CN101538596A - L-2-氨基丁酸酶法转化制备方法 - Google Patents
L-2-氨基丁酸酶法转化制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于生物技术领域，具体涉及L－2－氨基丁酸酶法转化制备方法。该制备方法以DL－2－氨基丁酸为起始原料，经醋酐乙酰化得N－乙酰－DL－2－氨基丁酸；然后将含有氨基酰化酶的菌体细胞或该酶提取液与N－乙酰－DL－2－氨基丁酸水溶液混合，在30℃～60℃下进行酶促反应，利用等电点结晶或等电点结晶与离子交换树脂相结合的方法分离转化产物，得到高纯度的L－2－氨基丁酸；反应中剩余的N－乙酰－D－2－氨基丁酸利用化学法消旋后再次用于酶促拆分。该方法具有原料价格低廉，操作简便，转化时间短，生产成本低等优点。
Description
一、技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及L-2-氨基丁酸酶法转化制备方法。
二、背景技术
2-氨基丁酸是抑制人体神经信息传递的脂肪族氨基酸，临床可用于脑血管病后遗症，并具有降压作用，在牙科临床上亦用于无痛去龋。此外，2-氨基丁酸还是一种重要的化工原料和医药中间体，已广泛应用于药物合成，例如盐酸乙胺丁醇、左乙拉西坦等。盐酸乙胺丁醇是R.G.Wilkinson于1962年发现的抗结核药物，该药物对结核杆菌有较强的抑制作用，但对其它细菌作用不明显，且与其它抗结核药物无交叉耐药性，广泛适用于各型肺结核及肺外结核。左乙拉西坦是比利时UCB公司开发的第二代乙酰胆碱激动剂，主要用于治疗局限性及继发性全身性癫痫，该药由于其独特的抗癫痫机制、理想的药动学特征、高效且安全的临床效果而成为具有良好前景的新型抗癫痫药物之一。
根据目前文献报导，2-氨基丁酸的制备方法主要有以下三种：
1、酶法
2008年，苗维娟等(过程工程学报，Vol.8，No.1，2008)将甘油脱氢酶和亮氨酸脱氢酶偶联，以甘油和2-丁酮酸为底物，同时合成1，3-二羟基丙酮和L-2-氨基丁酸。
1999年，I.G.Fotheringham等(Bioorganic & Medicinal Chemistry，7(10)：2209～2213，1999)利用大肠杆菌K12菌体细胞以L-苏氨酸和L-天冬氨酸为底物通过转氨反应合成了L-2-氨基丁酸。
1950年，J.P.Greenstein等(Journal of Biological Chemistry，182(2)：451～456，1950)利用从猪肾、牛胰腺中提取的氨基酰化酶酶法拆分氯乙酰-DL-2-氨基丁酸制得L-2-氨基丁酸。
2、发酵法
2000年，H.Tomoihiro等(JP 2000279163(A)，1983)利用高红曲生产L-2-氨基丁酸。
1983年，中西俊秀等(JP 63287493(A)，1983)采用大肠杆菌属或谷氨酸棒杆菌属的微生物发酵法制备了L-2-氨基丁酸。
3、化学法
2007年，奚强等(武汉工程大学学报，Vol.29，No.4，2007)以正丁酸和溴为原料合成了2-溴丁酸，再以2-溴丁酸与氨水反应制备了DL-2-氨基丁酸，其收率为62.5％。
1986年，R.S.Compagnone等(J.Org.Chem.，51(10)：1713～1719，1986)将蛋氨酸在T-1雷尼镍作用下脱去甲硫基生成L-2-氨基丁酸。
1978年，E.A.Jeffery等(Aust.J.Chem.，31(1)：73～78，1978)利用汞电极在氨水或氯化铵溶液中电催化还原其相应的酮式氨基酸(或氨基酸钠盐)的方法，制备了DL-2-氨基丁酸，产率仅为48％，且有副产物谷氨酸生成。
1965年，K.K.Babievskii等(Seriya Khimicheskaya，No.1，89～95，1965)将硝基乙酸甲酯、乙醛和乙酰氯的反应产物经催化加氢后得DL-2-氨基丁酸甲酯，水解后制备了DL-2-氨基丁酸，产率较低还有副产物苏氨酸生成。
1954年，G.Losse等(Chemische Berichte，Vol.87，No.9，1954)利用手性拆分剂D-酒石酸或联苯甲酰-D-酒石酸拆分DL-2-氨基丁酸分别得到其对应光学异构体。
据文献报导，氨基酰化酶具有高效性和广泛的底物特异性，因此在手性氨基酸生产中已被广泛应用。
2006年，崔志芳等(化学反应工程与工艺，Vol.22，No.1，2006)利用从猪肾中提取的氨基酰化酶，对N-乙酰-DL-蛋氨酸进行了拆分，在最佳工艺条件下L-蛋氨酸的产率可达45％；
2005年，高大响等(氨基酸和生物资源，27(2)：38～41，2005)选育了刺孢小克银汉霉9980菌株，并利用其氨基酰化酶来拆分DL-丙氨酸，在最佳工艺条件下，D-丙氨酸得率平均达87.1％；
2005年，钱绍松等(化工进展，Vol.24，No.5，2005)利用米曲霉的氨基酰化酶活性拆分了DL-茶氨酸，在最适条件下，L-茶氨酸收率达到理论收率的85％；
2004年，李环等(氨基酸和生物资源，26(1)：32～34，2004)以N-乙酰-DL-蛋氨酸为底物研究了基因工程菌1016的氨基酰化酶性质；
2001年，王淑豪等(过程工程学报，Vol.1，No.3，2001)直接用固定化米曲霉菌体光学拆分DL-蛋氨酸；
2000年姚文兵等(中国药科大学学报，31(4)：297～300，2000)以固定化牛肾氨基酰化酶拆分DL-丙氨酸。
到目前为止，利用微生物来源或基因工程来源的氨基酰化酶制备L-2-氨基丁酸的方法还未见文献报导。
三、发明内容
本发明需要解决的问题是提供一种高效、低成本的制备L-2-氨基丁酸的方法。
目前受技术和成本的限制，我国氨基酸工业中L-2-氨基丁酸的产量不能满足国内和外贸的需求。本发明采用廉价的DL-2-氨基丁酸为起始原料，经酰化、酶法拆分等步骤得到L-2-氨基丁酸，反应条件温和，酶法拆分效率高。本发明利用N-乙酰-D-2-氨基丁酸和L-2-氨基丁酸理化性质的差异，用等电点结晶或等电点结晶与离子交换树脂相结合的方法分离得到L-2-氨基丁酸，成本低，工艺流程简单，适合工业化生产。
本发明可以通过以下的技术方案来达到：
L-2-氨基丁酸酶法转化制备方法，其步骤为：
(1)以DL-2-氨基丁酸为起始原料，用醋酐乙酰化得N-乙酰-DL-2-氨基丁酸；
(2)将含有氨基酰化酶的菌体细胞或该酶提取液与pH6～10的N-乙酰-DL-2-氨基丁酸水溶液混合，加入表面活性剂和金属离子，在30℃～60℃条件下进行酶促反应；
(3)通过等电点结晶或等电点结晶与离子交换树脂相结合的方法将反应生成物进行分离，得到高纯度的L-2-氨基丁酸；
(4)反应液中剩余的N-乙酰-D-2-氨基丁酸经冰醋酸和醋酐混合液消旋，得N-乙酰-DL-2-氨基丁酸，再次用于酶促拆分。
上述步骤(2)所用的氨基酰化酶来源于现已报道的微生物菌株或基因工程菌：米曲霉或刺孢小克银汉霉9980或产碱杆菌或分枝杆菌或嗜麦芽假单胞菌或基因工程菌1016。所用的N-乙酰-DL-2-氨基丁酸水溶液的浓度为10g/L～500g/L，最适浓度为50g/L～300g/L，溶液pH为6～10，调溶液pH所用的无机碱为碳酸钠或碳酸氢钠或氢氧化钠或氢氧化钾。所述的表面活性剂为吐温-80或十六烷基三甲基溴化铵或聚乙二醇辛基苯基醚，其浓度为0.05g/L～50g/L；所述的金属离子为钴离子或钙离子或镁离子或锰离子，其浓度为1×10-2mol/L～1×10-6mol/L。酶促反应温度为30℃～60℃。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
(1)以DL-2-氨基丁酸为起始原料制备L-2-氨基丁酸，成本低廉，工艺简单，产物得率高。
(2)酶促反应中使用的氨基酰化酶由微生物发酵得到，规模和产量易于控制；酶法转化条件温和，转化率高，为L-2-氨基丁酸的大量生产提供了可能。
(3)N-乙酰-D-2-氨基丁酸和L-2-氨基丁酸理化性质差异大，用等电点结晶或等电点结晶与离子交换树脂相结合的方法分离制备，成本低，工艺流程简单，适合工业化生产。
(4)具有原料来源丰富，价格低廉，酶法转化时间短，操作简便，生产成本低等优点。
四、具体实施方式
实施例一
L-2-氨基丁酸酶法转化制备方法，其制备步骤如下：
1、称取50g DL-2-氨基丁酸溶于150mL水中，用质量浓度30％的NaOH水溶液调pH9.0，然后同时滴加醋酐和30％NaOH水溶液控制pH10.0左右，酰化完成后真空浓缩，浓缩液调pH2.0，冷却结晶，烘干得N-乙酰-DL-2-氨基丁酸69g，含量95％，摩尔收率93％。
2、将1000mL发酵液离心得到的嗜麦芽假单胞菌15g加入到1000mL转化液中，转化液含50g N-乙酰-DL-2-氨基丁酸，10mL质量浓度0.5％吐温-80，1mL0.1mol/L钴离子，pH7.0，40℃反应35h。反应液中L-2-氨基丁酸浓度16.2g/L，对N-乙酰-L-2-氨基丁酸的摩尔转化率为96％。
3、将上述反应液离心去菌体，上清液升温到70～80℃，加入活性炭脱色，减压浓缩至50mL，冷却结晶得N-乙酰-D-2-氨基丁酸和L-2-氨基丁酸的混合结晶27g，将27g混合结晶加入到120mL 95％乙醇中，搅拌溶解，抽滤得L-2-氨基丁酸12.7g；将乙醇滤液蒸发浓缩，浓缩液与混合结晶母液合并调pH2.0，冷却结晶，烘干得N-乙酰-D-2-氨基丁酸18g，结晶母液循环套用。
4、N-乙酰-D-2-氨基丁酸经冰醋酸和醋酐混合液消旋后循环使用。
实施例二
L-2-氨基丁酸酶法转化制备方法，其制备步骤如下：
1、称取100g DL-2-氨基丁酸溶于300mL水中，用质量浓度30％的NaOH水溶液调pH9.0，然后同时滴加醋酐和30％NaOH水溶液控制pH10.0左右，酰化完成后真空浓缩，浓缩液调pH2.0，冷却结晶，烘干得N-乙酰-DL-2-氨基丁酸136g，含量95％，摩尔收率92％。
2、将1000mL发酵液离心得到的产碱杆菌20g加入到1000mL转化液中，转化液含100g N-乙酰-DL-2-氨基丁酸，10mL质量浓度1％聚乙二醇辛基苯基醚，1mL 0.1mol/L镁离子，pH7.5，40℃反应60h。反应液中L-2-氨基丁酸浓度33g/L，对N-乙酰-L-2-氨基丁酸的摩尔转化率为97％。
3、将上述反应液离心去菌体，上清液升温到70～80℃，加入活性炭脱色，减压浓缩至100mL，冷却结晶得N-乙酰-D-2-氨基丁酸和L-2-氨基丁酸的混合结晶56g，将56g混合结晶加入到240mL 95％乙醇中，搅拌溶解，抽滤得L-2-氨基丁酸25.8g；将乙醇滤液蒸发浓缩，浓缩液与混合结晶母液合并调pH2.0，冷却结晶，烘干得N-乙酰-D-2-氨基丁酸38g，结晶母液循环套用。
4、N-乙酰-D-2-氨基丁酸经冰醋酸和醋酐混合液消旋后循环使用。
实施例三
L-2-氨基丁酸酶法转化制备方法，其制备步骤如下：
1、称取120g DL-2-氨基丁酸溶于400mL水中，用质量浓度30％的NaOH水溶液调pH9.0，然后同时滴加醋酐和30％NaOH水溶液控制pH10.0左右，酰化完成后真空浓缩，浓缩液调pH2.0，冷却结晶，烘干得N-乙酰-DL-2-氨基丁酸165g，含量94％，摩尔收率92％。
2、将1000mL发酵液离心得到的分枝杆菌15g加入到1000mL转化液中，转化液含150g N-乙酰-DL-2-氨基丁酸，10mL质量浓度1％十六烷基三甲基溴化铵，1mL 0.1mol/L钙离子，pH7.2，40℃反应90h。反应液中L-2-氨基丁酸浓度47.6g/L，对N-乙酰-L-2-氨基丁酸的摩尔转化率为95％。
3、将上述反应液离心去菌体，上清液升温到70～80℃，加入活性炭脱色，减压浓缩至160mL，冷却结晶得N-乙酰-D-2-氨基丁酸和L-2-氨基丁酸的混合结晶80g，将80g混合结晶加入到350mL 95％乙醇中，搅拌溶解，抽滤得L-2-氨基丁酸36.2g；将乙醇滤液蒸发浓缩，浓缩液与混合结晶母液合并调pH2.0，冷却结晶，烘干得N-乙酰-D-2-氨基丁酸56.1g，结晶母液循环套用。
4、N-乙酰-D-2-氨基丁酸经冰醋酸和醋酐混合液消旋后循环使用。
实施例四
L-2-氨基丁酸酶法转化制备方法，其制备步骤如下：
1、称取150g DL-2-氨基丁酸溶于450mL水中，用质量浓度30％的NaOH水溶液调pH10.0，然后同时滴加醋酐和30％的NaOH水溶液，控制pH10.0左右，酰化完成后真空浓缩，浓缩液调pH2.0，冷却结晶，烘干得N-乙酰-DL-2-氨基丁酸209g，含量94％，摩尔收率93％。
2、将1000mL刺孢小克银汉霉9980发酵液抽滤得到的湿菌体42g加入到1000mL转化液中，转化液含200gN-乙酰-DL-2-氨基丁酸，20mL质量浓度1％十六烷基三甲基溴化铵，1mL 0.1mol/L镁离子，pH7.0，50℃反应60h。反应液中L-2-氨基丁酸的浓度为64.7g/L，对N-乙酰-L-2-氨基丁酸的摩尔转化率为97％。
3、将上述反应液离心去菌体，上清液升温到70～80℃，加入活性炭脱色，减压浓缩至220mL，冷却结晶得N-乙酰-D-2-氨基丁酸和L-2-氨基丁酸的混合结晶108g，将108g混合结晶加入到500mL 95％乙醇中，搅拌溶解，抽滤得L-2-氨基丁酸50.1g；将乙醇滤液蒸发浓缩，浓缩液与混合结晶母液合并调pH2.0，冷却结晶，烘干得N-乙酰-D-2-氨基丁酸75g，结晶母液循环套用。
4、N-乙酰-D-2-氨基丁酸经冰醋酸和醋酐混合液消旋后循环使用。
实施例五
L-2-氨基丁酸酶法转化制备方法，其制备步骤如下：
1、称取200g DL-2-氨基丁酸溶于700mL水中，用质量浓度30％的NaOH水溶液调pH9.0，然后同时滴加醋酐和30％NaOH水溶液控制pH10.0左右，酰化完成后真空浓缩，浓缩液调pH2.0，冷却结晶，烘干得N-乙酰-DL-2-氨基丁酸278.6g，含量94％，摩尔收率93％。
2、将1000mL发酵液抽滤得到的米曲霉33g加入到1000mL转化液中，转化液含200g N-乙酰-DL-2-氨基丁酸，10mL质量浓度1％聚乙二醇辛基苯基醚，1mL0.1mol/L钙离子，pH7.0，40℃反应80h。反应液中L-2-氨基丁酸浓度62.1g/L，对N-乙酰-L-2-氨基丁酸的摩尔转化率为93％。
3、将上述反应液离心去菌体，上清液升温到70～80℃，加入活性炭脱色，减压浓缩至200mL，冷却结晶得N-乙酰-D-2-氨基丁酸和L-2-氨基丁酸的混合结晶102g，将102g混合结晶加入到450mL 95％乙醇中，搅拌溶解，抽滤得L-2-氨基丁酸48.7g；将乙醇滤液蒸发浓缩，浓缩液与混合结晶母液合并调pH2.0，冷却结晶，烘干得N-乙酰-D-2-氨基丁酸74.5g，结晶母液循环套用。
4、N-乙酰-D-2-氨基丁酸经冰醋酸和醋酐混合液消旋后循环使用。
实施例六
L-2-氨基丁酸的酶法转化制备方法，其制备步骤如下：
1、称取250g DL-2-氨基丁酸溶于600mL水中，用质量浓度30％的NaOH水溶液调pH9.0，然后同时滴加醋酐和30％的NaOH水溶液，控制pH10.0左右，酰化完成后真空浓缩，浓缩液调pH2.0，冷却结晶，烘干得N-乙酰-DL-2-氨基丁酸352g，含量94％，摩尔收率94％。
2、将1000mL基因工程菌1016发酵液离心得到的湿菌体18g加入到1000mL转化液中，转化液含300gN-乙酰-DL-2-氨基丁酸，20mL质量浓度0.5％吐温-80，1mL0.1mol/L钴离子，pH7.5，45℃反应60h。反应液中L-2-氨基丁酸的浓度为96.2g/L，对N-乙酰-L-2-氨基丁酸的摩尔转化率为96％。
3、将上述反应液离心去菌体，上清液升温到70～80℃，加入活性炭脱色，减压浓缩至300mL，冷却结晶得N-乙酰-D-2-氨基丁酸和L-2-氨基丁酸的混合结晶162g，将162g混合结晶加入到700mL 95％乙醇中，搅拌溶解，抽滤得L-2-氨基丁酸75g；将乙醇滤液蒸发浓缩，浓缩液与混合结晶母液合并调pH2.0，冷却结晶，烘干得N-乙酰-D-2-氨基丁酸112g，结晶母液循环套用。
4、N-乙酰-D-2-氨基丁酸经冰醋酸和醋酐混合液消旋后循环使用。
Claims (4)
1、一种L-2-氨基丁酸的酶法转化制备方法，其特征是由以下步骤构成：
(1)以DL-2-氨基丁酸为起始原料，用醋酐乙酰化得N-乙酰-DL-2-氨基丁酸；
(2)将含有氨基酰化酶的菌体细胞或该酶提取液与pH6～10的N-乙酰-DL-2-氨基丁酸水溶液混合，加入表面活性剂和金属离子，在30℃～60℃条件下进行酶促反应；
(3)通过等电点结晶法或等电点结晶与离子交换树脂相结合的方法对反应生成物进行分离，得到高纯度的L-2-氨基丁酸；
(4)反应液中剩余的N-乙酰-D-2-氨基丁酸经冰醋酸和醋酐混合液消旋，得N-乙酰-DL-2-氨基丁酸，再次用于酶促拆分。
2、根据权利要求1所述的L-2-氨基丁酸酶法转化制备方法，其特征在于步骤(2)所用的氨基酰化酶来源于具有氨基酰化酶活性的微生物菌株或基因工程菌株：米曲霉或刺孢小克银汉霉9980或产碱杆菌或分枝杆菌或嗜麦芽假单胞菌或基因工程菌1016。
3、根据权利要求1所述的L-2-氨基丁酸酶法转化制备方法，其特征在于步骤(2)所用的N-乙酰-DL-2-氨基丁酸水溶液浓度为10g/L～500g/L，最适浓度为50g/L～300g/L，溶液pH为6～10，调溶液pH所用的无机碱为碳酸钠或碳酸氢钠或氢氧化钠或氢氧化钾。
4、根据权利要求1所述的L-2-氨基丁酸酶法转化制备方法，其特征在于步骤(2)所述的表面活性剂为吐温-80或十六烷基三甲基溴化铵或聚乙二醇辛基苯基醚，其浓度为0.05g/L～50g/L；所述的金属离子为钴离子或钙离子或镁离子或锰离子，其浓度为1×10-2mol/L～1×10-6mol/L；酶促反应温度为30℃～60℃。
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