CN102628076A - 一种手性氨基酸的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性氨基酸的制备工艺，包含下列步骤：1)将L-氨基酸或者DL-氨基酸和醋酐进行乙酰化反应；2)将步骤1)得到的反应物蒸馏，降温结晶；3)将步骤2)得到的乙酰化的L-氨基酸或者乙酰化的DL-氨基酸，甲苯，以及甲胺水溶液、乙胺水溶液或片碱水溶液混合，至80～90℃，维持1.5～2.5小时，在-0.001MPa～-0.1MPa，50～95℃下蒸馏4～6小时，加水，调pH为7～8；4)将步骤3)得到的物质和D-氨基酰化酶或L-氨基酰化酶进行拆分。本发明的制备工艺可有效去除氨基酰化酶拆分手性氨基酸的方法中的杂质，提高乙酰化含量，拆分效果与现有技术相比明显提高。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种手性氨基酸的制备工艺。
背景技术
氨基酰化酶拆分生产氨基酸是氨基酸尤其是非天然氨基酸生产的主要工艺。其操作工艺一般为L-氨基酸或者DL-氨基酸在冰乙酸为溶剂下，高温下与醋酐反应制备出乙酰化-DL-氨基酸，然后乙酰化-DL-氨基酸配成PH7.5-8.0的溶液，加入氨基酰化酶，乙酰化-DL-氨基酸转换成为D-或者L-氨基酸。使用的氨基酰化酶有D-氨基酰化酶和L-氨基酰化酶两种酶，这两种酶都已经商品化，而且有固定化的氨基酰化酶。
氨基酰化酶拆分生产氨基酸，能否充分发挥酰化酶的催化活力、提高转化率是工艺的主要技术指标。实际应用此工艺拆分氨基酸的过程中，常常发生酶拆分效率低，拆分不彻底的现象，轻则影响成本和质量，重则造成拆分失败。其重要原因是乙酰化氨基酸的杂质较多，造成了酶的抑制。众所周知，酶作为生物催化剂，发生催化作用的是活性中心，有很多底物，其活性基团会抑制活性中心，造成酶的活力降低甚至造成酶的失活。在氨基酸的醋酐-冰乙酸体系高温乙酰化过程中，有以下杂质：乙酰化氨基酸，乙酰化氨基酸和氨基酸之间形成的小肽，氨基酸之间、乙酰化氨基酸之间缩水形成的酮类化合物，这些化合物都有肽键结构，因为都可能和氨基酰化酶的活性中心结合，进而抑制酶的活性或者造成酶的失活。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的氨基酰化酶拆分生产手性氨基酸的方法中，易发生酶拆分效率低，拆分不彻底等缺陷，而提供了一种手性氨基酸的制备工艺。本发明的制备工艺可有效去除氨基酰化酶拆分手性氨基酸的方法中的杂质，提高乙酰化含量，拆分效果与现有技术相比明显提高。
因此，本发明提供了一种手性氨基酸的制备工艺，其包含下列步骤：
(1)以冰乙酸为溶剂，将L-氨基酸或者DL-氨基酸和醋酐进行乙酰化反应；
(2)将步骤(1)得到的反应物在外温50～95℃，压力为-0.01MPa～-0.1Mpa下蒸馏20分钟～5小时，降温结晶，得到乙酰化的L-氨基酸或者乙酰化的DL-氨基酸；
(3)将步骤(2)得到的乙酰化的L-氨基酸或者乙酰化的DL-氨基酸，甲苯，以及甲胺水溶液、乙胺水溶液或片碱水溶液混合，升温至外温80～90℃，维持1.5～2.5小时(优选2小时)，然后在-0.01MPa～-0.1MPa压力下，外温50～95℃下蒸馏4～6小时(优选5小时)，加入水，调整pH为7～8，即可；其中，所述的甲胺水溶液、乙胺水溶液或片碱水溶液的质量浓度为25％～35％(优选30％)，步骤(2)得到的乙酰化的L-氨基酸或者乙酰化的DL-氨基酸与甲胺水溶液、乙胺水溶液或片碱水溶液的质量比为1∶1～1∶5(优选1∶1～1∶2)；所述的甲苯与步骤(2)得到的乙酰化的L-氨基酸或者乙酰化的体积质量比为1～5L/Kg；
(4)将步骤(3)得到的物质和D-氨基酰化酶或L-氨基酰化酶进行拆分，得到D-氨基酸或L-氨基酸。
步骤(1)中，所述的乙酰化反应的方法和条件均可本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：所述的L-氨基酸较佳的为L-苯丙氨酸或L-缬氨酸。所述的DL-氨基酸较佳的为DL-正亮氨酸。所述的冰乙酸与L-氨基酸或者DL-氨基酸的体积质量比较佳的为8～10L/Kg(优选9L/Kg)。所述的醋酐的摩尔量较佳的为L-氨基酸或者DL-氨基酸的摩尔量的1～2倍(优选1.18倍)。
步骤(4)中，所述的拆分的方法和条件均可为本领域此类拆分所用的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的D-氨基酰化酶或L-氨基酰化酶与步骤(3)得到的物质的质量比由该对应的氨基酸对D-氨基酰化酶或L-氨基酰化酶的比活力确定，一般D-氨基酰化酶或L-氨基酰化酶的实际使用量应该是使底物24小时内理论上转化完毕的基础上过量2-5倍。考虑到拆分的彻底性，上面所述的拆分的时间较佳的为50～80小时(优选72小时)。拆分结束后，较佳的通过浓缩结晶，过滤，即得到D-氨基酸或L-氨基酸。过滤得到的滤液中为另一绝对构型的乙酰化氨基酸，通过常用的水解反应方法，即可得到另一构型的氨基酸。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备工艺可有效去除氨基酰化酶拆分手性氨基酸的方法中的杂质，提高乙酰化含量，拆分效果与现有技术相比明显提高。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述各实施例中，所用的D-氨基酰化酶和L-氨基酰化酶均购买自日本AMANO公司。
对比实施例1
L-苯丙氨酸165KG，加入冰乙酸1500L，加入醋酐120KG，回流温度下反应2-3小时，压力为-0.01MPa，外温50℃蒸馏冰乙酸3小时，降温结晶，得到乙酰化-DL-苯丙氨酸，经过HPLC分析乙酰化含量为92％；将以上苯丙氨酸配成0.1M的苯丙氨酸溶液，加入D-氨基酰化酶5克拆分，72小时，反应率80％。将反应液浓缩至小体积，降温，结晶，过滤，得到D-苯丙氨酸，外观灰色，含量95％，质量不合格。
对比实施例2
以DL-正亮氨酸为原料，采用以上同等摩尔配比，反应温度110度，反应时间5小时，压力为-0.08MPa，外温90℃蒸馏冰乙酸2小时，结晶后乙酰化含量88％；拆分反应72小时，反应率40％；浓缩结晶过滤，得到的氨基酸，外观灰色，含量96％，质量不合格。
对比实施例3
以L-缬氨酸为原料，采用以上同等摩尔配比，反应温度110度，反应时间5小时，压力为-0.08MPa，外温95℃蒸馏冰乙酸5小时，结晶后乙酰化含量80％；拆分反应72小时，反应率30％；浓缩结晶过滤，得到的氨基酸，外观灰色，含量93％，质量不合格。
对比实施例4
L-苯丙氨酸165KG，加入冰乙酸1500L，加入醋酐120KG，回流温度下反应2-3小时，压力为-0.08MPa，外温95℃蒸馏冰乙酸，降温结晶，得到乙酰化-DL-苯丙氨酸，经过HPLC分析乙酰化含量为92％；将以上苯丙氨酸配成0.1M的苯丙氨酸溶液，加入L-氨基酰化酶200克拆分，72小时，反应率85％。将反应液浓缩至小体积，降温，结晶，过滤，得到L-苯丙氨酸，外观灰色，含量97％，质量不合格。
实施例1
对比实施例1制得的乙酰化-DL-苯丙氨酸200公斤，进料浓度92％(HPLC含量)，加入甲苯200L，以及质量浓度30％甲胺溶液500公斤，然后升温温度80-90度(外温)，维持2小时，然后在-0.01MPa，70℃外温下减压蒸馏5小时，后加入水，调整PH＝7.5，HPLC测定含量98％，直接加入D-氨基酸酰化酶3克拆分，72小时后拆分达到终点。将反应液浓缩至小体积，降温，结晶，过滤，得到D-苯丙氨酸，外观白色，含量99％，手性含量99.7％，质量合格。滤液浓缩到小体积，调节PH到2，结晶，得到乙酰化-L-苯丙氨酸，加入0.3M盐酸回流水解2小时，回收盐酸，调整至等电点，结晶，过滤，干燥，得到L-苯丙氨酸，含量99％，手性纯度达到99.5％，产率为95％。
实施例2
以DL-正亮氨酸为原料，采用与对比实施例1同等的摩尔配比，反应温度110度，反应时间5小时，压力为-0.1Mpa，外温90℃蒸馏冰乙酸5小时，结晶后HPLC检测乙酰化的DL-正亮氨酸含量88％；向乙酰化正亮氨酸中加入甲苯(甲苯的体积为乙酰化正亮氨酸质量的5倍，L/Kg)，再加入5倍体积(体积与乙酰化正亮氨酸的质量比为5L/Kg)30％甲胺溶液后，升温温度80-90(外温)度，维持2小时，然后在-0.05MPa压力下，外温95℃减压蒸馏5小时，后加入水，调整PH＝7.5，测定含量99％，直接加入D-氨基酸酰化酶5克拆分，72小时后拆分达到终点。浓缩结晶过滤，得到的D-正亮氨酸，外观类白色，含量99％，质量合格，产率为95％。
实施例3
以L-缬氨酸为原料，采用与对比实施例1同等的摩尔配比，反应温度110度，反应时间5小时，压力为-0.5Mpa，外温70℃蒸馏冰乙酸3小时，结晶后HPLC检测乙酰化缬氨酸含量80％；向乙酰化缬氨酸中加入甲苯(甲苯的体积为乙酰化缬氨酸质量的3倍，L/Kg)，再加入5倍30％甲胺溶液后，升温温度80-90度，维持2小时，然后在-0.08MPa压力下，外温75℃减压蒸馏5小时，后加入水，调整PH＝7.5，测定含量97％，直接加入D-氨基酸酰化酶5克拆分，72小时后拆分达到终点。浓缩结晶过滤，得到的D-缬氨酸，外观白色，含量99％，质量合格，产率为95％。
实施例4
L-苯丙氨酸165KG，，加入冰乙酸1500L，，加入醋酐120KG，，回流温度下反应2-3小时，压力为-0.1MPa，外温95℃蒸馏冰乙酸20分钟，降温结晶，得到乙酰化-DL-苯丙氨酸205KG(折干计)，经过HPLC分析乙酰化含量为92％；将以上乙酰苯丙氨酸加入甲苯500L，以及质量浓度30％的甲胺溶液500公斤，然后升温温度80-90度(外温)，维持2小时，然后在-0.05MPa，90℃外温下减压蒸馏5小时，后加入水，调整PH＝7.5，测定含量98％，直接加入L-氨基酸酰化酶200克拆分，72小时后拆分达到终点。将反应液浓缩至小体积，降温，结晶，过滤，得到L-苯丙氨酸，外观白色，化学含量99％，手性含量99.6％，质量合格。滤液浓缩到小体积，调节PH到2，结晶，得到乙酰化-D-苯丙氨酸，加入0.3M盐酸回流水解2小时，回收盐酸，调整至等电点，结晶，过滤，干燥，得到D-苯丙氨酸，含量99％，手性纯度达到99.5％，产率为95％。
Claims (10)
1.一种手性氨基酸的制备工艺，其特征在于包含下列步骤：
(1)以冰乙酸为溶剂，将L-氨基酸或者DL-氨基酸和醋酐进行乙酰化反应；
(2)将步骤(1)得到的反应物在外温50～95℃，压力为-0.01MPa～-0.1Mpa下蒸馏20分钟～5小时，降温结晶，得到乙酰化的L-氨基酸或者乙酰化的DL-氨基酸；
(3)将步骤(2)得到的乙酰化的L-氨基酸或者乙酰化的DL-氨基酸，甲苯，以及甲胺水溶液、乙胺水溶液或片碱水溶液混合，升温至外温80～90℃，维持1.5～2.5小时，然后在-0.01MPa～-0.1MPa压力下，50～95℃下蒸馏4～6小时，加入水，调整pH为7～8，即可；其中，所述的甲胺水溶液、乙胺水溶液或片碱水溶液的质量浓度为25％～35％，步骤(2)得到的乙酰化的L-氨基酸或者乙酰化的DL-氨基酸与甲胺水溶液、乙胺水溶液或片碱水溶液的质量比为1∶1～1∶5；所述的甲苯与步骤(2)得到的乙酰化的L-氨基酸或者乙酰化的体积质量比为1～5L/Kg；
(4)将步骤(3)得到的物质和D-氨基酰化酶或L-氨基酰化酶进行拆分，得到D-氨基酸或L-氨基酸。
2.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤(1)中：所述的L-氨基酸为L-苯丙氨酸或L-缬氨酸。
3.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤(1)中，所述的DL-氨基酸为DL-正亮氨酸。
4.如权利要求1～3任一项所述的制备工艺，其特征在于：步骤(1)中，所述的冰乙酸与L-氨基酸或者DL-氨基酸的体积质量比为8～10L/Kg.
5.如权利要求1～3任一项所述的制备工艺，其特征在于：步骤(1)中，所述的醋酐的摩尔量为L-氨基酸或者DL-氨基酸的摩尔量的1～2倍。
6.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤(3)中，所述的甲胺水溶液、乙胺水溶液或片碱水溶液的质量浓度为30％。
7.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤(3)中，步骤(2)得到的乙酰化的L-氨基酸或者乙酰化的DL-氨基酸与甲胺水溶液、乙胺水溶液或片碱水溶液的质量比为1∶1～1∶2。
8.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤(4)中，所述的拆分的时间为50～80小时。
9.如权利要求8所述的制备工艺，其特征在于：步骤(4)中，所述的拆分的时间为72小时。
10.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：步骤(4)中，拆分结束后，通过浓缩结晶，过滤，即得到D-氨基酸或L-氨基酸。
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