CN102630165A - 一种新的给药方案和治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗疾病(例如癌症和哺乳动物肿瘤)的治疗方法和给药方案，其中用细胞毒素类药物的疗法是合适的，通过施用抗体-毒素缀合物，例如美登木素生物碱毒素，通过1mg/min或者更低的初始注入速率注入的方式，按照日程安排选自：(1)在每3周的第1天和第8天，至少约90mg/m2的量；(2)在每3周的第1天、第2天和第3天，至少约30mg/m2的量；(3)在每4周的第1天、第8天和第15天，至少约45mg/m2的量；和(4)在每3周的第1天、第8天和第15天，至少约45mg/m2的量。

Description

一种新的给药方案和治疗方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年10月21提交的美国临时申请序列No.61/253,804的优先权，其全部内容通过引用的方式并入本文。
序列表
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技术领域
本发明涉及给药方案和治疗方法，例如通过施用药剂的方式来治疗疾病(例如癌症和哺乳动物肿瘤)的给药的方法，所述药剂是抗体或片段及其缀合物，其特异性地与抗原结合，其中抗体和毒素(例如美登木素生物碱(“抗原特异性的美登木素生物碱缀合物或者免疫交联物”))共价连接。本方法采用间歇性施用的日程安排来最大化，例如用显著较高剂量的缀合物进行治疗的抗癌抗菌素影响，同时使剂量-限制性的毒性副作用最小。本发明有效的抗体包括特异性结合的抗体，例如CD56、CD20、人类表皮生长因子受体(HER1)、IgE、血管内皮细胞生长因子、HER二聚化抑制剂、Bcl-2家族蛋白、MET、IL-13、IFNα、EGFL7、CD40、DR4和DR5、PI3激酶、淋巴细胞毒素α、β7整合素、淀粉体β、CRIg、TNF、补体(C5)、CBL、CD147、IL-8、gp120、VLA-4、CD11a、CD18、VEGF、CD40L、Id、ICAM-1、CD2、EGFR、TGF-β、TNF-α、E-选择蛋白、Fact VII、TNF、Her2/neu、F gp、CD11/18、CD14、ICAM-3、CD80、CD40L、CD4、CD23、β2-整合素、α4β7、CD52、HLA DR、CD22、CD64(FcR)、TCR αβ、CD2、CD3、Hep B、CA 125、EpCAM、gp120、CMV、gpIIbIIIa、IgE、IL5、IL-4、CD25、CD3、CD33、CD30、HLA、VNR整合素、CD25、IL-23和IL-12。所述给药方案涉及以减低缀合物的初始注入速率的方式施用高剂量的一种或多种缀合物，用预防性药剂对病人预处理，以及按照以下任意一种日程安排施用：(1)每3周的第1天和第8天；(2)每3周的第1天、第2天和第3天；或者(3)每4周的第1天、第8天和第15天基本没有引起剂量-限制性的副效应(例如严重的头痛等等)。
背景技术
大量疾病的治疗明显地促进了药品的发展，使其更有效地瞄准并杀死有害的细胞。一种激烈研究、适合靶向治疗的疾病是癌症。为此目的，研究者已经利用细胞表面受体和抗原(在癌细胞中选择性的表达)，来发展基于抗体(和肿瘤-特异性抗原或肿瘤相关抗原结合)的药物。在这点上，细胞毒素分子(例如细菌和植物毒素、放射性核素、和某些化疗药物)被化学连接到抗体(其与肿瘤-特异性或肿瘤相关的细胞表面抗原结合)(见，例如，国际专利申请(PCT)No.WO 00/02587、WO 02/060955、和WO02/092127，美国专利No.5,475,092、26,340,701、6,171,586，美国专利申请出版物No.2003/0004210A1，以及Ghetie等，J.Immunol.Methods，112，267-277(1988))上。这种化合物典型地是指毒素、放射性核素、以及药物“缀合物”。通常它们也指免疫交联物、放射性免疫交联物和免疫毒素。杀死肿瘤细胞发生在药物缀合物与肿瘤细胞结合并激活美登木素生物碱的细胞毒素活性的过程中。药物缀合物提供的选择性使正常细胞的毒性最小化，从而增强病人对药物的耐受性。
为了使某些疗法(例如癌症治疗)的抗-癌疗效最大化，在通过杀死人体内的肿瘤细胞企图根除肿瘤或者至少减小肿瘤大小时，使抗-癌药剂的剂量最小化是非常重要的，同时使有毒的剂量-限制性的副效应最小。
发明概述
需要出现施用的方法，以克服用免疫交联物治疗病人的相关限制因素，例如IMGN901也称为lorvotuzumab mertansine，其能导致严重的头痛等等。有必要提高疗效，同时改善毒副作用。
本发明涉及治疗方法，其弥补了先前的给药方法和缀合物施用的不足。例如，本发明涉及治疗方法，其弥补了用于治疗癌症和哺乳动物肿瘤的缀合物给药和施用的不足。
出乎意料地，通过减低缀合物的初始注入速率的方式和用糖皮质激素的预防性方案对病人预处理的方式，可以将所述缀合物以明显较高的剂量(最初的治疗期间至少增加25％)安全注入给病人，并且不引起剂量-限制性的严重头痛，当以以下任何一种日程安排注入时：(1)每3周的第1天和第8天，(2)每3周的第1、第2和第3天或者(3)每4周的第1、第8和第15天。
本发明的目的在于提供通过使抗体缀合物的剂量最大化的同时使剂量-限制性毒性最小化来治疗癌症的方法，例如抗体缀合物是指抗原(例如CD56、CD20、人类表皮生长因子受体(HER1)、IgE、血管内皮细胞生长因子、HER二聚化抑制剂、Bcl-2家族蛋白、MET、IL-13、IFN α、EGFL7、CD40、DR4和DR5、PI3激酶、淋巴细胞毒素α、β7整合素、淀粉体β、CRIg、TNF、补体(C5)、CBL、CD147、IL-8、gp120、VLA-4、CD11a、CD18、VEGF、CD40L、Id、ICAM-1、CD2、EGFR、TGF-β、TNF-α、E-选择蛋白、Fact VII、TNF、Her2/neu、F gp、CD11/18、CD14、ICAM-3、CD80、CD40L、CD4、CD23、β2-整合素、α4β7、CD52、HLA DR、CD22、CD64(FcR)、TCR αβ、CD2、CD3、Hep B、CA 125、EpCAM、gp120、CMV、gpIIbIIIa、IgE、IL5、IL-4、CD25、CD3、CD33、CD30、HLA、VNR整合素、CD25、IL-23或者IL-12)。
本发明的另一个目的在于提供通过使所述抗体-美登木素生物碱缀合物最大化的同时使剂量-限制性毒性最小的方式，治疗哺乳动物肿瘤的方法。
本发明的另一个目的是提供通过使所述抗体-美登木素生物碱缀合物最大化的同时使剂量-限制性毒性最小的方式，治疗癌症的方法，例如小细胞肺癌，卵巢癌，非小细胞肺癌，神经内分泌瘤(如梅克尔细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、胰腺和胃肠道神经内分泌肿瘤)，乳腺癌，典型和非典型性的肺类癌，成神经细胞瘤，肉瘤(包括骨肉瘤)，星形细胞瘤，维尔姆斯瘤，许旺氏细胞瘤，多发性骨髓癌，自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤，急性骨髓性白血病，任何其它CD56表达的固体肿瘤，以及任何其它CD56表达的血液恶性肿瘤。
本发明的另一个目的是提供通过使所述抗体-美登木素生物碱缀合物最大化的同时使剂量-限制性毒性最小的方式，来治疗哺乳动物血液恶性肿瘤(例如多发性骨髓癌、抗原阳性淋巴瘤和白血病、和急性骨髓性白血病和NK细胞淋巴瘤)的方法。
本发明的另一个目的是提供通过使所述抗体-美登木素生物碱缀合物最大化的同时使剂量-限制性毒性最小的方式，治疗癌症的给药方案。
本发明的另一个目的是提供通过使所述抗体-美登木素生物碱缀合物最大化的同时使剂量-限制性毒性最小的方式，治疗哺乳动物肿瘤的给药方案。
更具体地，本发明是指用抗体-美登木素生物碱缀合物治疗癌症的方法，并且没有剂量-限制性毒性，包括用预防性糖皮质激素对需要治疗的受试者预处理，接着以1mg/min或者更低的初始注入速率注入施用所述抗体-美登木素生物碱缀合物，按照日程安排选自：(1)在每3周的第1天和第8天，至少约90mg/m2的量；(2)在每3周的第1天、第2天和第3天，至少约30mg/m2的量；和(3)在每4周的第1天、第8天和第15天，至少约60mg/m2的量。
在另一方面，本发明是指治疗哺乳动物肿瘤的方法，并且没有剂量-限制性毒性，包括用预防性糖皮质激素对需要治疗的受试者预处理，接着以1mg/min或者更低的初始注入速率注入施用所述抗体-美登木素生物碱缀合物，按照日程安排选自：(1)在每3周的第1天和第8天，至少约90mg/m2的量；(2)在每3周的第1天、第2天和第3天，至少约30mg/m2的量；和(3)在每4周的第1天、第8天和第15天，至少约60mg/m2的量。
本发明也指用于治疗癌症和哺乳动物肿瘤的给药方案，通过施用抗体-美登木素生物碱缀合物的方式，以使抗-癌药剂的剂量最大化的同时使剂量-限制性毒性最小。
更具体地，本发明是指癌症治疗的给药方案，并且没有剂量-限制性毒性，包括用预防性糖皮质激素对需要治疗的受试者预处理，接着以1mg/min或者更低的初始注入速率注入施用所述抗体-美登木素生物碱缀合物，按照日程安排选自：(1)在每3周的第1天和第8天，至少约90mg/m2的量；(2)在每3周的第1天、第2天和第3天，至少约30mg/m2的量；和(3)在每4周的第1天、第8天和第15天，至少约60mg/m2的量。
在另一方面，本发明是指治疗哺乳动物肿瘤的给药方案，并且没有剂量-限制性毒性，包括用预防性糖皮质激素对需要治疗的受试者预处理，接着以1mg/min或者更低的初始注入速率注入施用所述抗体-美登木素生物碱缀合物，按照日程安排选自：(1)在每3周的第1天和第8天，至少约90mg/m2的量；(2)在每3周的第1天、第2天和第3天，至少约30mg/m2的量；和(3)在每4周的第1天、第8天和第15天，至少约60mg/m2的量。
还在另一个方面，本发明是指治疗哺乳动物肿瘤(例如抗原阳性血液恶性肿瘤)的给药方案，并且没有剂量-限制性毒性，包括用预防性糖皮质激素对需要治疗的受试者预处理，接着联合第二抗-癌药剂施用抗体-美登木素生物碱缀合物，以1mg/min或者更低的初始注入速率注入，按照日程以下的安排(1)在每4周的第1天、第8天和第15天，至少约45mg/m2的量或者(2)在每3周的第1天和第8天，至少约45mg/m2的量。
在本发明中，如果可以容忍，所述1mg/min或者更低的初始注入速率可以提高至3mg/min，优选以增量，更优选以0.5mg/min的增量。所述初始注入速率，在施用(以1mg/min或者更低的初始剂量维持15分钟)之后如果可以容忍，所述受试者表现不超过温和强度的征兆或者症状(或者＜等级2NCI CTCAE标准)(见，常见不良事件评估标准，版本4.0，2009年5月28日，版本4.03，2010年6月14日；U.S.Dept.健康和人类服务)，其整体通过参考的方式并入本文)。
本发明的给药方案可以产生抗体-美登木素生物碱的剂量强度为过6周至少约360mg/m2和超过12周至少约540mg/m2。
在优选的方面，所述抗原是CD56，所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物是IMGN901。
进一步的方面是其中CD20是所述抗原的方法。
进一步的方面是其中人类表皮生长因子受体是所述抗原的方法。
进一步的方面是其中IgE是所述抗原的方法。
进一步的方面是其中血管内皮细胞生长因子是所述抗原的方法。
进一步的方面是其中HER二聚化抑制剂是所述抗原的方法。
进一步的方面是其中Bcl-2家族蛋白是所述抗原的方法。
进一步的方面是其中任何一种的MET、IL-13、IFN α、EGFL7、CD40、DR4和DR5、PI3激酶、淋巴细胞毒素α、β7整合素、淀粉体β、CRIg、TNF、补体(C5)、CBL、CD147、IL-8、gp120、VLA-4、CD11a、CD18、VEGF、CD40L、Id、ICAM-1、CD2、EGFR、TGF-β、TNF-α、E-选择蛋白、Fact VII、TNF、Her2/neu、F gp、CD11/18、CD14、ICAM-3、CD80、CD40L、CD4、CD23、β2-整合素、α4β7、CD52、HLA DR、CD22、CD64(FcR)、TCR αβ、CD2、CD3、Hep B、CA 125、EpCAM、gp120、CMV、gpIIbIIIa、IgE、IL5、IL-4、CD25、CD3、CD33、CD30、HLA、VNR整合素、CD25、IL-23或者IL-12是所述抗原的方法。
发明详述
本发明的缀合物是免疫交联物，通过将细胞毒素类药物(例如美登木素生物碱)与抗体或者抗原及其连接片段结合合成得到。
如本文中使用的，“抗体″及其类似物也包括任何蛋白或者肽，所述蛋白或者肽包含的分子包括至少一部分免疫球蛋白分子，例如但不限于至少一个互补决定区(CDR)(重链或者轻链或者与其蛋白结合的配体的)、重链或者轻链的可变区，重链或者轻链的恒定区、构架区、或者其任何部分。
所述术语″抗体″进一步地打算包括抗体、消化片段、指定部分和其变体，包括抗体模拟物或者包含部分抗体(其模仿抗体或者指定片段或者其部分(包括单一抗体链和其片段)的结构和/或功能)。功能片段包括与抗原结合的抗原-结合片段，例如CD56。例如能与CD56抗体结合的抗体片段，包括但不限于Fab(例如，能被木瓜蛋白酶消化)，Fab′(例如，被胃蛋白酶消化和部分还原)和F(ab′)2(例如，被胃蛋白酶消化)，facb(例如，被血纤维蛋白溶酶消化)，pFc′(例如，被胃蛋白酶或者血纤维蛋白溶酶消化)，Fd(例如，被胃蛋白酶消化，部分还原和重聚合)，Fv或scFv(例如，通过分子生物技术)片段，被包括在本发明中(见，例如，Colligan，免疫学).
本发明的抗体的人源化或者工程可以采用任何已知的方法进行，例如但不限于这些描述的，Winter(Jones等，Nature 321：522(1986)；Riechmann等，Nature 332：323(1988)；Verhoeyen等，Science 239：1534(1988))，Sims等，J.Immunol.151：2296(1993)；Chothia and Lesk，J.Mol.Biol.196：901(1987)，Carter等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89：4285(1992)；Presta等，J.Immunol.151：2623(1993)，美国专利No.5,723,323，5,976,862，5,824,514，5,817,483，5,814,476，5,763,192，5,723,323，5,766,886，5,714,352，6,204,023，6,180,370，5,693,762，5,530,101，5,585,089，5,225,539；4,816,567，PCT/：US98/16280，US96/18978，US91/09630，US91/05939，US94/01234，GB89/01334，GB91/01134，GB92/01755；WO90/14443，WO90/14424，WO90/14430，EP 229246，每件都全部通过参考的方式被并入本文中，包括其中引用的参考。抗体的表面重塑或者CDR嫁接可以参照公开的美国专利No.5,639,641(其全部通过参考的方式被并入本文中)执行。
可以通过已知的方法制备转基因鼠(其可以生产与人类抗原结合的人类抗体库)(例如但不限于美国专利No.5,770,428，5,569,825，5,545,806，5,625,126，5,625,825，5,633,425，5,661,016和5,789,650，Lonberg等发行；Jakobovits等WO 98/50433，Jakobovits等WO 98/24893，Lonberg等WO98/24884，Lonberg等WO 97/13852，Lonberg等WO 94/25585，Kucherlapate等WO 96/34096，Kucherlapate等EP 0463 151 B1，Kucherlapate等EP 0710 719 A1，Surani等美国专利No.5,545,807，Bruggemann等WO 90/04036，Bruggemann等EP 0438474B1，Lonberg等EP 0814 259 A2，Lonberg等GB 2 272 440A，Lonberg等Nature368：856-859(1994)，Taylor等，Int.Immunol.6(4)579-591(1994)，Green etal，Nature Genetics 7：13-21(1994)，Mendez等，Nature Genetics 15：146-156(1997)，Taylor等，Nucleic Acids Research 20(23)：6287-6295(1992)，Tuaillon等，Proc Natl Acad Sci USA 90(8)3720-3724(1993)，Lonberg等，Int RevImmunol.13(1)：65-93(1995)和Fishwald等，Nat Biotechnol 14(7)：845-851(1996)，其每件全部通过参考的方式并入本文)。一般来说，这些鼠包含至少一个输异基因，所述输异基因包含DNA来自至少一个人类免疫球蛋白基因位点(其被功能性地重排或者可以经历功能性的重排)。在这些鼠中，内生的免疫球蛋白位点可以被断裂或者删除，以除去这种动物制造由内生基因编码的抗体的能力。
本发明有效的抗体包括抗体，其特异性地与下述结合，例如，CD56、CD20、人类表皮生长因子受体(HER1)、IgE、血管内皮细胞生长因子、HER二聚化抑制剂、Bcl-2家族蛋白、MET、IL-13、IFN α、EGFL7、CD40、DR4和DR5、PI3激酶、淋巴细胞毒素α、β7整合素、淀粉体β、CRIg、TNF、补体(C5)、CBL、CD147、IL-8、gp120、VLA-4、CD11a、CD18、VEGF、CD40L、Id、ICAM-1、CD2、EGFR、TGF-β、TNF-α、E-选择蛋白、Fact VII、TNF、Her2/neu、F gp、CD11/18、CD14、ICAM-3、CD80、CD40L、CD4、CD23、β2-整合素、α4β7、CD52、HLA DR、CD22、CD64(FcR)、TCR αβ、CD2、CD3、Hep B、CA 125、EpCAM、gp120、CMV、gpIIbIIIa、IgE、IL5、IL-4、CD25、CD3、CD33、CD30、HLA、VNR整合素、CD25、IL-23和IL-12.
所述抗体或其片段优选人类的、表面重塑嵌合的或者人源化的抗体。更具体地，所述抗体可以是被表面重塑的或者人源化的鼠科动物的N901抗体或者其片段，其中所述N901抗体包含重链和轻链，所述重链包含三个互补决定区(包含鼠科动物抗体N901的HCCDR1、HCCDR2和HCCDR3)，所述轻链包含三个互补决定区(包含鼠科动物抗体N901的LCCDR1、LCCDR2和LCCDR3)。甚至更具体地，所述表面重塑的抗体是huN901或者与其片段结合的抗原。甚至更具体地，所述huN901的氨基酸序列在现有技术中是已知的。例如，下文示出了huN901轻链和重链的全长氨基酸序列，所述轻链和重链的可变区的氨基酸序列，尽管如此，在本发明中有用的氨基酸序列在现有技术中是已知的，例如Roguska等(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.91，pp 969-973，1994年2月)，美国专利No.7,342,110和美国专利No.5,552,293，其内容以其整体全部被并入到本文中。
huN901轻链
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQIIIHSDGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRFSGVPDRFSGS
GSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPHTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCL
LNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPV
TKSFNRGEC(SEQ ID NO：1).
huN901重链
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPGKGLEWVAYISSGSFTIYYADSVKGRFTI
SRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARMRKGYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT
KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYV
DGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVY
TLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQ
GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：2).
huN901LCV
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQIIIHSDGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRFSGVPDRFSGS
GSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPHTFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO：3).
huN901HCV
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPGKGLEWVAYISSGSFTIYYADSVKGRFTI
SRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARMRKGYAMDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：4).
在本发明的一个方面中，所述上文描述的抗体与细胞毒素类药物化学耦合，例如美登木素生物碱。
在本发明的一个方面中，所述毒素缀合物是美登木素生物碱。美登木素生物碱最初从东部非洲灌木(属于美登木属)中分离出来的，但是后来也在土壤细菌的代谢物中发现，例如Actinosynnema pretiosum(见例如美国专利No.3,896,111)。美登木素生物碱通过抑制有丝分裂引起细胞毒性。实验迹象表面：美登木素生物碱通过抑制微管蛋白质微管蛋白的聚合作用类抑制有丝分裂，从而阻止微管的形成(见例如美国专利No.6,441,163和Remillard等，Science，189，1002-1005(1975))。美登木素生物碱已经被证明，抑制采用细胞模型的体外的肿瘤细胞以及采用实验动物系统的活体内的肿瘤细胞的生长。此外，美登木素生物碱的细胞毒性强于传统的化学治疗药剂的1,000-倍，例如，氨甲喋呤、道诺霉素、和长春新碱(见，例如，美国专利No.5,208,020)。美登木素生物碱在现有技术中是已知的，包括美登素、美登醇、美登醇的C-3酯、和其它美登醇类似物和衍生物(见，例如，美国专利No.5,208,020和6,441,163)。美登醇的C-3酯可以从天然发生或者合成得到。此外，天然发生或者合成的C-3美登醇酯都可以被归类为具有简单羧酸的C-3酯、或者具N-甲基-L-丙氨酸衍生物的C-3酯，所述后者比前者细胞毒性更强。合成的美登木素生物碱类似物在现有技术中是已知的，并在例如，Kupchan等，J.Med.Chem.，21，31-37(1978)中描述。产生美登醇和类似物和其衍生物的方法在例如，美国专利No.4,151,042中描述。
本发明使用的合适的美登木素生物碱可以从天然来源、采用现有技术的方法合成生产或者半合成生产中分离得到。此外，只要在最终缀合物分子上保留充分的毒性，所述美登木素生物碱可以以任何合适的方式修饰。在这点上，美登木素生物碱缺乏合适的可以被连接的功能基团来抗体。
利用连接部分将所述美登木素生物碱连接到抗体，以形成所述缀合物。所述连接部分包含特定位点的化学键(其允许激活美登木素生物碱的细胞毒性)。合适的化学键在现有技术中是已知的、包括二硫键、酸不稳定键、光不稳定键、肽酶不稳定键、硫醚键(在巯基和马来酰亚胺基之间形成的)、和酯酶不稳定键。最优选的，所述连接部分包含二硫键。与本发明一致，所述连接部分优选地包含反应性化学基团。特别优选的反应性化学基团是N-琥珀酰亚胺酯和N-磺基琥珀酰亚胺酯。在优选的方面中，所述反应性化学基团可以与所述美登木素生物碱通过在硫醇基之间的二硫键共价连接。因此，根据本文描述的修饰的美登木素生物碱优选地包含硫醇基。本领域的普通技术的人可以理解，硫醇基包含与氢原子连接的硫原子，并且通常也指巯基，其可以表示为“-SH”或者“RSH”。
特别优选地，包含连接部分(含有反应性化学基团)的美登木素生物碱是美登醇的C-3酯和它的类似物，其中所述连接部分包含二硫键和反应性化学基团(包含N-琥珀酰亚胺或者N-磺基琥珀酰亚胺酯)。美登木素生物碱的许多位点可以起到与所述连接部分化学连接的作用。例如，具有羟基的所述C-3位点，羟甲基修饰的所述C-14位点，羟基修饰的所述C-15位点，以及具有羟基的所述C-20，全部都是有效的。所述连接部分最优选地与美登醇的C-3位点连接。最优选的，用来与本发明连接的所述美登木素生物碱是N2′-去乙酰基-N2′-(3-巯基-1-氧代丙基)-美登素(DM1)、N2’-去乙酰基-N-2’(4-巯基-1-氧代戊基)-美登素(DM3)、或者N2′-去乙酰基-N2′-(4-巯基-4-甲基-1-氧代戊基)-美登素(DM4)。
具有其它化学键的连接部分也可以在本发明的环境中使用，其它美登木素生物碱也可以。其它化学键的特定实施例包括酸不稳定键、硫醚键、光不稳定键、肽酶不稳定键和酯酶不稳定键。生产具有连接部分的美登木素生物碱的方法在例如美国专利No.5,208,020、5,416,064和6,333,410中描述。
可断裂的连接体是可以在温和条件下断裂的连接体，即在美登木素生物碱药物的活性不受影响的条件下。许多已知的连接体属于这个范畴，并在下文描述。
含有连接体的二硫化物是可断裂的连接体，通过改变二硫化物，其可以在生理条件下发生。
酸-不稳定的连接体是可以在酸性pH.下断裂的连接体。例如，某些细胞内室，例如内涵体和溶酶体具有酸性的pH(pH 4-5)，可以提供合适的条件来断裂酸-不稳定的连接体。
光-不稳定的连接体在身体表面和在许多可以受光影响的体腔有效。而且，红外线光可以穿透组织。
一些连接体可以被肽酶断裂。只有某些肽在细胞内和细胞外是容易断裂的，见例如Trouet等，79Proc.Natl.Acad.Sci.USA，626-629(1982)和Umemoto等43 Int.J.Cancer，677-684(1989)。而且，肽是由α-氨基酸和肽键构成，肽键用化学表示是酰胺键(在一个氨基酸的羧基和第二个氨基酸的α-氨基之间)。其它酰胺键，例如在羧基和赖氨酸之间的氨基之间的酰胺键，被认为不是肽键并且是不可断裂的。
一些连接体可以被酯酶断裂。再者只有某些酯可以被存在于细胞内和细胞外的酯酶断裂。酯是通过羧酸和醇的缩合形成的。简单的酯是用简单的醇产生的，例如脂族醇和小环的小芳香醇。例如，本发明人没有发现可以断裂美登素的C-3酯的酯酶，因为所述酯的醇成分美登醇非常大和复杂。
不可断裂的连接体能够将美登木素生物碱以稳定的、共价的方式连接到细胞结合药剂上，并且不落入上文列出的可断裂的连接体种类。因此，不可断裂的连接体能大体上抵抗酸-诱导的断裂、光-诱导的断裂、肽酶-诱导的断裂和二硫键断裂。
对断裂“大体上抵抗”意思是：所述连接体或者靠近连接体的化学键，至少80％，优选至少85％，更优选至少90％，甚至更优选至少95％，并且最优选至少99％的细胞结合药剂美登木素生物碱缀合物数目在以下情况保持不断裂；在被酸、光不稳定-断裂药剂、肽酶、酯酶、或者化学的或生理的化合物(其能断裂在可断裂的连接体内的化学键(例如二硫键))，用上文描述的任何药剂治疗的数天的几个小时内。
此外，“不可断裂”是指在连接体中或者靠近连接体中的化学键在所述美登木素生物碱或者细胞结合药剂没有失去其活性的条件下，抵抗由酸、光不稳定-断裂药剂、肽酶、酯酶、或者化学的或生理的化合物(其能断裂二硫键)引起的断裂的能力。
本领域的普通技术的人将容易地区分不可断裂和可断裂的连接体。
特别优选的连接体分子包括例如N-琥珀酰亚胺3-(2-吡啶基二硫)丙酸酯(SPDP)(见，例如，Carlsson等，Biochem.J.，173，723-737(1978))，N-琥珀酰亚胺4-(2-吡啶基二硫)丁酸酯(SPDB)(见例如美国专利No.4,563,304)，N-琥珀酰亚胺4-(2-吡啶基二硫)戊酸酯(SPP)(见，例如，CAS登记号341498-08-6)，N-琥珀酰亚胺4-(N-马来酰亚胺甲基1)环己烷-1-羧酸酯(SMCC)(见，例如，Yoshitake等，Eur.J.Biochem.，101，395-399(1979))，和N-琥珀酰亚胺4-甲基-4-[2-(5-硝基-吡啶基)-二硫代]戊酸酯(SMNP)(见，例如，美国专利No.4,563,304)。本发明使用的最优选的连接体分子是SPP和SPDB。
本发明的一个方面是IMGN901(huN901-DM1)，免疫交联物通过所述细胞毒素美登木素生物碱药物与所述鼠科动物单克隆抗体N901的表面重塑型的配对合成得到。平均而言，每个抗体分子连接约3.5个分子的DM1。IMGN901的制备和形成方法已经在美国专利No.7,374,762，美国出版申请No.2007/0031402，美国出版申请No.2007/0048314和美国出版申请No.2006/0182750中公开，其中每个都整体地通过参考的方式并入本文中。
IMGN901(huN901-DM1)是本发明示例性的方面。在临床前期研究中，IMGN901表现出比传统细胞毒素100-1000倍高的效力。IMGN901的其它典型特征是美登木素生物碱的附件与所述抗体通过二硫化物连接，提供了在血浆中稳定的缀合物，但是在靶细胞内容易断裂与抗体的连接。IMGN901的命名和结构在下文示出。
代号：IMGN901
常用名：美登木素生物碱DM1-缀合的人源化的单克隆抗体huN901
其它名称：huN901-DM1，IMGN901，BB-10901，lorvotuzumabmertansine
化学名称：N2′-去乙酰基-N2′-(3-巯基-1-氧代丙基)-美登素缀合的人源化的单克隆抗体N901。
下面示出DM1与人源化的N901抗体的概要性表述，其中n，平均而言，等于约3.5。
IMGN901(美登木素生物碱DM1与huN901抗体的缀合)
Figure BPA00001534848100131
IMGN901高亲和力地与CD56结合，CD56是神经细胞黏着分子家族的抗原(NCAM)(Aletsee-Ufrecht等，1990 FEBS Lett 267：295)。一旦结合到CD56，所述缀合物被内化并且释放DM1。释放的DM1抑制微管蛋白的聚合作用和微管组装，导致细胞死亡。IMGN901是指肿瘤-活化的前药(TAP)，由于DM1与huN901的缀合，使得所述细胞毒素类药物无活性，直到其到达靶位点。
CD56是本发明的示例性抗原。CD56在多种多样的肿瘤类型(包括固体肿瘤)中表达，例如小细胞肺癌和神经内分泌瘤，也包括血液恶性肿瘤，例如多发性骨髓癌(约70％的主体)和急性骨髓性白血病(Aletsee-Ufrecht等，1990 FEBS Lett 267：295)。在具有多发性骨髓癌(MM)的主体之间，初级多发性骨髓癌细胞的基因表达性能证明了CD56在15之10(66.6％)的主体内表达，并且MM细胞的流式细胞性能揭露了CD56在28分之22的主体中表达(Tassone等，Cancer Res 2004 64：4629)。
血液细胞的CD56的表达性能限制于自然杀伤(NK)细胞和表达所述NCAM糖蛋白类的T淋巴细胞子集。CD56在恶性浆细胞中表达，但是不在正常浆细胞中表达。CD56在正常造血小室中的限制性表达，结合恶性浆细胞中的表达，提供了评估CD56作为多发性骨髓癌基于免疫交联物的疗法的靶的概念基础。
非临床研究结果显示，IMGN901在耐受剂量有高度显著的抗-肿瘤活动，在小鼠异种移植瘤模型的小细胞肺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、神经内分泌瘤、乳腺癌、成神经细胞瘤、骨肉瘤和其它肉瘤、星形细胞瘤、维尔姆斯瘤、和许旺氏细胞瘤；所述神经内分泌瘤例如梅克尔细胞癌、典型和非典型性的肺类癌肺大细胞神经内分泌癌。
在对CD56+肿瘤病人的IMGN901的临床I期研究阶段，IMGN901的最大容忍剂量是60mg/m2/周x每6周4次给药(对于每6周，240mg/m2的最大的剂量强度)(Tolcher等，November 2002，14thEORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and CancerTherapeutics“A Phase I and Pharmacokinetic Study of BB10901，amaytansinoid immunoconjugate，in CD56 expressing tumors”)。重要的剂量-限制性毒性是严重的无菌类脑膜炎头痛，在2/4的病人(以75mg/m2/周治疗)和1/4病人(以67.5mg/m2/周治疗)中可以观察到。尽管天然的短暂(＜24小时的持续期)，头痛仍然是严重的(等级3，使人衰弱)，阻止了IMGN901的进一步给药。
所述IMGN901的剂量-限制性毒性的生物学基础，可能与IMGN901治疗对神经系统的CD56-表达细胞和/或造血细胞的影响相关。几种其它的抗体-DM1免疫交联物(其瞄准其它抗原(不是CD56))不会引起严重的头痛，例如在I期研究中的严重的无菌类脑膜炎头痛等等，即使更高的剂量也不会(Tolcher等，J Clin Oncol 200321：211；Galsky等，J Clin Oncol 200826：2147)。
严重的头痛以及诸如此类，所述IMGN901的剂量-限制性毒性，与许多单克隆抗体治疗(包括利妥昔、trastuzumab、和西妥昔单抗)关联的准确描述的注入相关毒性有明显的区别。这些被检验的抗体治疗的施用与细胞因子注入反应或者敏感反应相关联，其病人之间的严重性和强度有所不同(Chung，The Oncologist 2008，13：725)。注入反应的特征是发热、畏寒、脸红、恶心、以及注入过程中或紧随其后发生的发作症状。据报道，抗组胺剂和糖皮质激素的术前用药，降低了抗体-调节的注入相关毒性的发生率和严重性。例如，用抗组胺剂加上糖皮质激素预处理的病人对西妥昔单抗具有较少或更少的严重注入反应(Siena等，J Clin Oncol 2007；25(18 suppl)；摘要4137)。一般来说，这种预防性方案已经被用来结合抗体治疗来应付非剂量限制性的注入相关毒性。因此，相似的预防性方案预计将不能防止严重的头痛(定义为IMGN901的剂量-限制性毒性的明显毒性)，或者不能使病人的IMGN901剂量强度大体上较高。
在本发明之前，据报道IMGN901的最大可容忍剂量是60mg/m2，通过以在每6周的第1，8，15和22天3mg/min的初始注入速率注入施用。最大剂量强度是超过6周约240mg/m2(Tolcher等，EORTC，Nov.2002)。2个治疗周期的剂量强度是超过12周的480mg/m2。
为了使所述癌症治疗的抗-癌效力最大化，使所述抗-癌药剂的剂量(在试图通过杀死体内肿瘤细胞的方式根除肿瘤或者至少减小肿瘤体积时)最大化，同时使毒副作用最小，这是非常重要的(Le Tourneau等，JNCI 2009101：708)。出乎意料地，据发现，降低例如IMGN901的初始注入速率和用糖皮质激素或者糖皮质激素联合抗组胺剂、IMGN901的预防性方案预处理病人，例如，可以以显著较高的剂量(治疗期间，超过初始的6周，至少25％的增量)安全施用给病人，并且不引起剂量-限制性的严重头痛，当以以下任何的：(1)每3周的第1天和第8天，(2)每3周的第1、第2、和第3天，或者(3)在每4周的第1天、第8和第15天的日程安排。给药日程安排(1)和(2)可以产生超过6周，至少约360mg/m2的剂量强度，给药日程安排(3)可以产生超过12周至少约540mg/m2的剂量强度。
在本发明中可能使用已知的组合物(包含治疗上有效量的抗体-美登木素生物碱缀合物。“治疗上有效量”意思是单独地表现出有意义的益处的充足的数量，例如促进肿瘤细胞细胞毒性的至少一方面，或者治疗、治愈和预防，或者与特定的癌症相关联的其它相关医疗条件的改善。治疗上有效量的可以变化，取决于单独预期的生物效应、治疗的条件、和/或缀合物以及个体的具体特征。因此，与本文描述的方法一致，主治医师(或者其它负责施用组合物的医疗专业人士)通常决定所述组合物的量(其用于治疗每个单个的病人)。
所述抗体-美登木素生物碱缀合物被预期地制定成作为药物使用的可接受的组合物，例如，施用给需要其的人类宿主。为此目的，所述缀合物分子优选地制定成包含生理可接受的载体的组合物(例如赋形剂或者稀释液)。生理可接受的载体是已知的，容易得到，且包括缓冲剂、抗-氧化剂、抑菌剂、盐和溶解物(提供与人类病人的血液或其他体液的等渗配方)、和水相或非水相的无菌混悬剂(包括悬浮剂)、增溶剂、增稠剂、稳定剂(例如表面活性剂)，和防腐剂。载体的选择，至少部分是由靶组织和/或细胞、以及用来施用组合物的特定方法来决定的。用于药物缀合物配方的合适的载体和赋形剂的实施例在例如国际(PCT)专利申请No.WO 00/02587，WO02/060955和WO 02/092127和Ghetie等，J.Immunol.Methods，112，267-277(1988)中公开。最优选的，所述组合物包含缓冲剂、表面活性剂、作为渗透剂量的氯化钠、和水。
在本发明的另一个方面中，所述组合物包含(i)约5mg/mL的缀合物(包含huN901与DM1的化学耦合)，(ii)约10mM的柠檬酸钠缓冲剂，(iii)约0.01％吐温20，(iv)120mM氯化钠，和(v)水(优选地适合注入的水(WFI))，其中所述组合物的pH是约5.5。
提供的含有抗体(或者蛋白，通常来说)的组合物是不稳定的、可被氧化的。因此，在本发明的另一方面中，所述组合物还包含抗氧化剂。任何合适的抗氧化剂可以被用于所述组合物。合适的抗氧化剂在现有技术上是已知的，包括例如、过氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、生育三烯酸、多酚、锌，锰，硒、维生素C、维生素E、β胡萝卜素、半胱氨酸，和蛋氨酸。与所述组合物有关的使用的抗氧化剂最优选的是蛋氨酸。所述抗氧化剂可以在组合物中以任何合适的浓度出现。
此外对于抗氧化剂，所述组合物还可以通过添加蔗糖来稳定。使用蔗糖来稳定抗体配方在现有技术中是已知的。任何合适的量的蔗糖可以在所述组合物中使用。
此外，对本文描述的含水的组合物(本文中也指“液体的”或者“水相的”的组合物)，所述缀合物可以被包含在冻干的组合物中，其包含(i)治疗上有效量的的缀合物(包含与美登木素生物碱化学耦合的抗体)，(ii)缓冲剂，(iii)表面活性剂，(iv)低温防护剂，和(v)填充剂，其中所述组合物当与水重新组合时具有约5-6的pH。“冻干的”的意思是所述组合物在真空中冷冻干燥。冻干通常是通过冷冻特定的配方，使所述溶质约所述溶剂分离。所述溶剂然后被升华(即，第一干燥)，和接着解析(即，第二干燥)。上文中对所述缀合物(即，所述与美登木素生物碱化学耦合的抗体)、缓冲剂、表面活性剂、及其成分的描述(与本发明其它方面相关的)，也适用于前述的冻干的组合物的相同的方面。在使所述冻干的组合物再生之前，每种成分(包含冻干的组合物)的相对量可以依据每mg的缀合物中的赋形剂(例如，缓冲剂、表面活性剂、填充剂、低温防护剂)的mg数来描述。
为了防止在冷冻和干燥期间组合物的活性成分的降解，所述冻干的组合物还包含低温防护剂，优选无定形低温防护剂。术语″低温防护剂″如本文中使用的，是指保护冷冻期间不稳定分子的赋形剂。在所述组合物中使用的合适的低温防护剂，在现有技术中是已知的，包括例如、甘油、二甲基亚砜(DMSO)、聚乙二醇(PEG)、葡聚糖、葡萄糖、海藻糖、和蔗糖。最优选的，所述低温防护剂是蔗糖。所述低温防护剂可以在所述冻干的组合物以任何合适的量存在。
所述冻干的组合物还包含填充剂，优选可结晶的填充剂。填充剂在现有技术中通常用来为“块状物”(冻干的结果)提供结构和重量。任意在现有技术中已知的合适的填充剂可以与所述冻干的组合物连同使用。合适的填充剂包括，例如甘露醇、葡萄聚糖、和甘氨酸。在所述组合物中使用的所述填充剂最优选的是甘氨酸。所述冻干的组合物可以包含任意合适的量的所述填充剂。
因此，与本发明一致地，被重组的冻干物的含量含有5mg/mL的缀合物(例如，优选包含抗体的缀合物，例如与DM1化学耦合的huN901)优选包含(i)每mg缀合物约0.3mg琥珀酸钠缓冲剂，(ii)每20mg缀合物约0.02mg吐温，(iii)每mg缀合物约1mg蔗糖，和(iv)每mg缀合物约3.8mg甘氨酸。一旦与水重组，这种冻干的组合物包含优选具有约5.5的pH。而且，当所述冻干的组合物与被与水重组时，所述缀合物、缓冲剂表面和活性剂(上文提出的，与所述液体的组合物相关的)的相应的浓度的描述，也是可适用于上述的冻干的组合物。
此外，对本文描述的优选的方面，所述组合物(无论以液体还是冻干形式)可以包含添加的治疗的或者生物的活性药剂。例如，可以存在在治疗特定的迹象(例如，癌症)中的有效的治疗因素。控制炎症的因素，例如布洛芬或者糖皮质激素，可以是所述组合物的部分，以减少肿胀和发炎(与在活体内所述组合物的施用和生理上的困苦相关的)。所述组合物可以包括免疫增强者，以调节人体对抗疾病的天然防御。维生素和无机物、抗氧化剂、和微量营养素可以与所述组合物共同施用。抗生素，即，杀菌剂和杀真菌剂可以存在，以减少传染的风险(与所述组合物的施用和其它的失调有关的)。
本发明的方法还包括给人类施用缀合物。
当任何合适的给人类施用所述组合物的方式可以被包括在本发明的范围内，通常地和优选地所述组合物是通过注射施用给人类，和最优选的是通过注入。所述术语″注射″意思是所述组合物被强有力地引入到人类的靶组织内。所述术语″注入″意思是所述组合物被引入到组织，通常和优选人类的静脉。所述组合物可以以任何合适的方式施用给人类，但是优选的是通过静脉或者腹腔施用。当本发明方法被用来杀死肿瘤细胞时，特别优选瘤内施用。当所述组合物通过注射施用，任何合适的注射工具可以用来直接施用所述组合物至肿瘤。例如，普通的医疗注射器可以被用来直接注射所述组合物至皮下肿瘤。
在本发明的第一方面，所述抗体-美登木素生物碱缀合物，例如IMGN901被按照每3周的第1天和第8天的日程安排施用。
在所述第一方面，所述示例性的抗-CD56-美登木素生物碱缀合物，例如IMGN901静脉施用，按照单一药剂疗法，在每21天的第一天和第8天，以至少约90mg/m2的剂量。所述示例性的抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以1mg/min或者更低初始注入速率注入。如果可以容忍，所述注入速率后来可以提高至3mg/min，优选以增量，更优选以0.5mg/min的增量。优选的缀合物的剂量是90mg/m2和112mg/m2(在给予的过程中)。用所述示例性抗-CD56-美登木素生物碱缀合物的治疗，例如IMGN901，在所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物的施用之前的日子通过糖皮质激素的预防性方案进行，以及在所述注入之前施用的日子，优选在所述注入之前的约1小时，病人应该也接受糖皮质激素的术前用药。这个给药日程安排可以产生所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物的超过6周至少约360mg/m2的剂量强度。
在本发明的第二方面所述示例性的抗-CD56-美登木素生物碱缀合物，例如IMGN901，按照每3周的第1天，第2天和第3天的按照日程安排施用。
在所述第二方面，所述示例性的抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以静脉施用，按照单一药剂疗法，每3周3天1次。所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物，例如IMGN901，被施用的至少约30mg/m2剂量。所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以1mg/min或者更低的初始注入速率注入。如果可以容忍，所述注入后来可以提高到3mg/min，优选增量更优选以0.5mg/min的增量。优选的剂量是30mg/m2，36mg/m2，48mg/m2，60mg/m2，和75mg/m2和94mg/m2，在给予的过程中。用所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物的治疗应该通过糖皮质激素的预防性方案进行，在施用所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物之前的日子，以及在施用的日子，优选在所述注入之前约1小时。这种给药日程安排可以产生的所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物超过6周的至少约360mg/m2剂量强度。
在本发明的第三方面中，所述示例性的抗-CD56-美登木素生物碱缀合物，例如IMGN901，按照每4周的第1天、第8天和第15天的日程安排施用治疗。
所述示例性的抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以静脉施用，按照单一药剂疗法，在每4周的第1天、第8天和第15天。所述示例性的抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以至少约60mg/m2的剂量被施用。所述示例性的抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以1mg/min或者更低初始注入速率注入。如果可以容忍，所述注入速率后来可以提高至3mg/min，优选以增量，更优选以0.5mg/min的增量。优选的缀合物的剂量是60mg/m2，75mg/m2，90mg/m2和112mg/m2，在给予过程中。用所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物的治疗应该通过糖皮质激素的预防性方案进行，在施用以及在之前的日子，优选约在所述注入所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物之前约1小时。这种给药日程安排可以产生的所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物超过12周的至少约540mg/m2剂量强度。
在本发明的第4方面中所述缀合物，例如IMGN901，按照在每4周的第1、第8和第15天，或者每3周的第1天和第8天的日程安排施用治疗，联合其它抗-癌药剂或者其它抗癌治疗。抗-癌药剂意思是在癌症治疗中单独或者联合使用的一种或者多种的药剂。类似的，抗癌治疗意思是一种或多种单独或者联合使用的治疗、方案、或者其它在癌症治疗中使用的疗法。例如，示例性的IMGN901联合来那度胺和地塞米松或者联合依托泊甙和卡铂指示CD56阳性血液恶性肿瘤的治疗。
在所述本发明的第4方面中，所述缀合物，例如IMGN901，以静脉施用，联合另外的抗-癌药剂，例如来那度胺和地塞米松或者依托泊甙和卡铂。IMGN901，在每4周的第1、第8和第15天，以至少约45mg/m2的剂量施用，或者在每3周的第1天和第8天，以至少约45mg/m2的量。所述缀合物以1mg/min或者更低初始注入速率注入。如果可以容忍，所述注入速率后来可以提高至3mg/min，优选以增量，更优选以0.5mg/min的增量。优选的IMGN901的剂量是60mg/m2，75mg/m2，90mg/m2和112mg/m2，在给予过程中。治疗应该通过预防性类固醇疗法进行，在施用之前的日子，以及在施用的日子，优选注入之前约1小时。这种给药日程安排可以产生IMGN901超过12周的至少约540mg/m2的剂量强度。
已知的普通使用的糖皮质激素，包括地塞米松、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、hydroctorisone、6-甲基强的松龙、泼尼松龙、强的松和曲安西龙丙酮可以在本发明中使用。地塞米松是优选的类固醇。已知的抗组胺剂包括二苯胺氯胂可以联合所述糖皮质激素使用，作为在本发明中的预防性预治疗。
用所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物的改进的本发明的治疗方法和给药方案提供至少25％的剂量强度的升高，当将超过6周初始治疗期与传统方法比较。
所有的参考，包括本文引用的出版物、专利申请、和专利，此处都通过参考的方式并入本文，以相同的程度，犹如每件参考单独地或者具体指明的通过参考的方式合并、以及以提出的它们的整体。
下述的实施例更加具体和详细地描述了本发明，目的是阐述但不是限制本发明。
实施例
下文公开的所述改进的IMGN901治疗方法的实施例，提供剂量强度至少25％的提高，当与最初的6周治疗期相比。
实施例1.预处理(用糖皮质激素和降低的初始注入速率)和没有预处理 的IMGN901治疗的比较。
大约150个病人在评估MM，SCLC和MCC的一期研究中登记的数据证实了IMGN901的低全身毒性。最显著的不良反应事件(AE)是与头痛相关的等级3和4的类脑膜炎症状。在执行减低的注入速率和常规类固醇预防(根据本发明的给药日程安排治疗之前)之后，后来没有报道类脑膜炎症状，并且在任何研究的最大容忍剂量(MTD)时没有报道等级3和等级4头痛。血液参数没有临床显著变化，特别是没有骨髓抑制的迹象。经历的大多数AE至今与那些高强度预处理癌症病人的病人组所预期的一致。
在第一项研究中，通过IV注入的方式给予病人IMGN901，并且不采取预防措施。两个病人接受75mg/m2的药物，一个病人接受67.5mg/m2的药物。在第1天的第一循环，三个病人中的每个似乎具有无菌性/化学性的脑膜炎。接受IMGN901第一次注入大约8-12小时后，三个病人全部都发作了几次头痛。每个病人对治疗反应良好，包括Tylenol和Zofran对他们的脑膜炎，并且他们的症状迅速改善，在2-5天内消退。
后来，3个添加的病人接受60mg/m2剂量的IMGN901，并且在第1天的第一循环接受第一次注入后患上等级3或4头痛(其被报道为SAE)。接纳病人进入医院和接受头痛治疗。所有症状在几天后消退。
本研究的准则后来被改良，根据本发明推荐预防性措施。所述预防性措施包括在所述日子施用的地塞米松，在所述日子和所述日子之前施用IMGN901。此外的13个病人，在改良的准则下，采用预防性措施，以60mg/m2的剂量处理，几种头痛性/化学性的脑膜炎没有发生。
在第二项临床研究中，一个病人接受三个计划(IMGN901以75mg/m2的每日剂量)中的第一个。没有施用预防性措施。所述病人在同一天患上头痛，尽管用扑热息痛(对乙酰氨基酚)治疗，其仍然恶化。用可待因进一步治疗，并且给予抗-催吐剂。所有症状在6天内消退。假如这个病人在注入IMGN901超过40分钟后患上几次头痛，添加的6个病人用IMGN901以减低的1mg/min的注入速率治疗。在75mg/m2剂量时没有观察到IMGN901-相关的等级3或者4的头痛或者其它毒性，但是所述6个病人中的两个然后被治疗(以减低的注入速率的剂量)仍然患上等级2头痛。
实施例2.对高强度预处理CD56-阳性多发性骨髓癌的病人的IMGN901 治疗方法(在每3周的第1天和第8天的日程安排)。
根据单一药剂疗法，以至少90mg/m2的剂量，在每21天的第一天和第8天，静脉施用IMGN901，产生至少超过6周的360mg/m2的剂量强度。三个病人每个被施用40mg/m2、60mg/m2、75mg/m2和90mg/m2的剂量级，同时八个病人被施用112mg/m2的剂量级，六个病人被施用140mg/m2的剂量级。以1mg/min的速率初始注入IMGN901。如果可以容忍，所述1mg/min的初始注入速率提高到3mg/min。用IMGN901治疗通过糖皮质激素的预防性方案进行。在施用IMGN901之前的日子，病人通过口服BID的方式接受8mg地塞米松(或者相似的类固醇等价物)。在施用IMGN901的日子，并且在注入之前大约1小时，病人接受10mg地塞米松IV(或者相似的类固醇等价物)。
观察病人(以140mg/m2治疗的病人，所述病人保持治疗超过1年)，得出研究者-报道的部分反应。报道一个病人(每次以60，90and 112mg/m2的剂量)有三次轻微反应，其中两次持续45周或更长的时间。11个病人有稳定的疾病，其中4个被保持治疗24周或者更长的时间。10个病人接受的IMGN901治疗期，超过早于他们的疾病使用的一些方案。这10个病人中的8个的IMGN901治疗期，比用于治疗他们疾病的最近方案(对这8个病人，总IMGN901治疗期＝281周；而对大多数先前的骨髓癌方案，总治疗期＝69周))要长。轻度到中等的头痛，疲劳和神经病，以及一些温和的、暂时性的实验异常是最常见的与IMGN901相关的不良反应事件。
实施例3.对CD56-阳性固体肿瘤的病人的IMGN901治疗方法(在每3周 的第1、第二和第3天的日程安排)
根据单一药剂疗法，每日静脉施用IMGN901，每3周维持3天。以至少60mg/m2的剂量施用IMGN901，产生至少超过6周的360mg/m2的剂量强度。病人按下述给药：
  剂量(mg/m2)  4   8   16   24   36   48   60   75   94   总共
  病人数量(n)  4   4   6   4   4   7   11   22   2   64
以1mg/min的初始注入速率注入IMGN901。如果可以容忍，所述1mg/min的初始注入速率提高到3mg/min。用IMGN901治疗通过糖皮质激素的预防性方案进行。在施用IMGN901之前的日子，病人通过口服BID的方式接受8mg地塞米松(或者相似的类固醇等价物)。在施用IMGN901的日子，并且在注入之前大约1小时，病人接受10mg地塞米松IV(或者相似的类固醇等价物)。
以36mg/m2治疗的一个梅克尔细胞癌(“MCC”)病人获得完全响应，并且在没有任何后续治疗的情况下超过5年的时间没有疾病。以60mg/m2治疗的一个MCC病人得到部分响应(基于临床检查，其逐步发展为完全响应)，并且17个月没有疾病。以75mg/m2治疗的一个小细胞肺癌(″SCLC″)病人具有未经证实的部分响应(病人具有难治疗的疾病)。总共，13个病人经历肿瘤体积减小(从1.3至100％)。此外，对目标性的响应，27个病人具有准则-确定的稳定的疾病(基于临场评价和肿瘤测量法)。这些包括：(i)三个MCC病人(两个接受4个治疗周期，1个接受7个治疗周期)和(ii)三个有稳定的疾病持续至少90天的SCLC病人。6个病人接受IMGN901治疗期，比他们之前最近的治疗长。
实施例4.IMGN901(在每4周的第1、第8和第15天的日程安排)联合 其它抗-癌药剂的治疗方法。
IMGN901将在每4周的第1、第8和第15天施用，联合来那度胺和地塞米松。IMGN901将以至少45mg/m2的剂量施用超过12周。IMGN901将以1mg/min的初始注入速率注入。如果可以容忍，所述1mg/min的初始注入速率将提高到3mg/min。所述初始注入速率将逐步提高，优选地以0.5mg/min的增量提高。与本发明一致的IMGN901的施用剂量是45mg/m2，60mg/m2，75mg/m2，90mg/m2和112mg/m2。据预计，t IMGN901超过12周的剂量强度是至少405mg/m2，540mg/m2，675mg/m2，810mg/m2或者1008mg/m2，取决于采用的特定的给药日程安排。在每4周的第1天至第21天，以25mg每天一次的剂量施用来那度胺；在每4周的第1天、第8天、第15天和第22天，以40mg每天一次的剂量施用地塞米松。在注入IMGN901之前约30分钟，来那度胺和地塞米松都会被施用。治疗之前将进行预防性类固醇疗法。在施用IMGN901之前的日子，所述病人应该通过口服BID的方式接受8mg地塞米松(或者相似的类固醇等价物)；并且在施用IMGN901的日子，在注入之前大约1小时，病人应该接受10mg地塞米松IV(或者相似的类固醇等价物)。如果病人接受40mg剂量的地塞米松，那么在所述注入之前，省略所述每小时10mg IV剂量的地塞米松。
本研究的目的在于识别给药方案，其将改善目前治疗方案在多发性骨髓癌中的效力。效力评估是建立在肿瘤响应(通过测量例如血液和尿中骨髓瘤蛋白的减少，在无进展生存、进展时间和总生存期中的改善)的基础上。
本文描述了本发明优选的方面，包括实施本发明的发明人已知的最佳模式。对本领域的普通技术来说，在阅读了前面的描述后，显然可以得到这些优选方面的变型。本发明人预计熟练的技术人员采用这些适当的变型，并且所述发明人打算实施除本文中专门描述外的本发明。因此，本发明包括所有主题(根据适用的法律中允许的在附加的权利要求中描述)的修饰和等价变化。而且，在所有可能的变型中，除非本文指明或者除非明显地与本文矛盾，任何上文描述的元素的联合都被包括在本发明中。
Figure IPA00001534847600021
Figure IPA00001534847600031
Figure IPA00001534847600041

Claims (75)

1.一种治疗癌症的方法，包括对需要治疗的受试者用预防性糖皮质激素预处理，接着通过1mg/min或者更低的初始注入速率注入的方式、施用抗-CD56-美登木素生物碱缀合物，按照日程安排选自：(1)在每3周的第1天和第8天，至少约90mg/m2的量；和(2)在每3周的第1天、第2天和第3天，至少约30mg/m2的量。
2.根据权利要求1的所述方法，其中所述治疗癌症的方法进一步包括治疗哺乳动物肿瘤。
3.根据权利要求2的所述方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物是IMGN901。
4.根据权利要求2的所述方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以选自以下的剂量施用：
(a)在每3周的第1天和第8天，至少约90mg/m2，和
(b)在每3周的第1天和第8天，至少约112mg/m2。
5.根据权利要求2的所述方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以选自以下的剂量施用：
(a)在每3周的第1天、第2天和第3天，至少约30mg/m2，
(b)在每3周的第1天、第2天和第3天，至少约36mg/m2，
(c)在每3周的第1天、第2天和第3天，至少约48mg/m2，
(d)在每3周的第1天、第2天和第3天，至少约60mg/m2，和
(e)在每3周的第1天、第2天和第3天，至少约75mg/m2。
6.根据权利要求2的所述方法，其中所述癌症选自：小细胞肺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、神经内分泌瘤、乳腺癌、典型和非典型性的肺类癌、成神经细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、星形细胞瘤、维尔姆斯瘤、许旺氏细胞瘤、多发性骨髓癌、自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤、和急性骨髓性白血病；所述神经内分泌瘤选自：梅克尔细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、胰腺和胃肠道神经内分泌肿瘤。
7.根据权利要求2的所述的方法，其中所述糖皮质激素选自：地塞米松、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、hydroctorisone、6-甲基强的松龙、泼尼松龙、强的松和曲安西龙丙酮。
8.根据权利要求7的所述的方法，其中所述糖皮质激素是地塞米松。
9.根据权利要求2的所述的方法，进一步包括施用抗-癌药剂。
10.根据权利要求2的所述的方法，其中所述预处理进一步包括抗组胺剂联合糖皮质激素。
11.根据权利要求2的所述的方法，其中所述抗组胺剂是二苯胺氯胂。
12.根据权利要求2的所述的方法，进一步包括如果可以容忍所述初始注入速率，逐步增加注入速率至3mg/min。
13.根据权利要求2的所述方法，进一步包括如果可以容忍所述初始注入速率，以0.5mg/min的增量逐步增加注入速率至3mg/min。
14.一种治疗癌症的给药方案，包括对需要治疗的受试者用预防性糖皮质激素预处理，接着施用抗-CD56-美登木素生物碱缀合物，以1mg/min或者更低的初始注入速率注入，按照日程安排选自：(1)在每3周的第1天和第8天，至少约90mg/m2的量；和(2)在每3周的第1天、第2天和第3天，至少约30mg/m2的量。
15.根据权利要求14所述的给药方案，其中所述癌症治疗进一步包含哺乳动物肿瘤治疗。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物是IMGN901。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以选自以下的剂量施用：
(a)在每3周的第1天和第8天，至少约90mg/m2，和
(b)在每3周的第1天和第8天，至少约112mg/m2。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以选自以下的剂量施用：
(a)在每3周的第1天、第2天和第3天，至少约30mg/m2；
(b)在每3周的第1天、第2天和第3天，至少约36mg/m2；
(c)在每3周的第1天、第2天和第3天，至少约48mg/m2；
(d)在每3周的第1天、第2天和第3天，至少约60mg/m2；和
(e)在每3周的第1天、第2天和第3天，至少约75mg/m2。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述癌症选自：小细胞肺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、神经内分泌瘤、乳腺癌、典型和非典型性的肺类癌、成神经细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、星形细胞瘤、维尔姆斯瘤、许旺氏细胞瘤、多发性骨髓癌、自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤和急性骨髓性白血病；其中所述神经内分泌瘤选自：梅克尔细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、胰腺和胃肠道神经内分泌肿瘤。
20.根据权利要求14所述的方法，其中所述糖皮质激素选自地塞米松、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、hydroctorisone、6-甲基强的松龙、泼尼松龙、强的松和曲安西龙丙酮。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述糖皮质激素是地塞米松。
22.根据权利要求14所述的方法，其中所述预处理进一步包括抗组胺剂联合所述糖皮质激素。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述抗组胺剂是二苯胺氯胂。
24.根据权利要求14所述的方法，进一步包括如果可以容忍所述初始注入速率，逐步增加注入速率至3mg/min。
25.根据权利要求14所述的方法，进一步包括如果可以容忍所述初始注入速率，以0.5mg/min的增量逐步增加注入速率至3mg/min。
26.一种治疗癌症的方法，包括对需要治疗的受试者用预防性糖皮质激素预处理，接着以1mg/min或者更低的初始注入速率注入、施用抗-CD56-美登木素生物碱缀合物，联合其它抗癌治疗，按照日程安排选自：(1)在每4周的第1天、第8天和第15天，至少约45mg/m2的量；和(2)在每3周的第1天和第8天，至少约45mg/m2的量。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述治疗癌症的方法进一步包括治疗哺乳动物肿瘤。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物是IMGN901。
29.根据权利要求26所述的方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以选自以下的剂量施用：
(a)在每4周的第1天、第8天和第15天，至少约45mg/m2，
(b)在每4周的第1天、第8天和第15天，至少约60mg/m2；
(c)在每4周的第1天、第8天和第15天，至少约45mg/m2；
(d)在每4周的第1天、第8天和第15天，至少约60mg/m2；
(e)在每4周的第1天、第8天和第15天，至少约75mg/m2；
(f)在每4周的第1天、第8天和第15天，至少约90mg/m2；和
(g)在每4周的第1天、第8天和第15天，至少约112mg/m2。
30.根据权利要求26所述的方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以选自以下的剂量施用：
(a)在每3周的第1天和第8天，至少约45mg/m2；
(b)在每3周的第1天和第8天，至少约60mg/m2；
(c)在每3周的第1天和第8天，至少约75mg/m2；
(d)在每3周的第1天和第8天，至少约90mg/m2；和
(e)在每3周的第1天和第8天，至少约112mg/m2。
31.根据权利要求26所述的方法，其中所述其它的癌症治疗是来那度胺和地塞米松。
32.根据权利要求31所述的方法，其中来那度胺在每4周的第1天至第21天，以每天约25mg的量施用。
33.根据权利要求31所述的方法，其中地塞米松在每4周的第1天、第8天、第15天和第22天以每天约40mg的量施用。
34.根据权利要求32所述的方法，其中地塞米松在每4周的第1天、第8天、第15天和第22天以每天约40mg的量施用。
35.根据权利要求31所述的方法，其中来那度胺和地塞米松口服施用。
36.根据权利要求26所述的方法，其中所述其它抗癌治疗是依托泊甙和卡铂。
37.根据权利要求36所述的方法，其中依托泊甙在每3周的第1天、第2天和第3天以约75-120mg/m2的量施用，同时卡铂在第1天以约5-6AUC的量施用。
38.根据权利要求37所述的方法，其中依托泊甙以约100mg/m2的量施用。
39.根据权利要求37所述的方法，其中卡铂以约6AUC的量施用。
40.根据权利要求38所述的方法，其中卡铂以约6AUC的量施用。
41.根据权利要求36所述的方法，其中依托泊甙口服施用。
42.根据权利要求36所述的方法，其中依托泊甙以静脉施用。
43.根据权利要求36所述的方法，其中卡铂以静脉施用。
44.根据权利要求26所述的方法，其中所述癌症选自：小细胞肺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、神经内分泌瘤、乳腺癌、典型和非典型性的肺类癌、成神经细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、星形细胞瘤、维尔姆斯瘤、许旺氏细胞瘤、多发性骨髓癌、自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤、和急性骨髓性白血病；所述神经内分泌瘤选自：梅克尔细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、胰腺和胃肠道神经内分泌肿瘤。
45.根据权利要求26所述的方法，其中所述糖皮质激素选自地塞米松、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、hydroctorisone、6-甲基强的松龙、泼尼松龙、强的松和曲安西龙丙酮。
46.根据权利要求26所述的方法，其中所述糖皮质激素是地塞米松。
47.根据权利要求26所述的方法，其中所述预处理进一步包括抗组胺剂联合所述糖皮质激素。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述抗组胺剂是二苯胺氯胂。
49.根据权利要求47所述的方法，进一步包括如果可以容忍所述初始注入速率，逐步增加注入速率至3mg/min。
50.根据权利要求47所述的方法，进一步包括如果可以容忍所述初始注入速率以0.5mg/min的增量逐步增加注入速率至3mg/min。
51.一种治疗癌症的给药方案，包括用预防性糖皮质激素对需要治疗的受试者预处理，接着以1mg/min或者更低的初始注入速率注入的方式、施用抗-CD56-美登木素生物碱缀合物，联合其它抗癌治疗，按照日程安排选自：(1)在每4周的第1天、第8天和第15天，至少约45mg/m2的量；和(2)在每3周的第1天和第8天，至少约45mg/m2的量。
52.根据权利要求51所述的给药方案，其中所述癌症治疗进一步包括所述哺乳动物肿瘤治疗。
53.根据权利要求51所述的方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物是IMGN901。
54.根据权利要求51所述的方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以选自以下的剂量施用：
(a)在每4周的第1天、第8天和第15天，至少约45mg/m2；
(b)在每4周的第1天、第8天和第15天，至少约60mg/m2；
(c)在每4周的第1天、第8天和第15天，至少约75mg/m2；
(d)在每4周的第1天、第8天和第15天，至少约90mg/m2；和
(e)在每4周的第1天、第8天和第15天，至少约112mg/m2。
55.根据权利要求51所述的方法，其中所述抗-CD56-美登木素生物碱缀合物以选自以下的剂量施用：
(a)在每3周的第1天和第8天，至少约45mg/m2；
(b)在每3周的第1天和第8天，至少约60mg/m2；
(c)在每3周的第1天和第8天，至少约75mg/m2；
(d)在每3周的第1天和第8天，至少约90mg/m2；和
(e)在每3周的第1天和第8天，至少约112mg/m2。
56.根据权利要求51所述的方法，其中所述其它的抗癌治疗是来那度胺和地塞米松。
57.根据权利要求56所述的方法，其中来那度胺在每4周的第1天至第21天，以每天约25mg的量施用。
58.根据权利要求56所述的方法，其中地塞米松在每4周的第1天、第8天、第15天和第22天，以每天约40mg的量施用。
59.根据权利要求57所述的方法，其中在每4周的第1天、第8天、第15天和第22天，地塞米松以每天约40mg的量施用。
60.根据权利要求56所述的方法，其中来那度胺和地塞米松口服施用。
61.根据权利要求51所述的方法，其中所述其它的抗癌治疗是依托泊甙和卡铂。
62.根据权利要求61所述的方法，其中依托泊甙在每3周的第1天、第2天和第3天以约75-120mg/m2的量施用，并且卡铂在第一天以约5-6AUC的量施用。
63.根据权利要求62所述的方法，其中依托泊甙以约100mg/m2的量被施用。
64.根据权利要求62所述的方法，其中卡铂以约6AUC的量施用。
65.根据权利要求63所述的方法，其中卡铂以约6AUC的量施用。
66.根据权利要求61所述的方法，其中依托泊甙口服施用。
67.根据权利要求61所述的方法，其中依托泊甙以静脉施用。
68.根据权利要求61所述的方法，其中卡铂以静脉施用。
69.根据权利要求51所述的方法，其中所述癌症选自：小细胞肺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、神经内分泌瘤、乳腺癌、典型和非典型性的肺类癌、成神经细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、星形细胞瘤、维尔姆斯瘤、许旺氏细胞瘤、多发性骨髓癌、自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤、和急性骨髓性白血病；所述神经内分泌瘤选自：梅克尔细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、胰腺和胃肠道神经内分泌肿瘤。
70.根据权利要求51所述的方法，其中所述糖皮质激素选自：地塞米松、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、hydroctorisone、6-甲基强的松龙、泼尼松龙、强的松和曲安西龙丙酮。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述糖皮质激素是地塞米松。
72.根据权利要求51所述的方法，其中所述预处理进一步包含抗组胺剂联合所述糖皮质激素。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述抗组胺剂是二苯胺氯胂。
74.根据权利要求51所述的方法，进一步包括如果可以容忍所述初始注入速率逐步增加注入速率至3mg/min。
75.根据权利要求51所述的方法，进一步包括如果可以容忍所述初始注入速率以0.5mg/min的增量逐步增加注入速率至3mg/min。
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