ES2341728T3 - Agente antitumoral. - Google Patents
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Abstract
Un agente antitumoral para su uso en el tratamiento y/o prevención del cáncer gastrointestinal, que comprende como ingredientes activos: (A) un derivado de 1,5-benzodiazepina que es ácido (R)-(-)-3-[3-(1-tert-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]-benzoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (B) otro agente antitumoral que es un antimetabolito.
Description
Agente antitumoral.
La presente invención se refiere a un agente
antitumoral, y más concretamente a un agente antitumoral útil para
el tratamiento o prevención del cáncer gastrointestinal.
En Japón, la tasa de mortalidad por cáncer ha
ido creciendo, y desde 1981 el cáncer se ha convertido en la causa
principal de muerte en Japón. En 2002, el número de víctimas
mortales por cáncer fue de 304.286 (esto es, 241,5 por 100.000),
representando el 31,0% de todas las muertes. Concretamente, la
incidencia de cánceres gastrointestinales tales como el cáncer de
páncreas, el cáncer de colon, y el cáncer gástrico es elevada.
Entre estos cánceres gastrointestinales, se sabe
que el cáncer de páncreas en un cáncer intratable. En Japón,
solamente el hidrocloruro de gemcitabina está aprobado como agente
quimioterapéutico para el cáncer pancreático.
No obstante, un agente quimioterapéutico tal
como el hidrocloruro de gemcitabina o el fluorouracilo a menudo
causa graves efectos secundarios (p. ej., mielosupressión y
pneumonía intersticial), y por lo tanto se impone una limitación
sobre el intervalo o período de administración de semejante agente
quimioterapéutico.
Además, se impone una limitación sobre la forma
de dosificación de semejante agente quimioterapéutico, puesto que
el agente es proporcionado generalmente en forma de infusión para
goteo intravenoso. Por lo tanto, ha surgido la demanda de
desarrollo de un agente antitumoral que sustituya semejante agente
quimioterapéutico.
Generalmente se emplea un agente
quimioterapéutico que muestra efecto citotóxico o citocida como
agente antitumoral, y a menudo se emplea una quimioterapia de
combinación de múltiples fármacos, a la vista de que el empleo de
varios agentes quimioterapéuticos combinados mitiga los efectos
secundarios adversos de los agentes y potencia el efecto
antitumoral de los agentes. La quimoterapia de combinación de
múltiples fármacos, que generalmente emplea agentes farmacéuticos
combinados que muestran diferentes mecanismos de acción y diferentes
efectos secundarios, ocasiona el problema de que cuando se produce
una toxicidad común a los agentes farmacéuticos (p. ej.,
mielosupresión), las cantidades de los respectivos agentes
farmacéuticos deben ser reducidas (Documento que no es de Patente
1). Asimismo, la quimioterapia de combinación de múltiples fármacos
ocasiona el problema de que un agente farmacéutico debe ser
remplazado por otro agente farmacéutico debido a la tolerancia al
agente farmacéutico.
En los últimos años, se han dilucidado, por
ejemplo, los mecanismos de crecimiento, metástasis, invasión, y
progreso de la malignidad del cáncer a nivel molecular, se han
desarrollado varios agentes farmacéuticos basados en la diana que
se dirigen a moléculas específicas. Semejante agente farmacéutico
para dianas moleculares muestra generalmente una baja
citotoxicidad, y se prevé que muestre menos efectos secundarios, en
comparación con un agente quimioterapéutico convencional que
muestra un efecto citotóxico. Semejante agente farmacéutico basado
en la diana, que muestra sus efectos cuando se emplea
individualmente, también ha cobrado interés como agente
farmacéutico utilizado en combinación con un agente
quimioterapéutico (Documento que no es de Patente 2).
Previamente, se ha evaluado el tratamiento del
cáncer solamente sobre la base de la contracción del cáncer debida
al efecto citotóxico del agente quimioterapéutico empleado. No
obstante, en los últimos años, la mejora de la calidad de vida
(CDV), la supresión de la metástasis, o la prolongación del tiempo
de supervivencia se han considerado conceptos de evaluación útiles
para evaluar el tratamiento del cáncer, y el uso combinado de un
agente quimioterapéutico y un agente farmacéutico basado en la diana
se considera un tratamiento del cáncer prometedor (Documento que no
es de Patente 3).
La gastrina es una hormona gastrointestinal que
se considera un factor de crecimiento de las células tumorales.
Como se ha revelado, un gen del receptor de gastrina es expresado en
las células de cáncer pancreático, cáncer de colon, o cáncer
gástrico (esto es, un cáncer gastrointestinal), a través del cual se
manifiesta una potente propiedad de crecimiento celular en
respuesta a la gastrina (Documentos que no son de Patente 4 y
5).
Como se ha informado, similar al caso de
semejante cáncer gastrointestinal, se expresa un gen del receptor
de gastrina en el caso de la leucemia, el tumor de la pituitaria, el
cáncer de pulmón de células pequeñas, el cáncer de tiroides, o el
neuroastrocitoma, y la gastrina puede funcionar como factor de
crecimiento celular (Documento que no es de Patente 6).
Previamente, se había considerado que se
producía un incremento en el crecimiento celular principalmente a
través de una ruta en la que la gastrina estimula un receptor de
gastrina presente sobre la superficie de las células. No obstante,
estudios recientes sugieren que existe una ruta para incrementar el
crecimiento celular por gastrina en la cual la gastrina se une a un
receptor de gastrina, y después se introduce en las células por
medio de endocitosis (Documento que no es de Patente 7); y que
existe otra ruta en la cual la gastrina se une a una proteína de
unión a gastrina presente en las células, regulando de ese modo el
crecimiento celular (Documentos que no son de Patente 8 y 9).
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Como también se ha informado, la gastrina
prolongada con glicina, que es un precursor de la gastrina, se une
a un receptor no identificado además de a un receptor de gastrina,
regulando de ese modo el crecimiento celular (Documentos que no son
de Patente 10 y 11). Por lo tanto, se considera que se produce un
crecimiento celular mediado por gastrina a través de una pluralidad
de rutas.
Los antagonistas de los receptores de gastrina
desarrollados convencionalmente son compuestos que se dirigen
solamente a los receptores de gastrina, y de este modo semejante
antagonista del receptor de gastrina convencional no muestra un
efecto antitumoral consistente y fiable. Por ejemplo, se ha
informado de que L-365.260, que es un compuesto de
benzodiazepina, suprime el crecimiento tumoral inducido por gastrina
en un modelo de ratón con xenoinjerto de PANC-1 de
cáncer pancreático humano, pero no suprime el crecimiento tumoral
sin estimulación por gastrina (Documento que no es de Patente 12).
Se ha informado de resultados similares en el caso de CR2093, que
es un derivado de ácido glutámico (Documento que no es de Patente
13).
Estos datos indican que un antagonista del
receptor de gastrina suprime solamente el crecimiento de las células
cancerosas inducido por una estimulación de gastrina externa
forzada; esto es, crecimiento de células cancerosas inducido por
una estimulación de gastrina no fisiológica. Por lo tanto, se
considera que un antagonista del receptor de gastrina, que pierde
el efecto supresor del crecimiento celular en condiciones
fisiológicas, muestra un efecto insuficiente como agente
antitumoral.
CI-988, que es un derivado
pentapeptídico C-terminal de CCK, es conocido como
un potente antagonista del receptor de gastrina. No obstante, como
se ha informado, cuando se administra oralmente a un ratón con
xenoinjerto de cáncer de colon humano a una dosis de 50 mg/kg,
CI-988 no muestra un efecto supresor del crecimiento
celular, aunque cuando se administra oralmente a una dosis de 25
mg/kg, CI-988 muestra un efecto supresor del
crecimiento celular sin estimulación de gastrina no fisiológica
(Documento que no es de Patente 14).
YF476, que es un compuesto de benzodiazepina, es
conocido como un antagonista del receptor de gastrina selectivo y
potente. El Documento de Patente 1 describe que YF476 muestra un
efecto de contracción del tumor en un modelo con xenoinjerto con
cáncer pancreático o cáncer de colon. Sin embargo, el documento de
patente describe que este efecto solamente se observa en el caso en
el que YF476 es administrado a una dosis elevada de 200 mg/kg o
más, y que no está claro si el mecanismo de acción de YF476 está
mediado o no por un receptor de gastrina.
Como se ha descrito antes, se han desarrollado
numerosos antagonistas del receptor de gastrina, pero no se ha
obtenido una conclusión fundada con respecto al efecto antitumoral
de semejante antagonista. Específicamente, no se ha descrito que el
efecto antagónico del receptor de gastrina tiene una correlación
simple con el efecto antitumoral, y el papel que juega el receptor
de gastrina todavía no ha sido dilucidado completamente.
Mientras, no está realmente claro si el
compuesto de 1,5-benzodiazepina descrito en el
Documento de Patente 2 y que tiene efecto antagónico de gastrina
muestra o no un efecto antitumoral útil.
Documento de Patente 1: WO 02/092096
Documento de Patente 2: WO 01/40197
Documento que no es de Patente 1: Nippon Rinsho
2003, 61, 6, 1015-1020
Documento que no es de Patente 2: Nippon Rinsho
2004, 62, 7, 1232-1240
Documento que no es de Patente 3: J Clin Oncol
2003, 21, 7, 1404-1411
Documento que no es de Patente 4: Am J Physiol
1985, 249, G761-769
Documento que no es de Patente 5: Am J Physiol
1994, 266, R277-283
Documento que no es de Patente 6: Igaku no Ayumi
1998, 184, 4, 260-261
Documento que no es de Patente 7: Cell Tissue
Res. 1997, 287, 325-333
Documento que no es de Patente 8: J
Gastroenterol Hepatol. 1995, 10, 215-232
Documento que no es de Patente 9: Eur J
Pharmacol. 2000, 388, 9-15
Documento que no es de Patente 10: Science 1994,
265, 410-412
Documento que no es de Patente 11: Regul Pept.
2000, 93, 37-44
Documento que no es de Patente 12: Am J Physiol.
1995, 268, R135-141
Documento que no es de Patente 13: Br J Cancer.
1992, 65, 879-883
Documento que no es de Patente 14: Clin Exp
Pharmacol Physiol. 1996, 23, 438-440
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Un objeto de la presente invención es
proporcionar un agente antitumoral; en particular, un agente
antitumoral útil para el tratamiento y/o la prevención, por
ejemplo, del cáncer gastrointestinal, la leucemia, el tumor de la
pituitaria, el tumor de pulmón de células pequeñas, el cáncer de
tiroides, y el neuroastrocitoma.
Los autores de la presente invención han llevado
a cabo estudios extensos sobre el efecto
anti-tumoral de un derivado de
1,5-benzodiazepina descrito en el documento WO
01/40197 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y como
resultado han encontrado que el compuesto muestra un buen efecto
antitumoral.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un agente antitumoral que contiene, como ingrediente
activo, un derivado de 1,5-benzodiazepina que es el
ácido
(R)-(-)-3-[3-(1-tert-butil-carbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-ureido]benzoico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (compuesto A) para
su uso en la prevención o el tratamiento de un cáncer
gastrointestinal.
La presente invención también proporciona el uso
de un derivado de 1,5-benzodiazepina representado
por el compuesto A para producir un agente antitumoral para un
cáncer gastrointestinal.
La presente invención también proporciona un
método para tratar un cáncer gastrointestinal, que incluye
administrar, en una cantidad eficaz, un derivado de
1,5-benzodiazepina representado por el compuesto
A.
El compuesto de acuerdo con la presente
invención no muestra el efecto citocida que muestra un agente
quimioterapéutico convencional, y no muestra los graves efectos
secundarios en ensayos de seguridad utilizando animales; esto es,
el compuesto tiene un bajo riesgo de efectos secundarios graves (p.
ej., mielosupresión y pneumonía intersticial), que serían causados
por un agente quimioterapéutico convencional. Por lo tanto, el
compuesto es útil como agente farmacéutico antitumoral, por
ejemplo, para el cáncer gastrointestinal, la leucemia, el tumor de
la pituitaria, el cáncer de pulmón de células pequeñas, el cáncer
de tiroides, y el neuroastrocitoma.
Puesto que el agente farmacéutico de acuerdo con
la presente invención muestra una baja toxicidad, el agente
farmacéutico se puede administrar de manera continua, y se puede
administrar oralmente. Por lo tanto, el agente farmacéutico puede
ser preparado en una forma de dosificación simple, en comparación
con el caso de un agente quimioterapéutico convencional.
Cuando el agente farmacéutico de acuerdo con la
presente invención se emplea en una quimioterapia combinada de
múltiples fármacos, la dosis del agente farmacéutico antitumoral que
muestra efectos secundarios graves se puede reducir, probablemente
realizando una quimioterapia combinada de múltiples fármacos que
muestre un buen efecto antitumoral y unos efectos secundarios
reducidos. Cuando el agente farmacéutico se administra de una
manera continua incluso después de la administración de un agente
quimioterapéutico convencional, se prevé que el agente farmacéutico
muestre el efecto de suprimir el crecimiento tumoral; esto es, el
agente farmacéutico también se puede emplear como agente preventivo
de tumores para un cáncer gastrointestinal.
Entre los compuestos de la invención están el
ácido
(R)-(-)-3-[3-(1-tert-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzoico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (compuesto A).
Los ejemplos de las sales del compuesto A
incluyen sales inorgánicas tales como una sal de sodio, una sal de
potasio, una sal de calcio, y una sal de magnesio; sales orgánicas
tales como una sal de amonio, una sal de piridina, una sal de
trietilamina, una sal de etanolamina, una sal de
\alpha-fenetilamina en forma (R) o (S), una sal
de bencilamina, y una sal de 4-metilbencilamina; y
sales de adición de ácido con ácidos orgánicos e inorgánicos. De
estas, se prefieren las sales alcalinas. Entre las sales alcalinas,
son más preferidas las sales inorgánicas. Entre las sales
inorgánicas, se prefieren las sales de metales alcalinotérreos,
siendo particularmente preferida una sal de calcio.
Según se utiliza en la presente memoria,
"compuesto A" incluye sus isómeros, diastereoisómeros, solvatos
(p. ej., hidratos), y formas polimórficas cristalinas ópticamente
activas.
El Compuesto A puede ser producido por medio del
método descrito en el documento WO 01/40197.
Como se describe más abajo en los Ejemplos, el
Compuesto A suprime el crecimiento de diferentes cánceres
gastrointestinales, y prolonga de manera estadísticamente
significativa el tiempo de supervivencia de un anfitrión con cáncer.
Por lo tanto, el compuesto A es útil como agente farmacéutico para
la prevención o el tratamiento de diferentes tumores. Cuando se
administró el compuesto A a ratas y perros a una dosis de 1.000
mg/kg durante 28 días, no se observaron fallecimientos. Además, no
se encontraron anomalías en el peso corporal, la ingestión de
alimento, el análisis oftalmológico, el análisis de orina, el peso
de los órganos, los descubrimientos en la autopsia, y el ensayo
histopatológico; esto es, el compuesto A muestra una seguridad muy
elevada.
No se impone ninguna limitación concreta sobre
el cáncer gastrointestinal al cual se aplica el agente antitumoral
de acuerdo con la presente invención. El agente antitumoral de
acuerdo con la presente invención es útil para la prevención y/o el
tratamiento del cáncer gastrointestinal (en particular, cáncer
pancreático, cáncer de colon, o cáncer gástrico).
El agente antitumoral de acuerdo con la presente
invención puede contener un portador o coadyuvante farmacéuticamente
aceptable, y se puede administrar oralmente o parenteralmente. El
agente antitumoral se puede administrar oralmente en forma de un
producto sólido tal como un comprimido, un gránulo, un polvo, o una
cápsula. Para la preparación de semejante producto sólido, se puede
combinar el agente antitumoral con un aditivo apropiado, tal como
un excipiente (p. ej., lactosa, manitol, almidón de maíz, o celulosa
cristalina), un aglutinante (p. ej., un derivado de celulosa, goma
arábiga, o gelatina), un disgregante (p. ej., carboximetilcelulosa
cálcica), o un lubricante (p. ej., talco o estearato de magnesio).
Semejante producto sólido se puede preparar en un producto de
liberación controlada mediante el uso de un material base de
recubrimiento tal como ftalato de hidroximetilcelulosa, acetato
succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de
celulosa, o copolímero de metacrilato. El agente antitumoral
también se puede preparar en un producto líquido tal como una
solución, una suspensión, o una emulsión.
El agente antitumoral de acuerdo con la presente
invención se puede administrar parenteralmente en forma de
inyectable. Para la preparación de un inyectable, se puede combinar
el agente antitumoral, por ejemplo, con agua, etanol, glicerina, o
un tensioactivo empleado convencionalmente. El agente antitumoral
también se puede preparar en forma de supositorio mediante el uso
de un material base apropiado.
La dosis de compuesto A contenido en el agente
antitumoral de acuerdo con la presente invención se determina
apropiadamente considerando el método de administración y la forma
del producto, así como los síntomas, la edad, el sexo, etc. de los
pacientes individuales que lo necesitan. La dosis oral diaria del
compuesto (1) para un adulto es típicamente de 10 a 1.000 mg,
preferiblemente de 50 a 600 mg, más preferiblemente de 180 a 500
mg. Preferiblemente, la dosis oral diaria se administra una vez al
día, o de forma dividida (dos a tres veces al día).
El agente antitumoral de acuerdo con la presente
invención se puede administrar combinado con un agente antitumoral
empleado en una terapia combinada de múltiples fármacos (esto es, al
menos un agente antitumoral distinto del agente antitumoral de
acuerdo con la presente invención) o con una terapia por radiación,
en la cual estos agentes antitumorales se pueden administrar
simultáneamente o separadamente a la misma frecuencia de
dosificación o a diferentes frecuencias a través del mismo método
de administración o diferentes métodos de administración. De este
modo, el agente antitumoral de acuerdo con la presente invención se
puede emplear combinado con una terapia combinada de múltiples
fármacos o con una terapia por radiación para tratar pacientes con
cáncer.
Cuando el agente antitumoral de acuerdo con la
presente invención se emplea en una terapia combinada de múltiples
fármacos, se puede añadir el agente antitumoral a diferentes agentes
farmacéuticos empleados en la terapia combinada, o se puede
sustituir por uno o dos agentes anticancerosos entre los agentes
farmacéuticos. Los ejemplos de los agentes antitumorales que se
emplean preferiblemente combinados con el agente antitumoral de
acuerdo con la presente invención incluyen, pero no están limitados
a, antimetabolitos tales como fluorouracilo, hidrocloruro de
gemcitabina, metotrexato, citarabina, y fludarabina; antibióticos
antitumorales tales como hidrocloruro de bleomicina, mitomicina C,
hidrocloruro de doxorrubicina, hidrocloruro de daunorrubicina, e
hidrocloruro de idarrubicina; agentes alquilantes tales como
busulfan, complejos metálicos de coordinación (carboplatino y
cisplatino), ciclofosfamida, dacarbazina, y melfalán; inhibidores de
aromatasa no esteroideos tales como anastrozol y exemestano;
agentes inmunoterapéuticos tales como trastuzumab y rituximab;
inhibidores mitóticos tales como paclitaxel, hidrato de docetaxel,
sulfato de vincristina, y sulfato de vinblastina; inhibdores de
topoisomerasa tales como hidrocloruro de irinotecan; agentes para
terapia hormonal tales como citrato de tamoxifeno y acetato de
leuprorelina; y otros agentes antitumorales tales como levofolinato
de calcio, inhibidores de tirosina quinasa (p. ej., gefitinib),
anticuerpos monoclonales (p. ej., cetuximab y bevacizumab),
inhibidores de la metaloproteasa de la matriz, e inhibidores de
farnesiltransferasa. Particularmente de modo preferible, el agente
antitumoral de acuerdo con la presente invención se añade durante el
uso de hidrocloruro de gemcitabina, que se sabe que muestra el
efecto de tratamiento del cáncer pancreático, o se añade el agente
antitumoral para la terapia combinada empleando hidroclouro de
gemcitabina y otro agente quimioterapéutico (p. ej., fluorouracilo,
levofolinato de calcio, hidrocloruro de irinotecan, o un complejo
metálico de coordinación).
Cuando el compuesto A se emplea combinado con
otros agentes antitumorales, la dosis del compuesto A o los agentes
antitumorales, se determina apropiadamente considerando, por
ejemplo, la identidad de cada uno de los agentes antitumorales, los
síntomas del paciente que los necesita, y el método de
administración de los mismos. En una terapia combinada de múltiples
fármacos, la dosis de compuesto A es similar a la descrita antes.
El período de administración, la frecuencia de administración, y la
forma de dosificación del compuesto A se optimizan considerando la
identidad de cada uno de los agentes antitumorales empleados
combinados con el compuesto A. Específicamente, el compuesto A y al
menos un agente antitumoral (preferiblemente, de uno a cuatro
agentes antitumorales) se administran simultáneamente o por separado
a la misma frecuencia o diferentes frecuencias en la misma forma de
dosificación o formas de dosificación diferentes. En la terapia
combinada de múltiples fármacos, preferiblemente, el compuesto A es
administrado intravenosamente una o más veces al día. El agente
antitumoral se administra generalmente por medio de infusión
intravenosa, pero más preferiblemente se administra por la ruta
oral en vista de que se puede seleccionar una forma de dosificación
simple.
Como se describe más abajo en los Ejemplos,
cuando se emplea el agente antitumoral de acuerdo con la presente
invención combinado con otro agente antitumoral, se obtiene un
efecto antitumoral excelente sin un incremento de los efectos
secundarios. Por lo tanto, cuando el agente farmacéutico de acuerdo
con la presente invención se emplea en una terapia combinada de
múltiples fármacos, se puede reducir la dosis del otro agente
antitumoral que muestra efectos secundarios graves. El agente
antitumoral de acuerdo con la presente invención se puede
administrar continuamente incluso después de la quimioterapia, y de
este modo es muy previsible que se pueda obtener un excelente
efecto antitumoral adicional.
Se ha informado de que el compuesto A tiene una
elevada afinidad de unión a un receptor de gastrina de rata (valor
Ki = 0,24 nM), y la administración intraduodenal del compuesto A a
dosis de 0,17 mg/kg suprime la secreción gástrica estimulada por
gastrina en rata en 50% (Gastroenterology 2001;
A-311: 1605). Por el contrario, el agente
antitumoral para la presente invención requería dosis más elevadas
para la expresión del efecto antitumoral.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se describirá la presente
invención con detalle mediante la referencia a Ejemplos y Ejemplos
Comparativos, pero la invención no está limitada a estos Ejemplos.
El efecto antitumoral y la toxicidad del compuesto A se describirán
en los Ejemplos 1 a 6. La preparación del agente antitumoral para la
presente invención se describirá en los Ejemplos de Formulación 1 a
3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se implantaron subcutáneamente 3 x 10^{6}
células de células de cáncer pancreático humano (MIAPaCa 2) en el
lado derecho del abdomen de ratones carentes de sistema inmunitario
Balb/c hembra. Después de que el volumen del tumor alcanzara 100
mm^{3} o más, se administró oralmente
(R)-(-)-3-[3-(1-tert-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)-ureido]benzoato
de calcio (en adelante denominado "compuesto A1") a los
ratones en grupos de administración a dosis de 10, 30, y 100 mg/kg
una vez al día durante 21 días. Al día siguiente de la
administración final, se separó el tumor y se pesó. Con el fin de
comparar, se administró oralmente vehículo a los ratones de un grupo
de control, y se midió el peso del tumor de una manera similar a la
descrita antes. Se calculó el porcentaje de inhibición del
crecimiento del tumor basándose en los pesos de los tumores en cada
grupo de administración frente al del grupo de control. Como
resultado, los porcentajes de inhibición de 30 mg/kg y 100 mg/kg de
compuesto A1 fueron de 40% y 42%, respectivamente. La
administración del compuesto A1 inhibió significativamente el
crecimiento del tumor MIAPaCa 2 de una manera dependiente de la
dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Se implantaron 1\times10^{6} células de
células de cáncer pancreático humano (PAN1VC) en el páncreas de
ratones carentes de sistema inmunitario macho. A partir del día
siguiente a la implantación del tumor, se administró oralmente el
compuesto A1 a dosis de 30 mg/kg y 100 mg/kg una vez al día durante
36 días. Uno, tres, y seis días después de la implantación del
tumor, se administró intravenosamente hidrocloruro de gemcitabina
(Gemzar Inyectable (R)) a una dosis de 5 mg/kg. Se calculó el
porcentaje de inhibición del crecimiento del tumor basándose en los
pesos de los tumores en cada uno de los grupos de administración
frente a la un grupo de control. Como resultado, los porcentajes de
inhibición de una dosis única de hidrocloruro de gemcitabina
(Gemzar Inyectable (R), 30 mg/kg de compuesto A1, y 100 mg/kg de
compuesto A1 fueron 32%, 19%, y 23%, respectivamente. Por el
contrario, cuando se administraron hidrocloruro de gemcitabina
(Gemzar Inyectable (R)) y compuesto A1 combinados, los porcentajes
de inhibición de 30 mg/kg y 100 mg/kg de compuesto A1 fueron 73% y
84%, respectivamente. Estos datos indican que la combinación del
compuesto A1 e hidrocloruro de gemcitabina (Gemzar Inyectable (R))
muestra un excelente efecto antitumoral.
\vskip1.000000\baselineskip
Se inyectaron intraperitonealmente 1,5 \times
10^{6} células de células de cáncer de colon humano (C170HM2) en
ratones carentes de sistema inmunitario macho. Después de la
implantación, en los grupos de administración, se administró
oralmente el compuesto A1 a los ratones a dosis de 3 mg/kg y 30
mg/kg una vez al día. Entretanto, en un grupo de control positivo,
se administró intravenosamente la combinación de
5-fluorouracilo (en adelante denominado
"5-FU") y leucovorina (para cada compuesto, 25
mg/kg/inyección) uno, cuatro, siete, y 10 días después de la
implantación del tumor. Cuarenta días después de la implantación del
tumor C170HM2, se midió el peso del hígado con metástasis del
tumor. La administración del compuesto A1 a dosis de 3 mg/kg y 30
mg/kg dio como resultado la inhibición de metástasis del tumor en
el hígado en 73% y 81%, respectivamente. En contraste, el
porcentaje de inhibición de la metástasis en un grupo de control
positivo fue del 63%. Estos datos indican que el compuesto A1
muestra un efecto antimetastásico comparable o mayor que el de un
agente quimioterapéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se inyectaron intraperitonealmente 5 \times
10^{5} células de células de cáncer gástrico humano (MGLVA1) en
ratones SCID hembra. Después de la implantación, se administró
oralmente el compuesto A1 a los ratones a dosis de 3 mg/kg y 30
mg/kg una vez al día. Se evaluó la prolongación del tiempo de
supervivencia por el compuesto A1 debido a que este modelo
utilizando MGLVA1 era un modelo letal. El día 6 después del inicio
de la administración, la tasa de supervivencia fue del 6,7% en un
grupo de control, mientras la tasa de supervivencia fue del 46,7%
en un grupo con administración del compuesto A1 a una dosis de 30
mg/kg. Estos datos indican que el compuesto A1 muestra el efecto de
prolongación del tiempo de supervivencia después de la implantación
del tumor.
\vskip1.000000\baselineskip
Se implantaron subcutáneamente 1 \times
10^{6} células de células de cáncer de colon humano
(HT-29) en el lado derecho del abdomen de ratones
carentes de sistema inmunitario Balb/c hembra. A partir de los
cuatro días de la implantación del tumor, se administró oralmente
el compuesto A1 a los ratones en grupos de administración a dosis
de 10, 30, y 100 mg/kg una vez al día durante 17 días. Al dia
siguiente a la administración, se separó el tumor y se pesó. En un
grupo de control, se administró oralmente vehículo a los ratones, y
se midió el peso tumoral de una manera similar a la descrita antes.
Se calculó el porcentaje de inhibición del crecimiento del tumor
basándose en los pesos tumorales de cada uno de los grupos de
administración frente a un grupo de control.
Como resultado, los porcentajes de inhibición de
30 mg/kg y 100 mg/kg de compuesto A1 fueron 44% y 50%,
respectivamente. La administración de compuesto A1 inhibió
significativamente el crecimiento tumoral de una manera dependiente
de la dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Se implantaron subcutáneamente 1 \times
10^{6} células de células de cáncer de colon humano
(HT-29) en el lado derecho del abdomen de ratones
carentes de sistema inmunitario Balb/c hembra. A partir de los 10
días de la implantación del tumor, se administró oralmente el
compuesto A1 a ratones en un grupo de administración a una dosis de
30 mg/kg una vez al día durante 12 días.
Con el fin de comparar, se administró
intraperitonealmente 5-FU a los ratones de los
grupos de control positivo a dosis de 3, 10, y 30 mg/kg una vez al
día durante 12 días.
Además, se administró la combinación de
compuesto A1 (30 mg/kg) y 5-FU (3, 10, o 30 mg/kg) a
los ratones de cada uno de los grupos combinados. Al día siguiente
de la administración final, se separó el tumor y se pesó. En un
grupo de control, se administró vehículo a los ratones, y se midió
el peso del tumor de una manera similar a la descrita antes. Se
calculó el porcentaje de inhibición del crecimiento del tumos
basándose en los pesos de los tumores de cada uno de los grupos de
administración frente al del grupo de control. El porcentaje de
inhibición de la administración individual del compuesto A1 a una
dosis de 30 mg/kg fue del 34%. Los porcentajes de inhibición de la
administración individual de 5-FU a dosis de 3, 10,
y 30 mg/kg fueron del 24%, 30%, y 58%, respectivamen-
te.
te.
Por el contrario, cuando se administraron el
compuesto A1 a una dosis de 30 mg/kg y 5-FU a una
dosis de 3, 10, o 30 mg/kg combinados, el porcentaje de inhibición
fue del 31%, 54%, o 76%, respectivamente. Estos datos indican que
la combinación del compuesto A1 y 5-FU muestra un
excelente efecto antitumoral.
\vskip1.000000\baselineskip
Se implantó una pequeña porción (70 a 80 mg) de
células de cáncer pancreático humano (PANC-1) en el
páncreas de ratones SCID hembra (15 ratones por cada grupo). En un
grupo de ratones, a partir de los siete días de la implantación, se
administró oralmente el compuesto A1 a una dosis de 100 mg/kg una
vez al día. En otro grupo de ratones, los días siete, 10, y 14
después de la implantación, se inyectó intravenosamente hidrocloruro
de gemcitabina (Gemzar Inyectable (R)) como control positivo a una
dosis de 100 mg/kg. Se evaluó la prolongación del tiempo de
supervivencia por el compuesto A1 debido a que este modelo
utilizando PANC-1 era un modelo letal. A los
cuarenta días del inicio de la administración (a los 46 días de la
implantación), la tasa de supervivencia en el grupo de control
(administración de vehículo) fue del 46,7%, mientras la tasa de
supervivencia en el grupo con administración del compuesto A1 (100
mg/kg) fue del 86,7%. Entretanto, la tasa de supervivencia en el
grupo con administración de hidrocloruro de gemcitabina fue del
93,3%. Estos datos indican que el compuesto A1 confiere una ventaja
de supervivencia tras la implantación del tumor comparable a la de
un agente quimioterapéutico.
\newpage
Se implantó una pequeña porción (70 a 80 mg) de
células de cáncer pancreático humano (PANC-1) en el
páncreas de ratones SCI hembra (15 ratones por cada grupo). En un
grupo de ratones, desde los siete días después de la implantación,
se administró oralmente compuesto A1 a una dosis de 100 mg/kg una
vez al día. En otro grupo de ratones, los días siete, 10, y 14
después de la implantación, se administró intravenosamente
hidrocloruro de gemcitabina (Gemzar Inyectable (R)) a una dosis de
100 mg/kg. Se evaluó la prolongación del tiempo de supervivencia
por el compuesto A1 debido a que este modelo que utilizaba
PANC-1 era un modelo letal. Como se muestra en la
Tabla 1, la administración combinada de hidrocloruro de gemcitabina
("GEM" en la Tabla 1) (100 mg/kg) y compuesto A1 (100 mg/kg)
prolonga el tiempo de supervivencia. Estos datos indican que la
administración del compuesto A1 y un agente quimioterapéutico
combinados muestra un beneficio de supervivencia después de la
implantación del tumor.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo de Ensayo
1
Se administró oralmente el Compuesto A1 a ratas
SD macho y hembra de seis semanas de edad a una dosis de 30, 100,
300, o 1.000 mg/kg durante 28 días de manera repetida. No se
observaron muertes en ningún grupo, y no se encontraron anomalías
en el peso corporal, la ingestión de alimento, el análisis
oftalmológico, el análisis de orina, el peso de los ganos, los
hallazgos en la autopsia, y el ensayo histopatológico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
2
Se administró oralmente el Compuesto A1 a perros
beagle macho y hembra de ocho meses de edad a una dosis de 30, 100,
300, o 1.000 mg/kg durante 28 días de una manera repetida. No se
observaron muertes en ningún grupo, y no se encontraron anomalías
en el peso corporal, la ingestión de alimentos, el análisis
oftalmológico, el electrocardiograma, la presión sanguínea, el
análisis de orina, el análisis hematológico, el análisis bioquímico
de la sangre, el peso de los órganos, y los hallazgos en la
autopsia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
1
Se mezclan uniformemente el compuesto A1 (20 g),
lactosa (315 g), almidón de maíz (125 g), y celulosa cristalina (25
g), y se añade solución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 7,5% (200
mL) a la mezcla resultante. La mezcla se granula por medio de un
granulador por extrusión empleando un tamiz (diámetro de la malla:
0,5 mm), e inmediatamente después de eso, el producto resultante se
moldea en forma esférica por medio de un marumerizador, seguido de
secado, para dar gránulos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
2
Se mezclan uniformemente el compuesto A1 (20 g),
lactosa (100 g), almidón de maíz (36 g), celulosa cristalina (30
g), carboximetilcelulosa cálcica (10 g), y estearato de magnesio (4
g). La mezcla resultante se forma en comprimidos (200 mg cada uno)
por medio de una máquina para formar comprimidos de un solo troquel
con una mano de mortero de 7,5 mm de diámetro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
3
Se formulan el compuesto A1 (100 mg), acetato de
sodio (2 mg), ácido acético (para ajustar el pH a 5,8) (cantidad
apropiada), y agua destilada (hasta completar) (total: 10 mL/vial)
en un inyectable mediante el método habitual.
Claims (10)
1. Un agente antitumoral para su uso en el
tratamiento y/o prevención del cáncer gastrointestinal, que
comprende como ingredientes activos:
(A) un derivado de
1,5-benzodiazepina que es ácido
(R)-(-)-3-[3-(1-tert-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]-benzoico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
(B) otro agente antitumoral que es un
antimetabolito.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un agente antitumoral de acuerdo con la
reivindicación 1, donde la sal farmacéuticamente aceptable del
derivado de 1,5-benzodiazepina es una sal de
calcio.
3. El agente antitumoral de acuerdo con la
reivindicación 1 o 2, que es un agente para el tratamiento y/o
prevención del cáncer pancreático.
4. El agente antitumoral de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicho agente
antitumoral (B) es la gemcitabina.
5. El agente antitumoral de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicho ingrediente
(A) es un agente peroral.
6. El uso de un derivado de
1,5-benzodiazepina que es ácido
(R)-(-)-3-[3-(1-tert-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzoico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
(B) otro agente antitumoral que es un
antimetabolito, para la producción de un agente antitumoral para el
tratamiento y/o prevención del cáncer gastrointestinal.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6,
donde la sal farmacéuticamente aceptable del derivado de
1,5-benzodiazepina es una sal de calcio.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 o
7, donde dicho agente antitumoral es un agente para el tratamiento
y/o prevención del cáncer pancreático.
9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8, donde dicho agente antitumoral (B) es la
gemcitabina.
10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 9, donde dicho ingrediente (A) es un agente
peroral.
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