CN102603519B - 贝壳杉烷型二萜衍生物及其药物组合物和其在医药中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供通式(I)所示的在C-11位、C-15位、C-16位、C-19位不同基团取代的贝壳杉烷型二萜衍生物，以其为活性成分的药物组合物，它们的制备方法，以及在制备，以及在制备1型11β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制剂中的应用，还提供了通式(I)化合物在制备治疗糖尿病及相关的代谢性疾病(高血压、肥胖、老年痴呆等)药物中的应用。

Description

贝壳杉烷型二萜衍生物及其药物组合物和其在医药中的用途

技术领域：

本发明属于药物化合物和药物技术领域，具体涉及一类贝壳杉烷型二萜衍生物，该类化合物为活性成分的药物组合物，其制备方法以及该类化合物和其药物组合物在制备1型11-β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD1)选择性抑制剂中和抗糖尿病及相关代谢性(高血压、肥胖、老年痴呆等)疾病的药物中的应用。

背景技术：

糖尿病及糖皮质激素相关的代谢性疾病(包括肥胖，血脂代谢障碍，高血压及心血管并发症等)已成为困扰现代人的主要健康问题(Rosenstock，J.et.DiabetesCare 2010，33，1516)。据世界卫生组织(WHO)不完全统计显示，全球约有16亿人体重超重，其中有4亿人表现出临床的糖尿病症状(Wamil，M.et.DrugDiscovery Today 2007，12，504)，且情况还在进一步恶化之中。因此，严峻的形势赋予了医药工作者责无旁贷的使命——寻找新型高效低副作用的糖尿病质激素是一类重要的甾体激素。它参与调节一些与胁迫相关的生理过程，如糖异生，炎症反应、脑功能、免疫应答等。人体内有两种形式的糖皮质激素，即：活性形式的氢化可的松和非活性形式的可的松。

11β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD)在糖皮质激素水平调节中扮演的关键角色。自1988年11β-HSD被发现以来(Lakshmi，V.et.Endocrinology 1988，123，2390.)，研究人员对11β-HSD的研究热情经久不衰，对11β-HSD认识也越来越深入。生物体内有两种亚型的11β-羟化类固醇脱氢酶，11β-羟化类固醇脱氢酶1型酶(11β-HSD1)和2型酶(11β-HSD2)。11β-HSD1和11β-HSD2都是以烟酰胺腺嘌呤(NADPH)为辅酶因子，且均位于细胞内质网膜上，它们共同参与调节生物体内活性糖皮质激素和非活性糖皮质激素的水平。11β-HSD1具有氧化和还原的双重催化作用，广泛分布于糖皮质激素的靶器官，是一个具有组织特异性的糖皮质激素调节剂(Tomlinson，J.W.et.Endocr.Rev.2004，25，831.)。现在一般认为，11β-HSD1在细胞完整情况下(体内)主要为还原酶，在辅酶NADPH的存在下，将人体内的靶标部位将非活性的可的松再生为活性的氢化可的松——以肝脏、脂肪组织及脑组织中表现最为明显，从而在局部组织放大了糖皮质激素受体的活化作用(Tomlinson，J.W.et.Drug Discovery Today：Therapeutic Strategies2005，2，93)。而11β-HSD2主要表现为氧化酶，催化上述逆反应(Staab，C.A.et.J.Steroid Biochem.Mol.Biol.2010，119，56)，主要在肾，大肠和唾液中表达。正常情况下人体内，一般只有5％的氢化可的松游离于血浆。绝大部分的氢化可的松与高亲和球蛋白或低亲和白蛋白结合，一旦受到环境胁迫，其含量迅速上升达到mM级(Stewart，P.M.et.Vitam.Horm.1999，57，249)。活性糖皮质激素自由扩散到血浆后，与血浆内的糖皮质激素(某些组织为盐皮质激素)受体结合形成复合物，复合物被转运至细胞核内，直接或与其它转录因子相互作用共同调控基因表达(Staab，C.A.et.J.Steroid Biochem.Mol.Biol.2010，119，56)(图1)。

研究表明，11β-HSD1在胰岛素敏感性的控制及胰岛素耐药的发展过程扮演重要角色(Tomlinson，J.W.et.Drug Discovery Today：Therapeutic Strategies 2005，2，93)。转基因小鼠实验结果也证实了这一推论：过量表达11β-HSD1的小鼠几周内就表现出胰岛素抵抗，心饥肥胖，高血压等症状；而11β-HSD1基因敲除的小鼠不表现出这些症状(Boyle，C.D.Curr.Opin.Drug.Discov.Devel.2008，11，495；Wamil，M.et.Drug Discovery Today 2007，12，504)。此外，患有Cushing′s综合症的患者服用糖皮质醇受体拮抗剂后，病症能得到明显的缓解。嚼齿类动物和少量人类实验的研究结果也证实：抑制11β-HSD1的活性是治疗代谢综合症的有效途径(Tomlinson，J.W.Minerva endocrinologica 2005，30，37；Odermatt，A.Curr.Enzyme Inhib.2005，1，107；Ge，R.et.Curr.Med.Chem.2010，17，412；Staab，C.A.et.J.Steroid Biochem.Mol.Biol.2010，119，56)。

目前临床上尚无选择性11β-HSD1抑制剂。早期开发的11β-HSD抑制剂主要是甘草次酸衍生物。生胃酮(CBX)是第一个被广泛研究的11β-HSD1抑制剂，它是甘草次酸(GA)的琥珀酸单酯。瘦的代谢综合症患者服用CBX后，胰岛素敏感性和血脂总含量明显提高了，而肥胖的代谢综合症个体服用CBX后，胰岛素敏感性和血脂总含量并未提高，这可能是由于CBX不能进入到肥胖个体的脂肪组织内(Staab，C.A.et.J.Steroid Biochem.Mol.Biol.2010，119，56)。CBX是非选择性的11β-HSD1抑制剂，它能同时抑制11β-HSD1和11β-HSD2，其临床应用价值受到极大的限制。因此，研究开发新一代具有高度11β-HSD1专一性的抑制剂具有广阔的临床应用前景。

贝壳杉烷型二萜化合物具有广泛的生物活性，如吴振等从亚贡叶的分离得到一个新的贝壳杉烷型二萜具有显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性(一种贝壳杉烷化合物及其制备方法和用途，吴振，丘鹰昆，窦德强，董锋，陈琳，赵虎义，公开号：CN102206139A)，崔龙等从豨莶草中分离得到贝壳杉烷型二萜具有优秀的蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制活性(贝壳杉烷型二帖类化合物及其制备方法和医疗用途，崔龙，吴学，安宗石，李东浩，公开号：CN101786953A)，刘佳等从腺梗豨莶地上部位浸膏中分离得到一个新的贝壳杉烷型二萜具有治疗阿尔兹海默病的作用(一种新的天然对映贝壳杉烷衍生物及其制备方法和用途，刘佳，陈荣，冯林，李海岛，廖高勇，公开号：CN101974046A)，谭文等发现了一类贝壳杉烷型二萜衍生物具有治疗心血管疾病的功效(贝壳杉烷类化合物在制备药物中的应用，谭文，公开号：CN1997358)，李云森等分别以贝壳杉烷型二萜蓝萼甲素、蓝萼乙素、蓝萼丁素为原料，得到的一系列衍生物具有良好的抗肿瘤活性(蓝萼甲素衍生物、制备方法及其用途，李云森，陈子珺，檀爱民，程萍，雷启福，公开号：CN101851273A；蓝萼乙素衍生物、制备方法及其用途，李云森，陈子珺，檀爱民，程萍，雷启福，公开号：CN101851272A；蓝萼丁素衍生物、制备方法及其用途，李云森，陈子珺，檀爱民，程萍，雷启福，公开号：CN101851271A)，屠鹏飞等发展了一类对映贝壳杉烷型二萜衍生物具有抗肿瘤作用(贝壳杉烷型二萜化合物及其制备方法与应用，屠鹏飞，牛锋，姜勇，常海涛，薛璟，公开号：CN1900046)，章永红也发展了一种贝壳杉烷型二萜具有广谱的抗肿瘤活性(二萜化合物单体及其制法和在制备治疗抗癌药物中的应用，章永红，公开号：CN1594267；一种贝壳杉烷型二萜化合物及制法和在抗癌药物中的应用，章永红，公开号：CN1431187)，目前，现有技术中尚未有关于贝壳杉烷型二萜化合物的合成及报道，也没有其作为选择性11-β-HSD1抑制剂及其在制备治疗糖尿病和相关的代谢性疾病(高血压、肥胖、老年痴呆等)药物中的应用的报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供一类贝壳杉烷型二萜衍生物，以其为活性成分的药物组合物，它们的合成方法，及此类化合物在制备选择性11β-HSD1抑制剂药物中的应用，同时还提供了此类化合物在制备治疗糖尿病及相关代谢性疾病(高血压、肥胖、老年痴呆等)药物中的应用。

本发明的上述目的是通过下面的技术方案加以实现的：

通式(I)所示的贝壳杉烷型二萜衍生物

R₁分别独立选自羟基亚甲基、氟代亚甲基、羟基亚甲基、低级烷氧基亚甲基、环烷氧基亚甲基、低级烷基取代的碳酰氧基亚甲基、环烷基取代的碳酰氧基亚甲基、芳基或杂环芳基取代的碳酰氧基亚甲基、低级烷基取代的胺基亚甲基、芳基取代的胺基亚甲基、低级烷基取代的酰胺基亚甲基、芳基取代的酰胺基亚甲基、低级烷基取代的磺酰胺基亚甲基、环烷基取代的磺酰胺基亚甲基、芳基或杂环芳基取代的磺酰胺基亚甲基、异氰酸酯基、低级烷基取代的脲、芳基取代的脲、低级烷基取代的硫脲、环烷基取代的硫脲、芳基取代的硫脲、低级烷基取代的胍基、环烷基取代的胍基、芳基取代的胍基、叠氮亚甲基、低级烷基取代的1、2、3-三氮唑亚甲基、环烷基取代的1、2、3-三氮唑亚甲基、芳基或杂环芳基取代的1，2，3-三氮唑亚甲基、羧基；

R₂、R₃、R₆、R₇分别独立选自氢、羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷基取代的碳酰氧基、环烷基取代的碳酰氧基、芳基取代的碳酰氧基、氨基、低级烷基取代的胺基、环烷基取代的胺基、芳基取代的胺基、低级烷基取代的酰胺基、环烷基取代的酰胺基、芳基取代的酰胺基、低级烷基取代的磺酰胺基、环烷基取代的磺酰胺基、芳基取代的磺酰胺基、低级烷基取代的脲、芳基取代的脲、低级烷基取代的硫脲、环烷基取代的硫脲、芳基取代的硫脲、低级烷基取代的胍、环烷基取代的胍、芳基取代的胍等、叠氮基、低级烷基取代的1、2、3-三氮唑、环烷基取代的1、2、3-三氮唑、芳基或杂环芳基取代的1，2，3-三氮唑；

R₄、R₅分别独立选自低级烷基、羟基亚甲基、氟代亚甲基、羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷基取代的碳酰氧基、环烷基取代的碳酰氧基、芳基取代的碳酰氧基、氨基、低级烷基取代的胺基、环烷基取代的胺基、芳基取代的胺基、低级烷基取代的酰胺基、环烷基取代的酰胺基、芳基取代的酰胺基、低级烷基取代的磺酰胺基、环烷基取代的磺酰胺基、芳基取代的磺酰胺基、低级烷基取代的硫醚基、芳基取代的硫醚基、低级烷基取代的磺酰基、环烷基取代的磺酰基、芳基或杂环芳基取代的磺酰基；

或R₂、R₃形成＝X，其中X选自C、O、S、NH、NR等；

或R₄、R₅形成＝X，其中X选自C、O、S、NH、NR等；

或R₄、R₅形成各种取代的三元环氧、三元环丙烷等；

或R₆、R₇形成＝X，其中X选自C、O、S、NH、NR等；

文中提到的“烷基”是指含1-10个碳原子的直链或支链碳氢官能团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等，但并不仅限如上所列。

文中提到的“低级烷基”是指含1-4个碳原子的直链或支链碳氢官能团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等，但并不仅限如上所列。

文中提到的“环烷基”是指含3-8个原子的环状官能团，例如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基或者吡咯烷基、吗啡啉基、哌啶基等，但并不仅限如上所列。

文中提到的“芳基”是指含5-10个原子的芳环官能团，如苯基、萘基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、喹啉基、吲哚基等，但并不仅限如上所列。

文中提到的“卤素”是指氟、氯、溴、碘。

通式(I)贝壳杉烷型二萜衍生物或其药理学上容许的盐，为下述结构式所示的化合物K2、K5、K7、K9、K34、K35、K39，

药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1通式(I)贝壳杉烷型二萜衍生物和药学上可接受的载体。

通式(I)贝壳杉烷型二萜衍生物的制备方法，主要涉及羟基酯化、DMP氧化、臭氧化、氢化还原反应，其中最具代表性的是通过Curtius重排将C-19位羧基转化为异氰酸酯，并进一步与亲核试剂反应得到一系列脲类衍生物。

通式(I)贝壳杉烷型二萜衍生物或其药理学上容许的盐为有效成分在11β-HSD1抑制剂药物中的应用。

通式(I)贝壳杉烷型二萜衍生物或其药理学上容许的盐为有效成分在治疗糖尿病及相关的代谢性疾病(高血压、肥胖、老年痴呆等)药物中的应用。

本发明所述的贝壳杉烷型二萜衍生物其药理学上容许的盐，可以列举例如与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等无机酸，或者马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，己二酸，棕榈酸，单宁酸等有机酸，锂，钠、钾等碱金属，钙、镁等碱土金属，赖氨酸等碱性氨基酸成的盐。

本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1-99％，优选为0.5-90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体。

所述的药学上可接受的载体是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅料。本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。应用本发明的药物可采用的剂型是惯用的盖伦给药剂型，例如：药膏、片剂、丸剂、栓剂乳剂、输入液和注射液等。这些剂型按照众所周知的方法，使用传统的添加剂和赋型剂制得。由此制得的药物根据需要可按局部、非肠道、口服等途径给药。

本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01-10mg/kg体重，优选0.1-5mg/kg体重。可以一次或多次施用。

本发明的特点和优异性在于，报道了一类贝壳杉烷型二萜衍生物，它们的制备方法，以及作为一类新颖的高效、高选择性11β-HSD1抑制剂，在制备治疗糖尿病及相关的代谢性疾病药物中有很好的应用前景。

附图说明：

图1为11β-HSD在糖皮质激素调节中的作用(引自J.Steroid Biochem.Mol.Biol.2010，119，56)；

图2为针对贝壳杉烷型二萜衍生物C-19位羧基的反应流程图；

图3为针对贝壳杉烷型二萜衍生物C-11位羟基的反应流程图；

图4为针对贝壳杉烷型二萜衍生物C-15位的反应流程图；

图5为针对贝壳杉烷型二萜衍生物C-16位、C-17位双键的反应流程图。

具体实施方式：

为了更好的理解本发明实质，下面将用本发明的实施例、试验例、制剂实施例来说明本发明的通式(I)所示的贝壳杉烷型二萜衍生物的制备方法和药理作用结果，但本发明的技术方案并不局限于此，任何采用类似本发明技术方案，不需要本领域普通技术人员创造性劳动即可做出的方案均认为属于本发明技术方案范畴。

本发明的具体实验方法：

化合物K1是从采自云南元谋的菊科单种属植物枦菊木(Nonelia insignisFranech)的乙醇提取物中分离得到的。

化合物A、B、C、K2是从采自云南屏边大围山的里白科里白属植物大里白(Diplopterygium gigantean(wall.)Nakai)的乙醇提取物中分离得到的。

通式(I)所示的贝壳杉烷型二萜衍生物可通过可通过下述实施例中的反应流程(图2-5)由化合物K1、K2经1-4步反应得到(见反应流程图，图2、图3、图4、图5)。

图2是针对化合物K1和K2的C-19位羧基衍生的化合物的反应流程图；试剂及反应条件为a)PhNH₂，EDCI，DMAP，DCM，RT；b)LiAlH₄，THF，reflux；c)DPPA，anisole，90℃；d)Nucleaphilic reagent，Et₃N，THF，RT-reflux；e)DPPA，DBU，THF，RT；f)DAST，DCM，-78℃；

图3是针对化合物K1和K2的C-11位羟基衍生的化合物的反应流程图；试剂及反应条件为a)CS₂，NaH，DMF，0℃then MeI；b)Ac₂O，DMAP，pyridine，RT；c)DEAD，PPh₃，THF，RT；d)DPPA，DBU，THF，RT；e)AcSH，pyridine，50℃；f)RCOCl，Et₃N，DMAP，DCM，0℃-RT；g)RNH₂，Triphosgene，THF，RT；

图4是针对化合物K1和K2的C-15位羟基衍生的化合物的反应流程图；试剂及反应条件为a)SeO₂，1，4-dioxane，RT；b)NBS，CCl₄，reflux；c)RNH₂，TBAI，Et₃N，DMF，RT；d)TEMPO，BAIB，AcOH，CH₃CN，RT；

图5是针对化合物K1和K2的C-16位、C-17位双键衍生的化合物的反应流程图；试剂及反应条件为a)O₃，DMS，DCM/MeOH，-78℃-RT；b)Pd/C，H₂，MeOH，RT；c)m-CPBA，NaHCO₃，DCM，RT；d)PhSH，Et₃N，THF，RT；e)PDC，DCM，RT；

实施例1：

化合物K1的制备：

干燥的植物枦菊木(Nonelia insignis Franech)枝叶22kg，粉碎后用95％乙醇提取三次(20L/次，2天/次)，提取液浓缩后用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后得粗品(750g)，粗品(200g)用硅胶(1000g)拌样柱层析分段(依次用石油醚/丙酮(9.5∶0.5)，丙酮，甲醇洗脱)，其中大极性段粗品(113g)反复用正相反相柱层析得到化合物K1(65g)。

实施例2：

化合物A、B、C、K2的制备：

干燥的植物大里白(Diplopterygium gigantean(wall.)Nakai)地上部分5.4kg，粉碎后用95％乙醇提取三次(15L/次)，提取物悬浮于水中，然后用乙酸乙酯萃取四次，有机相浓缩后用甲醇溶解，MCI柱脱色，然后浸膏硅胶拌样柱层析分段，小极性段反复用正相反相柱层析得到化合物A(450mg)、B(18mg)、C(14mg)、K2(3g)。

实施例3：

化合物K3的制备

在冰水浴条件下，向化合物K1(33mg)的DCM(1.5mL)溶液中，加入PDC(58mg)，令其自然升至室温反应2小时后，TLC发现反应完毕，反应液直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得化合物K3(31mg，95％)。

化合物K3：白色固体，¹H NMR(500MHz，MeOD)δ6.03(s，1H)，5.42(s，1H)，3.28(s，1H)，2.82(d，J＝12Hz，1H)，2.65(dd，J＝12Hz，4Hz，1H)，2.57(d，J＝12Hz，1H)，2.20(d，J＝8Hz，1H)，2.02(m，1H)，1.97(d，J＝12Hz，1H)，1.92(s，1H)，1.89(d，J＝4Hz，1H)，1.88(s，1H)，1.80(d，J＝8Hz，1H)，1.70-1.76(m，2H)，1.59(s，1H)，1.57(d，J＝4Hz，1H)，1.48(d，J＝8Hz，1H)，1.29(s，3H)，1.25(d，J＝4Hz，4H)，1.23(dd，J＝12Hz，4Hz，2H)，1.09(dd，J＝12Hz，4Hz，1H)，1.02(s，3H)，0.88(t，J＝8Hz，4Hz，1H).

实施例4：

化合物K4的制备

在冰水浴条件下，向DEAD(87mg)的THF(1.5mL)中，依次向其中加入化合物K1(33mg)及PPh₃(65mg)，搅拌0.5小时后，再向其中逐滴加入DPPA(58mg)，令其自然升至室温反应8小时后，TLC发现反应完毕，加入EtOAc(15mL)稀释反应液，并加入水分层，水相用EtOAc萃取三次(10mL/次)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，得化合物K4(28mg，89％)。

化合物K4：白色固体，¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ6.02(t，J＝8Hz，8Hz，1H)，5.48(dd，J＝8Hz，8Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.81(d，J＝4Hz，1H)，3.88(s，1H)，2.83(dd，J＝8Hz，4Hz，1H)，2.13(m，2H)，1.97(s，1H)，1.84(m，3H)，1.76(m，1H)，1.54(d，J＝12Hz，1H)，1.45(m，1H)，1.25(s，3H)，1.18(d，J＝12Hz，2H)，1.07(m，3H)，0.86(s，3H).

实施例5：

化合物K5的制备

在冰水浴、N₂气氛下，向NaH(32mg)的THF(0.8mL)悬浊液中，逐滴加入化合物K1(34mg)的THF(0.8mL)溶液，加完后在此温度下搅拌0.5小时，然后向体系中逐滴加入CS₂(38mg)，令其自然升至室温反应2小时，再向其中加入MeI(71mg)，继续在室温下反应4小时。TLC检测反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得化合物K5(20mg，45％)。

化合物K5：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.30(s，1H)，5.18(s，1H)，5.18(s，1H)，3.86(d，J＝4Hz，1H)，2.76(s，1H)，2.63(s，3H)，2.18(d，J＝8Hz，1H)，2.04-2.09(m，3H)，2.01(s，1H)，1.82-1.89(m，2H)，1.79(d，J＝16Hz，1H)，1.69(s，1H)，1.63(d，J＝12Hz，1H)，1.53(dd，J＝20Hz，8Hz，1H)，1.51(d，J＝20Hz，1H)，1.34(dd，J＝12Hz，8Hz，1H)，1.25(s，1H)，1.24(s，3H)，1.19(dd，J＝20Hz，8Hz，1H)，1.09(d，J＝4Hz，1H)，1.07(s，1H)，0.85(s，3H).

实施例6：

化合物K6的制备

在冰水浴条件下，向化合物K1(33mg)、DMAP(催化量)的THF(1.0mL)溶液中，依次加入EDCI(36mg)和PhNH₂(15mg)，令其自然升至室温反应2小时后，TLC发现反应完毕后，加水稀释，水相用EtOAc萃取三次(8mL×3)，合并有机相，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得化合物K6(14mg，34％)。

化合物K6：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.48(d，J＝8Hz，2H)，7.30-7.36(m，3H)，5.42(s，1H)，5.27(d，J＝4Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.67(s，1H)，2.73(s，1H)，2.64(s，1H)，2.35(d，J＝12Hz，1H)，2.26(s，1H)，2.18(s，2H)，2.13(d，J＝12Hz，2H)，2.05(s，1H)，2.01(dd，J＝12Hz，4Hz，1H)，1.88(dt，J＝16Hz，4Hz，4Hz，2H)，1.71(d，J＝4Hz，2H)，1.68(s，1H)，1.63(t，1H)，1.40(dd，J＝12Hz，4Hz，2H)，1.34(s，3H)，1.32(d，J＝12Hz，2H)，1.26(s，3H)，1.03(s，3H)，0.88(d，J＝8Hz，2H)；.

实施例7：

化合物K7、K8、K9的制备

在冰水浴条件下，向化合物K1(33mg)、DMAP(催化量)的吡啶(1.0mL)溶液中，滴加Ac₂O(58mg)，令其自然升至室温反应2小时后，TLC发现反应完毕后，加水稀释，水相用EtOAc萃取三次(8mL×3)，合并有机相，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得化合物K7、K8、K9(38mg，95％)。

化合物K7：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ5.21(s，1H)，5.14(s，1H)，4.93(s，1H)，4.83(s，1H)，2.68(s，1H)，2.17(s，3H)，1.99(d，J＝10Hz，1H)，1.95(d，J＝15Hz，2H)，1.90(s，3H)，1.83-1.85(m，3H)，1.58(s，1H)，1.43-1.52(m，2H)，1.24(s，3H)，1.03-1.04(m，3H)，0.90(s，3H)；

化合物K8：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.32(s，1H)，5.17(s，1H)，4.97(s，1H)，3.83(d，J＝4Hz，1H)，2.73(s，1H)，2.22(s，3H)，2.20(d，J＝12Hz，1H)，2.00(t，J＝12Hz，12Hz，3H)，1.89(t，J＝12Hz，12Hz，3H)，1.79(d，J＝12Hz，1H)，1.59(d，J＝20Hz，2H)，1.47(t，J＝12Hz，12Hz，2H)，1.26(s，3H)，1.17(t，J＝12Hz，12Hz，2H)，1.07(t，J＝12Hz，12Hz，2H)，0.86(s，3H)；

实施例8：

化合物K10的制备

在N₂气氛、0℃条件下，向化合物K1(33mg)的甲苯(1.0mL)溶液中，依次加入DPPA(42mg)和DBU(23mg)，自然升至室温反应1小时后，TLC检测反应完毕，反应液直接硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得化合物K10(31mg，86％)。

化合物K10：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.99(s，1H)，4.95(s，1H)，3.87(d，J＝8Hz，1H)，3.69(s，1H)，2.54(s，1H)，2.09(d，J＝16Hz，1H)，1.91(d，J＝12Hz，2H)，1.79-1.86(m，2H)，1.71-1.76(m，4H)，1.57(dt，J＝12Hz，12Hz，4Hz，1H)，1.45(s，2H)，1.41(s，1H)，1.21(dd，J＝16Hz，8Hz，1H)，1.14(s，3H)，0.99-1.09(m，5H)，0.77(s，3H).

实施例9：

化合物K12的制备

在-78℃条件下，向化合物K1(50mg)的DCM/MeOH溶液中，通入O₃直至反应液完全变成蓝色，继续通入5分钟后，换通入O₂直至反应变为无色，再向其中加入二甲硫醚(131mg)，待反应液自然升至室温后，减压蒸去溶剂，直接硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得化合物K12(52mg，100％)。

化合物K12：¹H NMR(400MHz，MeOD)δ4.44(s，1H)，3.29-3.37(m，3H)，3.18(d，J＝8Hz，1H)，2.37(s，1H)，2.22(d，J＝8Hz，3H)，1.97(t，J＝8Hz，8Hz，4H)，1.86-1.89(m，4H)，1.72-1.76(m，2H)，1.64(d，J＝8Hz，1H)，1.59(dd，J＝8Hz，4Hz，1H)，1.52(d，J＝8Hz，1H)，1.45-1.47(m，2H)，1.33(d，J＝8Hz，2H)，1.27(s，2H)，1.23(s，3H)，1.21(s，2H)，1.15(d，J＝8Hz，2H)，1.07(d，J＝8Hz，2H)，1.03(s，3H)，1.01(s，1H).

实施例10：

化合物K13的制备

向化合物K1(17mg)的甲醇(4mL)溶液中，加入Pd/C(3mg)，抽换气(H₂)后，室温条件下反应1小时后，TLC检测反应完毕，滤去不溶物，滤液浓缩后，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，的化合物K13(16mg，94％)。

化合物K13：¹H-NMR(500MHz，CD₃OD)δ3.8(d，J＝5Hz，1H)，3.28(s，2H)，3.24(s，1H)，2.33(d，J＝10Hz，2H)，2.17(t，J＝10Hz，5Hz，1H)，2.07(d，J＝15Hz，1H)，1.73-1.86(m，8H)，1.64(d，J＝10Hz，10Hz，1H)，1.35(d，J＝10Hz，1H)，1.29(d，J＝10Hz，2H)，1.17(s，1H)，1.15(d，J＝5Hz，3H)，1.10(s，3H)，1.07(d，J＝15Hz，1H)，0.96(t，J＝10Hz，10Hz，1H)，0.87(s，3H).

实施例11：

化合物K14的制备

冰水浴条件下，向化合物K1(17mg)的Et₂O(1.0mL)溶液中，加入新制的CH₂N₂/Et₂O溶液(1N，2mL)。加完后，0℃条件下反应0.5小时。反应完毕后，加HOAc(2mL)淬灭反应，加水(5mL)稀释，水相用EtOAc萃取三次(8mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得化合物K14(18mg，99％)。

化合物K14：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.10(s，1H)，5.02(s，1H)，4.00(d，J＝8Hz，1H)，3.77(s，1H)，3.63(s，3H)，2.63(s，1H)，2.20(d，J＝12Hz，2H)，1.93-1.99(m，3H)，1.89(d，J＝4Hz，1H)，1.84(dt，J＝4Hz，4Hz，12Hz，1H)，1.75(s，1H)，1.72(s，1H)，1.70(s，1H)，1.67(s，1H)，1.55(s，1H)，1.45(dt，J＝20Hz，20Hz，4Hz，2H)，1.25(s，1H)，1.18(s，3H)，1.07-1.15(m，3H)，1.05(d，J＝4Hz，1H)，0.97(dd，J＝16Hz，8Hz，1H)，0.75(s，3H)；

实施例12：

化合物K15的制备

实验操作同化合物K43的制备。

化合物K15：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.58(m，2H)，7.43(m，3H)，5.02(s，1H)，4.20(s，1H)，2.85(s，1H)，2.70(d，J＝16Hz，1H)，2.19(m，2H)，1.86(s，2H)，1.69(t，J＝12Hz，12Hz，2H)，1.58(m，2H)，1.45(d，J＝8Hz，1H)，1.40(m，2H)，1.34(s，3H)，1.28(s，3H)，1.19(m，1H)，1.08(m，3H)，0.82(s，1H)，0.76(s，3H).

实施例13：

化合物K16的制备

在N₂气氛、室温条件下，向化合物K1(17mg)的乙腈溶液中，依次加入TEMPO(2mg)和BAIB(25mg)，再向其中滴加HOAc(10mg)，上述混合液在室温条件下反应6小时后，TLC检测部分原料反应完毕，向体系中加入饱和Na₂S₂O₃水溶液淬灭反应，水相用EtOAc萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得化合物K16(5mg，72％brsm)，另回收原料(10mg)。

化合物K16：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ6.30(s，1H)，5.76(s，1H)，4.54(s，1H)，3.87(s，1H)，3.56(s，1H)，2.93(d，J＝12Hz，1H)，2.69(d，J＝12Hz，1H)，2.56(m，1H)，2.46-2.50(m，3H)，2.32-2.34(m，3H)，1.85-2.00(m，5H)，1.75(s，3H)，1.69-1.77(m，4H)，1.53-1.62(m，3H)，1.47(s，3H)；

实施例14：

化合物K17、K18的制备

N₂气氛下，向化合物K2(30mg)的1，4-二氧六环(1.0mL)溶液中，一次加入SeO₂(17mg)，室温反应2小时后，TLC检测反应完毕，减压浓缩后直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得化合物K17(18mg，57％)和化合物K18(7mg，22％)。

化合物K17：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.14(s，1H)，5.01(s，1H)，3.74(s，1H)，2.66(s，1H)，2.10(d，J＝12Hz，1H)，1.76-1.86(m，41H)，1.70(d，J＝12Hz，1H)，1.66(d，J＝4Hz，1H)，1.52(s，1H)，1.49(t，J＝4Hz，4Hz，1H)，1.35-1.38(m，2H)，1.32(d，J＝12Hz，2H)，1.26(d，J＝4Hz，1H)，1.18(s，1H)，1.16(s，3H)，1.14(s，1H)，1.01(dd，J＝12Hz，4Hz，1H)，0.96(s，1H)，0.93(d，J＝4Hz，1H)，0.88(s，3H)，0.74(dt，J＝12Hz，4Hz，4Hz，1H)；

化合物K18：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.20(s，1H)，5.07(s，1H)，3.80(s，1H)，2.73(s，1H)，2.17(s，1H)，2.15(d，J＝12Hz，1H)，1.92(d，J＝8Hz，1H)，1.89(s，2H)，1.86(m，2H)，1.72-1.77(m，5H)，1.59(s，1H)，1.55(t，J＝4Hz，4Hz，1H)，1.40-1.45(m，4H)，1.37(d，J＝4Hz，2H)，1.25(s，3H)，1.09(s，1H)，1.06(s，1H)，1.03(d，J＝8Hz，2H)，0.95(s，3H)，0.81-0.87(m，4H)；

实施例15：

化合物K20、K21的制备(以化合物K21的制备为例)

在N₂气氛、冰水浴条件下，向LiAlH₄(14mg)的THF(1mL)溶液中，逐滴加入化合物K2(30mg)的THF(0.5mL)溶液，混合液自然升至室温反应2小时，TLC检测反应完毕，向反应体系中小心加入冰NH₄Cl水溶液淬灭反应，搅拌0.5小时后，加入一定量的水稀释，用EtOAc萃取三次，合并有机相，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得化合物K21(24mg，84％)。

化合物K20：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.76(s，1H)，4.74(s，1H)，4.30，3.65(d，J＝4Hz，1H)，3.45(s，1H)，3.44(d，J＝12Hz，1H)，3.06(s，5H)，2.31(s，1H)，1.70(d，J＝12Hz，2H)，1.64(m，1H)，1.55(d，J＝16Hz，1H)，1.35-1.43(m，1H)，1.27(s，1H)，1.17-1.20(m，2H)，1.02-1.06(m，2H)，0.98(s，3H)，0.85(t，J＝12Hz，12Hz，1H)，0.73-0.78(m，2H)，0.68(s，3H)，0.67(s，1H)；

化合物K21：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.79(s，1H)，4.73(s，1H)，3.75(d，J＝12Hz，1H)，3.43(d，J＝12Hz，1H)，2.63(s，1H)，2.05(dd，J＝8Hz，4Hz，1H)，1.94(d，J＝12Hz，1H)，1.84(d，J＝12Hz，1H)，1.79(d，J＝12Hz，1H)，1.66(m，2H)，1.58(m，3H)，1.48(m，3H)，1.42(m，2H)，1.32(m，2H)，1.08(d，J＝4Hz，2H)，1.00(s，3H)，0.96(s，3H)，0.94(s，1H)，0.78(dt，J＝12Hz，12Hz，4Hz，1H).

实施例16：

化合物K22的制备

在N₂气氛、-78℃条件下，向化合物K21(15mg)的DCM(1.0mL)溶液中，逐滴加入DAST(15mg)的DCM(0.5mL)溶液，在此温度下反应30分钟，TLC检测反应完毕后，加水稀释，然后用EtOAc萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶氯仿＝2∶1)，得化合物T22(7mg，48％)。

化合物K22：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.80(s，1H)，4.74(s，1H)，4.15(dd，J＝60Hz，12Hz，1H)，3.70(dd，J＝48Hz，12Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.65(s，1H)，2.18，2.06(m，2H)，1.94(d，J＝12Hz，1H)，1.88(d，J＝12Hz，1H)，1.76(m，1H)，1.65(m，1H)，1.57(s，3H)，1.48(m，4H)，1.35(m，1H)，1.26(s，1H)，1.09(d，J＝4Hz，1H)，1.03(d，J＝4Hz，3H)，0.99(s，4H)；

实施例17：

化合物K23的制备

实验操作同化合物K10的制备，不同的仅是以化合物K21为原料。

化合物K23：¹H NMR(500MHz，DMSO)δ7.34(t，J＝10Hz，5Hz，4H)，7.24(d，J＝10Hz，4H)，7.18(t，J＝10Hz，5Hz，2H)，4.79(s，1H)，4.73(s，1H)，4.38(dd，J＝10Hz，5Hz，1H)，4.02(dd，J＝10Hz，5Hz，1H)，2.63(s，1H)，2.03(d，J＝5Hz，1H)，1.87(d，J＝15Hz，1H)，1.83(d，J＝10Hz，1H)，1.73(d，J＝10Hz，1H)，1.65(s，1H)，1.59(d，J＝10Hz，2H)，1.54(dd，J＝15Hz，10Hz，1H)，1.41-1.46(m，3H)，1.36(d，J＝10Hz，1H)，1.23-1.31(m，2H)，1.08(dd，J＝10Hz，5Hz，1H)，1.06(d，J＝5Hz，1H)，0.97(s，3H)，0.94(s，3H)，0.77(dt，J＝20Hz，20Hz，5Hz，1H)；

实施例18：

化合物K24、K25的制备(以化合物K24的制备为例)

向化合物K1(33mg)的茴香醚(1.5mL)溶液中，依次滴加DPPA(28mg)、Et3N(15mg)，然后加热至90℃反应1.5小时后，TLC检测反应完毕，冷却至室温，直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得化合物K24(34mg，100％)。

化合物K24：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.09(s，1H)，5.01(s，1H)，4.01(d，J＝4Hz，1H)，3.77(dd，J＝16Hz，12Hz，2H)，2.63(s，1H)，2.03(d，J＝16Hz，1H)，1.95(d，J＝16Hz，2H)，1.76(t，J＝12Hz，12Hz，5H)，1.53(s，2H)，1.44(m，2H)，1.39(d，J＝4Hz，1H)，1.38(s，3H)，1.12(m，2H)，1.06(s，3H)，1.03(d，J＝12Hz，1H)；

化合物K25：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.81(s，1H)，4.75(s，1H)，2.66(s，1H)，2.07(s，2H)，2.04(s，1H)，1.87(d，J＝12Hz，1H)，1.68-1.78(m，3H)，1.43-1.59(m，9H)，1.36(s，3H)，1.26(s，2H)，1.15(s，3H)，1.06(d，J＝4Hz，1H)，0.95(d，J＝8Hz，1H)，0.77(td，J＝12Hz，4Hz，4Hz，1H)；

实施例19：

化合物K27、K28、K29、K30、K31、K32、K33、K34、K35、K36、K37、K38、K39、K40、K41、K42、K43、K44、K45、K46、K47、K48的制备(以化合物K43的制备为例)

向化合物K24(33mg)的THF(1.0mL)溶液中，依次滴加Et3N(30mg)、环己胺(30mg)，室温条件下反应2.5小时后，TLC检测反应完毕，向体系中加水稀释后，用EtOAc萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1.5∶1)，得化合物K43(41mg，95％)。

化合物K34：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.77(d，J＝8Hz，1H)，7.70(t，J＝8Hz，8Hz，1H)，7.43(t，J＝8Hz，8Hz，1H)，5.52(s，1H)，5.49(s，1H)，4.39(s，1H)，4.21(s，1H)，3.25(t，J＝16Hz，1H)，3.06(s，1H)，2.43(m，2H)，2.31(s，2H)，2.25(d，J＝16Hz，1H)，2.19(m，2H)，2.01(s，1H)，1.92(d，J＝16Hz，1H)，1.86(s，3H)，1.61(m，3H)，1.47(s，3H).

化合物K35：¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.17(dd，J＝8Hz，4Hz，2H)，6.87(t，J＝8Hz，8Hz，2H)，4.98(s，1H)，4.94(s，1H)，3.85(d，J＝4Hz，1H)，3.32(s，1H)，2.67(d，J＝12Hz，1H)，2.52(d，J＝4Hz，1H)，1.85(t，J＝12Hz，12Hz，2H)，1.76(dd，J＝12Hz，4Hz，2H)，1.69(s，1H)，1.64(dd，J＝16Hz，4Hz，1H)，1.55(d，J＝12Hz，1H)，1.46(s，1H)，1.35(d，J＝12Hz，4Hz，2H)，1.31(s，3H)，1.27(d，J＝4Hz，1H)，1.22(m，1H)，1.17(s，2H)，1.05(m，4H)，0.93(d，J＝12Hz，1H)，0.89(s，3H).

化合物K36：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.40(s，4H)，5.02(s，1H)，4.98(s，1H)，3.91(d，J＝4Hz，1H)，3.71(s，2H)，2.73(d，J＝12Hz，1H)，2.58(d，J＝8Hz，1H)，2.13(s，1H)，1.91(m，3H)，1.67，(m，5H)，1.51(s，1H)，1.42(d，J＝16Hz，2H)，1.35(s，3H)，1.20(s，3H)，1.02(s，3H).

化合物K38：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.2(d，J＝4Hz，1H)，6.79(d，J＝4Hz，1H)，4.99(s，1H)，4.96(s，1H)，3.89(d，J＝4Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.28(s，1H)，2.72(d，J＝12Hz，1H)，2.56(d，J＝8Hz，1H)，2.12(s，1H)，1.97(d，J＝12Hz，1H)，1.90(d，J＝12Hz，1H)，1.78(m，2H)，1.69(d，J＝12Hz，1H)，1.62(d，J＝16Hz，1H)，1.50(s，2H)，1.43(d，J＝12Hz，2H)，1.36(s，3H)，1.18(s，3H)，1.03(s，3H).

化合物K39：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.14(d，J＝8Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.85(d，J＝8Hz，1H)，7.54-7.61(m，2H)，7.45-7.52(m，2H)，6.51(s，1H)，5.07(s，1H)，4.98(s，1H)，4.34(s，1H)，3.80(d，J＝4Hz，1H)，3.64(d，J＝12Hz，1H)，3.59(d，J＝12Hz，1H)，3.23(dd，J＝8Hz，16Hz，1H)，2.73(d，J＝12Hz，1H)，2.52(s，1H)，2.19(s，1H)，1.58-1.77(m，8H)，1.52(d，J＝12Hz，1H)，1.49(s，3H)，1.39(s，2H)，1.36-1.38(m，2H)，1.27(s，6H)，1.16(d，J＝8Hz，1H)，1.14(s，1H)，1.11(d，J＝8Hz，1H)，1.04-1.09(m，2H)，0.85-0.89(m，4H)；

化合物K40：¹H NMR(500MHz，MeOD)δ5.10(s，1H)，5.02(s，1H)，4.33(d，J＝4Hz，1H)，4.12(s，1H)，4.01(d，J＝4Hz，1H)，3.86(d，J＝8Hz，1H)，3.76(d，J＝8Hz，1H)，2.74(d，J＝12Hz，1H)，2.70(d，J＝4Hz，1H)，2.63(s，1H)，2.06(s，1H)，1.9-1.963(m，3H)，1.77-1.86(d，J＝16Hz，4H)，1.62(d，J＝12Hz，1H)，1.58(s，1H)，1.43-1.48(m，1H)，1.38(s，3H)，1.32(d，J＝8Hz，1H)，1.24(s，1H)，1.06-1.17(m，4H)，1.04(s，3H)；

化合物K41：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.06(s，1H)，4.97(s，1H)，3.97(d，J＝4Hz，1H)，3.71(s，1H)，2.58(d，J＝4Hz，2H)，2.11(s，1H)，1.88-1.95(m，3H)，1.69-1.73(m，3H)，1.57(d，J＝20Hz，1H)，1.52(s，1H)，1.40-1.45(m，3H)，1.33(s，3H)，1.32(s，9H)，1.21(s，1H)，1.19(s，2H)，，1.09-1.13(m，2H)，1.04(s，3H)，1.01(s，1H)；

化合物K43：¹H NMR(500MHz，MeOD)δ4.97(s，1H)，4.93(s，1H)，3.86(d，J＝5Hz，1H)，3.72(m，6H)，3.25(d，J＝15Hz，1H)，2.61(d，J＝15Hz，1H)，2.51(s，1H)，1.90(d，J＝10Hz，1H)，1.84(d，J＝15Hz，1H)，1.79(s，2H)，1.75(s，2H)，1.67(m，4H)，1.51(m，1H)，1.48，1.46(s，1H)，1.35(t，J＝15Hz，15Hz，1H)，1.21(d，J＝10Hz，2H)，1.01(m，4H)，0.97(s，3H)，0.92(d，J＝15Hz，1H).

化合物K44：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.10(s，1H)，5.01(s，1H)，4.01(d，J＝4Hz，1H)，3.93(s，1H)，3.83(d，J＝12Hz，2H)，3.75(d，J＝12Hz，1H)，2.74(d，J＝16Hz，1H)，2.62(s，1H)，2.03(s，3H)，1.95(d，J＝12Hz，4H)，1.91(s，6H)，1.79(m，4H)，1.64(s，6H)，1.57(s，1H)，1.47(m，2H)，1.35(s，3H)，1.24(s，1H)，1.12(m，1H)，1.06(s，3H)；

化合物K46：¹H NMR(400MHz，MeOD)δ5.16(s，1H)，5.15(s，1H)，4.05(s，1H)，3.87(s，1H)，3.79(s，3H)，3.44(s，1H)，3.12(s，3H)，2.74(m，2H)，2.14(m，2H)，2.00(m，3H)，1.88(dd，J＝12Hz，4Hz，1H)，1.71(s，2H)，1.65(d，J＝12Hz，4Hz，2H)，1.51(s，3H)，1.37(m，4H)，1.26(dd，J＝12Hz，4Hz，2H)，1.23(s，3H)，0.98(d，J＝8Hz，2H).

化合物K48：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.10(s，1H)，5.02(s，1H)，4.39(s，1H)，4.00(d，J＝4Hz，1H)，3.77(s，1H)，3.68(t，J＝4Hz，4Hz，2H)，3.24(t，J＝4Hz，4Hz，2H)，2.77(d，J＝16Hz，1H)，2.63(d，J＝4Hz，1H)，1.94(d，J＝12Hz，3H)，1.82(m，3H)，1.60(s，1H)，1.53(m，3H)，1.39(s，3H)，1.28(dd，J＝8Hz，4Hz，1H)，1.24(s，1H)，1.17(dd，J＝16Hz，4Hz，1H)，1.10(s，1H)，1.07(s，3H).

化合物K50：¹H NMR(500MHz，MeOD)δ4.56(s，1H)，4.55(s，1H)，3.46(s，1H)，3.27(s，1H)，2.88(s，1H)，2.81(m，5H)，2.29(d，J＝8Hz，1H)，2.13(d，J＝4Hz，1H)，1.58(d，J＝8Hz，1H)，1.52(d，J＝8Hz，1H)，1.46(t，J＝8Hz，8Hz，1H)，1.39(m，3H)，1.30(dt，J＝12Hz，12Hz，4Hz，1H)，1.18(d，J＝12Hz，1H)，1.12(s，1H)，1.04(d，J＝12Hz，1H)，0.99(m，1H)，0.93(s，3H)，0.69(s，3H)，0.63(dd，J＝8Hz，4Hz，1H)，0.60(d，J＝8Hz，1H).

化合物K51：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ5.01(s，1H)，4.90(s，1H)，3.91(d，J＝4Hz，1H)，3.72(s，1H)，3.30(s，3H)，2.57(s，2H)，2.10(d，J＝12Hz，1H)，1.98(d，J＝12Hz，1H)，1.90(d，J＝8Hz，1H)，1.84(d，J＝8Hz，1H)，1.73(d，J＝12Hz，1H)，1.69(d，J＝12Hz，1H)，1.59(t，J＝16Hz，16Hz，1H)，1.53(s，1H)，1.47，1.44(t，J＝12Hz，12Hz，2H)，1.33(s，3H)，1.24(s，1H)，1.11(s，3H)，1.08-1.16(m，2H)，0.99(d，J＝8Hz，1H)；

化合物K54：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37(d，J＝4Hz，1H)，6.79(d，J＝4Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.76(s，1H)，2.95(d，J＝16Hz，1H)，2.67(s，1H)，2.09(s，2H)，1.86(dd，J＝16Hz，8Hz，1H)，1.70(d，J＝16Hz，1H)，1.61(d，J＝8Hz，1H)，1.47(s，3H)，1.21(s，2H)，1.13-1.18(d，J＝4Hz，3H)，1.01(d，J＝8Hz，1H)0.83-0.87(m，1H)；

化合物K：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.71(d，J＝18Hz，2H)，7.26(d，J＝8Hz，2H)，6.75(s，1H)，6.28(s，1H)，5.47(s，1H)，4.74(s，1H)，4.68(s，1H)，2.60(s，1H)，2.42(d，J＝16Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.11(s，1H)，1.99(s，2H)，1.92(d，J＝16Hz，1H)，1.75(d，J＝12Hz，2H)，1.44-1.53(m，8H)，1.27(d，J＝12Hz，2H)，1.18(s，6H)，1.07(s，3H)，1.01(d，J＝4Hz，1H)，0.87-0.94(m，2H)，0.84(d，J＝12Hz，1H)；

化合物K54：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37(d，J＝4Hz，1H)，6.79(d，J＝4Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.76(s，1H)，2.95(d，J＝16Hz，1H)，2.67(s，1H)，2.09(s，2H)，1.86(dd，J＝16Hz，8Hz，1H)，1.70(d，J＝16Hz，1H)，1.61(d，J＝8Hz，1H)，1.47(s，3H)，1.21(s，2H)，1.13-1.18(d，J＝4Hz，3H)，1.01(d，J＝8Hz，1H)0.83-0.87(m，1H)；

化合物K55：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.80(s，1H)，4.75(s，1H)，3.91(s，1H)，2.74(d，J＝16Hz，1H)，2.65(s，1H)，2.06(d，J＝4Hz，5H)，1.94(s，3H)，1.93(s，3H)，1.86(d，J＝12Hz，1H)，1.78(d，J＝12Hz，1H)，1.65(s，7H)，1.60(s，4H)，1.56(d，J＝8Hz，3H)，1.38-1.42(m，2H)，1.40(s，1H)，1.38(s，3H)，1.26(s，1H)，1.15(s，3H)，1.09(m，1H)，0.92(d，J＝8Hz，1H)，0.80(dt，J＝4Hz，12Hz，12Hz，1H)；

以下通过试验例来进一步阐明本发明贝壳杉烷型二萜衍生物的药理作用：

试验例1：

1、体外小鼠或人源11β-HSD1抑制实验方法：

采用分子生物学方法，将购自NIH Mammalian Gene Collection(NIH MGC)的小鼠或人11β-HSD1基因序列克隆至PcDNA3-VSVtag真核表达载体，经限制性酶切及DNA测序验证后转染于HEK293细胞，经G418(0.75g/L)筛选后获得稳定转染的混合细胞克隆。胰酶消化混合细胞克隆并以单细胞接种96孔培养板，同时给予条件性细胞培养液(HEK293细胞培养上清液)，经14-20天后获得单细胞增殖克隆。扩增后胰酶消化收集细胞，超声破碎后离心(4℃，1500rpm，10min)，上清液再次超速离心(4℃，100000g，1h)，磷酸盐缓冲液(40mM Na₂HPO₄，1mM EDTA，5％glycerol)重悬沉淀后获得的小鼠或人11β-HSD1纯化酶，-80℃冻存备用。

采用SPA(Scintillation proximity assay)即液闪接近测定技术，测定化合物对小和人11β-HSD1的抑制作用，计算抑制率及IC₅₀值。对本发明实施例1-18得到的贝壳杉烷型二萜衍生物进行了对小鼠和人11β-HSD1抑制作用的初筛，选择1μM作为初筛浓度(表1)，对部分初筛抑制率超过50％的衍生物进一步进行量效关系研究，计算IC₅₀(表2)。

2从体外活性测试结果，可以看出：

1)C-19位的官能团取代对活性有较大的影响，羧基、脲均为此位点的优选官能团，推测此位点良好的氢键供体对活性有利，而此位点的非极性官能团可能导致活性大幅下降。此外，此位点的取代基需满足适当大小，过大的取代基对活性不利。

2)C-11位、C-15位的取代基对鼠源的11β-HSD1有关键的影响。C-11位的官能团微妙变化可能直接导致对对鼠源的11β-HSD1丧失，C-11位的酯基取代可能对人源的11β-HSD1有利，C-11位的优选官能团为氢或大小合适的酯基；而C-15位的官能团可能直接导致对对人源的11β-HSD1丧失，此位点的优选官能团为氢；

3)C-15，C-16、C-17位的优选官能团为非极性官能团，如氢、亲脂性的烷基等，推测此位点可能与11β-HSD1存在疏水相互作用。

表1贝壳杉烷型二萜衍生物初筛结果

表2部分贝壳杉烷型二萜衍生物复筛结果

表3缩写表

制剂实施例1：

按实施例1-18的方法先制得贝壳杉烷型二萜衍生物K1-K55，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。

制剂实施例2：

按实施例1-18的方法先制得贝壳杉烷型二萜衍生物K1-K55，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于2安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。

制剂实施例3：

将实施例1-18的方法先制得贝壳杉烷型二萜衍生物K1-K55，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，与赋形剂重量比为9∶1的比例加入赋形剂，制成粉剂。

制剂实施例4：

将实施例1-18的方法先制得贝壳杉烷型二萜衍生物K1-K55，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为1∶5-1∶10的比例加入赋形剂，制粒压片。

制剂实施例5：

将实施例1-18的方法先制得贝壳杉烷型二萜衍生物K1-K55，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按常规口服液制法制成口服液。

制剂实施例6：

将实施例1-18的方法先制得贝壳杉烷型二萜衍生物K1-K55，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为5∶1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。

制剂实施例7：

将实施例1-18的方法先制得贝壳杉烷型二萜衍生物K1-K55，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为3∶1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。

Claims (6)

1.通式(Ⅰ)所示的贝壳杉烷型二萜衍生物或其药理学上容许的盐，

R₁独立选自低级烷基取代的脲、芳基取代的脲；

其中，低级烷基是指碳数为1至4之间直链或支链烷烃基团；

芳基是指苯基、萘基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、咪唑基。

2.如权利要求1所示的通式(Ⅰ)贝壳杉烷型二萜衍生物或其药理学上容许的盐，为下述结构式所示的化合物K34、K39，

3.药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1通式(Ⅰ)贝壳杉烷型二萜衍生物或其药理学上容许的盐和药学上可接受的载体。

4.权利要求1所示的通式(Ⅰ)贝壳杉烷型二萜衍生物或其药理学上容许的盐在制备11β羟基类固醇脱氢酶选择性抑制剂药物中的应用。

5.权利要求1所示的通式(Ⅰ)贝壳杉烷型二萜衍生物或其药理学上容许的盐在制备治疗糖尿病的药物中的应用。

6.权利要求1所示的通式(Ⅰ)贝壳杉烷型二萜衍生物或其药理学上容许的盐在制备治疗高血压、肥胖、老年痴呆病的药物中的应用。