JP6218746B2 - Cd138を標的とする免疫複合体の使用 - Google Patents
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Description
TassoneらやIkedaらが、MMに関する有効治療法とその治療で適用され得る合成物との提供に対して貢献を示す一方で、この分野では未だ多くのニーズが存在する。
少なくとも3週間に亘って少なくとも1週間に1回、免疫複合体と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含み、
各3週間の期間後に、任意で、安静期間が設けられ、
前記免疫複合体が、CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と少なくとも1つのエフェクター分子とを含み、
前記標的剤が、前記エフェクター分子に機能的に結合して前記免疫複合体を形成し、
少なくとも1週間に1回投与される前記免疫複合体の用量が、約20mg/m2から約280mg/m2であり、例えば、約40mg/m2から約140mg/m2の用量が1週間に1回投与され、
前記医薬組成物が、単独で又は細胞毒性剤と組み合わせて少なくとも3週間に亘って投与される方法に関する。
CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの改変された標的抗体と少なくとも1つのエフェクター分子とを含む免疫複合体を、それを必要とする対象、特にヒト対象に投与する工程を含み、
前記改変された標的抗体が、前記エフェクター分子に機能的に結合して前記免疫複合体を形成し、
好ましくは、前記改変された標的抗体の少なくとも一部が、IgG4アイソタイプ性を与え、
前記免疫複合体が、少なくとも2回の投与を含む複数回投与レジメンで投与され、
積極的治療サイクル、例えば、21日間の積極的治療サイクル中に投与される総用量が、総最大耐容量(AMTD)又は前記AMTDの一部であり、
前記AMTD及び/又は前記一部が、前記積極的治療サイクル中に1回、好ましくは1日目に前記免疫複合体を投与したときの用量制限毒性(DLT)が生じる用量を上回る、及び/又は繰り返し単回投与を含む単回投与として前記免疫複合体を投与したときの最大耐容量(MTD)を上回る方法に関する。
a)それを必要とする対象、特にヒト対象における、CD138発現標的細胞に関連する疾患を治療する医薬を製造するための免疫複合体(又はそれを必要とする対象、特にヒト対象における、CD138発現標的細胞に関連する疾患の治療において使用するための免疫複合体)の使用であって、
前記免疫複合体が、CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの改変された標的抗体と、少なくとも1つのエフェクター分子とを含み、前記改変された標的抗体が、前記エフェクター分子に機能的に結合して前記免疫複合体を形成し、好ましくは、前記改変された標的抗体の少なくとも一部が、IgG4アイソタイプ性を与え、
前記免疫複合体が、少なくとも2回の投与を含む複数回投与レジメンで投与され、積極的治療サイクル内に投与される総用量が、総最大耐容量(AMTD)又はAMTDの一部であり、前記AMTD及び/又は前記一部が、前記免疫複合体を複数回単回投与の一部を含む単回投与として投与したときに用量制限毒性(DLT)が生じる用量を超える、及び/又は前記積極的治療サイクル内で複数回単回投与レジメンの一部としてを含む単回投与として前記免疫複合体を投与したときに最大耐容量(MTD)を超える使用;
b)それを必要とする患者におけるCD138発現標的細胞に関連する疾患を治療する医薬の製造における免疫複合体と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物(又は、それを必要とする患者におけるCD138発現標的細胞に関連する疾患の治療において使用するための、免疫複合体と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物)の使用であって、前記免疫複合体が、CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と少なくとも1つのエフェクター分子とを含み、前記標的剤が、前記エフェクター分子に機能的に結合して前記免疫複合体を形成し、
前記医薬組成物が、積極的治療サイクルにおいて投与され、次いで、任意で安静期間が設けられ、
少なくとも週1回投与される前記免疫複合体の用量が、約20mg/m2、約30mg/m2、約40mg/m2、約50mg/m2、約60mg/m2、70mg/m2、約80mg/m2、約90mg/m2、約100mg/m2、約110mg/m2、約120mg/m2、約130mg/m2、約140mg/m2、約150mg/m2、約160mg/m2、約170mg/m2、約180mg/m2、約190mg/m2、約200mg/m2、約210mg/m2、約220mg/m2、約230mg/m2、約240mg/m2、約250mg/m2、約260mg/m2、約270mg/m2、又は約280mg/m2であり、前記医薬組成物が、単独で又は細胞毒性剤と組み合わせて少なくとも3週間に亘って投与される使用。
(i)実質的に、非ヒト抗体のCD138に対する抗原結合領域(ABR)からなる、又は
(ii)CD138に対する抗原結合領域(ABR)を含み得、当該抗原結合領域は非ヒト抗体のものであって、
更なる抗体領域を含み、少なくとも当該更なる抗体領域の一部は、ヒト抗体のものである。
(a)SEQ ID NO:1のアミノ酸残基99から111を含む重鎖可変領域CDR3と、
(b)SEQ ID NO:2のアミノ酸残基89から97を含む軽鎖可変領域CDR3とをそれぞれ含み得る。
(a)SEQ ID NO:1のアミノ酸残基31から35及び51から68を含む重鎖可変領域CDR1及びCDR2と
(b)SEQ ID NO:2のアミノ酸残基24から34及び50から56を含む軽鎖可変領域CDR1及びCDR2との少なくともいずれかをそれぞれ含み得る。
(a)SEQ ID NO:1のアミノ酸残基123から448と、
(b)SEQ ID NO:2のアミノ酸残基108から214との少なくともいずれかのそれぞれと、その突然変異とを含み得、当該突然変異は、
(i)改変された標的抗体の抗体依存細胞毒性及び補体依存細胞毒性を維持又は低下させる、及び又は
(ii)改変された標的抗体を安定化させる。
CD138を標的とする標的剤を含み得、当該標的剤は、
免疫グロブリン重鎖のアミノ酸配列又はその一部を含む単離ポリペプチドを有し、当該免疫グロブリン重鎖又はその一部は、SEQ ID NO:1に対して少なくとも70%の配列同一性を有する。かかる免疫グロブリン重鎖又はその一部の定常領域は、IgG4アイソタイプ定常領域であり得る。
前記免疫複合体が、
(i)CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
(ii)任意で1以上の細胞毒性剤と組み合わせられる少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、
前記標的剤が、前記エフェクター分子に機能的に結合して前記免疫複合体を形成し、
前記対象が、免疫調節剤及び/又はプロテアソーム阻害剤を含む1以上の細胞毒性剤による治療に対して奏効しない(難治性疾患)か、奏効が乏しいか、又は再発しており、
前記免疫複合体が、対象に、好ましくは静脈内投与される使用。
(i)CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
(ii)少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、
前記標的剤が、前記エフェクター分子に機能的に結合して前記免疫複合体を形成し、
前記対象が、免疫調節剤及び/又はプロテアソーム阻害剤を含む1以上の細胞毒性剤による治療に対して奏効しないか、奏効が乏しいか、又は再発しており、
前記免疫複合体が、単独投与される場合、対象に、前記免疫複合体の5mg/m2から140mg/m2の薬物動態学的相当で、好ましくは静脈内投与される使用。
前記免疫複合体が、
(i)CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
(ii)少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、
前記標的剤が、前記エフェクター分子に機能的に結合して前記免疫複合体を形成し、
前記対象が、免疫調節剤及び/又はプロテアソーム阻害剤を含む1以上の細胞毒性剤による治療に対して奏効しないか、奏効が乏しいか、又は再発しており、
前記免疫複合体が、単独投与される場合、対象に、前記免疫複合体の5mg/m2から840mg/m2の薬物動態学的相当で、好ましくは静脈内投与される使用。
少なくとも1つの細胞毒性剤と、CD138発現細胞を標的にする標的剤を含む少なくとも1つの免疫複合体と、
少なくとも1つのエフェクター分子と
を含む抗癌組合せ剤であって、かかる標的剤は、機能的にエフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、
(a)かかる組合せ剤は、1超、1.1超、1.2超、1.3超、1.4超のシナジー比を有する、又は
(b)かかる組合せ剤は、約1のシナジー比を有し、エフェクター分子及び細胞毒性剤は、オーバーラップ作用機構を有し、
かかる抗癌組合せ剤は、医薬組成物であるか、又は前記少なくとも1つの細胞毒性剤及び前記少なくとも1つの免疫複合体を別々の容器に含むキットである。
かかる抗癌組合せ剤のエフェクター分子及び細胞毒性剤は、オーバーラップ作用機構を有し得ると共に、当該作用機構は、好ましくは微小管の阻害又は細胞周期停止の誘導を伴う(メルファラン、ボルテゾミブ及びレナリドマイド又はサリドマイドは、細胞周期停止を誘発する細胞毒性剤である)。またその代わりとしてこれらは、非オーバーラップ作用機構を有し得る。
それを必要とする患者に対して、本明細書において説明される抗癌組合せ剤の有効量、又は少なくとも1つの細胞毒性剤とCD138発現細胞を標的とする標的剤及び少なくとも1つのエフェクター分子を含む少なくとも1つの免疫複合体とを有する抗癌組合せ剤の有効量を投与することを含み、かかる標的剤は、機能的にエフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、免疫複合体は、かかる細胞毒性剤に対する患者の難治性表現型を克服する。
それを必要とする患者に対して、本明細書で考察される抗癌組合せ剤の有効量を投与することを含み、免疫複合体は、難治性表現型を克服する。
それを必要とする対象に対して又は非血漿増殖性疾患によって影響される細胞に対して有効量の免疫複合体を投与する
ことを含み、前記免疫複合体は、
CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的にエフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、
CD138はかかる対象の標的細胞及び非標的細胞において同等レベルで発現される、又はCD138はかかる患者の標的細胞においてCD138発現非標的細胞のレベルよりも低いレベルで発現される。
それを必要とする対象に対して又は非血漿増殖性疾患によって影響される細胞に対して有効量の免疫複合体を投与する
ことを含み、前記免疫複合体は、
CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的にエフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、
かかる疾患の標的細胞からは、24時間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間の期間に亘って、又は永久にCD138が取り除かれる。
(i)CD138発現細胞を標的とする標的剤と、
(ii)少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的に少なくとも1つのエフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、
かかる対象は、治療後に再発した難治性表現型を有するか、又は以前に治療を受けていない。
(i)CD138発現細胞を標的とする標的剤と、
(ii)少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的に少なくとも1つのエフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、かかる対象は、治療後に再発した難治性表現型を有するか、又は以前に治療を受けていない。
(i)CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
(ii)少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的にエフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、
対象においてCD138は、非標的細胞に発現されるCD138と同等(相当)のレベル又はそれ未満のレベルで、標的細胞において発現される。
(i)CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
(ii)少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的にエフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、
対象においてCD138は、非標的細胞に発現されるCD138と同等(相当)のレベル又はそれ未満のレベルで、標的細胞において発現される。
それを必要とする対象に対して又は非血漿増殖性疾患の細胞に対して有効量の免疫複合体を投与する
ことを含み、前記免疫複合体は、
CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、前記標的剤は、機能的にエフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、免疫複合体は、少なくとも腫瘍停滞、好ましくは固形腫瘍の寛解を誘発する。
事例の大部分は、外分泌系からなる。これら外分泌系がんの大部分は、導管腺癌を呈する(より稀なサブタイプには、嚢腫、腺房細胞の腫瘍及び肉腫が含まれる)。膵臓の内分泌がんは、ホルモン産生腫瘍を示す。
膵臓の外分泌細胞及び内分泌細胞は、全く異なるタイプの腫瘍を形成する。
これらは、膵臓癌の最も一般的なタイプである。大部分の膵外分泌腫瘍は、悪性である。外分泌膵臓癌の約95%は、腺癌である(腺癌は、腺細胞において始まる癌である)。これらの癌は、通常膵臓の導管で始まるが、膵臓酵素を生成する細胞から進展する場合がある(腺房細胞癌)。
内分泌膵臓の腫瘍は、一般的ではない。グループとしてこれら腫瘍は、膵神経内分泌腫瘍(NETs)、又は時には膵島細胞腫瘍として知られている。膵島細胞腫瘍には、いくつかのサブタイプが存在する。それぞれは、開始するホルモン生成細胞のタイプに応じて名付けられている。
この癌は、非浸潤乳頭状癌である。この癌は、膀胱の中空中心部に向かって成長している一方で、膀胱壁の筋肉又は結合組織中へは成長していない。この癌は、リンパ節や遠くの場所へは広がっていない。
この癌は、平坦な非浸潤癌であり、平坦型上皮内癌(CIS)としても知られている。この癌は、膀胱の裏層のみで成長している。この癌は、内側の膀胱の中空部に向かって成長しておらず、また膀胱壁の筋肉又は結合組織へ侵入してもいない。この癌は、リンパ節や遠くの場所へは広がっていない。
この癌は、膀胱壁内の筋肉厚層内へ成長していない一方で、膀胱の裏層下の結合組織層内へ成長している。この癌は、リンパ節や遠くの場所へは広がっていない。
この癌は、膀胱壁の厚筋肉層へ成長している一方で、この筋肉を完全に貫通しておらず膀胱周囲の脂肪組織層へ達していない。この癌は、リンパ節や遠くの場所へは広がっていない。
この癌は、膀胱を完全に貫通して膀胱周囲の脂肪組織層内へ成長している(T3)。この癌は、前立腺、子宮又は腟(T4a)内へ広がっている可能性がある。この癌は、骨盤又は腹部壁へは成長していない。この癌は、リンパ節や遠くの場所へは広がっていない。
この癌は、膀胱壁を通り抜けて骨盤又は腹部壁へ広がっている(T4b)、及び/又はリンパ節へ広がっている(N1−3)、及び/又は骨、肝臓又は肺などの遠くの場所へ広がっている(M1)。
10中9超の胆嚢癌は、腺癌である。腺癌は、体の多くの内面及び外面(消化器系の内側を含む)に沿って並んだ腺様の特徴を有する細胞から始まる癌である。特記すべき胆嚢腺癌のタイプとしては、乳頭腺癌、すなわち乳頭癌と呼ばれるものがある。これらは、顕微鏡観察下で指状突起のように配列された細胞を有する胆嚢癌である。一般的に乳頭癌は、肝臓や近隣のリンパ節内へ成長する可能性は少ない。これらについては、大部分の他の種類の胆嚢腺癌よりも良好な予後(見通し)となる傾向がある。全ての胆嚢癌のうち約6%は、乳頭腺癌である。胆嚢へ進展し得る癌としては、他のタイプのものも存在する。例えば、腺扁平細胞癌、扁平上皮癌、及び小細胞癌などであるが、これらは一般的ではない。
一般的に腺癌とは、腺組織(物質を生成し分泌する組織)において始まる癌の一種である。乳癌の場合、乳房の導管及び小葉は腺組織である。したがって、これらの領域で始まる癌は、腺癌と呼ばれることが多い。乳癌にはいくつかのタイプが存在するが、それらの一部は非常にまれである。単一の乳房腫瘍が、これらタイプの組み合わせからなる場合がある、又は浸潤性癌と上皮癌癌との混合である場合がある。
4つのタイプの神経内分泌肺腫瘍が存在する。すなわち、大細胞神経内分泌癌、非定型カルチノイド腫瘍、定型カルチノイド腫瘍、及び肺小細胞癌である。カルチノイド腫瘍とは、びまん性神経内分泌系の細胞から始まる腫瘍である。定型及び非定形カルチノイド腫瘍は、顕微鏡下において外観が異なる。定型カルチノイド腫瘍は、成長が遅く滅多に肺の外へ広がらない。10中約9の肺カルチノイドは、定型カルチノイドである。
肺非小細胞癌を段階分けするために用いられるシステムは、AJCC(対癌米国合同委員会)システムである。ステージは、ローマ数字0からIV(0から4)を用いて説明される。いくつかのステージは、更にA及びBへ分けられる。ルールとしては、数字が小さいほど、癌の広がりは少ない。ステージIV(4)などの高い数字は、より進行した癌を意味する。
・血清M成分(絶対増加は≧0.5g/100mLである必要あり)及び/又は
・尿M成分(絶対増加は24時間あたり≧200mgである必要あり)及び/又は
・測定可能血清及び尿M蛋白質レベルがない患者においてのみ:関与及び未関与FLCレベルの差(絶対増加が>100mg/lである必要あり)
・骨髄血漿細胞の割合(絶対パーセントが≧10%である必要あり)
・新骨病変又は軟組織血漿細胞腫の明確な発達、又は既存骨病変又は軟組織血漿細胞腫の大きさの明確な増加
・血漿細胞増殖性疾患のみに起因する過カルシウム血症の発展(補正血清カルシウム>11.5mg/100mL)
他の研究者からは、腫瘍に対するMM関連抗原の特異性の欠如が報告されている(Couturier、1999)。
特に“細胞内化学療法剤”
ATC:解剖治療化学分類システム(WHO)
1) 抗有糸分裂薬、又は微小管に影響する分子(チューブリン結合剤)。これには、ビンカアルカロイド及び類似体(ビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、ビノレルビン)及びタキサン(パクリタクセル、ラロタキセル、ドセタキセル)ドラスタチン(及び誘導体、例えばアウリスタチン)及びクリトフィシン、メイタンシン及びコルヒチン誘導体、エポチロン(例えば、イキサベピロン)などがある。
2) DNA複製への影響
a)挿入剤。これには、アントラシクリン(ダウノルビシン、バルルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン)及びアントラセンジオンなどがある。またこれには、ストレプトミセス属由来物質(アクチノマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン)又はアムサクリンなどがある。
b)アルキル化剤。これには、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、スルホン酸アルキル、アジリジン、ヒドラジン(プロカルバジン)、トリアゼン、エポキシド、エチレンイミン、アルトレタミン、ミトブロニトール、ズオカルマイシン及び類似体/立体異性体、トレニモン、エストラムスチン、CC−1065などがある。
c)アルキル化のような剤。これには、プラチナ(例えば、カルボプラチンネダプラチン、オキサリプラチン、トリプラチン四硝酸塩、サトラプラチン)などがある。
d)トポイソメラーゼI特異的阻害剤。これには、カンレンボク(ベロテカン、トポテカン)などがある。
e)トポイソメラーゼII特異的阻害剤。これには、ポドフィロトキシン及び誘導体(エトポシド、テニポシド)などがある。
f)代謝抵抗物質影響DNA/RNA合成で、葉酸に対する干渉による。この葉酸には、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤(例えば、アミノプテリン、メトトレキサート)、チミジル酸合成酵素阻害剤などがある。
またプリンであり、これには、アデノシンデアミナーゼ阻害剤(ペントスタチン)、ハロゲン化/リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤(クラドリビン、クロファラビン)、チオプリン、チアゾフリンなどがある。
またピリミジンであり、これには、DNAポリメラーゼ阻害剤(シタラビン)、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤(ゲムシタビン)、メチル化阻害剤(アザシチジン、デシタビン)などがある。
またデオキシリボヌクレオチドであり、これには、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤ヒドロキシカルバミドなどがある。
g)その他のDNA架橋剤。これには、プラチナベース化合物(例えば、シスプラチン)などがある。
3) その他DNA妨害物質、例えば“抗癌/細胞毒性抗生物質”。これには、エルサマイシンAなどがある。更なる抗生物質として、CC−1065、及び抗生物質のサブクラスなどがある。これには、バクテリア由来エンジインカリケマイン又は色素タンパク質エンジインエスペラミシン(非常に毒性のあるDNAスプライシング剤)又はネオカルチノスタチン(抗生物質のネオカルチノスタチングループの他のメンバーとしては、マクロモマイシン、アクチノキサンチン、ケダルシジン、及びマズロペプチン)又はトラベクテジン(DNA骨格開裂)
4) 細胞代謝に影響を与えるトキシン、例えば、HSP90阻害剤、ロニダミド(呼吸と解糖との両方を阻害し細胞ATPの低下につながる)
a)酵素阻害剤、例えば、Olaprib(PARP阻害剤)、CDK阻害剤(アルボシジブ)、プロテアソーム(ボルテゾミブ)、プロテインキナーゼ阻害剤、マソプロコール(リポオキシゲナーゼ阻害剤)
b)レセプター拮抗剤。これには、ツチン(グリシンレセプター拮抗剤(植物毒)、アトラセンタン、レチノイドXレセプター(ベキサロテン)、性ステロイドなどがある。この性ステロイドには、テストラクトン、エストロゲンレセプター妨害物質などがある。
c)光増感剤又は光力学治療に用いられる他の物質(ポルフィマーナトリウム)、ポルフィリン誘導体、例えば、δ−アミノレブリン酸)
d)放射線増感剤。これには、エファプロキシラルなどがあり、このエファプロキシラルは、ヘモグロビン酸素親和性を減じることにより酸素レベルを増加させる
e)シグナリング経路に影響を与える物質、例えば、Ca2+シグナリングであり、これには、三酸化ヒ素及びトリメチルスズ塩化物などがある。
f)代謝を妨害する他の物質。これには、レチノイド及び誘導体トレチノイン(ATRA)などがある。
5) エピジェネティックプロセスに影響を与える。これには、HDAC阻害剤(例えば、パノビノスタット、ボリノスタット、バルプロン酸、MGCD0103(モセチノスタット)で、これらは、現在、皮膚T細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫又は濾胞性リンパ腫に関して臨床開発にある)
6) 薬剤抵抗性メカニズムに影響を与える。これには、二環性ヘテロ芳香族化合物などがあり、P−糖蛋白質を阻害する。
7) アポトーシス性シグナリング/メカニズムを誘発する物質には、蛋白質に加えて、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドが含まれる。これには、オブリメルセン(商品名ゲナセンス)などがある。
8) アスパラギナーゼなどの酵素
9) ミルテホシンなどの抗原虫薬
10) 植物ポリフェノール。これには、フラボノイド、タンニン(プロアントシアニジン)、スチルベノイド、クルクミノイド及び上述の抗癌活性のうちの一を有するリグナン(例えば、アポトーシス誘導、細胞周期休止)又は追加的な活性であり、これには、フリーラジカルスキャベンジング、金属キレート活性、エストロゲン受容体干渉活性、薬物代謝酵素に干渉する抗酸化剤がある)。より具体的には、ソラレン及びそれらのヒドロキシ代謝物、レスベラトロール及びポリヒドロキシル化誘導体、フラボノイドであり、これには、カテキン及びエピカテキンなどがある。より具体的には、エピガロカテキン3−O没食子酸塩である。
11) 更なる天然物質及び誘導体であり、これには、エオトキシンA、ジフテリア毒素、及びその誘導体がある。ここでかかる誘導体は、化学的又は遺伝的改変が可能である。
100×(TGDnBT062−DM1/TGDBT062)
より汎用的には:
腫瘍成長阻害活性=
100×(TGDSample/TGDReference)
・如何なるグレードの脱毛症も、DLTであるとは考えられない
・最適な制吐剤の投薬に関わらず3日間超えで続くグレード3から4の悪心及び嘔吐a
・最適な下痢止め剤の投薬に関わらず3日間超えで続くグレード3から4の下痢症a
a.最適な下痢止め剤及び制吐剤治療については、各調査員によって決定された。
・5日間超えで続くグレード4の好中球減少症。
・2つの連続判定が4時間開けられており、温度が101°F以上であるグレード3又はそれより高いグレードの好中球減少症
・グレード4の血小板減少症
・出血が伴い且つ血小板輸血の使用を必要とするグレード3又はそれより高いグレードの血小板減少症
・グレード3の好中球減少症、グレード3の血小板減少症は、DLTsとは考えられなかった。
臨床試験の観察期間中に患者又は臨床試験対象において発現又は悪化する任意の好ましくない又は意図しない徴候、症状、又は疾患。AEは、以下のうちのいずれかであってよい:
・新たな疾患
・治療中の徴候、症状、若しくは基礎疾患、又は随伴疾患の悪化
・臨床試験への参加又は試験薬若しくは比較薬の効果には無関係
・上記要因のうちの1以上の組み合わせ。
SAEは、任意の用量における、以下の任意の有害な医学的事象又は効果である:
・死に至る
−死は、AEの結果であり、それ自体がAEではない。試験中の患者の死は全て、その原因又は関連性にかかわらず、報告しなければならない。
・生命を脅かす
−生命を脅かすとは、その事象が生じたときに直ちに患者に死のリスクが生じることを意味する。これは、より重篤であった場合死んでいたかもしれない事象は含まない。
・持続的又は著しい障害又は無能が生じる
・先天性異常又は先天性欠損である、或いは
・別の医学的に重要な状態である
−直ちに生命を脅かすものではないか又は死若しくは入院に至るが、患者/対象を危険にさらす可能性があるか又は上記結果のうちの1つを防ぐために医学的介入を必要とする可能性がある重要な医学的事象は、同様に“重篤である”と報告しなければならない。
AEと臨床試験用医薬品との関連に言及する。因果関係は、以下の基準に従って分類される。
例えば、臨床試験用医薬品が摂取されていない、不慮の傷害、基礎疾患又は随伴疾患の予期される進行、薬理学的に不適合な一時的関連、併発疾患等の妥当な臨床的選択肢等、別の原因についての合理的な説明が妥当であると考えられるAE。
例えば、妥当な選択肢がない等、臨床試験用医薬品に対する合理的に可能性のある臨床及び/又は薬理学的関連が除外できないAE。
4つの研究において、チオール含有DM4マイタンシノイドを用いて免疫複合体を調査している。このチオール含有DM4マイタンシノイドは、BT062の成分でもある。
DM4に接合されたhuMy9−6抗体(AVE9633)についてのフェーズI研究も、CD33陽性急性骨髄性白血病(AML)の患者に対する治療について行われた。この治療レジメンでは、IV注入を3週間ごとに1度15mg/m2から260mg/m2の用量で行う。単回投与試験では、関連の骨髄抑制又は応答が認められなかった(Gilesら、2006)。IV注入を28日サイクルの1及び8日目で行う治療レジメンでAVE9633を調査する第2のフェーズI研究がおこなわれ、これによりAVE9633が良好に許容されることが示されると共に、抗白血病活性の証拠が示されている。ここでは1つの対象で、少なくとも4ヶ月間継続する完全寛解(不十分な血小板反応、輸血依存)があった(Legrandら、2007)。更に2つのDM4免疫複合体(SAR3419及びBIIB015)が、臨床試験に入った。
併用化学療法計画を設計するためのガイドラインセットが開発されている(Takimoto、2006)。これらガイドラインを遵守することにより、単剤療法の場合と比して、特定の組み合わせによって併用化学療法の最重要な3つの理論的利点のうちの少なくとも1つが実現される可能性が一般的に高まる。
1)非妨害用量制限毒性の物質を用いることによりcell killを最大化し、一方でホスト毒性を最小化する
2)特定タイプの治療に対する内因性抵抗と共に、腫瘍細胞に対する薬剤活性範囲を増加させる
3)新たな耐性腫瘍細胞の発達を防止又は遅らせる
a)単剤として完全寛解を誘発することが知られている薬剤を選択する
b)異なる作用機構を有すると共に相加的又は相乗的細胞毒性効果を有する薬剤を選択する
c)異なる用量制限毒性を有する薬剤を選択する
d)異なる耐性パターンを有する薬剤を選択することにより、交差耐性を最小化する
1.a)製造者、b)製品(会社の又は商標薬剤名)、c)カテゴリーインデックス(例えば、“プロテアソーム阻害剤”、“DNAアルキル化剤”、“メルファラン”など)、d)一般的/化学的インデックス(非商標であって一般的な薬剤名)による総合インデックス
2.薬のカラー画像
3.FDAラベリングに合致した製品情報。これには、a)化学的情報、b)機能/作用、c)適応症及び禁忌、d)試験研究、副作用、警告が含まれる。
“細胞毒性剤”という用語には、“細胞毒性/抗癌剤”が含まれ、これには、化学療法薬、特に急速分裂細胞において一般的に用いられる化学療法薬、が含まれる。すなわちこの化学療法薬には、以下のものが挙げられる。
−アルキル化剤。これには、ナイトロジェンマスタード(例えば、メルファラン、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、クロランブシル、イホスファミド)又はニトロスレアス(例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン)又はアルキルスルホン酸塩などがある。
−アルキル化のような剤。これには、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン;又は非古典的なアルキル化剤。これには、テトラジン、ダカルバジン、プロカルバジン、アルトレタミンなどがある。
−アントラサイクリン。これには、ドキソルビシン及びリポソームドキソルビシン(DOXIL)などがある。
−アルカロイド。これには、ビンクリスチンなどがある。
CD138のダウンレギュレーションが、BT062などの如何なるCD138標的剤による標的細胞への結合減少を生じさせることが予期される。
a)天然起源ペプチド誘導体。これは、C末端エポキシケトン構造、ベータラクトン誘導体、アクラシノマイシンA、ラクタシスチン、クラストラククタシスチンを有する。
b)合成阻害剤(修飾ペプチドアルデヒド、アルファ、ベータエポキシケトン構造、ビニルスルホン、ホウ酸残基、ピナコールエステルを含む。本発明の好適なプロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである(PS341;ベルケイド、以下の考察を参照)。提案されたメカニズムのうちの1つでは、プロテアソーム阻害がプロアポトーシス因子の分解を防止し、プロアポトーシス経路の抑制に依存する新生細胞におけるプログラム細胞死の活性化を許可することが示唆されている。加えて、ボルテゾミブは、G2/M細胞周期休止を生じさせる(Wangら、2009)。かくしてボルテゾミブは、本発明の免疫複合体の一部である抗分裂剤に干渉する可能性がある。例えば、この細胞周期フェーズでも作用するマイタンシノイドDM4の効果に干渉する可能性がある。更に、アポトーシスに貢献するPARP(ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ)開裂は、DM4及びボルテゾミブによっても影響される。したがって、抗分裂剤を有する免疫複合体とボルテゾミブの特徴を呈するプロテアソーム阻害剤との組み合わせは、相乗効果を得るために事前に示された一般指針に準拠しない(Takimotoら、2009)。
比率(r)=予期されるFTV(組み合わせ)/観察されるFTV(組み合わせ)
FTV:断片腫瘍体積=平均腫瘍体積(テスト)/平均腫瘍体積(コントロール)
Log10 cell kill=(T−C)/Td×3.32
ここで、(T−C)、すなわち腫瘍成長遅延、は、治療グループ(G)及び対照グループ(C)の腫瘍が所定サイズ(600nm3)に到達するために必要な日数による平均時間である。Tdは、腫瘍倍加時間であり、これは、コントロールマウスにおける平均腫瘍体積に基づき、3.32は、細胞増殖のlog当たりの細胞倍加数である。(Bisseryら、1991)。Log10 cell killが2.8より高いとき、これは、組み合わせが高活性であることを示す。Log10 cell killが2.0から2.8であるとき、これは、組み合わせが非常に活性的であることを示す。Log10 cell killが1.3から1.9であるとき、これは、組み合わせが活性的であることを示す。Log10 cell killが0.7から1.2であるとき、これは、組み合わせがやや活性的であることを示す。Log10 cell killが0.7未満であるとき、これは、組み合わせが不活性であることを示す。
RO=(MFI サンプル1−MFI サンプル3)/(MFI サンプル2−MFI サンプル3)
MFI=フローサイトメトリーを介して測定された平均蛍光強度
骨髄穿刺液中の骨髄腫細胞のサンプル
サンプル1:結合免疫複合体、ここでは、BT062を抗May(May=マイタンシノイド)抗体で染色した。
サンプル2:レセプターが免疫複合体で飽和した後、抗May抗体を用いて全CD138を測定した。
サンプル3:IgG1アイソトープ抗体と共にインキュベートすることにより測定した非特異的結合。
細胞毒性剤などの治療剤の当業者であれば、本明細書で説明されるこのような薬剤のそれぞれが改質され得ると共に、その際生じた化合物が開始化合物の特異性及び活性の少なくともいずれかを保持するようにすることが可能である旨が容易に理解されよう。当業者であれが、これらの化合物の多くが本明細書で説明される治療剤の代わりに使用され得ることも理解されよう。かくするにつき、本発明の治療剤には、本明細書で説明される化合物の類似体及び誘導体が含まれる。
キメラ抗体構築(cB−B4:nBT062)
B−B4
既に特徴づけられたようなマウス抗体B−B4(Wijdenesら、Br J Haematol.、94(1996)、318)が、これらの実験において用いられた。
標準的な遺伝子組み換えDNA技術が、テキスト本に詳述されているようにして実施された。このテキスト本には、例えば、J.Sambrook;Molecular Cloning、A Laboratory Manual;2nd Ed.(1989)、Cold Spring Harbor Laboratory Press、USAなどがある。もしくは、キットを利用する場合はその製造者の指示により推奨される方法で実施された。マウス可変領域のPCRクローニング及び改質は、標準のPCR法を用いて実施された。各結果セクションで示されるプライマーが使用されている。
10%のFCS、580μg/mLのL−グルタミン、50units/mLのペニシリン、及び50μg/mLのストレプトマイシンを添加したDMEMにて培養された指数関数的に成長するCOS細胞が、トリプシン処理及び遠心分離によって収集された後、PBSにおいて洗浄された。細胞が、PBSにおいて再懸濁され、終濃度が1×107cells/mLとなった。700μLのCOS細胞懸濁液が、ジーンパルサーキュベットへ移され、重鎖及びカッパ軽鎖発現ベクターDNA(各10μg又は13μgのスーパーベクター)と混ぜられた。細胞は、1900V、25μFでバイオ・ラッドジーンパルサーを用いて電気穿孔された。転換細胞は、10%のガンマグロブリン・フリーFBS、580μg/mLのL−グルタミン、50units/mLのペニシリン、及び50μg/mLのストレプトマイシンを添加したDMEMで72時間培養された後、抗体含有細胞培養上清が収集された。
96のウェルプレートが、PBSで希釈された0.4μg/mLヤギ抗ヒトIgG抗体の100μLアリコートでコートされた(4℃、一晩)。プレートは、200μL/wellの洗浄バッファ(PBS+0.1%Tween−20)で3回洗浄された。ウェルは、PBSにおいて0.2%BSA、0.02%Tween−20でブロックされた後、分泌された抗体を含む200μLの細胞培養上清が追加された(37℃1時間の培養)。当該ウェルは、洗浄バッファで6回洗浄された後、ヤギ抗ヒトカッパ軽鎖ペルオキシダーゼ複合体を有する結合抗体が検出された。
cB−B4抗体が、ProteinA ImmunoPure Plusキット(Pierce、Rockford、IL)を用いその製造者の推奨に従って、転換COS7細胞の上清から精製された。
CD138へのB−B4及びcB−B4の結合活性の分析が、Diaclone(Besancon、France)のsCD138キットを用いその製造者の推奨に従うと共に結果セクションに説明された変化を考慮して実施された。
ハイブリドーマB−B4細胞が、Qiagen Midiキット(Hilden、Germany)を用いて育成及び処理された。これにより、製造者のプロトコルに従ってRNAを単離した。約5μgのB−B4RNAが逆転写を経てB−B4cDNAを生成した。ここでは、製造者のプロトコルに従ってAmersham Biosciences(Piscataway、NJ) 1st strand synthesisキットを用いた。
免疫グロブリン重鎖(IgH)cDNAが、PCRによって増幅された。ここでは、IgHプライマーMHV7(5’−ATGGGCATCAAGATGGAGTCACAGACCCAGG−3’)[SEQ ID NO:3]とIgG1定常領域プライマーMHCG1(5’−CAGTGGATAGACAGATGGGGG−3’)[SEQ ID NO:4]を用いた。同様にして、免疫グロブリン重鎖(IgL)が、3つの異なるIgkプライマーMKV2(5’−ATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTG−3’)[SEQ ID NO:5]、MKV4(5’−ATGAGGGCCCCTGCTCAGTTTTTTGGCTTCTTG−3’)[SEQ ID NO:6]及びMKV9(5’−ATGGTATCCACACCTCAGTTCCTTG−3’)[SEQ ID NO:7]を用いて増幅された。ここでそれぞれのプライマーは、プライマーMKC(5’−ACTGGATGGTGGGAAGATGG−3’)[SEQ ID NO:8]と組み合わされて用いられた。全ての増幅物は、TOPO−TA cloningキット(Invitrogen、Carlsbad、CA)を用い製造者の指示に従って、pCR2.1−TOPOベクターに直接連結された。
プラスミドの配列が、BigDye Termination v3.0 Cycle Sequencing Ready Reactionキット(ABI、Foster City、CA)を用いて決定された。選択されたプラスミドのそれぞれの配列が、GeneAmp9600PCRマシンで循環される1210及び1233プライマーを用いて両方向で決定された。電気泳動配列解析が、ABIキャピラリーシーケンサーにおいて行われた。
第1のストランド合成が、3つの独立した反応で実施された。プライマーMKC及びMKV2(配列は既に説明済み)を用いて生成されたPCR生成物は、製造者の指示に従ってpCR2.1−TOPOベクター中へ連結された。RT−PCR反応の各独立セットからのクローンは、両方の方向で配列決定された。MKV2刺激生成物配列は、MOPC−21、SP2及びAg8(Carrollら、Mol Immunol.、25(1988)、991;Cabillyら、Gene、40(1985);157)などの骨髄腫融合パートナー由来の無菌カッパトランスクリプトに非常に類似していたため、無視されていた。
第1のストランド合成が、3つの独立した反応で実施された。PCR生成物が、クローン化されると共に、各第1のストランド生成物から配列決定された。5つのクローンが、各第1のストランドから配列決定された。
キメラ発現ベクターの構築には、VH及びVKへの適切なリーダー配列の追加が伴う。これには、BamHI制限部位及びKozak配列が先立つ。Kozakコンセンサス配列は、可変領域配列の効率の良い翻訳にとって重要である。正しいAUGコドンを定義する。このコドンから、リボソームは翻訳を開始することができる。また、単一の最も重要なベースは、AUG開始の上流における位置−3のアデニン(又は、これより好ましいとは言えないが、グアニン)である。リーダー配列が、Kabatデータベースにおける最も類似した配列として選択される(Kabatら、NIH National Technical Information Service、1991)。これら付加物は、フォアワード(For)プライマー内でエンコードされる(両方とも、配列5’−AGAGAAGCTTGCCGCCACCATGATTGCCTCTGCTCAGTTCCTTGGTCTCC−3’[SEQ ID NO:9]を有する;制限部位にアンダーラインが施される;Kozak配列が太字で表される)。更に、キメラ発現ベクターの構築には、ヒトガンマ1定常領域の5’フラグメントの導入が伴う。これは、天然ApaI制限部位にまで至り、B−B4のJ領域の3’末端に隣接する。また軽鎖の場合、スプライスドナー部位及びHindIII部位の付与を伴う。スプライスドナー部位は、可変領域のその適切な定常領域に対する正しいインフレームアタッチメントにとって重要である。かくして、V:Cイントロンを切り出す。カッパイントロン+CKは、B−B4VK配列の下流における発現構成物においてエンコードされる。同様にして、ガンマ−4 CHは、B−B4VH配列の下流における発現構成物においてエンコードされる。
PCRプライマー配列から独立した明確なB−B4VKリーダー配列が、Kabatデータベースにおけるマウスリーダー配列と整列された。B−B4VHリーダーについて最も近く合致したものは、VK−10 ARS−A(Sanzら、PNAS、84(1987)、1085)であった。このリーダー配列は、SignalPアルゴリズム(Nielsenら、Protein Eng、10(1997);1)によって正確に切断されることが予期される。プライマーCBB4Kfor(上記参照)及びg2258(5’−CGCGGGATCCACTCACGTTTGATTTCCAGCTTGGTGCCTCC−3’[SEQ ID NO:12];制限部位にはアンダーラインが施される)は、PCR生成物を生成するように設計されており、このPCR生成物には、この完全なリーダー、B−B4VK領域、及びHindIII及びBamHI端末制限部位が、pKN100発現ベクターへのクローニングのために、含まれている。フォアワードプライマーCBB4Kは、HindIII制限部位、Kozak翻訳開始部位、及びVK−10 ARS−Aリーダー配列を導入する。リバースプライマーg2258は、スプライスドナー部位及びBamHI制限部位を導入する。この結果得られるフラグメントは、pKN100のHindIII/BamHI制限部位中へクローン化された。
PCRプライマー配列から独立した明確なB−B4VHリーダー配列が、Kabatデータベースにおけるマウスリーダー配列と整列された。B−B4VKリーダーについて最も近く合致したものは、VH−17−1A(Sunら、PNAS、84(1987)、214)であった。このリーダー配列は、SignalPアルゴリズムによって正確に切断されることが予期される。プライマーcBB4Hfor(上記参照)及びg22949(5’−CGATGGGCCCTTGGTGGAGGCTGAGGAGACGGTGACTGAGGTTCC−3’[SEQ ID NO:13];制限部位にはアンダーラインが施される)は、PCR生成物を生成するように設計されており、このPCR生成物には、VH17−1Aリーダー、B−B4VH領域、及び端末HindIII及びApaI制限部位が、pG4D200発現ベクターへのクローニングのために、含まれている。フォアワードプライマーcBBHForは、HindIII制限部位、Kozak翻訳開始部位、及びVH−17−1Aリーダー配列を導入する。リバースプライマーg22949は、ガンマ4C領域の5’末端及び天然ApaI制限部位を導入する。この結果得られるフラグメントは、pG4D200のHindIII/ApaI制限部位中へクローン化された。この結果、ベクターpG4D200cBB4が得られた。
1バイアルのCOS7細胞を解凍し、10%のFetal clone I血清と抗生物質が添加されたDMEM中で増殖させた。1週間後、細胞(107細胞/mLで0.7mL)が、pG4D200cBB4及びpKN100cBB4(各10μgDNA)又はDNA無しで、電気穿孔した。当該細胞は、8mLの増殖培地に4日間播種された。電気穿孔は、7回繰り返した。
サンドイッチELISAを用いて、COS7上清における抗体濃度を測定した。一過性形質転換されたCOS7細胞が、約6,956ng/mLの抗体を分泌した(データは示さず)。
COS7培養上清におけるcB−B4の結合活性を分析するために、Diaclone sCD138キットが用いられると共に、固相サンドイッチELISAが用いられた。sCD138に特異的なモノクローナル抗体が、提供されたマイクロタイターストリップのウェル上にコーティングされた。最初の培養中、sCD138及びビオチン化B−B4(bio−B−B4)抗体が、未標識試験抗体(B−B4又はcB−B4)の希釈系列と共に同時に培養される。
キメラB−B4は、Protein A ImmunoPure Plus キット(Pierce)を用い製造者の推奨に従って、COS7細胞上清から精製された(データは示されていない)。
溶解性CD138の精製
U−266細胞培養上清からの溶解性CD138抗原は、B−B4と固定化された1mLの“HiTrap NHS−activated HP”カラムを用いて、FPLCによって精製された。細胞培養上清は、PBS−バッファpH7.4中においてカラム上へロードされた。後ほど、CD138抗原は、2mLフラクションで50mMトリエチルアミンpH11において溶出された。溶出されたCD138は、pH3の375μL 1M Tris−HClで即座に中和された。これにより、構造的及び機能的損害の少なくともいずれかを防止した。
Sulfo−NHS−LC(Pierce)を用いて、CD138をラベル化した。NHS活性化型ビオチンが、pH7から9のバッファにおけるリジン残基などの第一アミノ基と効率的に反応し、安定的なアミド結合を形成する。
CD138のビオチン化の場合、50μLのCD138が、蛋白質脱塩スピンカラム(Pierce)を用いて脱塩化された。ビオチン化試薬(EZ−Link Sulfo NHS−LC−Biotin、Pierce)が、氷冷脱イオン化H2Oに溶かされ、最終濃度が、0.5mg/mLとなった。ビオチン化試薬及び捕獲試薬溶剤が混合されて、捕獲試薬と比べてビオチン化試薬の過剰モル濃度が12倍となった(600pmolビオチン化試薬に対して50pmolCD138)。またビオチン化試薬及び捕獲試薬溶剤は、バイアルが穏やかに振られながら、室温で1時間培養された。未結合のビオチン化試薬が、蛋白質脱塩カラムを用いて取り除かれた。
BIACOREアッセイで用いられるセンサチップ(SENSOR CHIP SA、BIACORE AB)は、BIACOREシステムにおける相互作用解析のためにビオチン化分子を結合するようになされている。この表面は、ストレプトアビジンで事前に固定化されたカルボキシメチル化デキストランマトリックスからなると共に、ビオチン化リガンドの高親和性捕獲の用意ができている。bCD138の固定化は、10μL/minの流量を用いてマニュアル注入によりSENSOR CHIP SA上で実施された。チップ表面は、50mMのNaOHにおける1MのNaClの3回連続1分間注入により調整された。その後、ビオチン化CD138が、1分間注入された。
BIACORE Cのソフトウェアは、事前定義されたマスクを使用する。これは、別の実験の場合いわゆる“ウィザード”と呼ばれ、この場合ある設定のみ変更が可能である。元来、BIACORE Cは、濃度を測定するために開発された。そのため親和性測定を実行するために設計されたウィザードが存在しない。しかしながら、適当な設定において、“非特異的結合”用のウィザードを用いて、親和性レート定数を測定することができ、かくしてKD−決定に用いることができた。このウィザードにより、2つのフローセルが測定された。また解離フェーズが、BIACOREランニングバッファによって“Regeneration1”を実行することにより、90sに設定された。実際の再生に相当する“Regeneration2”が、10mMのGlycine−HCl pH2.5で実行された。このステップ後、リガンドCD138が再度結合受容状態となった。このプロシージャ全体において、HBS−EPが、ランニング及び希釈バッファとして用いられた。異なる抗体(〜150kDa)のCD138への結合を決定するために、関連付け及び解離が異なる濃度で分析された(100nM、50nM、25nM、12.5nM、6.25nM及び3.13nM)。解離平衡定数は、速度定数ka及びkdを計算することにより決定された。その後分析物のKD値が、BIAevaluationソフトウェアによりkd及びkaの商によって計算された。この結果を、表13に示す。
各抗体の平均KD値は、3つの独立した実験から計算された。この結果によると、全ての計測において、nBT062は、B−B4に比してやや小さいKD値を呈する(平均KD値は、それぞれ1.4nM及び1.6nMであった)。
免疫複合体の調製
nBT062−DM1及びhuC242−DM1
チオール含有マイタンシノイドDM1が、Chari(Chariら、Cancer Res.1(1992)、127)により以前に説明されたように、微生物発酵生成物アンサマイトシンP−3から合成された。ヒト化C242(huC242)の調製(Roguskaら、PNAS、91(1994)、969)が以前に説明された。抗体薬複合体が、以前に説明されたように調製された(Liuら、PNAS、93(1996)、8618)。平均3.5のDM1分子が抗体分子ごとにリンクされた。
BT062は、細胞毒性マイタンシノイド剤DM4からなる抗体薬複合体であり、ここでこの細胞毒性マイタンシノイド剤DM4は、ジスルフィド結合を介してリンカーを経てnBT062キメラモノクローナル抗体へリンクされている。マイタンシノイドは、チュブリン重合及び微小管会合を阻害する抗有糸分裂薬である(Remillardら、Science189(1977)、1002)。BT062(nBT062−DM4)の化学的及び略式的表現が、図1及び2において示される。
FACS分析
OPM−2細胞は、CD138高発現を呈する血漿細胞白血病細胞株である。OPM−2細胞は、nBT062、nBT062−SPDB−DM4、nBT062−SPP−DM1又はnBT062−SMCC−DM1と共に異なる濃度で培養された(図6に示す)。これら細胞は洗浄され、CD138結合抗体又は複合体が、蛍光標識二次抗体を用いてFACS分析において検知された。これら実験で測定された平均蛍光光度が、抗体濃度に対してプロットされた。
CD138+ MOLP−8細胞が、平らな底板に3,000cells/wellで播種された。CD138− BJABコントロール細胞が、1,000cells/wellで播種された。これら細胞は、nBT062−SPDB−DM4、nBT062−SPP−DM1又はnBT062−SMCC−DM1によって異なる濃度で5日間処理された(図7に示す)。WST試薬(水溶性テトラゾリウム塩、ROCHE)が加えられ、製造者の指示(ROCHE)に従って細胞生存率が測定された。この試薬は、MOLP−8細胞では7.5時間、BJAB細胞では2時間培養された。生存細胞の割合が、標準的な手順によりマイクロプレートリーダーにおいて測定された光学的密度に基づいて計算された。
nBT062−SPDB−DM4、nBT062−SPP−DM1、nBT062−SMCC−DM1又はnBT062の結合がFACSによって分析された。標的細胞としてCD138+ OPM−2が、nBT062又は免疫複合体と共に培養された。また細胞結合分子が、蛍光標識二次抗体を用いて検知された。図6では、細胞結合抗体量測定としての平均蛍光光度が、異なる抗体又は複合体濃度に対してプロットされている。この結果によると、nBT062−SPDB−DM4、nBT062−SPP−DM1及びnBT062−SMCC−DM1が非常に類似した結合特性を呈することが分かる。加えてこの結果によると、非複合化抗体の結合特性は、複合化トキシンによる影響を受けないことが強く示唆されている。
一般的な実験セットアップ
CD138発現分析(腫瘍組織マイクロアレイについての免疫組織化学分析)に従って、腫瘍候補が、一次腫瘍集合から、すなわち患者由来腫瘍から選択された。これらの腫瘍は、マウスで数代継代されているだけなので、患者の腫瘍と同様の性質を示し、元の性質を維持している。腫瘍の皮下移植及び確立(誘導時間30日)の後、2つの異なる濃度のマイタンシノイドDM4、つまり450μg/kg及び250μg/kgで、免疫複合体BT062が静脈内投与された(それぞれ、リンクされたDM4の分子量に基づく(1mgのDM4は、52mgの抗体へ結合され、53mgの総質量に相当する;450μg/kgDM4=23.850μg)。この免疫複合体は、10週間において各週1度(膵臓腫瘍移植マウスの治療の場合)及び5週間において各週1度(乳房、肺、及び膀胱腫瘍移植マウスの場合)投与された。処置を行わない観察期間を、潜在的な腫瘍の再成長を調べるために設けた。
膵臓腫瘍組織(PAXF736(Kuestersら、2006)が、NMRIマウスに移植された(両側性)。移植された腫瘍は、患者の一次膵臓癌由来のものであった(低分化の浸潤腺癌(外分泌癌))。副作用は観測されなかった。この患者の腫瘍は、免疫組織化学研究によって高CD138発現組織として特定された。しかしながら、CD138は、腫瘍細胞株における流動細胞表面染色によって検知されるように、多発性骨髄腫患者における骨髄腫血漿細胞に匹敵する程度までは発現されない。
BT062による治療は、腫瘍サイズの直径が約6mmから8mm(最低5mm)に達した後に開始された。腫瘍直径は、1週間に2回測定された。腫瘍体積は、a*b*b/2という式に従って計算された。ここで、“a”は最長軸であり、“b”はそれに対して垂直な軸である。溶媒対照グループに対する試験グループの腫瘍体積の阻害が、中央相対腫瘍体積の比率として計算された(T/C)。
NMRI(ヌード)マウスに、患者の一次乳房腫瘍が移植された(両側性)(IHC分析を介してCD138の強い陽性として決定された)。乳癌の皮膚転移が、ステージM1に取られた。ハーセプチンに反応しなかったのは、腫瘍である(中間発現による低Her2)。この腫瘍は、エストロゲンレセプター陰性及びプロゲステロンレセプター陰性であり、したがってホルモン療法に対して非応答であった。移植される腫瘍は、IHC染色の結果に応じて選択された(BT062により検知されたCD138の強力な均質発現(ホルモンレセプターエストロゲン及びプロゲステロンのトリプル陰性発現);Her2発現による2以下の得点(ハーセプチン非応答とみなされる))。
膵臓モデルと比較すると、治療期間を半分にすることができた(10週間ではなく5週間)。また、13.25mg/kgの低用量を4mg/kgへ減じて、同等の効果を達成した。すなわち、完全寛解と腫瘍再成長の排除とである。乳癌の治療期間の短縮化は予期されなかった。なぜなら、IHC分析においてCD138発現レベルが同等のものであったからである。かくして、CD138発現レベルからは、一般的な治療期間を推奨するための結論が得ることができない。21日間後、治療及び対照グループの全てのマウスは、未だ全て生存していた。治療無し観測期間(免疫複合体の最終投与から39日間後)では、腫瘍再成長は検知されず、完全治癒が確認された。
NMRI(ヌード)マウスに、膀胱癌が移植された(IHC分析を介してCD138の強い陽性として決定された)。すなわち、移行上皮癌である。
NMRI(ヌード)マウスに、肺癌が移植された(IHC分析を介してCD138の強い陽性として決定された)。
転移性腫瘍について調べるために、NMRI(ヌード)マウスに、(IHC分析を介してCD138強陽性であると決定された)膀胱腫瘍に由来する転移性患者組織を移植した。
低用量のBT062の有効性を調べ、臨床的に用いられている薬物であるタキソール(パクリタキセル)と比較するために、NMRI(ヌード)マウスに実施例2の乳腺腫瘍を移植した。より低用量のBT062(0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、及び4mg/kg)を週1回投与した(図35)。週1回4mg/kg及び2mg/kgでは、治療無し期間において再成長せず、完全寛解が観測された。タキソール処理マウスは、10mg/kgにおいてほんの軽度の腫瘍成長遅延を示した。DM4は、BT062 4mgに相当する量で用いたが、腫瘍奏効は得られなかった。1mg/kgの濃度では、“腫瘍停滞”を得ることができた、即ち、腫瘍は、成長せず、体積も増加しなかった。また、この群では7匹中2匹のマウスで部分寛解が得られ、7匹中3匹のマウスで腫瘍が再成長しない完全寛解が得られたので、これは、最低有効用量とも呼ばれる。
ここでは、より低用量でBT062を調べ、実施例6と同様に臨床的に用いられている薬物であるドセタキセル(10mg/kg)と比較した。低用量のBT062(1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg、及び8mg/kg)を週1回投与した。週1回8mg/kgでは、スコア2から3のCD138 IHC染色を示す腫瘍を有し、且つドセタキセルが奏効するマウスにおいて治療中に完全寛解が観測された。一方、スコア1から2のIHC染色を示す腫瘍を有し、且つドセタキセルが奏効しないマウスは、BT062も奏効しなかった(図36及び37)。
より低用量でBT062の有効性を調べ、臨床的に用いられている薬物であるドセタキセル(10mg/kg)と比較するために、NMRI(ヌード)マウスに原発性膵臓腫瘍を移植した。患者由来の腫瘍は、IHC分析によって高いが不均質なCD138染色を示し、スコアは3であった。より低用量のBT062(1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg、及び8mg/kg)を週1回投与した(図38)。週1回4mg/kg及び8mg/kgでは、完全寛解が観測されたが、治療無し期間において再成長した。これは、腫瘍の不均質性によるものであり得る。ドセタキセル処理マウスは、治療期間及び治療無し期間中に完全寛解を示した。
本発明の場合、ヒト対象は、低用量形態に対して良好に奏効した。これについては、標的細胞におけるCD138の定性的又は定量的発現の考え得るばらつきを保証するための如何なる追加的治療がない場合も同様である(MYLOTARGを比較されたし)。マウスモデルによれば、BT062がマウスで良好に許容可能な用量で非常に強い抗骨髄腫活性を有することが示された。その一方で効能については、比較的高めの用量で非常に良好であることが示された(結果不図示)。したがって疑問点は、幅広い非腫瘍細胞でCD138を発現するヒト対象により許容され得る高めの用量はどれくらいか、という点である。
この研究は、効果(良好及び不良)を試験するため、且つ再発性又は再発性難治性骨髄腫の患者を治療するにあたってのBT062のMTD(最大許容用量)を決定するために実施された。
また、160mg/m2及び200mg/m2の用量を投与した。160mg/m2の用量は、MTDであると同定され、この群の研究が発展した。200mg/m2の用量は、MADであると同定された。
IgGサブグループの定量を含むIg抗原の量が、スクリーニングで分析された。
最初に治療への反応が、血清及び24時間尿収集から、免疫電気泳動(IEP)及び免疫固定電気泳動(IFE)を用いて、治療サイクル1から3の1日目においてM蛋白質定量化により評価された。治療サイクル3及びそれ以降については、M蛋白質定量化が15日目訪問で実施された。これは、その結果を利用して次の治療サイクル前に反応を評価するためである。一般的な定量的免疫グロブリンの評価が、M蛋白質定量化と共に実施された。
BT062の単回投与BK特性を評価するため、BT062のIV投与後、広範囲にわたる血漿サンプリングが1度目の治療サイクル中に実行された。同じ評価が、治療サイクル4中に実施された。それほどではないにせよ、血漿サンプルが、その他全ての治療サイクルの1日目及び8日目並びにクローズアウト及びフォローアップ訪問においても取得された。血漿中のBT062の量は、以下に記載するPK ELISA法で決定される。
先ず、マイクロタイタープレートのウェルを、2℃から8℃で一晩抗マイタンシノイド(抗DM4)抗体でコーティングし、アッセイバッファ(0.5% BSA/TBS)でブロッキングした後、次の日、血漿サンプルと共にインキュベートした。これらは、予めアッセイバッファで少なくとも1:100に希釈しておく。サンプル中に含まれるBT062抗体は、プレートに固定された抗DM4抗体に結合する。インキュベーション後、結合していない物質を洗浄により除去する。次いで、BT062抗体に結合するHRP抱合二次抗体を添加する。結合していない二次抗体を別の洗浄工程によって除去する。この後、TMB基質溶液を全てのウェルにピペットで入れる。
全ての投与前血漿サンプルが、shed/solubleCD138(sCD138)のレベルについて評価され、これによりsCD138のレベルと抗癌活性との間における考え得る相関性が調査された。これらの測定によって、予期したものより低い最大血中濃度値がBT062の投与前に存在するsCD138の量に依存していないと判断することも可能になった(図17参照)。各治療サイクルの一日目及びクローズアウト及びフォローアップ訪問からの投与前血漿サンプルが、ヒトアンチプロダクト抗体(HAPA)の評価により、BT062(製剤)に対する体液性応答の存在について評価された。
骨髄腫患者においては、高レベルのsCD138が観測され得、骨髄腫患者の予後の指標となり得る(Maisnarら、2005)。
MGUS及びMMの患者の場合、骨髄におけるより高レベルのβ2−ミクログロブリン及び高い血漿細胞含有量に付随する高レベルの溶解性CD138を呈する可能性がある(Arefら、2003)。
フェーズI/IIa複数回用量増加試験では、再発性又は再発性/難治性の多発骨髄腫の対象においてBT062をレナリドマイド及びデキサメタゾンと併用した。
1治療サイクルは、28日間からなり、言い換えれば、21日間の積極的治療とそれに続く7日間の治療無し期間(安静期間)からなる。BT062は、80mg/m2の濃度で1日目、8日目、及び15日目に投与し、レナリドマイド(Len)(25mg)は、1日目から21日目に1日間に1回投与し、デキサメタゾン(Dex)(40mg)は、1日目、8日目、15日目、及び22日目に投与した。全サイクルにおいてBT062の1日目の治療は、Len及びデキサメタゾンの1日目と一致していなければならない。図34から分かる通り、サイクル2及びサイクル3の開始が1週間遅れ、85日目におけるBT062治療がスキップされ、85日目から91日目におけるLen治療がスキップされ、サイクル3の間Dex用量が20mg/m2に減少したにもかかわらず、初回治療サイクル後にやや有効が観測され、4回目のサイクルの開始時(99日目)において維持されていた。当業者には明らかである通り、レナリドマイド、デキサメタゾン、又はBT062の濃度は、毒性及び有効性に応じて減少させてよい。有効性は、体液、好ましくはM蛋白質若しくはFLC(MM疾患タイプに依存する)等の有効性血液パラメータ、又は疾患状態を反映する体液若しくは骨髄由来の他のマーカーを介して評価される。
考え得る抗骨髄腫薬候補が、細胞株におけるBT062の組み合わせパートナーとして評価されている。
異種移植マウスモデルにおける組む合わせ研究の前に、細胞株の研究が行われた。異なる細胞株における相乗効果の測定が、Chou及びTallay(1984)に従って実施された。ここでは、メディアンエフェクト分析が用いられた。ここでは、各薬剤及び各細胞株について細胞毒性効果のIC50値が計算され、更に各薬剤ペアについてIC50比率が計算された。次にこれら細胞は、かかる薬剤混合の又は薬剤だけの希釈系列にさらされた。実験データは、CompuSynソフトウェア(ComboSyn、Inc.、Paramus、NJ)を用いて分析された。各独立した実験について組み合わせインデックス(CI)が計算され、別々に報告された。この分析では、1未満のCI、1に等しいCI、及び1超のCIは、それぞれ相乗効果、相加性及び拮抗作用を示す。この方法の作者であるT.C.Chou(CompuSyn. User’s guide、2004)の分類によると、相乗効果及び拮抗作用のスケールは、以下に示すとおりである。
<0.1 非常に強い相乗効果
0.1−0.3 強い相乗効果
0.3−0.7 相乗効果
0.7−0.85 穏やかな相乗効果
0.85−0.9 わずかな相乗効果
0.9−1.1 ほぼ相加的
1.1−1.2 わずかな拮抗作用
1.2−1.45 穏やかな拮抗作用
1.45−3.3 拮抗作用
3.3−10 強い拮抗作用
>10 非常に強い拮抗作用
BT062及びレナリドマイドを用いた組み合わせ治療の抗骨髄腫効果
雌のSCIDマウスに、MOLP8ヒト骨髄腫細胞が皮下接種された。BT062単独による治療又はレナリドマイドとの組み合わせによる治療が、腫瘍接種後11日目に開始された。BT062は、100μg、200μg及び400μgの濃度のみで用いられると共に、レナリドマイドとの組み合わせで用いられた。レナリドマイドは、1日目から5日目及び8日目から12日目に100mg/kgで腹腔内に投与された。対照グループの動物は、同じスケジュール及び投与経路によりリン酸緩衝塩類溶液(PBS)を受けた。
腫瘍成長は、腫瘍サイズを測定することによりモニターされた。また腫瘍成長は、長さ×幅×高さ×1/2という式で計算され、10日目、14日目、18日目及び21日目にそれぞれ決定された。
比率(r)=予期されるFTV(組み合わせ)/観測されたFTV(組み合わせ)
FTV:フラクショナル腫瘍体積=平均腫瘍体積(試験)/平均腫瘍体積(対照)
BT062及びベルケイドを用いた組み合わせ治療の抗骨髄腫効果
ベルケイドが、異種移植研究におけるBT062の考え得る多発性骨髄腫薬組み合わせパートナーとして評価された。ここでは、MOLP8多発性骨髄腫細胞(IMGN Inc.)が用いられた。BT062単独による又はベルケイドとの組み合わせによる治療は、腫瘍移植してから11日間後に開始された。BT062は、100μg、200μg及び400μgの濃度のみで用いられると共に、ベルケイドとの組み合わせで用いられた。ベルケイドは、1日目、4日目、8日目及び11日目に100mg/kgで投与された。対照グループの動物は、同じスケジュール及び投与経路によりリン酸緩衝塩類溶液(PBS)を受けた。腫瘍成長は、腫瘍サイズを測定することによりモニターされた。また腫瘍成長は、長さ×幅×高さ×1/2という式で計算され、10日目、14日目、17日目、21日目、24日目及び28日目にそれぞれ決定された。
RPMI細胞が、ヌードマウスへ皮下移植された。マウスは、腫瘍総体積が約100mm3に達した際に無作為化された。BT062は、静脈内に異なる2つの濃度で注入された。つまり、400μg/kg及び100μg/kgの濃度で、それぞれはリンクされたDM4の分子量に基づく。PBSを負の対照として用いた。各グループについて、それぞれ1つの腫瘍(一方的注入)を有する8匹のマウスが使用された。BT062の毎週投与に続いて、BT062の腹腔内に注入してから1日間後メルファランが毎週1度(3mg/kg)投与された(結果不図示)。
in vitroにおいて様々な細胞株は24時間のレナリドマイドインキュベーション後に濃度依存性CD138低下を示したが(図32(A)から(D))、in vivo薬物併用試験は、4mg/kg、20mg/kgのレナリドマイド、及び1.25mg/kgのデキサメタゾンの組み合わせが、L363 MM異種移植モデルにおいて非常に有効であったことを示した。
Abdelkefi et al.; “Single autologous stem−cell transplantation followed by maintenance therapy with thalidomide is superior to double autologous transplantaion in multiple myeloma: results of a multicenter randomized clinical trial;” Blood; 111; 2008; pp.: 1805−1810.
Akkina et al.; “Modeling human lymphoid precursor cell gene therapy in the SCID−hu mouse;” Blood; 84; 1994; pp.: 1393−1398.
Armour et al.; “Recombinant human IgG molecules lacking Fcgamma receptor I binding and monocyte triggering activities;” Eur J Immunol; 29(8); 1999; pp.: 2613−24.
Anderson et al.; “Multiple Myeloma: New Insights and Therapeutic Approaches; Hematology; 2000; pp.: 147−165.
Anderson et al.; “Multiple Myeloma; Hematology Am Soc Hematol Educ Program; 2002; pp.: 214−40.
Anttonen et al.: “Syndecan−1 expression has prognostic significance in head and neck carcinoma;” Br J of Cancer 79 (3/4), 1999, pp.: 558−564.
Anttonen et al.; “High syndecan−1 expression is associated with favourable outcome in squamous cell lung carcinoma treated with radical surgery;” Lung Cancer; 32(3); June 2001; pp.: 297−305.
Aref et al.: “Syndecan−1 in multiple myeloma: relationship to conventional prognostic factors;” Hematology; 8; 2003; pp.:221−228.
Barbareschi et al.; “High syndecan−1 expression in breast carcinoma is related to an aggressive phenotype and to poorer prognosis;” Cancer; 98(3); August 1, 2003; pp.: 474−83.
Bartlett et al., “A phase 1 multidose study of SGN−30 immunotherapy in patients with refractory or recurrent CD30+ hematologic malignancies,” Blood, vol. 111, 2008, pp.: 1848−1854.
Bataille et al.; “The phenotype of normal, reactive and malignant plasma cells. Identification of ”many and multiple myelomas” and of new targets for myeloma therapy;” Haematologica; 91(9); September 2006; pp.: 1234−40.
Bayer−Garner et al.; “Syndecan−1 (CD138) immunoreactivity in bone marrow biopsies of multiple myeloma: shed syndecan−1 accumulates in fibrotic regions;” Mod Pathol.; 14(10); October 2001; pp.: 1052−8.
Beeram et al.; “A phase I study of trastuzumab−DM1 (T−DM1), a first−in−class HER2 antibody−drug conjugate (ADC), in patients (pts) with advanced HER2+ breast cancer (BC);” ASCO Meeting; Abstracts; May 20, 2008; pp.: 1028.
Berenson et al.; “New drugs in multiple myeloma;” Curr Opin Support Palliat Care; 2(3); September 2008; pp.: 204−10.
Bernfield et al.; “Biology of the syndecans: a family of transmembrane heparan sulfate proteoglycans;” Annu Rev Cell Biol; 8; 1992; pp.: 365−393.
Beste et al.; “Small antibody−like proteins with prescribed ligand specificities derived from the lipocalin fold;” Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 96; 1999; pp.: 1898−1903.
Bhattacharyya et al.; “Maytansine binding to the vinblastine sites of tubulin;” FEBS Lett.; 75; 1977; pp.: 159−162.
Bisping et al., “Targeting receptor kinases by a novel indolinone derivative in multiple myeloma: abrogation of stroma−derived interleukin−6 secretion and induction of apoptosis in cytogenetically defined subgroups;” Blood; 107(5); March 1, 2006; pp.: 2079−89.
Bissery et al., “Experimental Antitumor Activity of Taxotere (RP 56976, NSC 628503), a Taxol Analogue”, Cancer Research 51, 1991, PP.: 4845−4852.
Bladee et al.; “Advances in therapy of multiple myeloma;” Curr Opin Oncol; 20(6); November 2008; pp.: 697−704.
Blum et al.; “Maytansine: A Phase I study of an ansa macrolide with antitumor activity;” Cancer Treat Rep; 62; 1978; pp.: 435−438.
Brand et al.; “Management of high risk metastatic prostate cancer: the case for novel therapies;” J Urol Dec; 176 (6Pt 2); 2006; pp.: S76−80.
Blaettler et al.; “Drugs to Enhance the Therapeutic Potency of Anticancer Antibodies: Antibody−Drug Conjugates as Tumor−Activated Prodrugs;” Ojima, I., Vite, G.D. and Altmann, K.−H., Editors; Anticancer Agents−Frontiers in Cancer Chemotherapy, American Chemical Society, Washington, DC, 2001; 2001; pp.: 317−338.
Bross et al.; “Approval summary: gemtuzumab ozogamicin in relapsed acute myeloid leukemia;” Clin Cancer Res; 7; 2001; pp.: 1490−1496.
Burris et al.; “A Phase I study of a first−in−class HER2 antibody−drug conjugate in subjects with HER2−overexpressing metastatic breast cancer;” 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Poster Abstract #2070; 2006.
Cabanillas et al., “Phase I study of maytansine using a 3 day schedule;” Cancer Treat Rep; 62; 1978; pp.: 425−428.
Carbone et al.; “AIDS−related plasma− blastic lymphomas of the oral cavity and jaws: a diagnostic dilemma.Ann;” Otol. Rhinol. Laryngol; 108; 1999; pp.: 95−99.
Carlsson et al., “Protein thiolation and reversible protein−protein conjugation. N−succinimidyl−3−(2−pyridyldithio) propionate, a new heterobifunctional reagent;” Biochem J; 173; 1978; pp.: 723−737.
Carter P; “Improving the efficacy of antibody−based cancer therapies;” Nat Rev Cancer; 1; 2001; pp.:118−129.
Carter and Senter, ”Antibody−Drug Conjugates”, The Cancer Journal, Vol. 14(3), 2008, pp.: 154−169
Chabner et al.; “Initial clinical trials of maytansine, an antitumor plant alkaloid;” Cancer Treat Rep; 62; 1978; pp.: 429−433.
Chanan−Khan et al.; “Phase I Study of huN901−DM1 (BB−10901) in Patients with Relapsed and Relapsed/Refractory CD56−Positive Multiple Myeloma;” Blood; 108(11); Abstract #1174 (ASH Meeting); November 16, 2007.
Chanan−Khan et al.; “Phase I Study of IMGN901 in Patients with Relapsed and Relapsed/Refractory CD56−Positive Multiple Myeloma;” Blood (ASH Annual Meeting Abstracts); 112; November 2008; pp.: 3689.
Chari et al.; “Immunoconjugates containing novel maytansinoids: promising anticancer drugs;” Cancer Res; 52; 1992; pp.: 127−131.
Chari et al.; “Enhancement of the selectivity and antitumor efficacy of a CC−1065 analogue through immunoconjugate formation;” Cancer Res.; 55; 1995; pp.: 4079−4084.
Charnaux et al.; “RANTES (CCL5) induces a CCR5−dependent accelerated shedding of syndecan−1 (CD138) and syndecan−4 from HeLa cells and forms complexes with the shed ectodomains of these proteoglycans as well as with those of CD44;” Glycobiology; 15(2); 2005; pp.: 119−130.
Chen et al.; “Engraftment of human hematopoietic precursor cells with secondary transfer potential in SCID−hu mice;” Blood; 84; 1994; pp.: 2497−2505.
Chilosi et al.; “CD138/syndecan−1: a useful immunohistochemical marker of normal and neoplastic plasma cells on routine trephine bone marrow biopsies;” Mod Pathol.; 12; 1999; pp.: 1101−1106.
Choi et al.; “Syndecan−1, a key regulator of cell viability in endometrial cancer;” Int J Cancer 121(4); 2007; pp.: 741−50.
Chou and Talalay; “Quantitative analysis of dose−effect relationships: the combined effects of multiple drugs on enzyme inhibitors;” Adv. Enzyme Regul. 22; 1984, pp.:27−55.
Clement et al.; “B−B2 and B−B4, two new mAb against secreting plasma cells;” Leucocyte Typing V; Oxford Press.; 1; 1995; pp.: 714−715.
Coiffier et al., “Phase I/II study of the anti−CD19 maytansinoid immunoconjugate SAR3419 administered weekly to patients with relapsed/refractory B−cell non−Hodgkin’s lymphoma (NHL),” 2011 ASCO Annual Meeting, Chicago, Illinois, June 2011, Unpublished conference proceedings, 2011.
Conejo et al.; “Syndecan−1 expression is up−regulated in pancreatic but not in other gastrointestinal cancers;” Int J Cancer; 88(1); 2000 Oct 1; pp.:12−20.
Couturier et al.; “Validation of 213Bi−alpha radioimmunotherapy for multiple myeloma;” Clinical Cancer Research 5(10 Suppl.); Oct 1999; pp.: 3165s−3170s.
Davies EJ et al.; “Distribution and Clinical Significance of Heparan Sulfate Proteoglycans;” Ovarian Cancer Clin Cancer Res; 10(15); 2004; pp.: 5178−86.
DeGeorge et al.; “Regulatory considerations for preclinical development of anticancer drugs;” Cancer Chemother Pharmacol; 41(3); 1998; p.: 173−85.
Dmoszynska A.; “Diagnosis and the current trends in multiple myeloma therapy;” Pol Arch Med Wewn; 118(10); October 2008; pp.: 563−6.
Dhodapkar et al.; “Syndecan−1 is a multifunctional regulator of myeloma pathobiology: control of tumor cell survival, growth, and bone cell differentiation;” Blood; 91; 1998; pp.: 2679−2688.
Dimopoulos et al.; “The role of novel drugs in multiple myeloma;” Annals of Oncology19 (Supplement 7); 2008; pp.: vii121−127.
Dore et al.; “Identification and location on syndecan−1 core protein of the epitopes of B−B2 and B−B4 monoclonal antibodies;” FEBS Lett; 26; 1998; pp.: 67−70.
Dowell et al.; “Pharmacokinetics of gemtuzumab ozogamicin, an antibody−targeted chemotherapy agent for the treatment of patients with acute myeloid leukemia in first relapse;” J Clin Pharmacol; 41; 2001; pp.: 1206−1214.
Durie et al.; “Myeloma management guidelines: a consensus report from the Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation;” Hematol J, 4(6); 2003; pp.: 379−98.
Durie et al.; “International uniform response criteria for multiple myeloma;” Leukemia; 20(12); December 2006; pp.: 2220.
Eagan et al.; “Early clinical study of an intermittent schedule for maytansine (NSC−153858): brief communication;” J Natl Cancer Insti (Bethesda); 60; 1978; pp. 93−96.
Edinger et al.; “Noninvasive assessment of tumor cell proliferation in animal models;” Neoplasia; 1; 1999; pp.:303−310.
Facon et al.; “Superiority of melphalan−prednisone (MP) + thalidomide (THAL) over MP and autologous stem cell transplantation in the treatment of newly diagnosed elderly patients with multiple myeloma;” J. Clin. Oncol.; 24(Suppl. 18); Abstract 1; 2006.
Fossella et al.; “Phase II Trial of BB−10901 (huN901−DM1) given weekly for four consecutive weeks every 6 weeks in patients with relapsed SCLC and CD56−positive small cell carcinoma;” J Clin Onco, ASCO Annual Meeting Proceedings; 23(16S), Part I of II; June 1, 2005; 7159; Supplement.
Galsky et al.; “Phase I Trial of the Prostate−Specific Membrane Antigen−Directed Immunoconjugate MLN2704 in Patients With Progressive Metastatic Castration−Resistant Prostate Cancer;” Journal of Clinical Oncology; May 1, 2008; pp.: 2147−2154.
Gattei et al.; “Characterization of Anti−CD138 monoclonal antibodies as tools for investigating the molecular polymorphism of syndecan−1 in human lymphoma cells;” Br J Haematol.; 104; 1999; pp.: 152−162.
Ghobrial et al.; “Emerging drugs in multiple myeloma;” Expert Opin Emerg Drugs; 12(1); March 2007; pp.: 155−63.
Giles et al.; “Phase I study of AVE9633, an AntiCD33−Maytansinoid Immunoconjugate, Administered as an Intravenous Infusion in Patients with Refractory/Relapsed CD33−Positive Acute Myeloid Leukemia (AML);” Blood; 108(11); November 16, 2006.
Greipp et al.; “International staging system for multiple myeloma,” J Clin Oncol; 23(15); Mary 20, 2005; pp.:3412−20.
Greipp and Lust; “Pathogenetic relation between monoclonal gammopathies of undetermined significance and multiple myeloma;” Stem Cells. Aug. 13 Suppl 2; 1995; pp.:10−21.
Gunaratnum et al.; “G−quadruplex compounds and cis−platin act synergistically to inhibit cancer cell growth in vitro and in vivo;” Biochemical Pharmacology; 78; 2009; pp.: 115−122.
Hamann et al.; “An anti−CD33 antibody−calicheamicin conjugate for treatment of acute myeloid leukemia;” Choice of linker; Bioconjug Chem; 13; 2002; pp.: 40−46.
Han et al.; “New insights into syndecan−2 expression and tumourigenic activity in colon carcinoma cells;” J Mol Histol; 35(3); 2004; pp.: 319−26.
Hashimoto et al.; “Colorectal Association of loss of epithelial syndecan−1 with stage and local metastasis of colorectal adenocarcinomas: an immunohistochemical study of clinically annotated tumors;”BMC Cancer 8; 2008; p.185.
Helft et al.; “A phase I study of cantuzumab mertansine administered as a single intravenous infusion once weekly in patients with advanced solid tumors;” Clin Cancer Res; 10(13); 2004 Jul 1; pp.: 4363−8.
Hideshima et al.; “Perifosine, an oral bioactive novel alkylphospholipid, inhibits Akt and induces in vitro and in vivo cytotoxicity in human multiple myeloma cells;” Blood; 107(10); 2006; pp.: 4053−62.
Hideshima et al.; “Understanding multiple myeloma pathogenesis in the bone marrow to identify new therapeutic targets;” Nat Rev Cancer; 7(8); 2007; pp.: 585−98.
Hiroshi et al.; “The Monoclonal Antibody nBT062 Conjugated to Cytotoxic Maytansinoids Has Potent and Selective Cytotoxicity against CD138 Positive Multiple Myeloma Cells in Vitro and in Vivo;” Blood; (ASH Annual Meeting Abstracts); 112; November 2008; p.: 1716.
Holden et al.; “A phase I study of weekly dosing of trastuzumab−DM1 (T−DM1) in patients (pts) with advanced HER2+ breast cancer (BC);” ASCO Meeting Abstracts; May 20, 2008; p.: 1029.
Horvathova et al.; In: al. SFSe, ed. Leucocyte Typing V.; Oxford: Oxford University Press; 1995; pp.: 713−714.
Huang et al.; “Validation and reduction of FACT/GOG−Ntx subscale for platinum/paclitaxel−induced neurologic symptoms: a gynecologic oncology group study;” Int J Gynecol Cancer; 17; 2007; pp.: 387−93.
Hwang et al.; “New Frontiers in the Treatment of Multiple Myeloma;” Scientific World Journal; 6; December 6, 2006; pp.: 1475−503.
Ikeda et al.; “The monoclonal antibody nBT062 conjugated to maytansinoids has potent and selective cytotoxicity against CD138 positive multiple myeloma cells in vitro and in vivo;” Clin. Cancer Research; 15(12); 2009.
Ishitsuka et al.;“Targeting CD56 by the maytansinoid immunoconjugate IMGN901 (huN901−DM1): a potential therapeutic modality implication against natural killer/T cell malignancy;” Br. J. Haematol; 141(1); April 2008; pp.:129−31.
Issell et al.; “Maytansine;”Cancer Treat Rev; 5; 1978; pp.: 199−207.
Jemal et al.; “Cancer statistics;” CA Cancer J Clin; 58; 2008; pp.: 71−96.
Johnson et al.; “Novel and Targeted Agents for Small Cell Lung Cancer;” ASCO Educational Book; January 1, 2008; pp.: 363−367.
Kovtun et al.; “Antibody−drug conjugates designed to eradicate tumors with homogeneous and heterogeneous expression of the target antigen;” Cancer Res; 66(6); 2006; pp.: 3214−21.
Kuesters et al.; “Correlation of ErbB2 Gene Status, mRNA and Protein Expression in a Panel of >100 Human Tumor Xenografts of Different Origin; Onkologie; 29; 2006; pp:249−256
Krebs et al.; “High−throughput generation and engineering of recombinant human antibodies;” J. Immunol. Methods; 254; 2001; pp.: 67−84.
Krop et al.; “A Phase I Study of Trastuzumab−DM1, a First−in−Class HER2 Antibody−Drug Conjugate (ADC), in patients with HER2+ Metastatic Breast Cancer;” 14th European Cancer Conference (ECCO 14); Poster #2118; 2007.
Kupchan et al.; “Structural requirements for antileukemic activity among the naturally occurring and semisynthetic maytansinoids;” J Med Chem; 21; 1978; pp.:31−37.
Kyle; “ Benign monoclonal gammopathy−after 20 to 35 years of follow−up;” Mayo Clin Proceedings 68(1); 1993; pp.:26−36.
Kyle et al.; “Multiple myeloma;” N Engl J Med; 351(18); October 28, 2004; pp.:1860−73.
Kyle et al.; “Criteria for diagnosis, staging, risk stratification dn response assessment of multiple myeloma;” Leukemia; 23; 2009; pp.: 3−9.
Kyoizumi et al.; “Implantation and maintenance of functional human bone marrow in SCID−hu mice;” Blood; 79; 1992; pp.:1704−1711.
Kyoizumi et al.; “Preclinical analysis of cytokine therapy in the SCID−hu mouse;” Blood; 81; 1993; pp.:1479−1488.
Lambert JM; “Drug−conjugated monoclonal antibodies for the treatment of cancer;” Current Opinion in Pharmacology; 5; 2005; pp.: 543−549.
Langford et al.; “Multiple heparan sulfate chains are required for optimal syndecan−1 function;” J Biol Chem; 273(45); November 6, 1998; pp.: 29965−71.
Legrand et al.; “An open label, dose escalation study of AVE9633 administered as a single agent by intravenous (IV) infusion weekly for 2 weeks in a 4−week cycle to patients with relapsed or refractory CD33−positive Acute Myeloid Leukemia (AML);” Blood; 118(11); November 16, 2007.
Li et al.; “Clinicopathological significance of expression of paxillin, syndecan−1 and EMMPRIN in hepatocellular carcinoma;” World J Gastroenterol. 11(10); 2005; pp.:1445−51.
Liu et al.; “Eradication of large colon tumor xenografts by targeted delivery of maytansinoids;” Proc Natl Acad Sci U S A; 93; 1996; pp.:8618−8623.
Loussouarn et al.; “Prognostic impact of syndecan−1 expression in invasive ductal breast carcinomas;” Br J Cancer; 28; 2008; pp.: 1993−1998
Lorigan et al.; “Phase I trial of BB−10901 (huN901−DM1) given daily by IV infusion for three consecutive days every three weeks in patients with SCLC and other CD56−positive solid tumors;” European Journal of Cancer Supplements; 4(12); 2006; pp.: 195.
Ludwig et al.; “Supportive care in multiple myelom Best Practice & Research Clinical Haematology;” 20; Issue 4; 2007; pp.:817−835.
McCann et al.; “Phase II trial of huN901−DM1 in patients with relapsed small cell lung cancer (SCLC) and CD56−positive small cell carcinoma;” J Clin Onco; ASCO Annual Meeting Proceedings Part 1; 25(18S); 2007 June 20; Supplement; p.:18084.
Mateos et al.; “Bortezomib plus melphalan and prednisone in elderly untreated patients with multiple myeloma: results of a multicenter phase 1/2 study;” Blood; 108; 2006; pp.: 2165−2172.
McCune et al.; “The SCID−hu mouse: murine model for the analysis of human hematolymphoid differentiation and function;” Science; 241; 1998; pp.: 1632−1639.
Mennerich et al.; “Shift of syndecan−1 expression from epithelial to stromal cells during progression of solid tumours;” Eur J Cancer; 40(9); June 2004; pp.: 1373−82.
Milowsky et al.; “Phase I/II trial of the prostate−specific membrane antigen (PSMA)−targeted immunoconjugate MLN2704 in patients (pts) with progressive metastatic castration resistant prostate cancer (CRPC);” J Clin Onco; ASCO Annual Meeting Proceedings Part I; 24(18S); 2006 p.: 4500.
Mita et al.; “A phase I study of a CanAg−targeted immunoconjugate, huC242−DM4, in subjects with CanAg−expressing solid tumors;” J Clin Onco; ASCO Annual Meeting Proceedings Part 1; 25(18S); 2007 June 20; Supplement; p.: 3062.
Mitsogiannis et al; “Plasmacytoid transitional cell carcinoma of the urinary bladder;” Urology66(1); 2005; p. 194.
Morgan et al.; “Advances in oral therapy for multiple myeloma;” Lancet Oncol; 7(4); April 2006; pp.:316−25.
Mosmann T.; “Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays;” J Immunol Methods; 65; 1983 pp.:55−63.
Munshi et al.; “Plasma cell disorders;” In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, editors; Harrison’s Principles of Internal Medicine; 16th ed; New York : McGraw−Hill Medical Publishing Division; 2008. pp.: 700−707.
Namikawa et al.; “Growth of human myeloid leukemias in the human marrow environment of SCID−hu mice;” Blood; 82; 1993; pp.:2526−2536.
NCCN Guidelines; “NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology;” Multiple Myeloma V.2.2009; National Comprehensive Cancer Network; November 9, 2008; available at www.nccn.org.
Ning et al.; “Liposomal doxorubicin in combination with bortezomib for relapsed or refractory multiple myeloma;” Oncology (Williston Park); 21(12); November 277; pp.:1503−8.
Numa et al.;”Syndecan−1 expression in cancer of the uterine cervix: association with lymph node metastasis; Int J Oncol. 20(1); pp.:2002 39−43.
Ocio et al., “New drugs in multiple myeloma: mechanisms of action and phase I/II clinical findings;” Lancelt Oncol: 9(12); December 2008; pp.:1157−65.
O’Connell et al.; “CD138 (Syndecan−1), a Plasma Cell Marker Immunohistochemical Profile in Hematopoietic and Nonhematopoietic Neoplasms;” Am J Clin Pathol; 121; 2004; pp.:254−263.
Ojima et al.; “Tumor−specific novel taxoid−monoclonal antibody conjugates;” J. Med. Chem.; 45; 2002; pp. 5620−5623.
Oken et al.; “Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group;” Am J Clin Oncol; 5; 1982; pp.: 649−655.
Olafsen et al.; “Covalent disulfide−linked anti−CEA diabody allows site−specific conjugation and radiolabeling for tumor targeting applications;” Prot. Eng. Design & Selection 17; 1; 2004; pp.:21−27.
Orosz et al.; “Syndecan−1 expression in different soft tissue tumours;” Anticancer Res; 21(1B); 2001; pp.:733−7.
Padlan, EA; “A possible procedure for reducing the immunogenicity of antibody variable domains while preserving their ligand−binding properties;” Mol. Immunol.; 28; 1991; pp.: 489−498.
Palacios et al.; “B−B4 monoclonal antibody and identification of human bone marrow plasma cells;” Br J Haematol; 96(3); March 1997; pp.:655−657.
Palumbo et al.; “Oral revlimid plus melphalan and prednisone (R−MP) for newly diagnosed multiple myeloma: results of a multicenter Phase I/II study;” Blood; 108; (ASH Annual Meeting Abstracts); Abstract 800; 2006.
Palumbo et al.; “Treatment of newly diagnosed myeloma;” Leukemia; 23; November 13, 2008; pp.: 449−456.
Patriarca et al.; “Considerations in the treatment of multiple myeloma: a consensus statement from Italian experts;” Eur J Haematol; 82(2); February 2009; pp.:93−105.
Payne G.; “Progress in immunoconjugate cancer therapeutics;” Cancer Cell; 3; 2003; pp.:207−212.
Pegram et al.; “Phase II study of receptor−enhanced chemosensitivity using recombinant humanized anti−p185HER2/neu monoclonal antibody plus cisplatin in patients with HER2/neu−overexpressing metastatic breast cancer refractory to chemotherapy treatment;” J. Clin. Oncol.; 16; 1998; pp.: 2659−2671.
Podar et al.; “Bone marrow microenvironment and the identification of new targets for myeloma therapy;” Leukemia; 23(1); January 2009; pp.: 10−24.
Qin et al.; “The pharmacokinetics and pharmacodynamics of IMGN242 (huC242−DM4) in patients with CanAg−expressing solid tumors;” Journal of Clinical Oncology, 2008 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post−Meeting Edition); 26(15S); May 20, 2008; Supplement; p.: 3066.
Quach et al.: “Mechanism of action of immunomodulatory drugs (ImiDS) in multiple myeloma,“ Leukemia; 24; 2010; pp.: 22−32.
Raje et al.; “Therapeutic use of immunomodulatory drugs in the treatment of multiple myeloma;” Expert Rev Anticancer Ther; 6(9); September 2006; pp.: 1239−47.
Rajkumar et al.; “Combination therapy with lenalidomide plus dexamethasone (Rev/Dex) for newly diagnosed myeloma;” Blood; December 15, 2005; 106(13); pp.: 4050−4053.
Rajkumar et al.; “Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: A clinical trial coordinated by the Eastern cooperative Oncology Group;” J Clin Oncol 2006; 24; pp.: 431−436.
Rajkumar et al.; “A Randomized Trial of Lenalidomide Plus High−Dose Dexamethasone (RD) Versus Lenalidomide Plus Low−Dose Dexamethasone (Rd) in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (E4A03): A Trial Coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group;” Blood; 110; 2007; p.: 74.
Rawstron et al.; “Circulating plasma cells in multiple myeloma: characterization and correlation with disease stage;” Br J Haematol; 97; 1997; pp.: 46−55.
Remillard et al.; “Antimitotic activity of the potent tumor inhibitor maytansine;” Science; 198; 1975; pp.:1002−1005.
Richardson et al.; “New treatments for multiple myeloma;” Oncology (Williston Park); 19(14); December 2005; pp.:1781−92.
Richardson et al.; “Lenalidomide in multiple myeloma;” Expert Rev Anticancer Ther, 6(8); August 2006; pp.:1165−73.
Richardson et al.; “New Drugs for Myeloma;” Oncologist Jun; 12(6); 2007; pp.:664−89.
Richardson et al.; “Lenalodomide, bortezomib, and dexamethasone as front−line−therapy for patients with multiple myeloma (MM): preliminary results of a phase I/II study;” Blood; 110; 2007; p.: 63a.
Riechelmann et al.; “Phase I trial with the CD44v6−targeting immunoconjugate bivatuzumab mertansine in head and neck squamous cell carcinoma;” Oral Oncol; 44(9); September 2008; pp.:823−9.
Roh et al.; “Syndecan−1 expression in gallbladder cancer and its prognostic significance;” Eur Surg Res. 41(2); 2008; pp.:245−50.
Roguska et al.; “Humanization of murine monoclonal antibodies through variable domain resurfacing;” Proc Natl Acad Sci U S A; 91; 1994; pp.:969−973.
Ross et al.; “Prostate stem cell antigen as therapy target: tissue expression and in vivo efficacy of an immunoconjugate;” Cancer Res.; May 1, 2002; 62(9) pp.:2546−53.
Ross et al.; “Anticancer Antibodies;” Am J Clin Path; 119; April 17, 2003; pp.: 472−485.
Rowinsky et al.; “SB−408075, a tumor−activated immunoconjugate targeting the C242 CanAg antigen with a potent maytansinoid payload: phase I, pharmacokinetic (PK), and biological studies;” Proc Am Soc Clin Oncol 21: Abstract #118; 2002.
Rupp et al.; “Safety and pharmacokinetics of bivatuzumab mertansine in patients with CD44v6−positive metastatic breast cancer: final results of a phase I study;” Anticancer Drugs; 18(4); April 2007; pp.:477−485.
Salfeld, “Isotype selection in antibody engineering”, Nat. Biotechnol. 25 (12), 2007, pp. 1369−1372.
Sanderson et al.; “B lymphocytes express and lose syndecan at specific stages of differentiation;” Cell Regul.; 1989; 1; pp.:27−35.
Sandhu et al.; “Human hematopoiesis in SCID mice implanted with human adult cancellous bone;” Blood; 88; 1996; pp.:1973−1982.
Sankhala et al.; “A phase I and pharmacokinetic study of a CanAg−targeted immunoconjugate, HuC242−DM4, in patients with CanAg−expressing solid tumors;” AACR−NCI−EORTC ”Molecular Targets and Cancer Therapeutics” International Conference; Abstract #B70; 2007.
Sasaki et al.; “Bisphosphonate risedronate reduces metastatic human breast cancer burden in bone in nude mice;” Cancer Res.; 55; 1995; pp.: 3551−3557.
Sauter et al.;Pharmacokinetics, immunogenicity and safety of bivatuzumab mertansine, a novel CD44v6−targeting immunoconjugate, in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck;” Int J Oncol.; 30(4); April 2007; pp.: 927−35.
Schneider et al.; “Two subsets of peripheral blood plasma cells defined by differential expression of CD45 antigen;” Br J Haematol; 97; 1997; pp.: 56−64.
Schuurman, et al.; “Normal human immunoglobulin G4 is bispecific: it has two different antigen−combining sites;” Immunology; 97; 1999; pp.: 693−698.
Sebestyen et al.; “Syndecan−1 (CD138) expression in human non−Hodgkin lymphomas. Br J Haematol;” 104(2); 1999; pp.: 412−9.
Seftalioglu et al.; “Syndecan−1/CD138 expression in normal myeloid, acute lymphoblastic and myeloblastic leukemia cells;” Acta Histochem; 105; 2003; pp.:213−221.
Seftalioglu et al.; “Syndecan−1 (CD138) expression in acute myeloblastic leukemia cells−−an immuno electron microscopic study;” Acta Oncol; 42; 2003; pp.:71−74.
Senter et al.; “Cures and regressions of established tumors with monoclonal antibody auristatin conjugates;” Abstract #2062, American Assoication for Cancer Res. (San Francisco, CA: American Association for Cancer Res.); 2007; p.: 414.
Shah et al.; “Expression of syndecan−1 and expression of epidermal growth factor receptor are associated with survival in patients with nonsmall cell lung carcinoma;” Cancer 101(7); 2004 ; pp.:1632−8.
Shields et al.; “High resolution mapping of the binding site on human IgG1 for Fc gamma RI, Fc gamma RII, Fc gamma RIII, and FcRn and design of IgG1 variants with improved binding to the Fc gamma R.;” J Biol Chem; 276(9); 2001; pp.:6591−604.
Sievers et al.; “Efficacy and safety of gemtuzumab ozogamicin in patients with CD33−positive acute myeloid leukemia in first relapse;” J. Clin. Oncol.; 19; 2001; pp. 3244−3254.
Sievers et al.; “Mylotarg: antibody−targeted chemotherapy comes of age;” Curr. Opin. Oncol.; 13; 2001; pp. 522−527.
Smith R.; “Single chain antibody variable region fragments;” available at www.stanford.edu/ 〜smithr/science/scfv.html (last updated on May, 2001).
Strobeck M; “Multiple Myeloma therapies;” Nature Reviews Drug Discovery; 6(3); March 2007; pp.: 181−82.
Studnicka et al.; “Human−engineered monoclonal antibodies retain full specific binding activity by preserving non−CDR complementarity−modulating residues;” Protein Eng.; 7(6); 1994 pp.: 805−814.
Tai et al; “Immunomodulatory drug lenalidomide (CC−5013, IMiD3) augments anti−CD40 SGN−40−induced cytotoxicity in human multiple myeloma: clinical implications;” Cancer Res. 2005 Dec 15; 65(24):11712−20.
Takimoto et al.; “Principles of oncologic pharmacotherapy;” Cancer Management: A multidisciplinary Approach; 11th Edition; Chapter 3; 2008; April 15, 2009; available at http://www.cancernetwork.com/display/article/10165/1402628.
Tassone et al.; “Cytotoxic activity of the maytansinoid immunoconjugate B−B4−DM1 against CD138+ multiple myeloma cells;” Blood; 104(12); 2004; pp.: 3688−3696.
Terpos et al.; “European Myeloma NetworkThe use of bisphosphonates in multiple myeloma: recommendations of an expert panel on behalf of the European Myeloma Network;” Ann Oncol. 20(8); 2009; pp.:1303−17.
Tijink et al.; “ A phase I dose escalation study with anti−CD44v6 bivatuzumab mertansine in patients with incurable squamous cell carcinoma of the head and neck or esophagus;” Clin Cancer Res; 12(20 Pt 1); October 15, 2006; pp.:6064−72.
Tolcher et al.; “A Phase I study of huC242−DM4 to assess the safety and pharmacokinetics of huC242−DM4 administered as a single intravenous infusion once every three weeks to subjects with solid tumors;” European Journal of Cancer Supplements;12(4); 2006 p.: 66.
Tolcher et al.; “Cantuzumab mertansine, a maytansinoid immunoconjugate directed to the CanAg antigen: a phase I, pharmacokinetic, and biologic correlative study;” J Clin Oncol; 21; 2003; pp.: 211−222.
Tomayko et al., “Determination of subcutaneous tumor size in athymic (nude) mice;” Cancer Chemother. Pharmacol, 24; 1989; pp.: 148.
Toyoshima et al.; “Expression of syndecan−1 is common in human lung cancers independent of expression of epidermal growth factor receptor;” Lung Cancer 31(2−3); 2001; pp.:193−202.
Udi, “In vitro analyse von Standard und innovativen anti−Multiplen Myelom (MM)−Therapien auf MM−Zelllinien und deren Interaktion mit dem Knochenmark (KM)−Milieu,” Diss. Medical University Clinic and Polyclinic, Albert−Ludwigs−University Freiburg, Freiburg, Germany, 2010.
Urashima et al; “The development of a model for the homing of multiple myeloma cells to human bone marrow;” Blood; 90; 1997; pp.: 754−765.
Vogel, CW; “Preparation of immunoconjugates using antibody oligosaccharide moieties;” Methods in Molecular Biology: Bioconjugation protocols strategies and methods; 283; 2007 pp.: 87−108.
Vooijs et al; “Efficacy and toxicity of plasma−cell−reactive monoclonal antibodies B−B2 and B−B4 and their immunotoxins;” Cancer Immunol Immunother; 42; 1996; pp.: 319−328.
Wang et al.; “Targeted proteasome inhibition by Velcade induces apoptosis in human mesothelioma and breast cancer cell lines;” Cancer Chemother Pharmacol; December 4, 2009.
Ward et al.; “Binding activities of a repertoire of single immunoglobin variable domains secreted from Escherichia coli;” Nature; 341; 1989; pp. :544−546.
Wargalla et al.; “Rate of internalization of an immunotoxin correlates with cytotoxic activity against human tumor cells;” Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 86; 1989; pp.:5146−5150.
Weber et al.; “Lenalidomide plus high−dose dexamethasone provides improved overall survival compared to high−dose dexamethasone alone for relapsed or refractory multiple myeloma (MM): results of 2 Phase III studies (MM−009, MM−010) and subgroup analysis of patients with impaired renal function;” Blood; 108; (ASH Annual Meeting Abstracts); Abstract 3547; 2006.
Wiksten et al.; “Comparison of the prognostic value of a panel of tissue tumor markers and established clinicopathological factors in patients with gastric cancer;” Gastric: Anticancer Res. 28(4C); 2008; pp.: 2279−87.
Wijdenes et al.; “A plasmocyte selective mAb (B−B4) recognizes syndecan−1;” Br J Haematol; 94(2) August 1996; pp.:318−23.
Wijdenes et al.; “CD138;” J Biol Regul Homeost Agents; 16(2) April−June 2002; pp.: 152−155.
Witzig et al; “Detection of myeloma cells in the peripheral blood by flow cytometry;” Cytometry; 26; 1996; pp.: 113−120.
Xie et al.; “Pharmacokinetics and biodistribution of the antitumor immunoconjugate, cantuzumab mertansine (huC242−DM1), and its two components in mice;” J Pharmacol Exp Ther.; 308(3); March 2004; pp.:1073−82.
Yang et al.; “Genetically fluorescent melanoma bone and organ metastasis models;” Clin Cancer Res; 5; 1999; pp. :3549−3559.
Yang et al.; “Whole−body optical imaging of green fluorescent protein−expressing tumors and metastases;” Proc Natl Acad Sci U S A; 97; 200; pp.:1206−1211.
Yang et al.; “The syndecan−1 heparan sulfate proteoglycan is a viable target for myeloma therapy;” Blood; 110(6); September 15, 2007 pp.: 2041−8.
Yasui et al.; “Recent advances in the treatment of Multiple Myeloma;” Curr Pharm Biotechnol; 7(5); October 2006; pp.:381−93.
Yoshitake et al.; “Conjugation of glucose oxidase from Aspergillus niger and rabbit antibodies using N−hydroxysuccinimide ester of N−(4−carboxycyclohexylmethyl)−maleimide;” Eur J Biochem; 101; 1979; pp.: 395−399.
Yu et al.; “Antitumor synergy of CV787, a prostate cancer−specific adenovirus, and paclitaxel and docetaxel;” Cancer Research; 61; January 15, 2001; pp.: 517−525.
Zellweger et al.; “Tissue microarray analysis reveals prognostic significance of syndecan−1 expression in prostate cancer;” Prostate 55(1); 2003; pp.:20−9.
Claims (19)
- それを必要とするヒト対象におけるCD138発現標的細胞に関連する疾患を治療するための免疫複合体であって、
前記免疫複合体が、
CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの改変された標的抗体と、
少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、
前記改変された標的抗体が、機能的に前記エフェクター分子に結合することにより前記免疫複合体を形成し、
前記改変された標的抗体の少なくとも一部が、IgG4アイソタイプ性を与え、
前記改変された標的抗体は、重鎖と軽鎖とを含み、
(i)前記重鎖は、配列番号:1に対する配列同一性が少なくとも85%であり、前記重鎖は、配列番号:1のアミノ酸残基31から35(CDR1)、アミノ酸残基51から68(CDR2)、及びアミノ酸残基99から111(CDR3)を含む可変領域を含み、
(ii)前記軽鎖は、配列番号:2に対する配列同一性が少なくとも85%であり、前記軽鎖は、配列番号:2のアミノ酸残基24から34(CDR1)、アミノ酸残基50から56(CDR2)、及びアミノ酸残基89から97(CDR3)を含む可変領域を含み、
前記エフェクターが、少なくとも1つのマイタンシノイドであり、
前記免疫複合体が、21日間の積極的治療サイクルおいて、前記21日間以内に3回投与され、
前記積極的治療サイクルが、週1回実施される投与を含み、
週1回投与される免疫複合体の用量が、80mg/m2〜120mg/m2の間であることを特徴とする免疫複合体。 - 前記免疫複合体が、等用量で投与される請求項1に記載の免疫複合体。
- 21日間の積極的治療サイクルの後に安静期間が設けられる請求項1から2のいずれかに記載の免疫複合体。
- マイタンシノイドが、DM4である請求項1から3のいずれかに記載の免疫複合体。
- 前記免疫複合体が、3週間に亘って等用量で投与され、積極的治療サイクルの後に少なくとも1週間の安静期間が設けられ、前記積極的治療サイクル及び前記安静期間によって少なくとも28日間の治療サイクルが規定される請求項1から4のいずれかに記載の免疫複合体。
- 維持療法として前記免疫複合体が、それぞれの後安静期間が設けられる少なくとも2回の21日間の治療サイクルの後に投与される請求項1から5のいずれかに記載の免疫複合体。
- 維持療法が、(i)3週間から6週間毎に1回及び(ii)繰り返し複数回投与のいずれかで、前記免疫複合体を投与することを含み、
前記免疫複合体の各個別の用量が、一次療法の個別の用量を約10mg/m2、約20mg/m2、約30mg/m2、約40mg/m2、約50mg/m2、約60mg/m2、70mg/m2、約80mg/m2、約90mg/m2、及び約100mg/m2のいずれか下回るか、又は
個別の用量が、前記個別の用量の間隔を、1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、又は7日間超える間隔で投与される請求項6に記載の免疫複合体。 - 対象が、更に、2つ又は3つを含む少なくとも1つの細胞毒性剤の投与を少なくとも週1回又は治療サイクルに1回受ける請求項1から7のいずれかに記載の免疫複合体。
- 細胞毒性剤が、レナリドマイド、ポマリドミド、及びデキサメタゾンのいずれかである請求項8に記載の免疫複合体。
- (i)対象が、CD138発現細胞を標的とする抗体を含む免疫複合体、レナリドマイド、及びデキサメタゾンのいずれかに対して予め曝露されたことがない、又は
(ii)対象が、CD138発現細胞を標的とする抗体を含む免疫複合体、レナリドマイド、及びデキサメタゾンのいずれかに対して予め曝露されたことがある請求項8から9のいずれかに記載の免疫複合体。 - 対象が、CD138発現細胞を標的とする抗体を含む免疫複合体、レナリドマイド、及びデキサメタゾンのいずれかに対して予め曝露されたことがあり、
前記対象が、前記投与後に再発した請求項10に記載の免疫複合体。 - レナリドマイドが、5mgから35mgの用量で投与されるか、又は
デキサメタゾンが、20mgから50mgの用量で投与され、
前記レナリドマイド又はデキサメタゾンが、21日間に亘って1日間に1回、又は1週間に1回、経口投与により投与される請求項8から11のいずれかに記載の免疫複合体。 - 前記疾患が多発性骨髄腫である、請求項1から12のいずれかに記載の免疫複合体。
- 前記多発性骨髄腫が再発性、又は難治性多発性骨髄腫である請求項13に記載の免疫複合体。
- 対象が、CD138発現標的細胞を含む固形腫瘍に罹患しており、前記固形腫瘍が、癌のホルモン療法及び化学療法のいずれかに対して不応であるか、又は対象が、ホルモン療法及び化学療法のいずれかの後に再発しており、
投与により少なくとも腫瘍成長遅延及び腫瘍停滞のいずれかが得られる請求項1から12のいずれかに記載の免疫複合体。 - 固形腫瘍が、エストロゲンレセプター陰性、プロゲステロンレセプター陰性、及びHer2/neu陰性の少なくともいずれかである請求項15に記載の免疫複合体。
- 改変された標的抗体が、配列番号:2で表される配列を有する軽鎖と、配列番号:1で表される配列を有する重鎖とを含む請求項1から16のいずれかに記載の免疫複合体。
- 1以上の投与剤形で別々の容器に医薬組成物を含むキットであって、
前記医薬組成物は、免疫複合体と、薬学的に許容される担体とを含み、
前記免疫複合体が、
CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの改変された標的抗体と、
少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、
前記改変された標的抗体が、機能的に前記エフェクター分子に結合することにより前記免疫複合体を形成し、
前記改変された標的抗体の少なくとも一部が、IgG4アイソタイプ性を与え、
前記改変された標的抗体は、重鎖と軽鎖とを含み、
(i)前記重鎖は、配列番号:1に対する配列同一性が少なくとも85%であり、前記重鎖は、配列番号:1のアミノ酸残基31から35(CDR1)、アミノ酸残基51から68(CDR2)、及びアミノ酸残基99から111(CDR3)を含む可変領域を含み、
(ii)前記軽鎖は、配列番号:2に対する配列同一性が少なくとも85%であり、前記軽鎖は、配列番号:2のアミノ酸残基24から34(CDR1)、アミノ酸残基50から56(CDR2)、及びアミノ酸残基89から97(CDR3)を含む可変領域を含み、
前記エフェクターが、少なくとも1つのマイタンシノイドであり、
前記キットは、更に前記1以上の投与剤形を治療レジメンで投与する方法の説明書を含み、
前記治療レジメンが、21日間の積極的治療サイクルであり、前記免疫複合体が、前記21日間以内に3回投与され、
前記積極的治療サイクルが、週1回実施される投与を含み、
前記積極的治療サイクルにおいて週1回投与される免疫複合体の用量が、80mg/m2〜120mg/m2の間であることを特徴とするキット。 - 治療レジメンにおいて、前記免疫複合体が、3週間に亘って等用量で投与され、積極的治療サイクルの後に少なくとも1週間の安静期間が設けられ、前記積極的治療サイクル及び前記安静期間によって少なくとも28日間の治療サイクルが規定される請求項18に記載のキット。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3896111A (en) | 1973-02-20 | 1975-07-22 | Research Corp | Ansa macrolides |
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US4169888A (en) | 1977-10-17 | 1979-10-02 | The Upjohn Company | Composition of matter and process |
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US4265814A (en) | 1978-03-24 | 1981-05-05 | Takeda Chemical Industries | Matansinol 3-n-hexadecanoate |
US4307016A (en) | 1978-03-24 | 1981-12-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Demethyl maytansinoids |
JPS5562090A (en) | 1978-10-27 | 1980-05-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
US4256746A (en) | 1978-11-14 | 1981-03-17 | Takeda Chemical Industries | Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use |
JPS5566585A (en) | 1978-11-14 | 1980-05-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
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EP0028683A1 (en) | 1979-09-21 | 1981-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibiotic C-15003 PHO and production thereof |
US4444887A (en) | 1979-12-10 | 1984-04-24 | Sloan-Kettering Institute | Process for making human antibody producing B-lymphocytes |
WO1982001188A1 (en) | 1980-10-08 | 1982-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same |
US4313946A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora |
US4315929A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Method of controlling the European corn borer with trewiasine |
US4563304A (en) | 1981-02-27 | 1986-01-07 | Pharmacia Fine Chemicals Ab | Pyridine compounds modifying proteins, polypeptides or polysaccharides |
JPS57192389A (en) | 1981-05-20 | 1982-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid |
US4761111A (en) | 1981-09-18 | 1988-08-02 | Brown Andrew M | Automobile lifting and towing equipment |
US4716111A (en) | 1982-08-11 | 1987-12-29 | Trustees Of Boston University | Process for producing human antibodies |
US4418064A (en) | 1982-09-29 | 1983-11-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Chemotherapeutically active maytansinoids: treflorine, trenudine, and N-methyltrenudone |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US5034223A (en) | 1986-10-09 | 1991-07-23 | Neorx Corporation | Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof |
US5053394A (en) | 1988-09-21 | 1991-10-01 | American Cyanamid Company | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
US5612016A (en) | 1988-04-01 | 1997-03-18 | Immunomedics, Inc. | Conjugates of antibodies and bifunctional ligands |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
ZW13690A1 (en) | 1989-08-30 | 1990-11-21 | Aeci Ltd | Active ingredient dosage device |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
ES2087997T3 (es) | 1990-01-12 | 1996-08-01 | Cell Genesys Inc | Generacion de anticuerpos xenogenicos. |
EP0527189A1 (en) | 1990-04-25 | 1993-02-17 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Novel cc-1065 analogs |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
US5998656A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
US6080777A (en) | 1992-01-31 | 2000-06-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Taxol as a radiation sensitizer |
US5200534A (en) | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
CA2076465C (en) | 1992-03-25 | 2002-11-26 | Ravi V. J. Chari | Cell binding agent conjugates of analogues and derivatives of cc-1065 |
US6005079A (en) | 1992-08-21 | 1999-12-21 | Vrije Universiteit Brussels | Immunoglobulins devoid of light chains |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
US5703247A (en) | 1993-03-11 | 1997-12-30 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same |
US5475011A (en) | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
US6740734B1 (en) | 1994-01-14 | 2004-05-25 | Biovitrum Ab | Bacterial receptor structures |
SE9400088D0 (sv) | 1994-01-14 | 1994-01-14 | Kabi Pharmacia Ab | Bacterial receptor structures |
US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
US5763477A (en) | 1994-07-22 | 1998-06-09 | Dr. Reddy's Research Foundation | Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III |
JPH11501931A (ja) | 1995-03-10 | 1999-02-16 | ハウザー,インコーポレイテッド | セファロマンニンエポキシド、その類似体およびそれらの製造方法 |
KR100654645B1 (ko) | 1995-04-27 | 2007-04-04 | 아브게닉스, 인크. | 면역화된 제노마우스 유래의 인간 항체 |
CA2219486A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US5714586A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
AU7378096A (en) | 1995-09-28 | 1997-04-17 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Porcine cell interaction proteins |
US6001358A (en) | 1995-11-07 | 1999-12-14 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Humanized antibodies to human gp39, compositions containing thereof |
DK0923941T3 (da) | 1996-06-27 | 2006-09-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Midler mod myelom der skal anvendes sammen med nitrogensennepantitumormidler |
US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
CA2722378C (en) | 1996-12-03 | 2015-02-03 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies that bind tnf.alpha. |
CA2286879C (en) | 1997-04-14 | 2003-12-16 | Peter Kufer | Novel method for the production of anti-human antigen receptors and uses thereof |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US6962702B2 (en) | 1998-06-22 | 2005-11-08 | Immunomedics Inc. | Production and use of novel peptide-based agents for use with bi-specific antibodies |
US6087362A (en) | 1999-03-16 | 2000-07-11 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine and sildenafil composition |
US6635677B2 (en) | 1999-08-13 | 2003-10-21 | Case Western Reserve University | Methoxyamine combinations in the treatment of cancer |
EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
WO2001038318A1 (en) | 1999-11-24 | 2001-05-31 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use |
US6333410B1 (en) | 2000-08-18 | 2001-12-25 | Immunogen, Inc. | Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids |
CA2427858A1 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-10 | University Of Vermont And State Agricultural College | Compositions for inhibiting grb7 |
US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
NZ592087A (en) | 2001-08-03 | 2012-11-30 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
US20030109682A1 (en) | 2001-09-07 | 2003-06-12 | Daniel Santi | Maytansines and maytansine conjugates |
US6716821B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-04-06 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same |
US20040002587A1 (en) | 2002-02-20 | 2004-01-01 | Watkins Jeffry D. | Fc region variants |
US6534660B1 (en) | 2002-04-05 | 2003-03-18 | Immunogen, Inc. | CC-1065 analog synthesis |
US6756397B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-06-29 | Immunogen, Inc. | Prodrugs of CC-1065 analogs |
US20050271653A1 (en) | 2002-04-23 | 2005-12-08 | Meir Strahilevitz | Methods and devices for targeting a site in a mammal and for removing species from a mammal |
PL224001B1 (pl) | 2002-05-02 | 2016-11-30 | Wyeth Corp | Sposób wytwarzania stabilnej liofilizowanej kompozycji obejmującej monomeryczne koniugaty pochodna kalicheamycyny/przeciwciało anty-CD22, kompozycja otrzymana tym sposobem oraz jej zastosowanie |
US6596757B1 (en) | 2002-05-14 | 2003-07-22 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use |
US7390898B2 (en) | 2002-08-02 | 2008-06-24 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use |
DE60336149D1 (de) | 2002-08-16 | 2011-04-07 | Immunogen Inc | Vernetzer mit hoher reaktivität und löslichkeit und ihre verwendung bei der herstellung von konjugaten für die gezielte abgabe von kleinmolekularen arzneimitteln |
US20040126379A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compositions and methods for treating cancer using cytotoxic CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
KR101498588B1 (ko) | 2003-01-22 | 2015-03-05 | 로슈 글리카트 아게 | 융합 구성체와 Fc 수용체 결합 친화도 및 이펙터 기능이 증가된 항체를 생성하기 위한 이의 용도 |
EP1627081A4 (en) | 2003-05-02 | 2006-08-16 | Health Research Inc | USE OF JAG2 EXPRESSION IN THE DIAGNOSIS OF PLASMIC CELL DISORDERS |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
US7276497B2 (en) | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
DE602004031239D1 (de) | 2003-07-21 | 2011-03-10 | Immunogen Inc | Verfahren zu dessen anwendung |
CN114053429A (zh) | 2004-06-01 | 2022-02-18 | 健泰科生物技术公司 | 抗体-药物偶联物和方法 |
CA2486285C (en) | 2004-08-30 | 2017-03-07 | Viktor S. Goldmakher | Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof |
NZ561883A (en) | 2005-03-23 | 2010-11-26 | Genmab As | Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma |
CN102603770A (zh) | 2005-04-15 | 2012-07-25 | 免疫基因公司 | 消除肿瘤中的异质或混合细胞群体 |
JP2009518025A (ja) | 2005-12-06 | 2009-05-07 | ドマンティス リミテッド | 細胞表面標的に対して結合特異性を有する二重特異性リガンドおよびその使用方法 |
MX2008012146A (es) | 2006-03-28 | 2008-10-03 | Biogen Idec Inc | Anticuerpos anti-receptor 1 de factor de crecimiento tipo insulina (igf-1r) y uso de los mismos. |
WO2007144046A2 (de) | 2006-05-03 | 2007-12-21 | Elke Pogge Von Strandmann | Mittel zur behandlung von malignen erkrankungen |
AR069978A1 (es) | 2007-12-26 | 2010-03-03 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Metodos y agentes para mejorar el reconocimiento de celulas de tumor que expresan cd 138 |
AR069979A1 (es) | 2007-12-26 | 2010-03-03 | Biotest Ag | Metodo para disminuir los efectos secundarios citotoxicos y mejorar la eficacia de los inmunoconjugados |
HUE024291T2 (en) * | 2007-12-26 | 2016-01-28 | Biotest Ag | Immunoconjugates and Applications for CD138 |
PT2238168E (pt) * | 2007-12-26 | 2014-07-18 | Biotest Ag | Agentes visando cd138 e suas utilizações |
SG191679A1 (en) | 2008-06-16 | 2013-07-31 | Immunogen Inc | Novel synergistic effects |
SG175421A1 (en) | 2009-05-06 | 2011-12-29 | Biotest Ag | Uses of immunoconjugates targeting cd138 |
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