KR20120047905A - Ｓｍａｃ 모방체 - Google Patents

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Abstract

SMAC 모방체와 이의 약제학적으로 허용되는 조성물 및 사용 방법들.

Description

ＳＭＡＣ 모방체{SMAC mimetic}
본 발명은 SMAC 모방체들 및 조성들, 및 암들을 포함하는 증식 질환들의 치료를 위한 이들의 용도에 관한 분야이다.
아폽토시스(Apoptosis) 단백질 억제제들(IAP)은 카스파제 의존형 아폽토시스를 억제하는 천연 발생 세포내 단백질이다. 디아블로(DIABLO)로도 알려진 SMAC은, IAP의 활성을 길항, 즉 억제하는 기능을 하는 또 다른 세포내 단백질이다. 정상적인 건강한 세포들에서는, SMAC 및 IAP는 건강한 세포들을 유지시키기 위해 함께 기능한다. 그러나, 예를 들어 암 및 다른 증식 질환들에서, IAP는 적절히 길항되지 않으며 따라서 아폽토시스를 방해하여 비정상적인 증식과 생존을 유발하거나 악화시킨다.
IAP 길항제들로서도 알려진 SMAC 모방체들은 SMAC의 4개의 질소 말단 아미노산들의 구조와 IAP 길항제의 활성을 모방하는 합성 소분자들이다.(SMAC 모방체들은 때때로 IAP 길항제들로 지칭된다.) 증식 장애를 앓고 있는 동물에게 투여하였을 때, SMAC 모방체들은 IAP를 길항하여, 비정상적 증식을 하는 세포들 사이에서 아폽토시스를 증가시킨다.
SMAC 펩티도모방체들의 예시들은 다음의 미국 특허 제 US 7,517,906호; 제 US 7,309,792호; 제 US 7,419,975호; 제 US 2005/0234042호; 제 US 2005/0261203호; 제 US 2006/0014700호; 제 US 2006/0025347호; 제 US 2006/0052311호; 제 US 2006/0128632호; 제 US 2006/0167066호; 제 US 2007/0042428호; 제 US 2007/032437호; 제 US 2008/0132485호; 국제 공보 제 WO 2005/069888호호; 제 WO 2005/069894호; 제 WO 2006/010118호; 제 WO 2006/122408호; 제 WO 2006/017295호; 제 WO 2006/133147호; 제 WO 2006/128455호; 제 WO 2006/091972호; 제 WO 2006/020060호; 제 WO 2006/014361호; 제 WO 2006/097791호; 제 WO 2005/094818호; 제 WO 2008/045905호; 제 WO 2008/016893호; 제 WO 2007/136921호; 제 WO 2007/021825호; 제 WO 2007/130626호; 제 WO 2007/106192호; 제 WO 2007/101347호에 기재되어 있다.
본 발명은, 하나의 측면에서, N-{1S-[2R-(6,6'-디플루오로-3'-{4S-하이드록시-1-[2S-(2S-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-피롤리딘-2R-일메틸}-1H,1'H-[2,2']비인돌릴-3-일메틸)-4S-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐]-프로필}-2S-메틸아미노-프로피온아미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염들, 및 본원 명세서에서 아래에 제시한 바와 같은 상기 화합물의 다양한 형태들 및 이들의 염들이다.
이 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R5는 -CH2CH3이다.
이 화합물은 또한 본원 명세서에서 화합물 15로 지칭된다. 관련된 측면들에서, 본 발명은, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하며, 또한 본 발명은 인간 또는 비인간 포유 동물 대상자에게 상기 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 내부적으로 투여함을 포함하는, 증식 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 증식 장애의 치료를 필요로 하는 포유 동물, 예를 들어 인간, 또는 반려 동물, 식용 동물, 스포츠계 동물에게 화합물 15 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 내부적으로 투여함을 포함하는, 증식 장애의 치료를 필요로 하는 상기 포유 동물에서 증식 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
또 하나의 예시적인 실시 형태로, 본 발명은 세포를 화합물 15 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시킴을 포함하는, 세포에서 아폽토시스를 유도하는 방법을 포함한다. 이러한 실시 형태에서 세포는 예를 들어 암 세포일 수 있다.
추가의 예시적 실시 형태로, 본 발명은 2차적 암 관련 치료 요법, 예를 들어 방사선, 화학치료, 면역치료, 광역학적 치료, 및 이들의 조합을 투여함을 추가로 포함하는 상기 방법들 중의 하나 이상을 포함한다.
추가의 예시적 실시 형태로, 본 발명은 아폽토시스의 비정상적 조절에 의해 유발되거나 악화되는 자가면역 질환, 예를 들어 전신홍반루푸스, 건선, 그리고 특발성 혈소판감소성 자반증(모르부스 베를호프 병)을 포함하는 자가 면역 질환의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 화합물 15 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 내부적으로 투여함을 포함하는, 자가 면역 질환의 치료 방법을 포함한다.
도 1은 실시예 4에 실질적으로 제시되어 있는 것과 같은 SMAC 모방체들을 래트에게 정맥내 대량 주입 투여한 지 4일째의 평균 체중 감소율(%)을 도시한다.
도 2는 실시예 5에 실질적으로 제시되어 있는 것과 같은 누드 마우스들내의 인간 이종이식물을 SMAC 모방체들로 처리한 것으로부터 발생 되는 중간 종양 체적 (2A) 및 체중 변화(2B)를 도시한다.
본 발명의 화합물은 증식 장애들, 예를 들어 다양한 양성 종양들 또는 악성 종양들(암), 양성 증식 질환들(예로, 건선, 양성 전립선 비대증, 그리고 재협착), 또는 자가면역 질환들(예로, 자가면역 증식 사구체 신염, 림프증식성 자가 면역 반응들)의 치료제로 사용될 수 있는 SMAC 모방체이다. IAP 길항제들로 잠재적으로 치료될 수 있는 암들은 하기 암들 중 하나 이상을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다: 폐선암종, 췌장암, 결장암, 난소암, 유방암, 중피종, 말초신경종, 방광암, 교모세포종, 흑색종, 부신피질 종양, 후천성면역결핍(AIDS)-관련 림프종, 항문암, 방광암, 수막종, 신경아교종, 별아교세포종, 유방암, 자궁경부암, 만성 골수증식 질환들(예로, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병), 결장암, 내분비 암들, 자궁내막암, 뇌실막세포종, 식도암, 유윙 육종(Ewing's sarcoma), 두개외 생식세포종양들, 고환외 생식세포종양들, 간외 담관암, 담낭암, 위암, 위장관 유암종양들, 임신성 융모성 종양들, 털세포 백혈병, 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma), 하인두암, 안내 흑색종(intraocular melanoma), 섬세포암종, 카포시 육종, 후두암, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 구순암, 구강암, 간암, 남성 유방암, 악성중피종, 수모 세포종, 흑색종, 머켈세포 암종(Merkel cell carcinoma), 전이성 편평상피 경부암, 다발성 골수종 및 기타 형질세포 신생물, 균상식육종 및 시자리 증후군(Sezary syndrome), 골수형성 이상 증후군, 비인두암, 신경모세포종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 구인두암, 골육종과 골의 악성 섬유조직구종을 포함하는 골암들, 상피성 난소암, 난소 생식세포 종양들, 저급성 악성 난소 종양들, 췌장암, 부비동암, 부갑상선암, 음경암, 크롬친화세포종, 뇌하수체 종양, 전립선암, 직장암, 신세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘종양, 피부암, 소장암, 연조직 육종, 천막상 원시신경 외배엽 종양, 송과체모세포종, 고환암, 흉선종, 흉선암, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행세포암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 그리고 빌름스종양(Wilm's tumor) 및 기타 소아 신장 종양들.
본 발명의 몇몇 실시 형태는 세포들의 아폽토시스, 특히 병리학적으로 증식하는 세포들의 아폽토시스를 유도하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 시험관내에서 또는 생체내에서 수행될 수 있다. 본 발명의 방법들은 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 것, IAP 길항제들의 병용물을 투여하는 것, 또는 본 발명의 화합물을 하나 이상의 추가의 IAP 길항제들, 및 하나 이상의 추가의 화학요법제들과 함께, 또는 이들 없이 투여하는 것을 포함할 수 있다. 다수의 제제들의 투여는 동시적 또는 순차적일 수 있다. 유용한 화학요법제들은 알킬화제들(예를 들어, 사이클로포스파마이드, 메클로레타민, 클로람부실, 멜파란), 안트라사이클린(예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 아이다루비신, 미톡산트론, 발루비신), 세포골격 와해물질들(예를 들어, 파클리탁셀, 독세탁셀), 에포틸론(예를 들어, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 D), 토포이소머라아제 II 의 억제제들(예를 들어, 에토포시드, 테니포시드, 타플루포시드), 뉴클레오티드 동족체들 전구물질 동족체들(예를 들어, 아자시티딘, 아자티오프린, 카페시타빈, 시타라빈, 독시플루리딘, 플루오로우라실, 젬시타빈, 머캅토푸린, 메토트렉사트, 티오구아닌), 펩티드 항생제(예를 들어, 블레오마이신), 백금계 제제(예를 들어, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥사리플라틴), 레티노이드(예를 들어, 올-트랜스(all-trans) 레티노산), 및 빈카알칼로이드(vinca alkaloid) 및 유도체(예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈)을 포함하며 이에 국한되지 않는다. 몇몇 실시 형태들에서는 화학요법제들은 플루다라빈, 독소루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 캠토테신, 에토포시드, 토포테칸, 이리노테칸, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥사리플라틴, 암사크린, 미토산트론, 5-플루오로-우라실, 또는 젬시타빈을 포함한다.
본 발명의 몇몇 실시 형태들에서는, 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 다른 활성 약제학적 성분들과 병용하여 포함하는 약제학적 조성물들을 인간 또는 가축에 투여한다. 상기 약제학적 조성물들은 적어도 하나의 약제학적 허용되는 부형제, 예를 들어 담체 또는 희석제를 통상적으로 포함하며, 상기 약제학적 조성물은 전신 경로, 국소 경로, 또는 경구 경로를 포함하는 경로에 의해 통상적인 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 통상적으로, 대량 투여 또는 주입으로서의 정맥 주사에 의해 시행되나, 다른 투입 경로들이 배제되지 않는다.
정맥내 제형은 멸균된 pH 5의 0.05M 시트레이트 완충된 PBS 중의 1 mg/mL의 화합물 15일 수 있다. 특정 투여 방식들은 지시(indication) 및 투여될 특정 화합물을 포함하는 다른 인자들에 의존할 것이다. 투여되는 화합물의 양은 치료학적으로 유효한 양이다. 투여할 용량은 치료받는 대상의 특징들, 예를 들어 치료를 받을 특정 환자, 연령, 체중, 건강상태, 있을 경우, 병행하고 있는 치료법의 종류들에 의존할 것이다. 치료들의 빈도는 당해 분야의 숙련가(예를 들어, 임상의)에 의해 수월하게 정해질 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 약 1분 내지 약 120분 정도, 예를 들어 약 30분에 걸친 주입에 의한 것을 포함하는, 정맥내 주사로 투여될 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 조성물 내의 약제학적 활성 성분, 본 발명의 화합물이, 인간 또는 다른 포유 동물에 대한 내부적 투여를 위해 충분하도록 순수하고, 그렇지 않을 경우는 상기 투여에 적합한 조성물이다. 이것은 단위용량의 형태, 예를 들어 대상에게 단일 투여하기에 적절한 형태로 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 단위용량 형태의 약제학적 조성물은 바이알(vial) 또 예비-충전된 시린지(syringe)를 포함할 수 있으며 이들 각각은 하나의 바이알 또는 시린지의 내용물이 한 번에 투여될 수 있도록 유효량을 포함하거나 유효량의 편리하나의 분취액을 포함한다. 이러한 투여는, 만약 누적 유효 용량, 예를 들어 종양의 퇴행을 성취할 필요가 있는 경우에는 일정기간에 걸쳐 1일 약 4회 이하로 반복이 가능하다. 용량 요법은 예를 들어, 매일 마다 또는 일주일에 두 번씩 정맥내 주사하거나, 또는, 예를 들어, 치료에 효과가 있는 한, 예를 들어, 질병이 진행되거나 약물에 대해 견딜 수 없을 때까지, 3주간 투여하고 1주는 투여하지 않는 사이클로 매주 주사하는 것일 수 있다. 각 주사시에 투여되는 유효 용량은 효과적이고 견딜 수 있는 양이다; 그것은 예를 들어 0.01 내지 30 mg/m2, 예를 들어, 0.2 내지 10 mg/m2, 또는, 예를 들어, 0.5 내지 5 mg/m2일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면 격리 사지 관류에서 국부적으로 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 크림, 젤, 로션, 또는 오인먼트, 또는 저장기(reservoir), 또는 매트릭스 타입의 패치, 또는 활성 경피 전달 시스템으로서 국부적으로 적용될 수 있다.
유효 용량은, 예를 들어, 1주 이상일 수 있는 치료 코스, 예를 들어, 3주 투여/1주 비투여인 다중 코스에 걸쳐 증식 질환의 치료, 즉, 질병의 진행 속도 감소, 질병의 진행 종결, 또는 퇴행 또는 진정을 초래하는 유효 용량이다.
사용되는 약제학적 조성물들은 치료학적 유효량의 상기 화합물, 또는 이의 염 또는 다른 형태를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함한다. "약제학적 조성물"이란 구절은 의학적 용도로 투여하기에 적합한 조성물을 뜻한다. 특정 환자를 위한 적절한 투여 형태들, 투여량들, 그리고 투여 경로들은 약제학적 및 의학적 기술분야의 통상의 기술 수준에 속하는 것으로 인식돼야 한다.
비경구 투여에 적합한 조성물은 편리하게는 본 발명의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함하며, 당해 제제는 바람직하게는 투여받는 사람의 혈액에 대해 등장성이다. 이 액상 제제는 완충액을 포함할 수 있는 적절한 담체들 또는 희석액들을 사용하여 공지된 방법들에 따라서 제형화될 수 있다.
하기에 보다 상세히 기재되는 합동요법 또는 병용 요법을 실시하는 경우, 본 발명의 화합물 및 조성들의 투여는, 화학요법 또는 방사선이 전신(the system)이, 본 발명의 화합물 및 조성물들에 대해 민감하게 하는 한, 화합요법 또는 방사선과 동시에, 또는 그 이후에, 또는 그 이전에 실시할 수 있다.
본 발명은 또한 다른 치료의 접근법들에 대한 화학 상승 작용제로서의 본 발명의 화합물 및 조성들의 용도에 대한 것이다. 상기 용어 "화학 상승 작용제"는 화학 화합물, 치료, 즉, "화학요법제들", 또는 "화학적 약제들" 또는 방사선 치료에 대한 기관, 조직, 또는 세포의 민감도를 증가시키는 작용을 하는 제제를 의미한다. 그러므로, 본 발명의 화합물 및 조성물들은 이들을 생물학적 제제 또는 화학요법제와 병용하여 투여하거나 이들을 방사선요법과 병용하여 사용함으로써 생체내 종양 성장을 억제하는 데 사용될 수 있다. 이런 적용들에서, 본 발명의 화합물 및 조성물들의 투여는 치료될 부위의 민감화를 일으키기 전에, 그리고 상기 민감화를 일으키기에 충분한 시간으로 수행될 수 있다. 또는, 본 발명의 화합물 및 조성물들은 방사선 및/또는 추가의 항암 화학 제제(하기 참조)들과 동시에 사용될 수 있다. 그러한 시스템들은 본 발명의 화합물과 조성물들의 반복적 투여를 피할 수 있어서, 대상자 및 의사에게 편리함을 증대시키고, 본 발명의 몇몇 조성물들에 대하여 특히 적절할 수 있다.
생물학적 및 화학요법/항신생물 제제 및 방사선은 외적 또는 내적 아폽토시스 경로들을 활성화함으로 아폽토시스를 유도하고, 본 발명의 화합물 및 조성물들은 아폽토시스 단백질 길항제(IAP)를 경감시키고, 따라서 아폽토시스의 블록을 제거하기 때문에, 본 발명의 화합물 및 조성물들과 화학요법/항신생물 제제 및 방사선의 병용은 아폽토시스를 촉진시키는 데 있어서 상가적으로 또는 상승적으로 작용한다.
상기 외적 또는 내적 경로를 활성화할 수 있는 임의의 타입의 생물학적 또는 화학적요법/항신생물 제제 및/또는 방사선 요법과 본 발명의 화합물의 병용은 종양 세포들을 파괴하는데 더 효과적인 접근법을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물은 XIAP, cIAP-1, cIAP-2, ML-IAP 등과 같은 IAP와 상호작용하고, IAP에 매개된 아폽토시스의 블록을 제거한다. 화학요법/항신생물제들 및/또는 방사선 요법의 대부분은 아폽토시스 및 세포사를 일으키는 내재적 아폽토시스 경로를 활성화함으로써 활성적으로 분열중인 세포를 죽인다. TRAIL(TNF-연관된 아폽토시스 유도 리간드)과 같은 생물학적 항암제들은 외부적 아폽토시스 경로를 활성화한다. 하기에 상세히 기재하는 바와 같이, 본 발명의 실시 형태들은 본 발명의 화합물과, 원치않는 세포의 증식에 대해 상승작용을 제공하는 생물학적 또는 화학요법/항신생물 제제 및/또는 방사선과의 병용을 제공한다. 본 발명의 화합물과 생물학적 또는 화학요법/항신생물 제제 및/또는 방사선과의 이러한 상승효과는 생물학적 또는 화학요법/항신생물 제제 및/또는 방사선 요법의 효율성을 향상시킬 수 있다. 이것은 현재의 생물학적 또는 화학요법/항신생물 제제 또는 방사선 치료들의 효과를 증가시켜, 치료에 반응하는 종양의 백분률을 높이고, 종양의 반응을 향상시키고, 그리고, 잠재적으로, 치료가 필요한 종양에 필요한 생물학적 또는 화학요법/항신생물 제제의 용량의 감소를 허용함으로써, 생물학적 또는 화학요법/항신생물 제제 및/또는 방사선요법에 대한 보다 더 견딜 수 있는 용량의 사용을 제공한다.
본 발명의 하나의 실시 형태에서, 방광암, 유방암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 위암, 결장암, 난소암, 신장암, 간암, 흑색종, 림프종, 육종, 및 이들의 조합에 제한되지 않는 종양의 신생증식병리(neoproliferative pathology) 치료를 위한 방사선 또는 화학요법을 동시에 또는 선행하여 받는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 한꺼번에 투여함으로써 환자를 치료한다. 본 발명의 또 하나의 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 생물학적 또는 화학요법 제제와 병용하여 투여될 수 있고/있거나 아폽토시스의 증진과 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 및/또는 광역학적 요법의 효과의 향상을 위한 방사선요법, 면역요법, 및/또는 광역학적요법과 병용하여 사용하기 위해 투여될 수 있다.
본 발명의 실시 형태들은 또한 생물학적 또는 화학요법제제의 동시 또는 공동 투여에 의한 암을 앓고 있는 환자들의 치료방법을 포함한다. 그러한 생물학적 또는 화학요법 제제들은 문헌[참조: "Modern Pharmacology with Clinical Applications", 6판, Craig & Stitzel, Chpt.56, pg639-656(2004)]에 제시된 화학요법 제제들을 포함하고, 이에 국한되지 않는다. 화학요법제는 알킬화제, 항대사물질들, 항종양 항생제들, 식물 유래 물질, 예를 들면, 탁산, 효소들, 호르몬제들, 달리 분류되지 않는 제제들, 예를 들면, 시스플라틴, 단일클론성 항체들, 글루코코르티코이드, 유사분열 억제제들, 토포이소머라아제 I 억제제들, 토포이소머라아제 II 억제제들, 면역조절 제제들, 예를 들면, 인터페론들, 세포생장 인자들, 사이토카인들, 및 비스테로이드성 소염 화합물(NSAID), 세포생장인자들 및 키나아제 억제제들이 될 수 있고, 이에 국한되지 않는다. 화학요법제제에 대한 다른 적합한 부류는 유사분열 억제제 및 항-에스트로겐제를 포함한다.
적절한 생물학적 및 화학요법제제들의 특정 예들은 시스플라틴, 카무스틴(BCNU), 5-플루오로우라실(5-FU), 시타라빈(Ara-C), 젬시타빈, 메토트렉사트, 다우노루비신, 독소루비신, 덱사메타손, 토포테칸, 에토포사이드, 파클리탁셀, 빈크리스틴, 타목시펜, TNF-alpha, TRAIL 및 기타 구성원들, 즉 TRAIL 및 TNF-alpha가 아닌 구성원들로서 TNF 상과(superfamily) 분자들, 인터페론(알파와 베타 형태 모두), 탈리도마이드, 탈리도마이드 유도체, 예를 들면, 레날리도마이드, 멜파란, 및 PARP 억제제들을 포함하고, 이에 국한되지 않는다. 적절한 화학요법제들의 또 다른 특별한 예들은 질소 머스터드들을 포함하며, 예를 들면, 사이클로포스파미드, 알킬 설포네이트, 니트로우레아, 에틸렌이민, 트리아젠, 폴레이트 길항제들, 푸린 동족체들, 피리미딘 동족체들, 안트라사이클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 탁산, 글루코코르티코이드, 엘-아스파라기나아제, 에스트로겐, 안드로겐, 프로게스틴, 황체형성 호르몬, 옥트레오타이드 아세테이트, 하이드록시우레아, 프로카르바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민, 카르보플라틴, 미톡산트론, 단일클론성 항체, 레바미솔, 인터페론, 인터루킨, 필그라스팀 및 사르그라모스팀을 포함한다.
본 발명의 다른 실시 형태는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 이들의 아폽토시스 유도 효과를 높이기 위해 토포이소머라아제 억제제들과 병용하여 사용하는 것에 관한 것이다. 토포이소머라아제 억제제들은 DNA 복제와 복구를 억제함으로써 아폽토시스 촉진하여, 화학요법 제제들로써 사용된다. 토포이소머라아제 억제제들은 DNA 복구 과정에 필요한 효소들을 억제함으로써 DNA 손상을 촉진한다. 그러므로, 미토콘드리아로부터 세포질로 Smac을 수송하는 것은 토포이소머라아제 억제제들로부터 발생된 DNA 손상으로부터 유발된다. 토포이소머라아제 억제제들의 타입 I 클래스 (캠토테신, 토포테칸, SN-38 (이리노테칸 활성 대사산물))와 타입 II 클래스 (에토포시드) 들은 본 발명의 화합물과 함께 강력한 상승 효과를 보여줄 것으로 기대된다. 토포이소머라아제 억제제들의 다른 예들은 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 암사크린, 엑사테칸, 기마테칸 등을 포함하고 이에 국한되지 않는다. 또 다른 토포이소머라아제 억제제들은 예를 들어, 애클라시토마이신 A, 캠토테신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘립티신, 에피루비신, 및 미탁산트론을 포함한다.
본 발명의 다른 하나의 실시 형태는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 비스테로이드성의 소염제들(NSAID)과 배합하여 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 다른 하나의 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물과 병용하여 사용하기 위한 화학치료/항신생물 제제는 백금 함유 화합물일 수 있다. 본 발명의 하나의 실시 형태에서, 백금 함유 화합물은 시스플라틴이다. 시스플라틴은 본 발명의 화합물과 상승효과를 낼 수 있으며 XIAP, cIAP-1, c-IAP-2, ML-IAP 등을 포함하나 이들에 국한되지 않은 IAP의 억제 효과를 증강시킬 수 있다. 다른 실시 형태에서 백금 함유 화합물은 카르보플라틴이다. 카르보플라틴은 본 발명의 화합물과 상승효과를 낼 수 있으며 XIAP, cIAP-1, cIAP-2, ML-IAP 등을 포함하나 이들에 국한되지 않은 IAP의 억제 효과를 증강시킬 수 있다. 또 다른 실시 형태에서 백금 함유 화합물은 옥사리플라틴이다. 옥사리플라틴은 본 발명의 화합물과 상승효과를 낼 수 있으며 XIAP, cIAP-1, cIAP-2, ML-IAP 등을 포함하나 이들에 국한되지 않는 IAP의 억제 효과를 증강시킬 수 있다.
백금 화학요법 약물들은 DNA 변경 제제들의 일반적 그룹에 속한다. DNA 변경 제제들은 핵산들과 단백질들의 다양한 친핵성 그룹들과 반응하여 돌연변이 유발, 발암성, 또는 세포독성 효과들을 일으키는 임의의 반응성이 높은 화학 화합물일 수 있다. DNA 변경 제제들은 상이한 기전들, DNA 기능의 교란 및 세포사; DNA 손상/DNA의 원자들 사이의 교차-브릿지들 또는 결합들의 형성; 및 돌연변이를 유발하는 핵산들의 잘못된 쌍의 유도에 의해 작용하여 동일한 최종결과를 성취한다. 백금 함유 DNA 변경 제제들의 세 가지의 비제한적인 예들은 시스플라틴, 카르보플라틴 그리고 옥사리플라틴이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 TRAIL 또는 TRAIL 작용제 항체들과, 또는 TRAIL 수용체(들)에 결합하여 TRAIL 수용체(들)을 활성화하는 기타 화학적 또는 생물학적 제제들과 병용하는 치료용 병용물 또는 치료 용도에 관한 것이다. 많은 종양 세포 타입들은 TRAIL-유도된 아폽토시스에 민감한 반면, 대부분의 정상 세포들은 TRAIL의 이러한 작용에 대해 저항하는 것으로 나타난다. TRAIL-저항 세포들은 수용체 유실, 유인(decoy) 수용체들의 존재, DISC 형성 동안 효소원 카스파제-8 결합을 위해 경쟁하는 FLIP의 과발현, 및 XIAP에 의한 활성화된 카스파제-3 및/또는 카스파제-9의 억제를 포함하는 다양한 상이한 기전들에 의해 유발된다. TRAIL 저항에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 TRAIL에 대한 암 세포의 민감도를 증가시켜 세포사를 초래하며, 이들의 임상적 상호관계들은 TRAIL 저항 종양들에서의 증가된 아폽토시스 활성, 향상된 임상 반응, 증가된 반응 기간, 그리고 궁극적으로, 향상된 환자의 생존률일 수 있을 것이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태는, 화합물 15는 사이토카인, 예를 들어, TNFα와 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물들은 예를 들어, 방사선 치료(또는 방사선요법)를 확장시키기 위해 사용될 수 있으며, 즉 악성 세포들을 억제하기 위한 암 치료의 일부로서의 전리 방사선의 의학적 사용을 위해 사용될 수 있다. 비록 방사선요법이 근치적 치료(curative therapy)의 한 부분으로 종종 사용되긴 하지만, 근치가 불가능하고 목표가 증상의 완화인 경우 방사선 요법은 고식적 치료(palliative treatment)로서 종종 사용된다. 방사선요법은 종양들의 치료를 위해서 통상적으로 사용된다. 그것은 1차 치료로서 사용될 수 있다. 방사선요법을 수술 및/또는 화학요법과 병용하는 것 또한 통상적이다. 방사선요법으로 치료하는 주요한 대부분의 종양들은 유방암, 전립선암, 직장암, 두경부암, 부인과 종양들, 방광암 및 림프종이다. 방사선요법은 주로 종양을 포함하는 국부적 영역에만 적용된다. 종종 방사선 분야는 또한 배액 림프절들도 포함한다. 방사선요법을 몸 전체, 또는 피부 표면 전체에 행하는 것은 가능하지만 통상적인 것은 아니다. 방사선 치료는 통상 35 내지 38번까지의 분할 조사량(fraction)에 이르기까지 매일(하나의 분할 조사량이 1일 선량임) 주어진다. 이런 소량의 빈번한 선량은 건강한 세포들에게 다시 성장하기 위한 시간을 제공하여, 방사선에 의해 입은 손상을 복구하게 한다. 방사선요법의 세 가지 주요 부문들은 외부 빔 방사선요법 또는 원격방사선 치료법, 조직내 근접 방사선 치료법 또는 밀봉 선원 방사선요법 및 개봉 선원의 방사선 요법이며, 이들 모두 본 발명의 치료 연구 계획의 적절한 예들이다. 그 차이들은 방사선 선원의 위치와 관련이 있는데; 외부는 신체 외부인 반면, 밀봉 선원 및 개봉 선원 방사선요법은 방사선 활성물질이 내부로 전달된다.
조직내 근접 방사선 치료법의 밀봉 선원들은 통상 나중에 제거되는 데 반해, 개봉 선원은 체내에 주입된다.
화합물 15는 산 부가 및/또는 염기 부가 염들을 포함하며 이에 국한되지 않는 약제학적 허용되는 염들의 형태가 가능하다. 그러한 염들은 본 발명의 모든 측면에 포함된다.
본 발명은 합성 화학자들에게 잘 알려진 실험실 기법들을 이용하여 시험관내 합성된 화합물 15; 또는 대사, 발효, 소화 등과 같은 생체내 기법들을 이용하여 합성된 화합물 15를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 또한 시험관내 및 생체내 기법들의 조합을 이용하여 합성될 수 있는 것으로도 의도된다.
본 발명은 또한 동위원소 풍부 화합물들을 포함하며, 이들은 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 원자 질량 번호와 상이한 원자로 하나 이상의 원자들이 대체되어 있는 것을 제외하고는 화합물 15와 동일하다. 본 발명에 포함될 수 있는 동위원소들의 예들은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면 2H, 3H, 13H, 14C, 15N, 16O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 중수소, 즉 2H와 같은 무거운 동위원소로의 대체도 포함된다. 본 발명의 동위원소 풍부 화합물들은 비-동위원소 풍부 시약을 쉽게 구입할 수 있는 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 중수소의 혼입은 수소화붕소나트륨을 d4-수소화붕소나트륨으로 대체하는 것에 의해, 또는 요오도메탄을 d3-요오도메탄으로 대체하는 것에 의해 성취될 수 있다. 특정 중수소화 동족체들의 대표적인 예들 및 이들의 제조방법이 실시예 1에 제시되어 있다.
화합물 15는 비용매화된 형태 및 용매화된 형태들로 존재할 수 있으며, 수화된 형태를 포함한다. 또한, 화합물 15는 결정성 형태, 반결정성 형태 및 무정형(비결정성) 형태를 포함하는 다양한 고체 상태들로, 그리고 포접화합물(clathrate), 프로드러그, 다형체(polymorph), 가수분해될 수 있는 에스테르들, 라세믹 혼합물들, 비라세믹 혼합물들의 형태로, 또는 광학적으로 순수한 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하며, 이들에 국한되지 않는 정제된 입체이성질체들로서 존재할 수 있다. 일반적으로, 이들 및 기타 형태들 모두는, 용어 화합물 15의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
본원 명세서 및 특허청구범위에서의 화합물 15 및 본 발명의 화합물, 및 기타 유사 구절들에 대한 언급은 화학식 I의 화합물뿐만 아니라, 화합물 15의 약제학적으로 허용되는 염들, 및 상기 언급된 화합물의 다양한 형태들 또는 이의 염들들, 예를 들면, 상기 및 하기에 기재하는 것들을 포함하도록 의도된다.
추가의 실시 형태들에서, 본 발명은 화합물 15의 합성에서 중간체들로서 유용한 화합물들을 포함하고, 또한 상기 중간체들과 화합물 15의 제조 공정에서 중간체로서 유용한 화합물들을 포함한다. 예를 들어, 그러한 실시 형태들에서, 본 발명은 아래의 실시예들에서 제시된 화합물들, 예를 들면 화합물 9, 10, 11, 12, 13, 14, 및 동위원소 풍부 화합물들, 예를 들면 화합물 18 내지 32를 포함한다. 하나의 이러한 실시 형태는, 화합물 15로서 이의 피롤리딘 잔기의 4-OH 치환체가 보호 그룹으로 보호된 화합물 15이다. 예시적인 보호 그룹은 아래에 화합물 11 내지 14에서 예시된 아세틸 그룹이다. 다른 유용한 보호그룹들은 당해 숙련가들에게 명백할 것이며, 예를 들면, 벤조일, 벤질, 트리메틸실릴, 및 트리페닐메틸 그룹들을 포함한다. 보호그룹은 예를 들어, 아래의 반응식 XIII 및 XIV에 나타낸 바와 같이, 예를 들면, 보호된 중간체를 산 또는 염기와 접촉시킴으로써 제거된다. 그러므로 본 발명은 화합물 15의 구조를 가진 화합물뿐 아니라 화합물 15의 보호된 형태들, 예를 들면, 질소-말단기들이 카바메이트 잔기들로 보호된 화합물 13 및 화합물 14 및/또는 자유 하이드록실 그룹들이 에스테르로서 보호된 화합물로서 본원 명세서에서 보호된 화합물 15로서 언급되는 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 보호된 화합물 15를 산 또는 염기와 접촉시켜 보호그룹을 제거하여 화합물 15를 제공함에 의해 보호된 화합물 15를 탈보호하는 단계를 포함한다. 본 발명의 동위원소 풍부 화합물은 화합물 15의 중수소화된 형태, 예를 들면, 화합물 20, 29, 및 32를 포함한다. 이들 화합물의 보호된 형태, 예를 들어, 화합물 19, 28, 및 31 또한 본 발명에 포함된다.
실시예
하기 제조방법들 및 반응식들은 본 발명의 화합물들의 합성을 예시한다. 이들 반응식들 전체에 걸쳐, 그리고 본원 명세서에서 일반적으로 사용되는 약어들을 다음의 표에 명시되어 있다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
실시예 1- 합성
반응식 I
Figure pct00005
4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 피롤리딘 -1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 ( 2 ): DMF(1.25 L)중의 Z-Hyp-OH(1, 300 g, 1.1 mol), TEA(395 mL, 2.83 mol), 및 DBU(17.2 g, 1.13 mol)의 용액을 냉수욕 속에서 교반하면서 DMF(270 mL)중의 TBS-Cl(188 g, 1.24 mol) 현탁액을 21℃ 내지 26℃에서 천천히 첨가했다[참고:온건하게 발열]. 생성된 묽은 현탁액을 22시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 2℃로 냉각시키고 26℃ 이하의 물(1.54 L)로 급랭시켰다[참고: 상기 수성층의 pH는 8.5 내지 9.0 이었다]. MTBE(3 L)를 첨가하고 혼합물을 농축된 HCl(168 g)로 17℃ 내지 19℃에서 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 유기층을 분리하여 물(2 x 1.5L)로 세척했다. 유기층을 진공하에 농축시키고 추가로 MTBE 증류하여 건조시켰다. 톨루엔(2 X 500 mL)을 가하고 증류하여 수분을 제거하여, 상기 화합물 2를 연노랑 색의 오일로서 603g 얻었다[참고:KF 분석에 의한 물 함유량은 508 ppm]. 상기 화합물 2의 소량의 샘플을 건조시킨 것에 기초한, 상기 화합물 2의 함유 중량은 412g이었다 (96% 수득률, 순도에 대해 정정하지 않음).
Figure pct00006

반응식 II
Figure pct00007
4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-카르보닐)- 피롤리딘 -1-카 르복실 산 벤질 에스테르 ( 3 ): 톨루엔(265 mL)에 Z-Hyp(OTBS)-OH (2, 55.5 g, 145 mmol)를 용해시켰다. 주변 온도에서 DMF(0.1 mL) 및 옥살릴 클로라이드(22.4 g, 174 mmol)를 첨가했다. 2 내지 3시간 후에, 거품이 이는 것이 멈추었다. 4시간 후에, 혼합물을 진공(65℃ 욕, 약 30분) 하에 농축시켜 95g의 연노랑색 용액을 얻었으며, 이는 1H-NMR 분석에 의해 산 클로라이드인 것으로 확인되었다.
6-플루오로인돌(39.2 g, 290 mmol)을 무수 클로로벤젠(300 mL) 및 톨루엔 (200 mL)에 용해시키고 생성된 용액을 얼음/아세톤 욕을 사용하여 -4℃로 냉각시켰다. 디에틸 에테르(101 g, 294 mmol)중의 3M EtMgBr의 용액을 31분에 걸쳐 2.5℃ 이하에서 가하여 옅은 호박색의 용액을 생성시켰다. 30분 후, 산 클로라이드/톨루엔 용액(상기 참조)을 45분에 걸쳐 2℃ 미만에서 가했다. 반응 혼합물을 차가운 상태로 1시간 동안 유지시킨 후 서서히 가온했다. 약 4시간 후에(10.6℃), 반응 혼합물을 빙 HOAc(9.0g, 17.5℃로 발열)로 급랭시킨 후 물(발열)로 급랭시켰다. 물 (200 mL) 및 EtOAc(300 mL)를 가하고 유기층을 분리하고 물로 세척했다(100 mL, 느린 분리). 유기층을 진공에서 농축시켜 상기 화합물 3을 호박색의 오일로서 227 g 얻었으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.
Figure pct00008

반응식 III
Figure pct00009
2-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-카르보닐)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르 ( 4 ): THF(600 mL)중의 상기 화합물 3(227 g)을 함유한 용액에 THF(160 mL)중의 1M TBAF를 주변 온도에서 첨가했다. 9시간 후, 1M TBAF/THF 용액 20 mL를 추가로 가했다. 약 48시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후 EtOAc(600 mL)에 재용해시켰다. 상기 유기 용액을 물(310 mL)로 세척시키고 생성물을 침전시켜 농후한 현탁액을 형성시키고 상기 현탁액을 여과했다(서서히). 상기 고체들을 EtOAc(165 mL 분취액들로 나누어 사용)로 세척하고 건조시켜 43g의 상기 화합물 4를 얻었다. 합한 여과물을 진공에서 농축시키고 건조시킨 후 상기 화합물 4 4.8g을 추가로 침전시켰다.
Figure pct00010

반응식 IV
Figure pct00011
2-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-카르보닐)-4(4-니트로- 벤조일옥시 )- 피롤리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르 ( 5 ): 무수 THF(700 mL) 및 DMF(175 mL)중의 화합물 4 (51.1 g, 134 mmol), 4-니트로벤조산 (27.9 g, 167 mmol) 및 트리페닐포스파인 (48.9 g, 187 mmol)을 함유한 용액을 2℃로 냉각시켰다. DIAD(37.4 mL, 194 mmol)를 1시간에 걸쳐 2 내지 3℃에서 첨가했다. 1시간 후, 상기 용액을 주변 온도로 가온시켰다. 약 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 MeOH(250 mL)를 첨가하고 농축시켜 농후한 현탁액(322 g)을 형성시켰다. 추가의 MeOH(250 mL)를 첨가했고 상기 용액을 진공에서 농축시켜 농후한 현탁액(420 g)을 형성시켜 빙욕에서 냉각시켰다. 약 1.5시간 후, 진공 필터상에 고체를 수집하고 차가운 MeOH(190 mL)로 세척했다. 상기 생성물을 필터상에서 공기-건조시켜 상기 화합물 5를 연노랑 색의 고체로서 82.9 g ( > 100%) 얻었으며 이것은 다음 반응에서 직접 사용되었다.
Figure pct00012

반응식 V
Figure pct00013
2-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-카르보닐)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르 ( 6 ): THF (600 mL), MeOH(200 mL), 및 물(100 mL)중의 화합물 5(82.9 g)의 현탁액에 50% 수성 NaOH(16.0 g, 200 mmol)을 첨가했다[참고: 발열; 온도상승: 23.7℃ 내지 25.9℃]. 2시간 후, 빙 HOAc(5.3 g)를 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조정했고 [참고: 오렌지 색 용액은 옅은 노란색으로 변했다] 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물(500 mL)을 첨가하고 농후 현탁액을 형성할 때까지 용매를 진공에서 제거했다. 고체를 진공 필터상에서 수집하고 물(400 mL 분취액들로 나누어 사용)로 세척했다. 상기 고체를 진공 오븐에서 55℃에서 건조시켜 상기 화합물 6을 황백색의 고체로서 42.6 g(83%, 두 개의 단계) 얻었다.
Figure pct00014

반응식 VI
Figure pct00015
2-(6- 플루오로 -1H-인돌-3- 일메틸 )-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르 ( 7 ): 무수 THF (200 mL)중의 화합물 6(10.1 g, 26 mmol)의 현탁액에 THF (26.2 mL, 52 mmol)중의 2M LiBH4를 7분에 걸쳐 첨가했다 [참고:발열; 온도상승: 21.5℃ 내지 28.2℃]. 2.5시간 후, 옅은 노란색 용액을 약 11℃로 냉각시켰고 메탄설폰산(4.66 g, 48 mmol)을 약 4분에 걸쳐 첨가했다[참고:발열; 14.2℃로 온도 상승].
16시간 후, 상기 반응 혼합물은 빙욕에서 냉각시키고 물(50 mL)로 조심스럽게 급랭했다 [참고: 물 첨가는 발열을 일으키고 다량의 기체를 방출시켰다]. 상기 물 첨가 후, 농축 HCl(1.9 g)으로 pH를 1로 조정했다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 THF를 제거했고 EtOAc(110 mL)로 수용액을 추출했다. 유기층을 분리하고 물 (2 X 50 mL)로 세척하였다[참고: 최종 pH는 약 5]. 상기 유기용액을 진공에서 농축시키고 무수 EtOAc를 사용하여 공비적으로 건조시켜 상기 화합물 7을 백색 폼(foam)으로서 10.2 g 얻었다[HPLC분석에 의하면 87.7 A%].
Figure pct00016
반응식 VII
Figure pct00017
4- 아세톡시 -2-(6- 플루오로 -1H-인돌-3- 일메틸 )- 피롤리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르 ( 8 ): DCM(100 mL)중의 상기 화합물 7 (4.7 g, 12.8 mmol) 및 DMAP(81 mg, 0.66 mmol)을 함유한 용액에 아세트산 무수물(2.6 g, 25.5 mmol)을 주변 온도에서 첨가했다. 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 MeOH(약 3 mL)로 급랭시키고 10% 수성 Na2CO3(50 mL), 묽은 염산(50 ml), 및 10% 수성 Na2CO3(50 mL)로 연속으로 세척했다. 상기 유기 용액을 진공에서 농축시키고 실리카 겔(약 25 g)의 단컬럼(short columm)으로 여과시켰다[용리제: DCM (200 mL) to 0.5 % (v/v) MeOH/DCM (80 mL), 2 % MeOH/DCM (100 mL), 5 % MeOH/DCM (100 mL)]. 생성물-함유 분획들을 합해서 상기 화합물 8을 백색 폼으로서 3.28 g (63%) 얻었다 [참고: HPLC분석에 의하면 94.3 A%].
Figure pct00018

반응식 VIII
Figure pct00019
4- 아세톡시 -2-[3'-(4- 아세톡시 -1- 벤질옥시카보닐 - 피롤리딘 -2- 일메틸 )-6,6'-디플루오로-1H,1'H-[2,2'] 비인돌릴 -3- 일메틸 ]- 피롤리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르 ( 9 ): EtOAc(약 5 mL)중의 화합물 8(2.9 g, 7.1 mmol)을 함유한 용액을 빙욕에서 냉각시키고 미리 냉각시킨 TFA(20.3 mL)을 하나의 분취액으로 첨가했다. 상기 생성물인 노란색의 용액을 2℃ 내지 4℃에서 교반시켰다. 4.75시간 후, 상기 차가운 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL), 및 25% 수성 K2CO3(80.7 g)의 미리 냉각시킨 혼합물에 교반시키면서 이동시켰다(캐뉼라를 통해). 수성층을 분리하고 EtOAc(3 X 30 mL)로 추출하여 합한 유기 추출물을 10% 수성 Na2CO3(30 g)로 세척하였다. 상기 유기 용액을 진공에서 농축시키고 무수 EtOAc를 사용하여 공비적으로 건조시켜 인돌릴인돌린 부분입체이성질체를 노란색 폼으로서 2.95 g 얻었고, 이는 다음 반응에서 직접 사용되었다. 질량 스펙트럼(ESI), m/z 821.3[(M)+; C46H46F2N4O8 에 대한 계산치: 820.9 ].
EtOAc(30 mL)중의 인돌릴인돌린 부분입체이성질체(2.95 g)를 함유한 용액에 DDQ(885 mg, 3.9 mmol)를 하나의 분취액으로 첨가했다[참고:발열; 온도 상승: 26℃ 내지 31.6℃]. 3시간 후, 어두운 오렌지/갈색의 반응 혼합물을 셀라이트®(Celite®)로 여과시킨 후 EtOAc(50 mL)로 세정했다. [참고: 0.5 mmol-스케일로 수행한 2차 반응물을 후처리(work-up)를 위해 합했다]. 상기 여과물을 10% 무수 Na2CO3 로 세척(2번 세척: 74 g, 이후 58 g)하였다. 유기층을 진공에서 농축시켜 상기 화합물 9를 연한 갈색 고체로서 2.14 g 얻었다.
셀라이트® 패드를 THF(100 mL)로 추가로 세정하고 진공하에 농축시켜 상기 화합물 9를 베이지색의 고체로서 추가로 1.12 g 더 얻었다. 합한 상기 고체들을 이소프로필 아세테이트(iPrAc, 50 mL)에 용해시켰다. 생성된 iPrAc 용액을 약 20 mL로 졸여서 생성된 현탁액을 가온하여 환류시키고, 주변 온도로 냉각시키고나서, 빙욕에 넣었다. 1시간 후, 진공 여과에 의해 고체를 수집하고 iPrAc(10 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 상기 화합물 9를 베이지색의 고체로서 2.13g (65%, 두 개의 단계) 얻었다[참고: HPLC 분석에 의하면 ~100 A%].
Figure pct00020

반응식 IX
Figure pct00021
아세트산 5-[3'-(4- 아세톡시 - 피롤리딘 -2- 일메틸 )-6,6'-디플루오로-1H,1'H-[2,2'] 비인돌릴 -3- 일메틸 ]- 피롤리딘 -3-일 에스테르 ( 10 ): 1:1 EtOAc/MeOH(400 mL)중의 상기 화합물 9(35 g, 42.7 mmol)를 함유한 용액을 두 개의 500 mL 파르(Parr) 병들 속으로 분배하고(약 200 mL/각각), 10% Pd-on-C (습윤, 5000 mg/각각, 알드리히® (Aldrich®))를 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 50 PSI H2로 가압시켰고 3시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과시키고 얻어진 고체를 EtOAc로 세척하였다. 정화된 여과물을 진공에서 농축시켜 상기 화합물 10을 황백색의 고체로서 24 g 얻었으며 이것은 다음 반응에서 직접 사용되었다.
Figure pct00022

반응식 X
Figure pct00023
아세트산 5-{3'-[4- 아세톡시 -1-(2-3급- 부톡시카르보닐아미노 - 부티릴 )- 피롤리딘 -2- 일메틸 ]-6,6'- 디플루오로 -1H,1'H-[2,2'] 비인돌릴 -3- 일메틸 }-1-(2-3급- 부톡시카르보닐아미노 - 부티릴 )- 피롤리딘 -3-일 에스테르 ( 11 ): 무수 NMP(150 mL)중의 Boc-Abu-OH(20.4 g, 100 mmol) 및 HATU(42.0 g, 110 mmol)를 함유한 용액에 NMM(16 mL, 150 mmol)을 0℃에서 첨가하고 NMP(100 mL)중의 화합물 10(24 g, 42 mmol)을 함유한 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 서서히 주변 온도로 가온하였다. 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 MTBE(1000 mL)로 희석시키고 얻어진 불균질 혼합물을 물(500 mL)로 세척시켰다. 층들을 분리시켰으며 유기층은 불균일 현탁액을 형성했다. MTBE(1000 mL) 및 EtOAc(500 mL)를 첨가하였고 이로 얻어진 불균일 용액을 1N HCl(2 X 100 mL), 포화 수성 NaHCO3(2 X 100 mL), 염수로 연속적으로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 1:1 DCM/MeOH(600 mL)에 용해시키고 DCM(약 200mL)을 50℃에서 증류를 통해 제거시켰다[참고: 소량의 백색 침전물이 관찰되었다]. MeOH(200 mL)를 첨가하여 추가의 용매를 50℃에서 제거시켰다(약 200mL). 상기 불균일 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다. 16시간 후, 진공 여과에 의해 고체를 수집하고 차가운 MeOH로 세척하였다. 고체를 고진공하에 건조시켜 상기 화합물 11을 황백색의 고체로서 32 g 얻었다.
Figure pct00024

반응식XI
Figure pct00025
아세트 산 5-{3'-[4- 아세톡시 -1-(2-아미노- 부티릴 )- 피롤리딘 -2- 일메틸 ]-6.6'-디 플루 오로-1H,1'H-[2,2'] 비인돌릴 -3- 일메틸 }-1-(2-아미노- 부티릴 )- 피롤리딘 -3-일 에스테르 ( 12 ): DCM(200 mL)중의 화합물 11(27.5 g, 30 mmol) 을 함유한 용액을 0℃로 냉각시켰다. TFA(50 mL)를 첨가하고 반응을 상기 화합물 11로부터 상기 화합물 12로 완전히 전환될 때까지(약 3시간) LC/MS 분석으로 관찰했다. 용매를 진공하에 제거하여 짙은 초록색의 잔여물을 EtOAc(약 1 L)에 용해시켰다. 상기 EtOAc용액을 조심스럽게 포화 수성 NaHCO3/얼음/물 혼합물에 부어 잔여 TFA를 중성화했다. 유기층을 분리시키고 포화 수성 NaHCO3로 두 번 세척시키고 염수로 한 번 세척시켰다. 합한 수성 세척물을 다시 EtOAc(2 X 100 mL)로 추출시키고 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조악한 상기 화합물 12를 황백색 고체로서 22 g 얻었다.
Figure pct00026

반응식XII
Figure pct00027
아세트산 5-(3'-{4- 아세톡시 -1-[2-(2- 메틸 -(3급- 부톡시카르보닐 )-아미노- 프로피오닐아미노 )- 부티릴 ]- 피롤리딘 -2- 일메틸 }-6,6'- 디플루오로 -1H,1'H-[2,2'] 비인돌릴 -3- 일메틸 )-1-[2-(2- 메틸 -(3급- 부톡시카르보닐 )-아미노- 프로피오닐아미노 )-부티릴]- 피롤리딘 -3-일 에스테르 ( 13 ): 무수 NMP(150 mL)중의 Boc-N(Me)Ala-OH(14.6 g, 72 mmol) 및 HATU (30.4 g, 80 mmol)를 함유한 용액에 NMM(12 mL, 105 mmol)을 0℃에서 첨가시켰고 NMP(200 mL)중의 화합물 12 (30 mmol)를 첨가했다. 상기에서 얻어진 혼합물을 주변 온도로 가온시켰다. 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 디에틸에테르(1 L)로 희석시키고 물(1 L), 1N HCl(2 X 100 mL), 포화 수성 NaHCO3(2 X 100 mL), 염수로 연속적으로 세척시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조악한 상기 화합물 13을 33.5 g 얻었다.
조악한 상기 화합물 13을 EtOH(50 mL)에 용해시키고 물(1000 mL)에 천천히 첨가하면서 50℃에서 격렬하게 교반시켜 백색 고체인 침전물을 얻었다. 상기 불균일 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다. 16시간 후, 진공 여과에 의해 고체를 수집하고 물로 세척하였다. 상기 습윤 고체를 고진공하에 50℃에서 건조시켜 상기 화합물 13을 황백색 고체로서 29.9 g 얻었다.
Figure pct00028

반응식 XIII
Figure pct00029
아세트산 5-(3'-{4- 아세톡시 -1-[2-(2- 메틸아미노 - 프로피오닐아미노 )-부티릴]- 피롤리딘 -2- 일메틸 }-6,6'- 디플루오로 -1H,1'H-[2,2'] 비인돌릴 -3-일메틸)-1-[2-(2- 메틸아미노 - 프로피오닐아미노 )- 부티릴 ]- 피롤리딘 -3-일 에스테르 ( 14 ): DCM(150 mL)중의 화합물 13(28.5 g, 26 mmol)을 함유한 용액을 0℃로 냉각시켰다. TFA(50 mL)를 첨가시켰다. 30분 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시키고 상기 화합물 13으로부터 상기 화합물 14로의 완전한 전환이 확인될 때까지(약 4시간) LC/MS 분석으로 모니터링했다. 상기 용매를 진공에서 제거시키고 짙은 초록색 잔여물을 EtOAc(500 mL)에 용해시키고 조심스럽게 수성 NaHCO3/얼음 혼합물에 부었다. 수성층을 분리시키고 EtOAc(2 X 250 mL)로 재추출시켰다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3를 사용하고, 그 다음엔 염수를 사용하여 수차례 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 상기 화합물 14를 연노랑 색의 고체로서 24 g 얻었다.
Figure pct00030

반응식 XIV
Figure pct00031
N-{1S-[2R-(6,6'- 디플루오로 -3'-{4S- 하이드록시 -1-[2S-(2S- 메틸아미노 - 프로 피오닐아미노)- 부티릴 ]- 피롤리딘 -2R- 일메틸 }-1H,1'H-[2,2'] 비인돌릴 -3- 일메틸 )-4S-하이드록시- 피롤리딘 -1-카르보닐]-프로필}-2S- 메틸아미노 - 프로피온아미드 ( 15 ): MeOH(200 mL)중의 화합물 14(24 g)를 함유한 용액에 1M NaOH(80 mL)을 0℃에서 첨가시켰다. 상기 반응 혼합물을 탈기시키고 알루미늄 포장지로 감아서 질소 환경하에 유지시켰다. 빙욕을 제거하였다. 60분 후, 상기 MeOH를 진공하에 제거시키고 잔여물을 물(200 mL)로 희석시키고 EtOAc(500 mL)로 추출하였다. 수성 층을 분리시키고 EtOAc(2 X 150 mL)로 재추출시켰다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척시키고 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조악한 상기 화합물 15를 옅은 갈색/노란색 고체로서 22.5 g 얻었다.
조악한 화합물 15(22.5 g)를 MeOH(50 mL) 및 EtOAc(200 mL)에 용해시켰다. 회전증발기를 사용하여 60℃에서 감압하에 증류시켜 용적을 감소(50%)시켰다. MTBE(300 mL)를 첨가하고 혼탁 용액을 60℃로 가온시켰다. 30분 후, 상기 용액을 주변 온도로 냉각시킨 후 -5℃로 유지시켰다.
16시간 후, 진공 여과에 의해 고체를 수집하여 차가운 25% EtOAc/MTBE로 세척하고 주변 온도에서 고진공하에 건조시켜 상기 화합물 15를 황백색 고체로서 16.6 g 얻었다. 상기 여과물로부터 용매 제거 및 진공 건조를 통해 화합물 15를 추가로 5.5 g 더 얻었다.
Figure pct00032

반응식XV
Figure pct00033
N-3급- 부톡시카르보닐 -N-( d 3 - 메틸 )알라닌 ( 17 ): 무수 THF(50 mL)중의 Boc-Ala-OH(16, 3.5 g, 18.5 mmol)을 함유한 용액에 NaH(2.1 g, 미네랄 오일 중 60%, 51.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 45분 후, 상기 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시키고 추가로 20분 동안 45℃로 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고 d3-요오도메탄(10.0 g, 69.0 mmol)을 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 교반시켰다. 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 물로 급랭시키고, EtOAc로 추출시켰다. 유기층을 따라내고 수성 층을 1N HCl로 pH 3으로 산성화시키고 EtOAc로 추출시켰다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 역상 HPLC (Dynamax 2" C18 컬럼; 30분에 걸쳐 10-100% ACN/0.1% HOAc 함유 물; 40 mL/min)로 정제시켜 상기 화합물 17을 백색 고체로서 (3.6 g, 94%) 얻었고 이를 동결건조시켰다.
Figure pct00034

반응식 XVI
Figure pct00035
아세트산 5-(3'-{4- 아세톡시 -1-[2-(2- d 3 - 메틸 -(3급- 부톡시카르보닐 )-아미노-프로피오닐아미노)- 부티릴 ]- 피롤리딘 -2- 일메틸 }-6,6'- 디플루오로 -1H,1'H-[2,2'] 비인돌릴 -3- 일메틸 )-1-[2-(2- d 3 - 메틸 -(3급- 부톡시카르보닐 )-아미노- 프로피오닐아미노 )- 부티릴 ]- 피롤리딘 -3-일 에스테르 ( 18 ): 무수 NMP(20 mL)중의 Boc-N(d3-Me)Ala-OH(17, 1.00g, 4.83 mmol) 및 HATU(2.00 g, 5.30 mmol)를 함유한 용액에 NMM(0.8 mL, 7.20 mmol)을 0℃에서 첨가시키고 NMP(20 mL)중의 화합물 12(조악한, 1.73 g, 2.40 mmol)를 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 주변 온도로 가온시켰다. 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르(200 mL)에 희석시키고 물(200 mL), 1N HCl(2 X 100 mL), 포화 수성 NaHCO3(2 X 100 mL), 염수로 연속적으로 세척시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 역상 HPLC (Dynamax 2" C18 컬럼; 30분에 걸쳐 10-100% ACN/0.1% HOAc 함유 물; 40 mL/min)로 정제시켰다. 생성물-함유 분획들을 합하고, 동결시키고, 동결 건조시켜 상기 화합물 18을 황백색 고체로서 1.1 g (42%) 얻었다.
Figure pct00036

반응식 XVII
Figure pct00037
아세트산 5-(3'-{4- 아세톡시 -1-[2-(2-d- 메틸아미노 - 프로피오닐아미노 )- 부티릴 ] 피롤리딘 -2- 일메틸 }-6,6'- 디플루오로 -1H,1'H-[2,2'] 비인돌릴 -3-일메틸)-1-[2-(2- d 3 - 메틸아미노 - 프로피오닐아미노 )- 부티릴 ]- 피롤리딘 -3-일 에스테르 ( 19 ): DCM(15 mL)중의 화합물 18(1.10 g, 1.00 mmol)을 함유한 용액을 0℃로 냉각시켰다. TFA(5 mL)를 첨가했다. 30분 후, 상기 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시키고 상기 화합물 18로부터 상기 화합물 19로 완전히 전환됨이 확인될 때까지(약 4시간) LC/MS 분석으로 모니터링했다. 용매를 진공에서 제거시키고 짙은 초록색의 잔여물을 EtOAc(100 mL)에 용해시키고 조심스럽게 수성 NaHCO3/얼음 혼합물에 부었다. 수성 층을 분리시키고 EtOAc(2 X 50 mL)로 재추출시켰다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3를 사용하고, 그리고나서 염수를 사용하여 수차례 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조악한 상기 화합물 19를 얻었으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. 질량 스펙트럼 (ESI), m/z 897.5 [(M)+; C46H54D6F2N8O8에 대한 계산치: 897.0].
반응식XVIII
Figure pct00038
N-{1S-[2R-(6,6'- 디플루오로 -3'-{4S- 하이드록시 -1-[2S-(2S- d 3 - 메틸아미노 - 프로피오닐아미노 )- 부티릴 ]- 피롤리딘 -2R- 일메틸 }-1H,1'H-[2,2'] 비인돌릴 -3- 일메틸 )-4S-하 이드록 시- 피롤리딘 -1-카르보닐]-프로필}-2S- d 3 - 메틸아미노 - 프로피온아 미드 ( 20 ): MeOH(20 mL)중의 조악한 화합물 19(약 1.00 mmol)를 함유하는 용액에 1M NaOH(2 mL)를 주변 온도에서 첨가하였다. 35분 후, MeOH을 진공에서 제거시키고 잔여물을 물(50 mL)로 희석시키고 EtOAc(2 X 50 mL)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물들을 염수로 세척시키고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 역상 HPLC (Dynamax 2" C18 컬럼; 30분에 걸쳐 10-100% ACN/0.1% HOAc 함유 물; 40 mL/min)로 정제시켰다. 생성물 함유 분획들을 합하고, 동결시키고, 동결 건조시켜 상기 화합물 20을 양털 형태의(flocculent) 백색 고체로서 0.6 g(75%) 얻었다.
Figure pct00039

반응식 XIX
Figure pct00040
2-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일- d 2 - 메틸 )-4-하이 드록시 - 피롤리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르 ( 21 ): 무수 THF(50 mL)중의 화합물 6(3.0 g, 7.85 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. d4-NaBH4(0.66 g, 15.7 mmol)을 하나의 분취액으로 첨가하고 BF3-에테레이트(1.1 mL, 8.60 mmol)를 첨가하였다. 약 10분 후, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 가온시켜 환류했다.
3시간 후, 상기 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 조심스럽게 포화 수성 NH4Cl(50 mL)로 급랭시켰다. 이상 혼합물(biphasic mixture)을 EtOAc로 희석시키고 유기층을 분리시키고 물(2 X 50 mL)로 세척하고 염수로 세척하였다. 상기 EtOAc층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조악한 상기 화합물 21을 3.2 g (> 정량)얻었으며 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. 질량 스펙트럼 (ESI), m/z 371.2 [(M+H)+; C21H20D2FN2O3에 대한 계산치: 371.4].
반응식XX
Figure pct00041
4- 아세톡시 -2-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일- d 2 - 메틸 )- 피롤리딘 -1- 카르복실산 벤질 에스테르 ( 22 ): DCM(30 mL)중의 조악한 화합물 21(약 7.85 mmol), Et3N(1.2 g, 12.0 mmol), 및 DMAP(50 mg, 촉매)를 함유한 용액에 아세트산 무수물(0.74 mL, 7.85 mmol)을 주변 온도에서 첨가하였다. 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(50 mL)로 급랭시키고 그 다음에 DCM으로 희석시켰다. 상기 DCM층을 분리시키고 묽은 HCl(50 mL), 물(50 mL), 염수(50 mL)로 연속적으로 세척시켰다. 상기 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 상기 조악한 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피[헥산 중의 30-40% EtOAc]로 정제시켜 상기 화합물 22를 백색 폼으로서 2.0 g(62%, 두 개의 단계) 얻었다.
Figure pct00042

반응식XXI
Figure pct00043
4- 아세톡시 -2-[3'-(4- 아세톡시 -1- 벤질옥시카르보닐 - 피롤리딘 -2-일- d 2 -메틸)-6,6'- 디플루오로 -1H,1'H-[2,2'] 비인돌릴 -3-일- d 2 - 메틸 ]- 피롤리딘 -1- 카르복실 산 벤질 에스테르 ( 23 ): 인돌 22(2.0 g, 4.80 mmol)를 미리 냉각된 (-5℃) TFA(10 mL)에 용해시켰다. 생성된 노란색 용액을 2시간에 걸쳐 서서히 주변 온도로 가온 되게 하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 상기 TFA을 제거하였고 조악한 혼합물인 인돌릴인돌린 부분입체이성질체는 다음 반응에서 직접 사용되었다. 질량 스펙트럼 (ESI), m/z 825.4 [(M)+; C46H42D4F2N4O8에 대한 계산치: 824.9].
EtOAc(100 mL)중의 인돌릴인돌린 부분입체이성질체를 함유하고 있는 용액에 DDQ(0.58 g, 2.5 mmol)를 하나의 분취액으로 첨가하였다. 15분 후, 짙은 오렌지/갈색의 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급랭시켰다. 상기 층들을 분리시키고 유기층을 연속적으로 포화 수성 NaHCO3(3 X 50 mL), 및 염수로 세척하였고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조악한 생성물을 DCM(10 mL)에 용해시키고 이 용액을 MeOH(50 mL)로 희석시켰다. DCM을 진공하에 서서히 제거하여 침전물을 얻었으며, 이를 진공 여과에 의해 수집하고, 차가운 MeOH로 세척하고, 건조시켜 상기 화합물 23(86%, 두 개의 단계)을 1.7 g 얻었다.
Figure pct00044

반응식 XXII
Figure pct00045
아세트산 5-[3'-(4- 아세톡시 - 피롤리딘 -2-일- d 2 - 메틸 )-6,6'-디플루오로-1H,1'H-[2,2'] 비인돌릴 -3-일- d 2 - 메틸 ]- 피롤리딘 -3-일 에스테르 ( 24 ): 1:1 EtOAc/MeOH(40 mL)중의 화합물 23(0.40 g, 0.48 mmol)을 함유하는 현탁액을 한 개의 500 mL Parr 병에 담고 10% Pd-on-C (습윤, 약 200 mg)로 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 50 PSI H2로 가압하고 3시간 동안 진탕시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트® 패트를 통해 여과시키고 고체들을 EtOAc로 세척하였다. 상기 정화된 여과물을 진공하에 농축시켜 조악한 상기 화합물 24를 황백색 고체로서 얻었으며 이는 다음 반응에서 직접 사용되었다. 질량 스펙트럼 (ESI), m/z 555.2 [(M)+; C30H28D4F2N4O4에 대한 계산치: 554.6].
반응식 XXIII
Figure pct00046
아세트산 5-{3'-[4- 아세톡시 -1-(2-3급- 부톡시카르보닐아미노 - 부티릴 )- 피롤리딘 -2-일- d 2 - 메틸 ]-6,6'- 디플루오로 -1H,1'H-[2,2'] 비인돌릴 -3-일- d 2 - 메틸 }-1-(2-3급-부톡시카르보닐아미노- 부티릴 )- 피롤리딘 -3-일 에스테르 ( 25 ): 무수 NMP(10 mL)중의 Boc-Abu-OH(224 mg, 1.1 mmol) 및 HATU(442 mg, 1.2 mmol)을 함유한 용액에 NMM(0.2 mL, 1.7 mmol)을 0℃에서 첨가하였고 NMP(10 mL)중의 화합물 24(0.48 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도로 서서히 가온시켰다. 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르(100 mL)로 희석시키고 혼합물을 물(5 X 50 mL), 1N HCl(50 mL), 포화 수성 NaHCO3(50 mL), 및 염수로 연속적으로 세척시키고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 상기 조악한 생성물을 역상 HPLC (Dynamax 2" C18 컬럼; 30분에 걸쳐 10-100% ACN/0.1% HOAc 함유 물; 40 mL/min)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획들을 합하고, 농축시키고, 동결 건조시켜 상기 화합물 25를 양털 형태의 백색 고체로서 310 mg(70%, 두 개의 단계) 얻었다.
Figure pct00047

반응식 XXIV
Figure pct00048
아세트산 5-{3'-[4- 아세톡시 -1-(2-아미노- 부티릴 )- 피롤리딘 -2-일- d 2 -메틸]-6,6'- 디플루오루 -1H,1'H-[2,2'] 비인돌릴 -3-일- d 2 - 메틸 }-1-(2-아미노- 부티릴 )-피롤리딘-3-일-에스테르 ( 26 ): DCM(20 mL)중의 화합물 25(310 mg, 0.34 mmol)를 함유한 용액을 0℃로 냉각시켰다. TFA(5 mL)를 첨가시키고 상기 화합물 25로부터 상기 화합물 26으로 완전히 전환될 때까지(약 3시간) 반응을 LC/MS 분석으로 모니터링했다. 용매를 진공에서 제거시키고 짙은 초록색의 잔여물을 EtOAc(50 mL)에 용해시켰다. 상기 EtOAc 용액을 조심스럽게 포화 수성 NaHCO3/얼음/물 혼합물에 부어서 잔여물 TFA를 중성화시켰다. 상기 유기층을 분리시키고 포화 수성 NaHCO3으로 두 번 세척시키고 그 다음에 염수로 한 번 세척시켰다. 합한 수성 세척물들을 EtOAc(2 X 20 mL)로 재추출시키고 합한 유기 추출물들을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조악한 상기 화합물 26을 (250 mg) 황백색의 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI), m/z 725.3 [(M)+; C38H42D4F2N6O6에 대한 계산치: 724.8].
반응식 XXV
Figure pct00049
아세트산 5-(3'-{4- 아세톡시 -1-[2-(2- 메틸 -(3급- 부톡시카르보닐 )-아미노- 프로피오닐아미노 )- 부티릴 ]- 피롤리딘 -2-일- d 2 - 메틸 }-6,6'- 디플루오로 -1H,1'H-[2,2'] 비 인돌릴-3-일- d 2 - 메틸 )-1-[2-(2- 메틸 -(3급- 부톡시카르보닐 )-아미노-프로피오닐아미노)- 부티릴 ]- 피롤리딘 -3-일 에스테르 ( 27 ): 무수 NMP(5 mL)중의 Boc-N(Me)Ala-OH(83 mg, 0.41 mmol) 및 HATU(172 mg, 0.45 mmol)를 함유하는 용액에 NMM(0.1 mL, 0.85 mmol)을 0℃에서 첨가하였고 NMP(5 mL)중의 조악한 화합물 26(123 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도로 가온시켰다. 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르(100 mL)에 희석시키고 물(50 mL), 1N HCl(2 X 50 mL), 포화 수성 NaHCO3(2 X 50 mL), 염수로 연속적으로 세척시키고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 상기 조악한 생성물을 역상 HPLC (Dynamax 2" C18 컬럼; 30분에 걸쳐 10-100% ACN/0.1% HOAc 함유 물; 40 mL/min)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획들을 합하고, 농축시키고, 동결 건조시켜 상기 화합물 27을 양털 형태의 황백색 고체로서 170 mg(91%, 두 개의 단계) 얻었다.
Figure pct00050

반응식 XXVI
Figure pct00051
아세트산 5-(3'-{4- 아세톡시 -1-[2-(2- 메틸아미노 - 프로피오닐아미노 )- 부티릴 ]- 피롤리딘 -2-일- d 2 - 메틸 }-6,6'- 디플루오로 -1H,1'H-[2,2'] 비인돌릴 -3-일- d 2 - 메틸 )-1-[2-(2-메틸아미노- 프로피오닐아미노 )- 부티릴 ]- 피롤리딘 -3-일 에스테르 ( 28 ): DCM(15 mL)중의 화합물 27 (170 mg, 0.15 mmol)을 함유한 용액을 0℃로 냉각시켰다. TFA(5 mL)를 첨가했다. 30분 후, 상기 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시키고 상기 화합물 27로부터 상기 화합물 28로의 완전한 전환이 확인될 때까지(약 4시간) LC/MS 분석으로 모니터링했다. 용매를 진공에서 제거시키고 짙은 초록색의 잔여물을 EtOAc(100 mL)에 용해시키고 조심스럽게 수성 NaHCO3/얼음 혼합물에 부었다. 수성 층을 분리시키고 EtOAc(2 X 20 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 추출물들을 포화 수성 NaHCO3를 사용하고, 그 다음 염수를 사용하여 여러 번 세척시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조악한 상기 화합물 28을 연한 노란색의 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI), m/z 895.3 [(M)+; C46H56D4F2N8O8에 대한계산치: 895.0].
반응식 XXVII
Figure pct00052
N-{1S-[2R-(6,6'- 디플루오로 -3'-{4S- 하이드록시 -1-[2S-(2S- 메틸아미노 - 프로피오닐아미노 )- 부티릴 ]- 피롤리딘 -2R-일- d 2 - 메틸 }-1H,1'H-[2,2'] 비인돌릴 -3-일- d 2 - 메틸 )-4S- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-카르보닐]프로필}-2S- 메틸아미노 - 프로피온아미드 ( 29 ): MeOH(20 mL)중의 조악한 화합물 28을(0.15 mmol) 함유하는 용액에 1M NaOH(5 mL)을 0℃에서 첨가시켰다. 상기 반응 혼합물을 탈기시키고 알루미늄 포장지로 감아서 질소 환경 하에서 유지시켰다. 빙욕을 제거하였다. 60분 후, MeOH를 진공하에 제거하고 잔여물을 물(20 mL)로 희석시키고 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 분리시키고 EtOAc(2 X 50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척시키고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조악한 생성물을 역상 HPLC (Dynamax 2" C18 컬럼; 30분에 걸쳐 10-100% ACN/0.1% HOAc 함유 물; 40 mL/min)로 정제시켰다. 생성물을 포함한 분획들을 합하고, 농축시키고, 동결 건조시켜 상기 화합물 29를 양털 형태의 백색의 고체로서 110 mg(90%, 두 개의 단계) 얻었다.
Figure pct00053

반응식 XXVIII
Figure pct00054
아세트산 5-(3'{4- 아세톡시 -1-[2-(2- d 3 - 메틸 -(3급- 부톡시카르보닐 )-아미노-프로피오닐아미노)- 부티릴 ]- 피롤리딘 -2-일- d 2 - 메틸 }-6,6'- 디플루오로 -1H,1'H-[2,2']비인돌릴-3-일- d 2 - 메틸 )-1-[2-(2- d 3 - 메틸 -(3급- 부톡시카르보닐 )-아미노- 프로피오닐 아미노)- 부티릴 ]- 피롤리딘 -3-일 에스테르 ( 30 ): 무수 NMP(5 mL)중의 Boc-N(d3-Me)Ala-OH(17, 83 mg, 0.41 mmol) 및 HATU(172 mg, 0.45 mmol)를 함유한 용액에 0℃에서 NMM(0.1 mL, 0.85 mmol)을 첨가시켰고 NMP(5 mL)중의 조악한 화합물 26(123 mg, 0.17 mmol)을 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 주변 온도로 가온시켰다. 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르(100 mL)로 희석시키고 물(50 mL), 1N HCl(2 X 50 mL), 포화 수성 NaHCO3(2 X 50 mL), 염수로 연속적으로 세척시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조악한 생성물을 역상 HPLC (Dynamax 2" C18 컬럼; 30분에 걸쳐 10-100% ACN/0.1% HOAc 함유 물; 40 mL/min)로 정제시켰다. 생성물 함유 분획들을 합하고, 농축시키고, 동결건조시켜 상기 화합물 30을 양털 형태의 백색 고체로서 160 mg(85%,두 개의 단계) 얻었다.
Figure pct00055

반응식 XXIX
Figure pct00056
아세트산 5-(3'-{4- 아세톡시 -1-[2-(2- d 3 - 메틸아미노 - 프로피오닐아미노 )- 부티릴 ] 피롤리딘 -2-일- d 2 - 메틸 }-6,6'- 디플루오로 -1H,1'H-[2,2'] 비인돌릴 -3-일- d 2 -메틸)-1-[2-(2- d 3 - 메틸아미노 - 프로피오닐아미노 )- 부티릴 ]- 피롤리딘 -3-일 에스테르 ( 31 ): DCM(15 mL)중의 화합물 30(160 mg, 0.14 mmol)을 함유한 용액을 0℃로 냉각시켰다. TFA(5 mL)를 첨가하였다. 30분 후, 상기 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시키고 상기 화합물 30으로부터 상기 화합물 31로의 완전한 전환이 확인될 때까지(약 4시간) LC/MS 분석으로 모니터링했다. 용매를 진공하에 제거시키고 짙은 초록색의 잔여물을 EtOAc(100 mL)에 용해시키고 조심스럽게 수성 NaHCO3/얼음 혼합물에 부었다. 수성 층을 분리시키고 EtOAc(2 X 20 mL)로 재추출시켰다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3를 사용하고, 그 다음에 염수를 사용하여 여러 번 세척시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조악한 상기 화합물 31을 연한 노란색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼 (ESI), m/z 901.5 [(M)+; C46H50D10F2N8O8에 대한계산치: 901.1].
반응식 XXX
Figure pct00057
N-{1S-[2R-(6,6'- 디플루오로 -3'-{4S-하이 드록시 -1-[2S-(2S- 메틸아미노 - 프로 피오닐아미노)- 부티릴 ]- 피롤리딘 -2R-일- d 2 - 메틸 }-1H,1'H-[2,2'] 비인돌릴 -3-일- d 2 - 메틸 )-4S- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-카르보닐]프로필}-2S- 메틸아미노 - 프로피온아미드 ( 32 ): MeOH(20 mL)중의 조악한 화합물 31(0.14 mmol)을 함유한 용액에 1M NaOH(5 mL)을 0℃에서 첨가시켰다. 상기 반응 혼합물을 탈기시키고 알루미늄 포장지로 감아서 질소 환경 하에 유지시켰다. 빙욕을 제거하였다. 60분 후, MeOH을 진공하에 제거시키고 잔여물을 물(20 mL)로 희석시키고 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 분리시키고 EtOAc(2 X 50 mL)로 재추출시켰다. 합한 유기 추출물들을 염수로 세척시키고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조악한 생성물을 역상 HPLC (Dynamax 2" C18 컬럼; 30분에 걸쳐 10-100% ACN/0.1% HOAc 함유 물; 40 mL/min)로 정제시켰다. 생성물 함유 분획들을 합하고, 농축시키고, 동결 건조시켜 상기 화합물 32를 양털 형태의 백색 고체로서 100 mg(87%, 두 개의 단계) 얻었다.
Figure pct00058

실시예 2,3,4, 및 5
실시예 2,3,4, 및 5에서 시험된 화합물들은 표 1에 제시되어 있다.
Figure pct00059
실시예 2A. cIAP 분해 검사 ( cIAP Degradation Assay )
여러 화합물에서 cIAP-1 및 cIAP-2 의 50% 분해를 일으키는 농도(IC50)는 A375 세포들에서 그린 형광 단백질(GFP)-신호의 소멸을 모니터링하여 측정되었다. 간략하게, GFT-표지된 cIAP-1 및 cIAP-2를 발현하는 A375 세포주들은 cIAP-1(A375Gc1) 또는 cIAP-2(A375Gc2) 코딩 부분을 포함하는 HA2xEGFP-pcDNA3 벡터를 형질주입하여 생성시켰다. 2x104 의 A375Gc1 또는 A375Gc2 세포들은 96-웰 플레이트에 성장되었고 시험 화합물들의 다양한 농도들로 2시간 동안 처리되었다. 항온 배양 후, 세포들을 트립신 처리로 수집하여 DMEM-10% FBS 150 μl에 현탁시켰다. FACScan(Becton Dickinson)을 사용하여 총 104개의 세포들을 분석하였다. GFP의 형광을 모니터링하고 여기 필터(excitation filter)를 사용하여 488 nm에서 530 nm 필터로 발광을 측정했다. IC50 은 GFP 신호의 50%가 억제되는 약물의 농도로 정의된다.
cIAP-1 및 cIAP-2 분해 검정의 결과들을 표2에 나타낸다.
Figure pct00060
이들 데이터는 화합물 2,3,4, 및 5와 비교했을 때 화합물 15가 cIAP-2에 비하여 더 큰 cIAP-1 분해에서의 상대적 효력을 가짐을 보여준다.
실시예 2B. 카스파제 -3 탈억제 검사 ( Caspase -3 Derepression Assay )
기하급수적으로 성장하는 MDA-MB-231 종양 세포들(ATCC)을 트립신처리로 수확하고 탁상형 원심분리기로 1000xg 에서 10분간 원심분리를 상온에서 실시하여 수집했다. 세포 펠렛을 5mL의 저장성 용해 완충액(20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM KCl, 1.5 mM MgCl2, 1.0 mM EDTA, 1.0 mM DTT) 속에 재현탁시켜 1회 세척하고 원심분리로 재수집했다. 이후 펠렛을 완전 프로테아제 억제제 정제(Roche)로 보충된 저장성 용해 완충액 1 볼륨(volume)에 재현탁시키고 30분 동안 빙상에서 팽창되도록 했다. 세포들을 27 게이지 니들을 통해 대략 50회 계대배양하여 파쇄시켰다. 세포의 용해를 광학 현미경으로 관찰하였다. 용해물을 12000xg에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하여 세포막 분획, 용해되지 않은 세포들 및 잔해물이 제거되었다. 단백질 농도 측정 및 후속 검정 분석을 위해 상기 용해 분획을 수집했다. 저장성 용해물(25μg 단백질), 50μg/mL 시토크롬 c 및 10 mM dATP를 저장성 용해 완충액 중의 최종 용적 9μl로 되도록 마이크로원심분리기 튜브내로 합한 후 시험 화합물을 가하고 30분 동안 실온에서 항온 배양했다. 항온 배양 후에는 카스파제-3 기질 zDEVD-R110(2)에 기초한 프로-형광 로다민-110(2)(pro-fluoroscent rhodamine-110(2)) 5μM을 함유한 저장성 완충액 50 μl를 첨가하고 시간 경과에 따라 형광 강도를 관찰했다. 시토크롬 c 첨가 및 dATP 첨가로 인한 상기 용해물의 활성화는 아폽토좀 형성 및 후속적인 카스파제-9 및 카스파제-3의 활성화를 초래한다. 내인성 XIAP는 상기 활성을 많이 억제하고 카스파제-3으로 인한 zDEVD-R110(2)의 개열시의 형광 강도 증가에 의해 측정하면 시험 화합물의 상기 활성화된 용해물에의 첨가는 상기 활성화된 용해물 단독에 의해 발생하는 카스파제 활성보다 더 큰 카스파제 활성을 초래한다. 형광 강도의 증가 대 시험한 화합물들의 상이한 농도들을 플롯팅함에 의하여 그래프패드 프리즘(GrapgPad Prism)을 통해 IC50 값을 계산하여 결과들을 표 3에 나타냈다.
Figure pct00061
이들 데이터는 화합물 2,3,4, 및 5에 비해 화합물 15가 더 낮은 XIAP 길항 효력을 가짐을 보여준다.
실시예 3 - 세포독성
SKOV-3 난소 종양 세포 세포독성 데이터는 실질적으로 다음과 같이 하여 생성되었다. MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드) 검사는 상기 기재되고(참조:Hansen, M. B., Nielsen, S. E., and Berg, K. (1989) J. Immunol. Methods 119, 203-210) 전문이 참조로 본원 명세서에 인용된, 세포 성장을 측정하는데 사용되어온 검사법의 한 예이다. 대략적으로, SK-OV-3 세포들을 96-웰 플레이트들에서 10% 소태아혈청 알부민이 함유된 맥코이 배지(웰 당 5,000)에서 37℃에서 밤새도록 항온 배양되었다. 다음날, 실험 화합물들을 다양한 농도들 (0.003-10μM)로 첨가하고 플레이트들을 37℃에서 추가로 72시간 동안 항온 배양했다. 이 배양 시간은 상이한 동족체들의 억제 효과들을 측정하는데 최적이었다. 5 mg/mL MTT 시약의 50μL씩을 각 웰에 첨가하고 플레이트들을 37℃에서 3시간 동안 항온 배양했다. 상기 항온 배양 기간의 마지막에서, 50μL씩의 DMSO를 각 웰에 첨가하여 세포들을 용해시키고 각 웰들의 흡광도(OD)는 마이크로플레이트 리더(microplate reader)(Victor2 1420, Wallac, Finland)를 이용하여 535 nm에서 측정했다. 세포 생존율(CS)은 다음의 수학식을 통해 계산되었다:
CS = (OD 처리 웰/평균 OD 대조군 웰들) X 100%
CC50은 50% CS를 초래하는 약물 농도로 정의되며, CC50은 그래프패드 프리즘(GrapgPad Prism)을 사용하여 용량-반응 커브가 50% CS 점과 교차하는 지점을 계산하여 유도된 것이다. 이들 결과는 cIAP-1에 결합하는 Smac 모방체들이 암 치료에 단일치료법으로서 또는 화학치료법들과 병용하여 사용될 수 있다는 것을 시사한다.
본 검사에서 시험된 화합물들에 대한 SKOV-3 세포독성 분석의 결과들은 표 4에 나타냈다.
Figure pct00062
이들 데이터는 화합물 15가 화합물 5와 동등한 효력이 있고 화합물 2,3, 및 4에 비해 더 효력이 있다는 것을 보여준다.
실시예 4 - 독성
체중 감소 (BWL), 사망률 및 추가의 독성 데이터를 실질적으로 다음과 같이 생성시켰다. Sprague-Dawley 래트들에게 화합물 15, 4 및 5를 매일 투여 (QDx4, 정맥내 대량 저속 주입)했다. 체중은 4일째에 측정하였고 1일째로부터의 퍼센트 변화를 나타낸다. 화합물 4 및 5는 0.3 mg/Kg, 1 mg/Kg, 또는 3 mg/Kg으로 투여했고; 화합물 15는 1, 5, 또는 10 mg/Kg으로 투여했다.
체중 감소 검사의 결과는 도 1에 도시되어있다.
사망률. 상기 동물들은 화합물 4 및 5가 3 mg/Kg일때는 견지디 못했고, 이 용량에서 사망하였다. 5 mg/Kg의 화합물 15에 대해서는 사망률이 관찰되지 않았다(10 mg/Kg에서는 사망률이 관찰되었다).
임상적 결과들. 화합물 15를 1 mg/kg/day 로 투여시 4일간의 투여 후에는 임상적 징후가 없었다. 5 mg/kg/day로 화합물 15로 치료한 동물들은 1 mg/kg/day 에서의 화합물 4 및 5와 유사하게 기면, 증가된/불규칙한 호흡 및 증가된 심장박동과 같은 임상적 증상들을 보였다. 1 mg/kg으로 화합물 5로 치료한 래트들은 2일에서 4일째 추가적으로 탈수, 말쑥하지 않은 외관, 착색비루, 탈모증(머리), 그리고 과도한 긁음을 포함한 임상적 증상들을 나타냈다.
체중. 화합물 4 및 5를 투여받은 동물들은 1 mg/Kg에서 체중이 감소한 반면, 화합물 15를 투여받은 동물들은 1 mg/kg/day에서 체중이 증가하였다. 화합물 15에 있어서 5 mg/kg/day에서, 1일에서 4일까지 약 8%의 치료 관련 평균 체중 감소를 나타내었다. 화합물 4 및 5로 치료받은 동물에서, 1 mg/kg/day에서 각각 약 4% 및 6%의 치료 관련 평균 체중 감소를 나타내었다.
병리학. 화합물 4 및 5로 1 mg/kg/day로 치료한 후의 해부병리학적 평가는 다음의 결과들을 나타냈다. 화합물 4 및 5를 1 mg/kg/day로 투여했을 때, 적혈구계의 경증 내지 중등증의 골수 저세포증, 경증 내지 중등증의 골수계의 세포과다, 그리고 경골과 흉골에서의 경증 내지 중등증의 거핵세포들의 비대와 과다형성이 있었다. 화합물 4 및 5에 대해, 폐는 폐포 대식세포의 증가, 비대성 세기관지 상피의 증가, 혈관주위 단핵세포들의 증식 및 비대성 내장측 흉막 세포들의 증식을 수반하는 용량 관련 경증 내지 중등증의 타입 2 막성 폐세포의 광범위 비대/과다 형성을 나타냈다. 반면, 동일 용량(1 mg/kg/day)의 화합물 15로 치료한 후의 해부 병리학적 평가는 극소증에서 경증의 적혈구 세포들의 저세포증, 경증의 골수세포들의 세포과다, 및 폐에서의 경증의 타입 2 폐포세포 비대를 나타내었다.
위의 데이터는 용량당 용량 기준(a dose per dose basis)으로, 화합물 15가 래트에서 화합물 4 및 5에 비해 약 5배 더 우수하게 견뎌질 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 5 - 종양 체적 감소 및 체중 변화
MDA-MB-231 이종이식 데이터는 실질적으로 다음과 같이 생성되었다. MDA-MB-231 인간 유방암 세포들을 암컷 누드마우스들의 유방 지방체에 주입하고 12일 후 평균 종양 체적이 약 148 mm3로 되었을 때 투약을 개시했다. 대조군에서의 체중 감소 또는 동물 이환률에 근거할 때, 이 모델은 종양 적하중량(tumor burden)과 관련되지 않았다. 마우스들에게 1:1 HBSS:Matrigel 용액 200μl에 현탁된 1x107개의 세포들을 유방 지방체내로 피하 주입하였다; 주입된 세포들은 원래의 주(original lot)에서 9번 이내로 계대배양(passages)한 것들이다. 평가 개시일로부터 대략 1주일 전에 연구 전 종양 체적들을 기록하기 시작했다. 종양들이 약 150 mm3에 도달했을 때 동물들을 종양 체적에 따라 치료군과 대조군으로 나누고 투약을 개시했다(0일째); 마우스들을 표지하고 실험 전 기간에 걸쳐 개별적으로 지켜보았다. 동물들은 체중에 따라 투약되었다(0.01 mL per gram; 10ml/Kg).
0일로부터 시작하여, 동물들을 매일 관찰했고 주당 두 번씩 디지털 저울(Ohaus SP601)로 체중을 재었다; 데이터는 개별적 그램 체중 및 평균 그램 체중(Mean We±SD)을 포함하고, 각 그룹에 대해 0일째에 대한 평균 퍼센트 체중 변화(%vD0) 및 이전의 측정에 대한 평균 퍼센트 체중 변화(%vD-x)를 기록하여 연구 종결시에 플롯팅했다.
0일부터 시작하여, 각 그룹에 대해, 종양의 치수를 주당 두 번씩 디지털 칼리퍼(Fowler Ultra-Cal IV)에 의해 측정하고 개별적인 평가된 종양의 체적 및 평가된 평균 종양 체적(Mean TV±SEM)을 포함하는 데이터를 기록했다; 종양 체적을 다음의 수학식에 의해 계산했다: TV=폭2 χ길이 χ 0.52. 정해진 연구 종료점(평가된 종양 체적이 약 1cm3)에 도달한 개별 마우스들에게 그날에 대응되는 종료점 시점(time to endpoint:TTE) 값을 할당했다; 일단 모든 마우스들이 상기 연구 종료점에 도달하거나 연구 개시시로부터 60일에 도달하면, 종양 성장 지연(tumor growth delay:TGD) 연구를 종결했다. 연구 종결시, 각 처리(T) 그룹 대 대조군 (C)의 중간 TTE(MTTE)값을 이용하여 다음의 수학식으로 TGD 및 %TGD를 계산했다: TGD(days)=T-C 및 %TGD=T-C/Cχ100(여기서, T-C 는 MTTE-처리 그룹과 MTTE-대조군 사이의 차이이다). 연구 종결에 의한 상기 지정된 체적 종료점에 도달하지 않은 종양을 가진 동물들은 장기간 생존자들(LTS)로 분류하고 최종 연구일에 대응하는 TTE값을 할당받으며; 종양이 없는 동물들은 TGD 계산들에 포함되지 않는다. 로그-순위 테스트(Log-rank test)를 사용하여 비교되는 대조군과 각각의 처리 그룹 간의 전체적 생존 경험에 있어서의 통계적으로 유의한 차이를 측정한다. 7일의 기간에 걸쳐 2회 연속 측정시, 0일 측정치를 기준으로 종양 체적이 ≤50%로 보고된 각 마우스들은 부분적 반응자들(PR)로 간주했다. 만약 상기 부분적 반응자들이 연구 종결시까지 존속한 경우, 퍼센트 종양 퇴행(%TR)을 다음의 수학식을 이용하여 측정하였다: %TR = 1-Tf/Tiχ100; 한 그룹에서 다수의 PR 마우스들이 발생한 경우, 평균값을 계산했다. 만져지는(palpable) 종양들(< 4x4 mm2, 7일의 기간에 걸쳐 2회 연속 측정시)을 갖지 않는 각각의 마우스들을 완전 반응자들(CR)로 분류했다; 연구 종결시까지 존속하는 CR을 종양-소멸 생존자들(TFS)로 간주했다; TFS 동물들은 TGD 계산들 및 통계적 분석에서 제외된다. 대조군과 치료군들 사이의 MTTE값에서의 통계적 차이를 로그 순위 테스트를 이용하여 비교한다.
화합물 15는 20, 40 또는 60 mg/Kg으로 q3dx5 스케줄(5회 사이클로 매 3일마다)로 단독으로 복강내 주입에 의해 투여되었다. 이들 그룹들에 대해 22일간의 T-C 값들을 계산하였고 이들 값 모두는 대조군과 비교하여 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(p=0.005, p<0.0001, 또는 p=0.0001). 20 mg/Kg 그룹에서는, 6/10 마우스들이 장기간 생존자들로 간주되었고 부분적 종양 퇴행이 세 마리의 마우스들에게서 보고되었다. 40 mg/Kg 그룹에서는, 9/10 마우스들이 장기간 생존자들로 간주되었고 부분적 종양 퇴행은 세 마리의 마우스에서 보고되었다. 60 mg/Kg 그룹에서는, 8/10 마우스들이 장기간 생존자들로 간주되었고 부분적 종양 퇴행은 7마리의 마우스들에게서 보고되었다.
화합물 5는 15 mg/Kg으로 q3dx5 스케줄에 따라 단독으로 복강내 주입에 의해 투여되었다. 이 그룹에 대해 21일간의 T-C값들을 계산했고 이들 값은 대조군과 비교하여 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(p=0.002). 이 그룹에서 3/10 마우스들이 장기간 생존자들로 간주되었고 부분적 종양 퇴행은 5마리의 마우스들에게서 보고되었다. 이 용량 수준의 효능은 화합물 15의 20 mg/Kg에서의 장기간 생존자들의 절반 정도의 효능을 보였다. MDA-MB-231 이종이식 검사의 결과는 도 2A 및 2B에 도시되어 있다.
20 mg/Kg의 화합물 15는 15 mg/Kg의 화합물 5에 필적할 만한 항종양 활성을 가지고 있었다. 후속 연구들에서 이 모델에서 화합물 15의 최소 유효 용량이 1 mg/Kg으로 나타났다. 체중 감소는 화합물 15를 20 mg/Kg 투여한 마우스들과 비교할 때 화합물 5를 15mg/Kg 투여한 마우스들에서 훨씬 컸다. 따라서, 화합물 15는 화합물 5에 비해 적은 독성으로 필적할 만한 효능을 가지므로 개선된 치료 지수를 가진다.
화학식 1의 화합물은 특히 잘 견뎌내어질 수 있고 약제학적 조성물에 사용하기에 매우 적합할 뿐만 아니라, 증식 장애 또는 자가면역 장애 치료를 하기 위한 방법에도 매우 적합하다. 특히, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 이외에, 유효량의 화합물 15를 포함하는, 증식 장애의 치료를 위한 본 발명의 약제학적 조성물은 독성을 감소시킴으로써 치료 지수를 개선 시킬 수 있다. 감소되는 독성들은, 예를 들어, 하기 사항들 중의 하나 또는 하기 사항들 중의 한 가지 이상의 조합을 포함한다:
● 감소되는 체중,
● 감소되는 사망 발생률,
● 감소되는 적혈구계의 골수 저세포증,
● 감소되는 골수계의 과세포증,
● 감소되는 거핵세포들의 비대 및 과다형성,
● 감소되는 타입 2 막성 폐세포의 광범위 비대/과다 형성,
● 감소되는 기면,
● 보다 규칙적 호흡,
● 감소되는 심장박동 증가.
상기 열거된 감소되는 독성들은 시험된 동물들에서 관찰된 것들이다. 유사하게, 추가의, 또는 감소되는 독성들이 인간에게서 관찰될 것이다. 이러한 감소들은 상대적인 것이며, 예를 들어, 활성 약제학적 성분이, 화합물 15의 동족체, 예를들어, R5가 -CH2CH3, -CH(CH3)CH3, -R-CH(OH)CH3, -S-CH(OH)CH3, 및 -R-CH(OCH3)CH3 인 동족체들 중의 하나 이상인 약제학적 조성물을 동일한 용량으로 또는 필적할 만한효력을 갖는 용량으로 내부적으로 투여한 후에 독성들이 관찰될 수 있는 정도에 대해 상대적이다.
본원 명세서에 기재된 실시예들 및 실시 형태들은 단지 예시 목적이고 상기 실시예들 및 실시 형태들의 견지에서의 다양한 변형들 또는 변화들이 당해 기술 분야의 숙련가들에게 시사될 수 있으며 상기 변형들 또는 변화들은 본 출원의 정신 및 범위와 첨부된 특허청구범위의 범위에 속하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure pct00063

    위의 화학식 I에서,
    R5는 -CH2CH3이다.
  2. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure pct00064

    위의 화학식 I에서,
    R5는 -CH2CH3이다.
  3. 제2항에 있어서, 증식 장애의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 암 치료를 위한 약제학적 조성물.
  5. 제2항, 제3항, 또는 제4항 있어서, 주사를 위한 멸균액인 약제학적 조성물.
  6. 제2항, 제3항, 제4항, 또는 제5항에 있어서, 단위 용량형인 약제학적 조성물.
  7. 화합물 15의 유효량을 포유 동물에 내부적 투여함을 포함하는, 증식 장애 치료를 필요로 하는 포유 동물에서 증식 장애를 치료하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 증식 질환이 폐선암종, 췌장암, 결장암, 난소암, 유방암, 중피종, 말초신경종, 방광암, 교모세포종, 흑색종, 부신피질 암종, 후천성면역결핍(AIDS)-관련 림프종, 항문암, 방광암, 수막종, 신경아교종, 별아교세포종, 유방암, 자궁경부암, 만성 골수증식 질환들(예로, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병), 결장암, 내분비암들, 자궁내막암, 뇌실막세포종, 식도암, 유윙 육종(Ewing's sarcoma), 두개외 생식세포종양들, 고환외 생식세포종양들, 간외 담관암, 담낭암, 위암, 위장관 유암종양들, 임신성 융모성 종양들, 털세포 백혈병, 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma), 하인두암, 안내 흑색종(intraocular melanoma), 섬세포암종, 카포시 육종, 후두암, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 구순암, 구강암, 간암, 남성 유방암, 악성중피종, 수모 세포종, 흑색종, 머켈세포암종(Merkel cell carcinoma), 전이성 편평상피 경부암, 다발성 골수종 및 기타 형질세포 신생물, 균상식육종 및 시자리 증후군(Sezary syndrome), 골수형성 이상 증후군, 비인두암, 신경모세포종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 구인두암, 골육종과 골의 악성 섬유조직구종을 포함하는 골암들, 상피성 난소암, 난소 생식세포 종양들, 저급성 악성 난소 종양들, 췌장암, 부비동암, 부갑상선암, 음경암, 크롬친화세포종, 뇌하수체 종양, 전립선암, 직장암, 신세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘종양, 피부암, 소장암, 연조직 육종, 천막상 원시신경 외배엽 종양, 송과체모세포종, 고환암, 흉선종, 흉선암, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행세포암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 빌름스종양(Wilm's tumor) 및 기타 소아 신장 종양들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 증식 질환은 육종들, 방광암, 난소암, 유방암, 뇌종양, 췌장암, 결장암, 혈액암, 피부암, 폐암, 및 골암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 증식 질환은 직장결장암, 신장암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 유방암, 흑색종, 교모세포종, 급성 골수 백혈병, 소세포 폐암종, 비소세포 폐암종, 횡문근육종, 및 기저세포암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암인 방법.
  11. 세포를 화합물 15 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시킴을 포함하는, 세포에서 아폽토시스(apoptosis)를 유도하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 세포는 암세포인 방법.
  13. 제7항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 15를 방사선, 화학요법, 면역요법, 광역학요법, 및 이들의 조합으로부터 선택된 제 2 암치료법과 병용하여 투여하는 것을 포함하는 방법.
  14. 화합물 15 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 자가 면역 질환의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 내부적 투여함을 포함하는 자가면역 질환의 치료 방법으로서, 상기 자가면역 질환이, 상기 상태가 비정상적 아폽토시스 조절로 인해 유발되거나 악화되고 전신홍반루푸스, 건선, 및 특발성 혈소판감소성 자반증(모르부스 베를호프병)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 자가면역 질환인, 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 포유 동물에서 자가면역 질환을 치료하는 방법.
  15. 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 및 보호된 화합물 15로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 화합물 14인 화합물.
  17. 보호된 화합물 15를 탈보호시킴을 포함하는 화합물 15의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 보호된 화합물 15는 화합물 14인 방법.
  19. 화합물 19, 화합물 20, 화합물 28, 화합물 29, 화합물 31, 및 화합물 32로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
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