CN102471275A - Smac模拟物 - Google Patents

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Abstract

SMAC模拟物及其药物组合物和使用方法。

Description

SMAC模拟物
发明领域
本发明涉及SMAC模拟物、其组合物及其用于治疗增生性疾病(包括癌症)的用途。
发明背景
细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)为天然存在的细胞内蛋白，其抑制依赖胱天蛋白酶(caspase)的细胞凋亡。SMAC(也已知为DIABLO)是另一种具有拮抗(即抑制IAP的活性)功能的细胞内蛋白。在正常健康细胞中，SMAC和IAP共同作用，维持健康细胞。然而，在一些疾病状态(例如癌症和其他增生性疾病)下，IAP不能完全被拮抗，因此阻止了细胞凋亡并导致或促进了异常增殖和存活。
SMAC模拟物(也已知为IAP拮抗剂)为合成的小分子，其模拟了SMAC的四个N-末端氨基酸的结构和IAP拮抗剂活性。SMAC模拟物通常也称为IAP拮抗剂。当给药罹患增生性疾病的动物时，所述SMAC模拟物拮抗IAP，导致异常增殖的细胞中细胞凋亡的增加。
SMAC肽模拟物的实例如US 7,517,906；US 7,309,792；US 7,419,975；US 2005/0234042；US 2005/0261203；US 2006/0014700；US 2006/0025347；US 2006/0052311；US 2006/0128632；US 2006/0167066；US 2007/0042428；US 2007/032437；US 2008/0132485；WO 2005/069888；WO 2005/069894；WO 2006/010118；WO 2006/122408；WO 2006/017295；WO 2006/133147；WO 2006/128455；WO 2006/091972；WO 2006/020060；WO 2006/014361；WO 2006/097791；WO 2005/094818；WO 2008/045905；WO 2008/016893；WO 2007/136921；WO 2007/021825；WO 2007/130626；WO 2007/106192；以及WO 2007/101347中所公开的那些。
发明概述
一方面，本发明为N-{1S-[2R-(6，6′-二氟-3′-{4S-羟基-1-[2S-(2S-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2R-基甲基}-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基甲基)-4S-羟基-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-2S-甲基氨基-丙酰胺及其药学上可接受的盐，以及多种形式的该化合物及其盐(如下文所述)。
该化合物具有以下结构：
Figure BDA0000131108390000021
其中R5为-CH2CH3。该化合物在本文中也称为化合物15。
在相关方面，本发明包括含所述化合物的药物组合物以及在有此需要的人或非人哺乳动物受试者中治疗增生性疾病的方法，该方法包括向受试者体内给药有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明包括在有此需要的哺乳动物(例如人或陪伴动物、食用动物或运动动物)中治疗增生性疾病的方法，该方法包括向所述动物体内给药有效量的化合物15或其药学上可接受的盐。
在另一例示性实施方案中，本发明包括诱导细胞凋亡的方法，该方法包括将细胞与化合物15或其药学上可接受的盐接触。在该实施方案中，所述细胞可为例如癌细胞。
在另一例示性实施方案中，本发明包括任一个或多个上述方法，该方法还包括给药第二种癌症相关的治疗，例如，放射、化疗、免疫治疗、光动力治疗及它们的组合。
在另一例示性实施方案中，本发明包括在有此需要的哺乳动物中治疗自身免疫疾病的方法，其中所述病症由细胞凋亡调节异常导致或促进，并包括例如系统性红斑狼疮、牛皮癣以及特发性血小板减少性紫癜(Werlhof病)，所述方法包括向所述动物体内给药有效量的化合物15或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1显示在大鼠中静脉推注基本如实施例4所述的SMAC模拟物4天后体重减轻的百分数均值。
图2显示在裸小鼠中用基本如实施例5所述的SMAC模拟物治疗人异种移植物得到的平均肿瘤体积(2A)和体重变化(2B)。
发明详述
本发明化合物为SMAC模拟物，其可用于治疗增生性疾病，例如：多种良性肿瘤或恶性肿瘤(癌症)、良性增生性疾病(例如牛皮癣、良性前列腺肥大和再狭窄)、或自身免疫疾病(例如，自身免疫性增生性肾小球肾炎、淋巴组织增生性自身免疫应答)。能用IAP拮抗剂治疗的癌症包括但不限于一种或多种以下癌症：肺腺癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、间皮瘤、外周神经瘤(peripheral neuroma)、膀胱癌、成胶质细胞瘤、黑素瘤、肾上腺皮质癌、与AIDS相关的淋巴瘤、肛门癌、膀胱癌、脑脊膜瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、乳腺癌、子宫颈癌、慢性骨髓增生障碍(例如，慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病)、结肠癌、内分泌腺癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤因氏肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、妊娠性滋养层细胞瘤、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞样白血病、唇癌、口腔癌、肝癌、男性乳腺癌、恶性间皮细胞瘤、髓母细胞瘤、黑素瘤、默克尔(Merkel)细胞癌、转移的鳞状颈癌、多发性骨髓瘤和其他血浆细胞新生物、蕈样肉芽肿病和塞扎里综合征(Sezary syndrome)、骨髓增生异常综合征、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、口咽癌、骨癌(包括骨肉瘤和骨骼的恶性纤维组织细胞瘤)、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢的低度恶性潜能肿瘤(ovarian low malignant potential tumors)、胰腺癌、鼻旁窦癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、幕上的原发性神经外胚层瘤、成松果体细胞瘤、睾丸癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌，尿道癌，子宫癌，阴道癌，外阴癌，以及维尔姆斯瘤(Wilm’s tumor)和其他儿童肾肿瘤。
本发明的一些实施方案包括诱导细胞凋亡，特别是诱导病理增殖性细胞的细胞凋亡。所述方法可在体外或体内进行。
本发明的方法可包括单独给药本发明化合物、给药IAP拮抗剂的组合、或伴随或不伴随一种或多种其它IAP拮抗剂给药本发明化合物，以及一种或多种其它化学治疗剂。多种药物的给药可以同时或相继进行。有用的化学治疗剂包括但不限于烷化剂(例如，环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑)、蒽环类抗生素(例如，柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、戊柔比星)、细胞骨架破坏剂(例如，紫杉醇、多西紫杉醇)、埃博霉素(epothione，例如，埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素D)、拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷、替尼泊苷、tafluposide)、核苷酸类似物前体类似物(例如，阿扎胞苷、硫唑嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯嘌呤、甲氨蝶呤、硫鸟嘌呤)、肽类抗生素(例如，博莱霉素)、含铂药物(例如，卡铂、顺铂、奥沙利铂)、类视黄醇(例如，全反式维甲酸)、以及长春花生物碱及其衍生物(例如，长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)。在一些实施方案中，化学治疗剂包括氟达拉滨、多柔比星、紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、顺铂、卡铂、奥沙利铂、安吖啶、米托蒽醌、5-氟-尿嘧啶或吉西他滨。
在本发明的一些实施方案中，将含本发明化合物的药物组合物单独地或与一种或多种其它活性药物成分组合，给药于人或动物受试者。所述药物组合物通常包含至少一种药学上可接受的赋形剂，例如，载剂或稀释剂，且可以以常规方式通过全身、局部或口服等途径的途径给药。通常通过静脉注射(推注或输注)给药，但不排除其它给药途径。静脉注射制剂可为1mg/mL的化合物15在无菌的0.05M柠檬酸盐缓冲的PBS(pH为5)中。给药的具体模式将取决于适应症和其它因素，包括待给药的具体化合物。待给药的化合物的量为治疗有效量。待给药的剂量将取决于所治疗受试者的特征，例如所治疗的具体患者、年龄、体重、健康、并行治疗的类型(若存在)。治疗的频率可由本领域技术人员(例如，通过临床医生)容易地确定。
通常，本发明化合物将通过静脉注射给药，包括例如通过经大约1至大约120分钟(例如，大约30分钟)的输注。
本发明的药物组合物为以下组合物，其中所述活性药物成分(即本发明化合物)具有足够纯度，且所述组合物适合给药于人或其它哺乳动物。其可以以单位剂量形式(即适合单次给药于受试者的形式)制备。因此，例如，用于静脉内的药物组合物单位剂量形式可包括瓶或预装注射器，各包括有效量或有效量的方便部分，使得一瓶或一个注射器中的内容物一次性给药。该给药可以在一段时间每天重复至多4次/天，必要时达到累积有效量，例如使肿瘤消退的量。只要治疗有效(例如直到疾病进展或所述药物不耐受)，剂量方案可为例如每日一次或每周两次静脉注射；或例如，每周一次，按注射三周停止一周的循环给药。每次注射给药的有效量为有效和可耐受的量；其可为例如0.01至30mg/m2、例如0.2至10mg/m2、或例如0.5至5mg/m2。
本发明化合物可局部应用，例如隔离肢体灌注。本发明化合物还可在表面应用，例如以霜剂、凝胶、洗剂或软膏剂应用，或者以贮器或基质型贴剂或以活性经皮递送系统应用。
有效量为经疗程(其可为例如1周或多周，例如3周给药/1周停止的多次疗程)后使得所述增生性疾病得到治疗(即疾病进展速率降低、疾病进展终止、或消退或缓解)的剂量。
待使用的药物组合物包含治疗有效量的上述化合物，或其药学上可接受的盐或其它形式，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。术语″药物组合物″指适合在医药使用中给药的组合物。应当理解，具体患者的合适剂型、剂量和给药途径的确定属于药学和医学领域技术人员的水平内。
适合肠胃外给药的组合物方便地包括本发明化合物的无菌水溶液制品，其优选与接受者的血液等渗。该水溶液制品可根据已知方法使用合适的载剂或稀释剂(其可包括缓冲液)配制。
当实践下文详述的联合或组合治疗时，本发明化合物和组合物的给药可与化疗或放射同时进行，或者在其之后或之前，只要化学治疗剂或放射使系统对本发明化合物和组合物敏感。
本发明还涉及所述化合物和组合物作为其它治疗途径的化学增效剂(chemopotentiating agent)的用途。术语″化学增效剂″是指增加生物体、组织或细胞对化合物或治疗(即″化学治疗剂″或″化学药物″)或放射治疗的敏感性的药物。因此，通过将其与生物或化学治疗剂组合给药或通过使用它们与放射组合，本发明化合物和组合物可用于在体内抑制肿瘤生长。在这些应用中，本发明化合物和组合物的给药可预先进行并经充分时间，以引起待治疗位点的敏感性。或者，本发明化合物和组合物可与放射和/或其它抗癌化学药物(如下文所述)同时使用。该系统可避免重复给药本发明化合物和组合物，增加受试者和医生的便利性，并尤其适合本发明的特定组合物。
生物和化学治疗剂/抗肿瘤药物和放射通过激活外在或内在细胞凋亡途径诱导细胞凋亡，且由于本发明化合物和组合物减少了细胞凋亡蛋白拮抗剂(IAP)因而消除细胞凋亡的阻断，使得化学治疗剂/抗肿瘤药物和放射与本发明化合物和组合物的组合将累加或协同起效，促进细胞凋亡。
本发明化合物与生物或化学治疗剂/抗肿瘤药物和/或放射治疗(激活外在或内在途径的任一形式)的组合，可提供更有效的途径破坏肿瘤细胞。本发明化合物与IAP(例如XIAP、cIAP-1、cIAP-2、ML-IAP等)相互作用，并消除IAP介导的细胞凋亡的阻断。绝大多数化学治疗剂/抗肿瘤药物和/或放射治疗通过激活内在细胞凋亡途径杀死活跃分裂中的细胞，致使细胞凋亡和细胞死亡。生物抗肿瘤剂例如TRAIL(TNF相关的细胞凋亡诱导配体)激活外在细胞凋亡途径。如下文所详述，本发明的实施方案提供本发明化合物与生物或化学治疗剂/抗肿瘤药物和/或放射的组合，其提供对抗不希望的细胞增殖的协同作用。本发明化合物与生物或化学治疗剂/抗肿瘤药物和/或放射治疗之间的这种协同作用可增加生物或化学治疗剂/抗肿瘤药物和/或放射治疗的效率。这将增加目前的生物或化学治疗剂/抗肿瘤药物或放射治疗的功效，使得更高比例的肿瘤对治疗响应，改进肿瘤响应，并且可能降低用于治疗肿瘤的生物或化学治疗剂/抗肿瘤药物的所需的剂量，因此使用更耐受的生物或化学治疗剂/抗肿瘤药物和/或放射的剂量。
在本发明的一个实施方案中，当患者接受用于治疗以下肿瘤的新增殖性病理的并行或先行放射或化疗时，通过给药本发明的化合物或药物组合物治疗所述患者，所述肿瘤例如但不限于：膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、黑素瘤、淋巴瘤、肉瘤及其组合。
在本发明的另一实施方案中，本发明化合物或组合物可与生物或化学治疗剂组合给药和/或与放射治疗、免疫治疗、和/或光动力治疗组合使用，促进细胞凋亡并增强化学治疗剂、放射治疗、免疫治疗、和/或光动力治疗的功效。
本发明的实施方案还包括通过同时或并行给药生物或化学治疗剂治疗罹患癌症的患者的方法。所述生物或化学治疗剂包括但不限于″ModernPharmacology with Clinical Applications″，第6版，Craig & Stitzel，Chpt.56，pg 639-656(2004)中所述的化学治疗剂，在此引入作为参考。所述化学治疗剂可为但不限于：烷化剂、抗代谢剂、抗肿瘤抗生素、来源于植物的产物(例如紫杉烷类)、酶、激素药物、其他药物(例如顺铂)、单克隆抗体、糖皮质激素、有丝分裂抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、免疫调节剂(例如干扰素、细胞生长因子、细胞因子)、以及非甾体抗炎化合物(NSAID)、细胞生长因子和激酶抑制剂。其它合适的化学治疗剂类型包括有丝分裂抑制剂以及抗抗雌激素药物。
合适的生物和化学治疗剂的具体实例包括但不限于：顺铂、卡莫司汀(BCNU)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿糖胞苷(Ara-C)、吉西他滨、甲氨蝶呤、柔红霉素、多柔比星、地塞米松、拓扑替康、依托泊苷、紫杉醇、长春新碱、他莫昔芬、TNF-α，TRAIL以及其它成员(即除TRAIL和TNF-α以外的TNF的超家族分子)、干扰素(同时包括α和β型)、沙利度胺、沙利度胺衍生物(例如来那度胺)、美法仑以及PARP抑制剂。合适的化学治疗剂的具体实例包括氮芥(例如环磷酰胺)、磺酸烷基酯、亚硝基脲、氮丙啶、三氮烯、叶酸拮抗剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、蒽环类抗生素、博莱霉素、丝裂霉素、放线菌素D、普卡霉素、长春花生物碱、表鬼臼毒素、紫杉烷类、糖皮质激素、L-门冬酰胺酶、雌激素、雄激素、黄体酮、促黄体生成素、乙酸奥曲肽、羟基脲、丙卡巴肼、米托坦、六甲蜜胺、卡铂、米托蒽醌、单克隆抗体、左旋咪唑、干扰素、白细胞介素、非格司亭和沙格司亭。
本发明的另一实施方案涉及本发明化合物或组合物与拓扑异构酶抑制剂组合以促进它们诱导细胞凋亡作用的用途。拓扑异构酶抑制剂抑制DNA复制和修复，因此促进细胞凋亡并用作化学治疗剂。拓扑异构酶抑制剂通过抑制DNA修复过程中需要的酶促进DNA损伤。因此，由拓扑异构酶抑制剂导致的DNA损伤引起SMAC从线粒体中输出至细胞液中。预期I型(喜树碱、拓扑替康、SN-38(伊立替康活性代谢产物))和II型(依托泊苷)拓扑异构酶抑制剂两者显示了与本发明化合物有效的协同作用。可以使用的拓扑异构酶抑制药物的其它实例包括但不限于：伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、安吖啶、依沙替康，吉马替康等。其它拓扑异构酶抑制剂包括例如阿克拉希霉素A、喜树碱、柔红霉素、多柔比星、艾力替新、表柔比星和米托蒽醌。
本发明的另一实施方案涉及本发明化合物或组合物与非甾体抗炎药(NSAID)组合的用途。
在本发明的另一实施方案中，与本发明化合物和组合物组合使用的化学治疗剂/抗肿瘤药物可为含铂化合物。在本发明的一个实施方案中，所述含铂化合物为顺铂。顺铂可与本发明化合物协同作用并促进IAP(例如但不限于XIAP、cIAP-1、c-IAP-2、ML-IAP等)的抑制。在另一实施方案中，含铂化合物为卡铂。卡铂可与本发明化合物协同作用并促进IAP(包括但不限于XIAP、cIAP-1、c-IAP-2、ML-IAP等)的抑制。在另一实施方案中，含铂化合物为奥沙利铂。所述奥沙利铂可与本发明化合物协同作用并促进IAP(包括但不限于XIAP、cIAP-1、c-IAP-2、ML-IAP等)的抑制。
铂化疗药物属于DNA改性剂(modifying agents)的大组。DNA改性剂可为任何高反应性化合物，其与核酸和蛋白中的多个亲核基团结合并导致诱发突变、致癌或细胞毒性作用。DNA改性剂通过不同机理起效，其扰乱DNA功能和细胞死亡、DNA损伤/与DNA的原子之间的网桥或化学键形成，以及诱导导致突变的核苷酸错配，以达到相同的最终结果。含铂DNA改性剂的三个非限制性实例为顺铂、卡铂和奥沙利铂。
本发明的另一实施方案为本发明化合物或组合物与TRAIL或TRAIL激动剂抗体或其它与TRAIL受体结合并将其激活的化学或生物药物的组合的治疗组合或治疗用途。许多癌症细胞类型对TRAIL诱导的细胞凋亡敏感，而绝大多数正常细胞表现为对TRAIL的所述作用耐受。TRAIL耐受的细胞可通过许多种不同机理出现，所述机理包括失去受体、出现诱饵(decoy)受体、过度表达FLIP(DISC形成期间竞争酶原胱天蛋白酶-8的结合，并通过XIAP抑制活化的胱天蛋白酶-3和/或胱天蛋白酶-9)。在TRAIL耐受中，本发明化合物或组合物可增加肿瘤细胞对TRAIL的敏感性，导致细胞死亡增强，预期其临床相关性增加TRAIL耐受肿瘤中的细胞凋亡活性，增强临床响应，增加响应时间，并最终提高患者存活率。
在本发明的另一实施方案中，化合物15与细胞因子(例如，TNFα)组合给药。
本发明化合物和组合物还可用于增进放射治疗(或放疗)，即所述离子化放射的医疗用途作为癌症治疗的一部分用于控制恶性细胞。尽管放射治疗常用作治愈性治疗的一部分，但是其偶尔用作不可能治疗且目标为缓解症状的姑息疗法。放射治疗通常用于治疗肿瘤。其可用作原始治疗(primary therapy)。将放射治疗与手术和/或化疗组合也是常见的。用放射治疗治疗的最常见肿瘤为乳腺癌、前列腺癌、直肠癌、头颈癌、妇科肿瘤、膀胱癌和淋巴瘤。放射治疗常常只用于包括肿瘤的集中区域。通常，放射领域还包括引流淋巴结。向全身或全部皮肤表面给予放射治疗是可能的但不常用。放射治疗通常每日给予，至多给予35-38部分(一日剂量为一部分)。这些低频率剂量使得健康细胞有时间生长恢复，修复放射产生的损伤。放射治疗的三种主要分类为外线束放射治疗(或远程放射治疗)、近程放射治疗(或密封源放射治疗)和非密封源放射治疗，其全部为本发明治疗方案的合适实例。其区别在于放射源的位置；外线束放射治疗为身体外面，而密封源和非密封源放射治疗具有内部递送的放射活性物质。近程放射治疗的密封源通常随后取出，而非密封源则被注射入体内。
化合物15能够形成药学上可接受的盐，包括但不局限于酸加成盐和/或碱加成盐。所述盐包括在本发明的所有方面内。
应当理解，本发明包括在体外使用实验室技术(例如合成化学家熟知的那些技术)或使用体内技术(例如经过代谢、发酵、消化等)所合成的化合物15。使用体外和体内技术的组合合成本发明化合物也包括在内。
本发明还包括同位素富集的化合物，其与化合物15相同，区别在于一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然存在的原子质量或质量数的原子替换。可包括在本发明内的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。用较重同位素例如氘(即2H)的取代也包括在内。本发明的同位素富集的化合物可一般通过用容易获得同位素标记的试剂替换非同位素富集的试剂制备。例如，氘的引入可通过用d4-硼氢化钠替换硼氢化钠达成，或通过用d3-碘甲烷替换碘甲烷达成。具体氘代类似物的代表性实例及其制备如实施例1所述。
化合物15可以以非溶剂合物形式以及溶剂合物形式(包括水合物形式)存在。另外，化合物15可以以多种固态(包括晶体、半晶体和无定形(非晶体)形式，以及以包合物(clathrates)、前药、多晶型体、生物可水解酯、外消旋混合物、非外消旋混合物、或作为纯化的立体异构体(包括但不限于光学纯的对映异构体和非对映异构体)的形式存在。一般而言，所有这些形式和其他形式包括在术语(化合物15)的范围内。
说明书和权利要求书中对化合物15和本发明化合物的引用，以及其它相似术语不仅包括式(I)化合物，还包括化合物15的药学上可接受的盐，以及所述化合物或其盐(例如上述和下述的那些)的各种形式。
在另一实施方案中，本发明包括在化合物15的合成中用作中间体的化合物，以及制备所述中间体和化合物15的方法。例如，在该实施方案中，本发明包括下述实施例中显示的化合物，例如化合物9、10、11、12、13、14，以及同位素富集的化合物，例如化合物18至32。一个这样的实施方案为化合物15，其中吡咯烷部分上的4-OH取代基被保护基保护。一个例示性保护基为乙酰基，其在下述化合物11-14中例示。其它有用的保护基对本领域技术人员显而易见，且包括例如苯甲酰基、苄基、三甲基硅基，和三苯基甲基。所述保护基例如，通过将保护的中间体与酸或碱接触而被脱除，如下述方案XIII和XIV所述。因此，本发明包括具有化合物15的结构的化合物，以及化合物15的保护形式，例如其中N-末端被氨基甲酸酯部分保护和/或游离羟基被酯保护的化合物13和14，所述化合物在此提及为保护的化合物15。本发明还包括对保护的化合物15进行脱保护的步骤，其通过将保护的化合物15与酸或碱接触，借此脱除所述保护基得到化合物15。同位素富集的本发明化合物包括化合物15的氘代形式，例如化合物20、29和32。该化合物的保护的形式(例如化合物19、28和31)也包括在本发明之内。
实施例
以下制备和方案例示了本发明化合物的合成。遍及这些方案和申请中的缩写如下表所示：
Figure BDA0000131108390000111
Figure BDA0000131108390000121
实施例1：合成
方案I
4-(叔丁基-二甲基-硅基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯(2)：
将Z-Hyp-OH(1，300g，1.13mol)、TEA(395mL，2.83mol)和DBU(17.2g，1.13mol)在DMF(1.25L)中的溶液在冷水浴中搅拌，同时在21-26℃缓慢加入TBS-Cl(188g，1.24mol)在DMF(270mL)中的悬浮液[注：温和地放热]。将所得稀释悬浮液在环境温度搅拌22小时。将该反应混合物冷却至2℃并在≤26℃用水(1.54L)终止[注：水层的pH为8.5-9.0]。加入MTBE(3L)并在17-19℃用浓HCl(168g)将混合物酸化至pH 3-4。分离有机层并用水(2×1.5L)洗涤。将有机层在真空中进行浓缩并通过额外的MTBE蒸馏干燥。加入甲苯(2×500mL)并蒸馏除去水分，得到603g的2，其为淡黄色油状物[注：KF分析得到的水含量为508ppm]。基于少量2的样品干燥至固体，所含的2的重量为412g(96％产率，未校正纯度)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.34(m，3H)，7.29(m，2H)，5.24-5.11(m，2H)，4.52(m，1H)，4.43(m，1H)，3.64-3.42(m，2H)，2.27-2.09(m，2H)，0.85(s，9H)，0.06(s，3H)，0.04(s，3H)ppm；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)，旋转异构体的混合物：δ178.7，178.4，159.3，158.9，141.9，141.8，133.4，133.3，132.8，132.6，132.3，131.9，75.3，74.6，71.0，71.0，62.8，62.3，60.1，59.7，44.4，43.4，30.6，30.6，22.6，22.6，0.1，0.0ppm。质谱(ESI)：m/z 379.5[(M)+；C19H29NO5Si的计算值：379.5]。
方案II
Figure BDA0000131108390000131
4-(叔丁基-二甲基-硅基氧基)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯(3)：
将Z-Hyp(OTBS)-OH(2，55.5g，145mmol)溶于甲苯(265mL)中。在环境温度加入DMF(0.1mL)和草酰氯(22.4g，174mmol)。2-3小时后，停止鼓泡。4小时后，将混合物在真空中进行浓缩(65℃浴，约30分钟)，得到95g的淡黄色溶液，其通过1H NMR分析确定为酰氯。
将6-氟吲哚(39.2g，290mmol)溶于无水氯苯(300mL)和甲苯(200mL)中，并使用冰/丙酮浴将溶液冷却至-4℃。在≤2.5℃经31分钟加入3MEtMgBr的乙醚溶液(101g，294mmol)，得到浅琥珀色溶液。30分钟后，在＜2℃经45分钟加入上述酰氯/甲苯溶液。将该反应混合物在冷却下保持1小时，然后缓慢温热。约4小时(10.6℃)后，将该反应混合物用冰HOAc(9.0g，放热至17.5℃)然后用水(放热)终止。加入水(200mL)和EtOAc(300mL)，并分离有机层并用水(100mL，缓慢分离)洗涤。将有机层在真空中进行浓缩，得到227g的3，其为琥珀色油状物，将其不经进一步纯化直接使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，旋转异构体的约2∶1混合物：δ9.38(m，0.7H)，8.58(m，0.3H)，8.35(近似dd，J＝5.2，8.2Hz，0.3H)，8.03(近似dd，J＝5.2，8.2Hz，0.7H)，7.74(d，J＝2.9Hz，0.7H)，7.66(d，J＝2.9Hz，0.3H)，7.38-7.32(m，5H)，7.07(m，1H)，6.95(m，1H)，6.85(m，1H)，5.26-4.92(m，3H)，4.54(m，1H)，3.80(近似dt，J＝5.2，11.1Hz，1H)，3.61(近似d，J＝11.1Hz，0.3H)，3.55(近似d，J＝11.1Hz，0.7H)，2.25-2.07(m，2H)，0.88(s，9H)，0.06(s，3H)，0.00(s，3H)ppm；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)，旋转异构体的混合物：δ193.4，193.0，159.3(d，JCF＝235.5Hz)，153.9(d，JCF＝16.2Hz)，136.7，136.8(d，JCF＝34.0Hz)，134.6，128.3，127.8，127.2，126.6，122.4，113.7(d，JCF＝13.5Hz)，110.2(d，JCF＝20.2Hz)，98.5(d，JCF＝25.4Hz)，70.6，69.8，65.8，65.8，60.6，60.3，55.5，55.0，25.7，25.6，17.7，17.7，-4.8，-4.9ppm。质谱(ESI)：m/z 518.9[[(M-H)+Na]+；C27H32FN2O4SiNa的计算值：518.6]。
方案III
Figure BDA0000131108390000141
2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸苄酯(4)：
在环境温度，向在THF(600mL)中含有3(227g)的溶液中加入1MTBAF的THF溶液(160mL)。9小时后，加入另外20mL的1M TBAF/THF溶液。约48小时后，将该反应混合物在真空中进行浓缩，然后再次溶于EtOAc(600mL)中。将有机溶液用水(310mL)洗涤，并且产物沉淀形成粘稠悬浮液，将其过滤(缓慢)。将固体用EtOAc(165mL，分几份)洗涤和干燥，得到43g的4。将合并的滤液在真空中进行浓缩，干燥后沉淀另外4.8g的4。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)，旋转异构体的混合物：δ12.08(宽s，1H)，8.43(d，J＝10.5Hz，1H)，8.16(ddd，J＝5.4，8.7，14.1Hz，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.27(近似d，J＝10.2Hz，1H)，7.09-6.93(m，4H)，5.24(dt，J＝8.1，15.6Hz，1H)，5.14(宽s，1H)，5.04(近似d，J＝6.4Hz，1H)，4.90(近似dd，J＝13.4，28.4Hz，1H)，4.30(宽s，1H)，3.58-3.43(m，2H)，2.27(m，1H)，1.93(m，1H)ppm；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)，旋转异构体的混合物：δ194.0，193.6，159.9(d，JCF＝235.2Hz)，154.6(d，JCF＝9.6Hz)，138.1.137.5(d，JCF＝26.9Hz)，136.0，129.0，128.5，128.1(d，JCF＝40.0Hz)，123.4，123.3，123.0，122.9，114.4(d，JCF＝11.7Hz)，110.6(d，JCF＝23.7Hz)，99.3(d，JCF＝25.2Hz)，69.5，68.8，66.4，66.3，61.4，61.1，56.2，55.7ppm。质谱(ESI)：m/z 382.6[(M)+；C21H19FN2O4的计算值：382.3]。
方案IV
Figure BDA0000131108390000151
2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-(4-硝基-苯甲酰基氧基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯(5)：
将在无水THF(700mL)和DMF(175mL)中含有4(51.1g，134mmol)、4-硝基苯甲酸(27.9g，167mmol)和三苯基膦(48.9g，187mmol)的溶液冷却至2℃。在2-3℃经1小时加入DIAD(37.4mL，194mmol)。1小时后，将溶液温热至环境温度。约16小时后，将该反应混合物在真空中进行浓缩，再加入MeOH(250mL)并浓缩形成粘稠悬浮液(322g)。加入额外MeOH(250mL)，并将溶液在真空中进行浓缩，得到粘稠悬浮液(420g)，将其在冰浴中冷却。约1.5小时后，在真空滤器上收集固体并用冷却的MeOH(190mL)洗涤。将产物在滤器上空气干燥，得到82.9g(＞100％)的5，其为淡黄色固体，将其直接用于下一步反应。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)，旋转异构体的混合物：δ12.14(宽s，1H)，8.47(近似d，J＝6.6Hz，1H)，8.29-8.21(m，3H)，8.03(dd，J＝2.7，8.4Hz，2H)，7.43-7.33(m，2H)，7.28(近似dd，J＝2.1，9.6Hz，1H)，7.20-7.08(m，4H)，5.55(宽s，1H)，5.42(dd，J＝8.4，15.3Hz，1H)，5.13(dd，J＝12.6，22.2Hz，1H)，5.04(s，1H)，3.99(m，1H)，3.73(d，J＝12.3Hz，1H)，2.91(m，1H)，2.36(m，1H)ppm；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)，旋转异构体的混合物：δ192.9，192.4，164.2，160.0(d，JCF＝235.5Hz)，154.5(d，JCF＝12.0Hz)，150.9，137.5，137.1(d，JCF＝12.6Hz)，135.6，135.1，131.3，128.9(d，JCF＝28.0Hz)，128.5，128.2，128.1，127.6，124.2，123.0，113.5(d，JCF＝8.5Hz)，110.9(d，JCF＝21.9Hz)，99.1(d，JCF＝25.5Hz)，75.2，74.3，66.7，66.5，62.4，62.1，53.6，53.0，38.6，37.6ppm。质谱(ESI)：m/z 531.8[(M)+；C28H22FN3O7的计算值：531.5]。
方案V
2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸苄酯(6)：
向5(82.9g)在THF(600mL)、MeOH(200mL)和水(100mL)中的悬浮液中加入50％NaOH水溶液(16.0g，200mmol)[注：放热；温度升高：23.7℃至25.9℃]。2小时后，加入冰HOAc(5.3g)调节pH至7-8[注：橙色溶液变为浅黄色]，并将该反应混合物在真空中进行浓缩。加入水(500mL)，并将溶剂在真空中除去直至形成粘稠悬浮液。在真空滤器上收集固体，并用水(400mL，分几份)洗涤。将固体在真空烘箱中于55℃干燥，得到42.6g(83％，两步)的6，其为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.38(d，J＝11.1Hz，1H)，8.14(ddd，J＝5.7，8.7，14.1Hz，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.25(近似dd，J＝2.1，9.9Hz，1H)，7.10-6.95(m，4H)，5.16-4.98(m，2H)，4.90(近似q，J＝13.5，25.8Hz，1H)，4.26(m，1H)，3.74(近似ddd，J＝6.3，11.1，18.3Hz，1H)，3.22(m，1H)，2.59(m，1H)，1.73(近似ddd，J＝6.6，12.9，25.2Hz，1H)ppm；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)：δ193.8，193.3，160.0(d，JCF＝235.2Hz)，154.4(d，JCF＝14.5Hz)，137.5(d，JCF＝26.0Hz)，137.2(d，JCF＝12.3Hz)，129.0，128.5，128.2(d，JCF＝35.4Hz)，128.1，127.4，123.2，123.1，114.4(d，JCF＝11.4Hz)，110.8(d，JCF＝23.7Hz)，110.8(d，JCF＝23.7Hz)，99.0(d，JCF＝25.8Hz)，69.4，68.6，66.5，66.4，61.5，61.2，54.9，54.6ppm。质谱(ESI)：m/z 383.8[(M+H)+；C21H20FN2O4的计算值：383.3]。
方案VI
Figure BDA0000131108390000171
2-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸苄酯(7)：
经约7分钟，向6(10.1g，26mmol)在无水THF(200mL)中的悬浮液中加入2M LiBH4的THF溶液(26.2mL，52mmol)[注：放热；温度升高：21.5℃至28.2℃]。2.5小时后，将浅黄色溶液冷却至约11℃，并经约4分钟加入甲磺酸(4.66g，48mmol)[注：放热；温度升高至14.2℃]。
16小时后，将该反应混合物在冰浴中冷却，并小心地用水(50mL)终止[注：水的加入是放热的并释放大量气体]。加入水后，用浓HCl(1.9g)将pH调节至1。将该反应混合物浓缩除去THF，并将水溶液用EtOAc(110mL)萃取。分离有机层，并用水(2×50mL)洗涤[注：最终pH大约为5]。将有机溶液在真空中进行浓缩，并使用无水EtOAc共沸干燥，得到10.2g的7，其为白色泡沫[注：87.7A％，通过HPLC分析]。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ10.91(近似d，J＝5.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝6.0，8.4Hz，0.5H)，7.48-7.30(m，4.5H)，7.13-7.07(m，3H)，6.85(近似t，J＝8.4Hz，0.5H)，6.58(近似t，J＝9.9Hz，0.5H)，5.19-5.10(m，3H)，4.25(宽s，1H)，4.03-3.96(m，1H)，3.55(dd，J＝5.1，11.4Hz，1H)，3.29(d，J＝11.4Hz，1H)，3.17-2.98(m，2H)，1.79(m，2H)ppm。13C NMR(300MHz，d6-DMSO)，旋转异构体的混合物：δ159.5(d，JCF＝232.1Hz)，159.4(d，JCF＝232.3Hz)，154.9，137.7(d，JCF＝36.6Hz)，136.7(d，JCF＝12.6Hz)，136.6(d，JCF＝12.9Hz)，129.1，129.1，128.7，128.6(d，JCF＝26.3Hz)，128.2，125.0(d，JCF＝21.4Hz)，124.5，124.3，120.1(d，JCF＝28.3Hz)，120.0(d，JCF＝28.6Hz)，112.4(d，JCF＝14.6Hz)，107.4(d，JCF＝24.3Hz)，107.3(d，JCF＝24.3Hz)，69.9，69.2，67.1，66.3，58.7，58.1，56.1，55.6，38.3，37.6，31.2，30.1ppm。质谱(ESI)：m/z 368.6[(M)+；C21H21FN2O3的计算值：368.4]。
方案VII
Figure BDA0000131108390000181
4-乙酰氧基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯(8)：
在环境温度，向在DCM(100mL)中含有7(4.7g，12.8mmol)和DMAP(81mg，0.66mmol)的溶液中加入乙酸酐(2.6g，25.5mmol)。16小时后，将该反应混合物用MeOH(约3mL)终止，并依次用10％Na2CO3水溶液(50mL)、稀HCl(50mL)和10％Na2CO3水溶液(50mL)洗涤。将有机溶液在真空中进行浓缩，并经硅胶短柱(约25g)过滤[洗脱剂：DCM(200mL)至0.5％(v/v)MeOH/DCM(80mL)至2％MeOH/DCM(100mL)至5％MeOH/DCM(100mL)]。合并含有产物的级分并浓缩，得到3.28g(63％)的8，其为白色泡沫[注：94.3A％，通过HPLC分析]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ7.99(m，1H)，7.75-6.61(m，9H)，5.28(m，1H)，5.20(m，2H)，4.23(m，1H)，3.82(dt，J＝5.4，13.5Hz，1H)，3.60(近似t，J＝13.2Hz，1H)，3.50(d，J＝11.7Hz，0.5H)，3.31(d，J＝12.9Hz，0.5H)，2.87(dt，J＝5.1，13.5Hz，1H)，2.13(s，3H)，2.01(m，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ170.8，160.2(JCF＝236.4Hz)，155.2，136.8，136.6，136.4，128.9，128.8，128.5(JCF＝24.3Hz)，124.5(JCF＝21.4Hz)，123.0，123.0，120.0(JCF＝27.1Hz)，119.9(JCF＝26.0Hz)，112.8(JCF＝10.5Hz)，108.2(JCF＝24.3Hz)，97.7(JCF＝25.7Hz)，74.0，73.2，67.9，67.2，58.5，57.6，53.4，53.0，35.4，34.6，30.8，29.7，21.5ppm。质谱(ESI)：m/z 410.6[(M)+；C23H23FN2O4的计算值：410.4]。
方案VIII
4-乙酰氧基-2-[3′-(4-乙酰氧基-1-苄基氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基)-6，6′-二氟-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基甲基]-吡咯烷-1-甲酸苄酯(9)：
将在EtOAc(约5mL)中含有8(2.9g，7.1mmol)的溶液在冰浴中冷却，并一次性加入预先冷却的TFA(20.3mL)。将所得黄色溶液在2-4℃搅拌。4.75小时后，将冷的反应混合物伴随搅拌转移(经导管)至EtOAc(30mL)和25％K2CO3水溶液(80.7g)的预先冷却的混合物中。分离水层，并用EtOAc(3×30mL)萃取，合并的有机萃取液用10％ Na2CO3水溶液(30g)洗涤。将有机溶液在真空中进行浓缩，并使用无水EtOAc共沸干燥，得到2.95g的吲哚基二氢吲哚非对映异构体，其为黄色泡沫，将其直接用于下一步反应。质谱(ESI)：m/z 821.3[(M)+；C46H46F2N4O8的计算值：820.9]。
向在EtOAc(30mL)中含有吲哚基二氢吲哚非对映异构体(2.95g)的溶液中一次性加入DDQ(885mg，3.9mmol)[注：放热；温度升高：26℃至31.6℃]。3小时后，将该深橙色/棕色反应混合物经硅藻土(Celite
Figure BDA0000131108390000201
)过滤，然后用EtOAc(50mL)冲洗。[注：将在0.5规模进行的第二个反应合并进行后处理]。将滤液用10％Na2CO3水溶液(两次清洗：74g，然后58g)洗涤。将有机层在真空中进行浓缩，得到2.14g的9，其为浅棕色固体。
将硅藻土垫再次用THF(100mL)清洗，其在真空中进行浓缩，得到另外1.12g的9，其为米色固体。将合并的固体溶于乙酸异丙酯(iPrAc，50mL)中。将iPrAc溶液减少至约20mL，并将所得悬浮液加热至回流，冷却至环境温度，然后放置在冰浴中。1小时后，通过真空过滤收集固体，用iPrAc(10mL)洗涤，并在真空烘箱中干燥，得到2.13g(65％，两步)的9，其为米色固体[注：约100A％，通过HPLC分析]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.29(宽s，2H)，7.57-7.36(m，14H)，6.90(近似dt，J＝2.1，9.3Hz，2H)，5.39-5.30(m，6H)，4.28(t，J＝9.0Hz，2H)，3.84-3.73(m，4H)，3.66(d，J＝13.2Hz，2H)，3.40(dd，J＝12.0，14.4Hz，2H)，2.31(s，6H)，2.17(m，2H)，2.05(m，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ170.7，161.9，158.8，156.3，137.5，137.3，136.5，128.9，128.6，128.5，125.9，118.8，118.6，108.8，108.5，108.3，98.7，98.3，74.4，68.0，60.1，53.5，34.5，28.9，21.7ppm。质谱(ESI)：m/z 818.2[(M)+；C46H44F2N4O8的计算值：818.8]。
方案IX
Figure BDA0000131108390000202
乙酸5-[3′-(4-乙酰氧基-吡咯烷-2-基甲基)-6，6′-二氟-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基甲基]-吡咯烷-3-基酯(10)：
将在1∶1 EtOAc/MeOH(400mL)中含有9(35g，42.7mmol)的悬浮液分配至两个500mL Parr瓶(约200mL/瓶)中，装入10％Pd/C(湿，5000mg/瓶，Aldrich)。将该反应混合物加压至50 PSI H2并震摇3小时。将该反应混合物经硅藻土垫过滤，并将固体用EtOAc洗涤。将澄清滤液在真空中进行浓缩，得到24g的10，其为灰白色固体，将其直接用于下一步反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ13.10(宽s，2H)，7.45(dd，J＝5.2，8.9Hz，2H)，7.03(dd，J＝2.3，9.8Hz，2H)，6.85(m，2H)，5.35(m，2H)，3.71(m，2H)，3.18-3.35(m，4H)，2.90-3.14(m，4H)，2.56(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，2.04(s，6H)，1.80-1.92(m，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ171.3，161.7，158.6，136.1，135.9，130.5，130.4，125.4，119.1，118.9，109.6，108.0，107.6，97.6，97.5，75.1，57.7，51.6，38.7，32.8，21.6ppm。质谱(ESI)：m/z 550.9[(M)+；C30H32F2N4O4的计算值：550.6]。
方案X
Figure BDA0000131108390000212
乙酸5-{3′-[4-乙酰氧基-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-丁酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-6，6′-二氟-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基甲基}-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-丁酰基)-吡咯烷-3-基酯(11)：
在0℃，向在无水NMP(150mL)中含有Boc-Abu-OH(20.4g，100mmol)和HATU(42.0g，110mmol)的溶液中加入NMM(16mL，150mmol)，然后加入10(24g，42mmol)在NMP(100mL)中的溶液。将该反应混合物缓慢温热至环境温度。16小时后，将该反应混合物用MTBE(1000mL)稀释，并将该非均相混合物用水(500mL)洗涤。分离各层，并且有机相形成非均相悬浮液。加入MTBE(1000mL)和EtOAc(500mL)，并将此时的均相溶液依次用1N HCl(2×100mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物溶于1∶1 DCM/MeOH(600mL)，并经在50℃蒸馏除去DCM(约200mL)[注：观察到少量白色沉淀]。加入MeOH(200mL)，并在50℃除去额外溶剂(约200mL)。将非均相混合物在-5℃冷却。16小时后，通过真空过滤收集固体，并用冷MeOH洗涤。在高真空干燥固体，得到32g的11，其为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，旋转异构体的混合物：
Figure BDA0000131108390000221
11.22(宽s，2H)，7.40(dd，J＝5.1，8.7Hz，2H)，7.31(d，J＝9.3Hz，2H)，6.76(dd，J＝8.40，8.40，2H)，6.26(宽s，2H)，5.44(m，2H)，4.39(dd，J＝7.5，16.5Hz，2H)，4.24(m，2H)，4.15(dd，J＝5.1，12.9Hz，2H)，3.79(d，J＝12.9Hz，2H)，3.10-3.30(m，4H)，2.32(d，J＝14.7Hz，2H)，2.24(s，6H)，1.90(m，2H)，1.74(m，2H)，1.56(s，18H)，0.99(t，J＝7.5Hz，6H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ172.2，170.4，161.4，158.3，155.8，137.0，136.9，128.6，125.5，118.9，118.7，108.6，108.4，108.1，98.3，98.0，80.8，74.7，60.4，53.8，53.5，34.1，28.7，28.6，26.2，21.5，10.5ppm。质谱(ESI)：m/z 920.5[(M)+；C48H62F2N6O10的计算值：921.0]。
方案XI
Figure BDA0000131108390000222
乙酸5-{3′-[4-乙酰氧基-1-(2-氨基-丁酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-6，6′-二氟-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基甲基}-1-(2-氨基-丁酰基)-吡咯烷-3-基酯(12)：
将在DCM(200mL)含有11(27.5g，30mmol)的溶液冷却至0℃。加入TFA(50mL)，并通过LC/MS分析监测反应，直至11完全转化为12(约3小时)。在真空中除去溶剂，并将该深绿色残余物溶于EtOAc(约1L)中。将该EtOAc溶液小心地倒入饱和NaHCO3水溶液/冰/水混合物中，中和残留的TFA。分离有机相，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤一次。用EtOAc(2×100mL)反萃取合并的水相洗液，并将合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，得到22g的粗品12，其为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3+d4-MeOH)，旋转异构体的混合物：δ11.62(宽s，2H)，7.48-7.62(m，4H)，6.89(ddd，J＝2.4，9.3，9.3Hz，2H)，5.48(dd，J＝4.5，4.8Hz，2H)，4.52(dd，J＝9.3，9.3Hz，2H)，4.06(dd，J＝4.8，12.3Hz，2H)，3.78(d，J＝12.3Hz，2H)，3.54-3.70(m，4H)，3.30-3.40(m，2H)，2.33(s，6H)，2.02-2.16(m，2H)，1.70-1.96(m，4H)，1.09(t，J＝7.2Hz，6H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3+d4-MeOH)：δ173.5，170.9，161.8，158.6，137.2，137.1，128.2，128.1，125.6，118.7，118.6，108.6，108.3，108.0，98.6，98.1，74.6，60.1，53.5，33.5，28.0，21.4，9.7ppm。质谱(ESI)：m/z 721.4[(M)+；C38H46F2N6O6的计算值：720.8]。
方案XII
Figure BDA0000131108390000231
乙酸5-(3′-{4-乙酰氧基-1-[2-(2-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2-基甲基}-6，6′-二氟-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基甲基)-1-[2-(2-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-3-基酯(13)：
在0℃，向在无水NMP(150mL)中含有Boc-N(Me)Ala-OH(14.6g，72mmol)和HATU(30.4g，80mmol)的溶液中加入NMM(12mL，105mmol)，然后加入12(30mmol)在NMP(200mL)中的溶液。将所得混合物温热至环境温度。16小时后，将该反应混合物用乙醚(1L)稀释，并依次用水(1L)、1N HCl(2×100mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到33.5g的粗品13。
将粗品13溶于EtOH(50mL)中，然后在50℃伴随剧烈搅拌将其缓慢加入至水(1000mL)中，此时产生白色固体沉淀。将该非均相混合物冷却至-5℃。16小时后，通过真空过滤收集固体，并用水洗涤。在高真空下在50℃干燥该湿固体，得到29.9g的13，其为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.57(宽s，2H)，7.40-7.60(m，4H)，6.89(m，2H)，5.50(m，2H)，4.75(m，2H)，4.67(q，J＝6.9Hz，2H)，4.50(t，J＝9.6Hz，2H)，4.20(dd，J＝3.9，12.3Hz，2H)，3.85(d，J＝12.3Hz，2H)，3.57(宽d，J＝13.5Hz，2H)，3.34(dd，J＝12.0，13.8Hz，2H)，2.89(s，6H)，2.34(s，6H)，2.10(m，2H)，1.95(dt，J＝6.0，13.8Hz，2H)，1.79(dt，J＝7.2，14.1Hz，2H)，1.52(s，18H)，1.39(d，J＝7.2Hz，6H)，1.03(t，J＝7.2Hz，6H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ174.0，172.1，171.9，170.5，161.8，158.7，137.5，137.3，128.4，125.8，118.7，118.6，108.8，108.4，108.1，98.8，98.5，81.0，74.6，60.1，54.0，52.0，33.7，30.5，28.6，28.1，25.9，21.6，14.0，9.9ppm。质谱(ESI)：m/z 1091.7[(M)+；C56H76F2N8O10的计算值：1091.2]。
方案XIII
乙酸5-(3′-{4-乙酰氧基-1-[2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2-基甲基}-6，6′-二氟-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基甲基)-1-[2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-3-基酯(14)：
将在DCM(150mL)中含有13(28.5g，26mmol)的溶液冷却至0℃。加入TFA(50mL)。30分钟后，将该反应混合物温热至环境温度，并监测直至LC/MS分析显示13完全转化为14(约4小时)。在真空中除去溶剂，并将该深绿色残余物溶于EtOAc(500mL)，并小心地倒入NaHCO3水溶液/冰混合物中。分离水相并用EtOAc(2×250mL)反萃取。将合并的有机萃取液先后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤几次，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到24g的14，其为淡黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.66(宽s，2H)，8.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(dd，J＝2.1，9.6Hz，2H)，7.43(dd，J＝5.4，8.4Hz，2H)，6.83(ddd，J＝2.1，9.0，9.0Hz，2H)，5.41(dd，J＝4.2，4.5Hz，2H)，4.64(dd，J＝7.8，14.1Hz，2H)，4.36(宽d，J＝9.3，9.6Hz，2H)，4.13(dd，J＝4.8，12.6Hz，2H)，3.81(d，J＝12.0Hz，2H)，3.44(d，J＝13.2Hz，2H)，3.0-3.18(m，4H)，2.50(s，6H)，2.30(s，6H)，2.15(d，J＝14.4Hz，2H)，1.90-2.08(m，2H)，1.76-1.90(m，2H)，1.33(d，J＝7.2Hz，6H)，1.08(t，J＝7.2Hz，6H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ175.3，172.6，170.4，161.8，137.5，137.3，128.4，128.3，125.9，118.6，118.5，108.5，108.1，107.8，98.7，98.3，74.5，60.9，59.9，53.9，51.3，35.8，33.6，27.6，26.2，21.5，20.2，10.1ppm。质谱(ESI)：m/z 891.6[(M)+；C46H60F2N8O8的计算值：891.0]。
方案XIV
N-{1S-[2R-(6，6′-二氟-3′-{4S-羟基-1-[2S-(2S-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2R-基甲基}-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基甲基)-4S-羟基-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-2S-甲基氨基-丙酰胺(15)：
在0℃，向在MeOH(200mL)中含有14(24g)的溶液中加入1M NaOH(80mL)。将该反应混合物脱气并维持在氮气氛下，用铝箔包裹。撤去冰浴。60分钟后，在真空中除去MeOH，并将残余物用水(200mL)稀释，并用EtOAc(500mL)萃取。分离水相，并用EtOAc(2×150mL)反萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到22.5g的粗品15，其为淡棕色/黄色固体。
将粗品15(22.5g)溶于MeOH(50mL)和EtOAc(200mL)中。通过在减压下在60℃使用旋转蒸发仪蒸馏减少体积(50％)。加入MTBE(300mL)，并将该混浊溶液温热至60℃。30分钟后，将该溶液冷却至环境温度，然后维持在-5℃。
16小时后，通过真空过滤收集固体，用冷的25％EtOAc/MTBE洗涤，并在高真空下在环境温度干燥，得到16.6g的15，其为灰白色固体。经过除去溶剂和真空干燥从滤液中回收另外5.5g的15。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.74(s，2H)，8.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71(dd，J＝5.4，8.4Hz，2H)，7.55(dd，J＝2.4，9.6Hz，2H)，6.88(ddd，J＝2.4，9.3，9.3Hz，2H)，4.62-4.78(m，4H)，4.43(dd，J＝9.3，9.9Hz，2H)，4.03(dd，J＝4.8，11.4Hz，2H)，3.80(d，J＝11.4Hz，2H)，3.66(dd，J＝2.7，14.4Hz，2H)，3.53(dd，J＝11.4，14.4Hz，2H)，3.11(q，J＝6.9Hz，2H)，2.56(s，6H)，2.45(m，2H)，2.19(d，J＝14.4Hz，2H)，1.76-2.10(m，6H)，1.59(宽s，2H)，1.39(d，J＝6.9Hz，6H)，1.22-1.38(m，2H)，1.07(t，J＝7.2Hz，6H)ppm；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)：δ175.2，172.8，161.6，158.5，137.3，137.2，128.4，128.3，126.4，120.8，120.6，109.4，108.7，108.4，98.4，98.0，70.8，60.2，59.9，56.6，51.8，36.4，35.3，28.3，25.6，20.0，10.6ppm。质谱(ESI)：m/z 807.5[(M)+；C42H56F2N8O6的计算值：806.9]。
方案XV
Figure BDA0000131108390000261
N-叔丁氧基羰基-N-(d3-甲基)丙氨酸(17)：
在0℃，向Boc-Ala-OH(16，3.5g，18.5mmol)在无水THF(50mL)的溶液中加入NaH(2.1g，在矿油中60％，51.0mmol)。45分钟后，将该反应混合物温热至环境温度，然后温热至45℃达另外20分钟。将该反应混合物冷却至0℃，并加入d3-碘甲烷(10.0g，69.0mmol)。将所得混合物在环境温度干燥。16小时后，将该反应混合物用水终止，用EtOAc萃取。弃去有机相，并将水溶液用1N HCl酸化至pH3，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相HPLC(Dynamax 2”C18柱；含0.1％HOAc的10-100％ACN/水，经30分钟；40mL/分钟)纯化，得到17(3.6g，94％)，冻干后其为白色固体。
1H NMR(300MHz，d4-MeOH)，旋转异构体的混合物：δ4.80(宽s，1H)，4.67(q，J＝6.9Hz，0.5H)，4.38(q，J＝6.9Hz，0.5H)，1.36-1.52(m，12H)ppm；质谱(ESI)，m/z 207.0[(M+H)+；C9H15D3NO4的计算值：207.2]。
方案XVI
Figure BDA0000131108390000271
乙酸5-(3′-{4-乙酰氧基-1-[2-(2-d3-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2-基甲基}-6，6′-二氟-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基甲基)-1-[2-(2-d3-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-3-基酯(18)：
在0℃，向在无水NMP(20mL)中含有Boc-N(d3-Me)Ala-OH(17，1.00g，4.83mmol)和HATU(2.00g，5.30mmol)的溶液中加入NMM(0.8mL，7.20mmol)，然后加入12(粗品，1.73g，2.40mmol)在NMP(20mL)中的溶液。将所得混合物温热至环境温度。16小时后，将该反应混合物用乙醚(200mL)稀释，并依次用水(200mL)、1N HCl(2×100mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过反相HPLC(Dynamax 2”C18柱；含0.1％HOAc的10-100％ACN/水，经30分钟；40mL/分钟)纯化。将含产物的级分合并，冷冻并冻干，得到1.1g的18(42％)，其为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，旋转异构体的混合物：δ11.56(宽s，2H)，7.56(dd，J＝5.4，8.7Hz，2H)，7.52(m，2H)，7.10(宽s，2H)，6.89(ddd，J＝2.1，9.0，9.0Hz，2H)，5.47(t，J＝4.8Hz，2H)，4.75(宽s，2H)，4.67(q，J＝6.9Hz，2H)，4.50(t，J＝9.3Hz，2H)，4.18(dd，J＝4.2，11.7Hz，2H)，3.85(d，J＝12.6Hz，2H)，3.57(dd，J＝2.1，14.4Hz，2H)，3.34(dd，J＝12.0，14.4Hz，2H)，2.34(s，6H)，2.29(宽s，2H)，2.10(m，2H)，1.97(m，2H)，1.79(m，2H)，1.51(s，18H)，1.39(d，J＝6.9Hz，6H)，1.03(t，J＝7.5Hz，6H)ppm。质谱(ESI)：m/z 1097.7[(M)+；C56H70D6F2N8O12的计算值：1097.3]。
方案XVII
乙酸5-(3′-{4-乙酰氧基-1-[2-(2-d-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2-基甲基}-6，6′-二氟-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基甲基)-1-[2-(2-d3-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-3-基酯(19)：
将在DCM(15mL)中含有18(1.10g，1.00mmol)的溶液冷却至0℃。加入TFA(5mL)。30分钟后，将该反应混合物温热至环境温度，并监测直至LC/MS分析显示18完全转化为19(约4小时)。在真空中除去溶剂，并将该深绿色残余物溶于EtOAc(100mL)中，并小心地倒入NaHCO3水溶液/冰混合物中。分离水相，并用EtOAc(2×50mL)反萃取。将合并的有机萃取液用饱和NaHCO3水溶液、然后盐水洗涤几次，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗品19，将其不经进一步纯化直接使用。质谱(ESI)：m/z 897.5[(M)+；C46H54D6F2N8O8的计算值：897.0]。
方案XVIII
N-{1S-[2R-(6，6′-二氟-3′-{4S-羟基-1-[2S-(2S-d3-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2R-基甲基}-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基甲基)-4S-羟基-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-2S-d3-甲基氨基-丙酰胺(20)：
在环境温度，向在MeOH(20mL)中含有粗品19(约1.00mmol)的溶液中加入1M NaOH(2mL)。35分钟后，在真空中除去MeOH，并将残余物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过反相HPLC(Dynamax2”C18柱；含0.1％HOAc的10-100％ ACN/水，经30分钟；40mL/分钟)纯化。将含有产物的级分合并，冰冻并冻干，得到0.6g的20(75％)，其为白色絮状固体。
1H NMR(300MHz，CD3CN)，旋转异构体的混合物：δ11.86(s，2H)，7.91(d，J＝7.8Hz，2H)，7.71(dd，J＝5.4，8.7Hz，2H)，7.45(dd，J＝2.4，9.9Hz，2H)，6.83(m，2H)，4.56(m，2H)，4.47(m，2H)，4.20(m，2H)，3.84(dd，J＝4.2，11.1Hz，2H)，3.66(d，J＝11.1Hz，2H)，3.45(m，4H)，2.93(q，J＝6.9Hz，2H)，1.60-1.89(m，8H)，1.19(d，J＝6.9Hz，6H)，0.94(t，J＝7.2Hz，6H)ppm；13C NMR(75MHz，CD3CN+d4-MeOH)，旋转异构体的混合物：δ175.2，173.0，162.4，159.3，137.8，137.6，128.8，128.7，126.8，110.8，120.7，109.5，108.7，108.4，98.5，98.1，71.6，60.5，60.1，56.8，52.6，36.6，28.6，26.0，22.7，19.0，10.1ppm。质谱(ESI)：m/z 813.4[(M)+；C42H50D6F2N8O6的计算值：813.0]。
方案XIX
Figure BDA0000131108390000301
2-(6-氟-1H-吲哚-3-基-d2-甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸苄酯(21)：
将6(3.0g，7.85mmol)在无水THF(50mL)中的悬浮液冷却至0℃。一次性加入d4-NaBH4(0.66g，15.7mmol)，然后加入BF3·醚合物(1.1mL，8.60mmol)。约10分钟后，撤去冰浴，并将该反应混合物加热至回流。
3小时后，将该反应混合物在冰浴中冷却，并小心地用饱和NH4Cl水溶液(50mL)终止。用EtOAc稀释该两相混合物，分离有机层，并先后用水(2×50mL)和用盐水洗涤。将EtOAc层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到3.2g的粗品21(＞定量)。将其不经进一步纯化直接使用。质谱(ESI)：m/z 371.2[(M+H)+；C21H20D2FN2O3的计算值：371.4]。
方案XX
4-乙酰氧基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基-d2-甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯(22)：
在环境温度，向在DCM(30mL)中含有粗品21(约7.85mmol)、Et3N(1.2g，12.0mmol)和DMAP(50mg，催化量)的溶液中加入乙酸酐(0.74mL，7.85mmol)。3小时后，将该反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)终止，然后用DCM稀释。分离DCM层，并依次用稀HCl(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机溶液用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱[30-40％ EtOAc的己烷溶液]纯化，得到2.0g(62％，两步)的22，其为白色泡沫。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ8.41(宽s，1H)，7.80-6.50(m，9H)，5.25(m，1H)，5.21(m，2H)，4.27(m，1H)，3.82(dt，J＝5.1，13.2Hz，1H)，3.61(dd，J＝11.4，11.7Hz，1H)，2.13(s，3H)，2.00(m，2H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)，旋转异构体的约1∶1混合物：δ170.8，160.2(JCF＝236.2Hz)，155.2，136.9，136.6，136.5，129.0，128.9，128.6(JCF＝24.4Hz)，124.5(JCF＝22.1Hz)，123.1，120.1(JCF＝27.2Hz)，119.9(JCF＝27.2Hz)，112.8，108.2(JCF＝23.5Hz)，97.7(JCF＝25.7Hz)，74.1，73.3，68.0，67.2，58.5，57.6，53.4，53.1，35.4，34.6，21.5ppm。质谱(ESI)：m/z413.1[(M)+；C23H21D2FN2O4的计算值：412.4]。
方案XXI
Figure BDA0000131108390000311
4-乙酰氧基-2-[3′-(4-乙酰氧基-1-苄基氧基羰基-吡咯烷-2-基-d2-甲基)-6，6′-二氟-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基-d2-甲基]-吡咯烷-1-甲酸苄酯(23)：
将吲哚22(2.0g，4.80mmol)溶于预先冷却的(-5℃)TFA(10mL)中。经2小时将所得黄色溶液缓慢温热至环境温度。将该反应混合物在真空中进行浓缩，除去TFA，并将吲哚基二氢吲哚非对映异构体的粗品混合物直接用于下一步反应。质谱(ESI)：m/z 825.4[(M)+；C46H42D4F2N4O8的计算值：824.9]。
向在EtOAc(100mL)中含有吲哚基二氢吲哚非对映异构体的溶液中一次性加入DDQ(0.58g，2.5mmol)。15分钟后，将该深橙色/棕色反应混合物用饱和NaHCO3水溶液终止。分离各层，并将有机相依次用饱和NaHCO3水溶液(3×50mL)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将该粗产物溶于DCM(10mL)中，然后将该溶液用MeOH(50mL)稀释。在真空中缓慢除去DCM，得到沉淀，其通过真空过滤收集，用冷MeOH洗涤，并干燥，得到1.7g的23(86％，两步)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.30(宽s，2H)，7.60-7.30(m，14H)，6.90(近似dt，J＝2.4，9.3Hz，2H)，5.40(m，2H)，5.36(d，J＝3.6Hz，4H)，4.28(d，J＝8.1Hz，2H)，3.79(m，4H)，2.31(s，6H)，2.06(m，4H)ppm；质谱(ESI)，m/z 823.3[(M)+；C46H40D4F2N4O8的计算值：822.9]。
方案XXII
Figure BDA0000131108390000321
乙酸5-[3′-(4-乙酰氧基-吡咯烷-2-基-d2-甲基)-6，6′-二氟-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基-d2-甲基]-吡咯烷-3-基酯(24)：
将在1∶1 EtOAc/MeOH(40mL)中含有23(0.40g，0.48mmol)的悬浮液放置在500mL Parr瓶中，并装入10％Pd/C(湿，约200mg)。将该反应混合物加压至50PSI H2并震摇3小时。将该反应混合物经硅藻土垫过滤，并将固体用EtOAc洗涤。将澄清滤液在真空中进行浓缩，得到粗品24，其为灰白色固体，将其直接用于下一步反应。质谱(ESI)：m/z 555.2[(M)+；C30H28D4F2N4O4的计算值：554.6]。
方案XXIII
Figure BDA0000131108390000331
乙酸5-{3′-[4-乙酰氧基-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-丁酰基)-吡咯烷-2-基-d2-甲基]-6，6′-二氟-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基-d2-甲基}-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-丁酰基)-吡咯烷-3-基酯(25)：
在0℃，向在无水NMP(10mL)中含有Boc-Abu-OH(224mg，1.1mmol)和HATU(442mg，1.2mmol)的溶液中加入NMM(0.2mL，1.7mmol)，然后加入24(0.48mmol)在NMP(10mL)中的溶液。将该反应混合物缓慢温热至环境温度。16小时后，将该反应混合物用乙醚(100mL)稀释，并将混合物依次用水(5×50mL)、1N HCl(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过反相HPLC(Dynamax 2”C18柱；含0.1％HOAc的10-100％ ACN/水，经30分钟；40mL/分钟)纯化。将含产物的级分合并，浓缩并冻干，得到310mg的25(70％，两步)，其为絮状白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，旋转异构体的混合物：δ11.17(宽s，2H)，7.39(dd，J＝5.4，8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝9.3Hz，2H)，6.75(dd，J＝8.40，8.40，2H)，6.40(宽s，2H)，5.44(m，2H)，4.40(dd，J＝7.8，16.5Hz，2H)，4.22(d，J＝7.8Hz，2H)，4.15(dd，J＝5.1，12.9Hz，2H)，3.80(d，J＝12.9Hz，2H)，2.23(s，6H)，1.90(m，2H)，1.74(m，2H)，1.57(s，18H)，0.99(t，J＝7.2Hz，6H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)，旋转异构体的混合物：δ172.1，170.4，161.4，158.2，155.8，137.0，136.9，128.6，125.5，118.9，118.8，108.6，108.4，108.1，98.3，98.0，80.8，74.7，60.3，53.8，53.6，34.1，28.7，28.6(宽)，26.2，21.5，10.5ppm。质谱(ESI)：m/z 925.4[(M)+；C48H58D4F2N6O10的计算值：925.0]。
方案XXIV
Figure BDA0000131108390000341
乙酸5-{3′-[4-乙酰氧基-1-(2-氨基-丁酰基)-吡咯烷-2-基-d2-甲基]-6，6′-二氟-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基-d2-甲基}-1-(2-氨基-丁酰基)-吡咯烷-3-基酯(26)：
将在DCM(20mL)中含有25(310mg，0.34mmol)的溶液冷却至0℃。加入TFA(5mL)，并将反应通过LC/MS分析监测直至25完全转化为26(约3小时)。在真空中除去溶剂，并将该深绿色残余物溶于EtOAc(50mL)中。将EtOAc溶液小心地倒入饱和NaHCO3水溶液/冰/水混合物中，中和残留的TFA。分离有机相，并用饱和NaHCO3洗涤两次，然后用盐水洗涤一次。将合并的洗液用EtOAc(2×20mL)反萃取，并将合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗品26(250mg)，其为灰白色固体。质谱(ESI)：m/z 725.3[(M)+；C38H42D4F2N6O6的计算值：724.8]。
方案XXV
Figure BDA0000131108390000342
乙酸5-(3′-{4-乙酰氧基-1-[2-(2-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2-基-d2-甲基}-6，6′-二氟-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基-d2-甲基)-1-[2-(2-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-3-基酯(27)：
在0℃，向在无水NMP(5mL)中含有Boc-N(Me)Ala-OH(83mg，0.41mmol)和HATU(172mg，0.45mmol)的溶液中加入NMM(0.1mL，0.85mmol)，然后加入粗品26(123mg，0.17mmol)在NMP(5mL)中的溶液。将所得混合物温热至环境温度。16小时后，将该反应混合物用乙醚(100mL)稀释，并依次用水(50mL)、1N HCl(2×50mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过反相HPLC(Dynamax 2”C18柱；含0.1％HOAc的10-100％ ACN/水，经30分钟；40mL/分钟)纯化。将含产物的级分合并，浓缩并冻干，得到170mg的27(91％，两步)，其为灰白色絮状固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，旋转异构体的混合物：δ11.51(宽s，2H)，7.40-7.60(m，4H)，6.86(m，2H)，5.46(m，2H)，4.74(宽s，2H)，4.65(q，J＝6.9Hz，2H)，4.45(d，J＝8.7Hz，2H)，4.17(dd，J＝4.8，12.3Hz，2H)，3.82(d，J＝12.3Hz，2H)，2.87(s，6H)，2.28(s，6H)，2.05(m，2H)，1.92(m，2H)，1.78(m，2H)，1.48(s，18H)，1.37(d，J＝7.2Hz，6H)，1.01(t，J＝7.2Hz，6H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)，旋转异构体的混合物：δ173.3，170.2，170.1，170.5，168.6，159.9，135.5，135.4，126.5，126.4，123.8，116.8，116.7，106.8，106.4，106.1，96.8，96.5，79.1，72.6，57.9，52.1，50.1，31.7，28.5，26.6，25.5(宽)，23.9，19.6，19.0，12.1，8.0ppm。质谱(ESI)：m/z 1095.5[(M)+；C56H72D4F2N8O12的计算值：1095.3]。
方案XXVI
Figure BDA0000131108390000351
乙酸5-(3′-{4-乙酰氧基-1-[2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2-基-d2-甲基}-6，6′-二氟-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基-d2-甲基)-1-[2-(2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-3-基酯(28)：
将在DCM(15mL)中含有27(170mg，0.15mmol)的溶液冷却至0℃。加入TFA(5mL)。30分钟后，将该反应混合物温热至环境温度，并监测直至LC/MS分析显示27完全转化为28(约4小时)。在真空中除去溶剂，并将该深绿色残余物溶于EtOAc(100mL)中，并小心地倒入NaHCO3水溶液/冰混合物中。分离水相，并用EtOAc(2×20mL)反萃取。将合并的有机萃取液先后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤几次，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗品28，其为淡黄色固体。质谱(ESI)：m/z 895.3[(M)+；C46H56D4F2N8O8的计算值：895.0]。
方案XXVII
Figure BDA0000131108390000361
N-{1S-[2R-(6，6′-二氟-3′-{4S-羟基-1-[2S-(2S-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2R-基-d2-甲基}-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基-d2-甲基)-4S-羟基-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-2S-甲基氨基-丙酰胺(29)：
在0℃，向在MeOH(20mL)中含有粗品28(0.15mmol)的溶液中加入1M NaOH(5mL)。将该反应混合物脱气并维持在氮气氛下，用铝箔包裹。撤去冰浴。60分钟后，在真空中除去MeOH，并将残余物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(50mL)萃取。分离水相，并用EtOAc(2×50mL)反萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过反相HPLC(Dynamax 2”C18柱；含0.1％HOAc的10-100％ ACN/水，经30分钟；40mL/分钟)纯化。将含产物的级分合并，浓缩并冻干，得到110mg的29(90％，两步)，其为白色絮状固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3+d4-MeOH)，旋转异构体的混合物：δ11.58(s，2H)，7.80(dd，J＝5.4，8.7Hz，2H)，7.45(dd，J＝2.4，9.9Hz，2H)，6.87(ddd，J＝2.4，9.2，9.2Hz，2H)，4.66(dd，J＝5.7，7.8Hz，2H)，4.60(宽s，2H)，4.47(d，J＝7.2Hz，2H)，4.00(dd，J＝4.8，11.4Hz，2H)，3.76(d，J＝11.4Hz，2H)，3.43(q，J＝6.9Hz，2H)，2.55(s，6H)，2.19(d，J＝14.4Hz，2H)，1.78-2.02(m，8H)，1.46(d，J＝7.2Hz，6H)，1.09(t，J＝7.2Hz，6H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3+d4-MeOH)，旋转异构体的混合物：δ173.6，171.8，161.7，158.6，137.1，136.9，128.1，128.0，125.9，119.8，119.7，108.3，108.2，107.8，97.8，97.5，70.9，69.4，59.0，56.1，52.0，36.3，35.7，25.5，18.5，9.8ppm。质谱(ESI)：m/z 811.4[(M)+；C42H52D4F2N8O6的计算值：810.9]。
方案XXVIII
Figure BDA0000131108390000371
乙酸5-(3′-{4-乙酰氧基-1-[2-(2-d3-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2-基-d2-甲基}-6，6′-二氟-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基-d2-甲基)-1-[2-(2-d3-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-3-基酯(30)：
在0℃，向在无水NMP(5mL)中含有Boc-N(d3-Me)Ala-OH(17，83mg，0.41mmol)和HATU(172mg，0.45mmol)的溶液中加入NMM(0.1mL，0.85mmol)，然后加入粗品26(123mg，0.17mmol)在NMP(5mL)中的溶液。将所得混合物温热至环境温度。16小时后，将该反应混合物用乙醚(100mL)稀释，依次用水(50mL)、1N HCl(2×50mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过反相HPLC(Dynamax 2”C18柱；含0.1％HOAc的10-100％ ACN/水，经30分钟；40mL/分钟)纯化。将含产物的级分合并，浓缩并冻干，得到160mg的30(85％，两步)，其为白色絮状固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，旋转异构体的混合物：δ11.51(宽s，2H)，7.40-7.60(m，4H)，6.87(ddd，J＝2.1，9.0，9.0Hz，2H)，5.47(t，J＝4.8Hz，2H)，4.74(宽s，2H)，4.65(q，J＝7.2Hz，2H)，4.46(d，J＝8.1Hz，2H)，4.18(dd，J＝3.9，11.7Hz，2H)，3.83(d，J＝12.3Hz，2H)，2.30(s，6H)，2.24(m，2H)，2.05(m，2H)，1.93(m，2H)，1.79(m，2H)，1.49(s，18H)，1.38(d，J＝6.9Hz，6H)，1.02(t，J＝7.2Hz，6H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3)，旋转异构体的混合物：δ175.6，172.2，172.1，170.6，161.8，158.7，137.5，137.3，128.5，128.4，125.8，118.7，118.6，108.7，108.4，108.0，98.8，98.4，81.1，74.6，66.1，59.9，54.0，52.1，33.7，28.6，27.5(宽)，25.8，21.6，20.9，14.0，9.9ppm；质谱(ESI)，m/z 1101.5[(M)+；C56H66D10F2N8O12的计算值：1101.3]。
方案XXIX
乙酸5-(3′-{4-乙酰氧基-1-[2-(2-d3-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2-基-d2-甲基}-6，6′-二氟-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基-d2-甲基)-1-[2-(2-d3-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-3-基酯(31)：
将在DCM(15mL)中含有30(160mg，0.14mmol)的溶液冷却至0℃。加入TFA(5mL)。30分钟后，将该反应混合物温热至环境温度，并监测直至LC/MS分析显示30完全转化为31(约4小时)。在真空中除去溶剂，并将该深绿色残余物溶于EtOAc(100mL)中，并小心地倒入NaHCO3水溶液/冰混合物中。分离水相，并用EtOAc(2×20mL)反萃取。将合并的有机萃取液用饱和NaHCO3水溶液，然后盐水洗涤几次，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品31，其为淡黄色固体。质谱(ESI)：m/z 901.5[(M)+；C46H50D10F2N8O8的计算值：901.1]。
方案XXX
Figure BDA0000131108390000391
N-{1S-[2R-(6，6′-二氟-3′-{4S-羟基-1-[2S-(2S-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2R-基-d2-甲基}-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基-d2-甲基)-4S-羟基-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-2S-甲基氨基-丙酰胺(32)：
在0℃，向在MeOH(20mL)中含有粗品31(0.14mmol)的溶液中加入1M NaOH(5mL)。将该反应混合物脱气，并维持在氮气氛下，用铝箔包裹。撤去冰浴。60分钟后，在真空中除去MeOH，并将残余物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(50mL)萃取。分离水相，并用EtOAc(2×50mL)反萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过反相HPLC(Dynamax 2”C18柱；含0.1％HOAc的10-100％ ACN/水，经30分钟；40mL/分钟)纯化。将含产物的级分合并，浓缩并冻干，得到100mg的32(87％，两步)，其为白色絮状固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3+d4-MeOH)，旋转异构体的混合物：δ11.62(s，2H)，7.79(dd，J＝5.4，8.4Hz，2H)，7.47(dd，J＝2.4，10.2Hz，2H)，6.87(ddd，J＝2.4，9.2，9.2Hz，2H)，4.68(dd，J＝5.4，7.5Hz，2H)，4.58(m，2H)，4.45(d，J＝6.6Hz，2H)，3.99(dd，J＝4.8，11.1Hz，2H)，3.75(d，J＝11.1Hz，2H)，3.19(q，J＝6.9Hz，2H)，2.15(宽d，J＝12Hz，2H)，1.78-2.02(m，8H)，1.39(d，J＝6.6Hz，6H)，1.07(t，J＝7.5Hz，6H)ppm；13C NMR(75MHz，CDCl3+d4-MeOH)，旋转异构体的混合物：δ175.4，172.0，161.8，158.7，137.1，137.0，128.2，128.0，126.0，119.9，119.7，108.4，108.3，107.9，98.0，97.6，71.0，60.0，59.6，56.2，51.6，36.4，25.8，19.5，9.8ppm；质谱(ESI)，m/z 817.4[(M)+；C42H46D10F2N8O6的计算值：817.0]。
实施例2、3、4和5
在实施例2、3、4和5中测试的化合物如表1所示。
表1
Figure BDA0000131108390000401
实施例2A：cIAP降解测试
多个化合物诱导cIAP-1和cIAP-2降解50％的浓度(IC50)通过监测A375细胞中绿荧光蛋白(Green Fluorescent Protein，GFP)-信号的消失而测定。简言之，通过转染含有cIAP-1(A375Gc1)或cIAP-2(A375Gc2)编码区的HA2xEGFP-pcDNA3载体产生表达GFP-标记的cIAP-1和cIAP-2的A375细胞系。使2x104个A375Gc1或A375Gc2细胞在96-孔板中生长，并用多种浓度的测试化合物处理2小时。培养后，细胞通过胰蛋白酶消化收集，并混悬在150μl的DMEM-10％FBS中。总计104个细胞使用FACScan(BectonDickinson)分析。通过使用刺激滤器在488nm监测GFP荧光并使用530nm滤器测量发射。IC50定义为药物抑制50％的GFP信号的浓度。
cIAP-1和cIAP-2降解测试的结果如表2所示。
表2
这些数据显示，与化合物2、3、4和5相比，在相对于cIAP-2的cIAP-1降解中，化合物15具有相对更强的效力。
实施例2B：胱天蛋白酶-3抑制测试
指数生长的MDA-MB-231肿瘤细胞(ATCC)通过胰蛋白酶消化采集，并通过在桌面离心机中在1000×g室温离心10分钟收集。将细胞沉淀物通过再混悬于5mL低渗溶胞缓冲液(20mM HEPES，pH7.5、10mM KCl、1.5mMMgCl2、1.0mM EDTA、1.0mM DTT)中洗涤一次，并通过离心再次收集。将沉淀物再次混悬于1体积的补充了完全蛋白酶抑制剂片(Roche)的低渗溶胞缓冲液中，并在冰上溶胀30分钟。经过27号针头碎裂细胞大约50次。通过光学显微镜监测细胞溶解。将溶胞产物在12000×g在4℃离心10分钟，除去膜部分、未溶解的细胞和碎片。收集可溶部分用于蛋白浓度测定和随后的测试分析。
将低渗溶胞产物(25μg蛋白)、50μg/mL细胞色素c和10mM dATP在微量离心管中混合，在低渗溶胞缓冲液中的最终体积为9μl，然后加入测试化合物并在室温培养30分钟。培养后，加入50μl低渗溶胞缓冲液(含5μM基于促荧光(profluorescent)的罗丹明-110(2)的胱天蛋白酶-3底物zDEVD-R110(2))，并随时间监测荧光强度。通过加入细胞色素c和dATP激活溶胞产物，促使形成凋亡体(apoptosome)和随后激活胱天蛋白酶-9和胱天蛋白酶-3。内源性XIAP抑制大部分该活性；并且与活化的溶胞产物单独产生的胱天蛋白酶活性相比，加入测试化合物至活化的溶胞产物中产生更强的胱天蛋白酶活性，所述活性通过胱天蛋白酶-3裂解zDEVD-R110(2)时荧光强度增加所测得。使用GraphPad Prism通过对荧光强度的增加想对测试化合物的不同浓度作图计算IC50值，且结果如表3所示。
表3
这些数据显示，与化合物2、3、4和5相比，对于拮抗XIAP功能，化合物15具有更低的效力。
实施例3：细胞毒性
SKOV-3卵巢肿瘤细胞的细胞毒性数据基本上如下得到。MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑
Figure BDA0000131108390000422
溴化物)测试是用于测量上述细胞生长的测试的实例(Hansen，M.B.，Nielsen，S.E.和Berg，K.(1989)J.Immunol.Methods119，203-210)，在此将其全文引入作为参考。简言之，将SK-OV-3细胞接种在96-孔板中的McCoy’s培养基(含10％胎牛血清白蛋白)中(5,000/孔)，并在37℃培养过夜。第二天，加入不同浓度(0.003-10μM)的测试化合物，并将板在37℃培养另外72小时。该培养时间对于测量不同类似物的抑制作用是最优的。向各孔中加入50微升的5mg/mL MTT试剂，并将板在37℃培养3小时。培养期结束时，向各孔中加入50微升的DMSO，以溶解细胞，并使用微板读数器(Victor2 1420，Wallac，Finland)在535nm测量细胞的光密度(OD)。通过以下公式计算细胞存活(CS)：
CS＝(处理孔的OD/对照孔的平均OD)×100％
CC50(定义为产生50％CS的药物浓度)通过利用GraphPad Prism计算剂量-响应曲线与50％CS点的交叉点而获得。这些结果显示与cIAP-1结合的SMAC模拟物可用于治疗癌症(或作为单一疗法或作为与化学治疗剂的组合)。在该测试中测试的化合物的SKOV-3细胞毒性测试的结果如表4所示。
表4
Figure BDA0000131108390000431
这些数据显示，化合物15的效力与化合物5相当，且比化合物2、3和4更强。
实施例4：毒性
体重减轻(BWL)、死亡率以及其他毒性数据基本上如下得到。向Sprague-Dawley大鼠每日给药(QDx4，静脉缓慢推注)化合物15、4和5。在第4天称量体重并显示为第1天基础上变化的百分率。化合物4和5以0.3mg/Kg、1mg/Kg或3mg/Kg给药；化合物15以1、5或10mg/Kg给药。
BWL测试的结果如图1所示。
死亡：化合物4和5在3mg/Kg时不耐受，并且在该剂量导致动物死亡。化合物15在5mg/Kg时未观察到死亡(在10mg/Kg时观察到死亡)。
临床结果：化合物15以1mg/kg/天给药4天后未观察到临床征兆。以5mg/kg/天给药化合物15治疗的动物显示出与以1mg/kg/天给药化合物4和5相似的临床征兆，例如嗜睡、呼吸加快/不规律以及心率加快。用1mg/kg化合物5治疗的大鼠从第2天至第4天显示了其他的临床现象，包括脱水、不洁外观(ungroomed appearance)、有色鼻液溢出、脱发(头部)、以及过度擦伤。
体重：以1mg/Kg接受化合物4和5的动物减轻体重，而以1mg/kg/天接受化合物15的动物增加体重。以5mg/kg/天的剂量给药化合物15，从第1天至第4天注意到治疗相关的平均体重减轻大约8％。在分别用1mg/kg/天化合物4和5治疗的动物中观察到治疗相关的平均体重减轻大约4％和6％。
病理学：用化合物4和5以1mg/kg/天治疗后的解剖病理学评估得出以下结果。当化合物4和5以1mg/kg/天给药时，在胫骨和胸骨中出现显著至严重的红细胞系的骨髓细胞过少、轻度至中度的髓细胞系的细胞过多、以及轻度至中度的巨核细胞肥大和增生。对于化合物4和5，肺具有剂量相关的轻度至中度2型肺细胞的弥散性肥大/增生，其伴随肺泡巨噬细胞、肥大的细支气管上皮细胞、增殖性血管周围单核细胞以及肥大的内脏胸膜细胞增加。不同的是，用化合物15以相同剂量(1mg/kg/天)治疗后的解剖病理学评估鉴定出肺中最小至轻度红细胞系细胞过少、最小至轻度髓细胞系细胞过多、以及最小的2型肺细胞肥大。
上述数据指出，在每一相应剂量基础上，化合物15在大鼠中的良好耐受性是化合物4和5的大约5倍。
实施例5：肿瘤体积减小和体重变化
MDA-MB-231异种移植物的数据基本上如下得到。将MDA-MB-231人乳腺癌细胞注射进雌性裸小鼠的乳房脂肪垫中，并在平均肿瘤体积大约为148mm3的12天后开始给药。根据对照组中未出现体重减轻或动物发病率，该模型不存在肿瘤负担。向小鼠的乳房脂肪垫皮下注射1x107细胞(混悬在200μl的1∶1 HBSS∶Matrigel溶液；注射细胞在原始细胞的9次传代以内)。预研究的肿瘤体积在评估开始日期的大约1周前开始记录。当肿瘤达到大约150mm3时，动物以肿瘤体积匹配分为治疗组和对照组，并开始给药(第0天)；在整个实验过程中，分别地标记和追踪小鼠。按体重给药动物(0.01mL/g；10ml/Kg)。
从第0天开始，每日观察动物并每周使用数字天平(Ohaus SP601)每周称量两次；每组记录包括以下的数据并在研究完成时绘图：个体和平均体重(以克计)(平均体重±SD)、对比第0天的平均重量变化百分率(％vD0)以及对比治疗前的平均重量变化百分率(％vD-x)。
从第0天开始，通过数字测径器(Fowler Ultra-Cal IV)每周测量肿瘤尺寸两次，每组记录包括个体和平均估计肿瘤体积(平均TV±SEM)的数据；使用以下公式计算肿瘤体积：TV宽度2×长度×0.52。将达到指定研究终点(大约1cm3的估计肿瘤体积)的个体小鼠指定为对应于那天的到达终点时间(TTE)值；一旦所有小鼠达到研究终点或研究开始60天后即总结肿瘤生长延迟(TGD)研究。研究完成时，TGD和％TGD通过下式利用各个治疗组相对于对照组(C)的中值TTE(MTTE)值计算：TGD(天)＝T-C和％TGD＝T-C/C×100，其中T-C为MTTE-治疗组和MTTE-对照组之间的差。将研究完成时肿瘤未达到指定体积终点的肿瘤动物视为“长期存活者”(LTS)，并指定对应于最终研究天的TTE值；无肿瘤动物不包括在TGD计算中。使用时序检验(Log-rank test)确定各个治疗组与对照组之间的总体存活经验中的统计学显著性差异。在历经7天的两次连续测量中报道肿瘤体积等于或小于第0天测得值的50％的个别小鼠被视为部分响应者(PR)。如果PR持续至研究结束，则肿瘤消退百分率(％TR)使用以下公式确定：％TR＝1-Tf/Ti×100；如果一组中出现多个PR小鼠则计算平均值。缺乏明显肿瘤(在历经7天的两次连续测量中＜4x4mm2)的小鼠个体被归类于完全响应者(CR)；CR持续至研究结束被视为无肿瘤存活者(TFS)；TFS动物排除在TGD计算和统计学分析外。对照组和治疗组之间MTTE值的统计学差异使用时序检验进行比较。
化合物15通过腹腔注射以20、40或60mg/Kg的剂量按照q3dx5方案(每隔3天给药，共5次循环)单独给药。计算这些组第22天的T-C值，发现所有值相对于对照均具有统计学显著性(p＝0.005，p＜0.0001，或p＝0.0001)。在20mg/Kg组中，6/10小鼠被视为长期存活者，且在3只小鼠中报道了部分肿瘤消退。在40mg/Kg组中，9/10小鼠被视为长期存活者，且在3只小鼠中报道了部分肿瘤消退。在60mg/Kg组中，8/10被视为长期存活者，且在7只小鼠中报道了部分肿瘤消退。
化合物5通过腹腔注射以15mg/Kg的剂量按照q3dx5方案单独给药。计算这些组第21天的T-C值，发现相对于对照组均具有统计学显著性(p＝0.002)。在该组中，3/10小鼠被视为长期存活者，且在5只小鼠中报道了部分肿瘤消退。该剂量水平的产生的长期存活者数量为20mg/Kg的化合物15所产生长期存活者数量的一半。
MDA-MB-231异种移植物的测试的结果如图2A和2B所示。20mg/Kg的化合物15具有与15mg/Kg的化合物5相当的抗肿瘤活性。随后研究已经显示该模型中化合物15的最低有效剂量为小于1mg/Kg。与以20mg/Kg化合物15给药的小鼠相比，以15mg/Kg化合物5给药的小鼠的体重减轻更多。因此，相对于化合物5，化合物15效力相当、毒性更低，因此具有提高的治疗指数。
式1化合物尤其良好耐受并特别适合在药物组合物，以及在用于治疗增生性疾病或自身免疫性障碍的方法中使用。尤其地，用于治疗增生性疾病的本发明的药物组合物，其包括有效量的化合物15以及至少一种药学上可接受的赋形剂，可通过降低毒性提高治疗指数。降低的毒性包括例如以下一种或多种之一，或一种或多种的任意组合：
●减少体重减轻，
●降低死亡率，
●降低红细胞系的骨髓细胞过少，
●降低髓细胞系的细胞过多，
●降低巨核细胞的肥大和增生，
●降低2型肺细胞的弥散性肥大/增生，
●降低嗜睡，
●呼吸更规律，
●心率加快的减少。
上文列出的降低的毒性为测试动物中观察到的那些。同样，其它或不同的降低的毒性将在人中观察到。降低是相对的，例如，相对于毒性可在体内给药药物组合物后观察到的程度，在所述药物组合物中活性药物成分为化合物15的类似物，例如，一个或多个以下类似物，其中R5为-CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-R-CH(OH)CH3、-S-CH(OH)CH3和-R-CH(OCH3)CH3，例如以相同剂量或以效力相当的剂量。
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于例示性目的，并且各种根据其的改进或变化将对本领域技术人员显而易见，并包括在本申请和随附权利要求书的精神和范围内。

Claims (19)

1.下式化合物或其药学上可接受的盐：
其中R5为-CH2CH3。
2.药物组合物，其包括下式化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂：
Figure FDA0000131108380000012
其中R5为-CH2CH3。
3.权利要求2的药物组合物，其用于治疗增生性疾病。
4.权利要求2的药物组合物，其用于治疗癌症。
5.权利要求2、3或4的药物组合物，其为注射用无菌液体。
6.权利要求2、3、4或5的药物组合物，其为单位剂量形式。
7.一种在有此需要的哺乳动物中治疗增生性疾病的方法，其包括向所述动物体内给药有效量的化合物15。
8.权利要求7的方法，其中所述增生性疾病为选自以下的癌症：肺腺癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、间皮瘤、外周神经瘤、膀胱癌、成胶质细胞瘤、黑素瘤、肾上腺皮质癌、与AIDS相关的淋巴瘤、肛门癌、膀胱癌、脑脊膜瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、乳腺癌、子宫颈癌、慢性骨髓增生障碍(例如，慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病)、结肠癌、内分泌腺癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤因氏肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、妊娠性滋养层细胞瘤、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞样白血病、唇癌、口腔癌、肝癌、男性乳腺癌、恶性间皮细胞瘤、髓母细胞瘤、黑素瘤、默克尔细胞癌、转移的鳞状颈癌、多发性骨髓瘤和其它血浆细胞新生物、蕈样肉芽肿病和塞扎里综合征、骨髓增生异常综合征、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、口咽癌、包括骨肉瘤和骨的恶性纤维组织细胞瘤在内的骨癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢的低度恶性潜能肿瘤、胰腺癌、鼻旁窦癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、幕上的原发性神经外胚层瘤、成松果体细胞瘤、睾丸癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、维尔姆斯瘤和其它儿童肾肿瘤。
9.权利要求7的方法，其中所述增生性疾病为选自以下的癌症：肉瘤、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、胰腺癌、结肠癌、血癌、皮肤癌、肺癌和骨癌。
10.权利要求7的方法，其中所述癌症选自结肠直肠癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、成胶质细胞瘤、急性髓细胞样白血病、小细胞肺细胞癌、非小细胞肺癌、横纹肌肉瘤和基底细胞癌。
11.一种诱导细胞凋亡的方法，其包括将所述细胞与化合物15或其药学上可接受的盐接触。
12.权利要求11的方法，其中所述细胞为癌细胞。
13.权利要求7至12中任一项的方法，其包括与将化合物15的给药与第二种癌症疗法组合，其中所述疗法选自放射、化疗、免疫治疗、光动力治疗或它们的组合。
14.一种在有此需要的哺乳动物中治疗自身免疫疾病的方法，其中所述自身免疫疾病为其中由细胞凋亡的异常调节导致或促进的症状的疾病，且其选自：系统性红斑狼疮、牛皮癣和特发性血小板减少性紫癜(Werlhof病)，其包括向所述动物体内给药有效量的化合物15或其药学上可接受的盐。
15.化合物，其选自化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13和保护的化合物15。
16.权利要求15的化合物，其为化合物14。
17.制备化合物15的方法，其包括将保护的化合物15脱保护。
18.权利要求17的方法，其中所述保护的化合物15为化合物14。
19.化合物，其选自化合物19、化合物20、化合物28、化合物29、化合物31和化合物32。
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