CN102603818A - 一种脑苷脂类化合物的制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种高纯度的脑苷脂类化合物的制备方法,通过将鸡枞粉碎,经乙醇浸提、抽滤、浓缩,得到乙醇浸膏乙醇浸提物粗样,经溶剂分配后,将正丁醇层粗样经正、反相硅胶层析柱分离以及多次高效液相色谱纯化,最终得到两个纯净的化合物,通过波谱解析,鉴定为脑苷脂类化合物,它们具有新的化学结构,分别命名为termitomycesphinG(n=16)和termitomycesphinH(n=18),经实验证实均具有显著地拟神经生长因子活性。在制备预防老年性痴呆症等神经退行性疾病的药物中的应用,尤其是在制备治疗阿尔茨海默症等神经退行性疾病药物中的应用,其化学结构为:
Description
技术领域
本发明属医药技术领域,具体涉及一种脑苷脂类化合物的制备方法,以及在制备预防及治疗老年性痴呆症等神经退行性疾病药物中的应用。
背景技术
随着全球老年人口的增长,老年性痴呆症的患病率和发病率也逐渐增高。2011年,据国际老年性痴呆症协会数据显示,全球患者已增至3000多万。在我国,老年性痴呆症已逐渐成为严重威胁老年人健康的顽症。目前治疗老年性痴呆症的药物主要是通过抑制乙酰胆碱酯酶来提高患者体内的乙酰胆碱水平,即乙酰胆碱酯酶抑制剂,它是临床上用于治疗老年性痴呆症的最早最成熟的一类药物。经美国FDA批准上市的药物有5种,包括他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚。前四种均为乙酰胆碱酯酶抑制剂,后一种是NMDA(N-methyl-D-aspartic)受体的阻断剂。目前临床上用于治疗老年性痴呆症的药物存在着毒副作用大、不能治愈的缺点。因此,寻找针对老年性痴呆症病因的新的有效治疗药物和方法,成为当今研究的热点和难点。研究表明,神经生长因子(nerve growth factor,NGF)作为神经营养因子家族中的最重要一员,对神经系统的正常发育和功能维持,促进损伤神经的修复与再生具有重要作用。NGF成为一种可能治疗老年性痴呆症的有效方法。但目前NGF仍存在分子质量大,不能透过血脑屏障(blood brain barrier,BBB)的问题,治疗只可通过脑室内注射完成,长期治疗存在许多技术问题。因此,寻找拟神经生长因子活性、可以顺利通过血脑屏障的小分子化合物,已经成为了目前的研究热点。到目前为止,科学家们已经发现了近百种具有神经保护作用的小分子化合物,并有部分化合物应用于临床研究。
此外,我国地大物博,有众多宝贵的道地药材,这些是天然活性物质的聚宝盆。目前,创新药物研究的重要影响来自于天然药物,大部分的研究针对于中草药中新成分和新活性的开发和利用。寻找具有新颖结构、高活性、低毒性的天然活性化合物,往往成为药物研发的新的突破点。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度的脑苷脂类化合物的制备方法,通过以下步骤获得:
(1)粉碎和浸提:
将鸡枞粉碎后,用乙醇室温下震荡浸提、抽滤、浓缩后,得到乙醇浸提物粗样,随后,经溶剂分配得到正丁醇层粗样;
(2)分离和纯化:
将正丁醇层粗样经反相硅胶ODS层析柱分离,随后经硅胶柱层析分离,最终得到活性组分,将该活性组分用高效液相色谱纯化,得到2个活性组分,随后,将其中一个组分用高效液相色谱纯化,[色谱条件:色谱柱Develosil C30-UG-5(φ10/250mm),NomuraChemical,流速2.5mL/min,流动相为甲醇∶水=94∶6],得到化合物1;将另一组分用高效液相色谱纯化,[色谱条件:色谱柱Develosil C30-UG-5(φ10/250mm),Nomura Chemical,流速2.5mL/min,流动相为甲醇∶水=96∶4],得到化合物2。其化学结构如以下所示:
其中:n=16为termitomycesphin G(化合物1)
n=18为termitomycesphin H(化合物2)。
本发明的另一目的是提供由所述方法制备获得的脑苷脂类化合物在制备预防老年性痴呆症等神经退行性疾病的药物中的应用,尤其是在制备治疗阿尔茨海默症(AD)等神经退行性疾病药物中的应用。
本发明进一步提供了一种预防老年性痴呆症等神经退行性疾病的药物组合物,该药物组合物含有生理有效量的脑苷脂类化合物和药学上可以接受的载体或稀释剂,其中所述载体是指药学领域常规的药物载体。
本发明的药物组合物的制剂形式主要包括固体制剂和液体制剂。固体制剂主要包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、滴丸剂、膜剂等。液体制剂主要包括口服液、注射剂等。
本发明所述的制剂的给药形式主要包括肠道和非肠道给药。
本发明采用PC 12细胞(pheochromocytoma cells)作为有效的活性鉴定系统,发现鸡枞的粗样具有显著地拟神经生长因子活性。鸡枞(Termitomyces albuminosus(Berk.)Heim.),属担子菌纲伞菌目伞菌科,是食用菌中的珍品之一。它富含多种氨基酸,并含有钙、磷、铁、蛋白质等多种营养成分。常食鸡枞,能够健脾、胃以及提高机体的免疫力。本发明从鸡枞中分离出两种具有拟神经生长因子活性的脑苷脂类化合物,对预防和治疗老年性痴呆症等神经退行性疾病具有重要意义。本发明的优点是:用本发明制备的鸡枞乙醇粗提物以及其中脑苷脂类化合物,纯度高,在抗老年性痴呆症的体外筛选模型PC 12细胞中表现出显著的拟神经生长因子活性,为预防和治疗老年性痴呆症等神经退行性疾病的新药研发进行基础性研究,将具有重要的现实意义。
附图说明
图1是加入鸡枞乙醇粗提物、化合物1和化合物2,经48小时后PC 12细胞的神经突起分化率。
图2是加入鸡枞乙醇粗提物、化合物1和化合物2,经48小时后PC 12细胞神经突起的显微照片。
具体实施方式
本发明结合附图和具体实施例作进一步的说明。
实施例1化合物1和化合物2的制备
(1)粉碎和浸提:
将3.4kg鸡枞(Termitomyces albuminosus(Berk.)Heim)粉碎后,用乙醇室温下震荡浸提。抽滤、浓缩后,得到乙醇浸提物粗样(593.3g)。随后,经溶剂分配得到正丁醇层粗样(74.9g);该部分参照文献完成(Tetrahedron,2000,56,5835-5841);
(2)分离和纯化:
将正丁醇层粗样先经反相硅胶ODS层析柱分离(溶剂体系按体积比为甲醇∶水=90∶10,95∶5,100∶0),得到一个活性组分(9.9g,洗脱系统为甲醇∶水=95∶5);随后将该组分经硅胶柱层析分离(溶剂体系按体积比为甲醇∶氯仿=5∶95,10∶90,100∶0),最终得到活性组分(249mg,洗脱系统为甲醇∶氯仿=10∶90)。将该活性组分用高效液相色谱纯化,[色谱条件:色谱柱Develosil ODS-10(φ20/250mm),流速8ml/min,流动相为甲醇∶水=90∶10],得到2个活性组分,(7.6mg,tR=110min)和(12.8mg,tR=189min)。随后,将其中一个组分(7.6mg,tR=110min),用高效液相色谱纯化,[色谱条件:色谱柱Develosil C30-UG-5(φ10/250mm),Nomura Chemical,流速2.5mL/min,流动相为甲醇∶水=94∶6],得到新化合物1(1.8mg)。将另一组分(12.8mg,tR=189min),用高效液相色谱纯化,[色谱条件:色谱柱Develosil C30-UG-5(φ10/250mm),NomuraChemical,流速2.5mL/min,流动相为甲醇∶水=96∶4],得到新化合物2(4.0mg)。
实施例2
对实施例1所得化合物1和化合物2的理化特征及化学结构的定性鉴定:
化合物1和化合物2化学结构经HR MS、MS/MS、1H NMR、13C NMR、COSY、HSQC、HMBC的测试而确定。
HRESI-TOF-MS m/z(M+H)+Calcd.for C43H84NO10:774.6090,Found:774.6118;FAB-MS/MSm/z 796.7(M+Na,precursor)+,514.7(M+Na-fatty acyl)+,348.6;氢谱和碳谱数据见表1。
利用MS/MS技术,确定了化合物2的两条碳连的长度。在MS/MS质谱图中,化合物2的母离子峰为m/z 797(M+Na)+,子离子峰为m/z 514(M+Na-fatty acyl group)+,推测化合物2的脂肪碳连含有18个碳(分子量为283)。因此,根据波谱分析和MS/MS技术,确定了化合物2的平面结构。
为了进一步确定化合物2的绝对立体结构,通过化学衍生的方法,得到化合物2和已知化合物termitomycesphin C的氢化产物(Tetrahedron,2000,56,5835-5841)。比较两个氢化产物的核磁数据和比旋光值,从而确定化合物2的绝对立体构型。实验结果表明,化合物2的氢化产物2a和已知化合物termitomycesphin C的氢化产物1a相比较,两者的氢谱数据基本一致,比旋光值十分接近[2a:1a: ]。因此,推测化合物2与已知化合物termitomycesphin C具有相同的立体结构,从而确定了化合物2的绝对立体构型。综上所述,化合物2具有新的化学结构,命名为termitomycesphin H。
ESI-MS m/z:748[M+H]+;氢谱数据与化合物2a一致。
1H NMR(500MHz,in pyridine-d5):8.41(1H,d,J=8.5Hz,N-H),4.91(1H,d,J=8.0Hz,H-1″),4.71(2H,m,H-1,2),4.60(1H,m,H-2′),4.52(1H,m,H-6″),4.34(1H,m,H-6″),4.22(4H,m,H-1,3,3″,4″),4.03(1H,m,H-2″),3.91(1H,m,H-5″),2.22,2.07(2H,m,H-3′),1.25 to 1.87(m,methylenes),0.85(6H,m,terminalmethyl);ESI-MS m/z:776[M+H]+。
表1化合物1和化合物2的氢谱和碳谱数据(in pyridine-d5)
a600MHz,括号内为耦合常数(Jin Hz);
b150MHz;
c化学位移值为:32.0,30.8,30.0,29.9,29.8,29.5,22.8。
化合物1的理化性质:C41H79NO10,无定型粉末;HRESI-TOF-MS m/z(M+Na)+Calcd.for C41H79NO10Na:768.5596,Found:768.5602;FAB-MS/MSm/z 768.6(M+Na,precursor)+,514.5(M+Na-fatty acyl)+,320.5;氢谱和碳谱数据见表1。
波谱分析结果显示,化合物1和化合物2具有完全一致的核磁数据,推测两个化合物具有极其相似的结构,只是在分子式上少了C2H4。同时,在MS/MS质谱图中,化合物1的母离子峰为m/z 769(M+Na)+,子离子峰为m/z 514(M+Na-fatty acyl group)+,推测化合物1的脂肪碳连含有16个碳(分子量为255)。此外,由于化合物1和2具有相似的比旋光值,确认了两个化合物具有相同的立体构型。综上所述,通过波谱分析和比旋光度的比较,证实了化合物1具有新的化学结构,命名为termitomycesphin G。同时,化合物2命名为termitomycesphin H。
实施例3
脑苷脂类化合物的拟神经生长因子活性。
PC 12细胞是从大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤克隆的细胞株。在NGF的作用下PC12细胞会停止分裂,长出突起,转化成神经元样细胞。因此,采用PC 12细胞作为有效的活性鉴定系统,筛选活性小分子化合物,将成为治疗老年性痴呆症的有效药物。
实验方法:
1)PC 12细胞的培养:
接入20×104个PC 12细胞于培养皿(100mm)中,含10mL DMEM培养基(其中含10%马血清、5%胎牛血清),两天后更换一次培养基,再过三天继代。先用PBS将细胞洗涤两次,再加入10mL PBS于培养皿中,在37℃,5%CO2的培养箱内培养10分钟,吹洗,转移到15mL的一次性离心管中。离心后,采用血球计数板计数。每孔先将1mL含血清的DMEM培养基加入24孔细胞培养板,计数完成后,将每孔接2×104个细胞,并放入CO2培养箱培养24小时后加样。
2)活性测试:
以DMSO为阴性对照,以NGF为阳性对照,将鸡枞乙醇粗提物、化合物1和化合物2配置成不同浓度的DMSO溶液。用1mL含1%DMSO和样品的DMEM溶液(不含血清)将24孔细胞板的每孔原培养基取代后,放入37℃,5%CO2的培养箱中培养。倒置显微镜下每隔24小时、连续6天观察细胞形态变化,记录细胞的神经突起分化率(神经突起长于胞体直径一倍的细胞数目与视野下总细胞数目的比值),每个视野下约100个细胞,随机选取3处,并统计作图分析。
3)实验结果:
在一定浓度下,鸡枞乙醇粗提物、化合物1和化合物2,在48小时后观察,均显示出较好的拟神经生长因子活性。由图1,2可见,以0.5%的DMSO作为阴性对照,以NGF(40ng/mL)阳性对照,鸡枞乙醇粗提物(1μg/mL)、化合物1(1μM)和化合物2(1μM)对PC 12细胞的分化率分别为50%、49%、35%。在termitomycesphins系列的化合物中,含有16个脂肪碳连的化合物的活性比含有18个脂肪碳连的化合物的活性要更显著。活性实验结果符合此规律,即化合物1对PC 12细胞的分化率要高于化合物2所产生的分化率。图1中:C:0.5%DMSO为阴性对照;NGF(40ng/mL)为阳性对照;crude:鸡枞乙醇粗样(1μg/mL);termitomycesphin G(1):1μM;termitomycesphin H(2):1μM。图2中:a,0.5%DMSO为阴性对照;b,NGF 40ng/mL为阳性对照;c,termitomycesphin G(1):1μM;d,termitomycesphinH(2):1μM;e,鸡枞乙醇粗样:1μg/mL。
Claims (5)
1.一种脑苷脂类化合物的制备方法,通过以下制备步骤实现:
(1)粉碎和浸提:将鸡枞粉碎后,用乙醇室温下震荡浸提、抽滤、浓缩,得到乙醇浸提物粗样,随后,经溶剂分配得到正丁醇层粗样;
(2)分离和纯化:将正丁醇层粗样先经反相硅胶ODS层析柱分离,溶剂体系按体积比为甲醇:水 = 90:10, 95:5, 100:0,得到一个活性组分,洗脱系统为甲醇:水 = 95:5;随后将该组分经硅胶柱层析分离,溶剂体系按体积比为甲醇:氯仿 = 5:95, 10:90, 100:0,得到活性组分,洗脱系统为甲醇:氯仿 = 10:90,将该活性组分用高效液相色谱纯化,色谱条件是:色谱柱Develosil ODS-10 ,φ 20/250 mm,流速8 ml/min,流动相为甲醇:水 = 90:10,得到2个活性组分,随后,将其中一个组分用高效液相色谱纯化,色谱条件是:色谱柱Develosil C30-UG-5 ,φ 10/250 mm,流速2.5 mL/min,流动相为甲醇:水 = 94:6,得到化合物1;再将另一组分用高效液相色谱纯化,色谱条件是:色谱柱Develosil C30-UG-5 φ 10/250 mm,流速2.5 mL/min,流动相为甲醇:水 = 96:4,得到化合物2,化学结构为:
其中:n=16为化合物1:termitomycesphin G,n=18为化合物2:termitomycesphin H。
2.根据权利要求1所述方法制备的脑苷脂类化合物在制备预防老年性痴呆症等神经退行性疾病的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述脑苷脂类化合物在制备治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。
4.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述药物含有药学上可以接受的载体或稀释剂,其中所述载体是指药学领域常规的药物载体。
5.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述药物的制剂形式为固体制剂和液体制剂,给药途径为肠道和非肠道给药。
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