CN112004808A - Nrf2活化性化合物的前药及其用途 - Google Patents

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Abstract

本公开文本的各个方面包括活化Nrf2的化合物的前药。此类前药可用于治疗自身免疫性和炎性疾病和病症，诸如例如银屑病和多发性硬化。本公开文本的各个实施方案还涉及包含这些前药的药物组合物，在治疗各种疾病和病症中使用这些前药的方法，用于制备这些前药的工艺和在这些工艺中有用的中间体。

Description

NRF2活化性化合物的前药及其用途
引言
核因子(类红细胞衍生的2)样2，也称作NFE2L2或Nrf2，是一种在人中由NFE2L2基因编码的转录因子。Nrf2是一种碱性亮氨酸拉链(bZIP)蛋白，其调节针对由损害和炎症触发的氧化性损伤提供保护的抗氧化蛋白质的表达。
富马酸是柠檬酸循环的一种中间产物。富马酸是腺苷三磷酸(ATP)形式的细胞内能量的一种来源，而且通过由酶琥珀酸脱氢酶氧化琥珀酸腺嘌呤酯，然后由酶富马酸酶转变成马来酸酯来生成。富马酸酯(FAE)，诸如富马酸二甲酯(DMF)，已经用于治疗银屑病和多发性硬化。口服摄取后，DMF由酯酶快速水解成它的代谢物富马酸单甲酯(MMF)。
谷胱甘肽(GSH)是一种抗氧化剂，能在身体中自氨基酸L-半胱氨酸，L-谷氨酸，和甘氨酸合成。谷胱甘肽可以处于还原状态(GSH)或氧化状态(谷胱甘肽二硫化物，GSSG)。通过清除反应性氧种类，还原形式的谷胱甘肽(GSH)能起抗氧化剂的作用。
多发性硬化(MS)，也称作播散性硬化或播散性脑脊髓炎，是一种炎性疾病，其中脑和脊髓中神经细胞的绝缘覆盖物遭到损害。此损害破坏神经系统的各个部分通讯的能力。MS的三项主要特征为中枢神经系统中病变(也称作斑块)的形成，炎症，和神经元的髓磷脂鞘的破坏。MS可以由免疫系统对神经元的髓磷脂鞘的破坏或髓磷脂生成细胞的失效引起。
银屑病是一种慢性复发性/缓解性免疫介导的皮肤疾病，特征在于红色，鳞片，丘疹，和斑块。银屑病有五种主要类型：斑块状，滴状，皮褶，脓疱性，和红皮性。斑块状银屑病是最常见的形式且典型症状为皮肤顶层上的红色和白色鳞片。当免疫系统将正常皮肤细胞误认为是病原体并分泌炎性化学信号(细胞因子)引起新的皮肤细胞过度生成时，认为引起了银屑病。
概述
本公开文本的各个方面包括活化Nrf2的化合物的前药。此类前药可用于治疗自身免疫性和炎性疾病和病症，诸如例如银屑病和多发性硬化。本公开文本的各个实施方案还涉及包含这些前药的药物组合物，在治疗各种疾病和病症中使用这些前药的方法，用于制备这些前药的工艺和在这些工艺中有用的中间体。
贯穿本公开文本提供该前药的各个实施方案。在某些实施方案中，该前药是以下面的式(I)表示的化合物：
Figure BDA0002733926910000021
其中：
R2选自由磺酰基，羧基，羧基酯，和氨基酰基组成的组；
R3选自由活性剂，抗氧化剂，氨基酸，氨基酸衍生物，肽，和肽衍生物组成的组；
R4选自由氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基组成的组；
X1和X2每一项独立选自N和CH，其中X1和X2至少一项是N；且
n是1至6的整数，
或其盐或立体异构体。
在某些实施方案中，R2是磺酰基或羧基酯。
在某些实施方案中，该化合物是式(II)的化合物：
Figure BDA0002733926910000022
其中：
R3选自由活性剂，抗氧化剂，氨基酸，氨基酸衍生物，肽，和肽衍生物组成的组；
R4选自由氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基组成的组；
R5选自由烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基组成的组；
X1和X2每一项独立选自N和CH，其中X1和X2至少一项是N；且
n是1至6的整数，
或其盐或立体异构体。
在某些实施方案中，R5是芳基或取代的芳基。
在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。
在某些实施方案中，R3是谷胱甘肽。在某些实施方案中，R3是氨基酸或氨基酸衍生物。
在某些实施方案中，X1是N且X2是N。在某些实施方案中，X1是N且X2是CH。
在某些实施方案中，该化合物是：
Figure BDA0002733926910000031
在某些实施方案中，该化合物是一种分离的化合物，其具有结构：
Figure BDA0002733926910000041
本公开文本的各个方面包括一种药物组合物，其包含如本文中描述的化合物和药学可接受载剂。
本公开文本的各个方面包括一种在有所需要的受试者中治疗疾病或病症的方法。该方法包括对该受试者施用足以治疗该受试者中的该疾病或病症的药学有效量的如本文中描述的化合物或如本文中描述的药物组合物，其中该疾病或病症是自身免疫性疾病或炎性疾病。
在某些实施方案中，该疾病或病症是银屑病或多发性硬化。
详述
本公开文本的各个方面包括活化Nrf2的化合物的前药。此类前药可用于治疗自身免疫性和炎性疾病和病症，诸如例如银屑病和多发性硬化。本公开文本的各个实施方案还涉及包含这些前药的药物组合物，在治疗各种疾病和病症中使用这些前药的方法，用于制备这些前药的工艺和在这些工艺中有用的中间体。
本文中描述的前药和化合物可以含有一个或多个手性中心，因此除非另外指明，各个实施方案涉及外消旋混合物；纯的立体异构体(即对映异构体或非对映异构体)；富集了立体异构体的混合物，等等。当在本文中显示或提到特定立体异构体时，本领域技术人员会理解，除非另外指明，组合物中可以存在微小量的其它立体异构体，前提是该组合物作为整体的期望效用没有因此类其它异构体的存在而消除。
在进一步描述本发明之前，要理解，本发明不限于所描述的特定实施方案，因而当然可以有变化。还要理解，本文中使用的术语仅仅为了描述特定实施方案的目的，并非意图是限制性的，因为本发明的范围只会受到所附权利要求书的限制。
必须注意，如本文中和所附权利要求书中使用的，单数形式“一个”，“一种”，和“该”包括复数所指物，除非上下文另外清楚指明。还要注意，权利要求书可以撰写成排除任何任选要件。因而，此声明意图充当与权利要求要件的叙述连同使用诸如“唯独”，“仅仅/只”等等排除术语，或使用“负面”限制的在先基础。
在提供数值范围的情况中，理解的是，除非上下文另外清楚指明，具体涵盖该范围的上限和下限和该叙述范围中的任何其它叙述或居间值之间的每个居间值，达到下限的单位的十分之一。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在该较小范围中，而且也涵盖在本发明内，服从该叙述范围中任何具体排除的界限。在该叙述范围包括界限之一或二者的情况中，排除那些包括的界限任一或二者的范围也包括在本发明中。
提供本文中讨论的出版物仅仅因为它们在本申请的提交日之前公开。本文中无一处要解读为承认本发明没有资格凭借发明在先而早于此类出版物。而且，所提供的公开日期可能不同于实际的公开日期，它们可能需要独立确认。
除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员的普遍理解相同的含义。虽然也可以使用与本文中描述的那些相似或等同的任何方法和材料来实践或测试本发明，但是现在描述优选的方法和材料。通过援引将本文中提到的所有出版物收入本文来公开和描述与引用该出版物有联系的方法和/或材料。
除了另外注明以外，本实施方案的方法和技术一般依照本领域公知的常规方法及如贯穿本说明书引用和讨论的各种一般的和更加具体的参考文献中描述的那样实施。参见例如Loudon,Organic Chemistry,Fourth Edition,New York:Oxford University Press,2002,pp.360-361,1084-1085；Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Wiley-Interscience,2001；或Vogel,ATextbook of Practical Organic Chemistry,Including Qualitative OrganicAnalysis,Fourth Edition,New York:Longman,1978。
本文中的实施例中例示了本文中用于命名主题化合物的命名法。此命名法一般是使用商品化的AutoNom软件(MDL，San Leandro，CA.)派生的。
术语
除非另外指明，下面的术语具有下面的含义。任何未定义的术语具有它们在技术上公认的含义。
“烷基”指具有1至10个碳原子和优选1至6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。举例而言，这个术语包括直链和支链烃基，诸如甲基(CH3-)，乙基(CH3CH2-)，正丙基(CH3CH2CH2-)，异丙基((CH3)2CH-)，正丁基(CH3CH2CH2CH2-)，异丁基((CH3)2CHCH2-)，仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)，叔丁基((CH3)3C-)，正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)，和新戊基((CH3)3CCH2-)。
术语“取代的烷基”指如下的如本文中定义的烷基，其中烷基链中的一个或多个碳原子(C1碳原子除外)已经任选用杂原子(诸如-O-，-N-，-S-，-S(O)n-(其中n为0至2)，-NR-(其中R为氢或烷基))替换且具有1至5个选自由以下组成的组的取代基：烷氧基，取代的烷氧基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，酰基，酰基氨基，酰基氧基，氨基，氨基酰基，氨基酰基氧基，氧基氨基酰基，叠氮基，氰基，卤素，羟基，氧代，硫酮基，羧基，羧基烷基，硫代芳基氧基，硫代杂芳基氧基，硫代杂环氧基，硫醇基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，芳基氧基，杂芳基，杂芳基氧基，杂环基，杂环氧基，羟基氨基，烷氧基氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-芳基，-SO-杂芳基，-SO2-烷基，-SO2-芳基，-SO2-杂芳基，和-NRaRb，其中Ra和Rb可以是相同的或不同的且选自氢，任选取代的烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，芳基，杂芳基和杂环基。
“亚烷基”指优选具有1至6个且更优选1至3个碳原子的二价脂肪族烃基，其为直链或支链，且任选间杂有一个或多个选自以下的基团：-O-，-NR10-，-NR10C(O)-，-C(O)NR10-等等。举例而言，这个术语包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚正丙基(-CH2CH2CH2-)，亚异丙基(-CH2CH(CH3)-)，-C(CH3)2CH2CH2-，-C(CH3)2CH2C(O)-，-C(CH3)2CH2C(O)NH-，-CH(CH3)CH2-，等等。
“取代的亚烷基”指有1至3个氢用如下文“取代的”的定义中关于碳描述的取代基替换的亚烷基。
术语“烷”指如本文中定义的烷基和亚烷基。
术语“烷基氨基烷基”，“烷基氨基烯基”和“烷基氨基炔基”指基团R'NHR"-，其中R'为如本文中定义的烷基且R"为如本文中定义的亚烷基，亚烯基或亚炔基。
术语“烷芳基”或“芳烷基”指基团-亚烷基-芳基和-取代的亚烷基-芳基，其中亚烷基，取代的亚烷基和芳基如本文中定义。
“烷氧基”指基团-O-烷基，其中烷基如本文中定义。举例而言，烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，等等。术语“烷氧基”还指基团烯基-O-，环烷基-O-，环烯基-O-，和炔基-O-，其中烯基，环烷基，环烯基，和炔基如本文中定义。
术语“取代的烷氧基”指基团取代的烷基-O-，取代的烯基-O-，取代的环烷基-O-，取代的环烯基-O-，和取代的炔基-O-，其中取代的烷基，取代的烯基，取代的环烷基，取代的环烯基和取代的炔基如本文中定义。
术语“烷氧基氨基”指基团-NH-烷氧基，其中烷氧基如本文中定义。
术语“卤代烷氧基”指如下的基团烷基-O-，其中烷基上的一个或多个氢原子已经用卤基取代，而且举例而言包括诸如三氟甲氧基等等基团。
术语“卤代烷基”指如下的如上文描述的取代的烷基，其中烷基上的一个或多个氢原子已经用卤基取代。此类基团的例子包括但不限于氟烷基，诸如三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基等等。
术语“烷基烷氧基”指基团-亚烷基-O-烷基，亚烷基-O-取代的烷基，取代的亚烷基-O-烷基，和取代的亚烷基-O-取代的烷基，其中烷基，取代的烷基，亚烷基和取代的亚烷基如本文中定义。
术语“烷基硫烷氧基”指基团-亚烷基-S-烷基，亚烷基-S-取代的烷基，取代的亚烷基-S-烷基和取代的亚烷基-S-取代的烷基，其中烷基，取代的烷基，亚烷基和取代的亚烷基如本文中定义。
“烯基”指具有2至6个碳原子和优选2至4个碳原子且具有至少1个和优选1至2个双键不饱和位点的直链或支链烃基。举例而言，这个术语包括联乙烯基，烯丙基，和丁-3-烯-1-基。这个术语内包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。
术语“取代的烯基”指具有1至5个取代基或1至3个取代基的如本文中定义的烯基，所述取代基选自烷氧基，取代的烷氧基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，酰基，酰基氨基，酰基氧基，氨基，取代的氨基，氨基酰基，氨基酰基氧基，氧基氨基酰基，叠氮基，氰基，卤素，羟基，氧代，硫酮基，羧基，羧基烷基，硫代芳基氧基，硫代杂芳基氧基，硫代杂环氧基，硫醇基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，芳基氧基，杂芳基，杂芳基氧基，杂环基，杂环氧基，羟基氨基，烷氧基氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-取代的烷基，-SO-芳基，-SO-杂芳基，-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
“炔基”指具有2至6个碳原子和优选2至3个碳原子且具有至少1个和优选1至2个三键不饱和位点的直链或支链单价烃基。此类炔基的例子包括乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
术语“取代的炔基”指具有1至5个取代基或1至3个取代基的如本文中定义的炔基，所述取代基选自烷氧基，取代的烷氧基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，酰基，酰基氨基，酰基氧基，氨基，取代的氨基，氨基酰基，氨基酰基氧基，氧基氨基酰基，叠氮基，氰基，卤素，羟基，氧代，硫酮基，羧基，羧基烷基，硫代芳基氧基，硫代杂芳基氧基，硫代杂环氧基，硫醇基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，芳基氧基，杂芳基，杂芳基氧基，杂环基，杂环氧基，羟基氨基，烷氧基氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-取代的烷基，-SO-芳基，-SO-杂芳基，-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-芳基，和-SO2-杂芳基。
“炔基氧基”指基团-O-炔基，其中炔基如本文中定义。举例而言，炔基氧基包括乙炔基氧基，丙炔基氧基，等等。
“酰基”指基团H-C(O)-，烷基-C(O)-，取代的烷基-C(O)-，烯基-C(O)-，取代的烯基-C(O)-，炔基-C(O)-，取代的炔基-C(O)-，环烷基-C(O)-，取代的环烷基-C(O)-，环烯基-C(O)-，取代的环烯基-C(O)-，芳基-C(O)-，取代的芳基-C(O)-，杂芳基-C(O)-，取代的杂芳基-C(O)-，杂环基-C(O)-，和取代的杂环基-C(O)-，其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，和取代的杂环基如本文中定义。例如，酰基包括“乙酰基”CH3C(O)-。
“酰基氨基”指基团-NR20C(O)烷基，-NR20C(O)取代的烷基，NR20C(O)环烷基，-NR20C(O)取代的环烷基，-NR20C(O)环烯基，-NR20C(O)取代的环烯基，-NR20C(O)烯基，-NR20C(O)取代的烯基，-NR20C(O)炔基，-NR20C(O)取代的炔基，-NR20C(O)芳基，-NR20C(O)取代的芳基，-NR20C(O)杂芳基，-NR20C(O)取代的杂芳基，-NR20C(O)杂环基，和-NR20C(O)取代的杂环基，其中R20为氢或烷基且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，和取代的杂环基如本文中定义。
“氨基羰基”或术语“氨基酰基”指基团-C(O)NR21R22，其中R21和R22独立选自由以下组成的组：氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，和取代的杂环基且其中R21和R22任选与其所结合的氮连接在一起以形成杂环基或取代的杂环基，且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，和取代的杂环基如本文中定义。
“氨基羰基氨基”指基团-NR21C(O)NR22R23，其中R21，R22，和R23独立选自氢，烷基，芳基或环烷基，或其中两个R基团连接以形成杂环基。
术语“烷氧基羰基氨基”指基团-NRC(O)OR，其中每个R独立为氢，烷基，取代的烷基，芳基，杂芳基，或杂环基，其中烷基，取代的烷基，芳基，杂芳基，和杂环基如本文中定义。
术语“酰基氧基”指基团烷基-C(O)O-，取代的烷基-C(O)O-，环烷基-C(O)O-，取代的环烷基-C(O)O-，芳基-C(O)O-，杂芳基-C(O)O-，和杂环基-C(O)O-，其中烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，杂芳基，和杂环基如本文中定义。
“氨基磺酰基”指基团-SO2NR21R22，其中R21和R22独立选自由以下组成的组：氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，和取代的杂环基且其中R21和R22任选与其所结合的氮连接在一起以形成杂环基或取代的杂环基，且烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基和取代的杂环基如本文中定义。
“磺酰基氨基”指基团-NR21SO2R22，其中R21和R22独立选自由以下组成的组：氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，和取代的杂环基且其中R21和R22任选与其所结合的原子连接在一起以形成杂环基或取代的杂环基，且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，和取代的杂环基如本文中定义。
“芳基”或“Ar”指具有单环(诸如存在于苯基中)或具有多个缩合环的环系统(此类芳香族环系统的例子包括萘基，蒽基和茚满基)的6至18个碳原子的单价芳香族碳环基，所述缩合环可以是或不是芳香族的，前提是附着点经由芳香环的原子。举例而言，这个术语包括苯基和萘基。除非另外受到芳基取代基的定义约束，此类芳基可以任选用1至5个取代基或1至3个取代基取代，所述取代基选自酰基氧基，羟基，硫醇基，酰基，烷基，烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，取代的烷基，取代的烷氧基，取代的烯基，取代的炔基，取代的环烷基，取代的环烯基，氨基，取代的氨基，氨基酰基，酰基氨基，烷芳基，芳基，芳基氧基，叠氮基，羧基，羧基烷基，氰基，卤素，硝基，杂芳基，杂芳基氧基，杂环基，杂环氧基，氨基酰基氧基，氧基酰基氨基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳基氧基，硫代杂芳基氧基，-SO-烷基，-SO-取代的烷基，-SO-芳基，-SO-杂芳基，-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-芳基，-SO2-杂芳基和三卤甲基。
“芳基氧基”指基团-O-芳基，其中芳基如本文中定义，举例而言，包括苯氧基，萘氧基，等等，包括也如本文中定义的任选取代的芳基。
“氨基”指基团-NH2。
术语“取代的氨基”指基团-NRR，其中每个R独立选自由以下组成的组：氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烯基，取代的烯基，环烯基，取代的环烯基，炔基，取代的炔基，芳基，杂芳基，和杂环基，前提是至少一个R不是氢。
术语“叠氮基”指基团-N3。
“羧基”或“羧酸”指-CO2H或其盐。
“羧基酯”或术语“羧基烷基”指基团-C(O)O-烷基，-C(O)O-取代的烷基，-C(O)O-烯基，-C(O)O-取代的烯基，-C(O)O-炔基，-C(O)O-取代的炔基，-C(O)O-芳基，-C(O)O-取代的芳基，-C(O)O-环烷基，-C(O)O-取代的环烷基，-C(O)O-环烯基，-C(O)O-取代的环烯基，-C(O)O-杂芳基，-C(O)O-取代的杂芳基，-C(O)O-杂环基，和-C(O)O-取代的杂环基，其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，和取代的杂环基如本文中定义。
“(羧基酯)氧基”或“碳酸酯”指基团-O-C(O)O-烷基，-O-C(O)O-取代的烷基，-O-C(O)O-烯基，-O-C(O)O-取代的烯基，-O-C(O)O-炔基，-O-C(O)O-取代的炔基，-O-C(O)O-芳基，-O-C(O)O-取代的芳基，-O-C(O)O-环烷基，-O-C(O)O-取代的环烷基，-O-C(O)O-环烯基，-O-C(O)O-取代的环烯基，-O-C(O)O-杂芳基，-O-C(O)O-取代的杂芳基，-O-C(O)O-杂环基，和-O-C(O)O-取代的杂环基，其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，和取代的杂环基如本文中定义。
“氰基”或“腈”指基团-CN。
“环烷基”指具有单环或包括稠合，桥连，和螺式环系统的多环的3至10个碳原子的环状烷基。例如，合适的环烷基的例子包括金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环辛基等等。举例而言，此类环烷基包括单环结构，诸如环丙基，环丁基，环戊基，环辛基，等等；或多环结构，诸如金刚烷基，等等。
术语“取代的环烷基”指具有1至5个取代基或1至3个取代基的环烷基，所述取代基选自烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，酰基，酰基氨基，酰基氧基，氨基，取代的氨基，氨基酰基，氨基酰基氧基，氧基氨基酰基，叠氮基，氰基，卤素，羟基，氧代，硫酮基，羧基，羧基烷基，硫代芳基氧基，硫代杂芳基氧基，硫代杂环氧基，硫醇基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，芳基氧基，杂芳基，杂芳基氧基，杂环基，杂环氧基，羟基氨基，烷氧基氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-取代的烷基，-SO-芳基，-SO-杂芳基，-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
“环烯基”指具有单环或多环且具有至少一个双键和优选1至2个双键的3至10个碳原子的非芳香族环状烷基。
术语“取代的环烯基”指具有1至5个取代基或1至3个取代基的环烯基，所述取代基选自烷氧基，取代的烷氧基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，酰基，酰基氨基，酰基氧基，氨基，取代的氨基，氨基酰基，氨基酰基氧基，氧基氨基酰基，叠氮基，氰基，卤素，羟基，酮基，硫酮基，羧基，羧基烷基，硫代芳基氧基，硫代杂芳基氧基，硫代杂环氧基，硫醇基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，芳基氧基，杂芳基，杂芳基氧基，杂环基，杂环氧基，羟基氨基，烷氧基氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-取代的烷基，-SO-芳基，-SO-杂芳基，-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
“环炔基”指具有单环或多环且具有至少一个三键的5至10个碳原子的非芳香族环烷基。
“环烷氧基”指-O-环烷基。
“环烯氧基”指-O-环烯基。
“卤代”或“卤素”指氟代，氯代，溴代，和碘代。
“羟基”指基团-OH。
“杂芳基”指在环内具有1至15个碳原子(诸如1至10个碳原子)和1至10个选自由氧，氮，和硫组成的组的杂原子的芳香族基团。此类杂芳基可以具有单环(诸如吡啶基，咪唑基或呋喃基)或环系统中的多个缩合环(例如在诸如吲哚嗪基，喹啉基，苯并呋喃，苯并咪唑基或苯并噻吩基等基团中)，其中环系统内的至少一个环是芳香族的且环系统内的至少一个环是芳香族的，前提是附着点经由芳香环的原子。在某些实施方案中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选被氧化以提供N-氧化物(N→O)，亚磺酰基，或磺酰基模块。举例而言，这个术语包括吡啶基，吡咯基，吲哚基，苯硫基，和呋喃基。除非另外受到杂芳基取代基的定义约束，此类杂芳基可以任选用1至5个取代基或1至3个取代基取代，所述取代基选自酰基氧基，羟基，硫醇基，酰基，烷基，烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，取代的烷基，取代的烷氧基，取代的烯基，取代的炔基，取代的环烷基，取代的环烯基，氨基，取代的氨基，氨基酰基，酰基氨基，烷芳基，芳基，芳基氧基，叠氮基，羧基，羧基烷基，氰基，卤素，硝基，杂芳基，杂芳基氧基，杂环基，杂环氧基，氨基酰基氧基，氧基酰基氨基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，硫代芳基氧基，硫代杂芳基氧基，-SO-烷基，-SO-取代的烷基，-SO-芳基，-SO-杂芳基，-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-芳基，-SO2-杂芳基，和三卤甲基。
术语“杂芳烷基”指基团-亚烷基-杂芳基，其中亚烷基和杂芳基如本文中定义。举例而言，这个术语包括吡啶基甲基，吡啶基乙基，吲哚基甲基，等等。
“杂芳基氧基”指-O-杂芳基。
“杂环”，“杂环烷基”，和“杂环基”指具有单环或多个缩合环(包括稠合，桥连和螺式环系统)且具有3至20个环原子，包括1至10个杂原子的饱和或不饱和基团。这些环原子选自由氮，硫，或氧组成的组，其中在稠合环系统中，一个或多个环可以是环烷基，芳基，或杂芳基，前提是附着点经由非芳香环。在某些实施方案中，杂环基的氮和/或硫原子任选被氧化以提供N-氧化物，-S(O)-，或-SO2-模块。
杂环和杂芳基的例子包括但不限于氮杂环丁烷，吡咯，咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吲哚嗪，异吲哚，吲哚，二氢吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，酞嗪，萘基吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，菲咯啉，异噻唑，吩嗪，异噁唑，吩噁嗪，吩噻嗪，咪唑烷，咪唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚啉，邻苯二甲酰亚胺，1,2,3,4-四氢异喹啉，4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩，噻唑，噻唑烷，噻吩，苯并[b]噻吩，吗啉基，硫吗啉基(也称作噻吗啉基)，1,1-二氧代硫吗啉基，哌啶基，吡咯烷，四氢呋喃基，等等。
除非另外受到杂环取代基的定义约束，此类杂环基可以任选用1至5个或1至3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基，取代的烷氧基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，酰基，酰基氨基，酰基氧基，氨基，取代的氨基，氨基酰基，氨基酰基氧基，氧基氨基酰基，叠氮基，氰基，卤素，羟基，氧代，硫酮基，羧基，羧基烷基，硫代芳基氧基，硫代杂芳基氧基，硫代杂环氧基，硫醇基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，芳基氧基，杂芳基，杂芳基氧基，杂环基，杂环氧基，羟基氨基，烷氧基氨基，硝基，-SO-烷基，-SO-取代的烷基，-SO-芳基，-SO-杂芳基，-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-芳基，-SO2-杂芳基，和稠合杂环。
“杂环基氧基”指基团-O-杂环基。
术语“杂环基硫基”指基团杂环-S-。
术语“亚杂环基”指自如本文中定义的杂环形成的双根基团。
术语“羟基氨基”指基团-NHOH。
“硝基”指基团-NO2。
“氧代”指原子(＝O)。
“磺酰基”指基团-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-烯基，-SO2-取代的烯基，-SO2-环烷基，-SO2-取代的环烷基，-SO2-环烯基，-SO2-取代的环烯基，-SO2-芳基，-SO2-取代的芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-取代的杂芳基，-SO2-杂环基，和-SO2-取代的杂环基，其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，和取代的杂环基如本文中定义。举例而言，磺酰基包括甲基-SO2-，苯基-SO2-，和4-甲基苯基-SO2-。
“磺酰基氧基”指基团-OSO2-烷基，-OSO2-取代的烷基，-OSO2-烯基，-OSO2-取代的烯基，-OSO2-环烷基，-OSO2-取代的环烷基，-OSO2-环烯基，-OSO2-取代的环烯基，-OSO2-芳基，-OSO2-取代的芳基，-OSO2-杂芳基，-OSO2-取代的杂芳基，-OSO2-杂环基，和-OSO2取代的杂环基，其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，和取代的杂环基如本文中定义。
术语“氨基羰基氧基”指基团-OC(O)NRR，其中每个R独立为氢，烷基，取代的烷基，芳基，杂芳基，或杂环基，其中烷基，取代的烷基，芳基，杂芳基和杂环基如本文中定义。
“硫醇基”指基团-SH。
“硫代”或术语“硫酮基”指原子(＝S)。
“烷基硫基”或术语“硫代烷氧基”指基团-S-烷基，其中烷基如本文中定义。在某些实施方案中，硫可以被氧化成-S(O)-。亚砜可以作为一种或多种立体异构体存在。
术语“取代的硫代烷氧基”指基团-S-取代的烷基。
术语“硫代芳基氧基”指基团芳基-S-，其中芳基如本文中定义，包括也在本文中定义的任选取代的芳基。
术语“硫代杂芳基氧基”指基团杂芳基-S-，其中杂芳基如本文中定义，包括也如本文中定义的任选取代的芳基。
术语“硫代杂环氧基”指基团杂环基-S-，其中杂环基如本文中定义，包括也如本文中定义的任选取代的杂环基。
术语“甲苯磺酰基”指基团
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波状线指示甲苯磺酰基附着于分子的剩余部分所经由的键。
在本文中的公开内容之外，术语“取代的”在用于修饰指定基团或根时，也可以意味着指定基团或根的一个或多个氢原子每个彼此独立地用如下文定义的相同或不同取代基替换。
在关于本文中的个别术语公开的基团之外，除非另有规定，用于取代指定基团或根中的饱和碳原子上的一个或多个氢(单个碳上的任两个氢可以用＝O，＝NR70，＝N-OR70，＝N2或＝S替换)的取代基为-R60，卤代，＝O，-OR70，-SR70，-NR80R80，三卤甲基，-CN，-OCN，-SCN，-NO，-NO2，＝N2，-N3，-SO2R70，-SO2O-M+，-SO2OR70，-OSO2R70，-OSO2O-M+，-OSO2OR70，-P(O)(O-)2(M+)2，-P(O)(OR70)O-M+，-P(O)(OR70)2，-C(O)R70，-C(S)R70，-C(NR70)R70，-C(O)O-M+，-C(O)OR70，-C(S)OR70，-C(O)NR80R80，-C(NR70)NR80R80，-OC(O)R70，-OC(S)R70，-OC(O)O-M+，-OC(O)OR70，-OC(S)OR70，-NR70C(O)R70，-NR70C(S)R70，-NR70CO2 -M+，-NR70CO2R70，-NR70C(S)OR70，-NR70C(O)NR80R80，-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60选自由以下组成的组：任选取代的烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基烷基，环烷基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基和杂芳基烷基，每个R70独立是氢或R60；每个R80独立是R70，或者，两个R80连同其所键结的氮原子一起形成5，6或7元杂环烷基，所述杂环烷基可以任选包括1至4个相同或不同的选自由O，N和S组成的组的另外的杂原子，其中N可以具有-H或C1-C3烷基取代；且每个M+是具有净的单正电荷的反离子。例如，每个M+可以独立是碱金属离子，诸如K+，Na+，Li+；铵离子，诸如+N(R60)4；或碱土金属离子，诸如[Ca2+]0.5，[Mg2+]0.5，或[Ba2+]0.5(下标0.5意味着此类二价碱土金属离子的反离子之一可以是本发明的化合物的离子化形式且另一个是典型的反离子诸如氯离子，或两个离子化的本文中公开的化合物可以充当此类二价碱土金属离子的反离子，或双重离子化的本发明的化合物可以充当此类二价碱土金属离子的反离子)。作为具体例子，-NR80R80意图包括-NH2，-NH-烷基，N-吡咯烷基，N-哌嗪基，4N-甲基-哌嗪-1-基和N-吗啉基。
在本文中的公开内容之外，除非另有规定，“取代的”烯，炔，芳基和杂芳基中的不饱和碳原子上的氢的取代基是-R60，卤代，-O-M+，-OR70，-SR70，-S-M+，-NR80R80，三卤甲基，-CF3，-CN，-OCN，-SCN，-NO，-NO2，-N3，-SO2R70，-SO3 -M+，-SO3R70，-OSO2R70，-OSO3 -M+，-OSO3R70，-PO3 -2(M+)2，-P(O)(OR70)O-M+，-P(O)(OR70)2，-C(O)R70，-C(S)R70，-C(NR70)R70，-CO2 -M+，-CO2R70，-C(S)OR70，-C(O)NR80R80，-C(NR70)NR80R80，-OC(O)R70，-OC(S)R70，-OCO2 -M+，-OCO2R70，-OC(S)OR70，-NR70C(O)R70，-NR70C(S)R70，-NR70CO2 -M+，-NR70CO2R70，-NR70C(S)OR70，-NR70C(O)NR80R80，-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60，R70，R80和M+如先前定义，前提是在取代的烯或炔的情况中，取代基不是-O-M+，-OR70，-SR70，或-S-M+。
在关于本文中的个别术语公开的基团之外，除非另有规定，“取代的”杂烷基和环杂烷基中的氮原子上的氢的取代基是-R60，-O-M+，-OR70，-SR70，-S-M+，-NR80R80，三卤甲基，-CF3，-CN，-NO，-NO2，-S(O)2R70，-S(O)2O-M+，-S(O)2OR70，-OS(O)2R70，-OS(O)2O-M+，-OS(O)2OR70，-P(O)(O-)2(M+)2，-P(O)(OR70)O-M+，-P(O)(OR70)(OR70)，-C(O)R70，-C(S)R70，-C(NR70)R70，-C(O)OR70，-C(S)OR70，-C(O)NR80R80，-C(NR70)NR80R80，-OC(O)R70，-OC(S)R70，-OC(O)OR70，-OC(S)OR70，-NR70C(O)R70，-NR70C(S)R70，-NR70C(O)OR70，-NR70C(S)OR70，-NR70C(O)NR80R80，-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60，R70，R80和M+如先前定义。
在本文中的公开内容之外，在某个实施方案中，取代的基团具有1，2，3，或4个取代基，1，2，或3个取代基，1或2个取代基，或1个取代基。
理解的是，在上文定义的所有取代的基团中，通过定义本身具有进一步取代基的取代基而得到的聚合物(例如，取代的芳基具有取代的芳基作为取代基，这个取代基本身用取代的芳基取代，而这个取代的芳基进一步用取代的芳基取代，等)并不意图包括在本文中。在此类情况中，此类取代的最大数目是三。例如，本文中具体涵盖的取代的芳基的系列取代限于取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
除非另有指示，本文中未明确定义的取代基的命名通过叫出官能团的末端部分，接着是对着附着点的相邻官能团来达成。例如，取代基“芳基烷氧基羰基”指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
关于本文中公开的含有一个或多个取代基的任何基团，理解的是，当然，此类基团不含空间上不可实现和/或合成上不可行的任何取代或取代样式。另外，主题化合物包括由这些化合物的取代而产生的所有立体化学异构体。
术语“药学可接受盐”意味着对于施用于患者，诸如哺乳动物可接受的盐(与对于给定的剂量方案具有可接受的哺乳动物安全性的反离子的盐)。此类盐可以衍生自药学可接受的无机或有机碱和药学可接受的无机或有机酸。“药学可接受盐”指化合物的药学可接受盐，所述盐衍生自本领域公知的各种有机和无机反离子，而且仅举例而言，包括钠，钾，钙，镁，铵，四烷基铵，等等；而且当分子含有碱性官能团时，包括有机或无机酸的盐，诸如氢氯酸盐，氢溴酸盐，甲酸盐，酒石酸盐，苯磺酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，马来酸盐，草酸盐，等等。
术语“其盐”意味着当酸的质子用阳离子，诸如金属阳离子或有机阳离子等等替换时形成的化合物。在适用的情况下，盐是药学可接受盐，虽然这对于并不意图施用于患者的中间体化合物的盐不是必需的。举例而言，本发明化合物的盐包括如下的那些盐，其中化合物被无机或有机酸质子化以形成阳离子，其中无机或有机酸的共轭碱作为盐的阴离子成分。
“溶剂合物”指通过溶剂分子与溶质的分子或离子组合而形成的复合物。溶剂可以是有机化合物，无机化合物，或二者的混合物。溶剂的一些例子包括但不限于甲醇，N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二甲亚砜，和水。当溶剂是水时，所形成的溶剂合物是水合物。
“立体异构体”指在空间中具有相同的原子连接但不同的原子排列的化合物。立体异构体包括顺-反异构体，E和Z异构体，对映异构体，和非对映异构体。
“互变异构体”指仅在原子的电子键结和/或质子的位置方面不同的分子的变换形式，诸如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体；或含有-N＝C(H)-NH-环原子排列的杂芳基的互变异构形式，诸如吡唑，咪唑，苯并咪唑，三唑，和四唑。本领域普通技术人员会认识到其它互变异构环原子排列是可能的。
会领会的是，术语“或其盐或溶剂合物或立体异构体”意图包括盐，溶剂合物和立体异构体的所有编排，诸如主题化合物的立体异构体的药学可接受盐的溶剂合物。
“药学有效量”和“治疗有效量”指足以治疗指定的病症或疾病或其一种或多种症状和/或预防疾病或病症发生的化合物的量。例如，提到致瘤性增殖性病症时，药学或治疗有效量包含足以引起肿瘤缩小或降低肿瘤生长速率等的量。
“患者”指人和非人受试者，尤其是哺乳动物受试者。
如本文中使用的，术语“治疗”或“处理”意味着对患者，诸如哺乳动物(特别是人)中的疾病或医学状况的治疗或处理，包括：(a)预防疾病或医学状况发生，诸如对受试者的预防性处理；(b)改善疾病或医学状况，诸如消除患者中的疾病或医学状况或引起患者中的疾病或医学状况消退；(c)阻抑疾病或医学状况，例如通过减缓或阻滞患者中的疾病或医学状况的发展；或(d)减轻患者中的疾病或医学状况的症状。
术语“多肽”，“肽”，和“蛋白质”在本文中可互换使用，指任何长度的氨基酸的聚合物形式。术语“多肽衍生物”，“肽衍生物”，和“蛋白质衍生物”可以包括遗传编码的和非编码的氨基酸，化学或生物化学修饰或衍生化的氨基酸，和具有经修饰肽主链的多肽。
术语“氨基酸类似物”，“非天然氨基酸”，“氨基酸衍生物”，等等可以互换使用，而且包括在结构和/或整体形状上与天然发生蛋白质中常见的一种或多种氨基酸(例如Ala或A，Cys或C，Asp或D，Glu或E，Phe或F，Gly或G，His或H，Ile或I，Lys或K，Leu或L，Met或M，Asn或N，Pro或P，Gln或Q，Arg或R，Ser或S，Thr或T，Val或V，Trp或W，Tyr或Y)相似的氨基酸样化合物。氨基酸衍生物还包括具有经修饰侧链或主链的天然氨基酸。氨基酸衍生物还包括具有与天然发生D型中相同的立体化学的氨基酸类似物，以及L型氨基酸类似物。在一些情况中，氨基酸衍生物分享主链结构，和/或一种或多种天然氨基酸的侧链结构，差异在于分子中的一个或多个经修饰基团。此类修饰可以包括但不限于原子(诸如N)取代相关原子(诸如S)，添加基团(诸如酰基，乙酰基，甲基，或羟基，等)或原子(诸如Cl或Br，等)，删除基团，取代共价键(单键取代双键，等)，或其组合。例如，氨基酸类似物可以包括N-乙酰基氨基酸衍生物，等等。
代表性实施方案
下面的取代基和数值意图提供各个方面和实施方案的代表例。这些代表性数值意图进一步限定和例示此类方面和实施方案且并非意图排除其它实施方案或限制本公开文本的范围。在这点上，除非具体指明，特定数值或取代基是优选的表述绝非意图自本公开文本排除其它数值或取代基。
本公开文本的各个实施方案包括活化Nrf2的化合物的前药。
术语“前药”指活性化合物(例如药物或活性剂)的衍生物，其在使用条件下，诸如在身体内经历转化以释放活性化合物。前药可以但不必是在转变成活性药物前无药学活性的。在一些情况中，前药是在转变成活性药物前无药学活性的。在某些情况中，包括前体基团的化合物可便于在药学活性形式的化合物的期望作用部位处或在施用化合物后期望量的时间后(例如延迟释放配制剂，受控释放配制剂，等等)去除前体基团。可以使用极其多种适合于掩饰活性药物中的官能团以产生前药的前体基团以及所得前体模块。例如，羟基官能团可以作为磺酸酯，酯或碳酸酯前体模块来掩饰，它们能在体内被水解以提供羟基基团。氨基官能团可以作为酰胺，氨基甲酸酯，亚胺，脲，苯膦基，磷酰基或亚磺酰基前体模块来掩饰，它们能在体内被水解以提供氨基基团。羧基基团可以作为酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)，酰胺或酰肼前体模块来掩饰，它们能在体内被水解以提供羧基基团。合适的前体基团及其相应前体模块的其它具体例子对于本领域技术人员会是显而易见的。
在一些情况中，前药可以通过用前体基团掩饰药物中认为是活性所部分需要的官能团以形成在规定的使用条件下经历转化，诸如切割以释放活性药物的前体模块来获得。对前体模块的切割可以自发进行，诸如通过水解反应，或者它可以是由另一要素催化或诱发的，诸如酶，光，酸，或物理或环境参数的变化或暴露，诸如温度的变化。该要素对于使用条件可以是内源的，诸如接受前药施用的细胞中存在的酶或胃的酸性条件，或者它可以外源供应。例如，在某些情况中，包括前体基团的化合物可便于提高化合物的胃肠通透性，胃肠吸收，和/或溶解性。
在某些实施方案中，前药可以包括两种或更多种模块的缀合物。例如，前药可以包括两种(或更多种)活性剂的缀合物，诸如活性剂(例如Nrf2活化性化合物)与第二模块(例如第二活性剂，抗氧化剂，氨基酸，氨基酸衍生物，肽，或肽衍生物)的缀合物。第二模块可以具有在要接受前药施用的受试者中期望的生物学活性。照此，作为两种(或更多种)活性剂的缀合物的前药可以在期望的作用部位经历转化，诸如切割或水解反应，使得在作用部位释放两种(或更多种)药学活性剂。在某些实施方案中，本公开文本的前药是可用于协同治疗特定目标疾病或状况的两种活性剂的缀合物。例如，本公开文本的前药可以包括Nrf2活化性化合物和第二模块的缀合物。该第二模块可以是也具有期望的生物学活性，诸如对于治疗也用自与该第二模块相同的前药释放的Nrf2活化性化合物治疗的疾病或状况有用的生物学活性的活性剂。
不受任何特定机械理论束缚，本公开文本的前药的一些实施方案是加合物，诸如迈克尔加成加合物。在使用条件下，诸如在施用于受试者时，迈克尔加成加合物前药可以经历反迈克尔反应以释放迈克尔受体化合物和迈克尔供体化合物。迈克尔加合物前药可以是活性剂(例如Nrf2活化性化合物)和第二模块的加合物。如上文描述的，该第二模块可以是诸如第二活性剂，抗氧化剂，氨基酸，氨基酸衍生物，肽，或肽衍生物等模块，其中该第二模块具有在要接受前药施用的受试者中期望的生物学活性。例如，如上文指出的，该第二模块可以是也具有期望的生物学活性，诸如对于治疗也用自与该第二模块相同的前药释放的Nrf2活化性化合物治疗的疾病或状况有用的生物学活性的活性剂。在某些实施方案中，本公开文本的前药释放两种活性剂，诸如Nrf2活化性化合物和第二模块，其中该两种活性剂可用于协同治疗特定目标疾病或状况。
如上文描述的，在期望的作用部位由前药释放的化合物可以包括Nrf2活化性化合物。“活化性”意味着化合物选择性提高特定靶的活性。在一些情况中，活化性化合物还可以称作“激动剂”。例如，在一些实施方案中，与在该化合物缺失下Nrf2的活性相比，主题Nrf2活化性化合物选择性提高Nrf2的活性。例如，在一些实施方案中，与在该化合物缺失下Nrf2的活性相比，主题Nrf2活化性化合物将Nrf2的活性提高5％或更多，例如10％或更多，15％或更多，20％或更多，25％或更多，30％或更多，35％或更多，40％或更多，45％或更多，50％或更多，55％或更多，60％或更多，65％或更多，70％或更多，75％或更多，80％或更多，85％或更多，90％或更多，95％或更多，或100％或更多。
在本文中公开的前药中可用的各种类型的Nrf2活化性化合物的另外的描述见美国专利No.9,475,781；9,845,307；和9,845,311，通过援引将其公开内容收入本文。
本公开文本的前药包括下文所示式的化合物。本公开文本的前药的药物组合物和牵涉该前药的方法也使用下面的式的化合物。
式I
当前公开的化合物的各个实施方案以下面的式(I)表示：
Figure BDA0002733926910000201
其中：
R2选自由磺酰基，羧基，羧基酯，和氨基酰基组成的组；
R3选自由活性剂，抗氧化剂，氨基酸，氨基酸衍生物，肽，和肽衍生物组成的组；
R4选自由氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基组成的组；
X1和X2每一项独立选自N和CH，其中X1和X2至少一项是N；且
n是1至6的整数，
或其盐或立体异构体。
在某些实施方案中，R2是磺酰基，羧基，羧基酯，或氨基酰基。在某些实施方案中，R2是磺酰基。在某些实施方案中，R2是羧基。在某些实施方案中，R2是羧基酯。在某些实施方案中，R2是氨基酰基。在下文各节中提供关于R2取代基的另外的描述。
在某些实施方案中，R3是活性剂，抗氧化剂，氨基酸，氨基酸衍生物，肽，或肽衍生物。在某些实施方案中，R3是活性剂。在某些实施方案中，R3是抗氧化剂。在某些实施方案中，R3是氨基酸。在某些实施方案中，R3是氨基酸衍生物。在某些实施方案中，R3是肽。在某些实施方案中，R3是肽衍生物。在下文各节中提供关于R3取代基的另外的描述。
在某些实施方案中，X1和X2每一项独立选自N和CH，其中X1和X2至少一项是N。在一些情况中，X1是N且X2是N。在一些情况中，X1是N且X2是CH。在一些情况中，X1是CH且X2是N。
在某些实施方案中，n是1至6的整数。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。在某些实施方案中，n是5。在某些实施方案中，n是6。
下文更为详细地描述R4取代基的各个实施方案。
式Ia和式Ib
在某些实施方案中，式(I)的化合物包括其中X1是N且X2是N的化合物。照此，本公开文本的化合物可以以下面的式(Ia)表示：
Figure BDA0002733926910000211
其中
R2选自由磺酰基，羧基，羧基酯，和氨基酰基组成的组；
R3选自由活性剂，抗氧化剂，氨基酸，氨基酸衍生物，肽，和肽衍生物组成的组；
R4选自由氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基组成的组；且
n是1至6的整数，
或其盐或立体异构体。
在某些实施方案中，R2是磺酰基，羧基，羧基酯，或氨基酰基。在某些实施方案中，R2是磺酰基。在某些实施方案中，R2是羧基。在某些实施方案中，R2是羧基酯。在某些实施方案中，R2是氨基酰基。在下文各节中提供关于R2取代基的另外的描述。
在某些实施方案中，R3是活性剂，抗氧化剂，氨基酸，氨基酸衍生物，肽，或肽衍生物。在某些实施方案中，R3是活性剂。在某些实施方案中，R3是抗氧化剂。在某些实施方案中，R3是氨基酸。在某些实施方案中，R3是氨基酸衍生物。在某些实施方案中，R3是肽。在某些实施方案中，R3是肽衍生物。在下文各节中提供关于R3取代基的另外的描述。
在某些实施方案中，n是1至6的整数。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。在某些实施方案中，n是5。在某些实施方案中，n是6。
下文更为详细地描述R4取代基的各个实施方案。
在某些实施方案中，式(I)的化合物包括其中X1是N且X2是CH的化合物。照此，本公开文本的化合物可以以下面的式(Ib)表示：
Figure BDA0002733926910000221
其中
R2选自由磺酰基，羧基，羧基酯，和氨基酰基组成的组；
R3选自由活性剂，抗氧化剂，氨基酸，氨基酸衍生物，肽，和肽衍生物组成的组；
R4选自由氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基组成的组；且
n是1至6的整数，
或其盐或立体异构体。
在某些实施方案中，R2是磺酰基，羧基，羧基酯，或氨基酰基。在某些实施方案中，R2是磺酰基。在某些实施方案中，R2是羧基。在某些实施方案中，R2是羧基酯。在某些实施方案中，R2是氨基酰基。在下文各节中提供关于R2取代基的另外的描述。
在某些实施方案中，R3是活性剂，抗氧化剂，氨基酸，氨基酸衍生物，肽，或肽衍生物。在某些实施方案中，R3是活性剂。在某些实施方案中，R3是抗氧化剂。在某些实施方案中，R3是氨基酸。在某些实施方案中，R3是氨基酸衍生物。在某些实施方案中，R3是肽。在某些实施方案中，R3是肽衍生物。在下文各节中提供关于R3取代基的另外的描述。
在某些实施方案中，n是1至6的整数。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。在某些实施方案中，n是5。在某些实施方案中，n是6。
下文更为详细地描述R4取代基的各个实施方案。
在本文中描述的化学式的各种取代基的描述中，提到式(I)意图在适用时包括如本文中描述的式(Ia)和式(Ib)。
式II
在式(I)的某些实施方案中，R2是磺酰基。照此，当前公开的化合物的各个实施方案可以以下面的式(II)表示：
Figure BDA0002733926910000231
其中：
R3选自由活性剂，抗氧化剂，氨基酸，氨基酸衍生物，肽，和肽衍生物组成的组；
R4选自由氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基组成的组；
R5选自由烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基组成的组；
X1和X2每一项独立选自N和CH，其中X1和X2至少一项是N；且
n是1至6的整数，
或其盐或立体异构体。
在某些实施方案中，R3是活性剂，抗氧化剂，氨基酸，氨基酸衍生物，肽，或肽衍生物。在某些实施方案中，R3是活性剂。在某些实施方案中，R3是抗氧化剂。在某些实施方案中，R3是氨基酸。在某些实施方案中，R3是氨基酸衍生物。在某些实施方案中，R3是肽。在某些实施方案中，R3是肽衍生物。在下文各节中提供关于R3取代基的另外的描述。
在某些实施方案中，X1和X2每一项独立选自N和CH，其中X1和X2至少一项是N。在一些情况中，X1是N且X2是N。在一些情况中，X1是N且X2是CH。在一些情况中，X1是CH且X2是N。
在某些实施方案中，n是1至6的整数。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。在某些实施方案中，n是5。在某些实施方案中，n是6。
下文更为详细地描述R4取代基的各个实施方案。
下文更为详细地描述R5取代基的各个实施方案。
式IIa和式IIb
在某些实施方案中，式(II)的化合物包括其中X1是N且X2是N的化合物。照此，本公开文本的化合物可以以下面的式(IIa)表示：
Figure BDA0002733926910000241
其中
R3选自由活性剂，抗氧化剂，氨基酸，氨基酸衍生物，肽，和肽衍生物组成的组；
R4选自由氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基组成的组；
R5选自由烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基组成的组；且
n是1至6的整数，
或其盐或立体异构体。
在某些实施方案中，R3是活性剂，抗氧化剂，氨基酸，氨基酸衍生物，肽，或肽衍生物。在某些实施方案中，R3是活性剂。在某些实施方案中，R3是抗氧化剂。在某些实施方案中，R3是氨基酸。在某些实施方案中，R3是氨基酸衍生物。在某些实施方案中，R3是肽。在某些实施方案中，R3是肽衍生物。在下文各节中提供关于R3取代基的另外的描述。
在某些实施方案中，n是1至6的整数。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。在某些实施方案中，n是5。在某些实施方案中，n是6。
下文更为详细地描述R4取代基的各个实施方案。
下文更为详细地描述R5取代基的各个实施方案。
在某些实施方案中，式(II)的化合物包括其中X1是N且X2是CH的化合物。照此，本公开文本的化合物可以以下面的式(IIb)表示：
Figure BDA0002733926910000251
其中
R3选自由活性剂，抗氧化剂，氨基酸，氨基酸衍生物，肽，和肽衍生物组成的组；
R4选自由氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基组成的组；
R5选自由烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基组成的组；且
n是1至6的整数，
或其盐或立体异构体。
在某些实施方案中，R3是活性剂，抗氧化剂，氨基酸，氨基酸衍生物，肽，或肽衍生物。在某些实施方案中，R3是活性剂。在某些实施方案中，R3是抗氧化剂。在某些实施方案中，R3是氨基酸。在某些实施方案中，R3是氨基酸衍生物。在某些实施方案中，R3是肽。在某些实施方案中，R3是肽衍生物。在下文各节中提供关于R3取代基的另外的描述。
在某些实施方案中，n是1至6的整数。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。在某些实施方案中，n是5。在某些实施方案中，n是6。
下文更为详细地描述R4取代基的各个实施方案。
下文更为详细地描述R5取代基的各个实施方案。
在本文中描述的化学式的各种取代基的描述中，提到式(II)意图在适用时包括如本文中描述的式(IIa)和式(IIb)。
主题化合物的另外的描述
在适用时，这一节中主题化合物的描述适用于式(I)，(Ia)，(Ib)，(II)，(IIa)，和(IIb)的化合物。
在某些实施方案中，R2是磺酰基。例如，R2可以选自烷基-SO2-，取代的烷基-SO2-，烯基-SO2-，取代的烯基-SO2-，环烷基-SO2-，取代的环烷基-SO2-，杂环烷基-SO2-，取代的杂环烷基-SO2-，芳基-SO2-，取代的芳基-SO2-，杂芳基-SO2-，和取代的杂芳基-SO2-。在一些实施方案中，R2是烷基-SO2-或取代的烷基-SO2-。在一些实施方案中，R2是烯基-SO2-或取代的烯基-SO2-。在一些实施方案中，R2是环烷基-SO2-或取代的环烷基-SO2-。在一些实施方案中，R2是杂环烷基-SO2-或取代的杂环烷基-SO2-。在一些实施方案中，R2是芳基-SO2-或取代的芳基-SO2-。在一些实施方案中，R2是杂芳基-SO2-或取代的杂芳基-SO2-。
例如，在其中R2是烷基-SO2-的实施方案中，R2可以是C1-6烷基-SO2-，或C1-5烷基-SO2-，或C1-4烷基-SO2-，或C1-3烷基-SO2-，或C1-2烷基-SO2-。在一些情况中，R2是甲基-SO2-。在其它实施方案中，R2可以是取代的烷基-SO2-，诸如例如取代的C1-6烷基-SO2-，或取代的C1-5烷基-SO2-，或取代的C1-4烷基-SO2-，或取代的C1-3烷基-SO2-，或取代的C1-2烷基-SO2-。
在某些实施方案中，R2是芳基-SO2-或取代的芳基-SO2-。例如，在其中R2是芳基-SO2-的实施方案中，R2可以是苯基-SO2-。
在其它实施方案中，R2是取代的芳基-SO2-，诸如例如取代的苯基-SO2-。在某些实施方案中，取代的芳基-SO2-中的芳基上的取代基是C1-6烷基，或C1-5烷基，或C1-4烷基，或C1-3烷基，或C1-2烷基。在某些实施方案中，取代的芳基-SO2-中的芳基上的取代基是甲基。例如，取代的芳基-SO2-可以是取代的苯基-SO2-，诸如其中取代的苯基-SO2-中的苯基上的取代基是C1-6烷基，或C1-5烷基，或C1-4烷基，或C1-3烷基，或C1-2烷基。在某些实施方案中，取代的苯基-SO2-中的苯基上的取代基是甲基。例如，R2可以是2-甲基苯基-SO2-(即邻甲苯基磺酰基)，3-甲基苯基-SO2-(即间甲苯基磺酰基)，或4-甲基苯基-SO2-(即甲苯磺酰基)。在某些实施方案中，R2是4-甲基苯基-SO2-(即甲苯磺酰基)。
在某些实施方案中，取代的芳基-SO2-中的芳基上的取代基是卤素。取代的芳基-SO2-可以包括一个或多个卤素取代基，诸如5，4，3，2，或1个卤素取代基。在包括多于一个卤素取代基的取代的芳基-SO2-的实施方案中，每一个卤素取代基独立选自氟，氯，溴，和碘。在一些情况中，取代的芳基-SO2-包括一个卤素取代基。卤素取代基可以选自氟，氯，溴，和碘。在一些情况中，卤素取代基是氟。例如，取代的芳基-SO2-可以是取代的苯基-SO2-，诸如其中取代的苯基-SO2-中的苯基上的取代基是卤素。如上文描述的，取代的苯基-SO2-可以包括一个或多个卤素取代基，诸如5，4，3，2，或1个卤素取代基。在包括多于一个卤素取代基的取代的苯基-SO2-的实施方案中，每一个卤素取代基独立选自氟，氯，溴，和碘。在一些情况中，取代的苯基-SO2-包括一个卤素取代基。卤素取代基可以选自氟，氯，溴，和碘。在一些情况中，卤素取代基是氟。例如，R2可以是2-氟苯基-SO2-，3-氟苯基-SO2-，或4-氟苯基-SO2-。在某些实施方案中，R2是4-氟苯基-SO2-。
在某些实施方案中，R2是羧基(例如-COOH)。
在某些实施方案中，R2是羧基酯。例如，R2可以是以基团-C(O)OR6表示的羧基酯。在某些实施方案中，R6是C1-6烷基。在某些实施方案中，R6是甲基。在某些实施方案中，R6是乙基。在某些实施方案中，R6是丙基。在某些实施方案中，R6是丁基。在某些实施方案中，R6是戊基。在某些实施方案中，R6是己基。C1-6烷基可以是不分支的或分支的。例如，R6可以是丙基，诸如正丙基或异丙基。例如，R6可以是丁基，诸如正丁基，仲丁基(1-甲基丙基)，异丁基(2-甲基丙基)或叔丁基(1,1-二甲基乙基)。
在某些实施方案中，R2是氨基酰基。例如，R2可以以基团-C(O)NR21R22表示，其中R21和R22每一项独立选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环烷基，取代的杂环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基，且其中R21和R22任选与其所结合的氮连接在一起以形成杂环烷基，取代的杂环烷基，杂芳基，或取代的杂芳基。
在某些实施方案中，R2是-C(O)NR21R22，其中R21选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环烷基，取代的杂环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基。在某些实施方案中，R21是氢。在某些实施方案中，R21是烷基或取代的烷基。例如，R21可以是烷基，诸如C1-6烷基，或C1-5烷基，或C1-4烷基，或C1-3烷基，或C1-2烷基。在一些情况中，R21是甲基。在某些实施方案中，R21是烯基或取代的烯基。在某些实施方案中，R21是炔基或取代的炔基。在某些实施方案中，R21是环烷基或取代的环烷基。在某些实施方案中，R21是环烯基或取代的环烯基。在某些实施方案中，R21是杂环烷基或取代的杂环烷基。在某些实施方案中，R21是芳基或取代的芳基。在某些实施方案中，R21是杂芳基或取代的杂芳基。
在某些实施方案中，R2是-C(O)NR21R22，其中R22选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环烷基，取代的杂环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基。在某些实施方案中，R22是氢。在某些实施方案中，R22是烷基或取代的烷基。例如，R22可以是烷基，诸如C1-6烷基，或C1-5烷基，或C1-4烷基，或C1-3烷基，或C1-2烷基。在一些情况中，R22是甲基。在某些实施方案中，R22是烯基或取代的烯基。在某些实施方案中，R22是炔基或取代的炔基。在某些实施方案中，R22是环烷基或取代的环烷基。在某些实施方案中，R22是环烯基或取代的环烯基。在某些实施方案中，R22是杂环烷基或取代的杂环烷基。在某些实施方案中，R22是芳基或取代的芳基。在某些实施方案中，R22是杂芳基或取代的杂芳基。
在某些实施方案中，R21和R22是相同的。例如，在其中R21和R22相同的实施方案中，R21可以是甲基且R22可以是甲基。在其它实施方案中，R21和R22是不同的。
在某些实施方案中，R2是-C(O)NR21R22，其中R21和R22与其所结合的氮连接在一起以形成杂环烷基，取代的杂环烷基，杂芳基，或取代的杂芳基。在某些实施方案中，R21和R22与其所结合的氮连接在一起以形成杂环烷基或取代的杂环烷基。例如，R21和R22可以与其所结合的氮连接在一起以形成吡咯烷基。在一些情况中，R21和R22与其所结合的氮连接在一起以形成吡咯烷基，其中吡咯烷基的氮附着附着于R2的相邻-C(O)-(即吡咯烷-1-基取代基)。在某些实施方案中，R21和R22与其所结合的氮连接在一起以形成杂芳基或取代的杂芳基。
在某些实施方案中，R3是活性剂，抗氧化剂，氨基酸，氨基酸衍生物，肽，或肽衍生物。在某些实施方案中，R3是活性剂。任何数目的活性剂对于使用是合适的，或者可以修饰以使得对于在本文中描述的化合物，前药，缀合物和加合物中使用是合适的。例如，活性剂可以是对于在治疗也适合于使用Nrf2活化性化合物治疗的疾病或状况中使用合适的活性剂。例如，活性剂可以是对于在需要治疗的受试者中治疗由氧化应激(例如由损伤或自身免疫性或炎性疾病或病症引起的氧化应激)引起的疾病或病症中使用合适的活性剂。在某些情况中，活性剂是对于在治疗适合于用抗氧化剂，诸如一种或多种抗氧化蛋白质，肽，肽衍生物，氨基酸，或氨基酸衍生物治疗的疾病或病症中使用合适的活性剂。
在某些情况中，活性剂是对于在治疗疾病或病症中使用合适的活性剂，其中该疾病或病症是自身免疫性或炎性疾病或病症。在某些情况中，活性剂是对于在治疗疾病或病症中使用合适的活性剂，其中该疾病或病症是银屑病，诸如斑块状银屑病。在某些情况中，活性剂是对于在治疗疾病或病症中使用合适的活性剂，其中该疾病或病症是多发性硬化。可以用本文中公开的活性剂治疗的其它疾病包括肺动脉高压(PAH)，非酒精性和酒精性脂肪性肝炎，外伤性脑损伤，辐射暴露和暴露于有毒化学品(诸如氰化物)。
对于在本文中描述的化合物，前药，缀合物和加合物中使用合适的活性剂的例子包括但不限于谷胱甘肽(GSH)，维生素D3，等。例如，谷胱甘肽可以包括硫醇基团，其中该硫醇基团用于形成谷胱甘肽和Nrf2活化性化合物之间的硫醚连接以生成如本文中描述的前药。如本文中描述的，前药可以在施用于受试者时在期望的作用部位经历体内转化，诸如切割反应，使得在作用部位释放Nrf2活化性化合物和活性剂(例如谷胱甘肽)。
在某些实施方案中，R3是抗氧化剂，诸如但不限于谷胱甘肽，抗坏血酸，等。
在某些实施方案中，R3是氨基酸或氨基酸衍生物。氨基酸或氨基酸衍生物可以包括任何天然发生氨基酸或其衍生物。例如，天然氨基酸包括任何经常发生氨基酸，诸如Ala或A，Cys或C，Asp或D，Glu或E，Phe或F，Gly或G，His或H，Ile或I，Lys或K，Leu或L，Met或M，Asn或N，Pro或P，Gln或Q，Arg或R，Ser或S，Thr或T，Val或V，Trp或W，Tyr或Y。在某些实施方案中，氨基酸是半胱氨酸。例如，半胱氨酸可以包括硫醇基团，其中该硫醇基团用于形成半胱氨酸和Nrf2活化性化合物之间的硫醚连接以生成如本文中描述的前药。如本文中描述的，前药可以在施用于受试者时在期望的作用部位经历体内转化，诸如切割反应，使得在作用部位释放Nrf2活化性化合物和氨基酸(例如半胱氨酸)。
在一些情况中，氨基酸衍生物包括具有经修饰侧链或主链的非天然氨基酸。例如，氨基酸衍生物可以是半胱氨酸的衍生物，其中天然氨基酸半胱氨酸已经通过分子中的一个或多个经修饰基团而修饰。在一些情况中，经修饰半胱氨酸衍生物包括添加一个或多个基团(诸如酰基，乙酰基，甲基，等)。例如，经修饰半胱氨酸衍生物可以包括N-乙酰基，和/或半胱氨酸残基的羧基末端可以修饰成羧基酯，诸如甲基酯。氨基酸衍生物还包括具有与天然发生D型中相同的立体化学的氨基酸类似物，以及L型氨基酸类似物。
在某些实施方案中，R3是肽或肽衍生物。任何数目的肽或肽衍生物对于使用是合适的，或者可以修饰以使得对于在本文中描述的化合物，前药，缀合物和加合物中使用是合适的。例如，肽或肽衍生物可以是对于在治疗也适合于使用Nrf2活化性化合物治疗的疾病或状况中使用合适的肽或肽衍生物。例如，肽或肽衍生物可以是对于在需要治疗的受试者中治疗由氧化应激(例如由损伤或自身免疫性或炎性疾病或病症引起的氧化应激)引起的疾病或病症中使用合适的肽或肽衍生物。在某些情况中，肽或肽衍生物是对于在治疗适合于用抗氧化剂，诸如一种或多种抗氧化肽或肽衍生物治疗的疾病或病症中使用合适的肽或肽衍生物。
在某些实施方案中，R4选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基。
在某些实施方案中，R4是氢。在某些实施方案中，R4是烷基或取代的烷基。在某些实施方案中，R4是烷基，诸如C1-6烷基，或C1-5烷基，或C1-4烷基，或C1-3烷基，或C1-2烷基。在某些实施方案中，R4是甲基。在某些实施方案中，R4是乙基。在某些实施方案中，R4是取代的烷基，诸如取代的C1-6烷基，或取代的C1-5烷基，或取代的C1-4烷基，或取代的C1-3烷基，或取代的C1-2烷基。在某些实施方案中，取代的烷基中的烷基上的取代基是环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基。例如，取代的烷基中的烷基上的取代基可以是环烷基或取代的环烷基。在一些情况中，取代的烷基中的烷基上的取代基是杂环基或取代的杂环基。在一些情况中，取代的烷基中的烷基上的取代基是芳基或取代的芳基。在一些情况中，取代的烷基中的烷基上的取代基是杂芳基或取代的杂芳基。
在某些实施方案中，R4是取代的烷基，诸如取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R4是取代的甲基。在某些实施方案中，R4是取代的乙基。在某些实施方案中，R4是取代的丙基。在某些实施方案中，R4是取代的丁基。在某些实施方案中，R4是取代的戊基。在某些实施方案中，R4是取代的己基。R4上的取代基包括但不限于卤素，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，羟基，羧基，羧基酯，氨基，取代的氨基，酰基，氨基酰基，酰基氨基，硫代烷氧基，磺酰基，氨基磺酰基，磺酰基氨基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基。例如，R4可以是取代的烷基(例如取代的C1-6烷基)，用羟基取代的。在一些情况中，R4是取代的烷基(例如取代的C1-6烷基)，用烷氧基或取代的烷氧基，诸如C1-6烷氧基或C1-6取代的烷氧基取代的。在一些情况中，R4是取代的烷基(例如取代的C1-6烷基)，用氨基或取代的氨基取代的。在一些情况中，R4是取代的烷基(例如取代的C1-6烷基)，用羧基或羧基酯取代的。在一些情况中，R4是取代的烷基(例如取代的C1-6烷基)，用氨基酰基或酰基氨基取代的。在一些情况中，R4是取代的烷基(例如取代的C1-6烷基)，用硫代烷氧基或磺酰基取代的。在一些情况中，R4是取代的烷基(例如取代的C1-6烷基)，用环烷基或取代的环烷基，诸如例如C3-8环烷基或C3-8取代的环烷基，或C3-6环烷基或C3-6取代的环烷基，或C3-5环烷基或C3-5取代的环烷基，或C3-4环烷基或C3-4取代的环烷基取代的。在一些情况中，R4是取代的烷基(例如取代的C1-6烷基)，用杂环基或取代的杂环基，诸如例如C3-8杂环基或C3-8取代的杂环基，或C3-6杂环基或C3-6取代的杂环基，或C3-5杂环基或C3-5取代的杂环基，或C3-4杂环基或C3-4取代的杂环基取代的。在一些情况中，R4是取代的烷基(例如取代的C1-6烷基)，用芳基或取代的芳基，诸如例如C3-6芳基或C3-6取代的芳基，诸如苯基或取代的苯基取代的。在一些情况中，R4是取代的烷基(例如取代的C1-6烷基)，用杂芳基或取代的杂芳基，诸如例如C3-6杂芳基或C3-6取代的杂芳基，诸如吡啶基或取代的吡啶基(例如3-吡啶基或取代的3-吡啶基)取代的。还包括R4上的上述取代基的组合。本公开文本的化合物中可以包括本文中描述的任何R4基团。
例如，取代的烷基可以是取代的甲基，其中甲基上的取代基是环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基。在一些情况中，甲基上的取代基是环烷基或取代的环烷基。在一些情况中，甲基上的取代基是杂环基或取代的杂环基。在一些情况中，甲基上的取代基是芳基或取代的芳基。例如，甲基上的取代基可以是芳基，诸如苯基(即R4是苄基)。在一些情况中，甲基上的取代基是杂芳基或取代的杂芳基，诸如吡啶基或取代的吡啶基(例如3-吡啶基或取代的3-吡啶基)。
在某些实施方案中，R4是烯基或取代的烯基。在某些实施方案中，R4是炔基或取代的炔基。
在某些实施方案中，R4是环烷基或取代的环烷基。在某些实施方案中，R4是环己基或取代的环己基。在某些实施方案中，R4是环戊基或取代的环戊基。在某些实施方案中，R4是环丁基或取代的环丁基。在某些实施方案中，R4是环丙基或取代的环丙基。在某些实施方案中，R4是杂环基或取代的杂环基。在某些实施方案中，R4是4-四氢吡喃基或取代的4-四氢吡喃基。
在某些实施方案中，R4是芳基或取代的芳基。在某些实施方案中，R4是苯基或取代的苯基。在某些实施方案中，R4是苯基。在某些实施方案中，R4是取代的苯基。在某些实施方案中，R4是杂芳基或取代的杂芳基。在某些实施方案中，R4是杂芳基。在某些实施方案中，R4是取代的杂芳基。在某些实施方案中，R4是吡啶基或取代的吡啶基。在某些实施方案中，R4是2-吡啶基，3-吡啶基或4-吡啶基。在某些实施方案中，R4是3-吡啶基。在某些实施方案中，R4是取代的2-吡啶基，取代的3-吡啶基或取代的4-吡啶基。
在某些实施方案中，R5是烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基。在一些实施方案中，R5是烷基或取代的烷基。在一些实施方案中，R5是烯基或取代的烯基。在一些实施方案中，R5是环烷基或取代的环烷基。在一些实施方案中，R5是杂环烷基或取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R5是芳基或取代的芳基。在一些实施方案中，R5是杂芳基或取代的杂芳基。
例如，在其中R5是烷基的实施方案中，R5可以是C1-6烷基，或C1-5烷基，或C1-4烷基，或C1-3烷基，或C1-2烷基。在一些情况中，R5是甲基。在其它实施方案中，R5可以是取代的烷基，诸如例如取代的C1-6烷基，或取代的C1-5烷基，或取代的C1-4烷基，或取代的C1-3烷基，或取代的C1-2烷基。
在某些实施方案中，R5是芳基或取代的芳基。例如，在其中R5是芳基的实施方案中，R5可以是苯基。
在其它实施方案中，R5是取代的芳基，诸如例如取代的苯基。在某些实施方案中，取代的芳基中的芳基上的取代基是C1-6烷基，或C1-5烷基，或C1-4烷基，或C1-3烷基，或C1-2烷基。在某些实施方案中，取代的芳基中的芳基上的取代基是甲基。例如，取代的芳基可以是取代的苯基，诸如其中取代的苯基中的苯基上的取代基是C1-6烷基，或C1-5烷基，或C1-4烷基，或C1-3烷基，或C1-2烷基。在某些实施方案中，取代的苯基中的苯基上的取代基是甲基。例如，R5可以是2-甲基苯基，3-甲基苯基，或4-甲基苯基。在某些实施方案中，R5是4-甲基苯基。
在某些实施方案中，取代的芳基中的芳基上的取代基是卤素。取代的芳基可以包括一个或多个卤素取代基，诸如5，4，3，2，或1个卤素取代基。在包括多于一个卤素取代基的取代的芳基的实施方案中，每一个卤素取代基独立选自氟，氯，溴，和碘。在一些情况中，取代的芳基包括一个卤素取代基。卤素取代基可以选自氟，氯，溴，和碘。在一些情况中，卤素取代基是氟。例如，取代的芳基可以是取代的苯基，诸如其中取代的苯基中的苯基上的取代基是卤素。如上文描述的，取代的苯基可以包括一个或多个卤素取代基，诸如5，4，3，2，或1个卤素取代基。在包括多于一个卤素取代基的取代的苯基的实施方案中，每一个卤素取代基独立选自氟，氯，溴，和碘。在一些情况中，取代的苯基包括一个卤素取代基。卤素取代基可以选自氟，氯，溴，和碘。在一些情况中，卤素取代基是氟。例如，R5可以是2-氟苯基，3-氟苯基，或4-氟苯基。在某些实施方案中，R5是4-氟苯基。
本文中公开的特定化合物及其盐或溶剂合物或立体异构体包括：
化合物1：N5-((2R)-1-((羧基甲基)氨基)-3-((1-(4-甲基-5-氧-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)-2-甲苯磺酰基乙基)硫)-1-氧丙-2-基)-L-谷氨酰胺；
化合物2：N5-((2R)-1-((羧基甲基)氨基)-3-((3-甲氧基-3-氧-1-(5-氧-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)丙基)硫)-1-氧丙-2-基)-L-谷氨酰胺；
化合物3：N-乙酰基-S-(1-(4-甲基-5-氧-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(苯基磺酰基)乙基)-L-半胱氨酸甲酯；
化合物4：N-乙酰基-S-(1-(4-甲基-5-氧-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(苯基磺酰基)乙基)-L-半胱氨酸；
化合物5：(2R)-2-氨基-3-(1-(4-甲基-5-氧-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(苯基磺酰基)乙基硫)丙酸；
化合物6：(2S)-2-氨基-5-((2R)-1-(羧基甲基氨基)-3-(1-(4-甲基-5-氧-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(苯基磺酰基)乙基硫)-1-氧丙-2-基氨基)-5-氧戊酸；
化合物7：2-乙酰氨基-4-(1-(4-甲基-5-氧-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(苯基磺酰基)乙基硫)丁酸；
化合物8：(2R)-2-乙酰氨基-3-(1-(4-甲基-5-氧-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(苯基磺酰基)乙基硫)丙酰胺；
化合物9：N-乙酰基-S-(3-甲氧基-3-氧-1-(5-氧-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)丙基)-L-半胱氨酸甲酯；和
化合物10：N-乙酰基-S-(1-(4-甲基-5-氧-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)-2-甲苯磺酰基乙基)-L-半胱氨酸甲酯。
在某些实施方案中，该化合物具有结构：
Figure BDA0002733926910000341
在某些实施方案中，该化合物具有结构：
Figure BDA0002733926910000342
在某些实施方案中，该化合物具有结构：
Figure BDA0002733926910000351
在某些实施方案中，该化合物具有结构：
Figure BDA0002733926910000352
在某些实施方案中，该化合物具有结构：
Figure BDA0002733926910000353
在某些实施方案中，该化合物具有结构：
Figure BDA0002733926910000354
在某些实施方案中，该化合物具有结构：
Figure BDA0002733926910000355
在某些实施方案中，该化合物具有结构：
Figure BDA0002733926910000361
在某些实施方案中，该化合物具有结构：
Figure BDA0002733926910000362
在某些实施方案中，该化合物具有结构：
Figure BDA0002733926910000363
在某些实施方案中，前药是如下化合物，它是富马酸二甲酯(DMF)和谷胱甘肽(GSH)的缀合物。例如，谷胱甘肽可以包括硫醇基团，其中该硫醇基团用于形成谷胱甘肽和富马酸二甲酯之间的硫醚连接以生成如本文中描述的前药。如本文中描述的，前药可以在施用于受试者时在期望的作用部位经历体内转化，诸如切割反应，使得在作用部位释放谷胱甘肽和富马酸二甲酯。例如，该前药可以是具有下示结构的化合物：
Figure BDA0002733926910000364
在某些实施方案中，前药是如下化合物，它是富马酸二甲酯和含硫醇化合物的缀合物。例如，含硫醇化合物可以包括硫醇基团，其中该硫醇基团用于形成含硫醇化合物和富马酸二甲酯之间的硫醚连接以生成如本文中描述的前药。如本文中描述的，前药可以在施用于受试者时在期望的作用部位经历体内转化，诸如切割反应，使得在作用部位释放富马酸二甲酯和含硫醇化合物。例如，该前药可以是具有下示结构的化合物：
Figure BDA0002733926910000371
本文中描述的前药，化合物，缀合物和加合物可以通过本领域技术人员知道的规程来分离。本文中描述的前药，化合物，缀合物和加合物可以例如通过解析技术或层析技术(例如硅胶层析，手性层析，等)来获得。如本文中使用，术语“分离的”指非天然发生和可以自合成反应混合物获得或纯化的化合物。分离的化合物可用于本文中描述的药物组合物和治疗方法。
所描述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有与自然界中常规发现的原子量不同的原子量。可以掺入本文中公开的化合物的同位素的例子包括但不限于2H，3H，11C，13C，14C，15N，18O，17O，等。如此，所公开的化合物可以是相对于此类同位素的天然丰度富集了这些同位素中一种或多种的。举例而言，氘(2H；D)具有约0.015％的天然丰度。因而，对于自然界中存在的大约每6,500个氢原子，有一个氘原子。本文中具体涵盖的是在一个或多个位置富集了氘的化合物。如此，含有氘的本公开文本的化合物在一个或多个位置(视情况而定)以大于0.015％的丰度具有氘。在一些实施方案中，本文中描述的任一主题化合物的R1基团的一个或多个(例如1，2，3，4，5，6，7或更多个)氢原子是用氘取代的。
药物组合物
在某些实施方案中，所公开的化合物对于治疗疾病或病症，诸如自身免疫性或炎性疾病或病症是有用的。因而，本文中还描述包含至少一种所公开的化合物的药物组合物。例如，本公开文本提供包含药学可接受载剂和治疗有效量的本公开文本的化合物或其药学可接受盐或溶剂合物或立体异构体的药物组合物。
包含主题化合物的药物组合物可以单独或与其它补充性活性剂组合施用于患者。例如，可以在有或无补充性活性剂的情况下将一种或多种依照本公开文本的化合物施用于患者。可以使用多种工艺任一来制造该药物组合物，包括但不限于常规混合，溶解，粒化，包糖衣，研磨，乳化，包封，包埋，冻干，等等。该药物组合物可以采取多种形式任一，包括但不限于无菌溶液，悬浮液，乳状液，喷雾干燥分散体，冻干剂，片剂，微片剂，丸剂，小丸剂，胶囊剂，粉剂，糖浆剂，酏剂或适合于施用的任何其它剂量形式。
可以使用能够导致疾病状况或症状的期望减轻的任何便利手段将主题化合物施用于受试者。如此，可以将主题化合物掺入多种配制剂进行治疗性施用。更加特别地，可以通过与适宜的药学可接受载剂或稀释剂组合将主题化合物配制成药物组合物，而且可以将主题化合物配制成固体，半固体，液体或气体形式的制剂，诸如片剂，胶囊剂，粉剂，颗粒剂，软膏剂，溶液剂，栓剂，注射剂，吸入剂，气雾剂，等等。
用于药物组合物的配制剂记载于例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,by E.W.Martin,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,19th Edition,1995，其描述了适合于所公开的化合物的药物投递的配制剂(及其成分)的例子。可以配制包含至少一种主题化合物的药物组合物用于人或兽医。所公开的药物组合物的特定配制剂可取决于例如施用的模式和/或要治疗的受试者的位置。在一些实施方案中，在至少一种活性组分，诸如主题化合物以外，配制剂包含药学可接受载剂。在其它实施方案中，药物组合物中还可以包含其它药物或药剂(例如对所治疗的疾病或状况具有相似，相关或互补效果的)作为活性组分。
对于所公开的方法和组合物有用的药学可接受载剂可取决于所采用的特定施用模式。例如，胃肠外配制剂可以包括可注射流体，诸如但不限于药学和生理学可接受流体，诸如水，生理盐水，平衡盐溶液，右旋糖/葡萄糖水溶液，甘油等等作为媒介。对于固体组合物(例如粉剂，丸剂，片剂，或胶囊剂形式)，无毒固体载剂可以包括例如药物级的甘露醇，乳糖，淀粉，或硬脂酸镁。在生物学中性载剂以外，要施用的药物组合物可以任选含有微小量的无毒辅助物质(例如赋形剂)，诸如润湿或乳化剂，防腐剂，和pH缓冲剂等等；例如乙酸钠或单月桂酸山梨聚糖酯。赋形剂的其它例子包括非离子型增溶剂，诸如Cremophor，或蛋白质，诸如人血清清蛋白或血浆制剂。
可以充当药学可接受载剂的材料的一些例子包括：(1)糖，诸如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧基甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素酯；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油，山梨醇，甘露醇，和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)水(例如无热原水)；(17)等张盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙基醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯，聚碳酸酯和/或聚酸酐；和(22)药物配制剂中采用的其它无毒相容物质。
可以作为所公开的化合物的药学可接受盐来配制所公开的药物组合物。药学可接受盐的例子包括游离碱形式的化合物的拥有该游离碱的期望药学活性的无毒盐。这些盐可以衍生自无机或有机酸。合适的无机酸的非限制性例子为氢氯酸，硝酸，氢溴酸，硫酸，氢碘酸，和磷酸。合适的有机酸的非限制性例子为乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，甲基磺酸，水杨酸，甲酸，三氯乙酸，三氟乙酸，葡糖酸，天冬氨酸，天门冬氨酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，萘磺酸，其组合，等等。在某些实施方案中，该药学可接受盐包括甲酸。药学可接受盐的其它例子包括游离酸形式的依照本公开文本的化合物的无毒盐。此类盐衍生自无机或有机碱。药学可接受碱加成盐包括那些衍生自无机碱的，诸如钠，钾，锂，铵，钙，镁，铁，锌，铜，锰，铝盐，其组合，等等。盐的例子为铵，钾，钠，钙，和镁盐。当前公开的化合物的盐可以衍生自药学可接受有机无毒碱，包括但不限于伯，仲，和叔胺，取代的胺，包括天然发生的取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二甲基氨基乙醇，2-二乙基氨基乙醇，2-氨基-2-羟基甲基-丙烷-1,3-二醇(“Tris”盐)，二环己基胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，哈胺(hydrabamine)，胆碱，甜菜碱，乙二胺，葡糖胺，甲基葡萄糖胺，可可碱，嘌呤，哌嗪，哌啶，N-乙基哌啶，其组合，等等的盐。药学可接受盐进一步记载于S.M.Berge et al.,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,1977；66:1-19和Remington’s Pharmaceutical Sciences,19th Edition,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1995。
主题化合物可以单独或与适宜的添加剂组合使用以生成片剂，粉剂，颗粒剂或胶囊剂，例如，常规添加剂，诸如乳糖，甘露醇，玉米淀粉或马铃薯淀粉；粘合剂，诸如结晶纤维素，纤维素衍生物，阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶；崩解剂，诸如玉米淀粉，马铃薯淀粉或羧基甲基纤维素钠；润滑剂，诸如滑石或硬脂酸镁；和在期望时，稀释剂，缓冲剂，润湿剂，防腐剂和芳香剂。此类制剂可以用于口服施用。
主题化合物可以通过在水性或非水性溶剂(诸如植物油或其它类似的油，合成脂肪酸甘油酯，高级脂肪酸或丙二醇的酯)中溶解，悬浮或乳化该化合物而配制成用于注射的制剂；而且在期望时，有常规的添加剂，诸如增溶剂，等张剂，悬浮剂，乳化剂，稳定剂和防腐剂。该制剂也可以乳化或将该活性组分包封在脂质体媒介中。适合于注射的配制剂可以通过玻璃体内，眼内，肌肉内，皮下，舌下，或其它施用路径来施用，例如注射入牙龈组织或其它口腔组织中。此类配制剂也适合于表面施用。
在一些实施方案中，主题化合物可以通过连续投递系统来投递。术语“连续投递系统”在本文中与“受控投递系统”可互换使用，而且涵盖与导管，注射装置，等等组合的连续(例如受控)投递装置(例如泵)，极其多种是本领域已知的。
主题化合物可以以要经由吸入来施用的气雾剂配制剂利用。主题化合物可以配制入加压可接受推进剂中，诸如二氯二氟甲烷，丙烷，氮等等。
而且，主题化合物可以通过与多种基材，诸如乳化基材或水溶性基材混合来制成栓剂。主题化合物可以经由栓剂直肠施用。栓剂可以包括媒介，诸如可可脂，碳蜡和聚乙二醇，其于体温融化，但于室温基本上是固体。
如本文中使用的，术语“单位剂量形式”指适合作为用于人和动物受试者的单位剂量的物理上离散的单元，每个单元含有与药学可接受稀释剂，载剂或媒介联合的预定数量的主题化合物，即足以产生期望效果的计算量。主题化合物的规格取决于所采用的具体化合物和要实现的效果，以及宿主中与每种化合物相关的药效学。
所公开的药物组合物的剂量形式可以通过所选择的施用模式来确定。例如，在可注射流体以外，可以采用表面或口服剂量形式。表面制剂可以包括滴眼剂，软膏剂，喷雾剂等等。口服配制剂可以是液体(例如糖浆剂，溶液剂或悬浮液剂)或固体(例如粉剂，丸剂，片剂，或胶囊剂)。制备此类剂量形式的方法是本领域技术人员已知的或会是显而易见的。
包括主题化合物的药物组合物的某些实施方案可以以适合于单独施用精确剂量的单位剂量形式配制。所施用的活性组分的量可以取决于所治疗的受试者，痛苦的严重性，和施用的方式，而且是本领域技术人员已知的。在某些情况中，要施用的配制剂含有一定数量的本文中公开的化合物，即在所治疗的受试者中实现期望效果的有效量。
每种治疗性化合物可以独立地为任何剂量形式，诸如本文中描述的那些，而且还可以以如本文中描述的各种方式施用。例如，该化合物可以作为组合产品在一个剂量单位中配制到一起(即以一种形式诸如胶囊剂，片剂，粉剂，或液体，等组合到一起)。或者，当不在一个剂量单位中配制到一起时，一种个别的主题化合物可以与另一种治疗性化合物同时施用或以其任何次序顺序施用。
所公开的化合物可以单独，作为唯一的活性药剂，或与一种或多种本公开文本的另外的化合物组合或与其它药剂联合施用。当作为组合施用时，该治疗剂可以配制为同时或在不同时间施用的分开的组合物，或者该治疗剂可以作为组合两种或更多种治疗剂的单一组合物一起施用。如此，本文中公开的含有本公开文本的化合物的药物组合物任选包含其它治疗剂。因而，某些实施方案涉及这样的药物组合物，其中该组合物进一步包含治疗有效量的本领域技术人员知道的所选择的药剂。
施用方法
主题化合物可用于治疗受试者中的疾病或病症，诸如自身免疫性或炎性疾病或病症。施用路径可以根据多种因素来选择，包括但不限于要治疗的状况，所使用的配制剂和/或装置，要治疗的患者，等等。在所公开的方法中有用的施用路径包括但不限于口服和胃肠外路径，诸如静脉内(iv)，腹膜内(ip)，直肠，表面，眼部，鼻部，和经皮。本文中描述了用于这些剂量形式的配制剂。
主题化合物的有效量可以至少取决于所使用的具体方法，所治疗的受试者，痛苦的严重程度，和治疗性组合物的施用方式。组合物的“治疗有效量”是规定化合物足以在所治疗的受试者(例如患者)中实现期望效果的数量。例如，这可以是主题化合物预防，抑制，降低或缓解受试者中的疾病或病症(诸如自身免疫性或炎性疾病或病症)所必需的量。理想地，化合物的治疗有效量是足以预防，抑制，降低或缓解受试者中的疾病或病症而不对受试者中的宿主细胞引起实质性细胞毒性作用的量。
本领域技术人员能确定主题化合物或药物组合物的治疗有效剂量，目标是实现至少与本文中公开的适用化合物的EC50一样高的局部(例如组织)浓度。
剂量范围的一个例子是以单剂或分剂口服0.1至200mg/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围是以单剂或分剂口服1.0至100mg/kg体重，包括1.0至50mg/kg体重，1.0至25mg/kg体重，1.0至10mg/kg体重(假定平均体重为大约70kg；对于体重大于或小于平均值的人，可以相应地调整数值)。对于口服施用，该组合物例如以含有约10至约1000mg活性组分，诸如25至750mg，或50至500mg，例如75mg，100mg，200mg，250mg，400mg，500mg，600mg，750mg，或1000mg活性组分的片剂形式提供，用于对所治疗的受试者的剂量进行症状调节。在口服剂量方案的某些实施方案中，含有500mg至1000mg活性组分的片剂施用一次(例如加载剂量)，接着每6至24小时施用1/2(即一半)剂量片剂(例如250至500mg)，持续3天或更久。
任何特定受试者的具体剂量水平和剂量频率可以变化，而且可以取决于多种因素，包括主题化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用长度，该受试者的年龄，体重，一般健康，性别和饮食，施用的模式和时间，排泄速率，药物组合，和经历治疗的宿主的状况的严重程度。
本公开文本的各个实施方案还包括一种或多种所公开的化合物与一种或多种在治疗疾病或病症中有用的其它药剂或疗法的组合。在某些情况中，该疾病或病症为自身免疫性或炎性疾病或病症。在某些情况中，该疾病或病症为银屑病，诸如斑块状银屑病。在某些情况中，该疾病或病症为多发性硬化。例如，一种或多种所公开的化合物可以与治疗有效剂量的其它药物和药剂组合，或与其它非药物疗法(诸如激素(例如皮质类固醇)或放射疗法(例如光疗))组合施用。术语“与……组合施用”指活性剂的并行和顺序施用二者。
治疗方法
本公开文本中描述的化合物对于在需要治疗的受试者中治疗疾病或病症，诸如由氧化应激(例如由损伤或自身免疫性或炎性疾病或病症引起的氧化应激)引起的疾病或病症是有用的。在某些情况中，该疾病或病症是适合通过抗氧化剂，诸如一种或多种抗氧化蛋白质来治疗的。在某些情况中，该疾病或病症是适合通过在需要治疗的受试者中提高抗氧化蛋白质的表达来治疗的。在某些情况中，该疾病或病症是适合通过在需要治疗的受试者中提高抗氧化蛋白质的表达来治疗的，其中该抗氧化蛋白质的表达受到Nrf2调节。
在某些情况中，该疾病或病症为自身免疫性或炎性疾病或病症。在某些情况中，该疾病或病症为银屑病，诸如斑块状银屑病。在某些情况中，该疾病或病症为多发性硬化。可以用本文中公开的化合物治疗的其它疾病包括肺动脉高压(PAH)，非酒精性和酒精性脂肪性肝炎，外伤性脑损伤，辐射暴露和暴露于有毒化学品(诸如氰化物)。
因而，本公开文本提供治疗受试者中的炎性疾病的方法，其通过施用有效量的主题化合物(包括其盐或溶剂合物或立体异构体)来治疗炎症。例如，本公开文本提供一种治疗受试者中的炎性疾病的方法。在某些实施方案中，该方法包括对该受试者(例如患者)施用本公开文本的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体。
另外，本公开文本还提供治疗受试者中的自身免疫性疾病的方法，其通过对该受试者施用有效量的主题化合物(包括其盐或溶剂合物或立体异构体)来治疗自身免疫性疾病。例如，本公开文本还提供一种治疗受试者中的自身免疫性疾病的方法。在某些实施方案中，该方法包括对该受试者(例如患者)施用本公开文本的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体。
在某些实施方案中，在本文中公开的治疗方法中有用(例如用于治疗自身免疫性或炎性疾病或病症)的化合物包括如本文中公开的式(I)，(Ia)，(Ib)，(II)，(IIa)，和(IIb)的化合物。
在某些实施方案中，在本文中公开的治疗方法中有用(例如用于治疗自身免疫性或炎性疾病或病症)的化合物是下面的结构的化合物：
Figure BDA0002733926910000431
在某些实施方案中，在本文中公开的治疗方法中有用(例如用于治疗自身免疫性或炎性疾病或病症)的化合物是下面的结构的化合物：
Figure BDA0002733926910000441
在某些实施方案中，在本文中公开的治疗方法中有用(例如用于治疗自身免疫性或炎性疾病或病症)的化合物是下面的结构的化合物：
Figure BDA0002733926910000442
在某些实施方案中，在本文中公开的治疗方法中有用(例如用于治疗自身免疫性或炎性疾病或病症)的化合物是下面的结构的化合物：
Figure BDA0002733926910000443
在某些实施方案中，在本文中公开的治疗方法中有用(例如用于治疗自身免疫性或炎性疾病或病症)的化合物是下面的结构的化合物：
Figure BDA0002733926910000444
在某些实施方案中，在本文中公开的治疗方法中有用(例如用于治疗自身免疫性或炎性疾病或病症)的化合物是下面的结构的化合物：
Figure BDA0002733926910000451
在某些实施方案中，在本文中公开的治疗方法中有用(例如用于治疗自身免疫性或炎性疾病或病症)的化合物是下面的结构的化合物：
Figure BDA0002733926910000452
在某些实施方案中，在本文中公开的治疗方法中有用(例如用于治疗自身免疫性或炎性疾病或病症)的化合物是下面的结构的化合物：
Figure BDA0002733926910000453
在某些实施方案中，在本文中公开的治疗方法中有用(例如用于治疗自身免疫性或炎性疾病或病症)的化合物是下面的结构的化合物：
Figure BDA0002733926910000454
在某些实施方案中，在本文中公开的治疗方法中有用(例如用于治疗自身免疫性或炎性疾病或病症)的化合物是下面的结构的化合物：
Figure BDA0002733926910000461
在某些实施方案中，在本文中公开的治疗方法中有用(例如用于治疗自身免疫性或炎性疾病或病症)的化合物是下面的结构的化合物：
Figure BDA0002733926910000462
在某些实施方案中，在本文中公开的治疗方法中有用(例如用于治疗自身免疫性或炎性疾病或病症)的化合物是下面的结构的化合物：
Figure BDA0002733926910000463
依照本公开文本治疗的疾病或状况包括但不限于银屑病，多发性硬化，炎性肠病，哮喘，慢性阻塞性肺病，和关节炎。例如，依照本公开文本治疗的疾病或状况包括但不限于免疫学，自身免疫性，和/或炎性疾病，包括：银屑病，诸如斑块状银屑病；哮喘；慢性阻塞性肺病(COPD)，诸如支气管炎，肺气肿，以及其它肺病症，诸如石棉沉着病，肺尘埃沉着病，和肺部赘生物；关节炎，诸如炎性关节炎，包括类风湿性关节炎，青少年类风湿性关节炎(青少年特发性关节炎)，银屑病关节炎，和强直性脊柱炎引起的关节炎症；心功能不全，包括左心室功能不全，心肌梗死和心绞痛；线粒体和神经变性性疾病，诸如帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，亨廷顿氏病，肌萎缩性侧索硬化(ALS或Lou Gehrig氏病)，色素性视网膜病和线粒体脑肌病；移植排斥；自身免疫性疾病，包括多发性硬化，缺血和再灌注损伤，AGE诱导的基因组损伤；炎性肠病(IBD)，诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；和NF-κB介导的疾病。
依照本公开文本治疗的别的疾病或状况包括但不限于风湿，环状肉芽肿，狼疮，自身免疫性心脏炎，湿疹，结节病，和自身免疫性疾病，包括急性播散性脑脊髓炎，阿狄森氏病，斑秃，强直性脊柱炎，抗磷脂抗体综合征，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性肝炎，自身免疫性内耳病，大疱性类天疱疮，贝切特氏病，乳糜泻，恰加斯病，慢性阻塞性肺病，克罗恩氏病，皮肌炎，I型糖尿病，子宫内膜异位症，古德帕斯彻氏综合征，格雷夫斯氏病，吉-巴二氏综合征，桥本氏病，化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativea)，川崎病，IgA神经病，特发性血小板减少性紫癜，间质性膀胱炎，红斑狼疮，混合性结缔组织病，硬斑病，多发性硬化，重症肌无力，发作性睡眠，神经性肌痛，寻常型天疱疮，恶性贫血，银屑病，银屑病关节炎，多肌炎，原发性胆汁性肝硬化，类风湿性关节炎，精神分裂症，硬皮病，斯耶格伦氏综合征，僵人综合征，颞动脉炎，溃疡性结肠炎，血管炎，白癜风，和韦格纳氏肉芽肿病。
依照本公开文本治疗的另外的疾病或状况包括但不限于类脂质渐进性坏死，环状肉芽肿，结节病，斑秃，肉芽肿性唇炎，复发性口疮，非感染性慢性葡萄膜炎，毛发红糠疹，环状弹性组织溶解性巨细胞肉芽肿，等等。依照本公开文本治疗的疾病或状况还包括亨廷顿氏病，疟疾，HIV，HIV相关神经变性性病症，支气管哮喘，心肌梗死，慢性阻塞性肺病，HSV1角膜炎，和器官移植所致免疫抑制。
在某些实施方案中，主题化合物对于治疗疾病或病症，诸如细胞增殖性病症是有用的。可用本文中公开的主题化合物治疗的细胞增殖性病症涉及特征在于异常细胞增殖的任何病症。这些包括各种肿瘤和癌症，良性或恶性的，转移性或非转移性的。可以使用本文中描述的方法靶向癌症的具体特性，诸如组织侵袭性或转移。细胞增殖性病症包括多种癌症，格外包括乳腺癌，结肠癌，黑素瘤，成胶质细胞瘤，卵巢癌，肾的癌，胃肠癌，肾癌，膀胱癌，胰腺癌，肺鳞癌，和腺癌。
本公开文本的化合物还可用作研究工具。因而，本公开文本还提供一种使用本公开文本的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体作为研究工具用于研究生物学系统或样品或用于发现新的化学化合物(其具有用于治疗受试者中的自身免疫性或炎性疾病或病症的用途)的方法。
各个实施方案还涉及本公开文本的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体，其用于治疗或用作药物。例如，各个实施方案包括本公开文本的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体用于制造药物的用途；例如，用于制造用于治疗自身免疫性或炎性疾病或病症的药物。在一些情况中，各个实施方案还涉及本公开文本的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体用于制造用于治疗自身免疫性疾病，诸如多发性硬化的药物的用途。各个实施方案还涉及本公开文本的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体用于制造用于治疗炎性疾病或病症，诸如银屑病的药物的用途。上文讨论了依照本公开文本治疗的别的疾病或状况。
功能特性的表征
下面是可用于表征本公开文本的化合物的活性的测定法的例子。
A.在体外
1.谷胱甘肽消减测定法
一方面，本发明化合物通过在体内作为反应性硫醇基团的迈克尔受体起作用来发挥其治疗作用。参见例如Lehmann et al.Dimethyfumarate Induces Immunosuppressionvia Glutathione Depletion and Subsequent Induction of Heme Oxygenase 1,Journal of Investigative Dermatology(2007)127,835-845。因而，本发明化合物可以通过如下与谷胱甘肽反应在体外评估：
在螺旋盖管形瓶中组合富马酸二甲酯(5.2mg，3.6mmol)和还原型谷胱甘肽(22.4mg，7.3mmol；2个当量)在d6-DMSO(1.2mL)中的混合物，并于35℃搅动该混合物(盖旋紧)。于间歇时间点取出样品的小样并进行1H NMR(注意：在通过1H NMR分析后，可以将样品返还至加热的管形瓶并继续反应)。1H NMR指示3小时后与谷胱甘肽的大部分反应(通过对双键的迈克尔加成)，和到27小时的完全反应。
于35℃使用d6-DMSO(3.0mL)中的富马酸单甲酯(11.4mg，8.8mmol)和还原型谷胱甘肽(55.5mg，18.0mmol)重复上述反应。通过1H NMR判断，到27小时观察到大部分反应。
于35℃使用d6-DMSO(1.2mL)中的(E)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)丙烯酸甲酯(6.2mg，3.6mmol)和还原型谷胱甘肽(22.4mg，7.2mmol)重复上述反应。通过1H NMR判断，到30小时观察到大部分反应。
于35℃使用d6-DMSO(1.2mL)中的(E)-3-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)丙烯酸甲酯(6.6mg，3.6mmol)和还原型谷胱甘肽(22.4mg，7.2mmol)重复上述反应。通过1H NMR判断，到30小时观察到大部分反应。
在所有上述情况中，使用来自起始材料的烯烃质子信号的消失来测定与谷胱甘肽的迈克尔反应的程度。
如本领域技术人员会理解的，可以通过改变还原型谷胱甘肽的当量(0.5至2个当量)来重复上述实验；也可以在d6-DMSO和D2O的混合物中运行该反应；而且该反应的温度也可以从室温变化至35℃(使用35℃来模拟体温)。如本文中使用的，“大部分反应”意味着通过1H NMR观察到烯烃质子信号减少大于50％。
可以使用本领域技术人员公知的其它体外测定法来证明本发明化合物的抗炎功效。例如，某些化合物阻断用LPS刺激的THP1细胞中炎性细胞因子IL-23的产生。
B.在体内
1.小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎测定法
化合物对自身免疫性疾病的体内功效可以在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的小鼠模型中证明。
模型描述：EAE是多发性硬化(MS)(它是由CNS白质的免疫细胞浸润引起的CNS的自身免疫性疾病)的有用模型。髓磷脂的炎症和随后的破坏引起进行性麻痹。像人疾病一样，EAE与对髓磷脂蛋白质，诸如髓磷脂碱性蛋白(MBP)，蛋白脂蛋白(PLP)，或髓磷脂少突胶质细胞蛋白(MOG)自身反应性的T细胞的外周激活有关。激活的神经抗原特异性T细胞通过血脑屏障，导致局灶性单个核细胞浸润和脱髓鞘。可以通过用与佐剂组合的髓磷脂特异性蛋白免疫接种在易感性小鼠品系中诱导EAE。在这些研究中使用的SJL小鼠模型中，到免疫接种后第10天，后肢和尾部麻痹是明显的，在第10和14天之间可以观察到疾病严重程度的峰值，而且直到第35天可以观察到部分自发缓解，接着是复发的循环。结果可以证明化合物遏制疾病严重程度并阻止疾病症状复发(这可能是FcγR介导的细胞因子自免疫细胞释放的结果)的潜力。
研究方案：在EAE的SJL鼠模型中，每只小鼠用蛋白脂蛋白(PLP)/完全弗氏佐剂(CFA)致敏。(0.05ml匀浆中150μg PLP139-151及200μg CFA，在后侧的四个部位，使用总共0.2ml乳状液来诱发EAE。)在遏制方案中，在免疫接种当天(第0天)开始经由口服管饲法施用媒介或各种剂量的测试化合物。在治疗方案中，在疾病发作时，将动物分开以实现在发作时具有相似的均值临床得分的组，并经由口服管饲法施用媒介或各种剂量频率的测试化合物。在两种方案中，每天监测临床得分，并且每周两次测量体重。
结果的测定：到PLP免疫接种后10天，SJL小鼠可以发生临床EAE，如通过其均值临床得分增加所证明的。仅仅自免疫接种当天(第0天)起，用媒介处理的动物中的麻痹得分可以逐渐增加，而且到第14天，均值得分可以达到约5.1的峰值。在疾病峰值时(例如第14天)，每天或每天两次处理的动物中的均值临床得分可以显著降低。到第16天，动物可以展现均值临床严重程度的部分缓解，这是SJL模型特征性的。每天两次用测试化合物处理的动物中的更低临床得分贯穿实验可以保持是显著的，直至在第30天处死动物。这些更低的得分贯穿治疗时段反映为显著更低的累积疾病指数(CDI)和累积重量指数(CWI)增加。
在疾病发作时(例如第11天)用测试化合物处理的SJL小鼠可以显示显著的CDI降低。而且，用测试化合物处理的动物中复发的数目与用媒介处理的动物中复发的数目相比可以减少。
2.实验性自身免疫性脑脊髓炎动物模型
可以在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)动物模型中评估化合物用于治疗自身免疫性疾病，诸如多发性硬化的体内治疗功效。
动物和EAE诱发：8-10周龄的雌性C57BL/6小鼠在体侧和中间肩胛区皮下免疫接种用完全弗氏佐剂(CFA)(含有4mg/mL结核分枝杆菌)乳化(1:1体积比)的200μg髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白肽(MOG35-55)。通过注射器挤出法制备乳状液，使用通过三通旋塞阀连接的两个玻璃鲁尔锁注射器。还在免疫接种当天和免疫接种后第2天对小鼠给予腹膜内注射200ng百日咳毒素。每天对小鼠称重并检查实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的临床体征。随意提供食物和水，而且一旦动物开始显示疾病，就在笼子底部提供食物。
治疗方案：自免疫接种后第3天开始直至终止每天两次通过口服管饲法对不同治疗组施用含有各种浓度的测试化合物的溶液。在1xPBS缓冲液中溶解地塞米松(1mg/kg)并每天一次皮下施用。
临床评估：在免疫接种后第7天开始每天对小鼠评分。临床评分量表如下：0＝正常；1＝尾部弯曲或后肢无力(通过行走时脚在笼顶栅栏之间的滑脱来定义)；2＝尾巴弯曲和后肢无力；3＝部分后肢麻痹(定义为后肢没有负重但仍能一定程度移动后肢之一或二者)；4＝完全后肢麻痹；5＝垂死状态(包括前肢麻痹)或死亡。在一些实施方案中，当在免疫接种当天开始以60mg/kg给药时，化合物1((E)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)丙烯酸甲酯)显著阻止疾病麻痹的发作。
3.评估治疗银屑病的治疗功效的动物模型
可以在实验性动物模型中评估化合物治疗银屑病的体内治疗功效。例如，可以使用重度联合免疫缺陷(SCID)小鼠模型来评价化合物治疗人中的银屑病的功效。
将SCID小鼠用作组织接受者。将每名正常或银屑病志愿者的一份活检移植到接受者小鼠的背部表面上。在移植后1至2周开始治疗。将具有人皮肤移植物的动物分成治疗组。每天两次处理动物，持续14天。在治疗结束时，对动物拍照，然后处以安乐死。手术取得移植的人组织连同周围的小鼠皮肤并在10％福尔马林中固定，并获得样品用于显微镜检查。测量表皮厚度。将组织切片用针对增殖相关抗原Ki-67的抗体和抗人CD3+单克隆抗体染色以检测移植组织中的人T淋巴细胞。还用针对c-myc和β-连环蛋白的抗体探查切片。对治疗的阳性响应反映为银屑病皮肤移植物的平均表皮厚度减小。阳性响应还与角质形成细胞中Ki-67的表达降低有关。
4.评估治疗多发性硬化的治疗功效的动物模型
可以在实验性动物模型中评估化合物治疗多发性硬化的体内治疗功效。
对4-6周龄且17-20g重的雌性C57BL/6小鼠进行实验。使用≥95％纯的合成髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白肽35-55(MOG35-55，MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK)(SEQ ID NO:1)主动诱发实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。将每只小鼠麻醉并接受200μg MOG肽和15μg来自Quilija树皮的皂苷提取物，其在100μL磷酸盐缓冲盐水中乳化。在四个体侧区域皮下注射25μL体积。小鼠还腹膜内注射200μL PBS中的200ng百日咳毒素。在48小时后给予百日咳毒素的第二次相同注射。
以不同剂量施用测试化合物。对照动物接受25μL DMSO。每天处理自免疫接种后第26天延伸至第36天。自免疫接种后第0天直至第60天每天获得临床得分。使用下述方案对临床体征评分：0，无可检测的体征；0.5，远端尾部弯曲，驼背的外观和安静的行为；1，尾部完全弯曲；1.5，尾部弯曲和后肢无力(步态不稳和后肢抓地力差)；2，单侧部分后肢麻痹；2.5，双侧后肢麻痹；3，完全双侧后肢麻痹；3.5，完全后肢麻痹和单侧前肢麻痹；4，后肢和前肢全部麻痹。
通过组织学对来自EAE小鼠的CNS的切片评估炎症和脱髓鞘。在30或60天后对小鼠处以安乐死，取出全脊髓，并置于0.32M蔗糖溶液中，于4℃过夜。制备组织并切片。使用Luxol快速蓝染料来观察脱髓鞘的区域。使用苏木精和曙红染色通过对单个核细胞的核进行深色染色来突显炎症区域。在光学显微镜下以盲法对用H&E染色的免疫细胞计数。切片分为灰质和白质，而且对每个分区手动计数，之后合并以给出切片的总数。T细胞用抗CD3+单克隆抗体免疫标记。清洗后，将切片与山羊抗大鼠HRP二抗一起温育。然后清洗切片并用甲基绿复染色。用裂解缓冲液处理在免疫接种后30和60天自小鼠分离的脾细胞以除去红细胞。然后在PBS中重悬浮细胞并计数。将约3x106个细胞/mL密度的细胞与20μg/mL MOG肽一起温育过夜。使用适宜的小鼠IFN-γ免疫测定系统对来自经过刺激的细胞的上清液测定IFN-γ蛋白质水平。
研究应用
由于主题化合物可用于治疗自身免疫性和炎性疾病和病症，因此此类化合物作为研究工具也是有用的。本公开文本还提供一种使用主题化合物作为研究工具用于研究生物学系统或样品或用于发现新的化学化合物(其可用于治疗自身免疫性和炎性疾病和病症，诸如银屑病或多发性硬化)的方法。
本公开文本提供一种研究已知与自身免疫性或炎性疾病或病症有关的生物学系统或样品的方法，该方法包含：(a)使生物学样品与本公开文本的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体接触；并(b)测定该化合物处理该生物学样品的功效。
可以在此类研究中采用任何合适的生物学样品，可以在体外或在体内进行。适合于此类研究的代表性生物学样品包括但不限于细胞，细胞提取物，质膜，组织样品，分离的器官，哺乳动物(诸如小鼠，大鼠，豚鼠，家兔，犬，猪，人，等等)，等等，其中哺乳动物是特别感兴趣的。
当用作研究工具时，通常使生物学样品与药学有效量的主题化合物接触。在将生物学样品暴露于化合物之后，使用常规规程和设备(诸如本文中公开的测定法)测定化合物的作用。暴露涵盖使生物学样品与化合物接触或将化合物施用于受试者。测定步骤可以涉及测量响应(定量分析)或可以涉及进行观察(定性分析)。测量响应涉及例如使用常规规程和设备(诸如放射性配体结合测定法)测定化合物对生物学样品的影响和在功能测定法中测量配体介导的变化。测定结果可用于测定活性水平以及实现期望结果所需的化合物的量，即药学有效量。
另外，主题化合物可以作为研究工具用于评估其它化学化合物，因而在用于发现例如对于治疗自身免疫性或炎性疾病或病症有用的新的化合物的筛选测定法中也是有用的。以这种方式，主题化合物可以在测定法中用作标准，以容许比较用测试化合物和用主题化合物获得的结果，鉴定那些具有大致相同或更佳活性的测试化合物，如果有的话。例如，将测试化合物或测试化合物组的EC50数据与主题化合物的EC50数据比较，鉴定那些具有期望特性的测试化合物，例如具有与主题化合物大致相同或更佳的EC50的测试化合物，如果有的话。
作为分开的实施方案，这个方面包括比较数据的生成(使用适宜的测定法)和测试数据的分析二者以鉴定感兴趣的测试化合物。如此，可以通过包含下述步骤的方法在生物学测定法中评估测试化合物：(a)用测试化合物进行生物学测定法以提供第一测定值；(b)用主题化合物进行生物学测定法以提供第二测定值；其中步骤(a)在步骤(b)之前，之后或并行进行；并(c)比较来自步骤(a)的第一测定值与来自步骤(b)的第二测定值。本文中公开了可用于产生比较数据的测定法，诸如小鼠EAE测定法。
通用合成规程
许多提供可用于合成所公开的化合物的普遍知道的化学合成方案和条件的一般性参考文献是可获得的(参见例如Smith and March,March’s Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Wiley-Interscience,2001；或Vogel,ATextbook of Practical Organic Chemistry,IncludingQualitative Organic Analysis,Fourth Edition,New York:Longman,1978)。
如本文中描述的化合物可以通过本领域已知的任何纯化方案来纯化，包括层析，诸如HPLC，制备型薄层层析，快速柱层析和离子交换层析。可以使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。在某些实施方案中，所公开的化合物经由硅胶和/或氧化铝层析来纯化。参见例如Introduction to Modern Liquid Chromatography,2nd Edition,ed.L.R.Snyder and J.J.Kirkland,John Wiley and Sons,1979；和Thin LayerChromatography,ed E.Stahl,Springer-Verlag,New York,1969。
在用于制备主题化合物的任何工艺期间，可能必须和/或期望保护任何关注分子上的敏感或反应性基团。这可以借助如标准工作中描述的常规保护基团来实现，诸如J.F.W.McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry”,Plenum Press,London andNew York 1973；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in OrganicSynthesis”,Third edition,Wiley,New York 1999；“The Peptides”,Volume 3(editors:E.Gross and J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981；“Methodender organischen Chemie”,Houben-Weyl,4th edition,Vol.15/l,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke and H.Jescheit,“Aminosauren,Peptide,Proteine”,Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel 1982；和/或Jochen Lehmann,“Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide and Derivate”,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。保护基团可以使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除。
主题化合物可以使用商品化起始材料和/或通过常规合成方法制备的起始材料，经由多种不同合成路线来合成。本文中描述的所有化合物可以通过适应后的这些方法来制备。
化合物的立体异构体可以通过本领域技术人员知道的规程来分离。各种立体异构体可以例如通过解析技术或通过层析技术(例如硅胶层析，手性层析，等)来获得。
尽管本文中讨论的合成方案可能没有例示保护基团的使用，但是技术人员会认识到，在一些情况中，某些取代基可以包括需要保护的官能团。所使用的保护基团的确切身份会格外取决于所保护的官能团的身份和特定合成方案中使用的反应条件，而且对于本领域技术人员会是显而易见的。关于为特定应用选择合适的保护基团，其附着和去除的指导可以在例如Greene&Wuts，见上文中找到。
在某些实施方案中，在上述方法中，该方法进一步包括用解析技术将异构体分开。在某些实施方案中，在上述方法中，该方法进一步包括用手性层析将异构体分开。在某些实施方案中，本公开文本提供一种用于制备旋光活性化合物的方法。
在一些实施方案中，上述方法进一步包括形成本文中公开的化合物的盐的步骤。各个实施方案涉及本文中描述的其它工艺，及通过本文中描述的任何工艺制备的产物。
在一些情况中，依照下文描绘的通用合成方案A-D之一制备主题化合物。
方案A
Figure BDA0002733926910000551
其中每一个R’和R”可以独立是如本文中描述的任何方便的基团。在一些情形中，R’是烷基或取代的烷基。在一些情形中，R”是烷基(例如甲基)，取代的烷基，杂芳基(例如3-吡啶基)，取代的杂芳基，芳基或取代的芳基。
在一些情况中，经由方案A中描绘的策略经由取代的(乙)炔属砜与1-取代的-1H-四唑-5(4H)-酮的反应制备主题化合物。可用于经由方案A制备主题化合物的(乙)炔属砜可通过改编美国公开文本No.2011/0281177中描述的那些方法来制备，通过援引将其公开内容收入本文。1-取代的-1H-四唑-5(4H)-酮可使用任何方便的规程来制备。
方案B
Figure BDA0002733926910000552
其中每一个R’和R”可以独立是如本文中描述的任何方便的基团。在一些情形中，R’是烷基或取代的烷基。在一些情形中，R”是烷基(例如甲基)，取代的烷基，杂芳基(例如3-吡啶基)，取代的杂芳基，芳基或取代的芳基。
在一些情况中，主题化合物经由方案B中描绘的策略经由二聚体乙烯基砜和1-取代的-1H-四唑-5(4H)-酮的反应来制备。可用于经由方案B制备主题化合物的二聚体乙烯基砜可通过改编由Tiecco等人(J.Org.Chem.1983,48,4795-4800)描述的那些方法来制备，通过援引将其公开内容收入本文。1-取代的-1H-四唑-5(4H)-酮可使用任何方便的规程来制备。
方案C
Figure BDA0002733926910000553
其中X是离去基团(例如卤素)且每一个R’和R”可以独立是如本文中描述的任何方便的基团。在一些情形中，R’是烷基或取代的烷基。在一些情形中，R”是烷基(例如甲基)，取代的烷基，杂芳基(例如3-吡啶基)，取代的杂芳基，芳基或取代的芳基。
在一些情况中，主题化合物经由方案C中描绘的策略经由单体乙烯基砜与1-取代的-1H-四唑-5(4H)-酮的反应来制备。可用于经由方案C制备主题化合物的乙烯基砜可通过改编由Guan等人(Synthesis 2007,10,1465-70)描述的那些方法来制备，通过援引将其公开内容收入本文。1-取代的-1H-四唑-5(4H)-酮可使用任何方便的规程来制备。
方案D
Figure BDA0002733926910000561
其中每一个R’和R”可以独立是如本文中描述的任何方便的基团。在一些情形中，R’是烷基或取代的烷基。在一些情形中，R”是烷基(例如甲基)，取代的烷基，杂芳基(例如3-吡啶基)，取代的杂芳基，芳基或取代的芳基。
在一些情况中，主题化合物经由方案D中描绘的策略自磺酰基丙烯酸转变成四唑酮中间体，然后进一步在1位用任何方便的取代基(R”)取代来制备。可用于经由方案D制备主题化合物的磺酰基丙烯酸起始材料(例如(E)-3-(甲基磺酰基)丙烯酸)可通过改编由Guan等人(Synthesis 2007,10,1465-70)描述的那些方法来制备，通过援引将其公开内容收入本文。磺酰基丙烯酸可使用多种方法转变成四唑酮。在一些情形中，活化磺酰基丙烯酸(例如活化成酰基氯化物或酰基叠氮化物)，其进一步与叠氮化物试剂(例如三甲基甲硅烷基叠氮化物，TMS-N3)反应以生成中间体1H-四唑-5(4H)-酮。例如，磺酰基丙烯酸的转变可通过与试剂二苯基磷酰基叠氮化物，接着是三甲基甲硅烷基叠氮化物的反应来实现。或者，磺酰基丙烯酸的转变可通过与试剂草酰氯，继以三甲基甲硅烷基叠氮化物的反应来实现。
然后四唑酮中间体可进一步在1位使用多种方法取代。在一些情形中，取代可以在碱性条件下使用烷基卤化物试剂实现。在一些情形中，可实施亲核芳香族取代反应以在1位包括芳基或杂芳基取代基。
在本文中描述的合成方案A-D的一些实施方案中，R’是烷基(例如甲基)或取代的烷基(例如异丙基或叔丁基)。在本文中描述的合成方案A-D的一些实施方案中，R’是芳基(例如苯基)或取代的芳基(例如4-甲基苯基)。
可使用本文中描述的方案A-D来合成如本文中公开的Nrf2活化性化合物。可使用Nrf2活化性化合物与第二模块的后续反应来合成如本文中公开的前药。下文实施例中描述了可用于合成本文中公开的前药的此类合成路线的例子。
实施例
列出以下实施例以给本领域普通技术人员提供如何生成和使用各个实施方案的完整公开内容和描述，而并不意图限制发明人视为其发明的范围，它们也并不意图代表下述实验是实施的所有或唯一实验。已经努力确保使用数字(例如量，温度，等)的准确性，但是应当考虑一些实验误差和偏差。正如有机合成和药物化学领域技术人员会理解的，下文列出的具体条件是例示性的且可以以常规方式变化或适应其它试剂和产物。除非另外指明，份是重量份，分子量是重量平均分子量，温度是以摄氏度计的，而压力是处于或接近大气压。可以使用标准缩写。
实施例1：N5-((2R)-1-((羧基甲基)氨基)-3-((1-(4-甲基-5-氧-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)-2-甲苯磺酰基乙基)硫)-1-氧丙-2-基)-L-谷氨酰胺(化合物1)的合成
Figure BDA0002733926910000571
对(E)-1-甲基-4-(2-甲苯磺酰基乙烯基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(100，100mg，0.36mmol)，谷胱甘肽(GSH)(200，110mg，0.36mmol)在MeOH/H2O(5mL，1:1)中的溶液，添加TEA(5μL，3.6mg，36μmol)。然后容许异质反应混合物于60℃搅动2天，冷却至室温并浓缩以给出白色固体。反相层析提供101mg(48％)N5-((2R)-1-((羧基甲基)氨基)-3-((1-(4-甲基-5-氧-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)-2-甲苯磺酰基乙基)硫)-1-氧丙-2-基)-L-谷氨酰胺(1)的1:1非对映异构体混合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.73–7.65(m，2H)，7.44–7.36(m，2H)，5.93(dd，J＝11.3，2.3Hz，0.5H)，5.80(dd，J＝11.4，2.6Hz，0.5H)，4.81(dd，J＝9.5，4.6Hz，0.5H)，4.49(dd，J＝8.8，5.0Hz，0.5H)，4.39(ddd，J＝14.3，11.3，2.8Hz，1H)，3.93(dd，J＝4.4，2.5Hz，0.5H)，3.89(dd，J＝4.5，2.5Hz，0.5H)，3.88(s，1H)，3.86(d，J＝2.3Hz，1H)，3.69(t，J＝5.9Hz，0.5H)，3.63(t，J＝6.2Hz，0.5H)，3.46(s，3H)，3.20(dd，J＝14.2，5.0Hz，0.5H)，3.05(dd，J＝14.4，4.6Hz，0.5H)，2.94(dd，J＝14.2，8.8Hz，0.5H)，2.74(dd，J＝14.4，9.5Hz，0.5H)，2.57(t，J＝6.2Hz，1H)，2.49(q，J＝6.7Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.12(dp，J＝18.7，6.6Hz，2H)。
13C NMR(101MHz，CD3OD)δ175.74，175.15，173.78，173.45，173.35，172.32，172.26，151.57，151.30，147.09，147.07，136.99，136.94，131.18，129.46，57.96，57.53，56.67，55.54，55.04，54.38，53.05，42.44，42.43，34.47，33.93，33.04，33.01，31.79，31.72，27.74，27.48，21.73。
MS m/e：588(M+H)+。
实施例2：N5-((2R)-1-((羧基甲基)氨基)-3-((1,4-二甲氧基-1,4-二氧丁-2-基)硫)-1-氧丙-2-基)-L-谷氨酰胺(化合物11)的合成
Figure BDA0002733926910000581
对富马酸二甲酯(400，100mg，0.69mmol)，GSH(200，215mg，0.70mmol)在MeOH/H2O(5mL，1:1)中的溶液，添加TEA(10μL，7.3mg，72μmol)。然后容许异质反应混合物于60℃搅动2小时，于室温搅动3天，冷却至室温并浓缩以给出白色固体。反相层析提供139mg(44％)N5-((2R)-1-((羧基甲基)氨基)-3-((1-(4-甲基-5-氧-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)-2-甲苯磺酰基乙基)硫)-1-氧丙-2-基)-L-谷氨酰胺(11)的1:1非对映异构体混合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.15(s，1H)，4.67–4.61(m，1H)，3.90(s，2H)，3.81–3.77(m，1H)，3.75，3.74(2s，3H)，3.67，(s，3H)，3.67(t，J＝6.3Hz，1H)，3.23(ddd，J＝14.1，9.0，5.1Hz，1H)，3.03–2.84(m，2H)，2.74(dd，J＝36.4，5.5Hz，0.5H)，2.74(dd，J＝5.9，2.3Hz，0.5H)，2.56–2.52(m，2H)，2.21–2.06(m，2H)。
MS m/e：452(M+H)+。
实施例3：N5-((2R)-1-((羧基甲基)氨基)-3-((3-甲氧基-3-氧-1-(5-氧-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)丙基)硫)-1-氧丙-2-基)-L-谷氨酰胺(化合物2)的合成
Figure BDA0002733926910000582
对(E)-3-(5-氧-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)丙烯酸甲酯(600，100mg，0.4mmol)，GSH(200，0.125mg，0.41mmol)在MeOH/H2O(5mL，1:1)中的溶液，添加TEA(6μL，4.4mg，43μmol)。然后容许异质反应混合物于60℃搅动3天，冷却至室温并浓缩以给出白色固体。反相层析提供75mg(33％)N5-((2R)-1-((羧基甲基)氨基)-3-((3-甲氧基-3-氧-1-(5-氧-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)丙基)硫)-1-氧丙-2-基)-L-谷氨酰胺(2)的1:1非对映异构体混合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.17(t，J＝2.7Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.7，1.2Hz，1H)，8.42–8.39，(m，1H)，8.13(s，1H)，7.64(d，J＝5.1Hz，0.5H)，7.62(d，J＝4.7Hz，0.5H)，5.95–5.86(m，1H)，4.63–4.59(m，0.5H)，3.90(s，1H)，3.88(s，1H)，3.69(s，3H)，3.65(t，J＝6.3Hz，0.5H)，3.61(t，J＝6.3Hz，0.5H)，3.47–3.38(m，1H)，3.34–3.21(m，2H)，3.06(dd，J＝14.1，9.0Hz，0.5H)，2.89(dd，J＝14.5，9.4Hz，0.5H)，2.57–2.47(m，2H)，2.18–2.14(m，2H)。
MS m/e：555(M+H)+。
实施例4：N-乙酰基-S-(1-(4-甲基-5-氧-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(苯基磺酰基)乙基)-L-半胱氨酸甲酯(化合物3)的合成
Figure BDA0002733926910000591
对(E)-4-甲基-2-(2-(苯基磺酰基)乙烯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(800，400mg，1.5mmol)，N-Ac-L-Cys-OMe(900，300mg，1.7mmol)在MeOH/H2O(3mL，1:1)中的溶液，添加TEA(21μL，15.2mg，150μmol)。然后容许异质反应混合物于50℃搅动2天，冷却至室温并浓缩以给出白色固体。柱层析，用2-10％MeOH/DCM洗脱，提供506mg(76％)N-乙酰基-S-(1-(4-甲基-5-氧-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(苯基磺酰基)乙基)-L-半胱氨酸甲酯(3)的3:2非对映异构体混合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91–7.83(m，2H)，7.67–7.60(m，1H)，7.56–7.51(m，2H)，7.21(s，0.4H)，7.18(s，0.6H)，7.02(d，J＝8.2Hz，0.4H)，6.49(d，J＝7.0Hz，0.6H)，5.91(dd，J＝10.9，2.4Hz，0.4H)，5.83(dd，J＝10.4，2.8Hz，0.6H)，4.90–4.78(m，1H)，4.23(ddd，J＝14.7，10.6，2.9Hz，1H)，3.76(s，1.8H)，3.75(s，1.2H)，3.54(dd，J＝14.7，2.9Hz，0.6H)，3.48(dd，J＝14.7，2.4Hz，0.4H)，3.22(s，1.2H)，3.17(s，1.8H)，3.13(dd，J＝14.1，4.6Hz，0.6H)，3.03–2.97(m，0.4H)，2.95(dd，J＝14.2，5.6Hz，0.6H)，2.87(dd，J＝14.7，7.2Hz，0.4H)，2.10(s，1.2H)，2.07(s，1.8H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.95，170.84，170.68，170.33，153.41，152.85，138.79，138.74，137.52，137.29，134.07，134.01，129.32，129.26，128.61，128.54，57.91，57.76，54.44，54.09，53.41，53.07，53.00，52.61，32.96，32.42，29.17，29.05，23.27，23.25。
MS m/e：443(M+H)+。
实施例5：N-乙酰基-S-(1-(4-甲基-5-氧-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(苯基磺酰基)乙基)-L-半胱氨酸(化合物4)的合成
Figure BDA0002733926910000601
对(E)-4-甲基-2-(2-(苯基磺酰基)乙烯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(800，50mg，0.19mmol)，N-Ac-L-Cys-OH(1100，35mg，0.21mmol)在MeOH/H2O(3mL，1:1)中的溶液，添加TEA(150μL，110mg，1.1mmol)。然后容许异质反应混合物于50℃搅动2天，冷却至室温并浓缩以给出白色固体。反相层析提供49mg(61％)N-乙酰基-S-(1-(4-甲基-5-氧-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(苯基磺酰基)乙基)-L-半胱氨酸(4)的2:1非对映异构体混合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(d，J＝8.2Hz，0.66H)，8.16(d，J＝7.9Hz，0.34H)，7.76–7.65(m，3H)，7.63(s，0.34H)，7.62(s，0.66H)，7.61–7.54(m，2H)，5.59(ddd，J＝11.1，4.6，2.3Hz，1H)，4.39–4.14(m，2H)，3.86(td，J＝14.5，2.4Hz，1H)，2.99(s，1H)，2.98(s，2H)，2.94–2.77(m，1.34H)，2.72(dd，J＝13.5，8.4Hz，0.66H)，1.83(s，2H)，1.82(s，1H)。
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.66，171.65，169.24，169.23，152.07，152.00，138.42，138.33，138.22，138.17，133.87，133.83，128.99，128.95，127.76，127.65，56.78，56.64，53.49，53.20，52.25，51.30，31.67，31.52，28.28，28.25，22.33，22.30。
MS m/e：429(M+H)+。
实施例6：前药化合物的通用合成
Figure BDA0002733926910000611
将(E)-3-(5-氧-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)丙烯酸甲酯(0.1g，0.40mmol)，乙酰基-L-半胱氨酸甲酯(0.08g，0.44mmol)，和三乙胺(6μl，0.04mmol)在甲醇(2mL)中的混合物于室温搅动5小时。然后在低压下浓缩反应混合物以给出残留物，通过层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(7/3)洗脱，以提供N-乙酰基-S-(3-甲氧基-3-氧-1-(5-氧-4-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)丙基)-L-半胱氨酸甲酯(9)，为米白色固体(0.12g，73％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.14(m，1H)，8.06(m，1H)，8.36(m，1H)，7.62(m，1H)，5.85(m，1H)，4.68(m，1H)，3.67(m，6H)，3.39(m，1H)，3.23(m，2H)，3.06(m，1H)，1.96(m，3H)。
13C NMR(CD3OD，100MHz)δ171.84，171.67，170.74，170.66，169.33，169.24，148.27，148.22，148.17，140.31，140.15，131.81，127.67，127.49，124.31，57.24，56.89，56.14，52.29，51.84，51.62，51.61，37.68，37.11，33.05，32.23，20.92，20.87，16.94。
MS m/e：425.1(M+H)+。
还使用上文关于化合物9描述的通用合成方案制备化合物10和12。
N-乙酰基-S-(1-(4-甲基-5-氧-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)-2-甲苯磺酰基乙基)-L-半胱氨酸甲酯(化合物10)
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.71(m，2H)，7.33(m，2H)，6.52(m，1H)，5.82(m，1H)，4.86(m，1H)，4.31(m，1H)，3.76(m，3H)，3.59(m，1H)，3.50(m，3H)，3.08(m，2H)，2.44(s，3H)，2.06(m，3H)。
MS m/e：458.2(M+H)+。
2-(((R)-2-(乙酰基-λ2-氮烷基)-3-甲氧基-3-氧丙基)硫)琥珀酸二甲酯(化合物12)
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.62(m，1H)，4.92(m，1H)，3.73(m，10H)，3.22(m，1H)，3.11(m，1H)，2.95(m，1H)，2.67(m，1H)，2.06(m，3H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ171.92，171.88，171.20，170.88，170.82，170.80，170.11，169.92，52.79，52.75，52.72，52.22，52.13，52.04，51.96，42.26，41.97，36.39，35.86，34.26，34.02，23.05，22.30。
MS m/e：322.1(M+H)+。
实施例7：化合物的生物学活性
自身免疫性脑炎(EAE)体内测定法
依照上文标题是B.2：实验性自身免疫性脑脊髓炎动物模型的段落中描述的方法在小鼠中在自身免疫性脑炎(EAE)体内测定法中测试本文中公开的化合物。例如，当在免疫接种那天开始以60mg/kg给药时，本公开文本的化合物对于阻止疾病麻痹的发作是有用的。
全细胞核易位中的NrF2激活测定法
在NrF2(核因子(类红细胞衍生的2)-样2)易位测定法中测试化合物，这通过改动美国专利No.8,101,373中列出的方法进行，通过援引将其公开内容收入本文。本化合物在该测定法中的NrF2激活的结果指示它们的消炎活性。
富马酸单甲酯和富马酸二甲酯分别以约127和7.9微摩尔的EC50具有NrF2激活。本文中公开的化合物的例子可在NrF2易位测定法中显示与富马酸单甲酯和富马酸二甲酯相当的活性。在富马酸单甲酯和富马酸二甲酯以外，可使用甲基巴多索隆(bardoxolonemethyl)作为阳性对照。
虽然已经参考其具体实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应当了解，在不违背本发明的真正精神和范围的情况下可以做出各种变化且可以取代等效方案。另外，可以做出许多修改以使特定的情况，材料，物质组合物，工艺，一个或多个工艺步骤适应本发明的目的，精神和范围。所有这些修改意图在本发明所附权利要求的范围内。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.式(I)的化合物：
Figure FDA0002733926950000011
其中：
R2选自由磺酰基，羧基，羧基酯，和氨基酰基组成的组；
R3选自由活性剂，抗氧化剂，氨基酸，氨基酸衍生物，肽，和肽衍生物组成的组；
R4选自由氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基组成的组；
X1和X2每一项独立选自N和CH，其中X1和X2至少一项是N；且
n是1至6的整数，
或其盐或立体异构体。
2.权利要求1的化合物，其中R2是磺酰基或羧基酯。
3.权利要求1的化合物，其中该化合物是式(II)的化合物：
Figure FDA0002733926950000012
其中：
R3选自由活性剂，抗氧化剂，氨基酸，氨基酸衍生物，肽，和肽衍生物组成的组；
R4选自由氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基组成的组；
R5选自由烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基组成的组；
X1和X2每一项独立选自N和CH，其中X1和X2至少一项是N；且
n是1至6的整数，
或其盐或立体异构体。
4.权利要求3的化合物，其中R5是芳基或取代的芳基。
5.权利要求1的化合物，其中n是1。
6.权利要求1的化合物，其中n是2。
7.权利要求1的化合物，其中R3是谷胱甘肽。
8.权利要求1的化合物，其中R3是氨基酸或氨基酸衍生物。
9.权利要求1的化合物，其中X1是N且X2是N。
10.权利要求1的化合物，其中X1是N且X2是CH。
11.权利要求1的化合物，其中该化合物选自由下项组成的组：
Figure FDA0002733926950000021
12.一种分离的化合物，其中该分离的化合物选自由下项组成的组：
Figure FDA0002733926950000031
13.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学可接受载剂。
14.一种在有所需要的受试者中治疗疾病或病症的方法，该方法包含：
对该受试者施用足以治疗该受试者中的该疾病或病症的药学有效量的权利要求1的化合物，
其中该疾病或病症是自身免疫性疾病或炎性疾病。
15.权利要求14的方法，其中该疾病或病症是银屑病或多发性硬化。

Claims (15)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA0002733926900000011
其中：
R2选自由磺酰基，羧基，羧基酯，和氨基酰基组成的组；
R3选自由活性剂，抗氧化剂，氨基酸，氨基酸衍生物，肽，和肽衍生物组成的组；
R4选自由氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基组成的组；
X1和X2每一项独立选自N和CH，其中X1和X2至少一项是N；且
n是1至6的整数，
或其盐或立体异构体。
2.权利要求1的化合物，其中R2是磺酰基或羧基酯。
3.权利要求1的化合物，其中该化合物是式(II)的化合物：
Figure FDA0002733926900000012
其中：
R3选自由活性剂，抗氧化剂，氨基酸，氨基酸衍生物，肽，和肽衍生物组成的组；
R4选自由氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基组成的组；
R5选自由烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基组成的组；
X1和X2每一项独立选自N和CH，其中X1和X2至少一项是N；且
n是1至6的整数，
或其盐或立体异构体。
4.权利要求3的化合物，其中R5是芳基或取代的芳基。
5.权利要求1至4任一项的化合物，其中n是1。
6.权利要求1至4任一项的化合物，其中n是2。
7.权利要求1至6任一项的化合物，其中R3是谷胱甘肽。
8.权利要求1至6任一项的化合物，其中R3是氨基酸或氨基酸衍生物。
9.权利要求1至8任一项的化合物，其中X1是N且X2是N。
10.权利要求1至8任一项的化合物，其中X1是N且X2是CH。
11.权利要求1至10任一项的化合物，其中该化合物选自由下项组成的组：
Figure FDA0002733926900000021
12.一种分离的化合物，其中该分离的化合物选自由下项组成的组：
Figure FDA0002733926900000031
13.一种药物组合物，其包含权利要求1至12任一项的化合物和药学可接受载剂。
14.一种在有所需要的受试者中治疗疾病或病症的方法，该方法包含：
对该受试者施用足以治疗该受试者中的该疾病或病症的药学有效量的权利要求1至12任一项的化合物或权利要求13的药物组合物，
其中该疾病或病症是自身免疫性疾病或炎性疾病。
15.权利要求14的方法，其中该疾病或病症是银屑病或多发性硬化。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006122652A2 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Fumapharm Ag Thiosuccinic acid derivatives and the use thereof
US20090130282A1 (en) * 2005-10-14 2009-05-21 Givaudan Sa Kokumi Flavour Compounds and Use
WO2017136589A1 (en) * 2016-02-03 2017-08-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Nrf2 activating compounds and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013043851A (ja) * 2011-08-23 2013-03-04 Univ Of Tsukuba 抗酸化ストレス酵素発現誘導剤
CA2956788A1 (en) * 2014-08-04 2016-02-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Fumarate analogs and uses thereof in the treatment of an autoimmune disease or an inflammatory disease
WO2017136453A1 (en) * 2016-02-03 2017-08-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Nrf2 activating compounds and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006122652A2 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Fumapharm Ag Thiosuccinic acid derivatives and the use thereof
US20090130282A1 (en) * 2005-10-14 2009-05-21 Givaudan Sa Kokumi Flavour Compounds and Use
WO2017136589A1 (en) * 2016-02-03 2017-08-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Nrf2 activating compounds and uses thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PETER M. BROPHY等: "beta-Carbonyl Substituted Glutathione Conjugates as Inhibitors of O. Volvulus GST2" *
THOMAS J. SCHMIDT等: "Reactivity of dimethyl fumarate and methylhydrogen fumarate towards glutathione and N-acetyl-L-cysteine—Preparation of S-substituted thiosuccinic acid esters" *
ULRICH MROWIETZ等: "The Pharmacokineticsof Fumaric AcidEstersReveal Their In Vivo Effects" *

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