ES2846886T3 - Compuestos activadores de Nrf2 y usos de los mismos - Google Patents

Compuestos activadores de Nrf2 y usos de los mismos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en la que al menos uno de X1 y X2 es N; Y1 es sulfonilo e Y2 es hidrógeno, o Y2 es sulfonilo e Y1 es hidrógeno; y cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y R15, en el que R15 comprende un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (I); o una sal o estereoisómero del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos activadores de Nrf2 y usos de los mismos
INTRODUCCIÓN
El factor nuclear (derivado de eritroides 2) tipo 2, también conocido como NFE2L2 o Nrf2, es un factor de transcripción que en seres humanos está codificado por el gen NFE2L2. Nrf2 es una proteína de cremallera de leucina básica (bZIP) que regula la expresión de proteínas antioxidantes que protegen contra el daño oxidativo provocado por lesión e inflamación.
El ácido fumárico es un producto intermedio del ciclo del ácido cítrico. El ácido fumárico es una fuente de energía intracelular en forma de trifosfato de adenosina (ATP), y se genera por oxidación del adenilsuccinato por la enzima succinato deshidrogenasa, que entonces se convierte en maleato por la enzima fumarasa. Los ésteres de ácido fumárico (FAE), tal como el fumarato de dimetilo (DMF), se han usado en el tratamiento de la psoriasis y la esclerosis múltiple. Después de la ingesta oral, el DMF es rápidamente hidrolizado por las esterasas a su metabolito fumarato de momnometilo (MMF).
La esclerosis múltiple (MS), también conocida como esclerosis diseminada o encefalomielitis diseminada, es una enfermedad inflamatoria en la que se dañan las cubiertas aislantes de las células nerviosas del cerebro y la médula espinal. Este daño interrumpe la capacidad de comunicación de partes del sistema nervioso. Las tres características principales de la MS son la formación de lesiones en el sistema nervioso central (también denominadas placas), la inflamación, y la destrucción de las vainas de mielina de las neuronas. La MS puede ser causada por la destrucción de las vainas de mielina de las neuronas por parte del sistema inmunológico o por fallo de las células productoras de mielina.
La psoriasis es una enfermedad cutánea crónica, remitente/recidivante, mediada por el sistema inmunitario, caracterizada por manchas rojas, escamosas, pápulas, y placas. Hay cinco tipos principales de psoriasis: placa, guttata, inversa, pustulosa y eritrodérmica. La psoriasis en placas es la forma más común, y los síntomas típicos son parches escamosos rojos y blancos en la capa superior de la piel. Se cree que la psoriasis se produce cuando el sistema inmunitario confunde las células normales de la piel con un patógeno, y segrega señales químicas inflamatorias (citocinas) que provocan la sobreproducción de nuevas células cutáneas.
El documento WO 2015/982713 A1 (GlaxoSmithKline et al., 25 de junio de 2015) describe ciertos análogos de bis arilo como reguladores de NRF2.
SUMARIO
Un primer aspecto de la invención es un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
en la que:
X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH,
en la que al menos uno de X1 y X2 es N;
Y1 es sulfonilo e Y2 es hidrógeno,
o Y2 es sulfonilo e Y1 es hidrógeno; y
cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y R15, en el que R15 comprende un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (I);
o una sal o estereoisómero de los mismos.
En una realización:
el compuesto es un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000003_0001
o
el compuesto es un compuesto de fórmula (Ila):
Figure imgf000003_0002
en la que Xa es sulfonilo; o
el compuesto es un compuesto de fórmula (IIb):
Figure imgf000003_0003
en la que Xa es sulfonilo.
En una realización:
el compuesto es un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000003_0004
o
el compuesto es un compuesto de fórmula (IIIa):
Figure imgf000003_0005
en la que Xa es sulfonilo; o
el compuesto es un compuesto de fórmula (IIIb):
Figure imgf000003_0006
en la que Xa es sulfonilo.
En una realización:
el compuesto es un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000003_0007
o
el compuesto es un compuesto de fórmula (IVa):
Figure imgf000004_0001
en la que Xa es sulfonilo; o
el compuesto es un compuesto de fórmula (IVb):
O
^ ^ N - R 1
Xa (IVb)
en la que Xa es sulfonilo.
En una realización, Xa se selecciona de alquil-SO2-, alquil-SO2- sustituido, alquenil-SO2-, alquenil-SO2- sustituido, cicloalquil-SO2-, cicloalquil-SO2- sustituido, heterocicloalquil-SO2-, heterocicloalquil-SO2- sustituido, aril-SO2-, aril-SO2-sustituido, heteroaril-SO2-, y heteroaril-SO2- sustituido.
En una realización, Xa es alquil-SO2-, alquil-SO2- sustituido, aril-SO2-, o aril-SO2- sustituido.
En una realización, R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido.
En una realización:
R1 es R15; y
el grupo enlazante es -(CH2)w-Zx-(CH2)m-,
en la que:
w es un número entero de 1 a 6;
x es 0 o 1;
y es 0 o un número entero de 1 a 6; y
Z es -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 o -O-S(O)2-O-.
En una realización, el compuesto se selecciona de los Compuestos 1-3 y 16-25.
Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto del primer aspecto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un tercer aspecto de la invención es un compuesto del primer aspecto, o una composición del segundo aspecto, para uso en terapia o como medicamento.
Un cuarto aspecto de la invención es un compuesto del primer aspecto, o una composición del segundo aspecto, para uso en un método de tratamiento de una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria.
En una realización, la enfermedad autoinmune o enfermedad inflamatoria es psoriasis o esclerosis múltiple.
Un quinto aspecto de la invención es un derivado de sulfona a,b-insaturado para uso en un método de tratamiento de una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria, en el que el derivado de sulfona a,b-insaturado se selecciona de los Compuestos 4-15.
En una realización, la enfermedad autoinmune o enfermedad inflamatoria es psoriasis o esclerosis múltiple.
BREVE DESCRIPCIÓN
Se describen aquí compuestos que activan Nrf2. Dichos compuestos pueden encontrar uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos autoinmunitarios e inflamatorios, tales como, por ejemplo, psoriasis y esclerosis múltiple. Las realizaciones de la presente descripción también se refieren a composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos, a métodos para usar estos compuestos en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos, a procedimientos para preparar estos compuestos e intermedios útiles en estos procedimientos.
Se proporcionan realizaciones de los compuestos a lo largo de la descripción. En determinadas realizaciones, los compuestos están representados por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
en la que:
X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en la que al menos uno de X1 y X2 es N;
Y1 es sulfonilo e Y2 es hidrógeno, o Y2 es sulfonilo e Y1 es hidrógeno; y
cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y R15, en el que R15 comprende un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (I);
o una sal o estereoisómero de los mismos.
En ciertas realizaciones, los compuestos están representados por la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000005_0002
En ciertas realizaciones, el compuesto es de fórmula (IIa):
Figure imgf000005_0003
en la que Xa es sulfonilo.
En ciertas realizaciones, el compuesto es de fórmula (IIb):
Figure imgf000005_0004
en la que Xa es sulfonilo.
En ciertas realizaciones, los compuestos están representados por la siguiente fórmula (III):
Figure imgf000005_0005
En ciertas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (IIIa):
Figure imgf000005_0006
en la que Xa es sulfonilo.
En ciertas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (IIIb):
Figure imgf000005_0007
en la que Xa es sulfonilo.
En ciertas realizaciones, los compuestos están representados por la siguiente fórmula (IV):
Figure imgf000006_0001
En ciertas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (IVa):
Figure imgf000006_0002
en la que Xa es sulfonilo.
En ciertas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (IVb):
Figure imgf000006_0003
en la que Xa es sulfonilo.
En ciertas realizaciones, Xa se selecciona de alquil-SO2-, alquil-SO2- sustituido, alquenil-SO2-, alquenil-SO2- sustituido, cicloalquil-SO2-, cicloalquil-SO2- sustituido, heterocicloalquil-SO2-, heterocicloalquil-SO2- sustituido, aril-SO2-, aril-SO2-sustituido, heteroaril-SO2-, y heteroaril-SO2- sustituido.
En ciertas realizaciones, Xa es alquil-SO2-, alquil-SO2- sustituido, aril-SO2-, o aril-SO2- sustituido.
En ciertas realizaciones, Xa es alquil-SO2-. En ciertas realizaciones, Xa es metil-SO2-.
En ciertas realizaciones, Xa es aril-SO2- sustituido. En ciertas realizaciones, Xa es tosilo.
En ciertas realizaciones, R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido.
En ciertas realizaciones, R1 es alquilo. En ciertas realizaciones, R1 es metilo.
En ciertas realizaciones, R1 es heteroarilo. En ciertas realizaciones, R1 es piridinilo.
En ciertas realizaciones, el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000006_0004
Figure imgf000007_0001
.
También se describe aquí una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se describe aquí un método para activar Nrf2, en el que el método incluye poner en contacto Nrf2 con un compuesto de la presente descripción, en el que la puesta en contacto es suficiente para aumentar la actividad de Nrf2.
También se describe aquí un método para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto que lo necesita. El método incluye administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción suficiente para tratar la enfermedad o trastorno, en el que la enfermedad o trastorno es una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o trastorno es psoriasis o esclerosis múltiple.
También se describe aquí un método para activar Nrf2, en el que el método incluye poner en contacto Nrf2 con un compuesto, o una sal o estereoisómero de los mismos, en el que el compuesto es un derivado de sulfona a,binsaturado, y en el que la puesta en contacto es suficiente para aumentar la actividad de Nrf2.
En ciertas realizaciones, el compuesto se selecciona de:
Compuesto 4:
Figure imgf000008_0001
((£)-3-(4-acetamidofenilsulfonil)acrilato de metilo);
Compuesto 5:
Figure imgf000008_0002
((£)-3-(metilsulfonil)acrilato de metilo);
Compuesto 6:
Figure imgf000008_0003
((Z)-3-(4-fluorofenilsulfonil)acrilato de metilo);
Compuesto 7:
Figure imgf000008_0004
((£)-3-(fenilsulfonil)acrilato de etilo);
Compuesto 8:
Figure imgf000008_0005
((£)-3-(4-bromofenilsulfonil)acrilato de metilo);
Compuesto 9:
Figure imgf000008_0006
((£)-3-(naftalen-2-ilsulfonil)acrilato de metilo);
Compuesto 10:
Figure imgf000008_0007
(2H-tiete-1,1-dióxido);
Compuesto 11:
((E) 3-(4-bromofenilsulfonil)acrilato de etilo);
Compuesto 12:
Figure imgf000009_0001
((E)-3-(fenilsulfonil)acrilato de metilo);
Compuesto 14:
Figure imgf000009_0002
((E)-3-(5-metil-2-nitrofenilsulfonil)acrilato de metilo); y
Compuesto 15:
Figure imgf000009_0003
(ácido (E)-3-(metilsulfonil)acrílico).
En ciertas realizaciones, el método incluye administrar a un sujeto que necesita tratamiento de una enfermedad o trastorno una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto, y en el que el aumento en la actividad de Nrf2 es suficiente para tratar la enfermedad o trastorno en el sujeto.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o trastorno es una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria. En ciertas realizaciones, la enfermedad o trastorno es psoriasis o esclerosis múltiple.
Las realizaciones de la presente descripción también incluyen una composición farmacéutica que incluye un compuesto como se describe aquí. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se describe aquí un método para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto mediante la administración de una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto como se describe aquí suficiente para tratar la enfermedad o trastorno. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es psoriasis o esclerosis múltiple. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La FIG. 1 muestra un gráfico de los datos de un ensayo de translocación de NrF2 para el Compuesto 1, según realizaciones de la presente descripción.
La FIG. 2 muestra un gráfico de los datos de un ensayo de translocación de NrF2 para el Compuesto 2, según realizaciones de la presente descripción.
La FIG. 3 muestra un gráfico de los datos de un ensayo de translocación de NrF2 para el Compuesto 3, según realizaciones de la presente descripción.
La FIG. 4 muestra un gráfico de los datos de un ensayo de translocación de NrF2 para el Compuesto 15, según realizaciones de la presente descripción.
La FIG. 5 muestra un gráfico de los datos de un ensayo de translocación de NrF2 para el Compuesto 16, según realizaciones de la presente descripción.
La FIG. 6 muestra un gráfico de los datos de un ensayo de translocación de NrF2 para el Compuesto 17, según realizaciones de la presente descripción.
La FIG. 7 muestra un gráfico de los datos de un ensayo de translocación de NrF2 para el Compuesto 18, según realizaciones de la presente descripción.
La FIG. 8 muestra un gráfico de los datos de un ensayo de translocación de NrF2 para el Compuesto 19, según realizaciones de la presente descripción.
La FIG. 9 muestra un gráfico de los datos de un ensayo de translocación de NrF2 para el Compuesto 20, según realizaciones de la presente descripción.
La FIG. 10 muestra un gráfico de los datos de un ensayo de translocación de NrF2 para el Compuesto 21, según realizaciones de la presente descripción.
La FIG. 11 muestra un gráfico de los datos de un ensayo de translocación de NrF2 para el Compuesto 22, según realizaciones de la presente descripción.
La FIG. 12 muestra un gráfico de los datos de un ensayo de translocación de NrF2 para el Compuesto 23, según realizaciones de la presente descripción.
La FIG. 13 muestra un gráfico de los datos de un ensayo de translocación de NrF2 para el Compuesto 24, según realizaciones de la presente descripción.
La FIG. 14 muestra un gráfico de los datos de un ensayo de translocación de NrF2 para el Compuesto 24, según realizaciones de la presente descripción.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Se describen aquí compuestos que activan Nrf2. Dichos compuestos pueden encontrar uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos autoinmunes e inflamatorios, tales como, por ejemplo, psoriasis y esclerosis múltiple. Las realizaciones de la presente descripción también se refieren a composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos, a métodos para usar estos compuestos en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos, a procedimientos para preparar estos compuestos e intermedios útiles en estos procedimientos.
Antes de que la presente invención se describa adicionalmente, debe entenderse que esta invención no se limita a las realizaciones particulares descritas, ya que, por supuesto, pueden variar. También debe entenderse que la terminología usada aquí tiene el fin de describir únicamente realizaciones particulares, y no pretende ser limitante, ya que el alcance de la presente invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
Debe observarse que, como se usa aquí y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una” y “el/la” incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Cabe señalar además que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta afirmación está destinada a servir como base antecedente para el uso de terminología exclusiva como “únicamente” y “solo” en relación con la lectura de elementos de las reivindicaciones, o el uso de una limitación “negativa”.
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta el décimo de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor declarado o intermedio en ese intervalo indicado, se contempla específicamente. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse independientemente en los intervalos más pequeños, y también están incluidos dentro de la invención, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, también se incluyen en la invención los intervalos que excluyen uno o ambos de los límites incluidos.
Las publicaciones discutidas aquí se proporcionan únicamente para su descripción antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada de lo aquí mencionado debe interpretarse como una admisión de que la presente invención no tiene derecho a ser anterior a dicha publicación en virtud de la invención anterior. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de publicación reales que pueden necesitar ser confirmadas de forma independiente.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos aquí también pueden usarse en la práctica o ensayo de la presente invención, ahora se describen los métodos y materiales preferidos.
Salvo que se indique lo contrario, los métodos y técnicas de las presentes realizaciones se realizan generalmente según métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describen en diversas referencias generales y más específicas que se citan y discuten a lo largo de la presente memoria descriptiva. Véanse, por ejemplo, Loudon, Organic Chemistry, cuarta edición, New York: Oxford University Press, 2002, p. 360-361, 1084-1085; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, quinta edición, Wiley-Interscience, 2001; o Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, cuarta edición, New York: Longman, 1978.
La nomenclatura usada aquí para nombrar los compuestos objeto se ilustra en los Ejemplos aquí. Esta nomenclatura se ha obtenido generalmente usando el software AutoNom disponible comercialmente (MDL, San Leandro, CA.).
Términos
Los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. Cualquier término indefinido tiene sus significados reconocidos en la técnica.
“Alquilo” se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, y preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono. Este término incluye, a modo de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados tales como metilo (CH3-), etilo (CH3CH2-), n-propilo (CH3CH2CH2-), isopropilo ((CH3)2CH-), n-butilo (CH3CH2CH2CH2-), isobutilo ((CH3)2CHCH2-), sec-butilo ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butilo ((CH3)3C-), n-pentilo (CH3CH2CH2CH2CH2-), y neopentilo ((CH3)3CCH2-).
La expresión “alquilo sustituido” se refiere a un grupo alquilo como se define aquí, en el que uno o más átomos de carbono en la cadena de alquilo (excepto el átomo de carbono Ci) se han reemplazado opcionalmente por un heteroátomo tal como -O-, -N-, -S-, -S(O)n-(en el que n es 0 a 2), -NR- (en el que R es hidrógeno o alquilo), y que tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tiolalcoxi, tiolalcoxi susituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, hereroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo, -SO2-heteroarilo, y -NRaRb, en el que R' y R” pueden ser iguales o diferentes y se escoden hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos.
“Alquileno” se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos divalentes que tienen preferiblemente de 1 a 6, y más preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, que son de cadena lineal o ramificada, y que están opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos seleccionados de -O-, -NR10-, -NR10C(O)-, y -C(O)NR10-. Este término incluye, a título de ejemplo, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), n-propileno (-CH2CH2CH2-), iso-propileno (-CH2CH(CH3)-), (-C(CH3)2CH2CH2-), (-C(CH3)3CH2C(O)-), (-C(CH3)2CH2C(O)NH-), and (-CH(CH3)CH2-).
“Alquileno sustituido” se refiere a un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 hidrógenos reemplazados por sustituyentes como se describe para los carbonos en la definición de “sustituido” a continuación.
El término “alcano” se refiere a un grupo alquilo y un grupo alquileno, como se define aquí.
El término “alquilaminoalquilo”, “alquilaminoalquenilo” y “alquilaminoalquinilo”, se refiere a los grupos R’NHR”-, en los que R’ es un grupo alquilo como se define aquí, y R” es un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno como se define aquí.
El término “alcarilo” o “aralquilo” se refiere a los grupos -alquileno-arilo y -alquileno sustituido-arilo, en los que alquileno, alquileno sustituido y arilo se definen aquí.
“Alcoxi” se refiere al grupo -O-alquilo, en el que alquilo es como se define aquí. Alcoxi incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi y n-pentoxi. El término “alcoxi” también se refiere a los grupos alquenil-O-, cicloalquil-O-, cicloalquenil-O-, y alquinil-O-, en los que alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquinilo son como se definen aquí.
La expresión “alcoxi sustituido” se refiere a los grupos alquil-O- sustituido, alquenil-O- sustituido, cicloalquil-O-sustituido, cicloalquenil-O- sustituido, y alquinil-O- sustituido, en los que alquilo sustituido, alquenilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido y alquinilo sustituido son como se definen aquí.
El término “alcoxiamino” se refiere al grupo -NH-alcoxi, en el que alcoxi se define aquí.
El término “haloalcoxi” se refiere a los grupos alquil-O- en los que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo han sido sustituidos por un grupo halo, e incluye, a modo de ejemplos, grupos tales como trifluorometoxi.
El término “haloalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido como se describe anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo se han sustituido por un grupo halo. Los ejemplos de tales grupos incluyen, sin limitación, grupos fluoroalquilo, tales como trifluorometilo, difluorometilo y trifluoroetilo.
El término “alquilalcoxi” se refiere a los grupos -alquilen-O-alquilo, -alquilen-O-alquilo sustituido, alquileno sustituido-O-alquilo y alquileno sustituido-O-alquilo sustituido, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquileno y alquileno sustituido son como definen aquí.
El término “alquiltioalcoxi” se refiere al grupo -alquileno-S-alquilo, alquileno-S-alquilo sustituido, alquileno sustituido-S-alquilo, y alquileno sustituido-S-alquilo sustituido, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquileno y alquileno sustituido son como se definen aquí.
“Alquenilo” se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, y preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono, y que tienen al menos 1 y preferiblemente de 1 a 2 sitios de insaturación de doble enlace. Este término incluye, a modo de ejemplo, bi-vinilo, alilo, y but-3-en-1 -ilo. Incluidos dentro de este término están los isómeros cis y trans o mezclas de estos isómeros.
La expresión “alquenilo sustituido” se refiere a un grupo alquenilo como se define aquí que tiene de 1 a 5 sustituyentes, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi , amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroriloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo, y -SO2-heteroarilo.
“Alquinilo” se refiere a grupos hidrocarbilo monovalentes lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, y preferiblemente 2 a 3 átomos de carbono, y que tienen al menos 1 y preferiblemente de 1 a 2 sitios de insaturación de triple enlace. Ejemplos de tales grupos alquinilo incluyen acetilenilo (-C=CH) y propargilo (-CH2CECH).
La expresión “alquinilo sustituido” se refiere a un grupo alquinilo como se define aquí que tiene de 1 a 5 sustituyentes, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroriloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo, y -SO2-heteroarilo.
“Alquiniloxi” se refiere al grupo -O-alquinilo, en el que alquinilo es como se define aquí. Alquiniloxi incluye, a modo de ejemplo, etiniloxi y propiniloxi.
“Acilo” se refiere a los grupos H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquil-C(O)- sustituido, alquenil-C(O)-, alquenil-C(O)- sustituido, alquinil-C(O)-, alquinil-C(O)- sustituido, cicloalquil-C(O)-, cicloalquil-C(O)- sustituido, cicloalquenil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)- sustituido, aril-C(O)-, aril-C(O)- sustituido, heteroaril-C(O)-, heteroaril-C(O)- sustituido, heterociclil-C(O)-, y heterociclil-C(O)- sustituido, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen aquí. Por ejemplo, acilo incluye el grupo “acetilo” CH3C(O)-
“Acilamino” se refiere a los grupos -NR20C(O)alquilo, -NR20C(O)alquilo sustituido, N R20C(O)cicloalquilo, -NR20C(O)cicloalquilo sustituido, -NR20C(O)cicloalquenilo, -NR20C(O)cicloalquenilo sustituido, -NR20C(O)alquenilo, -NR20C(O)alquenilo sustituido, -NR20C(O)alquinilo, -NR20C(O)alquinilo sustituido, -NR20C(O)arilo, -NR20C(O)arilo sustituido, -NR20C(O)heteroarilo, -NR20C(O)heteroarilo sustituido, -NR20C(O)heterocíclico y -NR20C(O)heterocíclico sustituido, en los que R20 es hidrógeno o alquilo, y en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen aquí.
“Aminocarbonilo”, o el término “aminoacilo”, se refiere al grupo -C(O)NR21R22, en el que R21 y R22 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, y en el que R21 y R22 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en el que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen aquí.
“Aminocarbonilamino” se refiere al grupo -NR21C(O)NR22R23, en el que R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, o en el que dos grupos R se unen para formar un grupo heterociclilo.
El término “alcoxicarbonilamino” se refiere al grupo -NRC(O)OR, en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, en el que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, y heterociclilo son como se definen aquí.
El término “aciloxi” se refiere a los grupos alquil-C(O)O-, alquil-C(O)O- sustituido, cicloalquil-C(O)O-, cicloalquil-C(O)O-sustituido, aril-C(O)O-, heteroaril-C(O)O- y heterociclil-C(O)O-, en los que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, heteroarilo, y heterociclilo son como se definen aquí.
“Aminosulfonilo” se refiere al grupo -SO2NR21R22, en el que R21 y R22 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, y en el que R21 y R22 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen aquí.
“Sulfonilamino” se refiere al grupo -NR21SO2R22, en el que R21 y R22 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, y en el que R21 y R22 se unen opcionalmente junto con los átomos unidos a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en el que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen aquí.
“Arilo” o “Ar” se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 18 átomos de carbono que tiene un solo anillo (tal como está presente en un grupo fenilo) o un sistema aular que tiene múltiples anillos condensados (ejemplos de tales sistemas anulares aromáticos incluyen naftilo, antrilo e indanilo), cuyos anillos condensados pueden ser aromáticos o no, siempre que el punto de unión sea a través de un átomo de un anillo aromático. Este término incluye, a modo de ejemplo, fenilo y naftilo. A menos que la definición del sustituyente arilo lo limite de otra manera, dichos grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, alcarilo, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, carboxilalquilo, ciando, halógeno, nitro, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, aminoaciloxi, oxiacilamino, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioheteroariloxi, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo, -SO2-heteroarilo, y trihalometilo.
“Ariloxi” se refiere al grupo -O-arilo, en el que arilo es como se define aquí, que incluye, a modo de ejemplo, fenoxi y naftoxi, incluyendo grupos arilo opcionalmente sustituidos como también se definen aquí.
“Amino” se refiere al grupo -NH2.
La expresión “amino sustituido” se refiere al grupo -NRR, en el que cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, siempre que al menos un R no sea hidrógeno.
El término “azido” se refiere al grupo -N3.
“Carboxilo”, “carboxi” o “carboxilato” se refiere a -CO2H o sales del mismo.
“Éster de carboxilo” o “carboxiéster”, o los términos “carboxialquilo” o “carboxilalquilo”, se refieren a los grupos -C(O)O-alquilo, -C(O)O-alquilo sustituido, -C(O)O-alquenilo , -C(O)O-alquenilo sustituido, -C(O)O-alquinilo, -C(O)O-alquinilo sustituido, -C(O)O-arilo, -C(O)O-arilo sustituido, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-cicloalquilo sustituido, -C(O)O-cicloalquenilo, -C(O)O-cicloalquenilo sustituido, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)O- heteroarilo sustituido, -C(O)O-heterocíclico y -C(O)O-heterocíclico sustituido, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen aquí.
“(Carboxil éster)oxi” o “carbonato” se refiere a los grupos -OC(O)O-alquilo, -OC(O)O-alquilo sustituido, -OC(O)O-alquenilo, -OC(O)O-alquenilo sustituido, -OC(O)O-alquinilo, -OC(O)O-alquinilo sustituido, -OC(O)O-arilo, -OC(O)O-arilo sustituido, -OC(O)O-cicloalquilo, -OC(O)O-cicloalquilo sustituido, -OC(O)O-cicloalquenilo, -OC(O)O-cicloalquenilo sustituido, -OC(O)O-heteroarilo, -OC(O)O-heteroarilo sustituido, -OC(O)O-heterocíclico, y -OC(O)O-heterocíclico sustituido, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen aquí.
“Ciano” o “nitrilo” se refiere al grupo -CN.
“Cicloalquilo” se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos simples o múltiples que incluyen sistemas de anillos condensados, en puente, y espiro. Los ejemplos de grupos cicloalquilo adecuados incluyen, por ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclooctilo. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclooctilo, o estructuras de anillos múltiples tales como adamantanilo.
La expresión “cicloalquilo sustituido” se refiere a grupos cicloalquilo que tienen de 1 a 5 sustituyentes, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, - SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo.
“Cicloalquenilo” se refiere a grupos alquilo cíclicos no aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos simples o múltiples, y que tienen al menos un doble enlace, y preferiblemente de 1 a 2 dobles enlaces.
La expresión “cicloalquenilo sustituido” se refiere a grupos cicloalquenilo que tienen de 1 a 5 sustituyentes, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo.
“Cicloalquinilo” se refiere a grupos cicloalquilo no aromáticos de 5 a 10 átomos de carbono que tienen anillos simples o múltiples, y que tienen al menos un triple enlace.
“Cicloalcoxi” se refiere a -O-cicloalquilo.
“Cicloalqueniloxi” se refiere a -O-cicloalquenilo.
“Halo” o “halógeno” se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
“Hidroxi” o “hidroxilo” se refiere al grupo -OH.
“Heteroarilo” se refiere a un grupo aromático de 1 a 15 átomos de carbono, tal como de 1 a 10 átomos de carbono y 1 a 10 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (tal como piridinilo (es decir, piridilo), imidazolilo o furilo) o múltiples anillos condensados en un sistema anular (por ejemplo como en grupos tales como indolizinilo, quinolinilo, benzofurano, bencimidazolilo o benzotienilo), en en la que al menos un anillo dentro del sistema anular es aromático, y al menos un anillo dentro del sistema anular es aromático, siempre que el punto de unión sea a través de un átomo de un anillo aromático. En ciertas realizaciones, el o los átomos anulares de nitrógeno y/o azufre del grupo heteroarilo se oxidan opcionalmente para proporcionar los restos N-óxido (N ^ O), sulfinilo o sulfonilo. Este término incluye, a modo de ejemplo, piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo y furanilo. A menos que esté limitado de otra manera por la definición para el sustituyente de heteroarilo, dichos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, alcarilo, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, carboxilalquilo, ciano, halógeno, nitro, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, aminoaciloxi, oxiacilamino, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioheteroariloxi, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo, y trihalometilo.
El término “heteroaralquilo” se refiere a los grupos -alquileno-heteroarilo, en los que alquileno y heteroarilo se definen aquí. Este término incluye, a modo de ejemplo, piridilmetilo, piridiletilo e indolilmetilo.
“Heteroariloxi” se refiere a -O-heteroarilo.
“Heterociclo”, “heterocíclico”, “heterocicloalquilo” y “heterociclilo” se refieren a un grupo saturado o insaturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, incluyendo los sistemas anulares condensados, en puente, y espiro, y que tiene de 3 a 20 átomos de anillo, incluyendo 1 a 10 heteroátomos. Estos átomos anulares se seleccionan del grupo que consiste en nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que, en sistemas anulares condensados, uno o más de los anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo, siempre que el punto de unión sea a través del anillo no aromático. En ciertas realizaciones, el o los átomos de nitrógeno y/o azufre del grupo heterocíclico se oxidan opcionalmente para proporcionar los restos N-óxido, -S(O)- o -SO2-.
Los ejemplos de heterociclos y heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidroizoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también conocido como tiamorfolinilo), 1,1-dioxotiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidina, y tetrahidrofuranilo.
A menos que estén limitados de otro modo por la definición para el sustituyente heterocíclico, dichos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo, -SO2-heteroarilo, y heterociclo condensado.
“Heterocicliloxi” se refiere al grupo -O-heterociclilo.
El término “heterocicliltio” se refiere al grupo heterocíclico-S-.
El término “heterocicleno” se refiere al grupo dirradicálico formado a partir de un heterociclo, como se define aquí. El término “hidroxiamino” se refiere al grupo -NHOH.
“Nitro” se refiere al grupo -NO2.
“Oxo” se refiere al átomo (=O).
“Sulfonilo” se refiere al grupo -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-alquenilo, -SO2-alquenilo sustituido, -SO2-cicloalquilo, -SO2-cilcoalquilo sustituido, -SO2-cicloalquenilo, -SO2-cilcoalquenilo sustituido, -SO2-arilo, -SO2-arilo sustituido, -SO2-heteroarilo, -SO2-heteroarilo sustituido, -SO2-heterocíclico, y -SO2-heterocíclico sustituido, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen aquí. El sulfonilo incluye, a modo de ejemplo, metil-SO2-, fenil-SO2- y 4-metilfenil-SO2-.
“Sulfoniloxi” se refiere al grupo -OSO2-alquilo, -OSO2-alquilo sustituido, -OSO2-alquenilo, -OSO2-alquenilo sustituido, -OSO2-cicloalquilo, -OSO2-cilcoalquilo sustituido, -OSO2-cicloalquenilo, -OSO2-cilcoalquenilo sustituido, -OSO2-arilo, -OSO2-arilo sustituido, -OSO2-heteroarilo, -OSO2-heteroarilo sustituido, -OSO2-heterocíclico, y -OSO2 heterocíclico sustituido, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen aquí.
El término “aminocarboniloxi” se refiere al grupo -OC(O)NRR, en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterocíclico, en el que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, y heterocíclico son como se definen aquí.
“Tiol” se refiere al grupo -SH.
“Tioxo” o el término “tioceto” se refiere al átomo (=S).
“Alquiltio” o el término “tioalcoxi” se refiere al grupo -S-alquilo, en el que alquilo es como se define aquí. En ciertas realizaciones, el azufre se puede oxidar a -S(O)-. El sulfóxido puede existir como uno o más estereoisómeros.
La expresión “tioalcoxi sustituido” se refiere al grupo -S-alquilo sustituido.
El término “tioariloxi” se refiere al grupo aril-S-, en el que el grupo arilo es como se define aquí, incluyendo los grupos arilo opcionalmente sustituidos también definidos aquí.
El término “tioheteroariloxi” se refiere al grupo heteroaril-S-, en el que el grupo heteroarilo es como se define aquí, incluyendo grupos arilo opcionalmente sustituidos como también se definen aquí.
El término “tioheterociclooxi” se refiere al grupo heterociclil-S-, en el que el grupo heterociclilo es como se define aquí, incluyendo grupos heterociclilo opcionalmente sustituidos como también se definen aquí.
El término “tosilo” se refiere al grupo
Figure imgf000015_0001
La línea ondulada indica el enlace a través del cual el grupo tosilo se une al resto de la molécula.
Además de la descripción aquí, el término “sustituido”, cuando se usa para modificar un grupo o radical especificado, también puede significar que uno o más átomos de hidrógeno del grupo o radical especificado son cada uno, independientemente entre sí, reemplazados por los mismos o diferentes grupos sustituyentes como se definen a continuación.
Además de los grupos descritos con respecto a los términos individuales aquí, los grupos sustituyentes para la sustitución de uno o más hidrógenos (dos hidrógenos cualesquiera en un solo carbono pueden reemplazarse por =O, =NR70, =N-OR70, =N2 o =S) en átomos de carbono saturados en el grupo o radical especificado son, a menos que se especifique lo contrario, -R60, halo, = O, -OR70, -SR70, -NR80R80, trihalometilo, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R70, -SO2O-M+, -SO2OR70, -OSO2R70, -OSO2O-M+, -OSO2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)O-M+, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2 R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, en los que R60 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos, cada R70 es independientemente hidrógeno o R60 ; cada R80 es independientemente R70, o alternativamente, dos R80, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros que puede incluir opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos adicionales iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, de los cuales N puede tener -H o sustitución con alquilo de C1-C3; y cada M+ es un contraión con una sola carga positiva neta. Cada M+ puede ser independientemente, por ejemplo, un ion alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ion amonio, tal como N(R60)4 ; o un ion alcalino-térreo, tal como [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5, o [Ba2+]0,5 (“subíndice 0,5 significa que uno de los contraiones para tales iones alcalino-térreos divalentes puede ser una forma ionizada de un compuesto de la invención, y el otro un contraión típico tal como cloruro, o dos compuestos ionizados descritos aquí pueden servir como contraiones para tales iones alcalino-térreos divalentes, o un compuesto doblemente ionizado de la invención puede servir como el contraión para tales iones alcalino-térreos divalentes). Como ejemplos específicos, -NR80R80 está destinado a incluir -NH2, -NH-alquilo, W-pirrolidinilo, W-piperazinilo, 4W-metil-piperazin-1-ilo y W-morfolinilo.
Además de la descripción aquí, los grupos sustituyentes para hidrógenos en átomos de carbono insaturados en grupos alqueno, alquino, arilo y heteroarilo “sustituidos” son, a menos que se especifique lo contrario, -R60, halo, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -SO2R70, -SO3-M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3- M+, -OSO3 R70, -PO3-2(M+)2 , -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2 , -C(O)R70, -C(S)R70, -C(N CO2 R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2-M+, -OCO2 R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, en los que R60, R70, R80 y M+ son como se definen previamente, siempre que en el caso de alqueno o alquino sustituido, los sustituyentes no sean -O-M+, -OR70, -SR70, o -S- M+.
Además de los grupos descritos con respecto a los términos individuales aquí, los grupos sustituyentes para hidrógenos en átomos de nitrógeno en grupos heteroalquilo y cicloheteroalquilo “sustituidos” son, a menos que se especifique lo contrario, -R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, trihalometilo, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70, -S(O)2O-M+, -S(O)2OR70, -OS(O)2 R70, -OS(O)2O-M+, -OS(O)2OR70, -P(O)(O-)2 (M+)2 , -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70C(O)OR70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, en los que R60, R70, R80 y M+ son como se definen previamente.
Además de la descripción aquí, en una determinada realización, un grupo que está sustituido tiene 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, 1, 2 o 3 sustituyentes, 1 o 2 sustituyentes, o 1 sustituyente.
Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los polímeros a los que se llegó definiendo sustituyentes con otros sustituyentes adicionales para ellos mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como sustituyente que a su vez está sustituido con un grupo arilo sustituido, que además está sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) no están destinados a incluirlos aquí. En tales casos, el número máximo de tales sustituciones es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupos arilo sustituidos contempladas específicamente aquí se limitan a arilo sustituido-(arilo sustituido)-arilo sustituido.
A menos que se indique lo contrario, a la nomenclatura de sustituyentes que no se definen explícitamente aquí se llega nombrando la parte terminal de la funcionalidad seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión.
Por ejemplo, el sustituyente “arilalquiloxicarbonilo” se refiere al grupo (aril)-(alquil)-O-C(O)-.
En cuanto a cualquiera de los grupos descritos aquí que contienen uno o más sustituyentes, se entiende, por supuesto, que tales grupos no contienen ninguna sustitución o patrones de sustitución que sea estéricamente impráctico y/o sintéticamente inviable. Además, los compuestos objeto incluyen todos los isómeros estereoquímicos que surgen de la sustitución de estos compuestos.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” significa una sal que es aceptable para la administración a un paciente, tal como un mamífero (sales con contraiones que tienen una seguridad aceptable para mamíferos para un régimen de dosificación dado). Dichas sales pueden derivar de bases orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. “Sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto, cuyas sales derivan de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica, e incluyen, sólo a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, y tetraalquilamonio; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, formiato, tartrato, besilato, mesilato, acetato, maleato, y oxalato.
La expresión “sal del mismo” significa un compuesto formado cuando un protón de un ácido es reemplazado por un catión, tal como un catión metálico o un catión orgánico. Cuando sea aplicable, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable, aunque esto no es necesario para las sales de compuestos intermedios que no están destinadas a la administración a un paciente. A modo de ejemplo, las sales de los presentes compuestos incluyen aquellas en las que el compuesto está protonado por un ácido inorgánico u orgánico para formar un catión, con la base conjugada del ácido inorgánico u orgánico como el componente aniónico de la sal.
“Solvato” se refiere a un complejo formado por la combinación de moléculas de disolvente con moléculas o iones del soluto. El disolvente puede ser un compuesto orgánico, un compuesto inorgánico o una mezcla de ambos. Algunos ejemplos de disolventes incluyen, pero no se limitan a, metanol, W,W-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, y agua. Cuando el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato.
“Estereoisómero” y “estereoisómeros” se refieren a compuestos que tienen la misma conectividad atómica pero diferente disposición atómica en el espacio. Los estereoisómeros incluyen isómeros cis-trans, isómeros E y Z, enantiómeros, y diastereómeros.
“Tautómero” se refiere a formas alternativas de una molécula que difieren solo en el enlace electrónico de átomos y/o en la posición de un protón, tales como tautómeros enol-ceto e imina-enamina, o las formas tautoméricas de grupos heteroarilo que contienen una disposición del átomo anular -N=C(H)-NH-, tales como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles, y tetrazoles. Un experto en la técnica reconocería que son posibles otras disposiciones tautoméricas de átomos anulares.
Se apreciará que la expresión “o una sal o solvato o estereoisómero del mismo” pretende incluir todas las permutaciones de sales, solvatos y estereoisómeros, tales como un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del compuesto objeto.
“Cantidad farmacéuticamente eficaz” y “cantidad terapéuticamente eficaz” se refieren a una cantidad de un compuesto suficiente para tratar un trastorno o enfermedad especificados o uno o más de sus síntomas, y/o para prevenir la aparición de la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, en referencia a los trastornos proliferativos tumorigénicos, una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz comprende una cantidad suficiente para, entre otros, hacer que el tumor se encoja o disminuya la velocidad de crecimiento del tumor.
“Paciente” se refiere a sujetos humanos y no humanos, especialmente sujetos mamíferos.
El término “tratar” o “tratamiento”, como se usa aquí, significa tratar o el tratamiento de una enfermedad o afección médica en un paciente, tal como un mamífero (particularmente un ser humano), que incluye: (a) prevenir que ocurra la enfermedad o afección médica, tal como un tratamiento profiláctico de un sujeto; (b) mejorar la enfermedad o afección médica, tal como eliminar o causar la regresión de la enfermedad o afección médica en un paciente; (c) suprimir la enfermedad o afección médica, por ejemplo retardando o deteniendo el desarrollo de la enfermedad o afección médica en un paciente; o (d) aliviar un síntoma de la enfermedad o afección médica en un paciente.
Realizaciones representativas
Los siguientes sustituyentes y valores están destinados a proporcionar ejemplos representativos de diversas realizaciones. Estos valores representativos están destinados a definir e ilustrar adicionalmente tales realizaciones y no pretenden excluir otras realizaciones o limitar el alcance de la presente descripción. A este respecto, la representación de que se prefiere un valor o sustituyente particular no pretende de ninguna manera excluir otros valores o sustituyentes de la presente descripción a menos que se indique específicamente.
Estos compuestos pueden contener uno o más centros quirales y, de este modo, las realizaciones se refieren a mezclas racémicas; estereoisómeros puros (es decir, enantiómeros o diastereómeros); y mezclas enriquecidas con estereoisómeros, a menos que se indique lo contrario. Cuando se muestra o se nombra un estereoisómero particular aquí, los expertos en la técnica entenderán que pueden estar presentes cantidades menores de otros estereoisómeros en las composiciones, a menos que se indique lo contrario, siempre que no se elimine la utilidad deseada de la composición en su conjunto por la presencia de tales otros isómeros.
Las realizaciones de la presente descripción incluyen compuestos activadores de Nrf2. Por “activador” se entiende que un compuesto aumenta selectivamente la actividad de una diana particular. Un compuesto activador también puede denominarse “agonista”. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un compuesto objeto aumenta selectivamente la actividad de Nrf2, en comparación con la actividad de Nrf2 en ausencia del compuesto. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un compuesto activador de Nrf2 objeto aumenta la actividad de Nrf2 en un 5% o más, por ejemplo en un 10% o más, un 15% o más, un 20% o más, un 25% o más, un 30% o más, 35% o más, 40% o más, 45% o más, 50% o más, 55% o más, 60% o más, 65% o más, 70% o más, 75% o más, 80% o más, 85% o más, 90% o más, 95% o más, o 100% o más, en comparación con la actividad de Nrf2 en ausencia del compuesto.
En ciertas realizaciones, un compuesto activador de Nrf2 es un derivado de sulfona a,b-insaturado. Por ejemplo, el compuesto activador de Nrf2 puede incluir un grupo funcional sulfonilo a,b-insaturado.
Las composiciones de la presente descripción incluyen compuestos de las fórmulas que se muestran a continuación. Las composiciones farmacéuticas y los métodos de la presente descripción también usan compuestos de las siguientes fórmulas.
Fórmula I
Las realizaciones de los compuestos descritos en la presente están representadas por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000018_0001
en la que:
X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en la que al menos uno de X1 y X2 es N;
Y1 es sulfonilo e Y2 es hidrógeno, o Y2 es sulfonilo e Y1 es hidrógeno; y
cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y R15, en el que R15 comprende un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (I);
o una sal o estereoisómero de los mismos.
En ciertas realizaciones, X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en la que al menos uno de X1 y X2 es N. En algunos casos, X1 es N y X2 es N. En algunos casos, X1 es N y X2 es CH. En algunos casos, X1 es CH y X2 es N.
En ciertas realizaciones, Y1 es sulfonilo e Y2 es hidrógeno, o Y2 es sulfonilo e Y1 es hidrógeno. En algunos casos, Y1 es sulfonilo e Y2 es hidrógeno. En algunos casos, Y2 es sulfonilo e Y1 es hidrógeno.
Las realizaciones del sustituyente R1 en la fórmula (I) se describen con más detalle a continuación.
En algunas realizaciones de fórmula (I), el compuesto es un dímero, en el que R1 es R15. En algunos casos, R15 incluye un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (I). En ciertas realizaciones, el compuesto es un dímero simétrico (por ejemplo, en el que cada compuesto de fórmula (I) en el dímero tiene la misma estructura). Por ejemplo, en algunos casos, un dímero simétrico puede incluir un compuesto de fórmula (I) unido a través de un grupo enlazante a otro compuesto de fórmula (I) que tiene la misma estructura. En otras realizaciones, el compuesto es un dímero asimétrico (por ejemplo, en el que cada compuesto de fórmula (I) en el dímero tiene una estructura diferente). Por ejemplo, en algunos casos, un dímero asimétrico puede incluir un compuesto de fórmula (I) unido a través de un grupo enlazante a un segundo compuesto de fórmula (I) que tiene una estructura diferente.
Las realizaciones del grupo enlazante en la fórmula (I) se describen con más detalle a continuación.
Fórmula II
En ciertas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos en los que X1 es N y X2 es N. Como tal, los compuestos de la presente descripción pueden estar representados por la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000018_0002
en la que Y1 es sulfonilo e Y2 es hidrógeno, o Y2 es sulfonilo e Y1 es hidrógeno; y
cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y R15, en el que R15 comprende un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (I);
o una sal o estereoisómero de los mismos.
En la descripción de los diversos sustituyentes de las fórmulas químicas descritas aquí, se pretende que las referencias a la fórmula (II) incluyan la fórmula (IIa) y la fórmula (IIb) como se describen aquí, cuando sea aplicable.
En ciertas realizaciones de fórmula (II), Y1 es sulfonilo e Y2 es hidrógeno, o Y2 es sulfonilo e Y1 es hidrógeno. En algunos casos, Y1 es sulfonilo e Y2 es hidrógeno. En algunos casos, Y2 es sulfonilo e Y1 es hidrógeno.
Las realizaciones del sustituyente R1 en la fórmula (II) se describen con más detalle a continuación.
En algunas realizaciones de fórmula (II), el compuesto es un dímero, en el que R1 es R15. En algunos casos, R15 incluye un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (I). En ciertas realizaciones, el compuesto es un dímero simétrico (por ejemplo, en el que cada compuesto en el dímero tiene la misma estructura). Por ejemplo, en algunos casos, un dímero simétrico puede incluir un compuesto de fórmula (II) unido a través de un grupo enlazante a otro compuesto de fórmula (II) que tiene la misma estructura. En otras realizaciones, el compuesto es un dímero asimétrico (por ejemplo, en el que cada compuesto en el dímero tiene una estructura diferente). Por ejemplo, en algunos casos, un dímero asimétrico puede incluir un compuesto de fórmula (II) unido a través de un grupo enlazante a un compuesto de fórmula (I) que tiene una estructura diferente del compuesto de fórmula (II) en el dímero.
Las realizaciones del grupo enlazante en la fórmula (II) se describen con más detalle a continuación.
Fórmulas (IIa) y (IIb)
Como se describe anteriormente, en algunas realizaciones de fórmula (II), Y1 es sulfonilo e Y2 es hidrógeno, o Y2 es sulfonilo e Y1 es hidrógeno. Como tales, los compuestos de fórmula (II) pueden estar representados por la fórmula (IIa) o la fórmula (IIb):
Figure imgf000019_0002
en las que
Xa es sulfonilo; y
cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y R15, en el que R15 comprende un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (I);
o una sal o estereoisómero de los mismos.
De este, las realizaciones de la presente descripción incluyen un compuesto de fórmula (IIa):
Figure imgf000019_0001
en la que
Xa es sulfonilo; y
cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y R15, en el que R15 comprende un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (I);
o una sal o estereoisómero de los mismos.
Además, las realizaciones de la presente descripción incluyen un compuesto de fórmula (IIb):
Figure imgf000020_0001
(iib )
en la que
Xa es sulfonilo; y
cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y R15, en el que R15 comprende un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (I);
o una sal o estereoisómero de los mismos.
En algunas realizaciones de fórmulas (II), (IIa) y (IIb), el compuesto es un dímero, en el que R1 es R15. En algunos casos, R13 incluye un grupo enlazante y un compuesto de fórmulas (IIa) o (IIb). En ciertas realizaciones, el compuesto es un dímero simétrico (por ejemplo, en el que cada compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) tiene la misma estructura). En algunos casos de fórmula (IIa), R15 incluye un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (IIa). En algunos casos de fórmula (IIb), R15 incluye un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (IIb). Por ejemplo, en algunos casos, un dímero simétrico puede incluir un compuesto de fórmula (IIa) unido a través de un grupo enlazante a otro compuesto de fórmula (IIa) que tiene la misma estructura. En algunos casos, un dímero simétrico puede incluir un compuesto de fórmula (IIb) unido a través de un grupo enlazante a otro compuesto de fórmula (IIb) que tiene la misma estructura. En otras realizaciones, el compuesto es un dímero asimétrico (por ejemplo, en el que cada compuesto en el dímero tiene una estructura diferente). Por ejemplo, en algunos casos, un dímero asimétrico puede incluir un compuesto de fórmula (IIa) unido a través de un grupo enlazante a un compuesto de fórmula (I) que tiene una estructura diferente del compuesto de fórmula (IIa) en el dímero. En algunos casos, un dímero asimétrico puede incluir un compuesto de fórmula (IIb) unido a través de un grupo enlazante a un compuesto de fórmula (I) que tiene una estructura diferente del compuesto de fórmula (IIb) en el dímero.
Las realizaciones del sustituyente Xa en las fórmulas (IIa) y (IIb) se describen con más detalle a continuación.
Las realizaciones del sustituyente R1 en las fórmulas (IIa) y (IIb) se describen con más detalle a continuación.
Las realizaciones del grupo enlazante en las fórmulas (IIa) y (IIb) se describen con más detalle a continuación. Fórmula III
En ciertas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos en los que X1 es CH y X2 es N. Como tal, los compuestos de la presente descripción pueden estar representados por la siguiente fórmula (III):
Figure imgf000020_0002
en la que Y1 es sulfonilo e Y2 es hidrógeno, o Y2 es sulfonilo e Y1 es hidrógeno; y
cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y R15, en el que R15 comprende un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (I);
o una sal o estereoisómero de los mismos.
En la descripción de los diversos sustituyentes de las fórmulas químicas descritas aquí, se pretende que las referencias a la fórmula (III) incluyan la fórmula (IIIa) y la fórmula (IIIb) como se describe aquí cuando sea aplicable.
En ciertas realizaciones de fórmula (III), Y1 es sulfonilo e Y2 es hidrógeno, o Y2 es sulfonilo e Y1 es hidrógeno. En algunos casos, Y1 es sulfonilo e Y2 es hidrógeno. En algunos casos, Y2 es sulfonilo e Y1 es hidrógeno.
Las realizaciones del sustituyente R1 en la fórmula (III) se describen con más detalle a continuación.
En algunas realizaciones de fórmula (III), el compuesto es un dímero, en el que R1 es R15. En algunos casos, R15 incluye un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (III). En ciertas realizaciones, el compuesto es un dímero simétrico (por ejemplo, en el que cada compuesto de fórmula (III) en el dímero tiene la misma estructura). Por ejemplo, en algunos casos, un dímero simétrico puede incluir un compuesto de fórmula (III) unido a través de un grupo enlazante a otro compuesto de fórmula (III) que tiene la misma estructura. En otras realizaciones, el compuesto es un dímero asimétrico (por ejemplo, en el que cada compuesto en el dímero tiene una estructura diferente). Por ejemplo, en algunos casos, un dímero asimétrico puede incluir un compuesto de fórmula (III) unido a través de un grupo enlazante a un compuesto de fórmula (I) que tiene una estructura diferente del compuesto de fórmula (III) en el dímero.
Las realizaciones del grupo enlazante en la fórmula (III) se describen con más detalle a continuación.
Fórmulas (IIIa) y (IIIb)
Como se describe anteriormente, en algunas realizaciones de fórmula (III), Y1 es sulfonilo e Y2 es hidrógeno, o Y2 es sulfonilo e Y1 es hidrógeno. Como tales, los compuestos de fórmula (III) pueden estar representados por la fórmula (IIIa) o la fórmula (IIIb):
Figure imgf000021_0001
en las que
Xa es sulfonilo; y
cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y R15, en el que R15 comprende un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (I);
o una sal o estereoisómero de los mismos.
De este modo, las realizaciones de la presente descripción incluyen un compuesto de fórmula (IIIa):
Figure imgf000021_0002
(Illa )
en la que
Xa es sulfonilo; y
cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y R15, en el que R15 comprende un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (I);
o una sal o estereoisómero de los mismos.
Además, las realizaciones de la presente descripción incluyen un compuesto de fórmula (IIIb):
Figure imgf000021_0003
en la que
Xa es sulfonilo; y
cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y R15, en el que R15 comprende un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (I);
o una sal o estereoisómero de los mismos.
En algunas realizaciones de fórmulas (III), (IIIa) y (IIIb), el compuesto es un dímero, en el que R1 es R15. En algunos casos, R13 incluye un grupo enlazante y un compuesto de fórmulas (IIIa) o (IIIb). En ciertas realizaciones, el compuesto es un dímero simétrico (por ejemplo, en el que cada compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb) tiene la misma estructura). En algunos casos de fórmula (IIIa), R15 incluye un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (IIIa). En algunos casos de fórmula (IlIb), R15 incluye un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (IlIb). Por ejemplo, en algunos casos, un dímero simétrico puede incluir un compuesto de fórmula (IIIa) unido a través de un grupo enlazante a otro compuesto de fórmula (IIIa) que tiene la misma estructura. En algunos casos, un dímero simétrico puede incluir un compuesto de fórmula (IIIb) unido a través de un grupo enlazante a otro compuesto de fórmula (IIIb) que tiene la misma estructura. En otras realizaciones, el compuesto es un dímero asimétrico (por ejemplo, en la que cada compuesto en el dímero tiene una estructura diferente). Por ejemplo, en algunos casos, un dímero asimétrico puede incluir un compuesto de fórmula (IIIa) unido a través de un grupo enlazante a un compuesto de fórmula (I) que tiene una estructura diferente del compuesto de fórmula (IIIa) en el dímero. En algunos casos, un dímero asimétrico puede incluir un compuesto de fórmula (IIIb) unido a través de un grupo enlazante a un compuesto de fórmula (I) que tiene una estructura diferente del compuesto de fórmula (IIIb) en el dímero.
Las realizaciones del sustituyente Xa en las fórmulas (IIIa) y (IIIb) se describen con más detalle a continuación. Las realizaciones del sustituyente R1 en las fórmulas (IIIa) y (IIIb) se describen con más detalle a continuación. Las realizaciones del grupo enlazante en las fórmulas (IIIa) y (IIIb) se describen con más detalle a continuación. Fórmula IV
En ciertas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos en los que X1 es N y X2 es CH. Como tales, los compuestos de la presente descripción pueden estar representados por la siguiente fórmula (IV):
Figure imgf000022_0001
en la que Y1 es sulfonilo e Y2 es hidrógeno, o Y2 es sulfonilo e Y1 es hidrógeno; y
cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y R15, en el que R15 comprende un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (I);
o una sal o estereoisómero de los mismos.
En la descripción de los diversos sustituyentes de las fórmulas químicas descritas aquí, se pretende que las referencias a la fórmula (IV) incluyan la fórmula (IVa) y la fórmula (IVb) como se describe aquí cuando sea aplicable.
En ciertas realizaciones de fórmula (IV), Y1 es sulfonilo e Y2 es hidrógeno, o Y2 es sulfonilo e Y1 es hidrógeno. En algunos casos, Y1 es sulfonilo e Y2 es hidrógeno. En algunos casos, Y2 es sulfonilo e Y1 es hidrógeno.
Las realizaciones del sustituyente R1 en la fórmula (IV) se describen con más detalle a continuación.
En algunas realizaciones de fórmula (IV), el compuesto es un dímero, en el que R1 es R15. En algunos casos, R15 incluye un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (IV). En ciertas realizaciones, el compuesto es un dímero simétrico (por ejemplo, en el que cada compuesto de fórmula (IV) en el dímero tiene la misma estructura). Por ejemplo, en algunos casos, un dímero simétrico puede incluir un compuesto de fórmula (IV) unido a través de un grupo enlazante a otro compuesto de fórmula (IV) que tiene la misma estructura. En otras realizaciones, el compuesto es un dímero asimétrico (por ejemplo, en el que cada compuesto en el dímero tiene una estructura diferente). Por ejemplo, en algunos casos, un dímero asimétrico puede incluir un compuesto de fórmula (IV) unido a través de un grupo enlazante a un compuesto de fórmula (I) que tiene una estructura diferente del compuesto de fórmula (IV) en el dímero. Las realizaciones del grupo enlazante en la fórmula (IV) se describen con más detalle a continuación.
Fórmulas (IVa) y (IVb)
Como se describe anteriormente, en algunas realizaciones de fórmula (IV), Y1 es sulfonilo e Y2 es hidrógeno, o Y2 es sulfonilo e Y1 es hidrógeno. Como tales, los compuestos de fórmula (IV) pueden estar representados por la fórmula (IVa) o la fórmula (IVb):
Figure imgf000022_0002
en la que
Xa es sulfonilo; y
cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y R15, en el que R15 comprende un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (I);
o una sal o estereoisómero de los mismos.
De este modo, las realizaciones de la presente descripción incluyen un compuesto de fórmula (IVa):
Figure imgf000023_0001
en la que
Xa es sulfonilo; y
cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y R15, en el que R15 comprende un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (I);
o una sal o estereoisómero de los mismos.
Además, las realizaciones de la presente descripción incluyen un compuesto de fórmula (IVb):
O
Í ^ n^ n- r 1
Xa N=/ (IVb)
en la que
Xa es sulfonilo; y
cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y R15, en el que R15 comprende un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (I);
o una sal o estereoisómero de los mismos.
En algunas realizaciones de fórmulas (IV), (IVa) y (IVb), el compuesto es un dímero, en el que R1 es R15. En algunos casos, R15 incluye un grupo enlazante y un compuesto de fórmulas (IVa) o (IVb). En ciertas realizaciones, el compuesto es un dímero simétrico (por ejemplo, en el que cada compuesto de fórmula (IVa) o (IVb) tiene la misma estructura). En algunos casos de fórmula (IVa), R15 incluye un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (IVa). En algunos casos de fórmula (IVb), R15 incluye un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (IVb). Por ejemplo, en algunos casos, un dímero simétrico puede incluir un compuesto de fórmula (IVa) unido a través de un grupo enlazante a otro compuesto de fórmula (IVa) que tiene la misma estructura. En algunos casos, un dímero simétrico puede incluir un compuesto de fórmula (IVb) unido a través de un grupo enlazante a otro compuesto de fórmula (IVb) que tiene la misma estructura. En otras realizaciones, el compuesto es un dímero asimétrico (por ejemplo, en el que cada compuesto en el dímero tiene una estructura diferente). Por ejemplo, en algunos casos, un dímero asimétrico puede incluir un compuesto de fórmula (IVa) unido a través de un grupo enlazante a un compuesto de fórmula (I) que tiene una estructura diferente del compuesto de fórmula (IVa) en el dímero. En algunos casos, un dímero asimétrico puede incluir un compuesto de fórmula (IVb) unido a través de un grupo enlazante a un compuesto de fórmula (I) que tiene una estructura diferente del compuesto de fórmula (IVb) en el dímero.
Las realizaciones del sustituyente Xa en las fórmulas (IVa) y (IVb) se describen con más detalle a continuación.
Las realizaciones del sustituyente R1 en las fórmulas (IVa) y (IVb) se describen con más detalle a continuación.
Las realizaciones del grupo enlazante en las fórmulas (IVa) y (IVb) se describen con más detalle a continuación.
Descripción adicional de los compuestos objeto
Cuando corresponda, la descripción de los compuestos objeto en esta sección se aplica a los compuestos de fórmulas (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (IVa) y (IVb).
En ciertas realizaciones, Xa es sulfonilo. Por ejemplo, Xa puede seleccionarse de alquil-SO2-, alquil-SO2- sustituido, alquenil-SO2-, alquenil-SO2- sustituido, cicloalquil-SO2-, cicloalquil-SO2- sustituido, heterocicloalquil-SO2-, heterocicloalquil-SO2- sustituido, aril-SO2-, aril-SO2- sustituido, heteroaril-SO2-, y heteroaril-SO2- sustituido. En algunas realizaciones, Xa es alquil-SO2- o alquil-SO2- sustituido. En algunas realizaciones, Xa es alquenil-SO2- o alquenil-SO2-sustituido. En algunas realizaciones, Xa es cicloalquil-SO2- o cicloalquil-SO2- sustituido. En algunas realizaciones, Xa es heterocicloalquil-SO2- o heterocicloalquil-SO2- sustituido. En algunas realizaciones, Xa es aril-SO2- o aril-SO2-sustituido. En algunas realizaciones, Xa es heteroaril-SO2- o heteroaril-SO2- sustituido.
Por ejemplo, en realizaciones en las que Xa es alquil-SO2-, Xa puede ser alquil C1-6-SO2-, o alquil C1-5-SO2-, o alquil C1-4-SO2-, o alquil C1-3-SO2-, o alquil C1-2-SO2-. En algunos casos, Xa es metil-SO2-. En otras realizaciones, Xa puede ser alquil-SO2- sustituido, tal como por ejemplo alquil C1-6-SO2- sustituido, o alquil C1-5-SO2- sustituido, o alquil C1-4-SO2- sustituido, o alquil C1-3-SO2- sustituido, o alquil C1-2-SO2- sustituido.
En ciertas realizaciones, Xa es aril-SO2- o aril-SO2- sustituido. Por ejemplo, en realizaciones en las que Xa es aril-SO2-, Xa puede ser fenil-SO2-.
En otras realizaciones, Xa es aril-SO2- sustituido, tal como por ejemplo fenil-SO2- sustituido. En ciertas realizaciones, el sustituyente en el grupo arilo en un aril-SO2- sustituido es alquilo de C1-6, o alquilo de C1-5, o alquilo de C1-4, o alquilo de C1-3, o alquilo de C1-2. En ciertas realizaciones, el sustituyente en el grupo arilo en el aril-SO2- sustituido es metilo. Por ejemplo, el aril-SO2- sustituido puede ser un fenil-SO2- sustituido, tal como cuando el sustituyente en el grupo fenilo en el fenil-SO2- sustituido es alquilo de C1-6, o alquilo de C1-5, o alquilo de C1-4, o alquilo de C1-3, o alquilo de C1-2. En ciertas realizaciones, el sustituyente en el grupo fenilo en el fenil-SO2- sustituido es metilo. Por ejemplo, Xa puede ser 2-metilfenil-SO2-(es decir, o-tolilsulfonilo), 3-metilfenil-SO2-(es decir, m-tolilsulfonilo), o 4-metilfenil-SO2-(es decir, tosilo). En ciertas realizaciones, Xa es 4-metilfenil-SO2-(es decir, tosilo).
En ciertas realizaciones, el sustituyente en el grupo arilo en un aril-SO2- sustituido es un halógeno. El aril-SO2-sustituido puede incluir uno o más sustituyentes halógeno, tales como 5, 4, 3, 2 o 1 sustituyentes halógeno. En realizaciones del aril-SO2- sustituido que incluyen más de un sustituyente halógeno, cada sustituyente halógeno se selecciona independientemente de fluoro, cloro, bromo y yodo. En algunos casos, el aril-SO2- sustituido incluye un sustituyente halógeno. El sustituyente halógeno se puede seleccionar de fluoro, cloro, bromo y yodo. En algunos casos, el sustituyente halógeno es fluoro. Por ejemplo, el aril-SO2- sustituido puede ser un fenil-SO2- sustituido, tal como cuando el sustituyente en el grupo fenilo en el fenil-SO2- sustituido es un halógeno. Como se describe anteriormente, el fenil-SO2- sustituido puede incluir uno o más sustituyentes halógeno, tales como 5, 4, 3, 2 o 1 sustituyentes halógeno. En realizaciones del fenil-SO2- sustituido que incluyen más de un sustituyente halógeno, cada sustituyente halógeno se selecciona independientemente de fluoro, cloro, bromo y yodo. En algunos casos, el fenil-SO2- sustituido incluye un sustituyente halógeno. El sustituyente halógeno se puede seleccionar de fluoro, cloro, bromo y yodo. En algunos casos, el sustituyente halógeno es fluoro. Por ejemplo, Xa puede ser 2-fluorofenil-SO2-, 3-fluorofenil-SO2-, o 4-fluorofenil-SO2-. En ciertas realizaciones, Xa es 4-fluorofenil-SO2-.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los compuestos de fórmula (IIa) y fórmula (IIb) se pueden seleccionar de los siguientes compuestos:
Figure imgf000025_0001
en los que R1 es como se define aquí.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los compuestos de fórmula (IIla) y fórmula (IIIb) pueden seleccionarse de los siguientes compuestos:
Figure imgf000025_0002
en los que R1 es como se define aquí.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los compuestos de fórmula (IVa) y fórmula (IVb) se pueden seleccionar de los siguientes compuestos:
Figure imgf000026_0001
en los que R1 es como se define aquí.
En realizaciones de los compuestos descritos aquí, R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y R15.
En ciertas realizaciones, R1 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R1 es alquilo o alquilo sustituido. En ciertas realizaciones, R1 es alquilo, tal como alquilo de C1-6, o alquilo de C1-5, o alquilo de C1-4, o alquilo de C1-3, o alquilo de C1-2. En ciertas realizaciones, R1 es metilo. En ciertas realizaciones, R1 es etilo. En ciertas realizaciones, R1 es alquilo sustituido, tal como alquilo de C1-6 sustituido o alquilo de C1-5 sustituido o alquilo de C1-4 sustituido o alquilo de C1-3 sustituido o alquilo de C1-2 sustituido. En ciertas realizaciones, el sustituyente en el grupo alquilo en el alquilo sustituido es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido. Por ejemplo, el sustituyente en el grupo alquilo en el alquilo sustituido puede ser cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En algunos casos, el sustituyente en el grupo alquilo en el alquilo sustituido es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En algunos casos, el sustituyente en el grupo alquilo en el alquilo sustituido es arilo o arilo sustituido. En algunos casos, el sustituyente en el grupo alquilo en el alquilo sustituido es heteroarilo, o heteroarilo sustituido. Por ejemplo, el alquilo sustituido puede ser un grupo metilo sustituido, en el que el sustituyente en el grupo metilo es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido. En algunos casos, el sustituyente en el grupo metilo es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En algunos casos, el sustituyente en el grupo metilo es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En algunos casos, el sustituyente en el grupo metilo es arilo o arilo sustituido. Por ejemplo, el sustituyente en el grupo metilo puede ser un arilo, tal como fenilo (es decir, R1 es bencilo). En algunos casos, el sustituyente en el grupo metilo es heteroarilo, o heteroarilo sustituido, tal como piridilo o piridilo sustituido (por ejemplo, 3-piridilo o 3-piridilo sustituido).
En ciertas realizaciones, R1 es alquenilo o alquenilo sustituido. En ciertas realizaciones, R1 es alquinilo o alquinilo sustituido.
En ciertas realizaciones, R1 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En ciertas realizaciones, R1 es ciclohexilo o ciclohexilo sustituido. En ciertas realizaciones, R1 es ciclopentilo o ciclopentilo sustituido. En ciertas realizaciones, R1 es ciclobutilo o ciclobutilo sustituido. En ciertas realizaciones, R1 es ciclopropilo o ciclopropilo sustituido. En ciertas realizaciones, R1 es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En ciertas realizaciones, R1 es 4-tetrahidropiranilo o 4-tetrahidropiranilo sustituido.
En ciertas realizaciones, R1 es arilo o arilo sustituido. En ciertas realizaciones, R1 es fenilo o fenilo sustituido. En ciertas realizaciones, R1 es fenilo. En ciertas realizaciones, R1 es fenilo sustituido. En ciertas realizaciones, R1 es heteroarilo, o heteroarilo sustituido. En ciertas realizaciones, R1 es heteroarilo. En ciertas realizaciones, R1 es heteroarilo sustituido. En ciertas realizaciones, R1 es piridilo o piridilo sustituido. En ciertas realizaciones, R1 es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo. En ciertas realizaciones, R1 es 3-piridilo. En ciertas realizaciones, R1 es 2-piridilo sustituido, 3-piridilo sustituido o 4-piridilo sustituido.
En ciertas realizaciones, R1 es alquilo sustituido, tal como alquilo de C1-6 sustituido. En ciertas realizaciones, R1 es metilo sustituido. En ciertas realizaciones, R1 es etilo sustituido. En ciertas realizaciones, R1 es propilo sustituido. En ciertas realizaciones, R1 es butilo sustituido. En ciertas realizaciones, R1 es pentilo sustituido. En ciertas realizaciones, R1 es hexilo sustituido. Los sustituyentes en R1 incluyen, pero no se limitan a, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, hidroxilo, carboxilo, éster carboxílico, amino, amino sustituido, acilo, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi, sulfonilo, aminosulfonilo, sulfonilamino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. Por ejemplo, R1 puede ser un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo de C1-6 sustituido), sustituido con un hidroxilo. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo de C1-6 sustituido), sustituido con alcoxi o alcoxi sustituido, tal como un alcoxi de C1-6 o un alcoxi de C1-6 sustituido. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo de Ci -6 sustituido), sustituido con amino o amino sustituido. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo de C1-6 sustituido), sustituido con carboxilo o éster carboxílico. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo de C1-6 sustituido), sustituido con aminoacilo o acilamino. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo de C1-6 sustituido), sustituido con tioalcoxi o sulfonilo. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo de C1-6 sustituido), sustituido con cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, tal como, por ejemplo, cicloalquilo de C3-8 o cicloalquilo de C3-8 sustituido, o cicloalquilo de C3-6 o cicloalquilo de C3-6 sustituido, o cicloalquilo de C3-5 o cicloalquilo de C3-5 sustituido, o C3-4 cicloalquilo o C3-4 cicloalquilo sustituido. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo de C1-6 sustituido), sustituido con heterociclilo o heterociclilo sustituido, tal como, por ejemplo, heterociclilo de C3-8 o heterociclilo de C3-8 sustituido, o heterociclilo de C3-6 o heterociclilo de C3-6 sustituido, o heterociclilo de C3-5 o heterociclilo de C3-5 sustituido, o heterociclilo de C3-4 o heterociclilo de C3-4 sustituido. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo de C1-6 sustituido), sustituido con arilo o arilo sustituido, tal como, por ejemplo, arilo de C3-6 o arilo de C3-6 sustituido, tal como fenilo o fenilo sustituido. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo de C1-6 sustituido), sustituido con heteroarilo, o heteroarilo sustituido, tal como, por ejemplo, heteroarilo de C3-6 o heteroarilo de C3-6 sustituido, tal como piridilo o piridilo sustituido (por ejemplo, 3-piridilo o 3-piridilo sustituido). También se incluyen combinaciones de los sustituyentes anteriores en R1. Cualquiera de los grupos R1 descritos aquí puede incluirse en los compuestos de la presente descripción.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, R1 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, de modo que el compuesto de fórmula (IIa) tiene una estructura seleccionada de las siguientes:
Figure imgf000028_0001
en las que
Xa es sulfonilo;
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, sulfoxi y fosfato; y
n es 0, 1,2, 3, 4 o 5;
o una sal o estereoisómero del mismo.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, R1 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, de modo que el compuesto de fórmula (IIb) tiene una estructura seleccionada de las siguientes:
Figure imgf000029_0001
en las que
Xa es sulfonilo;
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, sulfoxi y fosfato; y
n es 0, 1,2, 3, 4 o 5;
o una sal o estereoisómero del mismo.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, R1 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, de modo que el compuesto de fórmula (IIIa) tiene una estructura seleccionada de las siguientes:
Figure imgf000030_0001
en las que
Xa es sulfonilo;
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, sulfoxi y fosfato; y
n es 0, 1,2, 3, 4 o 5;
o una sal o estereoisómero del mismo.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, R1 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, de modo que el compuesto de fórmula (IIIb) tiene una estructura seleccionada de las siguientes:
Figure imgf000031_0001
en las que
Xa es sulfonilo;
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, sulfoxi y fosfato; y
n es 0, 1,2, 3, 4 o 5;
o una sal o estereoisómero del mismo.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, R1 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, de modo que el compuesto de fórmula (IVa) tiene una estructura seleccionada de las siguientes:
Figure imgf000032_0001
en las que
Xa es sulfonilo;
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, sulfoxi y fosfato; y
n es 0, 1,2, 3, 4 o 5;
o una sal o estereoisómero del mismo.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, R1 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, de modo que el compuesto de fórmula (IVb) tiene una estructura seleccionada de las siguientes:
Figure imgf000033_0001
en las que
Xa es sulfonilo;
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, sulfoxi y fosfato; y
n es 0, 1,2, 3, 4 o 5;
o una sal o estereoisómero del mismo.
En ciertas realizaciones de los compuestos anteriores, cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido. En ciertas realizaciones, R es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R es halógeno, tal como fluoro, cloro, bromo o yodo. En ciertos casos, R es fluoro. En ciertos casos, R es cloro. En ciertos casos, R es bromo. En ciertos casos, R es yodo. En ciertas realizaciones, R es alquilo o alquilo sustituido. En ciertas realizaciones, R es alquilo, tal como alquilo de C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En ciertas realizaciones, R es alquilo sustituido, tal como alquilo de C1-6 sustituido (por ejemplo, metilo sustituido, etilo sustituido, propilo sustituido, butilo sustituido, pentilo sustituido, o hexilo sustituido). En ciertas realizaciones, R es alquenilo o alquenilo sustituido. En ciertas realizaciones, R es alquinilo o alquinilo sustituido. En ciertas realizaciones, R es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, tal como cicloalquilo de C3-8 o cicloalquilo de C3-8 sustituido, o cicloalquilo de C3-6 o cicloalquilo de C3-6 sustituido, o cicloalquilo de C3-5 o cicloalquilo de C3-5 sustituido. En ciertas realizaciones, R es heterociclilo o heterociclilo sustituido, tal como heterociclilo de C3-8 o heterociclilo de C3-8 sustituido, o heterociclilo de C3-6 o heterociclilo de C3-6 sustituido, o heterociclilo de C3-5 o heterociclilo de C3-5 sustituido. En ciertas realizaciones, R es arilo o arilo sustituido, tal como arilo de C3-8 o arilo de C3-8 sustituido, o arilo de C3-6 o arilo de C3-6 sustituido (por ejemplo, fenilo o fenilo sustituido). En ciertas realizaciones, R es heteroarilo o heteroarilo sustituido, tal como heteroarilo de C3-8 o heteroarilo de C3-8 heteroarilo sustituido, o heteroarilo de C3-6 o heteroarilo de C3-6 sustituido. En ciertas realizaciones, R es -P(O)(OH)2 o una sal del mismo. En ciertas realizaciones, R es -S(O)2OH o una sal del mismo.
Como se describe anteriormente, en algunas realizaciones, el compuesto objeto es un dímero. En estas realizaciones, R1 es R15, en el que R15 incluye un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (I). Por “grupo enlazante” se entiende un resto que conecta dos o más restos entre sí a través de uno o más enlaces covalentes y átomos. En ciertas realizaciones, el grupo enlazante es un grupo enlazante alquilo, tal como un grupo enlazante alquilo de C1-10, o un grupo enlazante alquilo de C1-8, o un grupo enlazante alquilo de C1-6, o un grupo enlazante alquilo de C1-3. En ciertas realizaciones, el grupo enlazante une un primer compuesto de fórmula (I) a un segundo compuesto de fórmula (I). En algunos casos, el primer compuesto de fórmula (I) tiene un extremo del grupo enlazante unido en la posición de R1, y el otro extremo del grupo enlazante se une en la posición de R1 del segundo compuesto de fórmula (I). En estas realizaciones, los dos compuestos de fórmula (I) en el dímero están conectados entre sí en sus respectivas posiciones de R1 a través del grupo enlazante.
En ciertas realizaciones, el grupo enlazante tiene la estructura: -(CH2)w-Zx-(CH2)y-, en la que
w es un número entero de 1 a 6;
x es 0 o 1;
y es 0 o un número entero de 1 a 6; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 o -O-S(O)2-O-.
En ciertas realizaciones, w es un número entero de 1 a 6, tal como 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
En ciertas realizaciones, x es 0 o 1. En ciertas realizaciones, x es 0, y de este modo, Z no está presente. En ciertas realizaciones, x es 1, y de este modo, Z está presente.
En ciertas realizaciones, y es 0 o un número entero de 1 a 6. En ciertas realizaciones, y es 0, y de este modo, la porción -(CH2)y- del grupo enlazante no está presente. En ciertas realizaciones, y es un número entero de 1 a 6, tal como 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
En ciertas realizaciones, Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 o -O-S(O)2-O-. En ciertas realizaciones, Z es O. En ciertas realizaciones, Z es NH. En ciertas realizaciones, Z es -O-P(O)(OH)-O-. En ciertas realizaciones, Z es S. En ciertas realizaciones, Z es SO. En ciertas realizaciones, Z es SO2. En ciertas realizaciones, Z es -O-S(O)2-O-.
En ciertas realizaciones, w es 1, x es 0 e y es 0. En ciertas realizaciones, w es 2, x es 0 e y es 0. En ciertas realizaciones, w es 3, x es 0 ey es 0. En ciertas realizaciones, w es 4, x es 0 e y es 0. En ciertas realizaciones, w es 5, x es 0 e y es 0. En ciertas realizaciones, w es 6, x es 0 e y es 0.
En ciertas realizaciones, w es 1, x es 0 e y es 0. En ciertas realizaciones, w es 0, x es 0 e y es 1. En ciertas realizaciones, w es 1, x es 1, y es 1 y Z es O. En ciertas realizaciones, w es 2, x es 1, y es 2 y Z es O. En ciertas realizaciones, w es 1, x es 1, y es 1 y Z es NH. En ciertas realizaciones, w es 2, x es 1, y es 2 y Z es NH. En ciertas realizaciones, w es 1, x es 1, y es 1 y Z es S. En ciertas realizaciones, w es 2, x es 1, y es 2 y Z es S. En ciertas realizaciones, w es 1, x es 1, y es 1 y Z es SO2. En ciertas realizaciones, w es 2, x es 1, y es 2 y Z es SO2. En ciertas realizaciones, w es 1, x es 1, y es 1 y Z es S(O). En ciertas realizaciones, w es 2, x es 1, y es 2 y Z es S(O). En ciertas realizaciones, w es 1, x es 1, y es 1 y Z es -0-P(O)(OH)-O-. En ciertas realizaciones, w es 2, x es 1, y es 2 y Z es -O-P(O)(OH)-O-. En ciertas realizaciones, w es 1, x es 1, y es 1 y Z es -O-S(O)2-O-. En ciertas realizaciones, w es 2, x es 1, y es 2 y Z es -O-S(O)2-O-.
En ciertas realizaciones, w es 1, x es 1 e y es 1. Como tal, en ciertas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000034_0001
en la que
X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en la que al menos uno de X1 y X2 es N;
X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en la que al menos uno de X3 y X4 es N;
Xa' y Xa” son cada uno independientemente Xa como se describe anteriormente; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 o -O-S(O)2-O-,
o una sal o estereoisómero del mismo.
En ciertas realizaciones, w es 1, x es 1 e y es 1. Como tal, en ciertas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000035_0001
en la que
X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en la que al menos uno de X1 y X2 es N;
X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en la que al menos uno de X3 y X4 es N;
Xa' y Xa” son cada uno independientemente Xa como se describe anteriormente; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 o -O-S(O)2-O-,
o una sal o estereoisómero del mismo.
En ciertas realizaciones, w es 1, x es 1 e y es 1. Como tal, en ciertas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000035_0002
en la que
X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en la que al menos uno de X1 y X2 es N;
X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en la que al menos uno de X3 y X4 es N;
Xa' y Xa” son cada uno independientemente Xa como se describe anteriormente; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 o -O-S(O)2-O-,
o una sal o estereoisómero del mismo.
En ciertas realizaciones, w es 1, x es 1 e y es 1. Como tal, en ciertas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000035_0003
en la que
X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en la que al menos uno de
Figure imgf000035_0004
y X2 e X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en la que al menos uno de
Figure imgf000035_0005
y X4 e Xa' y Xa” son cada uno independientemente Xa como se describe anteriormente; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 o -O-S(O)2-O-,
o una sal o estereoisómero del mismo.
En ciertas realizaciones, w es 2, x es 1 e y es 2. Como tal, en ciertas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000036_0001
en la que
X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en la que al menos uno de X1 y X2 es N; X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en la que al menos uno de X3 y X4 es N; Xa' y Xa” son cada uno independientemente Xa como se describe anteriormente; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 o -O-S(O)2-O-,
o una sal o estereoisómero del mismo.
En ciertas realizaciones, w es 2, x es 1 e y es 2. Como tal, en ciertas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000036_0002
en la que
X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en la que al menos uno de X1 y X2 es N; X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en la que al menos uno de X3 y X4 es N; Xa' y Xa” son cada uno independientemente Xa como se describe anteriormente; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 o -O-S(O)2-O-,
o una sal o estereoisómero del mismo.
En ciertas realizaciones, w es 2, x es 1 e y es 2. Como tal, en ciertas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000036_0003
en la que
X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en la que al menos uno de X1 y X2 es N; X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en la que al menos uno de X3 y X4 es N; Xa' y Xa” son cada uno independientemente Xa como se describe anteriormente; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 o -O-S(O)2-O-,
o una sal o estereoisómero del mismo.
En ciertas realizaciones, w es 2, x es 1 e y es 2. Como tal, en ciertas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000037_0001
en la que
X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en la que al menos uno de X1 y X2 es N;
X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en la que al menos uno de X3 y X4 es N;
Xa' y Xa” son cada uno independientemente Xa como se describe anteriormente; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 o -O-S(O)2-O-,
o una sal o estereoisómero del mismo.
En ciertas realizaciones, X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en los que al menos uno de X1 y X2 es N. En algunos casos, X1 es N y X2 es N. En algunos casos, X1 es N y X2 es CH. En algunos casos, X1 es CH y X2 es N.
En ciertas realizaciones, X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en los que al menos uno de X3 y X4 es N. En algunos casos, X3 es N y X4 es N. En algunos casos, X3 es N y X4 es CH. En algunos casos, X3 es CH y X4 es N.
En ciertas realizaciones, Xa' y Xa” son cada uno independientemente Xa como se describe anteriormente (por ejemplo, sulfonilo). En ciertas realizaciones, Xa' y Xa” son iguales. En ciertas realizaciones, Xa' y Xa” son diferentes.
En ciertas realizaciones, Z es O, -O-P(O)(OH)-O-, NH, S, S(O), SO2 o -O-S(O)2-O-. En ciertas realizaciones, Z es O. En ciertas realizaciones, Z es NH. En ciertas realizaciones, Z es -O-P(O)(OH)-O-. En ciertas realizaciones, Z es S. En ciertas realizaciones, Z es S(O). En ciertas realizaciones, Z es SO2. En ciertas realizaciones, Z es -O-S(O)2-O-. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es un dímero seleccionado de los siguientes compuestos:
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0001
en los que
X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en los que al menos uno de X1 y X2 es N;
X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH, en los que al menos uno de X3 y X4 es N;
Xa' y Xa” son como se describen anteriormente, o una sal o estereoisómero de los mismos.
En ciertas realizaciones en las que el compuesto es un dímero, el compuesto puede ser un profármaco dimérico. En estas realizaciones, el grupo enlazante que conecta los dos compuestos de fórmula (I) en el dímero puede ser un grupo enlazante escindible. Por “escindible” se entiende que pueden romperse uno o más enlaces covalentes en el grupo enlazante. En algunos casos, la escisión del grupo enlazante en el dímero libera los restos de agente activo (por ejemplo, dos compuestos farmacéuticamente activos). Por ejemplo, un grupo enlazante escindible puede escindirse mediante hidrólisis de uno o más enlaces en el grupo enlazante que conecta el primer compuesto de fórmula (I) al segundo compuesto de fórmula (I) en el dímero. En algunas realizaciones, la escisión del grupo enlazante escindible puede ocurrir in vivo, por ejemplo en el tubo digestivo (por ejemplo, estómago, intestino delgado, intestino grueso, etc.), o un sitio de acción deseado del compuesto. En ciertos casos, los compuestos que incluyen un grupo enlazante escindible pueden facilitar el suministro de las formas farmacéuticamente activas del compuesto en un sitio de acción deseado, o después de una cantidad de tiempo deseada después de la administración del dímero (por ejemplo, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación controlada).
En ciertas realizaciones, los compuestos descritos aquí se pueden proporcionar en forma de profármaco. “Profármaco” se refiere a un derivado de un compuesto activo (por ejemplo, un fármaco) que sufre una transformación en las condiciones de uso, tal como dentro del cuerpo, para liberar el compuesto activo. Los profármacos pueden ser, aunque no necesariamente, farmacológicamente inactivos hasta que se convierten en el fármaco activo. Los profármacos pueden obtenerse enmascarando un grupo funcional en el fármaco que se cree que es en parte necesario para la actividad con un progrupo para formar un prorresto que sufre una transformación, tal como la escisión, en las condiciones de uso especificadas para liberar el grupo funcional, y de este modo el fármaco activo. La escisión del prorresto puede proceder de forma espontánea, tal como por medio de una reacción de hidrólisis, o puede ser catalizada o inducida por otro agente, tal como por una enzima, por luz, por ácido, o por un cambio o exposición a un paráetro físico o ambiental, tal como un cambio de temperatura. El agente puede ser endógeno a las condiciones de uso, tal como una enzima presente en las células a las que se administra el profármaco o las condiciones ácidas del estómago, o puede suministrarse de forma exógena. En ciertos casos, los compuestos que incluyen un progrupo pueden facilitar un aumento de la permeabilidad gastrointestinal, un aumento de la absorción gastrointestinal, y/o un aumento de la solubilidad del compuesto. En ciertos casos, los compuestos que incluyen un progrupo pueden facilitar la eliminación del progrupo en un sitio de acción deseado para la forma farmacéuticamente activa del compuesto, o después de una cantidad de tiempo deseada después de la administración del compuesto (por ejemplo, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación controlada). Puede usarse una amplia variedad de progrupos, así como los prorrestos resultantes, adecuados para enmascarar grupos funcionales en los fármacos activos para producir profármacos. Por ejemplo, un grupo funcional hidroxilo se puede enmascarar como un prorresto de sulfonato, de éster o carbonato, que se puede hidrolizar in vivo para proporcionar el grupo hidroxilo. Un grupo funcional amino se puede enmascarar como un prorresto de amida, de carbamato, de imina, de urea, de fosfenilo, de fosforilo, o de sulfenilo, que puede hidrolizarse in vivo para proporcionar el grupo amino. Un grupo carboxilo se puede enmascarar como un prorresto de éster (incluyendo ésteres y tioésteres de sililo), de amida o de hidrazida, que se puede hidrolizar in vivo para proporcionar el grupo carboxilo. Los ejemplos específicos de progrupos adecuados y sus prorrestos respectivos serán evidentes para los expertos en la técnica. Las realizaciones de los progrupos según la presente descripción también se describen con más detalle a continuación.
Las realizaciones de los compuestos de fórmula (I) se muestran en la siguiente tabla.
Tabla 1
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0002
Los compuestos particulares descritos aquí, y sus sales o solvatos o estereoisómeros, incluyen: Compuesto 1: (E) -1-(piridin-3-il)-4-(2-tosilvinil)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona;
Compuesto 2: (E)-1-metil-4-(2-tosilvinil)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona;
Compuesto 3: (E)-1 -(2-(metilsulfonil)vinil)-4-(piridin-3-il)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona;
Compuesto 16: (E)-1-etil-4-(2-tosilvinil)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona;
Compuesto 17: (E)-1-bencil-4-(2-tosilvinil)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona;
Compuesto 18: (E)-1-(2-((4-fluorofenil)sulfonil)vinil)-4-metil-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona; Compuesto 19: (E)-1 -(2-((4-fluorofenil)sulfonil)vinil)-4-(piridin-3-il)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona; Compuesto 20: (E)-4-metil-2-(2-tosilvinil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
Compuesto 21: (E)-2-metil-4-(2-tosilvinil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
Compuesto 22: (E)-1-(2-(fenilsulfonil)vinil)-4-(piridin-3-il)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona;
Compuesto 23: (E)-1-metil-4-(2-(fenilsulfonil)vinil)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona;
Compuesto 24: (E)-4-metil-2-(2-(fenilsulfonil)vinil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona; y Compuesto 25: (E)-2-metil-4-(2-(fenilsulfonil)vinil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona.
En ciertas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000040_0001
En ciertas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000041_0001
(Compuesto 2)
En ciertas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000041_0002
(Compuesto 3) En ciertas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000041_0003
(Compuesto 16)
En ciertas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000041_0004
(Compuesto 17)
En ciertas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000041_0005
(Compuesto 18)
En ciertas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000041_0006
(Compuesto 19)
En ciertas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000041_0007
(Compuesto 20)
En ciertas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000041_0008
(Compuesto 21)
En ciertas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000041_0009
(Compuesto 22)
En ciertas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000042_0001
(Compuesto 23)
En ciertas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000042_0002
(Compuesto 24)
En ciertas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000042_0003
(Compuesto 25).
Compuestos activadores de Nrf2 adicionales
Las composiciones (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) y los métodos de la presente descripción pueden incluir compuestos activadores de Nrf2 como se describe a continuación. Por ejemplo, como se analiza aquí, un compuesto objeto puede aumentar selectivamente la actividad de Nrf2, en comparación con la actividad de Nrf2 en ausencia del compuesto.
En ciertas realizaciones, un compuesto activador de Nrf2 es un derivado de sulfona a,p-insaturado. Por ejemplo, el compuesto activador de Nrf2 puede incluir un grupo funcional sulfonilo a,b-insaturado.
En ciertas realizaciones, un compuesto activador de Nrf2 tiene una estructura seleccionada de las siguientes (incluyendo sus sales o solvatos o estereoisómeros):
Compuesto 4:
Figure imgf000042_0004
((£)-3-(4-acetamidofenilsulfonil)acrilato de metilo);
Compuesto 5:
Figure imgf000042_0005
((£)-3-(metilsulfonil)acrilato de metilo);
Compuesto 6:
Figure imgf000042_0006
((Z)-3-(4-fluorofenilsulfonil)acrilato de metilo);
Compuesto 7:
Figure imgf000042_0007
((£)-3-(fenilsulfonil)acrilato de etilo);
Compuesto 8:
Figure imgf000043_0001
((£)-3-(4-bromofenilsulfonil)acrilato de metilo);
Compuesto 9:
Figure imgf000043_0002
((£)-3-(naftalen-2-ilsulfonil)acrilato de metilo);
Compuesto 10:
Figure imgf000043_0003
(2H-tiete-1,1 -dióxido);
Compuesto 11:
Figure imgf000043_0004
((£)-3-(4-bromofenilsulfonil)acrilato de etilo);
Compuesto 12:
Figure imgf000043_0005
((£)-3-(2-nitrofenilsulfonil)acrilato de metilo);
Compuesto 13:
Figure imgf000043_0006
((£)-3-(fenilsulfonil)acrilato de metilo);
Compuesto 14:
Figure imgf000043_0007
((£)-3-(5-metil-2-nitrofenilsulfonil)acrilato de metilo); y
Compuesto 15:
Figure imgf000043_0008
(ácido (£)-3-(metilsulfonil)acrílico).
Los compuestos descritos también incluyen compuestos marcados isotópicamente en los que uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra convencionalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos aquí incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, etc. De este modo, los compuestos descritos pueden estar enriquecidos en uno o más de estos isótopos con respecto a la abundancia natural de dicho isótopo. A modo de ejemplo, el deuterio (2H; D) tiene una abundancia natural de alrededor de 0,015%. En consecuencia, para aproximadamente cada 6.500 átomos de hidrógeno que se encuentran en la naturaleza, hay un átomo de deuterio. Aquí se contemplan específicamente compuestos enriquecidos en deuterio en una o más posiciones. De este modo, los compuestos de la descripción que contienen deuterio tienen deuterio en una o más posiciones (según sea el caso) en una abundancia mayor que 0,015%. En algunas realizaciones, uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o más) átomos de hidrógeno de un grupo R1 de uno cualquiera de los compuestos objetos descritos aquí están sustituidos por un deuterio.
Composiciones farmacéuticas
En ciertas realizaciones, los compuestos descritos son útiles para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, tal como una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio. Por consiguiente, también se describen aquí composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto descrito. Por ejemplo, la presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una composición farmacéutica que incluye un compuesto objeto se puede administrar a un paciente solo, o en combinación con otros agentes activos suplementarios. Por ejemplo, uno o más compuestos según la presente descripción pueden administrarse a un paciente con o sin agentes activos suplementarios. A modo de ejemplo, los agentes activos suplementarios incluyen fumarato de dimetilo y fumarato de monometilo, y sales del mismo. Las composiciones farmacéuticas se pueden fabricar usando cualquiera de una variedad de procedimientos, incluyendo mezclamiento, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsionamiento, encapsulación, atrapamiento, y liofilización convencionales. La composición farmacéutica puede tomar cualquiera de una variedad de formas, incluyendo una disolución estéril, suspensión, emulsión, dispersión secada por atomización, liofilizado, comprimido, microcomprimido, píldora, pelete, cápsula, polvo, jarabe, elixir o cualquier otra forma de dosificación adecuada para la administración.
Un compuesto objeto se puede administrar a un sujeto usando cualquier medio conveniente capaz de dar como resultado la reducción deseada de la condición o síntoma de la enfermedad. De este modo, un compuesto objeto se puede incorporar en una variedad de formulaciones para administración terapéutica. Más particularmente, un compuesto objeto puede formularse en composiciones farmacéuticas mediante combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables apropiados, y puede formularse en preparaciones en formas sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, disoluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, y aerosoles.
Las formulaciones para composiciones farmacéuticas se describen en, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, por E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 19a edición, 1995, que describe ejemplos de formulaciones (y componentes de las mismas) adecuadas para la administración farmacéutica de los compuestos descritos. Las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos uno de los compuestos objeto se pueden formular para su uso en medicina humana o veterinaria. Las formulaciones particulares de una composición farmacéutica descrita pueden depender, por ejemplo, del modo de administración y/o de la ubicación del sujeto a tratar. En algunas realizaciones, las formulaciones incluyen un vehículo farmacéuticamente aceptable además de al menos un ingrediente activo, tal como un compuesto objeto. En otras realizaciones, también pueden incluirse como ingredientes activos en una composición farmacéutica otros agentes medicinales o farmacéuticos, por ejemplo con efectos similares, relacionados o complementarios sobre la enfermedad o afección que se está tratando.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables útiles para los métodos y composiciones descritos pueden depender del modo particular de administración que se emplee. Por ejemplo, las formulaciones parenterales pueden incluir fluidos inyectables, tales como fluidos farmacéutica y fisiológicamente aceptables, tales como agua, disolución salina fisiológica, disoluciones salinas balanceadas, dextrosa acuosa, glicerol o similares, como vehículo. Para las composiciones sólidas (por ejemplo, en forma de polvo, píldora, comprimido o cápsula), los vehículos sólidos no tóxicos pueden incluir, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón o estearato de magnesio. Además de los vehículos biológicamente neutros, las composiciones farmacéuticas que se van a administrar pueden contener opcionalmente cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas (por ejemplo, excipientes), tales como agentes humectantes o emulsionantes, conservantes, y agentes amortiguadores del pH; por ejemplo, acetato de sodio o monolaurato de sorbitán. Otros ejemplos de excipientes incluyen solubilizantes no iónicos, tal como cremofor, o proteínas, tal como albúmina de suero humano o preparaciones de plasma.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua (por ejemplo, agua sin pirógenos); (17) disolución salina isotónica; (18) disolución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) disoluciones amortiguadas de pH; (21) poliésteres, policarbonatos y/o polianhídridos; y (22) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas descritas se pueden formular como una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas de una forma de base libre de un compuesto que posee la actividad farmacológica deseada de la base libre. Estas sales pueden derivar de ácidos orgánicos o inorgánicos. Ejemplos no limitantes de ácidos inorgánicos adecuados son ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido yodhídrico y ácido fosfórico. Ejemplos no limitantes de ácidos orgánicos adecuados son ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido metilsulfónico, ácido salicílico, ácido fórmico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido asparágico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido paratoluenosulfónico, ácido naftalenosulfónico, y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable incluye ácido fórmico. Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas de una forma de ácido libre de compuestos según la presente descripción. Estas sales derivan de bases orgánicas o inorgánicas. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de bases inorgánicas tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y combinaciones de las mismas. Ejemplos de sales son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales de los compuestos descritos en la actualidad pueden derivar de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (sal “Tris”), diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, y combinaciones de las mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables se describen además S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19 y Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1995.
Un compuesto objeto puede usarse solo o en combinación con aditivos apropiados para obtener comprimidos, polvos, gránulos o cápsulas, por ejemplo con aditivos convencionales, tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes, tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con disgregantes, tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa de sodio; con lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio; y si se desea, con diluyentes, agentes amortiguadores, agentes humectantes, conservantes, y agentes aromatizantes. Tales preparaciones pueden usarse para administración oral.
Un compuesto objeto puede formularse en preparaciones para inyección disolviendo, suspendiendo o emulsionando el compuesto en un disolvente acuoso o no acuoso, tales como aceites vegetales u otros similares, glicéridos de ácidos alifáticos sintéticos, ésteres de ácidos alifáticos superiores o propilenglicol; y si se desea, con aditivos convencionales tales como solubilizantes, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizantes, y conservantes. La preparación también puede emulsionarse, o el ingrediente activo encapsularse en vehículos liposómicos. Las formulaciones adecuadas para inyección se pueden administrar mediante una vía de administración intravítrea, intraocular, intramuscular, subcutánea, sublingual u otra, por ejemplo inyección en el tejido de las encías u otro tejido oral. Estas formulaciones también son adecuadas para la administración tópica.
En algunas realizaciones, un compuesto objeto puede administrarse mediante un sistema de administración continua. La expresión “sistema de administración continua” se usa indistintamente aquí con “sistema de administración controlada”, y abarca dispositivos de administración continua (por ejemplo, controlada) (por ejemplo, bombas) en combinación con catéteres y dispositivos de inyección, una amplia variedad de los cuales se conocen en la técnica.
Un compuesto objeto se puede utilizar en una formulación de aerosol para administrarlo por inhalación. Un compuesto objeto se puede formular en propulsores aceptables presurizados tales como diclorodifluorometano, propano y nitrógeno.
Además, un compuesto objeto se puede convertir en supositorios mezclándolo con una variedad de bases tales como bases emulsionantes o bases solubles en agua. Un compuesto objeto se puede administrar por vía rectal a través de un supositorio. El supositorio puede incluir vehículos tales como manteca de cacao, ceras de tipo carbowax y polietilenglicoles, que se funden a temperatura corporal, aunque son sustancialmente sólidos a temperatura ambiente.
La expresión “forma de dosificación unitaria”, como se usa aquí, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y animales, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de un compuesto objeto calculada en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en asociación con un diluyente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las especificaciones para un compuesto objeto dependen del compuesto particular empleado y del efecto que se va a lograr, y de la farmacodinámica asociada con cada compuesto en el hospedante.
La forma de dosificación de una composición farmacéutica descrita puede determinarse mediante el modo de administración escogido. Por ejemplo, además de los fluidos inyectables, se pueden emplear formas de dosificación tópicas u orales. Las preparaciones tópicas pueden incluir colirios, ungüentos y aerosoles. Las formulaciones orales pueden ser líquidas (por ejemplo, jarabes, disoluciones o suspensiones) o sólidas (por ejemplo, polvos, píldoras, comprimidos o cápsulas). Los métodos para preparar tales formas de dosificación son conocidos, o resultarán evidentes, para los expertos en la técnica.
Ciertas realizaciones de las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto objeto pueden formularse en forma de dosificación unitaria adecuada para la administración individual de dosis precisas. La cantidad de ingrediente activo administrado puede depender del sujeto que se esté tratando, la gravedad de la aflicción, y la forma de administración, y es conocida por los expertos en la técnica. En ciertos casos, la formulación que se va a administrar contiene una cantidad de los compuestos descritos aquí en una cantidad eficaz para lograr el efecto deseado en el sujeto que está siendo tratado.
Cada compuesto terapéutico puede estar independientemente en cualquier forma de dosificación, tales como las descritas aquí, y también se puede administrar de diversas formas, como se describe aquí. Por ejemplo, los compuestos pueden formularse juntos, en una sola unidad de dosificación (es decir, combinados en una forma tal como cápsula, comprimido, polvo o líquido, etc.) como un producto de combinación. Alternativamente, cuando no se formulan juntos en una única unidad de dosificación, un compuesto objeto individual puede administrarse al mismo tiempo que otro compuesto terapéutico, o secuencialmente, en cualquier orden del mismo.
Un compuesto descrito se puede administrar solo, como el único agente farmacéutico activo, o en combinación con uno o más compuestos adicionales de la presente descripción o junto con otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se administran simultáneamente o en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos se pueden administrar juntos como una composición única combinando dos o más agentes terapéuticos. De este modo, las composiciones farmacéuticas descritas aquí que contienen un compuesto de la presente descripción incluyen opcionalmente otros agentes terapéuticos. Por consiguiente, ciertas realizaciones están dirigidas a tales composiciones farmacéuticas, en las que la composición incluye además una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado como conocen los expertos en la técnica.
Métodos de administración
Los compuestos objeto encuentran uso para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto, tal como una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio. La vía de administración puede escogerse según una variedad de factores, que incluyen la afección a tratar, la formulación y/o dispositivo usados, y el paciente a tratar. Las vías de administración útiles en los métodos descritos incluyen, pero no se limitan a, vías oral y parenteral, tales como intravenosa (iv), intraperitoneal (ip), rectal, tópica, oftálmica, nasal y transdérmica. Las formulaciones para estas formas de dosificación se describen aquí.
Una cantidad eficaz de un compuesto objeto puede depender, al menos, del método particular de uso, el sujeto que se está tratando, la gravedad de la aflicción, y la forma de administración de la composición terapéutica. Una “cantidad terapéuticamente eficaz” de una composición es una cantidad de un compuesto especificado suficiente para lograr un efecto deseado en un sujeto (por ejemplo, un paciente) que está siendo tratado. Por ejemplo, esta puede ser la cantidad de un compuesto objeto necesaria para prevenir, inhibir, reducir o aliviar una enfermedad o trastorno en un sujeto, tal como una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio. Idealmente, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir, inhibir, reducir o aliviar una enfermedad o trastorno en un sujeto sin causar un efecto citotóxico sustancial en las células hospedantes en el sujeto.
Las dosis terapéuticamente eficaces de un compuesto objeto o composición farmacéutica pueden ser determinadas por un experto en la técnica, con el objetivo de lograr concentraciones locales (por ejemplo, tisulares) que sean al menos tan altas como la EC50 de un compuesto aplicable descrito aquí.
Un ejemplo de un intervalo de dosificación es de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis únicas o divididas. En algunas realizaciones, un intervalo de dosificación es de 1,0 a 100 mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis únicas o divididas, que incluyen de 1,0 a 50 mg/kg de peso corporal, de 1,0 a 25 mg/kg de peso corporal, de 1,0 a 10 mg/kg de peso corporal (suponiendo un peso corporal medio de aproximadamente 70 kg; los valores pueden ajustarse en consecuencia para personas que pesen más o menos que la media). Para la administración oral, las composiciones se proporcionan, por ejemplo, en forma de un comprimido que contiene de alrededor de 10 a alrededor de 1000 mg del ingrediente activo, tal como 25 a 750 mg, o 50 a 500 mg, por ejemplo 75 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 750 mg, o 1000 mg del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al sujeto que está siendo tratado. En ciertas realizaciones de un régimen de dosificación oral, un comprimido que contiene de 500 mg a 1000 mg de ingrediente activo se administra una vez (por ejemplo, una dosis de carga), seguida de la administración de 1/2 (es decir, la mitad) comprimidos de dosificación (por ejemplo, de 250 a 500 mg) cada 6 a 24 horas durante 3 días o más.
El nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular pueden variar, y pueden depender de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto objeto, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, salud, sexo y dieta del sujeto, modo y momento de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, y gravedad de la afección del hospedante sometido a terapia.
Las realizaciones de la presente descripción también incluyen combinaciones de uno o más compuestos descritos con uno o más de otros agentes o terapias útiles en el tratamiento de una enfermedad o trastorno. En ciertos casos, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio. En ciertos casos, la enfermedad o trastorno es la psoriasis, tal como la psoriasis en placas. En ciertos casos, la enfermedad o trastorno es la esclerosis múltiple. Por ejemplo, uno o más compuestos descritos pueden administrarse en combinación con dosis terapéuticamente eficaces de otros agentes medicinales y farmacéuticos, o en combinación con otras terapias no medicinales, tales como hormonas (por ejemplo, corticosteroides) o radioterapia (por ejemplo, fototerapia). La expresión “administración en combinación con” se refiere a la administración tanto simultánea como secuencial de los agentes activos.
Métodos de tratamiento
Los compuestos descritos en la presente descripción son útiles para tratar una enfermedad o trastorno, tal como una enfermedad o trastorno causado por estrés oxidativo (por ejemplo, estrés oxidativo causado por lesión o una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio), en un sujeto que necesite tratamiento. En ciertos casos, la enfermedad o trastorno es aquel que es susceptible de tratamiento con un antioxidante, tal como una o más proteínas antioxidantes. En ciertos casos, la enfermedad o trastorno es aquel que es susceptible de tratamiento mediante un aumento en la expresión de proteína o proteínas antioxidantes en un sujeto que necesita tratamiento. En ciertos casos, la enfermedad o trastorno es aquel que es susceptible de tratamiento mediante un aumento en la expresión de la o las proteínas antioxidantes, en el que la expresión de la o las proteínas antioxidantes está regulada por Nrf2, en un sujeto que necesita tratamiento.
En ciertos casos, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio. En ciertos casos, la enfermedad o trastorno es psoriasis, tal como psoriasis en placas. En ciertos casos, la enfermedad o trastorno es esclerosis múltiple. Otras enfermedades que pueden tratarse con los compuestos descritos aquí incluyen hipertensión arterial pulmonar (PAH), esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica, lesión cerebral traumática, exposición a radiación, y exposición a sustancias químicas tóxicas tal como el cianuro.
Por consiguiente, la presente descripción proporciona métodos para tratar una enfermedad inflamatoria en un sujeto mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto objeto, incluyendo una sal o solvato o estereoisómero del mismo, para tratar la inflamación. Por ejemplo, también se describe aquí un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un sujeto. En ciertas realizaciones, el método incluye administrar al sujeto (por ejemplo, paciente) un compuesto de la presente descripción, o una sal o solvato o estereoisómero del mismo.
Además, la presente descripción también proporciona métodos para tratar una enfermedad autoinmune en un sujeto, administrando al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto objeto, incluyendo una sal o solvato o estereoisómero del mismo, para tratar la enfermedad autoinmune. Por ejemplo, aquí también se describe un método para tratar una enfermedad autoinmune en un sujeto. En ciertas realizaciones, el método incluye administrar al sujeto (por ejemplo, paciente) un compuesto de la presente descripción, o una sal o solvato o estereoisómero del mismo.
En ciertas realizaciones, los compuestos útiles en los métodos de tratamiento descritos aquí (por ejemplo, para tratar una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio) incluyen compuestos de fórmula (I) descritos aquí.
En ciertas realizaciones, el compuesto útil en los métodos de tratamiento descritos aquí (por ejemplo, para tratar una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio) es un compuesto de la siguiente estructura:
Figure imgf000047_0001
(Compuesto 1)
En ciertas realizaciones, el compuesto útil en los métodos de tratamiento descritos aquí (por ejemplo, para tratar una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio) es un compuesto de la siguiente estructura:
Figure imgf000047_0002
(Compuesto 2)
En ciertas realizaciones, el compuesto útil en los métodos de tratamiento descritos aquí (por ejemplo, para tratar una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio) es un compuesto de la siguiente estructura:
Figure imgf000048_0001
(Compuesto 3)
En ciertas realizaciones, los compuestos útiles en los métodos de tratamiento descritos aquí (por ejemplo, para tratar una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio) incluyen un compuesto que tiene una estructura como se enumera a continuación:
Compuesto 4:
Figure imgf000048_0002
((£)-3-(4-acetamidofenilsulfonil)acrilato de metilo);
Compuesto 5:
Figure imgf000048_0003
((£)-3-(metilsulfonil)acrilato de metilo);
Compuesto 6:
Figure imgf000048_0004
((Z)-3-(4-fluorofenilsulfonil)acrilato de metilo);
Compuesto 7:
Figure imgf000048_0005
((£)-3-(fenilsulfonil)acrilato de etilo);
Compuesto 8:
Figure imgf000048_0006
((£)-3-(4-bromofenilsulfonil)acrilato de metilo);
Compuesto 9:
Figure imgf000048_0007
((£)-3-(naftalen-2-ilsulfonil)acrilato de metilo);
Compuesto 10:
Figure imgf000049_0001
(2 W-tiete-1, 1 -dióxido);
Compuesto 11:
Figure imgf000049_0002
((£)-3-(4-bromofenilsulfonil)acrilato de etilo);
Compuesto 12:
Figure imgf000049_0003
((£)-3-(2-nitrofenilsulfonil)acrilato de metilo);
Compuesto 13:
Figure imgf000049_0004
((£)-3-(fenilsulfonil)acrilato de metilo);
Compuesto 14:
Figure imgf000049_0005
((£)-3-(5-metil-2-nitrofenilsulfonil)acrilato de metilo); o
Compuesto 15:
Oii
Figure imgf000049_0006
(ácido (£)-3-(metilsulfonil)acrílico).
En ciertas realizaciones, el compuesto útil en los métodos de tratamiento descritos aquí (por ejemplo, para tratar una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio) es un compuesto de la siguiente estructura:
Figure imgf000049_0007
(Compuesto 16)
En ciertas realizaciones, el compuesto útil en los métodos de tratamiento descritos aquí (por ejemplo, para tratar una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio) es un compuesto de la siguiente estructura:
Figure imgf000049_0008
(Compuesto 17)
En ciertas realizaciones, el compuesto útil en los métodos de tratamiento descritos aquí (por ejemplo, para tratar una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio) es un compuesto de la siguiente estructura:
Figure imgf000050_0001
(Compuesto 18)
En ciertas realizaciones, el compuesto útil en los métodos de tratamiento descritos aquí (por ejemplo, para tratar una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio) es un compuesto de la siguiente estructura:
Figure imgf000050_0002
(Compuesto 19)
En ciertas realizaciones, el compuesto útil en los métodos de tratamiento descritos aquí (por ejemplo, para tratar una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio) es un compuesto de la siguiente estructura:
Figure imgf000050_0003
(Compuesto 20)
En ciertas realizaciones, el compuesto útil en los métodos de tratamiento descritos aquí (por ejemplo, para tratar una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio) es un compuesto de la siguiente estructura:
Figure imgf000050_0004
(Compuesto 21)
En ciertas realizaciones, el compuesto útil en los métodos de tratamiento descritos aquí (por ejemplo, para tratar una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio) es un compuesto de la siguiente estructura:
Figure imgf000050_0005
(Compuesto 22)
En ciertas realizaciones, el compuesto útil en los métodos de tratamiento descritos aquí (por ejemplo, para tratar una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio) es un compuesto de la siguiente estructura:
Figure imgf000050_0006
(Compuesto 23)
En ciertas realizaciones, el compuesto útil en los métodos de tratamiento descritos aquí (por ejemplo, para tratar una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio) es un compuesto de la siguiente estructura:
Figure imgf000050_0007
(Compuesto 24)
En ciertas realizaciones, el compuesto útil en los métodos de tratamiento descritos aquí (por ejemplo, para tratar una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio) es un compuesto de la siguiente estructura:
Figure imgf000050_0008
(Compuesto 25)
En algunas realizaciones, los compuestos objeto son resistentes a la degradación in vivo. En ciertas realizaciones, el compuesto objeto es estable in vivo. Por ejemplo, los compuestos de la presente descripción pueden incluir un grupo R1 (por ejemplo, como se describe aquí) unido a la tetrazolona o un anillo de triazolona del compuesto a través de un enlace covalente que no se escinde sustancialmente in vivo. En ciertos casos, el compuesto objeto tiene una semivida in vivo prolongada, por ejemplo una semivida de 4 horas o más, tal como 6 horas o más, 8 horas o más, 12 horas o más, 1 día o más, 2 días o más, 3 días o más, 4 días o más, 5 días o más, 6 días o más, 1 semana o más, 2 semanas o más, 4 semanas o más, o incluso más. Como se usa aquí, la expresión 'feemivida in vivo" se refiere al tiempo que tarda la concentración en el plasma sanguíneo de una sustancia de interés en alcanzar la mitad de su valor de estado estacionario.
Las enfermedades o afecciones para el tratamiento según la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y artritis. Por ejemplo, las enfermedades o afecciones para el tratamiento según la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inmunológicas, autoinmunes y/o inflamatorias, que incluyen: psoriasis tal como psoriasis en placas; asma; enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) tales como bronquitis, enfisema, así como otros trastornos pulmonares tales como asbestosis, neumoconiosis, y neoplasias pulmonares; artritis, tal como artritis inflamatoria, inclueyndo artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil (artritis idiopática juvenil), artritis psoriásica, y espondilitis anquilosante que produce inflamación de las articulaciones; insuficiencia cardíaca que incluye insuficiencia ventricular izquierda, infarto de miocardio y angina de pecho; enfermedades mitocondriales y neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig), retinopatía pigmentosa, y encefalomiopatía mitocondrial; rechazo de trasplantes; enfermedades autoinmunes que incluyen esclerosis múltiple, isquemia y lesión por reperfusión, daño del genoma inducido por AGE; enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; y enfermedades mediadas por NF-kB.
Otras enfermedades o afecciones para el tratamiento según la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, reumática, granuloma anular, lupus, carditis autoinmune, eccema, sarcoidosis, y enfermedades autoinmunes que incluyen encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, alopecia areata, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad autoinmune del oído interno, penfigoide ampolloso, enfermedad de Behcet, celiaquía, enfermedad de Chagas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, dermatomiositis, diabetes mellitus tipo I, endometriosis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Hashimoto, hidradenitis supurativa, enfermedad de Kawasaki, neuropatía por IgA, púrpura trombocitopénica idiopática, cistitis intersticial, lupus eritematoso, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, morfea, esclerosis múltiple, miastenia grave, narcolepsia, neuroneomiotonía, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, psoriasis, artritis psoriásica, polimiositis, cirrosis biliar primaria, artritis reumatoide, esquizofrenia, esclerodermia, síndrome de Sjogren, síndrome de la persona rígida, arteritis temporal, colitis ulcerosa, vasculitis, vitíligo, y granulomatosis de Wegener.
Enfermedades o afecciones adicionales para el tratamiento según la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, necrobiosis lipohídica, granuloma anular, sarcoidosis, alopecia areata, queilitis granulomatosa, aftas bucales recurrentes, uveítis crónica no infecciosa, pitiriasis rubra pilaris, y granuloma elastolítico anular de células gigantes. Las enfermedades o afecciones para el tratamiento según la presente descripción también incluyen enfermedad de Huntington, malaria, VIH, trastornos neurodegenerativos asociados al VIH, asma bronquial, infarto de miocardio, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, queratitis por HSV1, e inmunosupresión debida a trasplante de órganos.
En ciertas realizaciones, los compuestos objeto son útiles para tratar una enfermedad o trastorno, tales como los trastornos proliferativos celulares. Los trastornos proliferativos celulares que se pueden tratar con el compuesto objeto descrito aquí se refieren a cualquier trastorno caracterizado por una proliferación celular aberrante. Estos incluyen diversos tumores y cánceres, benignos o malignos, metastásicos o no metastásicos. Las propiedades específicas de los cánceres, tal como la invasividad tisular o la metástasis, pueden seleccionarse como dianas utilizando los métodos descritos aquí. Los trastornos proliferativos celulares incluyen una variedad de cánceres, que incluyen, entre otros, cáncer de mama, cáncer de colon, melanoma, glioblastoma, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer gastrointestinal, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, carcinoma escamoso de pulmón, y adenocarcinoma.
Los compuestos de la presente descripción también pueden encontrar uso como herramientas de investigación. Por consiguiente, la presente descripción también proporciona un método para usar un compuesto de la presente descripción o una sal o solvato o estereoisómero del mismo como herramienta de investigación para estudiar un sistema biológico o muestra, o para descubrir nuevos compuestos químicos que se utilicen para tratar una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio en un sujeto.
Las realizaciones también se refieren a un compuesto de la presente descripción o una sal o solvato o estereoisómero del mismo, para uso en terapia o como medicamento. Por ejemplo, las realizaciones incluyen el uso de un compuesto de la presente descripción o una sal o solvato o estereoisómero del mismo, para la fabricación de un medicamento; por ejemplo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio. En algunos casos, las realizaciones también se refieren al uso de un compuesto de la presente descripción o una sal o solvato o estereoisómero del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, tal como esclerosis múltiple. Las realizaciones también se refieren al uso de un compuesto de la presente descripción o una sal o solvato o estereoisómero del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno inflamatorio, tal como psoriasis. Otras enfermedades o afecciones para el tratamiento según la presente descripción se explican anteriormente.
Caracterización de propiedades funcionales
Lo siguiente son ejemplos de ensayos útiles para caracterizar las actividades de un compuesto de la presente descripción.
A. In vitro
1. Ensayo de agotamiento de glutationa
En un caso, los presentes compuestos ejercen sus efectos terapéuticos actuando como un aceptor de Michael para grupos tiol reactivos in vivo. Véase, por ejemplo, Lehmann et al. Dimethyfumarate Induces Immunosuppression via Glutathione Depletion and Subsequent Induction of Heme Oxygenase 1, Journal of Investigative Dermatology (2007) 127, 835-845. Por consiguiente, los presentes compuestos pueden evaluarse in vitro por reacción con glutationa como sigue:
Una mezcla de fumarato de dimetilo (5,2 mg, 3,6 mmoles) y glutationa reducida (22,4 mg, 7,3 mmoles; 2 equiv.) en afe-DMSO (1,2 ml) se combinaron en un vial con tapón de rosca, y la mezcla se agitó a 35°C (con la parte superior bien cerrada). Se extrajeron alícuotas de muestra en puntos de tiempo intermitentes, y se tomaron los RMN 1H [nota: después del análisis por RMN 1H, la muestra se puede devolver al vial calentado, y la reacción puede continuar). La RMN 1H indica una reacción mayoritaria con glutationa (mediante la adición de Michael al doble enlace) después de 3 h, y la reacción completa a las 27 h.
La reacción anterior se repitió usando fumarato de monometilo (11,4 mg, 8,8 mmoles) y glutationa reducida (55,5 mg, 18,0 mmoles) en afe-DMSO (3,0 ml) a 35°C. A juzgar por RMN 1H, la reacción mayoritaria se observó a las 27 h.
La reacción anterior se repitió usando (£)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo (6,2 mg, 3,6 mmoles) y glutationa reducida (22,4 mg, 7,2 mmoles) en afe-DMSO (1,2 ml) a 35°C. A juzgar por RMN 1H, la reacción mayoritaria se observó a las 30 h.
La reacción anterior se repitió usando (£)-3-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo (6,6 mg, 3,6 mmoles) y glutationa reducida (22,4 mg, 7,2 mmoles) en afe-DMSO (1,2 ml) a 35°C. A juzgar por RMN 1H, la reacción mayoritaria se observó a las 30 h.
En todos los casos anteriores, se usa la desaparición de las señales de protones de alqueno del material de partida para determinar el grado de reacción de Michael con glutationa.
Como entenderán los expertos en la técnica, los experimentos anteriores se pueden repetir variando los equivalentes de glutationa reducida (0,5 a 2 equivalentes); las reacciones también se pueden ejecutar en una mezcla de afe-DMSO y D2O; y la temperatura de la reacción también puede variar desde la temperatura ambiente hasta 35°C (35°C se usa para imitar la temperatura corporal). Como se usa aquí, “reacción mayoritaria” significa una reducción superior al 50% en la señal del protón de alqueno según lo observado por RMN 1H
Se pueden usar otros ensayos in vitro bien conocidos por los expertos en la técnica para demostrar la eficacia antiinflamatoria de los presentes compuestos. Por ejemplo, ciertos compuestos bloquearon la producción de la citocina inflamatoria IL-23 en células THP1 estimuladas con LPS.
B. In vivo
1. Ensayo de encefalomielitis autoinmune experimental en ratón
La eficacia in vivo de un compuesto frente a enfermedades autoinmunes puede demostrarse en un modelo de ratón de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE).
Descripcion del modelo: La EAE es un modelo útil para la esclerosis múltiple (EM), una enfermedad autoinmune del SNC causada por la infiltración de células inmunitarias de la sustancia blanca del SNC. La inflamación y la posterior destrucción de la mielina provocan una parálisis progresiva. Al igual que la enfermedad humana, la EAE se asocia con la activación periférica de las células T autorreactivas con proteínas de mielina, tal como la proteína básica de mielina (MBP), la proteína proteolipídica (PLP), o la proteína oligodendrocitaria de mielina (MOG). Las células T específicas de neuroantígeno activadas atraviesan la barrera hematoencefálica, lo que lleva a la infiltración focal de células mononucleares y la desmielinización. La EAE puede inducirse en razas de ratón susceptibles mediante inmunización con proteínas específicas de mielina en combinación con adyuvante. En el modelo de ratón SJL usado en estos estudios, la parálisis de las extremidades traseras y la cola es evidente el Día 10 después de la inmunización, el pico de gravedad de la enfermedad se puede observar entre los Días 10 y 14, y se puede observar un ciclo de remisión espontánea parcial seguida de recaída hasta el día 35. Los resultados pueden demostrar el potencial de un compuesto para suprimir la gravedad de la enfermedad y prevenir la recaída de los síntomas de la enfermedad que pueden ser el resultado de la liberación de citocinas mediada por FcgR de las células inmunes.
Protocolo de estudio; En el modelo murino SJL de EAE, cada ratón se sensibiliza con proteína proteolipídica (PLP)/adyuvante completo de Freund (CFA). (Para inducir EAE, se usan 150 pg de PLP139-151 con 200 pg de CFA en 0,05 ml de homogeneizado en cuatro sitios del flanco trasero para un total de 0,2 ml de emulsión). En un protocolo de supresión, el vehículo o varias dosis de un compuesto de ensayo se administran por sonda oral comenzando el día de la inmunización (Día 0). En un protocolo de tratamiento, al inicio de la enfermedad, los animales se separan para lograr grupos con una puntuación clínica media similar al inicio, y se les administra vehículo o diversas frecuencias de dosis de compuestos de ensayo mediante sonda oral. En ambos protocolos, las puntuaciones clínicas se monitorizan diariamente, y los pesos corporales se miden dos veces por semana.
Determinación de resultados; Diez días después de la inmunización con PLP, los ratones SJL pueden desarrollar EAE clínica, como lo demuestra un aumento en sus puntuaciones clínicas medias. La puntuación paralítica puede aumentar gradualmente en los animales tratados con vehículo solo desde el día de la inmunización (Día 0), y el Día 14 la puntuación media puede alcanzar un pico de alrededor de 5,1. En el pico de la enfermedad (por ejemplo, el día 14), la puntuación clínica media en los animales tratados con una dosis diaria o dos veces al día puede reducirse significativamente. Para el Día 16, los animales pueden presentar una remisión parcial de la gravedad clínica media, que es una característica del modelo SJL. Las puntuaciones clínicas más bajas en los animales tratados dos veces al día con un compuesto de ensayo pueden seguir siendo significativas durante todo el experimento hasta que los animales se sacrifiquen el Día 30. Estas puntuaciones más bajas a lo largo del período de tratamiento se reflejan en el índice de enfermedad acumulativa (CDI) significativamente más bajo y en el incremento en el índice de peso acumulado (CWI).
Los ratones SJL tratados con un compuesto de ensayo al inicio de la enfermedad (por ejemplo, el Día 11) pueden mostrar una disminución significativa en CDI. Además, puede haber una disminución en el número de recaídas en animales tratados con un compuesto de ensayo en comparación con el número de recaídas en animales tratados con vehículo.
2. Modelo animal de encefalomielitis autoinmune experimental
La eficacia terapéutica in vivo de un compuesto para tratar enfermedades autoinmunes, tal como la esclerosis múltiple, puede evaluarse en un modelo animal de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE).
Animales e inducción de EAE; Se inmunizan subcutáneamente ratones hembra C57BL/6, de 8 a 10 semanas de edad, en los flancos y en la región escapular media con 200 gg de péptido de glicoproteína de oligodendrocitos asociada a la mielina (MOG35-55) emulsionado (relación de volumen 1:1) con adyuvante completo de Freund (CFA) (que contiene 4 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis). La emulsión se prepara mediante el método de extrusión de jeringa con dos jeringas de vidrio Luer-Lock conectadas por una llave de paso de 3 vías. También se administra a los ratones una inyección intraperitoneal de 200 ng de toxina de pertussis el día de la inmunización y el día dos después de la inmunización. Los ratones se pesan y examinan diariamente para detectar signos clínicos de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). La comida y el agua se proporcionan ad libitum, y una vez que los animales comienzan a mostrar la enfermedad, se proporciona comida en el fondo de la jaula.
Protocolo de tratamiento: Las disoluciones que contienen diversas concentraciones de un compuesto de ensayo se administran por sonda oral dos veces al día a diferentes grupos de tratamiento comenzando desde el Día 3 después de la inmunización hasta la terminación. La dexametasona se disuelve en amortiguador 1xPBS (1 mg/kg), y se administra por vía subcutánea una vez al día.
Evaluación clinica: Los ratones se puntúan diariamente comenzando el Día 7 después de la inmunización. La escala de puntuación clínica es la siguiente: 0 = normal; 1 = cola flácida o debilidad de las extremidades posteriores (definida por el deslizamiento del pie entre las barras de la parte superior de la jaula mientras camina); 2 = cola flácida y debilidad de las extremidades posteriores; 3 = parálisis parcial de las extremidades traseras (definida como no soportar peso sobre las extremidades traseras pero aún puede mover una o ambas extremidades traseras hasta cierto punto); 4 = parálisis completa de las extremidades posteriores; 5 = estado moribundo (incluye parálisis de las extremidades anteriores) o muerte. En algunas realizaciones, el compuesto 1 ((£)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo) previene significativamente el inicio de la parálisis de la enfermedad cuando se dosifica a 60 mg/kg comenzando el día de la inmunización.
3. Modelo animal para evaluar la eficacia terapéutica en el tratamiento de la psoriasis
La eficacia terapéutica in vivo de un compuesto para tratar la psoriasis puede evaluarse en un modelo animal experimental. Por ejemplo, el modelo de ratón inmunodeficiente combinado severo (SCID) puede usarse para evaluar la eficacia de compuestos para tratar la psoriasis en seres humanos.
Los ratones SCID se utilizan como receptores de tejido. Se trasplanta una biopsia por cada voluntario normal o psoriásico a la superficie dorsal de un ratón receptor. El tratamiento se inicia 1 a 2 semanas después del trasplante. Los animales con trasplantes de piel humana se dividen en grupos de tratamiento. Los animales se tratan dos veces al día durante 14 días. Al final del tratamiento, los animales se fotografían y luego se sacrifican. El tejido humano trasplantado, junto con la piel del ratón circundante, se extrae quirúrgicamente y se fija en formalina al 10%, y se obtienen muestras para microscopía. Se mide el grosor epidérmico. Las secciones de tejido se tiñen con un anticuerpo contra el antígeno Ki-67 asociado a la proliferación, y con un anticuerpo monoclonal anti-CD3+ humano para detectar linfocitos T humanos en el tejido trasplantado. Las secciones también se sondaron con anticuerpos frente a c-myc y b-catenina. Una respuesta positiva al tratamiento se refleja en una reducción del grosor medio de las epidermis de los trasplantes de piel psoriásica. Una respuesta positiva también se asocia con una expresión reducida de Ki-67 en los queratinocitos.
4. Modelo animal para evaluar la eficacia terapéutica en el tratamiento de la esclerosis múltiple
La eficacia terapéutica in vivo de un compuesto para tratar la esclerosis múltiple puede evaluarse en un modelo animal experimental.
Los experimentos se llevan a cabo en ratones hembra C57BL/6 de 4-6 semanas de edad y con un peso de 17-20 g. La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) se induce activamente utilizando péptido 35-55 de glicoproteína de oligodendrocitos asociada a la mielina sintético >95% puro (MOG35-55, MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK) (SEQ ID NO:1). Cada ratón se anestesia y recibe 200 gg de péptido MOG y 15 gg de extracto de saponina de corteza de Quilija emulsionado en 100 gl de disolución salina amortiguada con fosfato. Se inyecta un volumen de 25 gl por vía subcutánea en cuatro áreas de flancos. A los ratones también se les inyecta por vía intraperitoneal 200 ng de toxina de pertussis en 200 gl de PBS. Se administra una segunda inyección idéntica de toxina de pertussis después de 48 h.
Se administra un compuesto de ensayo en dosis variables. Los animales de control reciben 25 gl de DMSO. El tratamiento diario se extiende desde el Día 26 hasta el Día 36 después de la inmunización. Las puntuaciones clínicas se obtienen diariamente desde el día 0 después de la inmunización hasta el día 60. Los signos clínicos se puntúan usando el siguiente protocolo: 0, sin signos detectables; 0,5, flacidez distal de la cola, apariencia encorvada y comportamiento tranquilo; 1, cola completamente flácida; 1,5, cola flácida y debilidad de las extremidades posteriores (marcha inestable y mal agarre con las extremidades posteriores); 2, parálisis parcial unilateral de las extremidades posteriores; 2,5, parálisis bilateral de las extremidades posteriores; 3, parálisis completa bilateral de las extremidades posteriores; 3,5, parálisis completa de las extremidades posteriores y parálisis unilateral de las extremidades anteriores; 4, parálisis total de extremidades posteriores y extremidades anteriores.
La inflamación y la desmielinización se evalúan mediante histología en secciones del SNC de ratones EAE. Los ratones se sacrifican después de 30 o 60 días, y se extraen las médulas espinales enteras y se colocan en una disolución de sacarosa 0,32 M a 4°C durante la noche. Los tejidos se preparan y seccionan. El tinte azul rápido de Luxol se usa para observar áreas de desmielinización. La tinción con hematoxilina y eosina se utiliza para resaltar las áreas de inflamación mediante la tinción oscura de los núcleos de las células mononucleares. Las células inmunes teñidas con H&E se cuentan de forma ciega bajo un microscopio óptico. Las secciones se separan en materia gris y blanca, y cada sector se cuenta manualmente antes de combinarse para dar un total de la sección. Las células T están inmunomarcadas con anticuerpo monoclonal anti-CD3+. Después del lavado, las secciones se incuban con anticuerpo secundario HRP anti-rata de cabra. A continuación, las secciones se lavan y se contratiñen con verde de metilo. Los esplenocitos aislados de ratones a los 30 y 60 días después de la inmunización se tratan con amortiguador de lisis para eliminar los glóbulos rojos. A continuación, las células se resuspenden en PBS y se cuentan. Células con una densidad de alrededor de 3x106 células/ml se incuban durante la noche con 20 gg/ml de péptido MOG. Los sobrenadantes de las células estimuladas se analizan para determinar los niveles de proteína IFN-g usando un sistema de inmunoensayo de IFN-g de ratón apropiado.
Aplicaciones de investigación
Dado que los compuestos objeto encuentran uso para el tratamiento de enfermedades y trastornos autoinmunes e inflamatorios, dichos compuestos también son útiles como herramientas de investigación. La presente descripción también proporciona un método para usar los compuestos objeto como una herramienta de investigación para estudiar un sistema biológico o muestra, o para descubrir nuevos compuestos químicos que se pueden usar para el tratamiento de enfermedades y trastornos autoinmunes e inflamatorios, tales como psoriasis o esclerosis múltiple.
También se describe aquí un método para estudiar un sistema biológico o muestra que se sabe que está asociado con una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio, comprendiendo el método: (a) poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de la presente descripción o una sal o solvato o estereoisómero del mismo; y (b) determinar la eficacia del compuesto en el tratamiento de la muestra biológica.
En tales estudios se puede emplear cualquier muestra biológica adecuada que se puede realizar in vitro o in vivo. Las muestras biológicas representativas adecuadas para tales estudios incluyen, pero no se limitan a, células, extractos celulares, membranas plasmáticas, muestras de tejido, órganos aislados, mamíferos (tales como ratones, ratas, cobayas, conejos, perros, cerdos, humanos), siendo los mamíferos de particular interés.
Cuando se usa como herramienta de investigación, una muestra biológica se pone típicamente en contacto con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto objeto. Después de que la muestra biológica se expone al compuesto, los efectos del compuesto se determinan usando procedimientos y equipos convencionales, tales como los ensayos descritos aquí. La exposición comprende poner en contacto la muestra biológica con el compuesto, o administrar el compuesto a un sujeto. La etapa de determinación puede implicar medir una respuesta (un análisis cuantitativo), o puede implicar realizar una observación (un análisis cualitativo). Medir una respuesta implica, por ejemplo, determinar los efectos del compuesto en la muestra biológica usando procedimientos y equipos convencionales, tales como ensayos de unión de radioligando, y medir cambios mediados por ligando en ensayos funcionales. Los resultados del ensayo se pueden utilizar para determinar el nivel de actividad así como la cantidad de compuesto necesaria para lograr el resultado deseado, es decir, una cantidad farmacéuticamente eficaz.
Además, los compuestos objeto se pueden utilizar como herramientas de investigación para evaluar otros compuestos químicos y de este modo también son útiles en ensayos de cribado para descubrir, por ejemplo, nuevos compuestos útiles para el tratamiento de una enfermedad o trastorno autoinmune o inflamatorio. De esta manera, un compuesto objeto puede usarse como estándar en un ensayo para permitir la comparación de los resultados obtenidos con un compuesto de ensayo y con los compuestos objeto para identificar aquellos compuestos de ensayo que tienen una actividad aproximadamente igual o superior, si la hubiera. Por ejemplo, El dato de EC50 para un compuesto de ensayo o un grupo de compuestos de ensayo se comparan con el dato de EC50 para un compuesto objeto para identificar aquellos compuestos de ensayo que tienen las propiedades deseadas, por ejemplo compuestos de ensayo que tienen una EC50 aproximadamente igual o superior a un compuesto objeto, si lo hubiera.
Esto incluye, como realizaciones separadas, tanto la generación de datos de comparación (usando los ensayos apropiados) como el análisis de datos de ensayo para identificar compuestos de ensayo de interés. De este modo, un compuesto de ensayo puede evaluarse en un ensayo biológico, mediante un método que comprende las etapas de: (a) realizar un ensayo biológico con un compuesto de ensayo para proporcionar un primer valor de ensayo; (b) realizar el ensayo biológico con un compuesto objeto para proporcionar un segundo valor de ensayo; en el que la etapa (a) se realiza antes, después o simultáneamente con la etapa (b); y (c) comparar el primer valor de ensayo de la etapa (a) con el segundo valor de ensayo de la etapa (b). Los ensayos que pueden usarse para la generación de datos de comparación se describen aquí, tales como los ensayos de EAE de ratón.
Procedimientos sintéticos generales
Se encuentran disponibles muchas referencias generales que proporcionan esquemas sintéticos químicos comúnmente conocidos y condiciones útiles para sintetizar los compuestos descritos (véanse, por ejemplo, Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, quinta edición, Wiley-Interscience, 2001; o Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, cuarta edición, New York: Longman, 1978).
Los compuestos como se describen aquí pueden purificarse mediante cualquier protocolo de purificación conocido en la técnica, incluida la cromatografía, tal como HPLC, cromatografía en capa fina preparativa, cromatografía en columna ultrarrápida y cromatografía de intercambio iónico. Puede utilizarse cualquier fase estacionaria adecuada, incluidas las fases normal e inversa, así como las resinas iónicas. En ciertas realizaciones, los compuestos descritos se purifican mediante cromatografía en gel de sílice y/o en alúmina. Véanse, por ejemplo, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2a edición, ed. L. R. Snyder y J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; y Thin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969.
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos objeto, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales como se describe en trabajos estándar, tales como J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, tercera edición, Wiley, New York 1999, en “The Peptides” ; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, en “Methoden der organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4a edición, Vol. 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, “Aminosauren, Peptide, Proteine”, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, y/o en Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate”, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
Los compuestos objeto se pueden sintetizar mediante una variedad de rutas sintéticas diferentes utilizando materiales de partida disponibles comercialmente y/o materiales de partida preparados mediante métodos sintéticos convencionales. Todos los compuestos descritos aquí (incluyendo los profármacos) pueden prepararse mediante la adaptación de estos métodos.
Los ejemplos de rutas sintéticas (por ejemplo, Esquemas A-D) que pueden usarse para sintetizar los compuestos descritos aquí se describen en los Ejemplos siguientes (por ejemplo, Métodos A-D).
Los estereoisómeros de los compuestos pueden aislarse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Los estereoisómeros individuales se pueden obtener, por ejemplo, mediante una técnica de resolución o mediante técnicas de cromatografía (por ejemplo, cromatografía en gel de sílice, cromatografía quiral, etc.).
Aunque los esquemas sintéticos discutidos aquí pueden no ilustrar el uso de grupos protectores, los expertos en la técnica reconocerán que en algunos casos ciertos sustituyentes pueden incluir grupos funcionales que requieren protección. La identidad exacta del grupo protector usado dependerá, entre otros, de la identidad del grupo funcional que se protege y de las condiciones de reacción usadas en el esquema sintético particular, y será evidente para los expertos en la técnica. Por ejemplo, en Greene & Wuts, más arriba, se puede encontrar una guía para seleccionar grupos protectores, su unión y eliminación adecuados para una aplicación particular.
Los profármacos como se describen aquí se pueden preparar mediante la modificación habitual de los métodos descritos aquí. Alternativamente, tales profármacos pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto adecuadamente protegido con un progrupo adecuado. Las condiciones para llevar a cabo tales reacciones y para desproteger el producto para producir profármacos como se describe aquí son bien conocidas.
En ciertas realizaciones, en los métodos anteriores, el método incluye además separar isómeros con una técnica de resolución. En ciertas realizaciones, en los métodos anteriores, el método incluye además separar isómeros con cromatografía quiral. En ciertas realizaciones, la descripción proporciona un método para preparar un compuesto ópticamente activo.
En algunas realizaciones, los métodos anteriores incluyen además la etapa de formar una sal de un compuesto descrito aquí. Las realizaciones se refieren a los otros procedimientos descritos aquí, y al producto preparado mediante cualquiera de los procedimientos descritos aquí.
En algunos casos, los compuestos objeto se preparan según uno de los Esquemas sintéticos A-D representados a continuación.
Esquema A
Figure imgf000056_0001
en el que cada R’ y R” pueden ser independientemente cualquier grupo conveniente como se describe aquí. En algunos casos, R’ es alquilo o alquilo sustituido. En algunos casos, R” es alquilo (por ejemplo, metilo), alquilo sustituido, heteroarilo (por ejemplo, 3-piridilo), heteroarilo sustituido, arilo o arilo sustituido.
En algunos casos, los compuestos objeto se preparan mediante la estrategia representada en el Esquema A mediante la reacción de una sulfona acetilénica sustituida con una 1 -sustituida-1 H-tetrazol-5(4H)-ona. Las sulfonas acetilénicas que encuentran uso en la preparación de los compuestos objeto a través del Esquema A se pueden preparar adaptando los métodos descritos en la publicación U.S. N° 2011/0281177. Las 1 -sustituida-1 H-tetrazol-5(4H)-onas se pueden preparar usando cualquier procedimiento conveniente.
Esquema B
Figure imgf000056_0002
en el que cada R’ y R” pueden ser independientemente cualquier grupo conveniente como se describe aquí. En algunos casos, R’ es alquilo o alquilo sustituido. En algunos casos, R” es alquilo (por ejemplo, metilo), alquilo sustituido, heteroarilo (por ejemplo, 3-piridilo), heteroarilo sustituido, arilo o arilo sustituido.
En algunos casos, los compuestos objeto se preparan mediante la estrategia representada en el Esquema B mediante la reacción de una vinilsulfona dimérica y una 1 -sustituida-1 H-tetrazol-5(4H)-ona. Las vinilsulfonas diméricas que encuentran uso en la preparación de los compuestos objeto a través del Esquema B pueden prepararse adaptando los métodos descritos por Tiecco et al. (J. Org. Chem. 1983, 48, 4795-4800). Las 1 -sustituido-1 H-tetrazol-5(4H)-onas se pueden preparar usando cualquier procedimiento conveniente.
Esquema C
Figure imgf000056_0003
en el que X es un grupo saliente (por ejemplo, un halógeno), y cada R’ y R” pueden ser independientemente cualquier grupo conveniente como se describe aquí. En algunos casos, R’ es alquilo o alquilo sustituido. En algunos casos, R” es alquilo (por ejemplo, metilo), alquilo sustituido, heteroarilo (por ejemplo, 3-piridilo), heteroarilo sustituido, arilo o arilo sustituido.
En algunos casos, los compuestos objeto se preparan mediante la estrategia representada en el Esquema C mediante la reacción de una vinilsulfona monomérica con una 1 -sustituida-1 H-tetrazol-5(4H)-ona. Las vinilsulfonas que encuentran uso en la preparación de los compuestos objeto a través del Esquema C pueden prepararse adaptando aquellos métodos descritos por Guan et al. (Synthesis 2007, 10, 1465-70). Las 1 -sustituida-1 H-tetrazol-5(4H)-onas se pueden preparar usando cualquier procedimiento conveniente.
Esquema D
Figure imgf000057_0001
en el que cada R’ y R” pueden ser independientemente cualquier grupo conveniente como se describe aquí. En algunos casos, R’ es alquilo o alquilo sustituido. En algunos casos, R” es alquilo (por ejemplo, metilo), alquilo sustituido, heteroarilo (por ejemplo, 3-piridilo), heteroarilo sustituido, arilo o arilo sustituido.
En algunos casos, los compuestos objeto se preparan mediante la estrategia representada en el Esquema D a partir de un ácido sulfonilacrílico que se convierte en un intermedio de tetrazolona y luego se sustituye adicionalmente en la posición 1 con cualquier sustituyente conveniente (R”). El material de partida deñ ácido sulfonilacrílico (por ejemplo, ácido (E)-3-(metilsulfonil)acrílico) que encuentra uso en la preparación de los compuestos objeto a través del Esquema D puede prepararse adaptando los métodos descritos por Guan et al. (Synthesis 2007, 10, 1465-70). El ácido sulfonilacrílico se puede convertir en una tetrazolona usando una variedad de métodos. En algunos casos, el ácido sulfonilacrílico se activa (por ejemplo, a un cloruro de acilo o una azida de acilo) que se hace reaccionar adicionalmente con un reactivo de azida (por ejemplo, azida de trimetilsililo, TMS-N3) para producir el intermedio 1 H-tetrazol-5(4H)-ona. Por ejemplo, la conversión de ácido sulfonilacrílico se puede lograr mediante reacción con el reactivo azida de difenilfosforilo, seguida de azida de trimetilsililo. Alternativamente, la conversión de ácido sulfonilacrílico se puede lograr mediante reacción con el reactivo cloruro de oxalilo, seguido de azida de trimetilsililo.
El intermedio de tetrazolona puede entonces sustituirse adicionalmente en la posición 1 usando una variedad de métodos. En algunos casos, la sustitución se puede lograr usando un reactivo de haluro de alquilo en condiciones básicas. En algunos casos, se puede realizar una reacción de sustitución aromática nucleofílica para incluir un sustituyente arilo o heteroarilo en la posición 1.
En algunas realizaciones de los esquemas sintéticos A-D descritos aquí, R’ es un alquilo (por ejemplo, metilo) o un alquilo sustituido (por ejemplo, isopropilo o tere-butilo).
Los esquemas A-D descritos aquí pueden usarse para sintetizar compuestos de tetrazolona de fórmula (I), y pueden usarse para sintetizar compuestos de triazolona de fórmula (I).
En los ejemplos a continuación se describen ejemplos adicionales de rutas sintéticas que se pueden usar para sintetizar los compuestos descritos aquí.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a los expertos en la materia una divulgación y descripción completas de cómo hacer y utilizar las realizaciones, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención ni están destinadas a representar que los experimentos a continuación son todos o los únicos experimentos realizados. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. Como entenderán los expertos en la técnica de la síntesis orgánica y la química médica, las condiciones específicas expuestas a continuación son ejemplares, y se pueden variar o adaptar a otros reactivos y productos de manera rutinaria. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular medio ponderal, la temperatura está en grados Celsius, y la presión es igual o cercana a la atmosférica. Se pueden utilizar abreviaturas estándar.
EJEMPLO 1: Preparación de (E)-1-(piridin-3-il)-4-(2-tosilvinil)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona (Compuesto 1)
Figure imgf000057_0002
Se añadió 1,8-diazabiciclo[2.2.2]octano (449 mg, 4,0 mmoles) en MeCN (5 ml) a lo largo de aprox. 5 min a una disolución agitada de hidrocloruro de 1-(piridin-3-il)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona (400 mg, 2,0 mmoles) y 1-(etinilsulfonil)-4-metilbenceno (TCI America; 360 mg, 2,0 mmoles) en MeCN (10 ml) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. A continuación, se dejó calentar la mezcla desde 0°C hasta temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. Después, la mezcla se concentró a vacío y se cargó en seco sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (cartucho ISCO de 40 g) usando hexanos/EtOAc (1:0 a 2:8) como eluyente dio el producto (186 mg, 27%) como un sólido. Puede recuperarse producto adicional de las fracciones laterales a ambos lados de las fracciones centrales.
1H RMN (CDCl3, 400MHz): 59,17 (s, 1H), 8,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H) 13C RMN (CDCla, 100MHz): 5 149,7, 146,3, 145,4, 140,9, 137,0, 130,7, 130,3, 129,7, 128,0, 126,7, 124,1, 120,5, 21,8 m/z = 344,15 [M+H]+ y 385,17 [M+MeCN+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ calculado para C15H13N5O3S m/z 344,0817, encontrado 344,0825
HRMS (EI): [M+MeCN+H]+ calculado para C15H13N5O3S.MeCN m/z 385,1083, encontrado 385,106
EJEMPLO 2: Preparación de (£)-1-metil-4-(2-tosilvinil)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona (Compuesto 2)
Figure imgf000058_0001
Se añadió 1,8-diazabiciclo[2.2.2]octano (449 mg, 4,0 mmoles) en MeCN (5 ml) a lo largo de aprox. 5 min a una disolución agitada de 1 -metil-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona (200 mg, 2,0 moles) y 1 -(etinilsulfonil)-4-metilbenceno (TCI America; 360 mg, 2,0 mmoles) en MeCN (10 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, se dejó calentar la mezcla desde 0°C hasta temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. Después, la mezcla se concentró a vacío y se cargó en seco sobre gel de sílice. La purificación por cromatografía en gel de sílice (cartucho ISCO de 40 g) usando hexanos/EtOAc (1:0 a 4:6) como eluyente dio el producto (356 mg, 63%) como un sólido. 1H RMN (CDCla, 400MHz): 57,89 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,44 (s, 3H)
13C RMN (CDCls, 100MHz): 5148,5, 145,1, 137,3, 130,2, 130,2, 127,9, 119,5, 31,7, 21,8
m/z = 281,17 [M+H]+ y 322,18 [M+MeCN+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ calculado para C11H12N4O3S m/z 281,0708, encontrado 281,0710
HRMS (EI): [M+H]+ calculado para C11H12N4O3S. MeCN m/z 322,0974, encontrado 322,0985
EJEMPLO 3: Preparación de (£)-1-(2-(metilsulfonil)vinil)-4-(piridin-3-il)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona (Compuesto 3)
Figure imgf000058_0002
Preparación de (E)-1,2-bis(metiltio)etano
(E)-1,2-bis(metiltio)etano se preparó según Tiecco et al., J. Org. Chem. 1983, 48, 4795-4800, excepto que se usó 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinona (DMPU) como disolvente, en lugar de hexametilfosforamida (HMPA).
Se añadió tiometóxido de sodio (pureza de aprox. 90%, Aldrich; 2,34 g, 30,0 mmoles) en una porción a una disolución agitada de frans-1,2-dicloroetileno (0,97 g, 10,0 mmoles) en DMPU (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se volvió levemente exotérmica, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla se vertió en H2O (150 ml) y Et2O (75 ml). Las capas acuosa y orgánica se dividieron, y la capa orgánica se lavó con H2O (1 x 50 ml), después se secó (Na2SO4), se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío, mientras se cargaba en seco sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna ISCO de 40 g) usando hexanos como eluyente dio el producto (890 mg, 74%) como un aceite (que se volvió sólido tras su almacenamiento en un congelador a -18°C).
1H RMN (CDCls, 400MHz): 55,99 (s, 2H), 2,27 (s, 6H)
13C RMN (CDCl3, 100MHz): 5121,4, 16,1
Preparación de (E)-1-(metilsulfinil)-2-(metilsulfonil)etano
(E)-1-(metilsulfinil)-2-(metilsulfonil)etano se preparó según Tiecco et al., J. Org. Chem. 1983, 48, 4795-4800. Sin embargo, la oxidación a una mezcla de sulfóxido/sulfona se aisló usando las condiciones detalladas a continuación. Se añadió peróxido de hidrógeno (35% en H2O; 5,8 ml, 59,2 mmoles) durante 15 min a una disolución agitada de (E)-1,2-bis(metiltio)etano (0,89 g, 7,4 mmoles) en AcOH (20 ml) a temperatura ambiente usando enfriamiento en baño de agua ambiente (se observó una exotermia suave al añadir H2O2). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis por LC/MS indicó que la reacción había progresado a la mezcla de sulfóxido/sulfona, por lo que se eliminó aproximadamente el 25% del volumen de reacción, se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío, mientras se cargaba en seco sobre gel de sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos/EtOAc (1:1 a 0:1) como eluyente para dar el producto (33 mg) como un sólido.
1H RMN (CDCl3, 400MHz): 57,72 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,77 (s, 3H) m/z = 169,21 [M+H]+
Preparación de (E)-1-(2-(metilsulfonil)vinil)-4-(piridin-3-il)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona (Compuesto 3)
Se añadió 1,8-diazabiciclo[2.2.2]octano (44 mg, 0,4 mmoles) en una porción a una disolución agitada de hidrocloruro de 1-(piridin-3-il)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona (39 mg, 0,2 mmoles) y (E)-1-(metilsulfinil)-2-(metilsulfonil)etano (33 mg, 0,2 mmoles) en MeCN (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El análisis por LC/MS indicó una transformación parcial en el producto, por lo que la mezcla se calentó hasta 50°C y se agitó durante 2 días más. Después de enfriar, la mezcla se cargó en seco sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna ISCO de 12 g) usando hexanos/EtOAc (1:0 a 7:3) como eluyente dio el producto (28 mg, 54%) como un sólido.
1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): 59,01 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,68 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,20 (ddd, J = 8,0, 2,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 14,0 Hz, 1 H) 7,65 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 3,21 (s, 3H)
13C RMN (DMSO-cfe, 100MHz): 5149,5, 146,7, 141,4, 130,4, 130,2, 128,2, 124,5, 118,4, 42,9
m/z = 268,25 [M+H]+ & 309,28 [M+MeCN+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ calculado para C9H9N5O3S m/z 268,0504, encontrado 268,0498
HRMS (EI): [M+MeCN+H]+ calculado para C19H16N6O4.MeCN m/z 309,0770, encontrado 309,0729
EJEMPLO 4: Preparación de ácido (£)-3-(metilsulfonil)acrílico (Compuesto 15)
Figure imgf000059_0001
Se preparó ácido (E)-3-(metilsulfonil)acrílico según Guan et al., Synthesis 2007, 1465-1470.
1H RMN (DMSO-C6, 300MHz): 513,50 (s a, 1H), 7,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H) 13C RMN (DMSO-C6, 75MHz): 5164,7, 142,6, 131,7, 41,5
m/z = 149,07 [M-H]+
HRMS (EI): [M-H]+ calculado para C4H6O4S m/z 148,9909, encontrado 148,9905
EJEMPLO 5: Preparación de (£)-1-etil-4-(2-tosilvinil)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona (Compuesto 16)
Figure imgf000059_0002
Se añadió 1,8-diazabiciclo[2.2.2]octano (224 mg, 2,0 mmoles) en MeCN (3 ml) a lo largo de aprox. 5 min a una disolución agitada de 1-etil-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona (125 mg, 1,1 moles) y 1-(etinilsulfonil)-4-metilbenceno (TCI America; 180 mg, 1,0 mmoles) en MeCN (3 ml) a temperatura ambiente (vial con tapón de rosca de 20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla se concentró a vacío y se cargó en seco sobre gel de sílice. La purificación se realizó mediante cromatografía en gel de sílice (cartucho ISCO de 40 g) usando hexanos/EtOAc (1:0 a 4:6) como eluyente para dar el producto (252 mg, 83%) como un sólido.1
1H RMN (CDCl3, 400MHz): 57,90 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,02 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
13C RMN (CDCÍ3, 100MHz): 5148,1, 145,1, 137,3, 130,2, 130,2, 127,9, 119,4, 40,7, 21,8, 13,7
miz = 295,15 [M+H]+ & 336,15 [M+MeCN+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ caÍcuÍado para C12H14N4O3S miz 295,0865, encontrado 295,0842
EJEMPLO 6: Preparación de (E)-1-bencil-4-(2-tosilvinil)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona (Compuesto 17)
Figure imgf000060_0001
Se añadió 1,8-diazabiciclo[2.2.2]octano (224 mg, 2,0 mmoÍes) en MeCN (3 mí) a Ío largo de aprox. 1 min a una disolución agitada de 1-benciÍ-1,4-dihidro-5H-tetrazoÍ-5-ona (194 mg, 1,1 moÍes) y 1-(etiniÍsuÍfoniÍ)-4-metiÍbenceno (TCI America; 180 mg, 1,0 mmoÍes) en MeCN (3 mÍ) a temperatura ambiente (viaÍ con tapón de rosca de 20 mÍ). La mezcÍa se agitó a temperatura ambiente durante Ía noche. Después, Ía mezcÍa se concentró a vacío y se cargó en seco sobre geÍ de síÍice. La purificación se reaÍizó mediante cromatografía en geÍ de síÍice (cartucho iSCO de 40 g) usando hexanosiEtOAc (1:0 a 4:6) como eÍuyente para dar eÍ producto (215 mg, 60%) como un sóÍido.
1H RMN (CDCÍ3, 400MHz): 57,90 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), 7,38-7,32 (m, 7H), 7,22 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2H), 2,43 (s, 3H)
13C RMN (CDCÍ3, 100MHz): 5148,1, 145,1, 137,3, 133,4, 130,2, 130,2, 129,2, 129,1, 128,6, 127,9, 119,5, 49,2, 21,8 miz = 357,14 [M+H]+ & 398,15 [M+MeCN+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ caÍcuÍado para C17H16N4O3S miz 357,1021, encontrado 357,1025
EJEMPLO 7: Preparación de (£)-1-(2-((4-fluorofenil)sulfonil)vinil)-4-metil-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona (Compuesto 18)
Figure imgf000060_0002
1-(etiÍsuÍfoniÍ)-4-fÍuorobenceno (véase, por ejempÍo, J. Org. Chem. 2008, 73, 4630-4637). Se añadió cÍoruro de parafÍuorobencenosuÍfoniÍo (2,0 g, 10,3 mmoÍes) a una mezcÍa agitada de cÍoruro de aÍuminio (III) (1,37 g, 10,3 mmoÍes) en CH2CÍ2 (15 mÍ) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcÍa se agitó durante 30-45 min a temperatura ambiente, y después se enfrió hasta 0°C. Entonces se añadió una disoÍución de bis(trimetiÍ)acetiÍeno (1,75 g, 10,3 mmoÍes) en CH2CÍ2, y Ía mezcÍa se agitó a 0°C durante 5-10 min, después se dejó caÍentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcÍa se paraÍizó mediante Ía adición de una disoÍución de HCÍ aÍ 10% (30 mÍ), se repartió, y Ía capa acuosa se extrajo con CH2CÍ2 (2 x 30 mÍ). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se fiÍtraron, y eÍ disoÍvente se concentró a vacío. EÍ residuo se disoÍvió en THF (10 mÍ), y se añadió una disoÍución acuosa de K2CO3iKHCO3 (7 x 10-3 M; 20 mÍ). La mezcÍa se agitó durante 60 min, y después se extrajo con EtOAc (3 x 30 mÍ). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se fiÍtraron, y se cargaron en seco sobre geÍ de síÍice. La purificación mediante cromatografía en geÍ de síÍice usando hexanosiEtOAc (1:0 a 9:1) como eÍuyente dio eÍ producto (384 mg, 20%) como un sóÍido.
1H RMN (CDCÍ3, 400MHz): 58,06-8,01 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 2H), 3,52 (s, 1 H)
19F RMN (CDCÍ3, 376MHz): 5 -101,3 (m)
13C RMN (CDCÍ3, 100MHz): 5166,5 (d, J = 257 Hz, Íos picos aparecen a 167.7 y 165.2), 136,9 (d, J = 3 Hz), 130,8 (d, J = 10 Hz), 117,0 (d, J = 23 Hz), 82,0, 80,1
Se añadió 1,8-diazabicicÍo[2.2.2]octano (121 mg, 1,08 mmoÍes) en MeCN (3 mÍ 1 mÍ de enjuague) a Ío Íargo de aprox.
1-2 min a una disoÍución agitada de 1-metiÍ-1,4-dihidro-5H-tetrazoÍ-5-ona (82 mg, 0,81 mmoÍes) y 1-(etiniÍsuÍfoniÍ)-4-fÍuorobenceno (100 mg, 054 mmoÍes) en MeCN (7 mÍ) a 0°C bajo nitrógeno. A continuación, se dejó caÍentar Ía mezcÍa desde 0°C hasta temperatura ambiente, y se agitó durante Ía noche. Después, Ía mezcÍa se concentró a vacío y se cargó en seco sobre geÍ de síÍice. La purificación mediante cromatografía en geÍ de síÍice (cartucho ISCO de 40 g) usando hexanosiEtOAc (1:0 a 1:1) como eÍuyente dio eÍ producto (110 mg, 71 %) como un sóÍido.
1H RMN (CDCÍ3, 400MHz): 57,97-7,93 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 2H), 3,65 (s, 3H)
19F RMN (CDCÍ3, 376MHz): 5 -102,9 (m)
13C RMN (CDCla, 100MHz): 5 166,0 (d, J = 256 Hz, los picos aparecen a 167.3 y 164.7), 148,5, 136,3 (d, J = 3 Hz), 130,9 (d, J = 9Hz), 130,7, 119,0, 117,0 (d, J = 23 Hz), 31,7
m/z = 285,12 [M+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ calculado para C10H9FN4O3S m/z 285,0458, encontrado 285,0467
EJEMPLO 8: Preparación de (E)-1-(2-((4-fluorofenil)sulfonil)vinil)-4-(piridin-3-il)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona (Compuesto 19)
Figure imgf000061_0001
Se añadió 1,8-diazabiciclo[2.2.2]octano (121 mg, 1,08 mmoles) en MeCN (3 ml 1 ml de enjuague) a lo largo de aprox.
1 -2 min a una mezcla agitada de hidrocloruro de 1 -(piridin-3-il)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona (162 mg, 0,81 mmoles) y 1 -(etinilsulfonil)-4-fluorobenceno (100 mg, 0,54 mmoles) en MeCN (7 ml) a 0°C bajo nitrógeno. A continuación, se dejó calentar la mezcla desde 0°C hasta temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. Después, la mezcla se concentró a vacío y se cargó en seco sobre gel de sílice. La purificación se realizó mediante cromatografía en gel de sílice (cartucho ISCo de 40 g) usando hexanos/EtOAc (1:0 a 1:1) como eluyente para dar el producto (78 mg, 45%) como un sólido.
1H RMN (CDCl3, 400MHz): 59,18 (dd, J = 2,8, 0,8 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,22 (ddd, J = 8,4, 2,4, 1,2 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,48 (ddd, J = 8,4, 4,8, 0,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H)
19F RMN (CDCl3, 376MHz): 5 -102,5 (m)
13C RMN (CDCl3, 100MHz): 5 166,1 (d, J = 256 Hz, los picos aparecen a 167.4 y 164.9), 149,8, 146,3, 140,9, 136,1 (d, J = 3Hz), 130,9 (d, J = 10Hz), 130,8, 130,3, 126,7, 124,1, 120,0, 117,0 (d, J = 23Hz)
m/z = 348,11 [M+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ calculado para C14H10FN5O3S m/z 348,0567, encontrado 348,0555
EJEMPLO 9: Preparación de (E)-4-metil-2-(2-tosilvinil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Compuesto 20)
Figure imgf000061_0002
Se añadió 1,8-diazabiciclo[2.2.2]octano (224 mg, 2,0 mmoles) en MeCN (3 ml) a lo largo de aprox. 5 min a una disolución agitada de 4-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (de Enamine; 110 mg, 1,1 moles) y 1 -(etinilsulfonil)-4-metilbenceno (TCI America; 180 mg, 1,0 mmoles) en MeCN (3 ml) a temperatura ambiente (vial de 20 ml con tapón de rosca). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla se concentró a vacío y se cargó en seco sobre gel de sílice. La purificación se realizó mediante cromatografía en gel de sílice (cartucho ISCO de 40 g) usando hexanos/EtOAc (1:0 a 0:1) como eluyente para dar el producto (171 mg, 61%) como un sólido.1 1H RMN (CDCl3, 400MHz): 57,91 (dd, J = 13,6, 0,8 Hz, 1H), 7,79 (m, dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 3,31 (s, 3H), 2,43 (s, 3H)
13C RMN (CDCl3, 100MHz): 5151,8, 144,4, 139,8, 138,4, 133,0, 130,0, 127,5, 114,7, 29,2, 21,7
m/z = 280,14 [M+H]+ & 321,14 [M+MeCN+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ calculado para C12H13N3O3S m/z 280,0756, encontrado 280,0754
EJEMPLO 10: Preparación de (£)-2-metil-4-(2-tosilvinil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Compuesto 21)
Figure imgf000061_0003
Se añadió 1,8-diazabiciclo[2.2.2]octano (224 mg, 2,0 mmoles) en MeCN (5 ml) a lo largo de aprox. 1-2 min a una disolución agitada de 2-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (de Enamine; 110 mg, 1,1 moles) y 1-(etinilsulfonil)-4 metilbenceno (TCI America; 180 mg, 1,0 mmoles) en MeCN (10 ml) a 0°C bajo nitrógeno. A continuación, se dejó calentar la mezcla desde 0°C hasta temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. Después, la mezcla se concentró a vacío y se cargó en seco sobre gel de sílice. La purificación se realizó mediante cromatografía en gel de sílice (cartucho ISCO de 40 g) usando hexanos/EtOAc (1:0 a 1:1) como eluyente para dar el producto (148 mg, 53%) como un sólido.
1H RMN (CDCl3, 400MHz): 57,78 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,43 (s, 3H)
13C RMN (CDCla, 100MHz): 5150,7, 144,9, 137,6, 132,5, 130,8, 130,2, 127,7, 118,5, 32,7, 21,8
m/z = 280,14 [M+H]+ & 321,14 [M+MeCN+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ calculado para C12H13N3O3S.MeCN m/z 321,1021, encontrado 321,0998
EJEMPLO 11: Preparación de (£)-1-(2-(fenilsulfonil)vinil)-4-(piridin-3-il)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona (Compuesto 22)
Figure imgf000062_0001
Se añadió 1,8-diazabiciclo[2.2.2]octano (224 mg, 2,0 mmoles) en MeCN (3 ml) a una mezcla agitada de hidrocloruro de 1-(piridin-3-il)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona (300 mg, 1,5 mmoles) y frans-1,2-bis(fenilsulfonil)etileno (de Sigma-Aldrich; 308 mg, 1,0 mmoles) en MeCN (7 ml) bajo nitrógeno. Después, la mezcla se calentó hasta 60°C y se agitó durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se concentró entonces a vacío y se cargó en seco sobre gel de sílice. La purificación se realizó mediante cromatografía en gel de sílice (cartucho ISCO de 40 g) usando hexanos/EtOAc (1:0 a 4:6) como eluyente para dar el producto (126 mg, 38%) como un sólido.
1H RMN (CDCla, 400MHz): 59,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,23 (ddd, J = 8,4, 2,4, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 7,98-7,94 (m, 2H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,48 (ddd, J = 8,8, 4,8, 0,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 14,0 Hz, 1H)
13C RMN (CDCl3, 100MHz): 5149,7, 146,3, 140,9, 140,0, 134,2, 130,7, 130,1, 129,7, 127,9, 126,7, 124,1, 120,1 m/z = 330,11 [M+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ calculado para C14H11N5O3S m/z, 330,0661, encontrado 330,0657
EJEMPLO 12: Preparación de (£)-1-metil-4-(2-(fenilsulfonil)vinil)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona (Compuesto 23)
Figure imgf000062_0002
Se añadió 1,8-diazabiciclo[2.2.2]octano (224 mg, 2,0 mmoles) en MeCN (3 ml) a una mezcla agitada de 1 -metil-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona (150 mg, 1,5 mmoles) y frans-1,2-bis(fenilsulfonil)etileno (de Sigma-Aldrich; 308 mg, 1,0 mmoles) en MeCN (7 ml) bajo nitrógeno. Después, la mezcla se calentó hasta 60°C y se agitó durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se concentró entonces a vacío y se cargó en seco sobre gel de sílice. La purificación se realizó mediante cromatografía en gel de sílice (cartucho ISCO de 40 g) usando hexanos/EtOAc (1:0 a 4:6) como eluyente para dar el producto (149 mg, 56%) como un sólido.1
1H RMN (CDCl3, 400MHz): 57,97-7,93 (m, 3H), 7,66 (tt, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,25 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H)
13C RMN (CDCl3, 100MHz): 5148,5, 140,2, 134,0, 130,6, 129,6, 127,8, 119,1,31,7
m/z = 267,12 [M+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ calculado para C10H10N4O3S m/z 267,0552, encontrado 267,0546
EJEMPLO 13: Preparación de (£)-4-metil-2-(2-(fenilsulfonil)vinil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Compuesto 24)
Figure imgf000063_0001
Se añadió 1,8-diazabiciclo[2.2.2]octano (224 mg, 2,0 mmoles) en MeCN (3 ml) a una mezcla agitada de 4-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (de Enamine; 150 mg, 1,5 mmoles) y trans-1,2-bis(fenilsulfonil)etileno (de Sigma-Aldrich; 308 mg, 1,0 mmoles) en MeCN (7 ml) bajo nitrógeno. Después, la mezcla se calentó hasta 60°C y se agitó durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se concentró entonces a vacío y se cargó en seco sobre gel de sílice. La purificación se realizó mediante cromatografía en gel de sílice (cartucho ISCO de 40 g) usando hexanos/EtOAc (1:0 a 4:6) como eluyente para dar el producto (54 mg, 20%) como un sólido.
1H RMN (CDCla, 400MHz): 5 7,95-7,91 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,55-7,50 (m, 3H), 6,75 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H)
13C RMN (CDCla, 100MHz): 5151,8, 141,4, 139,7, 133,4, 133,4, 129,4, 127,6, 114,5, 29,3
m/z = 266,10 [M+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ calculado para C11H11NaOaS m/z 266,0590, encontrado 266,0575
EJEMPLO 14: Preparación de (£)-2-metil-4-(2-(fenilsulfonil)vinil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Compuesto 25)
Figure imgf000063_0002
Se añadió 1,8-diazabiciclo[2.2.2]octano (224 mg, 2,0 mmoles) en MeCN (3 ml) a una mezcla agitada de 2-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (de Enamine; 150 mg, 1,5 mmoles) y trans-1,2-bis(fenilsulfonil)etileno (de Sigma-Aldrich; 308 mg, 1,0 mmoles) en MeCN (7 ml) bajo nitrógeno. Después, la mezcla se calentó hasta 60°C y se agitó durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se concentró entonces a vacío y se cargó en seco sobre gel de sílice. La purificación se realizó mediante cromatografía en gel de sílice (cartucho ISCO de 40 g) usando hexanos/EtOAc (1:0 a 3:7) como eluyente para dar el producto (182 mg, 69%) como un sólido.
1H RMN (CDCls, 400MHz): 57,92-7,89 (m, 2H), 7,65 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,22 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H)
13C RMN (CDCls, 100MHz): 5150,7, 140,5, 133,8, 132,5, 131,3, 129,6, 127,7, 118,2, 32,7
m/z = 266,10 [M+H]+
HRMS (EI): [M+H]+ calculado para CnH11N3O3S.MeCN m/z 307,0865, encontrado 387,0865
EJEMPLO 15: Actividad biológica de compuestos
Activación de NrF2 en un ensayo de translocación nuclear de células completas
Los compuestos se evaluaron en un ensayo de translocación de NrF2 (factor nuclear (derivado de eritroide 2) similar a 2) adaptando los métodos expuestos en la patente U.S. n° 8.101.373. La activación de NrF2 exhibida por los presentes compuestos demuestra su actividad antiinflamatoria.
El fumarato de monometilo y el fumarato de dimetilo exhibieron activación de NrF2, con valores de EC50 de alrededor de 127 y 7,9 micromolar (pM), respectivamente. Como se muestra en la Tabla 2, los compuestos descritos aquí muestran valores de EC50 comparable o menores en comparación con el fumarato de monometilo y el fumarato de dimetilo en el ensayo de translocación de NrF2. Además de fumarato de monometilo y fumarato de dimetilo, se usó bardoxolona metilo como control positivo (datos no mostrados).
Las FIGS. 1-14 muestran gráficos de los datos del ensayo de translocación de NrF2 para los Compuestos 1, 2, 3, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24 y 25, respectivamente.
Tabla 2
Figure imgf000064_0001
Si bien la presente invención se ha descrito con referencia a las realizaciones específicas de la misma, los expertos en la técnica deben entender que pueden realizarse diversos cambios. Además, se pueden realizar muchas modificaciones para adaptar una situación, material, composición de materia, procedimiento, etapa o etapas del procedimiento en particular.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000065_0001
    en la que:
    X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N y CH,
    en la que al menos uno de X1 y X2 es N;
    Y1 es sulfonilo e Y2 es hidrógeno,
    o Y2 es sulfonilo e Y1 es hidrógeno; y
    cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y R15, en el que R15 comprende un grupo enlazante y un compuesto de fórmula (I);
    o una sal o estereoisómero del mismo.
    2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:
    el compuesto es un compuesto de fórmula
    Figure imgf000065_0002
    o
    el compuesto es un compuesto de fórmula (IIa):
    Figure imgf000065_0003
    en la que Xa es sulfonilo; o
    el compuesto es un compuesto de fórmula (IIb):
    Figure imgf000065_0004
    en la que Xa es sulfonilo.
    3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:
    el compuesto es un compuesto de fórmula (III):
    Figure imgf000065_0005
    o
    el compuesto es un compuesto de fórmula (IIIa):
    Figure imgf000066_0001
    en la que Xa es sulfonilo; o
    el compuesto es un compuesto de fórmula (IlIb):
    Figure imgf000066_0002
    en la que Xa es sulfonilo.
    4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:
    el compuesto es un compuesto de fórmula (IV):
    Figure imgf000066_0003
    o
    el compuesto es un compuesto de fórmula (IVa):
    Figure imgf000066_0004
    en la que Xa es sulfonilo; o
    el compuesto es un compuesto de fórmula (IVb):
    O
    X oa -V* (IVb)
    en la que Xa es sulfonilo.
    5. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que:
    Xa se selecciona de alquil-SO2-, alquil-SO2- sustituido, alquenil-SO2-, alquenil-SO2- sustituido, cicloalquil-SO2-, cicloalquil-SO2- sustituido, heterocicloalquil-SO2-, heterocicloalquil-SO2- sustituido, aril-SO2-, aril-SO2- sustituido, heteroaril-SO2-, y heteroaril-SO2- sustituido.
    6. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que:
    Xa es alquil-SO2-, alquil-SO2- sustituido, aril-SO2-, o aril-SO2- sustituido.
    7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo, alquilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido.
    8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:
    R1 es R15; y
    el grupo enlazante es -(CH2)w-Zx-(CH2)m-,
    en el que:
    w es un número entero de 1 a 6;
    x es 0 o 1;
    y es 0 o un número entero de 1 a 6; y
    Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 o -O-S(O)2-O-.
    9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:
    Figure imgf000067_0001
    ompueso ; (Compuesto 24);
    y
    Figure imgf000068_0001
    (Compuesto 25).
    10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una composición según la reivindicación 10, para uso en terapia o como medicamento.
    12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una composición según la reivindicación 10, para uso en un método de tratamiento de una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria.
    13. Un compuesto o composición para uso según la reivindicación 12, en el que la enfermedad autoinmune o enfermedad inflamatoria es psoriasis o esclerosis múltiple.
    14. Un derivado de sulfona a,b-insaturado para uso en un método de tratamiento de una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria, en el que el derivado de sulfona a,b-insaturado se selecciona de:
    (Compuesto 4);
    puesto 5);
    (Compuesto 6);
    (Compuesto 7);
    (Compuesto 8);
    Figure imgf000068_0002
    (Compuesto 9);
    sto 10);
    (Compuesto 11);
    ompuesto 12);
    mpuesto 13);
    ompuesto 14);
    y
    Figure imgf000069_0001
    puesto 15).
    15. Derivado de sulfona a,p-insaturado para uso según la reivindicación 14, en el que la enfermedad autoinmune o enfermedad inflamatoria es psoriasis o esclerosis múltiple.
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