WO2006068155A1 - 漢方処方による神経回路網再構築剤および神経回路網の再構築方法 - Google Patents

漢方処方による神経回路網再構築剤および神経回路網の再構築方法

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Chihiro Tohda
Katsuko Komatsu
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Definitions

  • the present invention relates to a neural network restructuring agent based on a Kampo prescription effective for the treatment of cognitive dysfunction caused by the breakdown of a neural network in the brain, and a method for reconstructing a neural network using the same. It is.
  • Alzheimer's disease, cerebrovascular dementia, senile dementia, frontotemporal dementia, Lewy body dementia, Parkinson's disease, Huntington's chorea are known as diseases that impair memory 'cognition . Although these have different etiologies, these are diseases caused by neurite atrophy and dysfunction due to synapse loss.
  • Dysfunction due to neurite atrophy and synaptic loss also occurs in amyotrophic lateral sclerosis, cerebral hemorrhage, cerebral infarction, brain tumor, brain trauma, spinal cord injury, and the like.
  • Cholinesterase inhibitors used clinically as anti-dementia drugs although slowing the progression of the disease, have not been able to treat the disease, and are less effective in patients with dementia beyond moderate .
  • Drugs classified as neurotrophic factor-like substances have also been studied as anti-dementia drug candidates, but all of them are mainly neuroprotective, and the neurite outgrowth and synapse formation in a neurodegenerative environment are clear. Not shown.
  • Patent Document 1 glaze, acupuncture, made from Dansang, Kawa Kiyu, glaze, safflower, Mika, Katsuki “Tokien Yakusan”
  • Patent Document 2 which uses Toki as a raw material
  • the ⁇ Koshi Circle '' consisting of carrots (part 1), distant (part 2), cocoon (part 1), and white birch (part 3) cures forgetfulness. It is described in “Bikkyu Senkin Kakata”.
  • DX-9386 which consists of carrot (amount 1), distant (amount 2), cocoon (amount 25), and white rabbit (amount 50), has improved memory impairment in animal experiments.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 7-37392
  • Patent Document 2 Japanese Patent No. 2629251
  • Non-Patent Document 2 Jpn. J. Pharmacol. 90, 254-262 (2002)
  • Neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, senile dementia, cerebrovascular dementia, and Parkinson's disease all have different etiologies, but all indicate symptoms of impaired memory cognition due to the breakdown of the neural network.
  • these diseases for which there is no effective treatment, there is a real need for a treatment that can bring the nerve function closer to normal even when the neural network has already been impaired.
  • treatment with less burden is more desirable than nerve cell transplantation or gene therapy that requires surgery. Therefore, it is necessary to develop a drug that regenerates the neural network even when the nerve cells are damaged or after the damage.
  • Amyotrophic lateral sclerosis is an intractable disease in which the limbs of the cerebral cortex motor cortex and motor neurons of the spinal cord and brainstem drop off, and there is no effective treatment. Furthermore, motor neurons in cortical motor areas are also damaged by cerebral hemorrhage, cerebral infarction, brain tumor, brain trauma, etc., leading to paralysis of the body. In traumatic spinal cord injury, limb paralysis results from damage to spinal motor neurons. In either case, it is a dysfunction due to the breakdown of the neural network, but if the surviving nerve cells are activated and the neural network can be formed again, recovery of the function can be expected.
  • the object of the present invention is to develop a new Kampo prescription based on a Kampo medicine that has been widely used and has been confirmed to be safe as a drug for regenerating a neural network.
  • the present inventors as a cell model of neural network failure, partition the active part of amyloid beta, which is a causative agent of Alzheimer's disease, into primary cultured cells of rat cerebral cortical neurons.
  • ⁇ 1J A (25-35)
  • ⁇ 1J A (25-35)
  • the present inventors administered a single dose of A (25-35) into the lateral ventricle of a mouse, A state of atrophy of the inner axon and ridge-like protrusion, a decrease in the number of pre-synaptic and post-synaptics was created. Oral administration of a drug extract with a neurite outgrowth effect observed in the cell model to mice in this state brings about recovery of spatial memory, and at the same time, any of axons, striate processes, and presynapses in the brain It is confirmed that the mouse recovers to the normal expression level.
  • the crude drugs used in the present invention are as follows.
  • Panax notoginseng is the root and stem of Panax notoginseng.
  • Carrots are the roots of Panax ginseng C.A. Meyer. Freshly harvested ginseng is harvested in the field and is called daffodils.It is made from 4-6 years root ginseng, and most of the skin is peeled off and either dried naturally or dried with hot air at 60 ° C or below for moisture. White ginseng is less than 15%, and the dried steamed ginseng is called ginseng.
  • the yellow persimmon is a perennial of legume (Astragalus membranaceus Bunge or Astragalus monghohcus Bunge).
  • Shabu is a rhizome of taro (Acorus calamus) and sarcophagus (Acorus gramin eus Soland).
  • Porridge is a porridge of Poria cocos (Schw.) Wolf. (Matsuhod) It is a mycorrhiza. The red cocoon inside the mycorrhiza is pale red.
  • the extract of the present invention comprises a mixture of 37 ginseng and Z or ginseng 1-25 parts by weight, jaundice 1-25 parts by weight, cocoon 1-25 parts by weight, cocoon 1-25 parts by weight 10-25 It is obtained by hot extraction with double the amount of water and drying.
  • a mixture of 37 ginseng and / or ginseng, 10 parts by weight of jaundice, 10 parts by weight of cocoon, 10 parts by weight of cocoon is extracted with about 15 times hot water, and this extract is freeze-dried. It is a powdery extract obtained.
  • Kampo prescription of the present invention When the Kampo prescription of the present invention is used as a pharmaceutical product, various pharmaceutical preparations such as solutions, suspensions, syrups, elixirs, extracts can be obtained by combining with excipients, adjuvants, additives and the like.
  • a powder, powder, granule, fine granule, tablet, capsule or the like may be used.
  • the administration method, dosage and number of administration can be appropriately selected depending on the age, weight and symptoms of the patient, but in the case of oral administration, the extract is 1 to 1000 mg / kg, preferably 100 to If it is 1000mg / kg,
  • Kampo prescription consisting of 37 ginseng and / or ginseng, jaundice, cocoon, and cocoon extracts is axons and dendrites induced by the active partial sequence of amyloid beta (A ⁇ (25-35)) It has a significant ameliorating effect on atrophy of processes and a decrease in pre- and post-synapses. In addition, these extracts restored normal memory levels of spatial memory impairment, axons, rod processes, and presynaptic reduction induced in mice by intraventricular administration of sputum (25-35).
  • the extract in the present invention has a novel mode of action not found in existing drugs, Alzheimer's disease, senile dementia, cerebrovascular dementia, frontotemporal dementia, Lewy body dementia, Parkinson's disease, Motor neuron damage due to amyotrophic lateral sclerosis, cerebral hemorrhage, cerebral infarction, brain tumor, brain trauma, spinal cord injury, etc. that are useful in the treatment of various neurodegenerative diseases such as Huntington's disease It is also useful for the treatment.
  • FIG. 1 is a graph comparing dendritic extension action of agents 1 to 8 with nerve growth factor (NGF).
  • NGF nerve growth factor
  • FIG. 2 is a diagram comparing the axonal outgrowth action of agents 1 to 8 with nerve growth factor (NGF).
  • NGF nerve growth factor
  • FIG. 3 is a view showing the effect of improving the spatial memory impairment of Formula 1;
  • extract powder A (Positive agent 1).
  • Extract Powder B (Formulation 2).
  • each herbal medicine was formulated as follows, and water was added 15 times the total amount of each herb and decocted for 1 hour. The decoction liquid was freeze-dried to obtain an extract powder (Methods 3 to 8).
  • 'Potential 3 Ginseng 10g, Jasmine 10g, Ishigaki 10g, Akamine 10g, Enshi 10g
  • Agent 4 Jaundice 10 g, stone candy 10 g, red candy 10 g, distant 10 g
  • 'Positive agent 5 37 ginseng 10g, sarcophagus 10g, red potato 10g
  • 'Drug 6 Ginseng 10g, Jaundice 10g, Red candy 10g
  • Ginseng 10g Ginseng 10g, Jasmine 10g, sarcophagus 10g
  • 'Positive agent 8 white ginseng 10g, sarcophagus 10g, red coral 10g, distant 10g
  • Embryonic cerebral cortical neurons of 18-day-old SD rats were dispersedly cultured. Nerve cells were treated with 10 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ (25 -35) and damaged. After treatment with nerve cells after induction of injury, phosphorylated NF-H (axon marker), MAP2 (dendritic marker), synaptop hysin (pre-synaptic marker), PSD_95 (post-synaptic marker) ) was used to measure the axon per cell, the length of the dendrite, and the synaptic density per dendritic unit length.
  • phosphorylated NF-H axon marker
  • MAP2 dendritic marker
  • synaptop hysin pre-synaptic marker
  • PSD_95 post-synaptic marker
  • Intraventricular administration of 25 nmol (25-35) decreased the ability of mice to retain memory. 7 days after administration of A (25-35), it was confirmed that memory impairment had already started, and then Oral 1 was administered orally continuously. As a result, memory retention was restored to the normal mouse level.
  • ginseng and / or ginseng, jaundice, cocoon, and cocoon extracts show neural network formation and spatial memory impairment, and recognition functions caused by neural network breakdown in the brain It is useful as a Kampo prescription for the treatment of insufficiency.

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Abstract

【課題】アルツハイマー病、老年痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン病などの神経変性疾患は、病因は異なるがいずれも神経回路網の破綻により、記憶・認知に障害を呈する症候を指す。これら有効な治療法の無い疾患に対し、既に神経回路網の障害が進行している状態からでも、神経機能を正常に近づけることのできる治療が求められており、この治療に用いる漢方処方を開発する。 【解決手段】培養神経細胞において、軸索と樹状突起の萎縮、前シナプス数と後シナプス数の減少を呈する状態を作製した。この状態の神経細胞に処置することで、神経細胞の神経突起とシナプスを正常状態に戻すことのできる漢方処方を探索し、三七人参および／または人参、黄耆、菖蒲、茯苓の抽出物からなる漢方処方が神経回路網再構築剤として有用であることを見出した。

Description

明 細 書
漢方処方による神経回路網再構築剤および神経回路網の再構築方法 技術分野
[0001] 本発明は、脳内の神経回路網の破綻に起因する認識機能不全の治療に有効な漢 方処方による神経回路網再構築剤およびそれを用いる神経回路網の再構築方法に 関するものである。
背景技術
[0002] 記憶'認知に障害を呈する疾患として、アルツハイマー病、脳血管性痴呆、老年性 痴呆、前頭側頭葉型痴呆、レビー小体痴呆、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病な どが知られている。これらは病因が異なるものの神経突起の萎縮とシナプス欠落によ る機能障害により生じる疾患である。
また、神経突起の萎縮とシナプス欠落による機能障害は、筋萎縮性側索硬化症、脳 出血、脳梗塞、脳腫瘍、脳外傷、脊髄損傷などでも生じる。
[0003] 臨床で抗痴呆薬として用いられているコリンエステラーゼ阻害薬は、疾患の進行を遅 らせるものの疾患を治療するには至らず、且つ中程度を超えた痴呆患者には有効性 が現れにくい。また神経栄養因子様作用物質に分類される薬物も抗痴呆薬候補とし て研究されているが、いずれも神経保護作用が主であり、神経変成環境下における 神経突起伸展作用とシナプス形成作用は明確に示されていない。
[0004] 一方、漢方を基礎とする抗痴呆薬として、例えば、丹参、川きゆう、芍薬、紅花、木香 、香附子を原料とした「冠元顆粒」（特許文献 1)、芍薬、蒼朮、沢瀉、茯苓、川きゆう、 当帰を原料とした「当帰芍薬散」（特許文献 2)が知られている。また、人参 (分量 1)、 遠志 (分量 2)、菖蒲 (分量 1)、白茯苓 (分量 3)からなる「定志円」が物忘れを治す旨、 漢方処方の古典「丹渓心法」「備急千金要方」に記載されている。また、人参 (分量 1) 、遠志 (分量 2)、菖蒲 (分量 25)、白茯苓 (分量 50)からなる DX-9386が動物実験にお レ、て記憶障害を改善することが報告されてレ、る (非特許文献 1)。
[0005] 本発明者らは、人参、三七人参、黄耆が神経障害後から軸索および榭状突起の再 形成、シナプスの再形成作用を有すること、三七人参のその作用は人参より若干強 レ、ことを見出してきた。（非特許文献 2)
[0006] 特許文献 1：特公平 7-37392号公報
特許文献 2：特許 2629251号公報
非特許文献 l : Biol. Pharm. Bull, 17(11), 1472-1476 (1994)
非特許文献 2 : Jpn. J. Pharmacol. 90, 254-262 (2002)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] アルツハイマー病、老年痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン病などの神経変性疾患 は、病因は異なるがいずれも神経回路網の破綻により、記憶 '認知に障害を呈する 症候を指す。これら有効な治療法の無い疾患に対し、既に神経回路網の障害が進 行している状態からでも、神経機能を正常に近づけることのできる治療が、真に求め られている。し力も患者の立場を考えると、手術を要する神経細胞移植や遺伝子治 療よりは、負担の少ない投薬による治療法がより望ましい。そこで、神経細胞が障害 を受けている時、あるいは受けた後からでも神経回路網を再生する薬物の開発が必 要である。
[0008] 筋萎縮性側索硬化症は、大脳皮質運動野の運動ニューロンと脊髄、脳幹の運動ニュ 一ロンが脱落することによって手足が動かなくなる難病であり、有効な治療法は存在 しない。さらに、大脳皮質運動野の運動ニューロンは、脳出血、脳梗塞、脳腫瘍、脳 外傷などによっても障害を受け、身体の麻痺に繋がる。また、外傷性の脊髄損傷で は、脊髄の運動ニューロンが障害を受けることにより四肢麻痺が生じる。いずれの場 合も神経回路網の破綻による機能障害であるが、生き残った神経細胞を賦活化して 再び神経回路網を形成させることが出来れば、機能の回復が期待できる。
本発明は、神経回路網を再生する薬物として、すでに広く使用され安全性が十分に 確認されている漢方薬に基礎を置き、新たな漢方処方を開発することを目的とするも のである。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、神経回路網の破綻の細胞モデルとして、ラット大脳皮質神経の初 代培養細胞に、アルツハイマー病の原因物質であるアミロイドベータの活性部分配 歹 1J (A （25-35) )を処置し、軸索と樹状突起の萎縮、前シナプス数と後シナプス数の 減少を呈する状態を作製した。
この状態の神経細胞に処置することで、神経細胞の神経突起とシナプスを正常状態 に戻すことのできる薬物を探索することができる。
探索方法は、例えば、試験薬物として、生薬を様々に等量合わせ、水で煎じ液ェキ スを作成し、それを上記の細胞モデルで試験する。この方法で神経突起伸展作用を 有する方剤エキスを選び出すことができる。
[0010] 本発明者らは、神経回路網の破綻の動物モデルとして、マウスの側脳室内に A (2 5-35)を単回投与し、 1週間後から現れ始める空間記憶障害と、脳内の軸索と榭状突 起の萎縮、前シナプス数と後シナプス数の減少を呈する状態を作製した。細胞モデ ルで神経突起伸展作用が認められた方剤エキスをこの状態のマウスに経口投与し、 空間記憶の回復をもたらすこと、同時に脳内の軸索、榭状突起、前シナプスのいず れもが正常状態の発現量に回復することを確認する。
[0011] 上記細胞モデルと動物モデルの試験結果により、三七人参および/または人参、 黄耆、菖蒲、茯苓の抽出物が有効であることを見い出した。
本発明において使用される生薬は以下のものである。
三七人参（サンシチニンジン）は、田七人参（デンシチニンジン)とも呼ばれ、ゥコギ科 の多年草（Panax notoginseng)の根、茎である
人参は、ゥコギ科の多年草ォタネニンジン（Panax ginseng C.A. Meyer)の根である。 畑で収穫され、取れたばかりの人参は水参と呼ばれており、 4〜6年根の水参を原料 として、ほとんどは皮を剥ぎ、 自然乾燥または 60°C以下で熱風乾燥させて水分を 15% 以下としたものが白参、水参に蒸気を当てて蒸したものを乾燥したものが紅参と呼ば れている。
黄耆ォゥギ )は、マメ禾斗の多年草 (Astragalus membranaceus Bungeまには Astragalus monghohcus Bungeノの丰 である。
菖蒲（ショウブ)は、サトイモ科の水菖蒲（Acorus calamusし）、石菖蒲（Acorus gramin eus Soland)の根茎である。
茯苓（ブタリヨウ)は、サルノコシカケ科茯苓菌（Poria cocos (Schw.) Wolf.) (マツホド） の菌核である。菌核の内部が淡赤色ものが赤茯苓である。
[0012] 本発明の抽出物は、三七人参および Zまたは人参 1〜25重量部、黄耆 1〜25重量部 、菖蒲 1〜25重量部、茯苓 1〜25重量部の混合物を 10〜25倍量の水で熱時抽出し、 乾燥して得られるものである。好ましくは、三七人参および Zまたは人参 5〜15重量 部、黄耆 5〜15重量部、菖蒲 5〜15重量部、茯苓 5〜15重量の混合物を 10〜20倍量 の水で熱時抽出し、凍結乾燥などの乾燥をして得られるものである。さらに好ましくは 、三七人参および/または人参 10重量部、黄耆 10重量部、菖蒲 10重量部、茯苓 10 重量部の混合物を 15倍程度の熱水で抽出し、この抽出液を凍結乾燥し得られる粉 末状のエキスである。
[0013] 本発明の漢方処方を医薬品とする場合、賦形剤、補助剤、添加剤などと組み合わ せることにより、各種の医薬製剤、例えば、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、 エキス剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤などにすればよい。
また、医薬品として投与する場合、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年 齢、体重および症状によって適宜選択できるが、経口投与の場合、エキスとして 1〜1 000mg/kg、好ましくは 100〜 1000mg/kgであればょレ、。
発明の効果
[0014] 三七人参および/または人参、黄耆、菖蒲、茯苓の抽出物からなる漢方処方は、 アミロイドベータの活性部分配列 (A β (25-35) )に誘発される軸索および樹状突起の 萎縮と、前シナプスおよび後シナプスの減少に対し、顕著な改善作用を有する。 また、これらエキスは、 Α （25-35)を脳室内投与することでマウスに誘発される空間 記憶障害、軸索、榭状突起、前シナプスの減少を、正常レベルにまで回復させた。 これらのことから、本発明におけるエキスは、既存の薬物には無い新規の作用様式を 有し、アルツハイマー病、老年痴呆、脳血管性痴呆、前頭側頭型痴呆、レビー小体 痴呆、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、など種々の神経変性疾患の治療に有 用あるとともに、軸索形成が必要な筋萎縮性側索硬化症、脳出血、脳梗塞、脳腫瘍、 脳外傷、脊髄損傷等による運動ニューロンの障害の治療にも有用である。
次に実施例、試験例で本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
図面の簡単な説明 [0015] [図 1]方剤 1〜8の樹状突起伸展作用を神経成長因子 (NGF)と比較した図である。
[図 2]方剤 1〜8の軸索伸展作用を神経成長因子（NGF)と比較した図である。
[図 3]方剤 1の空間記憶障害改善作用を示した図である。
実施例
[0016] 実施例 1
三七人参 10g、黄耆 10g、石菖蒲 10g、赤茯苓 10gに水 600mLを加え、 1時間煎じた。 煎じ液を凍結乾燥しエキス粉末 A (方剤 1)を得た。
[0017] 実施例 2
白参 10g、黄耆 10g、石菖蒲 10g、赤茯苓 10gに水 600mLを加え、 1時間煎じた。煎じ 液を凍結乾燥しエキス粉末 B (方剤 2)を得た。
[0018] 参考例
白参、三七人参、黄耆、石菖蒲、赤茯苓、遠志を用い、各生薬を以下の配合とし、各 配合総量の 15倍の水を加え、 1時間煎じた。煎じ液を凍結乾燥しエキス粉末 (方剤 3 〜8)を得た。
'方剤 3 :三七人参 10g、黄耆 10g、石菖蒲 10g、赤茯苓 10g、遠志 10g
•方剤 4 :黄耆 10g、石菖蒲 10g、赤茯苓 10g、遠志 10g
'方剤 5 :三七人参 10g、石菖蒲 10g、赤茯苓 10g
'方剤 6 :三七人参 10g、黄耆 10g、赤茯苓 10g
'方剤 7 :三七人参 10g、黄耆 10g、石菖蒲 10g
'方剤 8 :白参 10g、石菖蒲 10g、赤茯苓 10g、遠志 10g
[0019] 試験例 1
神経回路網形成作用
(方法)胎生 18日齢の SDラットの大脳皮質神経細胞を分散培養した。 10 μ Μ Α β (25 -35)を神経細胞に処置し障害を与えた。障害誘発後の神経細胞に対して方剤を処 置した後、リン酸化型 NF-H (軸索マーカー）、 MAP2 (樹状突起マーカー）、 synaptop hysin (前シナプスマーカー）、 PSD_95 (後シナプスマーカー）に対する抗体を用いた 免疫染色を行い、細胞当たりの軸索、榭状突起の長さ、および樹状突起単位長さ当 たりのシナプス密度を測定した。 [0020] (結果)ラット大脳皮質神経細胞の培養開始 1日後に、 10 μ M A j3 (25- 35)を処置す るとその 4日後には、軸索と樹状突起の著しい萎縮が認められた。ここに、本発明ェ キスを 100 μ g/mlで処置したところ、その 4日後には軸索、樹状突起のいずれもが溶 媒処置群に比べて有意に伸展した。次にラット大脳皮質神経細胞を 3週間培養しシ ナプスを十分形成させた後、 10 μ M A j3 (25-35)を 4日間処置すると、前シナプス、 後シナプスともに顕著に減少した。ここに、本発明のエキス粉末を 100 x g/mlで処置 したところ、その 7日後には前シナプス、後シナプスの密度がいずれも溶媒投与群に 比べて有意に増加した。
[0021] 試験例 2
空間記憶障害改善作用
(方法） 8週齢の ddYマウス (雄)の右側脳室に、 25 nmol (25-35)を投与した。 7日後 から 1日 1回エキス粉末 A (方剤 1)経口投与 (1000mg/kg)し 14日間続けた。方剤 1の投 与を始めた 7日後から、モーリス水迷路にて空間記憶の獲得試験を 7日間行った。獲 得試験の最終日で薬物投与を中止し、その 7日後に水迷路にて空間記憶の保持試 験を行った。
[0022] (結果） 25 nmol (25-35)の脳室内投与により、マウスの記憶保持能力が低下した 。方剤 1を投与し始める、 A (25-35)投与の 7日後には既に、記憶障害が始まること を確認した上で、方剤 1を連続経口投与した。その結果、記憶保持能力が正常マウ スレベルにまで回復した。
産業上の利用可能性
[0023] 三七人参および/または人参、黄耆、菖蒲、茯苓の抽出物は、神経回路網形成作 用および空間記憶障害改善作用を示し、脳内の神経回路網の破綻に起因する認識 機能不全の治療するための漢方処方として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 三七人参および/または人参、黄耆、菖蒲、茯苓の抽出物を有効成分として含有し てレ、ることを特徴とする神経回路網再構築剤。
[2] 抽出物が、三七人参および/または人参 1〜25重量部、黄耆 1〜25重量部、菖蒲 1〜
25重量部、茯苓 1〜25重量部の混合物の抽出物であることを特徴とする請求の範囲 1に記載の神経回路網再構築剤。
[3] 三七人参および/または人参、黄耆、菖蒲、茯苓の抽出物を投与することを特徴と する神経回路網の再構築方法。
[4] 抽出物が、三七人参および/または人参 1〜25重量部、黄耆 1〜25重量部、菖蒲 1〜
25重量部、茯苓 1〜25重量部の混合物の抽出物を乾燥エキス換算で体重 lkg当り 1 〜1000mg/l回投与することを特徴とする請求の範囲 3に記載の神経回路網の再構 築方法。
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