MX2012008383A - Composiciones y metodos para el tratamiento de cancer de ovario. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a combinaciones de fármacos anticáncer sorprendentemente eficaces, composiciones farmacéuticas que comprenden a estos y usos de estos en el tratamiento del cáncer de ovario. En particular, la presente invención se basa en el descubrimiento de que la administración de un anticuerpo CD56 enlazado a un compuesto citotóxico (por ej., un inmunoconjugado) en combinación con al menos dos agentes quimioterapéuticos (en particular un compuesto de taxano y un compuesto de platino) mejora el índice terapéutico en el tratamiento del cáncer de ovario más allá de los efectos aditivos de los agentes anticáncer usados por sí solos. En una modalidad de la invención, las combinaciones del anticuerpo CD56 o fragmento de este, enlazado a un compuesto citotóxico más agentes quimioterapéuticos adicionales tienen un efecto sinérgico en el índice terapéutico de cáncer de ovario. La presente invención también proporciona métodos para modular el crecimiento de poblaciones celulares seleccionadas, tales como células de cáncer de ovario, al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de las combinaciones.

Description

- - COMPOSICIONES Y METODOS PARA EL TRATAMIENTO DE CANCER DE OVARIO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer de ovario es el cáncer más común del tracto reproductivo femenino, que presenta un estimado de 22,430 nuevos casos y 15,280 muertes en los Estados Unidos en 2007 (Jemal et al., CA Cáncer J. Clin. 2007, 57 (1) :43-56) . Aproximadamente el 70% de los cánceres de ovario se diagnostican a una etapa avanzada y únicamente el 30% de las mujeres con los cánceres pueden esperar una supervivencia de 5 años (Cho and Shih, Annu . Rev. Pathol . 2009, 4:284-313).

Los tratamientos actuales para el cáncer de ovario incluyen cirugía, terapia de radiación, quimioterapia y combinaciones de estos. La quimioterapia de primera línea estándar para el cáncer de ovario es una combinación de un fármaco que contiene taxano y platino. Sin embargo, las combinaciones presentan riesgos de toxicidad para los pacientes y la resistencia a quimioterapia citotóxica es la causa principal del fracaso terapéutico y la muerte en mujeres que padecen carcinoma de ovario. Véase, por ej . , Lage and Denkert, Recent Results Cáncer Res. 2007, 176:51-60. Asimismo, el tratamiento del cáncer de ovario avanzado con un agente de platino en combinación con un taxano está actualmente limitado por una tasa de supervivencia de 5 años Ref.:232528 - - de aproximadamente el 45%. Véase, por ej . , March et al, Journal of Clinical Oncology, 2007, 25 (29) : 4528-4535.

Los modelos de xenoinjerto, por ej . , donde se inyectaron células de cáncer de ovario ya sea de forma subcutánea o en la cavidad peritoneal, se han usado considerablemente para pruebas de compuestos terapéuticos novedosos o regímenes modificados para la administración de fármacos quimioterapéuticos estándar. Véase, por ej . , Vanderhyden et al., Reproductive Biology and Endocrinology, 2003, 1:67.

Se han usado en combinación fármacos anticáncer con diferentes mecanismos para matar, por ej . , que tienen diferentes dianas en la célula. Por ejemplo, combinaciones de un inmunoconjugado maitansinoide que comprende un compuesto maitansinoide (por ej . , DM1) enlazado a un anticuerpo monoclonal (por ej . , un anticuerpo antiCD56) y (1) paclitaxel, (2) cisplatina y etopósido, (3) docetaxel, se usaron en el modelo de xenoinjerto de cáncer de pulmón no microcítico (SCLC) tal como se describe en las patentes estadounidenses N° 7,303,749 y 7,601,354, que se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia. Asimismo, las combinaciones de un inmunoconjugado maitansinoide que comprende un compuesto maitansinoide enlazado a un anticuerpo monoclonal y (1) un inhibidor del proteasoma (bortezomib) , (2) un agente inmunomodulador/agente - - antiangiogénico (talidomida o lenalidomida) , o (3) un agente alquilante de ADN (melfalán) , con otra adición opcional de un corticosteroide (dexametasona) se usaron en el modelo de xenoinjerto de mieloma múltiple.

En sistemas experimentales donde se combinan los fármacos anticáncer con diferentes mecanismos para matar, se ha observado que los fármacos anticáncer con dianas independientes (fármacos exclusivos . mutuamente) se comportan de forma aditiva, sinérgica o antagonista. Chou y Talalay desarrollaron un método matemático para describir de forma precisa los resultados experimentales de forma cualitativa y cuantitativa (Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul . 1984, 22:27-55) . Chou y Talalay demostraron que una combinación de dos fármacos exclusivos mutuamente mostrarán el mismo tipo de efecto sobre la totalidad del intervalo de concentración, es decir, la combinación mostrará un tipo de efecto aditivo, sinérgico o antagonista. La mayoría de combinaciones de fármacos muestran efecto aditivo. En algunos casos, sin embargo, la combinación muestra menos o más que un efecto aditivo. Estas combinaciones se denominan antagonistas o sinérgicas, respectivamente. Los efectos antagonistas o sinérgicos se consideran en general impredecibles , y son hallazgos experimentales inesperados. Véase Knight et al., BMC Cáncer 2004, 4:83; T. H. Corbett et al., Cáncer Treatment Reporte, 1982, 66:1187; y Tallarida, J. Pharmacol . Ex .

Ther., 2001 298 (3) : 865-72.

Es necesario en la técnica métodos nuevos y más eficaces para tratar el cáncer de ovario. Asimismo, aún es necesario encontrar combinaciones de fármacos que muestren sinergismo y puedan ser usadas de forma eficaz para el tratamiento y prevención de cáncer, por ej . , cáncer de ovario. La presente invención se refiere a los métodos y combinaciones de fármacos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a combinaciones anticáncer, composiciones farmacéuticas que comprenden a estas y el uso de estas en el tratamiento del cáncer de ovario. En particular, la presente invención se basa en el descubrimiento de que la administración de un anticuerpo que específicamente se une a CD56 enlazado a un compuesto citotóxico (por ej . , un inmunoconjugado) en combinación con al menos dos agentes quimioterapéuticos. (en particular un compuesto de taxano (tal como paclitaxel o docetaxel) ) y un compuesto de platino (tal como un compuesto de carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, iproplatino, ormaplatino o tetraplatino) , mejora el índice terapéutico en el tratamiento del cáncer de ovario más allá de los efectos aditivos de los agentes anticáncer usados solos en un sistema de modelo de ratón/humano (xenoinj erto) . En una modalidad de la invención, - - las combinaciones de un anticuerpo que se une específicamente a CD56 enlazado a un compuesto citotóxico (es decir, un " inmunoconjugado" ) más agentes quimioterapéuticos adicionales tienen un efecto sinérgico en el índice terapéutico de cáncer de ovario (comparado con efectos aditivos combinados esperados de únicamente agentes y compuestos simples) . La presente invención también proporciona métodos para modular el crecimiento de poblaciones de células seleccionadas, tales como células de cáncer de ovario, al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de las combinaciones.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden un conjugado de anticuerpo humanizado N901-maitansinoide (huN901-DMl o IMGN901) , un compuesto de taxano y un compuesto de platino. En una modalidad el compuesto de taxano en la composición farmacéutica es uno o ambos de paclitaxel o docetaxel . En una modalidad el compuesto de platino en la composición farmacéutica es una o cualquier combinación de dos o más de un compuesto de carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, iproplatino, ormaplatino o tetraplatino . En una modalidad, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden adicionalmente un portador farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad, el inmunoco jugado es un conjugado de anticuerpo humanizado N901-maitansinoide (huN901-DMl o IMGN901) administrado en combinación con un compuesto de - - taxano y un compuesto de platino, donde la combinación tiene sinergia terapéutica o mejora el índice terapéutico en el tratamiento del cáncer de ovario comparado con los efectos aditivos de usar únicamente el inmunoconjugado, únicamente el compuesto de taxano, únicamente el compuesto de platino (o cualquier combinación de los dos que anteceden en ausencia del tercero) . En una modalidad el compuesto de taxano es uno o ambos de paclitaxel o docetaxel . En una modalidad el compuesto de platino es una o cualquier combinación de dos o más de un compuesto de carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, iproplatino, ormaplatino o tetraplatino .

"Sinergia terapéutica" tal como se usa en la presente, significa que una combinación de un conjugado y uno o más agentes quimioterapéut icos producen un efecto terapéutico en el tratamiento del cáncer de ovario mayor que los efectos aditivos de un conjugado y agentes quimioterapéuticos al usarse cada uno por separado.

Estos y otros aspectos de la invención se describen en detalle en la presente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1: Muestra el efecto antitumoral del tratamiento IMGN901 únicamente (a dos dosis diferentes en comparación con el control) en xenoinjertos de carcinoma de ovario humano OVCAR-3.

- - Figura 2: Muestra, el efecto antitumoral de la terapia de combinación de los xenoinjertos de carcinoma de ovario humano COLO 720E usando IMGN901 y paclitaxel más carboplatino a dos dosis diferentes en comparación con IMGN901 y paclitaxel más carboplatino únicamente (a dos dosis diferentes) .

Figura 3: Muestra el efecto antitumoral de dosis reducidas de IMGN901 y paclitaxel más carboplatino (es decir, terapia de combinación "de baja dosis") en xenoinjertos de carcinoma de ovario humano COLO 720E subcutáneo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Cáncer de ovario.

El cáncer de ovario es un crecimiento canceroso que surge de diferentes partes del ovario. La forma más común de cáncer de ovario (=80%) surge del revestimiento externo (epitelio) del ovario. Sin embargo, la trompa de Falopio (epitelio) también es propensa a desarrollar el mismo tipo de cáncer de los ovarios. Debido a que los ovarios y las trompas están estrechamente relacionadas entre sí, se maneja la hipótesis de que estas células pueden imitar el cáncer de ovario. Otras formas de cáncer de ovario pueden surgir de óvulos (es decir, un tumor de célula germinal) . El riesgo del cáncer de ovario aumenta con la edad y disminuye con el embarazo. El riesgo a lo largo de la vida se ha estimado en alrededor de 1.6%, pero las mujeres cón familiares de primer grado afectados tienen un riesgo mayor (-5%) . Las mujeres con un gen BRCA1 o BRCA2 mutado tienen un riesgo de entre 25% y 60% según la mutación específica. El cáncer de ovario es la quinta causa principal de muerte de cáncer en mujeres y la causa principal de muerte de cáncer ginecológico.

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas mejoradas y métodos de uso en el tratamiento del cáncer de ovario.

Conjugados e inmunoconjugados Un componente de la presente invención utiliza un anticuerpo CD56 enlazado o "conjugado" con un compuesto citotóxico (por ej . , un compuesto maitansinoide tal como DM1 (descrito más adelante) ) para producir un "conjugado" . Por consiguiente, cuando el anticuerpo CD56 (o un fragmento de unión al antígeno de este; tal como un fragmento que contiene el dominio de unión al antígeno de un anticuerpo CD56) está enlazado a un compuesto citotóxico, este resto de compuesto citotóxico/anticuerpo combinado se denomina en la presente "inmunoconjugado" . Los inmunoconj ugados de la presente invención se combinan con compuestos citotóxicos adicionales o agentes quimioterapéuticos para producir efectos sinérgicos (sinergia) útiles para el tratamiento del cáncer de ovario.

Sinergia Chou y Talalay (Adv. Enzyme Regul . , 22:27-55 (1984)) desarrollaron un método matemático para describir los hallazgos experimentales de efectos de fármacos combinados de forma cualitativa y cuantitativa. Para fármacos exclusivos mutuamente, mostraron que la ecuación isobol generalizada aplica para cualquier grado de efecto (véase la página 52 en Chou y Talalay) . Un isobol o isobolograma es la representación gráfica de todas las combinaciones de dosis de dos fármacos que tienen el mismo grado de efecto, por ejemplo combinaciones de dos fármacos citotóxicos afectarán el mismo grado de muerte celular, tal como 20% o 50% de muerte celular. En los isobologramas , una línea recta indica efectos aditivos, una curva cóncava (curva por debajo de la línea recta) representa efectos sinérgicos y una curva convexa (curva por encima de la línea recta) representa efectos antagonistas. Estas curvas también demuestran que una combinación de dos fármacos exclusivos mutuamente mostrará el mismo tipo de efecto sobre la totalidad del intervalo de concentración, ya sea la combinación es aditiva, sinérgica o antagonista. La mayoría de combinaciones de fármacos muestran un efecto aditivo. En algunos casos, sin embargo, las combinaciones muestran menos o más que un efecto aditivo. Estas combinaciones se denominan antagonistas o sinérgicas, respectivamente. Los efectos antagonistas o sinérgicos son - - impredecibles , y son hallazgos experimentales inesperados. Una combinación manifiesta sinergia terapéutica si es terapéuticamente superior a uno u otro de los constituyentes usados en su dosis óptima. Véase, T. H. Corbett et al., Cáncer Treatment Reports, 66, 1187 (1982). Tallarida RJ (J Pharmacol Exp Ther. 2001 setiembre; 298 (3):865-72) también destaca "Dos fármacos que producen abiertamente efectos similares producirán efectos exagerados o reducidos al usarse de forma simultánea. Es necesaria una evaluación cuantitativa para distinguir estos casos de simplemente acción aditiva".

Un efecto sinérgico puede medirse usando el método de índice de combinación (CI, por sus siglas en inglés) de Chou y Talalay (véase Chang et al., Cáncer Res. 45: 2434-2439, (1985)) que está basado en el principio del efecto medio. Este método calcula el grado de sinergia, aditividad o antagonismo entre dos fármacos a viarios niveles de citotoxicidad. Cuando el valor de CI es menor a 1, existe sinergia entre dos fármacos. Cuando el valor de CI es 1, existe un efecto aditivo, pero no efecto sinérgico. Valores de CI mayores a 1 indican antagonismo. Cuanto menor es el valor de CI , mayor es él efecto sinérgico. En otra modalidad, un efecto sinérgico se determina usando la concentración inhibitoria fraccional (FIC, por sus siglas en inglés) . Este valor fraccional se determina mediante la expresión de IC50 de un fármaco actuando en combinación, como una función del IC50 del fármaco actuando solo. Para dos fármacos que interactúan, la suma del valor FIC para cada fármaco representa la medida de la interacción sinérgica. Cuando la FIC es menor a 1, existe sinergia entre los dos fármacos. Un valor de la FIC de 1 indica un efecto aditivo. Cuanto menor es el valor de la FIC, mayor es la interacción sinérgica.

En otros estudios diversos se demuestra que la imprevisibilidad de efectos sinérgicos o antagonistas es muy conocida para el experto en la técnica, tales como, por Knight et al. Véase, BMC Cáncer 2004, 4:83. En este estudio, los autores midieron la actividad de gefitinib (también denominado Iressa) solo o en combinación con diferentes fármacos citotóxicos (cisplatino, gemcitabina, oxaliplatino y treosulfano) contra diversos tumores sólidos que incluyen cáncer de mama, colorrectal, de esófago y de ovario, carcinoma de sitio primario desconocido, melanoma cutáneo y uveal, cáncer de pulmón de células no microcíticas (NSCLC, por sus siglas en inglés) y sarcoma.

Se descubrió que había heterogeneidad en el grado de inhibición del crecimiento tumoral (TGI, por sus siglas en inglés) observado cuando los tumores se sometieron a prueba en comparación con agente único gefitinib. En el 7% (6/86) de tumores se observó inhibición considerable del crecimiento tumoral, pero la mayoría mostró una respuesta más modesta provocando un bajo grado de TGI. Curiosamente, gefitinib tuvo - - efectos positivos y negativos al usarse en combinación con diferentes fármacos citotóxicos. En el 59% (45/76) de los tumores sometidos a prueba, la adición de gefitinib pareció potenciar el efecto del agente" citotóxico o combinación (de esto, el 11% (5/45) tuvo una disminución >50% en su IndexSUM) . En el 38% de los tumores (29/76), el TGI disminuyó cuando se usó la combinación de gefitinib + fármaco citotóxico en comparación con el fármaco citotóxico solo. En el 3% restante (2/76) no se observaron cambios.

Los autores concluyen que gefitinib en combinación con diferentes agentes citotóxicos (cisplatino ; gemcitabina; oxaliplatino; treosulfano y treosulfano + gemcitabina) es un arma de doble filo: su efecto en la tasa de crecimiento puede hacer que algunos tumores sean más resistentes a la quimioterapia citotóxica concomitante, mientras que su efecto en los mecanismos de supervivencia de células mediadas por citocina (antiapoptóticos) pueden potenciar la sensibilidad a los mismos fármacos en tumores de otros individuos. Véase, conclusión en la página 7; véase también la Figura 3. Knight et al., BMC Cáncer 2004, 4:83. Por consiguiente, este estudio comprueba que cuando dos compuestos, que se sabe que son útiles para el mismo fin, se combinan para dicho fin, pueden no necesariamente actúa como se espera.

Encontrar combinaciones altamente eficaces, es decir, mezclas sinérgicas, de agentes activos es un esfuerzo - - desafiante. El azar no es una ruta válida debido a que la cantidad de posibles combinaciones de agentes es asombrosamente extensa. Por ejemplo, hay trillones de posibles combinaciones de 5 agentes de incluso una paleta relativamente pequeña de 5000 posibles agentes. La otra estrategia de descubrimiento normal para deducir posibles combinaciones a partir del conocimiento del mecanismo también está limitada en su potencial debido a que diversos criterios de valoración biológicos de organismos vivientes se ven afectados por diversas vías. Estas vías frecuentemente no se conocen, e incluso cuando se conocen, la forma en que interactúan las vías para producir el efecto final biológico es desconocida con frecuencia.

Los usos sinérgicos de combinaciones de fármacos incluso si fueron previamente demostrados, no evitan la necesidad de buscar nuevas combinaciones sinérgicas debido a que los efectos sinérgicos son impredecibles . Por ejemplo, en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , que involucró terapia antirretroviral altamente activa (HAART, por sus siglas en inglés) , se creyó que el cóctel de inhibidores de la transcriptasa inversa (RT, por sus siglas en inglés) viral y la proteasa viral (PR, por sus siglas en inglés) de VIH-1, exhiben inhibición sinérgica de replicación viral. Más adelante, curiosamente, también se observó sinergia dentro de dos clases de inhibidores de la RT - - - es decir, los inhibidores de la RT de nucleósidos (NRTI, por sus siglas en inglés) mostró sinergia con los inhibidores de la RT de no nucleósidos (NNRTI, por sus siglas en inglés) en ausencia de inhibidores de la PR. Por ejemplo, NRTI, AZT (zidovudina) y los NNRTI, nevirapina exhiben sinergia al administrarse en combinación (Basavapathruni A efc al., J. Biol. Chem. , Tomo 279, Ejemplar 8, 6221-6224, 20 de febrero de 2004) . Por consiguiente, existe todavía la necesidad de encontrar combinaciones de fármacos que muestren sinergismo y puedan usarse eficazmente para el tratamiento y prevención de enfermedades debilitantes, particularmente con respecto al tratamiento de tipos particulares de cáncer, tales como cáncer de ovario.

En una modalidad de la invención, se ha descubierto sorprendentemente que una composición farmacéutica que comprende una combinación de un inmunoconjugado de unión a CD56, un compuesto de taxano y un compuesto de platino producen un efecto terapéutico sinérgico en el tratamiento del cáncer de ovario.

El término "efecto sinérgico", tal como se usa en la presente, se refiere a un efecto terapéutico mayor que aditivo producido por una combinación de compuestos donde el efecto terapéutico obtenido con la combinación excede los efectos aditivos que de otra forma resultarían de la administración individual de los compuestos solos. Las - - modalidades de la invención incluyen métodos para producir un efecto sinérgico en el tratamiento del cáncer de ovario, donde el efecto es de al menos 5%, al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 90%, al menos 100%, al menos 200%, al menos 500% o al menos 1000% mayor al efecto aditivo correspondiente.

En algunas modalidades, se obtiene un efecto sinérgico en el tratamiento del cáncer de ovario dónde uno o más de los agentes o compuestos se administran en una "dosis baja" (es decir, usando una o más dosis que se consideren no terapéuticas si se administran solas) , donde la administración del compuesto o agente de dosis baja en combinación con otros compuestos o agentes (administrados ya sea a dosis baja o terapéutica) provoca un efecto sinérgico que excede los efectos aditivos que de otra forma resultarían de la administración individual de los compuestos solos. En algunas modalidades, el efecto sinérgico se logra a través de la administración de uno o más de los agentes o compuestos administrados en una "dosis baja" donde la dosis baja se proporciona para reducir o evitar la toxicidad u otros efectos secundarios no deseados.

En una modalidad, se obtiene un efecto sinérgico en el tratamiento del cáncer de ovario cuando uno o más de los agentes o compuestos administrados en una dosis baja - - comprenden cualquiera de o cualquier combinación de uno o más de IMGN901, paclitaxel, y/o carboplatino . En otra modalidad, se obtiene un efecto sinérgico en el tratamiento del cáncer de ovario donde los agentes o compuestos administrados comprenden dosis baja de IMGN901, dosis baja de paclitaxel y dosis baja de carboplatino .

Anticuerpos CD56 y- fragmentos de estos Los anticuerpos que se unen específicamente a CD56 (es decir, "anticuerpos CD56") usados en la presente invención incluyen cualquier tipo de anticuerpo CD56 o fragmentos de unión a CD56, porciones u otras formas de unión al antígeno de estos. Estos incluyen, por ejemplo, de modo no taxativo, varias formas de anticuerpos y fragmentos de estos tales como : * Anticuerpos y derivados o análogos de estos tales como - * anticuerpos monoclonales o policlonales o fragmentos de unión al antígeno de estos; * anticuerpos quiméricos, primatizados , humanizados, completamente humanos o fragmentos de unión al antígeno de estos; * anticuerpos acondicionados o fragmentos de unión al antígeno de estos (véase, por ej ., patente estadounidense N° 5,639,641); - - * fragmentos de unión al epítopo de anticuerpos tales como de cadena simple, Fv, sFv, scFv, Fab, Fab' y F(ab')2 (Parham, J. Immunol . 131:2895-2902 (1983); Spring et al, J. Immunol. 113:470-478 (1974); Nisonoff et al, Arch. Biochem. Biophys. 89:230-244 (1960)).

Los ejemplos adicionales de la gran variedad y origen de tipos de molécula de unión al antígeno que pueden generarse y usarse como agentes de unión a CD56 se tratan en más detalle más adelante en la presente.

IMGN901 La porción de anticuerpo de IMGN901 proviene originalmente de N901. N901 es un anticuerpo monoclonal murino IgGl (también denominado antiN901) que reacciona con CD56, que manifiesta en tumores de origen neuroendócrino . Véase, por ejemplo, Griffin et al, J. Immunol. 130:2947-2951 (1983) y patente estadounidense N° 5,639,641.

El antígeno CD56 es una molécula de adhesión celular neuronal (NCAM, por sus siglas en inglés) que se manifiesta en la superficie de células tumorales de origen neuroendócrino, que incluyen carcinomas de pulmón microcíticos (SCLC, por sus siglas en inglés) , tumores carcinoides y carcinomas de células de Merkel (MCC, por sus siglas en inglés) . CD56 se manifiesta en aproximadamente el 56% de los tumores de ovario. CD56 se manifiesta también en - - aproximadamente el 70% de los mielomas múltiples.

La preparación de diferentes versiones de N901 humanizado, está descrita, por ejemplo, por Roguska et al, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 91:969-973 (1994), y Roguska et al, Protein Eng., 9:895:904 (1996), cuyas descripciones se incorporan en la presente en su totalidad mediante esta referencia. Para denotar un anticuerpo humanizado, las letras "hu" o "h" aparecen antes del nombre del anticuerpo. Por ejemplo, N901 humanizado puede denominarse huN901 o hN901.

IMGN901 es un conjugado de anticuerpo-fármaco (ADC) que comprende el anticuerpo monoclonal de unión a CD56, huN901, y el agente citotóxico maitansinoide , DM1. Véase la patente estadounidense N° 7,303,749, Ejemplo 1, para un ejemplo de descripción de la conjugación huN90l/DMl. La totalidad de la patente estadounidense N° 7,303,749 (Inventor: R.V.J. Chari ,· expedida el 4 de diciembre de 2007) se incorpora en la presente mediante esta referencia. También se describe en la presente información adicional respecto de compuestos maitansínoides .

IMGN901 se une con alta afinidad a CD56 manifestado en la superficie de células tumorales . Una vez unido, el conjugado se internaliza y se libera el DM1.

El DM1 es un agente antimitótico que interrumpe la polimerización de tubulina y ensamble de microtúbulos. Véase, Remillard S. et al., 1975, Science 189:1002-1005). Véase - - también, patente estadounidense N° 7,303,749, Ejemplo 1, que describe que "la ansamitocina P-3, proporcionada por Takeda (Osaka, Japón) se convirtió en el maitansinoide que contiene disulfuro DM1, tal como se describe en la presente y en la patente estadounidense N° 5,208,020." La totalidad de la patente estadounidense N° 5,208,020 (Inventors: Chari et al.; expedida el 4 de mayo de 1993) se incorpora en la presente mediante esta referencia.

El IMGN901 muestra actividad antitumoral marcada como un agente único en modelos preclínicos de xenoinjerto humano para el cáncer de ovario.

Maitansinoides y otros agentes antímitóticos Un inhibidor mitótico (agente antimitótico) es un tipo de fármaco comúnmente derivado de sustancias naturales tales como alcaloides vegetales que se usan a menudo para el tratamiento del cáncer e la investigación citogenética . Las células cancerosas crecen, y finalmente hacen metástasis, mediante división mitótica continua. Generalmente, los inhibidores mitóticos previenen que las células se sometan a mitosis al interrumpir la polimerización de microtúbulos , previniendo así el crecimiento canceroso. Los inhibidores mitóticos trabajan interfiriendo y deteniendo la mitosis (en general durante la fase M del ciclo celular) , para que una célula no pueda dividirse más. La polimerización de tubulina, - - que es necesaria para que ocurra mitosis, puede suprimirse con inhibidores mitóticos, previniendo así la mitosis. Algunos ejemplos de inhibidores mitóticos usados en el tratamiento del cáncer incluyen el maitansinoide DM1, paclitaxel, docetaxel, vinblastina, vincristina y vinorelbina.

Los maitansinoides que pueden usarse en la presente invención son conocidos en la técnica y pueden aislarse de fuentes naturales de acuerdo con métodos conocidos o preparase sintéticamente de acuerdo con métodos conocidos. Los ejemplos de maitansinoides adecuados incluyen maitansinol y análogos de maitansinol. Los ejemplos de análogos de maitansinol adecuados incluyen aquellos que tienen un anillo aromático modificado y aquellos que tienen modificaciones en otras posiciones.

Algunos ejemplos específicos de análogos adecuados de maitansinol que tienen un anillo aromático modificado incluyen: C-19-decloro (patente estadounidense N° 4,256,746) (preparado por reducción de LAH de ansamitocina P2) ; C-20-hidroxi (o C-20-desmetil) +/-C-19-decloro (patente estadounidense N° 4,361,650 y 4,307,016) (preparado por desmetilación usando Streptomyces o Actinomyces o decloración usando LAH) ; y C-20-desmetoxi, C-20-aciloxi (-OCOR) , +/-decloro (patente estadounidense N° 4,294,757) (preparado por acilación usando cloruros de acilo) .

Algunos ejemplos específicos¦ de análogos adecuados de - - maitansinol que tienen modificaciones de otras posiciones incluyen : C-9-SH (patente estadounidense N° 4,424,219) (preparado por reacción de maitansinol con H2S o P2S5) ; C-14-alcoximetilo (desmetoxi/CH2OR) (patente estadounidense N° 4,331,598); C-14-hidroximetilo o aciloximetilo (CH2OH o CH2OAc) (patente estadounidense N° 4,450,254) (preparado por Nocardia) ; C- 15 -hidroxi/aciloxi (patente estadounidense ' N° 4,364,866) (preparado por la conversión de maitansinol por Streptomyces) ; C-15-metoxi (patente estadounidense N° 4,313,946 y 4,315,929) (aislado de Trewia nudiflora) ; C-18-N-desmetilo (patente estadounidense N° 4,362,663 y 4,322,348) (preparado por la desmetilación de maitansinol por Streptomyces) ; y 4,5-desoxi (patente estadounidense N° 4,371,533) (preparado por la reducción tricloruro de titanio/LAH de maitansinol) .

Se describe una síntesis de maitansinoides que contienen tiol útil en la presente invención en las patentes estadounidenses N° : 5,208,020; 5,416,064; 6,333,410; 7,276,497 y 7,301,019.

Se espera que todos los maitansinoides con un resto tiol en la posición C-3, la posición C-14, la posición C-15 o la - - posición C-20 sean útiles. Se prefiere la posición C-3 y se prefiere especialmente la posición C-3 de maitansinol. También se prefieren un maitansinoide de resto tiol C-3 que contiene N-metil-alanina y un maitansinoide de resto tiol C-3 que contiene N-metil-cisteína, y análogos de cada uno.

Algunos ejemplos específicos. de derivados de maitansinoide de resto tiol C-3 que contiene N-metil-alanina útiles en la presente invención están representados por la fórmula MI, M2, M3 , M6 y M7.

MI donde : 1 es un entero de 1 a 10; y may es un maitansinoide.

M2 donde : - - Ri y R2 son H, CH3 o CH2CH3, y pueden ser iguale diferentes ; m es 0, 1, 2 o 3 ; y may es un maitansinoide . donde : n es un entero de 3 a 8; may es un maitansinoide.

M6 donde : I es 1, 2 o 3 Y0 es Cl o H; X3 es H o CH3.

M7 donde - - Ri, ¾/ R3, R4 son H, CH3 o CH2CH3, y pueden ser iguales o diferentes; m es 0, 1, 2 o 3; y may es un maitansinoide .

Algunos ejemplos específicos de derivados de maitansinoide de resto tiol C-3 que contiene N-metil-cisteína útiles en la presente invención están representados por la fórmula M4 y M5. donde : o es 1, 2 o 3 ; p es un entero de 0 a 10; y may es un maitansinoide. - - donde : o es 1 , 2 o 3 ,- g es un entero de 0 a 10; Y0 es Cl o H; y X3 es H o CH3.

Algunas modalidades de maitansinoides también se describen en las patentes estadounidenses N° : 5,208,020; 5,416,064; 6,333,410; 6,441,163; 6,716,821; RE39,151; y 7,276,497.

En una modalidad de la invención una composición farmacéutica usada en el tratamiento del cáncer de ovario comprende IMGN901, uno o ambos de paclitaxel y docetaxel y una y cualquier combinación de carboplatino, cisplatino y oxaliplatino . En una modalidad de la invención una composición farmacéutica usada en el tratamiento del cáncer de ovario comprende IMGN901, paclitaxel y carboplatino.

Unión de conjugados Un agente de unión a la célula de la invención puede modificarse haciendo reaccionar un reactivo de reticulación bifuncional con el agente de unión a la célula, resultando así en el enlace covalente de una molécula enlazadora al agente de unión a la célula. Tal como se usa en la presente, un "reactivo de reticulación bifuncional" es cualquier resto - - químico que une de forma covalente un agente de unión a la célula a un fármaco, tales como los fármacos descritos en la presente. En una modalidad preferida de la invención, se proporciona una porción del resto de unión mediante el fármaco. En este sentido, el fármaco comprende un resto de unión que es parte de una molécula enlazadora más grande que se usa para unir el agente de unión a la célula con el fármaco. Por ejemplo, para formar el maitansinoide DM1 o DM4, la cadena lateral de éster en la posición C-3 de maitansina se modifica para tener un grupo sulfhidrilo libre (SH) , tal como se describe en las patentes estadounidenses N° : 5,208,020; 6,333,410 y 7,276,497. Esta forma tiolada de maitansina puede reaccionar con un agente de unión a la célula modificado para formar un conjugado. Por consiguiente, el enlazador final se ensambla a partir de dos componentes, uno de los cuales lo proporciona el reactivo de reticulación, mientras que el otro lo proporciona la cadena lateral de DM1 o DM4.

Cualquier reactivo de reticulación bifuncional adecuado puede usarse en conexión con la invención, mientras el reactivo enlazador proporcione retención del terapéutico (por ej . , citotoxicidad) , y características diana del fármaco y el agente de unión a la célula, respectivamente. Preferentemente, la molécula enlazadora une el fármaco al agente de unión a la célula a través de enlaces químicos (tal - - como se describe anteriormente) , de manera que el fármaco y el agente de unión a la célula se acoplen químicamente (por ej . , enlazados covalentemente) entre ellos. Preferentemente, el reactivo enlazador es un enlazador escindible. Más preferentemente, el enlazador se escinde en condiciones moderadas, es decir, condiciones dentro de una célula en la que la actividad del fármaco no está afectada. Los ejemplos de enlazadores escindibles adecuados incluyen enlazadores de disulfuro, enlazadores lábiles de ácido, enlazadores fotolábiles, enlazadores lábiles de peptidasa y enlazadores lábiles de esterasa. Los enlazadores que contienen disulfuro son enlazadores escindibles a través del intercambio de disulfuro, que puede ocurrir en condiciones fisiológicas. Los enlazadores lábiles de ácido son enlazadores escindibles a pH ácido. Por ejemplo, determinados compartimentos intracelulares , tales como endosomas y lisosomas, tienen un pH ácido (pH 4-5), y proporcionan condiciones adecuadas para escindir enlazadores lábiles de ácido. Los enlazadores fotolábiles son útiles en la superficie corporal y en muchas cavidades corporales que son accesibles a la luz. Asimismo, la luz infrarroja puede penetrar el tejido. Los enlazadores lábiles de peptidasa pueden usarse para escindir determinados péptidos dentro o fuera de las células (véase por ej . , Trouet et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 79: 626-629 (1982), y Umemoto et al., Int. J. Cáncer, 43: 677-684 (1989)).

- - En una modalidad, un compuesto citotóxico está enlazado a un. agente de unión a la célula a través de un enlace de disulfuro o un enlace de tioéter. La molécula enlazadorá comprende un grupo químico reactivo que puede reaccionar con el agente de unión a la célula. Los ejemplos de grupos químicos reactivos para reacción con el agente de unión a la célula son ésteres de N-succinimidilo y ásteres de N-sulfosuccinimidilo . Adicionalmente la molécula enlazadorá puede comprender un grupo químico reactivo, tal como un grupo ditiopiridilo que puede reaccionar con el fármaco para formar un enlace de disulfuro. Las modalidades particulares de moléculas enlazadoras incluyen, por ejemplo, 3- (2-piridilditio) propionato de N-succinimidilo (SPDP) (véase, por ej . , Carlsson et al., Biochem. J., 173: 723-737 (1978)), 4- ( 2 -piridilditio) butanoato de N-succinimidilo (SPDB) (véase, por ej . , patente estadounidense 4,563,304), 4- (2-piridilditio) pentanoato de N-succinimidilo (SPP) (véase, por ej., número de Registro CAS 341498-08-6), y otros reticuladores reactivos que se describen en la patente estadounidense 6,913,748.

Las modalidades de la invención incluyen tanto enlazadores escindibles como enlazadores no escindibles para generar el conjugado descrito anteriormente. Un enlazador no escindible es cualquier resto químico que es capaz de enlazar un fármaco, tal como un maitansinoide , un alcaloide de la - - vinca, una dolastatina, una auristatina o una criptoficina a un agente de unión a la célula de forma estable, covalente. Los enlazadores no escindibles son prácticamente resistentes a la escisión inducida por ácido, escisión inducida por luz, escisión inducida por peptidasa, escisión inducida por esterasa y escisión de enlace de disulfuro, en condiciones en las que el fármaco o el agente de unión a la célula permanece activo .

Los reactivos reticulados adecuados que forman enlazadores no escindibles entre un fármaco y el agente de unión a la célula son conocidos en la técnica. Los ejemplos de enlazadores no escindibles incluyen enlazadores que tienen un resto del éster de N-succinimidilo o éster de N- sulfosuccinimidilo para reacción con el agente de unión a la célula, así como también un resto basado en maleimido o en haloacetilo para reacción con un fármaco. Los reactivos de reticulación que comprenden un resto basado en maleimido incluyen 4 - (maleimidometil ) ciclohexanocarboxilato de N-succinimidilo (SMCC) , N-succinimidil-4 - (N-maleimidometil) -ciclohexano-1-carboxi- ( 6 -amidocaproato) , que es un análogo de "cadena larga" de SMCC (LC-SMCC) , éster de N-succinimidilo del ácido kappa-maleimidoundecanoico (KMUA) , éster de N-succinimidilo del ácido gamma-maleimidobutírico (GMBS) , éster de N-hidroxisuccinimida del ácido epsilon-maleimidocaproico (EMCS) , éster de m-maleimidobenzoil-N-hidroxisuccinimida - - (MBS) , éster de N- (alfa-maleimidoacetoxi ) -succinimida (AMAS), succinimidil - 6 - (beta-maleimidopropionamido) hexanoato (SMPH) , 4 - (p-maleimidofenil) -butirato de N-succinimidilo (SMPB) y N-(p-maleimidofenil ) isocianato (PMPI). Los reactivos de reticulación que comprenden un resto basado en haloacetilo incluyen N-succinimidil-4- (yodoacetil) -aminobenzoato (SIAB) , yodoacetato de N-succinimidilo (SIA) , bromoacetato de N-succinimidilo (SBA) y 3 - (bromoacetamido) propionato de N-succinimidilo (SBAP) .

Otros reactivos de reticulación que carecen de un átomo de azufre que forma enlazadores no escindibles pueden también usarse como modalidades de la invención. Los enlazadores pueden derivarse, por ejemplo, de restos basados en ácido dicarboxílico . Los restos basados en ácido dicarboxílico adecuados incluyen, de modo no taxativo, ácidos a,?-dicarboxílicos de la fórmula general (IX) : HOOC-Xi-Yn- Zm-COOH (IX), donde X es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, Y es un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo con 3 a 10 átomos de carbono, Z es un grupo aromático sustituido o insustituido con 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico sustituido o insustituido donde el heteroátomo se selecciona de N, O o S, y donde 1, m y n son cada uno 0 o 1, siempre que - - 1, m y n no sean todos cero al mismo tiempo.

Los ejemplos de enlazadores no escindibles descritos en la presente se describen en la solicitud de patente estadounidense N° 10/960,602 (publicación estadounidense N° 2005/0169933) . Otros enlazadores que pueden usarse en la presente invención incluyen enlazadores cargados o enlazadores hidrofílicos y se describen en la solicitudes de patente estadounidense N° , 12/433,604 (publicación estadounidense N° 2009/0274713) y 12/574,466 (publicación estadounidense N° 2010/0129314), respectivamente.

De manera, alternativa, tal como se describe en la patente estadounidense 6,441,163 Bl, el fármaco puede estar modificado en primer lugar para introducir un éster reactivo adecuado para hacer reaccionar con un agente de unión a la célula. La reacción de estos maitansinoides que contienen un resto enlazador activado con un agente de unión a la célula proporciona otro método para producir un conjugado maitansinoide agente de unión a la célula escindible o no escindible .

Taxanos Los compuestos de taxano evitan el crecimiento de células cancerosas al afectar las estructuras celulares denominadas microtúbulos , que juegan papeles importantes en las funciones celulares. Durante el crecimiento tumoral - - normal , se forman microtubulos cuando una célula comienza a dividirse. Una vez que una célula deja de dividirse, los microtúblos se desglozan o destruyen. Los compuestos de taxano evitan que los microtúbulos se desglocen, de forma tal que las células cancerosas se atasquen con microtúbulos de forma tal que no puedan continuar creciendo y dividirse.

Los compuestos de taxano son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, paclitaxel (disponible como TAXOL® de Bristol-Myers Squibb, Princeton, N.J.) y docetaxel (disponible como TAXOTERE® de Sanofi-Aventis (U.S) , Bridgewater, NJ) , etc. También se contemplan otros compuestos de taxano que se aprueben por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) o equivalentes extranjeros de esta, para usarse en los métodos y composiciones de la presente invención. Otros compuestos de taxano que se pueden usar en la presente invención incluyen los descritos, por ejemplo, en el 10° NCI-EORTC Symposium on New Drugs in Cáncer Therapy, Ámsterdam, página 100, N° 382 y 383 (16-19 de junio de 1998) y patentes estadounidenses N° 4, 814,470, 5, 721, 268, 5, 714, 513, 5, 739, 362, 5, 728, 850, 5, 728, 725, 5,710,287, 5, 637, 484, 5,629,433, 5,580,899, 5, 549, 830, 5,523,219, 5,281, 727, 5, 939, 567, 5,703,117, 5,480, 639, 5, 250, 683 , 5,700,669, 5, 665, 576, 5, 618, 538, 5,279, 953, 5, 243, 045, 5, 654, 447, 5, 527, 702, 5, 415, 869, 5,279, 49, 5, 739, 016, 5, 698, 582, 5,478', 736, 5,227,400, 5,516,676, 5,489,601, - - 5, 908, 759, 5, 760, 251, 5, 578, 739, 5, 547, 981, 5,547, 866, 5, 344, 775, 5, 338, 872, 5, 717, 115, 5, 620, 875, 5,284, 865, 5, 284, 864, 5, 254, 703, 5, 202,448, 5,723,634, 5,654,448, 5,466,834, 5,430, 160, 5,407, 816, 5,283, 253, 5,719, 177, 5, 670, 663, 5, 616, 330, 5, 561, 055, 5,449, 790, 5,405, 972, 5, 380, 916, 5, 912, 263 , 8, 808, 113, 5,703,247, 5,618, 952, 5, 367, 086, 5, 200, 534, 5, 763, 628, 5, 05, 508, 5,622, 986, 5,476, 954, 5,475, 120, 5,412, 116, 5,916, 783, 5, 879, 929, 5, 861, 515, 5, 795, 909, 5, 760, 252, 5,637,732, 5,614, 645, 5, 599, 820, 5, 310, 672, RE 34,277, 5,877,205, 5,808, 102, 5, 766, 635, 5, 760, 219, 5, 750, 561, 5,637,723, 5,475, 011, 5,256,801, 5, 900, 367, 5, 869, 680, 5, 728, 687, 5,565,478, 5,411, 984, 5, 334, 732, 5, 919, 815, 5, 912, 264, 5,773,464, 5, 670, 673, 5, 635, 531, 5, 508,447, 5, 919, 816, 5,908, 835, 5, 902, 822, 5 , 880, 131, 5, 861, 302, 5,850, 032, 5,824, 701, 5, 817, 867, 5, 811, 292, 5,763,477, 5, 756, 776, 5,686, 623, 5 , 646, 176 , 5,621, 121, 5, 616, 739, 5, 602 , 272 , 5, 587, 489, 5, 567, 614, 5, 98, 738, 5, 38, 072, 5,403, 858, 5,356, 928, 5, 274, 137, 5, 019, 504, 5, 917, 062, 5,892, 063, 5, 840 , 930, 5, 840, 900, 5, 821, 263, 5, 756, 301, 5, 750, 738, 5,750, 562, 5, 726, 318, 5, 714, 512, 5, 686, 298, 5,684,168, 5,681, 970, 5, 679, 807, 5, 648, 505, 5, 641, 803, 5,606,083, 5,599, 942, 5,420, 337, 5,407,674, 5, 399, 726, 5,322, 779, 4 , 924, 011, 5, 939, 566, 5 , 939, 561, 5, 935, 955, 5, 919, 455, 5,854,278, 5, 854, 178, 5, 840, 929, 5, 840, 748, 5, 821, 363 , 5,817, 321, - - 5, 814, 658, 5, 807, 888, 5, 792, 877, 5, 780, 653, 5,770,745, 5, 767, 282, 5, 739, 359, 5, 726,346, 5,717, 103, 5, 710, 099, 5, 698, 712, 5, 683, 715, 5, 677,462, 5,670,653, 5, 665, 761, 5, 654, 328, 5, 643, 575, 5 , 621, 001, 5,608, 102, 5,606, 068, 5,587,493, 5, 580, 998, 5, 580, 997, 5,576,450, 5, 574, 156, 5, 571, 917, 5, 556, 878, 5, 550, 261, 5,539, 103, 5,532,388, 5,470, 866, 5,453, 520, 5,384,399, 5,364, 947, 5,350, 866, 5, 336, 684, 5,296, 506, 5, 290, 957, 5,274, 124, 5,264,591, 5, 250, 722, 5,229, 526, 5, 175, 315, 5, 136, 060, 5, 015, 744, 4, 924, 012, 6, 118, 011, 6,114,365, 6,107,332, 6, 072, 060, 6, 066, 749, 6, 066, 747, 6, 051, 724, 6, 051, 600, 6, 048, 990, 6, 040, 330, 6, 030, 818, 6, 028, 205, 6, 025, 516, 6, 025, 385, 6, 018, 073, 6, 017, 935, 6, 011, 056, 6, 005, 138, 6, 005, 138, 6 , 005, 120, 6 , 002 , 023 , 5, 998, 656, 5,994,576, 5, 981, 564, 5, 977, 386, 5, 977, 163, 5, 965, 739, 5, 955,489, 5, 939, 567, 5, 939, 566, 5, 919, 815, 5, 912, 264, 5, 912,263, 5,908,835 y 5, 902, 822.

Otros compuestos que se pueden usar en la invención son los que actúan mediante un mecanismo similar al taxano. Los compuestos que actúan mediante un mecanismo similar al taxano incluyen compuestos que tienen la capacidad de ejercer efectos de estabilización de microtúbulos y actividad citotóxica contra las células de proliferación rápida, tales como células tumorales u otras enfermedades celulares hiperproliferativas . Tales compuestos incluyen, por ejemplo, - - compuestos de epitolona, tales como, por ejemplo, epotilona A, B, C, D, E y F y derivados de estas. También se prefieren otros compuestos que actúan mediante un mecanismo similar al taxano (por ej . , compuestos de epotilona) que se aprueben por la FDA o equivalentes extranjeros de esta para usarse en los métodos y composiciones de la presente invención. Los compuestos de epotilona y los derivados de esta se conocen en la técnica y se describen, por ejemplo, en las patentes estadounidenses N° 6,121,029; 6,117,659; 6,096,757; 6,043,372; 5,969,145; 5,886,026 y en las solicitudes PCT N° : WO 97/19086; O 98/08849; O 98/22461; WO 98/25929; O 98/38192; WO 99/01124; WO 99/02514; WO 99/03848; WO 99/07692; WO 99/27890 y WO 99/28324.

Compuestos de platino Los compuestos de platino que se pueden usar como un componente en modalidades de la invención incluyen, por ejemplo, cisplatino (disponible como PLATINOL® de Bristol-Myers Squibb, Princeton, N.J.), carboplatino (disponible como PARAPLATIN® de Bristol-Myers Squibb, Princeton, N.J.), oxaliplatino (disponible como ELOXATINE® de Sanofi -Aventis (U.S), Bridgewater, NJ) , iproplatino, ormaplatino y tetraplatino, etc. También se contemplan otros compuestos de platino que se aprueben por la FDA o equivalentes extranjeros de esta, para usarse en los métodos y composiciones de la - - presente invención. Los compuestos de platino que son útiles para tratar cáncer son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en las patentes estadounidenses N° 4, 994, 591, 4, 906, 646, 5, 902, 610, 5, 053, 226, 5,789, 000, 5, 871,710, 5, 561, 042, 5, 604, 095, 5, 849, 790, 5,705,334, 4, 863, 902, 4,767,611, 5, 670, 621, 5,384, 127, 5, 084, 002, 4 , 937 , 262 , 5, 882, 941, 5,879, 917 , 5,434, 256, 5,393, 909, 5, 117, 022, 5, 041, 578, 5,843,475, 5,633,243, 5, 178, 876, 5, 866, 169, 5, 846, 725, 5, 646, 011, 5,527, 905, 5,844, 001, 5,832,931, . 5, 676, 978, 5, 604, 112, 5,562, 925, 5, 541, 232, 5, 426, 203 , 5, 288, 887, 5, 041, 581, 5,002,755, 4, 946, 954, 4 , 921, 963 , 4, 895, 936, 4, 686, 104, 4,594,238, 4 , 581, 224 , 4, 250, 189, 5, 829,448, 5, 690, 905, 5, 665, 771, 5,648,384, 5, 633, 016, 5, 460, 785, 5, 395, 947, 5,256, 653, 5, 132, 323, 5, 130, 308, 5, 106, 974, 5,059,591, 5, 026, 694, 4, 992, 553, 4, 956,459, 4, 956,454, 4, 952, 676, 4, 895, 935, 4,892,735, 4,843,161, 4, 760, 156, 4, 739, 087, 4,720, 504, 4,544,759, 4, 515, 954, 4,466, 924, 4,462, 998, 4,457, 926, 4,428, 943, 4, 325, 950, 4,291,027, 4,291, 023, 4,284,579, 4,271, 085, 4,234,500, 4,234,499, 4,200,583, 4, 175, 133, 4, 169, 846, 5, 922, 741, 5,922,674, 5,922,302, 5, 919, 126, 5, 910, 102, 5 , 876, 693 , 5, 871, 923, 5 , 866 , 617 , 5 , 866 , 615 , 5, 866, 593, 5, 864, 024, 5, 861, 139, 5, 859, 034, 5, 855, 867, 5,855,748, 5, 849, 770, 5, 843, 993, 5, 824, 664, 5,821,453, 5, 811, 119, 5,798,373, 5, 786,354, 5, 780,478, 5,780,477, 5,776,925, - - 5,770,593, 5, 770, 222, 5, 747, 534, 5,739, 144, 5,738, 838, 5, 736, 156, 5, 736, 119, 5,723,460, 5, 697, 902 , 5, 693 , 659, 5, 688, 773, 5, 674, 880, 5, 670, 627, 5,665,343, 5,654,287, 5, 648, 362, 5, 646, 124, 5, 641, 627, 5 , 635 , 218 , 5,633,257, 5, 632, 982, 5, 622, 977, 5, 622, 686, 5, 618, 393 , 5,616, 613, 5,612, 019, 5, 608, 070, 5, 595, 878, 5,585,112, 5,580, 888, 5, 580, 575, 5, 578, 590, 5, 575, 749, 5,573,761, 5,571, 153, 5, 563, 132, 5, 561, 136, 5, 556, 609, 5,552, 156, 5,547, 82, 5, 542, 935, 5, 525, 338', 5, 519, 155, 5,498,227, 5,491, 147, 5,482,698, 5,469,854, 5, 55, 270, 5,443, 816, 5,415, 869, 5,409, 915, 5, 409, 893, 5,409,677, 5,399,694, 5,399, 363, 5, 380, 897, 5, 340, 565, 5,324,591, 5,318,962, 5,302, 587, 5,292,497, 5, 272, 056, , 5, 258, 376, 5,238, 955, 5,237, 064, 5, 213, 788, 5,204, 107, 5, 194, 645, 5, 182, 368, 5,130, 145, 5, 116, 831, 5, 106, 858, 5, 100, 877, 5,087,712, 5, 087 , 618, 5, 078, 137, 5 , 057 , 302 , 5, 049, 396, 5, 034, 552, 5,028,726, 5 , 011, 846 , 5, 010, 103, 4, 985,416, 4, 970, 324, 4,936,465, 4 , 931, 553 , 4, 927, 966, 4, 912, 072, 4, 906, 755, 4,897,384, 4, 880, 832, 4, 871, 528, 4 , 822 , 892 , 4 , 783 , 452 , 4,767, 874, 4,760,155, 4, 687, 780, 4 , 671, 958, 4,665, 210, 4,645, 661, 4,599,352, 4, 594,418, 4,593, 034, 4,587,331, 4,575, 550, 4 , 562, 275 , 4, 550, 169, 4, 482, 569, 4,431, 666, 4,419, 351, 4,407,300, 4, 394, 319, 4,335,087, 4,329,299, 4,322,391, 4, 302,446, 4, 287, 187, 4,278,660, 4,273,755, 4,255,417, 4, 255, 347, 4, 248, 840, 4,225,529, 4,207,416, 4,203, 912, - - 4,177,263, 4,151,185, 4,140,707, 4,137,248, 4,115,418, 4,079,121, 4,075,307, 3,983,118, 3,870,719, RE 33,071, 6,087,392, 6,077,864, 5 , 998 , 648 y 5 , 902 , 610.

Dosificación y administración Las modalidades de la invención incluyen inmunoconjugados y compuestos citotóxicos/agentes quimioterapéuticos usados con portadores, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, que son conocidos y se pueden determinar por un experto en la técnica según lo requiera la situación clínica. Los ejemplos de portadores, diluyentes y/o excipientes adecuados incluyen: (1) solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco, pH de alrededor de 6.5, que contendría alrededor de 1 mg/ml a 25 mg/ml de albúmina sérica humana, (2) solución salina al 0.9% (NaCl al 0.9% p/v) y (3) dextrosa de 5% (p/v) .

Los compuestos y las composiciones descritas en la presente se pueden administrar en formas apropiadas y mediante vías tales como las que usaría un experto en la técnica. Algunos ejemplos de diversos posibles modos de administración incluyen, de modo no taxativo, parenteral, intravenosa, intraarterial , intraperitoneal , subcutánea, intramuscular, intradérmica . Para diversos modos de administración, los compuestos o las composiciones pueden ser soluciones, suspensiones o emulsiones esterilizadas acuosas o - - no acuosas. Propilenglicol , aceites vegetales y esteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo, se pueden usar como el solvente o vehículo. Las composiciones también pueden contener adyuvantes, emulsionantes o dispersantes. Las composiciones también pueden estar en forma de composiciones sólidas esterilizadas que se pueden disolver o dispersar en agua esterilizada o cualquier otro medio esterilizado inyectable .

Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en cualquier orden o a cualquier intervalo según lo determine un experto en la técnica. Por ejemplo, pero de modo no taxativo, un agente de unión a CD56 enlazado a un compuesto citotóxico (tal como IMGN901) , un compuesto de taxano (tal como paclitaxel) y un compuesto de platino (tal como carboplatino) se pueden administrar secuencialmente (en cualquier orden) , simultáneamente o mediante cualquier combinación de administraciones secuenciales y simultáneas (tales como, en uno de varios ejemplos posibles, mediante administración simultánea de compuestos de taxano y platino, seguido a un intervalo deseado a partir de entonces por la administración de un agente de unión a CD56 enlazado a n compuesto citotóxico) . Se puede usar e implementar cualquier combinación de protocolos de administración secuencial o simultánea, según lo decida y determine un experto en la técnica. La administración de compuestos farmacéuticos, ya - - sea simultánea, secuenci l o una combinación de las dos, se puede realizar de acuerdo con cualquier cantidad de intervalos deseados de minutos (por ej . , 0-60 minutos) , horas (por ej . , 0-24 horas) , días (por ej . , 0-7 días) y/o semanas (por ej . , 0-52 semanas) como lo decida y determine un experto en la técnica.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de los agentes quimioterapéuticos e inmunoconjugados descritos en la presente se refiere al régimen de dosificación para inhibir la proliferación de las poblaciones celulares elegidas y/o tratar la enfermedad de un paciente y se selecciona de acuerdo con una variedad de factores incluyendo la edad, peso, sexo, dieta y afección médica del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración y consideraciones farmacológicas, tales como la actividad, eficacia, los perfiles farmacocinéticos y toxicológicos del compuesto particular usado. La "cantidad terapéuticamente eficaz" también se puede determinar mediante referencia a textos médicos estándar, tales como Physicians Desk Reference 2010 (Publisher: PDR Network, LLC; ISBN- 10: 1563637480; ISBN-13: 978-1563637483) . Las modalidades de la invención incluyen métodos para tratar el cáncer de ovario en mamíferos humanos y no humanos .

Se puede considerar que los ejemplos de protocolos adecuados de administración de composiciones - - farmacéuticas/terapéuticas de la invención incluyen, de modo no taxativo, parámetros tales como los que obran a continuación. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar diariamente durante alrededor de 5 días ya sea como un bolo i.v. cada día durante alrededor de 5 días o como una infusión continua durante alrededor de 5 días.

Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar una vez por semana durante seis semanas o más. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar una vez cada dos o tres semanas. Las dosis en bolo se pueden-administrar en alrededor de 50 a alrededor de 400 mi de solución salina normal a la que se pueden agregar alrededor de 5 a alrededor de 10 mi de albúmina sérica humana. Se pueden administrar infusiones continuas en alrededor de 250 a alrededor de 500 mi de solución salina normal a la que se pueden agregar alrededor de 25 a alrededor de 50 mi de albúmina sérica humana, por un período de 24 horas. Las dosificaciones pueden ser de alrededor de 10 pg a alrededor de 1000 mg/kg por persona, i.v. (intervalo de alrededor de 100 ng a alrededor de 10 mg/kg) .

Alrededor de una a alrededor de cuatro semanas después del tratamiento, un paciente puede recibir un segundo plan de tratamiento. Los protocolos clínicos específicos con respecto a la vía de administración, los excipientes, los diluyentes, las dosificaciones y los tiempos se pueden determinar por el - - experto en la técnica según lo amerite la situación clínica.

La presente invención también proporciona kits farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes rellenos con uno o más ingredientes de los compuestos y/o composiciones farmacéuticas de la presente invención, incluyendo, uno o más inmunoconjugados y uno o más agentes quimioterapéuticos . Tales kits también pueden incluir, por ejemplo, otros compuestos y/o composiciones, uno o más dispositivos para administrar los compuestos y/o las composiciones e instrucciones por escrito en una forma ordenada por una agencia gubernamental para regular la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o biológicos .

Las terapias contra el cáncer y sus dosificaciones, vías de administración y uso recomendados se conocen en la técnica y se describen, por ejemplo, en el Physician's Desk Reference (PDR) . El PDR describe dosificaciones de los agentes que se han utilizado en el tratamiento de diversos cánceres. El régimen de dosificación y las dosis de estos fármacos quimioterapéuticos antes mencionados que son terapéuticamente eficaces dependerán del cáncer particular que se trate, el alcance de la enfermedad y otros factores conocidos por el médico experto en la técnica y se pueden determinar por el médico. Los contenidos del PDR se incorporan de forma expresa a la presente en su totalidad - - mediante esta referencia. La edición del 2006 del Physician's Desk Reference (PDR) describe el mecanismo de acción y las dosis preferidas de tratamiento y programas de dosificación para talidomida (p 979-983) Velcade (p 2102-2106) y melfalán (p 976-979) . Los contenidos del PDR se incorporan de forma expresa a la presente en su totalidad mediante esta referencia. Un experto en la técnica puede estudiar el PDR, usando uno o más de los siguientes parámetros, para determinar el régimen de dosis y las dosificaciones de los conjugados y agentes quimioterapéuticos que se pueden usar de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención. Estos parámetros incluyen: (1) índice exhaustivo (a) por fabricante (b) Productos (según el nombre del fármaco registrado o la compañía) (c) índice de categoría (por ejemplo, "inhibidores de proteasoma" , "agentes alquilantes de ADN", "melfalán", etc.). (d) índice genérico/químico (nombres de fármacos comunes no registrados) (2") Imágenes a color de los medicamentos (3) Información del producto, coherente con la etiqueta de la FDA (a) Información química - - (b) Función/acción (c) Indicaciones y contraindicaciones (d) Investigación de prueba, " efectos secundarios, advertencias Análogos y derivados Un experto en la técnica de los agentes terapéuticos, tales como agentes citotóxicos o agentes quimioterapéuticos , comprenderá fácilmente que cada uno de tales agentes descritos en la presente se puede modificar de manera tal que el compuesto resultante aún retenga la especificidad y/o la actividad del compuesto de partida. El experto también comprenderá que muchos de estos compuestos se pueden usar en vez de los agentes terapéuticos descritos en la presente. Por lo tanto, los agentes terapéuticos de la presente invención incluyen análogos y derivados de los compuestos descritos en la presente.

Inmunoglobulinas y anticuerpos Los términos "anticuerpo" e " inmunoglobulina" se pueden usar de manera intercambiable en la presente. Un anticuerpo o inmunoglobulina comprende al menos el dominio variable de una cadena pesada y normalmente comprende al menos los dominios variables de una cadena pesada y una cadena ligera. Los expertos en la técnica comprenderán las estructuras de - - inmunoglobulina básicas en sistemas vertebrados. Véase, por ej . , Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2a ed. 1988) .

El término " inmunoglobulina" comprende diversas clases amplias de polipéptidos que se pueden distinguir bioquímicamente. Los expertos en la técnica reconocerán que las cadenas pesadas se clasifican como gamma, mu, alfa, delta o epsilon, con algunas subclases entre ellos (por ej . , ??-?4) . Es la naturaleza de esta cadena la que determina la "clase" del anticuerpo como IgG, IgM, IgA IgG o IgE, respectivamente. Las subclases de inmunoglobulina (isotipos) por ej . , IgGl, IgG2 , IgG3 , IgG4 , IgAl , etc. están bien caracterizadas y se sabe que otorgan especialización funcional. Las versiones modificadas de cada una de estas clases e isotipos son fácilmente distinguibles para el experto en la técnica en vista de la presente descripción y, por consiguiente, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Todas las clases de inmunoglobulinas están claramente dentro del alcance de la presente invención. A modo de ejemplo, una molécula de inmunoglobulina IgG típica comprende dos polipéptidos idénticos de cadena ligera de peso molecular de aproximadamente 23,000 daltons y dos polipéptidos de cadena pesada idénticos de peso molecular 53,000-70,000. Las cuatro cadenas están típicamente unidas por enlaces de disulfuro en una configuración "Y" donde las - - cadenas ligeras agrupan las cadenas pesadas coménzando en la boca de la "Y" y continuando a través de la región variable.

Las cadenas ligera y pesada se dividen en regiones de homología estructural y funcional. Los términos "constante" y "variable" se utilizan funcionalmente . A este respecto, se comprenderá que los dominios variables de las porciones tanto de cadena ligera (VL, por sus siglas en inglés) como pesada (VH, por sus siglas en inglés) determinan el reconocimiento y la especificidad del antígeno. Por el contrario, los dominios constantes de la cadena ligera (CL, por sus siglas en inglés) y la cadena pesada (CH1, CH2 o CH3) brindan propiedades biológicas importantes, tales como secreción, movilidad transplacentaria, unión al receptor de Fe, unión al complemento y similares. La porción del extremo N es una región variable y la porción del extremo C es una región constante; los dominios CH3 y CL en realidad comprenden el extremo carboxi de la cadena pesada y ligera, respectivamente .

Las regiones variables permiten que los anticuerpos reconozcan selectivamente y unan específicamente epítopos en antígenos. Es decir, el domino VL y el dominio VH, o el subconjunto de las regiones determinantes de complementariedad (CDR, por sus siglas en inglés) de un anticuerpo se combinan para' formar la región variable que define un sitio de unión al antígeno tridimensional. Esta - - estructura de anticuerpo cuaternaria forma el sitio de unión al antígeno presente al final de cada brazo de la Y. Más específicamente, el sitio de unión al antígeno se define por tres CDR en cada una de las cadenas VH y VL. En algunos casos, por ej . , algunas moléculas de inmunoglobulina derivadas de especies de camélidos o modificadas genéticamente con base en inmunoglobulin s de camélidos, una molécula de inmunoglobulina completa puede consistir únicamente en cadenas pesadas, sin cadenas ligeras. Véase, por ej . , Hamers Casterman et al., Nature 363:446 448 (1993).

En anticuerpos de origen natural, las seis "regiones determinantes de complementariedad" o "CDR" presentes en cada dominio de unión al antígeno son secuencias cortas, no contiguas, de aminoácidos que se colocan específicamente para formar el dominio de unión al antígeno a medida que el anticuerpo asume su configuración tridimensional en un ambiente acuoso. El resto de los aminoácidos en los dominios de unión al antígeno, a los que se hace referencia como regiones "flanqueantes", muestra menos variabilidad intermolecular. Las regiones flanqueantes actúan para formar un andamiaje que proporciona el posicionamiento de las CDR en una orientación correcta mediante interacciones no covalentes intercadena. El dominio de unión al antígeno formado por las CDR posicionadas define una superficie complementaria al epítopo en el antígeno inmunorreactivo . Esta superficie - .- complementaria promueve la unión no covalente del anticuerpo a su epítopo cognado. Los aminoácidos que comprenden las CDR y las regiones flanqueantes, respectivamente, se pueden identificar fácilmente por un experto en la técnica para cualquier región variable de cadena pesada o ligera dada, debido a que se han definido con precisión (véase, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," Kabat, E., et al., U.S. Department of Health and Human Services, (1983) y Chothia and Lesk, J. Mol. Biol . , 195:901-917 (1987), que se incorporan a la presente a modo de referencia en sus totalidades .

Los anticuerpos o fragmentos de unión al antígeno, variantes o derivados de estos de la invención incluyen, de modo no taxativo, anticuerpos policlonales , monoclonales , multiespecífieos , humanos, humanizados, primatizados o quiméricos, anticuerpos de cadena simple, fragmentos de unión al epítopo, por ej . , Fab, Fab1 y F(ab')2, Fd, Fvs, Fvs de cadena simple (scFv) , anticuerpos de cadena simple, Fvs enlazados a disulfuro (sdFv) , fragmentos que comprenden un dominio VL o VH, . fragmentos producidos mediante una biblioteca de expresión de Fab y anticuerpos antiidiotípicos (anti|-Id) (incluyendo, por ej . anticuerpos anti-Id a anticuerpos CD56 descritos en la presente) . Las moléculas scFv se conocen en la técnica y se describen, por ej . , en la patente estadounidense N° 5,892,019. Las moléculas dé - - anticuerpo o inraunoglobulina de la invención pueden ser de cualquier tipo (por ej . , IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, e IgY) , clase (por ej . , IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl y IgA2) o subclase de molécula de inmunoglobulina .

Los fragmentos de anticuerpo, incluyendo anticuerpos de cadena simple, pueden comprender la o las regiones variables solas o en combinación con la totalidad o una porción de lo siguiente: región bisagra, dominios CH1, CH2 y CH3. También se incluyen en la invención los fragmentos de unión al antígeno que también comprenden cualquier combinación de una o más regiones variables con una región bisagra, dominios CH1, CH2 y CH3. Los anticuerpos o fragmentos inmunoespecífieos de estos de la presente invención pueden ser de cualquier origen animal incluyendo aves y mamíferos. Preferentemente, los anticuerpos son anticuerpos humanos, de murinos, burros, conejos, cabras, cobayos, camellos, llamas, caballos o gallinas. En otra modalidad, la región variable puede tener un origen condrictio (por ej . , de tiburones). Como se utiliza en la presente, los anticuerpos "humanos" incluyen anticuerpos que tienen la secuencia de aminoácidos de una inmunoglobulina humana e incluyen anticuerpos aislados de bibliotecas de inmunoglobulina humana o de animales transgénicos para una o más inmunoglobulinas humanas y que no expresan inmunoglobulinas endógenas, como se describe a continuación y, por ejemplo, en la patente estadounidense N° 5,939,598 por Kucherlapati et al. - - El término "une específicamente", generalmente significa que un anticuerpo se une a un epítopo mediante su dominio de unión al antígeno y que la unión implica cierta complementariedad entre el dominio de unión al antígeno y el epítopo. De acuerdo con esta definición, se dice que un anticuerpo se "une específicamente" a un epítopo cuando se une a ese epítopo, mediante su dominio de unión al antígeno más fácilmente de lo que se uniría a un epítopo aleatorio, no relacionado. El término "especificidad" se usa en la presente para calificar la afinidad relativa mediante la cual determinado anticuerpo se une a determinado epítopo. Se puede considerar, por ejemplo, que el anticuerpo "1" tiene una mayor especificidad por un epítopo dado que el anticuerpo "2" o se puede decir que el anticuerpo "1" se une al epítopo "3" con una mayor especificidad que la que tiene por el epítopo "4" relacionado.

Los anticuerpos monoclonales se pueden preparar utilizando una amplia variedad de técnicas conocidas en la práctica que incluyen el uso de tecnologías de hibridoma, recombinante y de visualización de fagos o una combinación de los mismos. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales se pueden producir utilizando técnicas de hibridoma incluyendo aquellas conocidas en la práctica y descritas, por ejemplo, en Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2a ed. (1988); Hammerling et - - al., en: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas Elsevier, N.Y., 563-681 (1981) (las referencias se incorporan en su totalidad mediante referencia) . Como se utiliza en la presente, el término "anticuerpo monoclonal" no se limita a los anticuerpos producidos a través de tecnología de hibridoma. El término "anticuerpo monoclonal" se refiere a un anticuerpo que deriva de un único clon, incluyendo todo clon eucariótico, procariótico o de fagos y no el método por el cual se produce. Por lo tanto, el término "anticuerpo monoclonal" no se limita a los anticuerpos producidos a través de la tecnología de hibridoma. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales se pueden preparar usando ratones con CD56 inactivado para aumentar las regiones . de reconocimiento de epítopo. Los anticuerpos monoclonales se pueden preparar utilizando una amplia variedad de técnicas conocidas en la práctica que incluyen el uso de hibridoma y tecnología recombinante y de visualización de fagos, como se describe en otra parte en la presente.

Los fragmentos de anticuerpo que reconocen los epítopos específicos se pueden generar mediante técnicas conocidas. Por ejemplo, los fragmentos Fab y F(ab')2 se pueden producir de forma recombinante o mediante escisión proteolítica de moléculas de inmunoglobulina, utilizando enzimas, tales como papaína (para producir fragmentos Fab) o pepsina (para producir fragmentos F(ab')2) . Los fragmentos F(ab')2 - - contienen la región variable, la región constante de cadena ligera y el dominio CHl de la cadena pesada.

Los expertos en la técnica también comprenderán que los anticuerpos que codifican ADN o los fragmentos de anticuerpo (por ej . , sitios de unión al antígeno) se pueden derivar también de bibliotecas de anticuerpos, tales como bibliotecas de visualización de fagos. En particular, el fago se puede utilizar para visualizar los dominios de unión al antígeno expresados a partir de un repertorio o biblioteca de anticuerpo combinatoria (por ej . , humano o murino) . El fago que expresa un dominio de unión al antígeno que une el antígeno de interés se puede seleccionar o identificar con un antígeno, por ej . , utilizando un antígeno marcado o antígeno unido o capturado a una superficie sólida o una perla. El fago utilizado en estos métodos son típicamente fagos filamentosos que incluyen dominios de unión a fd y M13 expresados a partir de fagos con Fab, Fv OE DAB (región Fv individual de cadenas pesadas o ligeras) o dominios de anticuerpo Fv estabilizado por disulfuro fusionados recombinantemente al gen de fago III o la proteína del gen VIII. Se establecen ejemplos de métodos, por ejemplo, en EP 368684 Bl; patente estadounidense N° 5,969,108, Hoogenboom, H.R. y Chames, Immunol . Today 21:371 (2000); Nagy et al. Wat. Med. 8:801 (2002); Huie et al., Proc. Watl. Acad. Sci . USA 98:2682 (2001); Lui et al., J. Mol. Biol . 315:1063 (2002), - - cada uno de los cuales se incorpora en la presente mediante referencia. Varias publicaciones (por ej . , Marks et al., Bio/Technology 10:779-783 (1992)) describieron la producción de anticuerpos humanos de alta afinidad mediante transposición de cadena, así como infección de combinación y recombinación in vivo como una estrategia para la construcción de grandes bibliotecas de fagos. En otra modalidad, la expresión ribosomal se puede usar para reemplazar el bacteriófago como la plataforma de visualización (véase, por ej . , Hanes et al., Nat . Biotechnol . 18:1287 (2000); Wilson et al., Proc . Nati. Acad. Sci . USA 98:3750 (2001); o Irving et al., J. Immunol . Methods 248:31 (2001) ) . En aún otra modalidad, las bibliotecas de superficie celular se pueden analizar para detectar anticuerpos (Boder et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 97:10701 (2000); Daugherty et al., J. Immunol. Methods 243:211 (2000)). Los procesos proporcionan alternativas para las técnicas de hibridoma tradicionales para el aislamiento y posterior clonación de anticuerpos monoclonales .

Los ejemplos adicionales de métodos de visualización de fagos que se pueden usar para hacer anticuerpos incluyen los descritos en Brinkman et al., J. Immunol. Methods 182:41-50 (1995); Ames et al., J. Immunol. Methods 184:177-186 (1995); Kettleborough et al., Eur. J. Immunol. 24:952-958 (1994); Persic et al., Gene 187:9-18 (1997); Burton et al., Advances - - in Immunology 57:191-280 (1994); N° de solicitud PCT PCT/GB91/01134 ; publicaciones PCT WO 90/02809; WO 91/10737; WO 92/01047; WO 92/18619; O 93/11236; WO 95/15982; WO 95/20401 y patente estadounidense N° 5,698,426; 5,223,409; 5,403,484; 5,580,717; 5,427,908; 5,750,753; 5,821,047; 5,571,698; 5,427,908; 5,516,637; 5,780,225; 5,658,727; 5, 733, 743 y 5, 969, 108.

Los ejemplos de técnicas que se pueden usar para producir FV de cadena simple y anticuerpos incluyen los descritos en la patente estadounidense N° 4,946,778 y 5,258,498; Huston et al., Methods in Enzymology 203:46-88 (1991); Shu et al., PNAS 90:7995-7999 (1993) y Skerra et al., Science 240:1038-1040 (1988). Para algunos usos, incluyendo el uso in vivo de anticuerpos en humanos y los ensayos de detección in vitro, puede preferirse usar anticuerpos quiméricos, humanizados o humanos. Un anticuerpo quimérico es una molécula en la cual derivan diferentes porciones del anticuerpo a partir de especies de animales diferentes, tales como anticuerpos que tienen una región variable derivada de un anticuerpo monoclonal murino y una región constante de inmunog1obulina humana. En la técnica se conocen los métodos para producir anticuerpos quiméricos. Véase, por ej . , Morrison, Science 229:1202 (1985); Oi et al., BioTechniques 4:214 (1986); Gillies et al., J. Immunol . Methods 125:191-202 (1989); patentes estadounidenses N° 5,807,715; 4,816,567 y - - 4,816397, que se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia. Los anticuerpos humanizados son moléculas de anticuerpos de un anticuerpo de especie no humana que une el antígeno deseado que tiene una o más regiones determinantes de complementariedad (CDR) de la especie no humana y regiones flanqueantes de una molécula de inmunoglobulina humana. A menudo, los residuos flanqueantes en las regiones flanqueantes humanas se sustituirán con el residuo correspondiente del anticuerpo donante de CDR para alterar, preferentemente mejorar, la unión al antígeno. Se identifican estas sustituciones flanqueantes mediante procedimientos conocidos en la técnica, por. ej . , mediante modelado de las interacciones de las CDR y los residuos flanqueantes para identificar los residuos flanqueantes importantes para la unión al antígeno y la comparación de secuencias para identificar los residuos flanqueantes inusuales en posiciones particulares. (Véase, por ej . Queen et al., patente estadounidense N° 5,585,089; Riechmann et al., Nature 332:323 (1988), que se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia) . Los anticuerpos pueden humanizarse usando una variedad de técnicas conocidas en la técnica incluyendo, por ejemplo, injerto de CDR (EP 239,400; publicación PCT WO 91/09967; patente estadounidense N° 5,225,539; 5,530,101 y 5,585,089), restauración o acondicionamiento (EP 592,106; EP 519,596; Padlan, Molecular - - Immunology 28 (4/5) :489-498 (1991); Studnicka et al . , Protein Engineering 7(6):805-814 (1994); Roguska. et al . , PNAS 91:969-973 (1994)) y transposición de cadena (patente estadounidense N° 5,565,332).

Los anticuerpos completamente humanos son particularmente deseables para el tratamiento terapéutico de pacientes humanos. Los anticuerpos humanos se pueden realizar mediante una variedad de métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo pero de modo no taxativo, métodos de visualización de fagos descritos anteriormente utilizando bibliotecas de anticuerpos derivados de secuencias de inmunoglobulinas humanas. Véase también las patentes estadounidenses N° 4,444,887 y 4,716,111; y las publicaciones PCT WO 98/46645, WO 98/50433, WO 98/24893, WO 98/16654, WO 96/34096, WO 96/33735 y WO 91/10741. Los anticuerpos humanos también se pueden producir usando ratones transgénicos que son incapaces de expresar inmunoglobulinas endógenas funcionales, pero que pueden expresar genes de inmunoglobulina humana. Véase, por ej . , Lonberg and Huszar, Int. Rev. Immunol . 13:65-93 (1995); WO 98/24893; WO 96/34096; WO 96/33735; patentes estadounidenses N° 5,413,923; 5,625,126; 5,633,425; 5,569,825; 5,661,016; 5,545,806 y 5, 814, 318.

Las técnicas de anticuerpos monoclonales permiten la producción de agentes de unión a la célula específicos en - - forma de anticuerpos monoclonales. En la técnica se conocen particularmente bien los métodos para crear anticuerpos monoclonales producidos mediante la inmunización de ratones, ratas y hámsters o cualquier otro mamífero con el antígeno de interés tal como la célula diana intacta, antígenos aislados a partir de la célula diana, virus completo, virus completo atenuado y proteínas virales como proteínas de la cápside virales. También se pueden utilizar células humanas sensibilizadas. Otro método para crear 'anticuerpos monoclonales es el uso de bibliotecas de fagos de sFv (región variable de cadena simple) , específicamente sFv humana (véase, por ej . , Griffiths et al, patente estadounidense N° 5,885,793; McCafferty et al, WO 92/01047; Liming et al, WO 99/06587. ) La selección del agente de unión a la célula apropiada es cuestión de una elección que depende de la población celular particular que se va a fijar como diana, pero, en general, se prefieren los anticuerpos monoclonales y los fragmentos de unión al , epítopo de estos, si se encuentra disponible uno apropiado.

Guías adicionales a los métodos y técnicas La puesta en práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de biología celular, cultivo celular, biología - - molecular, biología transgénica, microbiología, ADN recombinante e inmunología, que se encuentran dentro del conocimiento en la técnica. Tales técnicas se explican exhaustivamente en la bibliografía. Véase, por ejemplo, Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2a Ed. , Sambrook et al., ed., Cold Spring. Harbor Laboratory Press: (1989); Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Sambrook et al., ed. , Cold Springs Harbor Laboratory, Nueva York (1992) , DNA Cloning, D. N. Glover ed. , Tomos I y II (1985); Oligonucleotide Synthesis, M. J. Gait ed. , (1984); Mullís et al. La patente estadounidense N° 4,683,195; Nucleic Acid Hybridization, B. D. Hames & S. J. Higgins eds . (1984); Transcription And Translation, B. D. Hames & S. J. Higgins eds. (1984); Culture Of Animal Cells, R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., (1987); Immobilized Cells And Enzymes, IRL Press, (1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); the treatise, Methods In Enzymology, Academic Press, Inc., N.Y.; Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells, J. H. Miller and M. P. Calos eds., Cold Spring Harbor Laboratory (1987); Methods In Enzymology, Tomos 154 y 155 (Wu et al. eds.); Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology, Mayer and Walker, eds., Academic Press, Londres (1987); Handbook Of Experimental Immunology, Tomos I-IV, D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., (1986); Mánipulating the Mouse Embryo, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring - - Harbor, N.Y., (1986); y en Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John iley and Sons, Baltimore, Maryland (1989) .

Los principios generales de la ingeniería de anticuerpos se expresan en Antibody Engineering, 2 a edición, C.A.K. Borrebaeck, Ed. , Oxford Univ. Press (1995) . Los principios generales de proteínas genotecnológicas se expresan en Protein Engineering, A Practical Approach, Rickwood, D., et al., Eds . , IRL Press de Oxford Univ. Press, Oxford, Eng. (1995) . Los principios generales de la unión de anticuerpos y anticuerpo-hapteno se expresan en: Nisonoff, A., Molecular Immunology, 2a ed., Sinauer Associates, Sunderland, MA (1984); y Steward, M.W., Antibodies, Their Structure and Function, Chapman and Hall, Nueva York, NY (1984) . Adicionalmente, los métodos estándar en inmunología conocidos en la técnica y no descritos de forma específica se siguen en general como en Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Nueva York; Stites et al. (eds) , Basic and Clinical Immunology (8aed.), Appleton & Lange, Norwalk, CT (1994) y Mishell and Shiigi (eds) , Selected Methods in Cellular Immunology, W.H. Freeman and Co . , Nueva York (1980) .

Los trabajos de, referencia estándar que establecen principios generales de inmunología incluyen Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Nueva York; Klein, J. , Immunology: The Science of Self-Nonself - - Discrimination, John Wiley & Sons, Nueva York (1982) ; Kennett, R. , et al., eds . , Monoclonal Antibodies, Hybridoma: A New Dimensión in Biological Analyses, Plenum Press, Nueva York (1980); Campbell, A., "Monoclonal Antibody Technology" in Burden, R., et al., eds., Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, tomo 13, Elsevere, Amsterdam (1984), Kuby Immunology 4a ed. Ed. Richard A. Goldsby, Thomas J. Kindt and Barbara A. Osborne, H. Freemand & Co. (2000); Roitt, I., Brostoff, J. and Male D., Immunology 6a ed. Londres: Mosby (2001); Abbas A., Abul, A. and Lichtman, A., Cellular and Molecular Immunology Ed. 5, Elsevier Health Sciences División (2005); Kontermann and Dubel, Antibody Engineering, Springer Verían (2001) ; Sambrook and Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor Press (2001); Lewin, Genes VIII, Prentice Hall (2003); Harlow and Lañe, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press (1988) ; Dieffenbach and Dveksler, PCR Primer Cold Spring Harbor Press (2003) .

Ejemplos La invención se describirá a continuación mediante referencia a ejemplos no taxativos.

Se inocularon ratones con líneas celulares de cáncer de ovario humano y se dejó que se establecieran (tamaño promedio del tumor de alrededor de 100 mm3) antes del tratamiento. La - - dosificación de conjugado se describe con base en la concentración de DM1. La eficacia se informa tanto como el % de crecimiento tumoral para los tratados en comparación con el control (% T/C) como logaritmo de destrucción celular (LCK) determinado a partir del tiempo de multiplicación tumoral y la demora del crecimiento tumoral debido al tratamiento. Los valores T/C porcentuales menores ó iguales a 42% y/o los valores LCK de 0.5 o más se consideran activos; los valores T/C porcentuales menores a 10% se consideran altamente activos (Bissery et al., Cáncer Res, 51: 4845-4852 (1991) .

Ejemplo 1. Efecto antitumoral del tratamiento de IMGN901 en xenoinjertos de carcinoma ovárico humano OVCAR-3 Se evaluó el efecto antitumoral de IMGN901 en un modelo de xenoinjerto subcutáneo establecido de carcinoma ovárico. Los ratones SCID se inocularon con células de carcinoma ovárico OVCAR-3 (1 x 107 células/animal) inyectadas subcutáneamente en el flanco derecho. Cuando los tumores alcanzaron alrededor de 100 mm3 de tamaño (24 días después de la inoculación de células tumorales) , los ratones se dividieron aleatoriamente en tres grupos (6 animales por grupo) . Los ratones se trataron con el agente simple IMGN901 a 6.5 mg/kg y 13 mg/kg, respectivamente, administrado por vía intravenosa una vez por semana durante tres semanas (día 24, - - 31, 39) . Un grupo de control de animales recibió PBS administrado por vía intravenosa en el mismo programa. El crecimiento tumoral se monitoreó mediante la medición del tamaño tumoral dos veces por semana. El tamaño tumoral se calculó con la fórmula: longitud x ancho x altura x ½.

Figura 1. IMGN901 fue activo contra tumores OVCAR-3 en términos de inhibición del crecimiento tumoral (T/C = 21 %) a la dosis del3 mg/kg. De acuerdo con el estándar NCI, el valor T/C de 21% se considera activo. La dosis de 6 . 5 mg/kg fue inactiva.

Ejemplo 2. Actividad antitumoral de respuesta a la dosis del tratamiento de IMGN901 en xenoinjertos de carcinoma ovárico humano COLO 720E Se evaluó el efecto antitumoral de I GN901 en un modelo de xenoinjerto subcutáneo establecido de carcinoma ovárico. Los ratones SCID se inocularon con células de carcinoma ovárico COLO 720E (1' x 107 células/animal) inyectadas subcutáneamente en el flanco derecho. (La línea celular de adenocarcinoma ovárico humano COLO 720E se obtuvo de la colección europea de cultivos celulares (ECACC, número de catálogo 93072111).) Cuando los tumores alcanzaron alrededor de 100 mm3 de tamaño (10 días después de la inoculación de células tumorales) , los ratones se dividieron aleatoriamente en cuatro grupos ( 6 animales por grupo) . Los ratones se - - trataron con el agente simple IMGN901 a 6, 12 y 24 mg/kg, respectivamente, administrado por vía intravenosa una vez por semana durante tres semanas (día 10, 17, 24) . Un grupo de control de animales recibió PBS administrado por vía intravenosa en el mismo programa. El crecimiento tumoral se monitoreó mediante la medición del tamaño tumoral dos veces por semana. El tamaño tumoral se calculó con la fórmula: longitud x ancho x altura x ½.

Se observó la actividad dependiente de la dosis de IMGN901 en el modelo de xenoinjerto COLO 720E. IMGN901 fue altamente activo contra tumores COLO 720E a la dosis de 24 mg/kg una vez por semana durante tres semanas. El valor de inhibición de crecimiento tumoral (T/C) fue 0% que es altamente activo según el estándar NCI . Los seis ratones en el grupo presentaron regresiones tumorales : 6 regresiones parciales (PR se define como mayor a 50% de disminución desde el volumen tumoral inicial) y 6 regresiones completas (CR) , donde cuatro ratones permanecieron sin tumores al final del estudio (119 días) . IMGN901 también fue activa a la dosis de 12 mg/kg, semanalmente durante 3 semanas. El valor de inhibición de crecimiento tumoral (T/C) fue 18% que se considera activo según el estándar NCI . Cuatro de 6 ratones presentaron regresiones tumorales: 4 parciales y 2 completas, donde un ratón permaneció sin tumores al final del estudio. La dosis de 6 mg/kg (una vez por semana durante tres semanas) - - fue inactiva.

Ejemplo 3. Efecto antitumoral de la terapia de combinación de xenoinjertos de carcinoma ovárico humano COLO 720E con I GN901 y paclitaxel más carboplatino.

El efecto antitumoral de una combinación de huN901-DMl y paclitaxel más carboplatino se evaluó en un modelo de xenoinjerto subcutáneo establecido de cáncer de ovario. Se inocularon ratones lampiños atímicos con células de carcinoma ovárico humano COLO 720E (1 x 107 células/animal) inyectadas subcutáneamente en el flanco derecho. Cuando los tumores alcanzaron alrededor dé 80 mm3 de tamaño (10 días después de la inoculación de células tumorales) , los ratones se dividieron aleatoriamente en seis grupos (6 animales por grupo) . Los ratones se trataron con el agente simple IMGN901 a una dosis de 13 mg/kg, una vez por semana durante tres semanas (día 10, 17 y 24 después de la inoculación de célula tumoral) administrado por vía intravenosa. Se trataron dos grupos adicionales de ratones con el régimen de quimioterapia de combinación paclitaxel/carboplatino a dos niveles de dosis: un grupo de dosis alta de paclitaxel (20 mg/kg iv, semanalmente durante 3 semanas) /carboplatino (100 mg/kg ip, inyección única) y un grupo de dosis baja de paclitaxel (10 mg/kg iv, semanalmente durante 3 semanas) /carboplatino (100 mg/kg ip, inyección única) . Se trataron dos grupos - - adicionales con la combinación de IMGN901 y paclitaxel/carboplatino de alta dosis o de baja dosis con las mismas dosis y vías de administración que para los tratamientos individuales. El crecimiento tumoral se monitoreó mediante la medición del tamaño tumoral dos veces por semana. El tamaño tumoral se calculó con la fórmula: longitud x ancho x altura x ¼.

Figura 2. El agente simple IMGN901 fue activo contra xenoinjertos COLO 720E, con una T/C de 32% que se considera activo según el estándar NCI . Dos de seis ratones presentaron regresiones tumorales parciales; uno de seis ratones tuvo una regresión completa. Los tratamientos de quimioterapia también fueron activos; paclitaxel/carboplatino de alta dosis fue altamente activa (T/C = 4%) y PR en 3/6 ratones y CR en 2/6 ratones y paclitaxel/carboplatino de baja dosis dio como resultado un T/C de 15% (activo según el estándar NCI) sin que se observara regresión tumoral. La combinación de IMGN901 con quimioterapia de paclitaxel/carboplatino de alta dosis o baja dosis fue altamente activa según el estándar NCI (0% y 1% T/C, respectivamente) y todos los ratones presentaron regresiones tumorales completas y permanecieron sin tumores hasta el final del estudio (día 123) . No hubo sobrevivientes sin tumores en los grupo de tratamiento con agente simple IMGN901 o con quimioterapia sola.

- - Ejemplo 4. Efecto antitumoral de IMGN901 de baja dosis en combinación con paclitaxel/carboplatino contra xenoinjertos de carcinoma ovárico humano COLO 72 OE Se evaluó el efecto antituraoral de dosis reducidas de IMGN901 y paclitaxel más carboplatino en xenoinjertos COLO 720E subcutáneo establecidos. Cuando los tumores alcanzaron alrededor de 100 mm3 de tamaño (14 días después de la inoculación de células tumorales) , los ratones se dividieron aleatoriamente en grupos de 6 animales cada uno con base en el volumen tumoral . Los ratones se trataron con el agente simple IMGN901 a una dosis de 11.4 mg/kg (qw x 3) o la combinación quimioterapéutica de paclitaxel/carboplatino a una alta dosis (20 mg/kg de paclitaxel, qw x 3 /carboplatino, 100 mg/kg ip, inyección única) o una dosis baja (10 mg/kg de paclitaxel, qw x 3 /carboplatino, 100 mg/kg ip, inyección única) . El tratamiento con IMGN901 como agente único fue inactivo en este estudio, con un T/C de 62%. Paclitaxel/carboplatino de alta dosis fue altamente activa con un T/C de 8% mientras que paclitaxel/carboplatino de baja dosis fue inactiva lo que dio como resultado un T/C de 44%. IMGN901 también se evaluó en combinación con paclitaxel/carboplatino tanto de alta dosis como de baja dosis, a la misma dosis que se evaluó como agente simple (11.4 mg/kg, inactivo) así como diversos niveles de dosis inferior (8.5, 5.7, y 2.8 mg/kg) con los mismos programas. ' - - Figura 3. Las combinaciones de IMGN901 a todos los niveles de dosis con paclitaxel/carboplatino de alta dosis fueron altamente activas. A diferencia de solo una regresión tumoral completa (CR) en el grupo de quimioterapia sola (1 de 4 animales) , hubo CR en todos los animales (6 de 6) en los grupos de combinación a niveles de dosis de I GN901 de 11.4, 8.5 y 5.7 mg/kg, y CR en 3 de 6 ratones en la combinación de dosis más baja (2.8 mg/kg) .

Tabla 1. Tanto IMGN901 como paclitaxel/carboplatino de baja dosis fueron inactivos como terapias únicas (monoterapias ) . Sin embargo, las combinaciones fueron altamente activas a niveles de dosis de IMGN901 de 11.4, 8.5 y 5.7 mg/kg. Pese a que no hubo regresiones parciales (PR) o completas (CR) en los grupos de monoterapia, se observó regresión tumoral dependiente de la dosis en estos grupos de combinación. La combinación de dosis más alta (IMGN901 a 11.4 mg/kg) dio como resultado CR en todos los animales (6 de 6) . La combinación a la- dosis de 8.5 mg/kg de IMGN901 dio como resultado PR en 5 de 6 ratones y CR en 3 de 6 ratones. La combinación de IMGN901 a 5.7 mg/kg, a 50% de reducción en IMGN901 de la dosis máxima inactiva, fue altamente activa con PR en 4 de 5 animales y CR en 3 de % animales. La combinación de dosis más baja (2.8 mg/kg de IMGN901) fue inactiva.

- - Tabla 1: Condiciones Se debe entender que se pretende que la sección Descripción Detallada se debe usar para interpretar las reivindicaciones y no las secciones Breve descripción y Resumen de la invención. Las secciones Breve descripción y - - Resumen de la invención pueden expresar uno o más pero no todos los ejemplos de modalidades de la presente invención según los contempla el o los inventores y, por consiguiente, no pretenden limitar la presente, invención y las reivindicaciones adjuntas de forma alguna.

La descripción que antecede de las modalidades específicas revelará completamente así la naturaleza general de la invención de forma tal que otros pueden, mediante la aplicación del conocimiento del experto en la técnica, fácilmente modificar y/o adaptar las diversas aplicaciones tales como modalidades específicas, sin experimentación indebida, sin apartarse del concepto general de la presente invención. Por lo tanto, se pretende que tales adaptaciones y modificaciones estén dentro del significado e intervalo de equivalentes de las modalidades descritas, con base en las enseñanzas y las directrices presentadas aquí. Se debe entender que la fraseología o terminología de la presente es a efectos de descripción y no de limitación, de forma tal que la terminología o fraseología de la presente memoria descriptiva se debe interpretar como por un experto en la técnica más cercana relacionada en vista de las enseñanzas y directrices.

La amplitud y el alcance de la presente invención no deberían limitarse por ninguna de las modalidades de - - ejemplo descritas anteriormente.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un anticuerpo o fragmento de este que se une específicamente a CD56, donde el anticuerpo o fragmento de este está unido a un compuesto citotóxico, donde la composición farmacéutica comprende además un compuesto de taxano y un compuesto de platino, donde la composición farmacéutica proporciona un efecto sinérgico en el tratamiento del cáncer de ovario.

2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto citotóxico es un agente antimitót ico .

3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el agente antimitótico es un maitansinoide .

4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el maitansinoide es DM1.

5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de taxano se selecciona del grupo que consiste en: (a) paclitaxel; (b) docetaxel y (c) una combinación de (a) y (b) .

6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto platino se selecciona del grupo que consiste en: (a un compuesto de carboplatino ; (b un compuesto de cisplatino ; (c un compuesto de oxal iplatino ; (d ) un compuesto de iproplatino; (e ) un compuesto de ormaplatino y (f ) un compuesto de tetraplatino ; (g ) cualquier combinación de dos o más de (a) - (f )

7. La composición farmacéutica de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el anticuerpo o fragmento de este es un anticuerpo humanizado o un fragmento de este.

8. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de . las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el anticuerpo es huN901 o un fragmento de este.

9. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el anticuerpo enlazado a un compuesto citotóxico es IMGN901.

10. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende IMGN901, un compuesto de taxano que se selecciona del grupo que consiste en: (a) paclitaxel; (b) docetaxel y (c) una combinación de (a) y (b) y que comprende además un compuesto de platino que se selecciona del grupo que consiste en: (d) un compuesto de carboplatino ; (e) un compuesto de cisplatino; (f ) un compuesto de oxaliplatino; (g) un compuesto de iproplatino ; (h) un compuesto de ormaplatino y (i) un compuesto de tetraplatino ; (j) cualquier combinación de dos o más de (d)-(i) .

11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque comprende IMGN901, paclitaxel y carboplatino .

12. Un método caracterizado porque es para tratar el cáncer de ovario mediante la administración de una cantidad terapéuticamente útil de la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la administración es a un humano.

14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la administración es a un mamífero no humano.

15. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque él anticuerpo o fragmento de este enlazado a un compuesto citotóxico, el compuesto de taxaho, y el compuesto de platino se administran en una dosis combinada donde la cantidad individual de cualquier agente o compuesto en la composición farmacéutica sería no terapéutica si se administrara por sí sola.

16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la cantidad individual de cualquier agente, compuesto, anticuerpo o fragmento de este unido a un compuesto citotóxico se administra a una dosis no terapéutica para reducir o eliminar la toxicidad o los efectos secundarios no deseables .