CN101102776A - 抗肿瘤药 - Google Patents

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Abstract

提供医药品，它是对于消化系统癌症、白血病、垂体肿瘤、肺小细胞癌、甲状腺癌、星状神经细胞肿瘤的治疗或预防有用的抗肿瘤药。该抗肿瘤药以通式(1)表示的1，5-苯并二氮杂衍生物或其药学上可接受的盐为有效成分；式中，R1表示C1-6烷基，R2表示苯基或环己基，Y表示单键或C1-4亚烷基。

Description

抗肿瘤药
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药，特别涉及对于消化系统癌症、白血病、垂体肿瘤、肺小细胞癌、甲状腺癌、星状神经细胞肿瘤的治疗或预防有用的抗肿瘤药。
背景技术
在日本，癌症的死亡率持续上升，昭和56年开始成为第1死因，平成14年的死亡数达到304286人，对应于10万人口的死亡率为241.5人，占总死亡率的31.0％。其中，胰腺癌、大肠癌、胃癌等消化系统癌症的发病率特别高。
其中，众所周知胰腺癌是很难治愈的癌症，在日本，盐酸吉西他滨(gemcitabine hydrochloride)是唯一被认可的化疗制剂。
但是，盐酸吉西他滨、氟脲嘧啶等化疗制剂在很多时候会引发骨髓受损或间质性肺炎等严重的副作用，因此，给药间隔或给药时间受到限制。另外，由于大多数是静脉滴注的药剂，其给药形式受到限制，因此希望开发出可替代的抗肿瘤药。
抗肿瘤药是具有细胞毒性、杀细胞效果的化疗制剂的主流，如果组合使用数种化疗制剂，则副作用被分散，效果增强，基于这一理由，多剂化学并用疗法被频繁使用。多剂化学并用疗法中，大多数情况下具有不同作用机制、不同副作用的药物制剂被组合使用，但出现骨髓受损这样的共同的毒性时，存在必须减少各药物制剂的问题(非专利文献1)。此外，在出现耐药性的情况下，也存在改换药物制剂的问题。
近年，癌的增殖、转移、浸润、恶性化等的分子水平的作用机制已经明确，开发了数种标的分子被特定的分子标的药物。这些药物制剂的细胞毒性大多数较低，比以往的具有杀细胞效果的化疗制剂相比，可期待副作用显现的减少，基于单剂的作用，作为与化疗制剂的并用药物受到注目(非专利文献2)。
另外，作为癌治疗的指标，以前化疗制剂的杀细胞效果造成的癌的缩小是唯一的评价标准，但近年生活质量(QOL)的改善、转移的抑制或生存时间的延长作用作为评价项目受到关注，期待化疗制剂和分子标的药物的并用效果(非专利文献3)。
另一方面，胃泌激素被认为是肿瘤的增殖因子之一的消化道激素。目前已明确胃泌激素受体基因在作为消化系统癌症的胰腺癌、大肠癌及胃癌细胞中表达，与胃泌激素反应，显现强力的细胞增殖性(非专利文献4、5)。
此外，有报道胃泌激素受体基因同样在白血病、垂体肿瘤、肺小细胞癌、甲状腺癌、星状神经细胞肿瘤中表达，胃泌激素有作为癌细胞的增殖因子的功能(非专利文献6)。
作为使细胞增殖亢进的途径，考虑胃泌激素刺激存在于细胞表面的胃泌激素受体是主要原因。但是，根据近年的研究，作为胃泌激素使细胞增殖亢进的途径，推测有与胃泌激素受体结合后通过内嗜作用进入细胞内的途径(非专利文献7)，以及与存在于细胞内的胃泌激素结合蛋白质结合、调节细胞增殖的途径(非专利文献8、9)。
另外，还有作为胃泌激素前体的甘氨酸延长型胃泌激素与胃泌激素受体以外的未鉴定的受体结合，调节细胞增殖的报道(非专利文献10、11)，推测介以胃泌激素实现细胞增殖有多种途径。
目前已开发的胃泌激素受体拮抗剂是仅以胃泌激素受体为标的而开发的化合物，因此现有的胃泌激素受体拮抗剂未发现有固定的稳定的抗肿瘤效果。例如，有报道苯并二氮杂类化合物L-365、260可抑制人胰腺癌PANC-1移植小鼠模型中的胃泌激素诱导肿瘤的增殖。但是，也有无胃泌激素刺激时无肿瘤增殖的报道(非专利文献12)。对于谷氨酸衍生物CR2093有同样的结果报道(非专利文献13)。
上述结果显示，胃泌激素受体拮抗剂仅在从外部强制地给予胃泌激素刺激时，即对于非生理性的胃泌激素刺激诱导的癌细胞的增殖有抑制作用。因此，由于在生理条件下细胞增殖的抑制效果消失，所以认为胃泌激素受体拮抗剂作为抗肿瘤药的效果不够充分。
众所周知，CCK的C末端五肽衍生物CI-988是强力的胃泌激素受体拮抗剂。但是，有报道以25mg/kg的用量给人大肠癌移植小鼠口服的情况下，在非生理性的胃泌激素刺激条件不存在时显现增殖抑制作用，对应于此，以50mg/kg的用量口服时，完全未见增殖抑制效果(非专利文献14)。
已知苯并二氮杂类化合物YF476是选择性的强力的胃泌激素受体拮抗剂。专利文献11中报道在胰腺癌及大肠癌移植模型中该拮抗剂有肿瘤缩小作用，但这是200mg/kg以上的高用量下被确认的效果，其作用机制是否是胃泌激素受体的介入目前还不明确。
如上所述，已经开发了许多胃泌激素受体拮抗剂，但这些抗肿瘤药的效果还未确定。即，胃泌激素受体拮抗作用和抗肿瘤作用的关系无法以单纯的相关性来解释，在癌中胃泌激素受体究竟起到何种作用还未完全清楚。
专利文献2中记载的具有胃泌激素拮抗作用的1，5-苯并二氮杂化合物是否具有有效的抗肿瘤作用实际上也还不明确。
专利文献1：国际公开公报第WO02/092096号
专利文献2：国际公开公报第WO01/40197号
非专利文献1：日本临床2003，61，6，1015-1020
非专利文献2：日本临床2004，62，7，1232-1240
非专利文献3：J Ckin Oncol 2003，21，7，1404-1411
非专利文献4：Am J Physiol 1985，249，G761-769
非专利文献5：Am J Physiol 1994，266，R277-283
非专利文献6：医学的进步1998，184，4，260-261
非专利文献7：Cell Tissue Res.1997，287，325-333
非专利文献8：J Gastroenterol Hepatol.1995，10，215-232
非专利文献9：Eur J Pharmacol.2000，388，9-15
非专利文献10：Science 1994，265，410-412
非专利文献11：Regul Pept.2000，93，37-44
非专利文献12：Am J Physiol.1995，268，R135-141
非专利文献13：Br J Cancer.1992，65，879-883
非专利文献14：Clin Exp Pharmacol Physiol.1996，23，438-440
发明的揭示
本发明的目的是提供对于消化系统癌症、白血病、垂体肿瘤、肺小细胞癌、甲状腺癌、星状神经细胞肿瘤的治疗及/或预防有用的抗肿瘤药。
本发明者对WO01/40197中记载的1，5-苯并二氮杂衍生物或其药学上可接受的盐的抗肿瘤作用进行认真研究后发现，该化合物具有良好的抗肿瘤作用。
即，本发明提供以通式(1)
Figure A20068000239900081
表示的1，5-苯并二氮杂衍生物或其药学上可接受的盐为有效成分的抗肿瘤药；式中，R1表示C1-6烷基，R2表示苯基或环己基，Y表示单键或C1-4亚烷基。
此外，本发明提供上述通式(1)表示的1，5-苯并二氮杂衍生物或其药学上可接受的盐在抗肿瘤药的制造中的应用。
此外，本发明还提供肿瘤的治疗方法，该方法的特征在于，给予有效量的上述通式(1)表示的1，5-苯并二氮杂衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物不具有现有的化疗制剂那样的杀细胞效果，在动物安全性试验中未发现有严重的副作用，因此可减少出现现有的化疗制剂所存在的骨髓受损或间质性肺炎等严重的副作用的机率，作为消化系统癌症、白血病、垂体肿瘤、肺小细胞癌、甲状腺癌、星状神经细胞肿瘤等的抗肿瘤药有用。
此外，本发明的医药品的毒性低，所以不仅可持续给药，还可口服给药，因此与现有的化疗制剂相比，可以更方便的给药形式给药。
另外，本发明的医药品用于多剂并用化疗法时，可使副作用大的抗肿瘤药的给药量减少，可期待实现具有良好的抗肿瘤作用的副作用减弱的多剂并用化疗法。此外，即使在服用现有的化疗制剂后持续服用，也可期待肿瘤增殖的抑制效果，还可作为预防剂使用。
实施发明的最佳方式
通式(1)中，R1表示的C1-6烷基例如可例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。其中，优选C1-4烷基，更好为C4烷基，特好为叔丁基。
R2特好为环己基。Y表示的C1-4亚烷基可例举亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、1-甲基亚乙基、1，1-二甲基亚乙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基等。其中，特好为二甲基亚甲基。此外，Y特好为单键。
化合物(1)中，特好为(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧代-5-环己基-1，3，4，5-四氢-2H-1，5-苯并二氮杂-3-基)酰脲]苯甲酸或其药学上可接受的盐(化合物A)及(R)-(-)-2-[3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧代-5-环己基-1，3，4，5-四氢-2H-1，5-苯并二氮杂-3-基)酰脲]苯基-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐(化合物B)，其中，更好的是化合物A。
作为化合物(1)的盐，可例举钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等无机盐类，铵盐、吡啶盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、(R)或(S)体的α-苯乙胺、苯甲胺、4-甲基苯甲胺盐等有机盐类，以及与有机酸、无机酸的酸加成盐，其中优选碱式盐，碱式盐中更好的是无机盐。无机盐优选碱土金属盐，特好为钙盐。
化合物(1)除了旋光异构体和非对映异构体以外，还包括水合物等溶剂化物及多晶形物质。
所述化合物(1)可通过WO01/40197号记载的方法制备。
如后述的实施例所示，由于化合物(1)抑制各种肿瘤的增殖，且明显地延长癌宿主的生存时间，所以可作为各种肿瘤的预防治疗药使用。此外，以1000mg/kg的量连续28天给大鼠及狗服用化合物(1)，特别是化合物A后，未发现有死亡例。另外，体重、摄入量、眼科检查、尿检、器官重量、解剖检查及组织病理学检查均未见异常，安全性极高。
本发明的抗肿瘤药的对症癌无特别限定，可例举消化系统癌症、白血病、垂体肿瘤、肺小细胞癌、甲状腺癌、星状神经细胞肿瘤。其中，对于消化系统癌症的预防及/或治疗更有用，对于胰腺癌、大肠癌或胃癌的预防及/或治疗特别有用。
本发明的抗肿瘤药可配以药学上可接受的载体和助剂后口服给药或非口服给药，作为口服剂型，可例举片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等固体制剂。固体制剂中，例如可组合入乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、结晶纤维素等赋形剂，纤维素衍生物、阿拉伯胶、明胶等粘合剂，羧甲基纤维素钙等崩解剂，滑石、硬脂酸镁等润滑剂等合适的添加剂。
此外，所述固体制剂可用羟甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯均聚物等被覆用基剂形成为控释剂型，还可形成为溶液剂、悬浊剂、乳浊剂等液体制剂。
作为非口服制剂，可例示注射剂。这种情况下，例如可组合与水、乙醇、甘油、常用的表面活性剂等。此外，可用合适的基剂形成为栓剂。
本发明的抗肿瘤药中的化合物(1)的给药量可考虑其给药方法、制剂形态、患者的症状、年龄、性别等根据不同情况适当决定。通常成人1天的口服给药量为10～1000mg，较好为50～600mg，更好为180～500mg。可1天1次或分2～3次给药。
本发明的抗肿瘤药可与被用于多剂并用疗法的抗肿瘤药，即，至少1种其它的抗肿瘤药或放射线疗法同时或不同时、以相同或不同的频率、以相同或不同的给药方法并用给药，通过与多剂并用疗法或放射线疗法的并用可对癌症患者进行治疗。
本发明的抗肿瘤药用于多剂并用疗法时，追加到多种多剂并用疗法或者替换其中的1～2种抗癌剂而使用。可与该剂并用的其它的抗肿瘤药优选作为代谢拮抗剂的氟脲嘧啶、盐酸吉西他滨、氨甲喋呤、阿糖胞苷、氟达拉滨等，作为抗肿瘤性抗生素的博来霉素、丝裂霉素C、阿霉素、柔红霉素、伊达比星等，作为烷基化药物的白消安、配位金属络合物(卡铂、顺铂)、环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑等，作为非甾体类芳化酶抑制剂的阿那曲唑、依西美坦，作为免疫疗法试剂的曲妥珠单抗、利妥昔单抗等，作为有丝分裂抑制剂的泰素、泰索帝水合物、硫酸长春新碱、硫酸长春碱等，作为拓扑异构酶抑制剂的盐酸依立替康等，作为激素疗法制剂的柠檬酸他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林等，作为其它抗肿瘤药的左亚叶酸钙，作为酪氨酸激酶抑制剂的吉非替尼，作为单克隆抗体的爱必妥、阿瓦斯丁，基质金属蛋白酶抑制剂，法尼基转移酶抑制剂等，但并不仅限于此。尤其理想的是在使用已知具有胰腺癌治疗作用的盐酸吉西他滨时或盐酸吉西他滨和作为其它的化疗制剂的氟脲嘧啶或左亚叶酸钙、盐酸依立替康、配位金属络合物的并用疗法中追加使用。
化合物(1)及并用的其它抗肿瘤药的给药量可根据并用的药剂、患者的症状、给药方法等依每种药剂来确定。多剂并用疗法中的化合物(1)的给药量与前述同样。此外，给药时间、给药频率及给药方式可根据并用的药剂选择最适方法。即，化合物(1)可与至少1种(优选1～4种)其它的抗肿瘤药同时或不同时、以相同或不同的频率及通过相同或不同的给药方式给药。多剂并用疗法中的化合物(1)的给药方式优选1天1次或多次口服给药或通过静脉给药。抗肿瘤药大多数是通过静脉内打点滴给药，从可实现简便的给药方式的角度考虑，更好的是口服给药。
如后述的实施例所示，可确认通过本发明的抗肿瘤药和其它的抗肿瘤药的并用，在不增加副作用的前提下可实现良好的抗肿瘤效果。因此，将本发明的医药品用于多剂并用化疗法，可减少副作用强的其它抗肿瘤药的给药量，在化疗法后可继续服用本发明的抗肿瘤药，另外，可充分期待优良的抗肿瘤效果。
有报道，化合物(1)与大鼠胃泌激素受体的结合亲和性(Ki值)为0.24nM，较强，另外，在十二指肠内给药0.17mg/kg，可使大鼠中的胃泌激素刺激胃酸分泌降低50％(Gastroenterology 2001；A-311：1605)。对应于此，显现该药剂的抗肿瘤作用的用量为高用量。
实施例
以下，利用实施例及比较例对本发明进行具体说明，但本发明并不仅限于此。化合物(1)的抗肿瘤作用及毒性如以下的实施例1～6所示。此外，本发明的抗肿瘤药的调制例如制剂例1～3所示。
实施例1
对雌性裸鼠皮下移植3×106个人胰腺癌细胞株(MIAPaCa 2)。在肿瘤容量达到100mm3以上后1天1次分别以10、30、100mg/kg口服(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧代-5-环己基-1，3，4，5-四氢-2H-1，5-苯并二氮杂-3-基)酰脲]苯甲酸钙盐(以下称为化合物A1)，连续21天。在最终给药的次日摘出肿瘤，测定肿瘤重量。此外，作为比较例，以未口服给药的组作为对照组，同样测定肿瘤重量。如果基于前述给药组和对照组的肿瘤重量测定抑制率，则以30mg/kg和100mg/kg给药时的抑制率分别为40％和42％。通过给予化合物A1，依赖于用量显著地抑制了肿瘤的增殖。
实施例2
在雌性裸鼠的胰腺内移植1×106个人胰腺癌细胞株(PAN1VC)。从移植次日开始1天1次分别以30、100mg/kg口服化合物A1，连续36天。此外，在移植1、3、6天后静脉内给予5mg/kg的盐酸吉西他滨(Gemzar Injection(R))。其结果是，以盐酸吉西他滨(Gemzar Injection(R))单独给药，以30mg/kg或100mg/kg给予前述化合物时，基于给药组和对照组的肿瘤重量算出的抑制率分别为32％、19％、23％。另一方面，同时以30mg/kg或100mg/kg给予盐酸吉西他滨(Gemzar Injection(R))和化合物A1时，抑制率分别为73％和84％。从以上的结果可知，通过并用化合物A1和盐酸吉西他滨(GemzarInjection(R))，显现出优良的抗肿瘤效果。
实施例3
在雄性裸鼠的腹腔内移植1.5×106个/1mL的人大肠癌细胞株(C170MH2)。移植后，1天1次以3mg/kg或30mg/kg连续口服化合物A1。作为阳性对照药，1次25mg/kg静脉内给予(肿瘤给药1、4、7、10天后)5-氟脲嘧啶(以下称为5-FU)及亚叶酸。将C170MH2肿瘤移植入腹腔内40天后，测定转移至肝脏的肿瘤重量。通过以3mg/kg或30mg/kg给予化合物A1，可将对肝脏的转移抑制73％或81％。
另一方面，5-FU及亚叶酸给药组的抑制率为63％。从以上的结果可知，化合物A1与化疗制剂相比具有相同或更佳的抗转移效果。
实施例4
在雌性SCID小鼠的腹腔内移植5×105个/1mL的人胃癌细胞株(MGLVA1)。移植后，1天1次以3mg/kg或30mg/kg连续口服化合物A1。该模型是MGLVA1肿瘤的致死性模型，以生存时间的延长作用作为药物的效果进行评价。给药开始16天后的生存率是，相对于对照组的6.7％，如果以30mg/kg给予化合物A1，则生存率达到46.7％。从以上的结果可知，化合物A1具有肿瘤移植后的生存时间延长作用。
实施例5
对雌性Balb/c裸鼠皮下移植1×106个人大肠癌细胞株(HT-29)。移植4天后1天1次分别以10、30、100mg/kg口服化合物A1，共17天。在最终给药的次日摘出肿瘤，测定肿瘤重量。此外，将未口服给药的组作为对照组，同样测定肿瘤重量。如果基于前述给药组和对照组的肿瘤重量测定抑制率，则以30mg/kg及100mg/kg给药时的抑制率分别为44％和50％。化合物A1依赖于用量显著地抑制了肿瘤的增殖。
实施例6
对雌性Balb/c裸鼠皮下移植1×106个人大肠癌细胞株(HT-29)。移植10天后1天1次以30mg/kg口服化合物A1，共12天。
此外，作为比较对象，以3、10、30mg/kg腹腔内给予5-FU，共12天。在最终给药的次日摘出肿瘤，测定肿瘤重量。将未口服给药的组作为对照组，同样测定肿瘤重量。如果基于前述给药组和对照组的肿瘤重量测定抑制率，则以30mg/kg单独给予化合物A1时的抑制率为34％。另外，以3、10、30mg/kg单独给予5-FU时的抑制率分别为24、30、58％。
另一方面，并用30mg/kg化合物A1和3、10、30mg/kg的5-FU时的抑制率分别为31、54、76％。从以上结果可知，通过并用化合物A1和5-FU显现出优良的抗肿瘤效果。
实施例7
在雌性SCID小鼠(每组15只)的胰腺内移植肿瘤片70～80mg的人胰腺癌细胞株(PANC-1)，移植7天后1天1次以100mg/kg连续口服化合物A1。此外，作为阳性对照药，1次100mg/kg在移植7、10、14天后静脉内给予盐酸吉西他滨(Gemzar Injection(R))。该模型是PANC-1肿瘤的致死性模型，以生存时间的延长作用作为药物的效果进行评价。给药开始40天后(移植46天后)的生存率是，相对于对照溶剂组的46.7％，如果以100mg/kg给予化合物A1，则生存率达到86.7％，盐酸吉西他滨为93.3％。从以上的结果可知，化合物A1具有与化疗制剂同等程度的肿瘤移植后的生存时间延长作用。
实施例8
在雌性SCID小鼠(每组15只)的胰腺内移植肿瘤片70～80mg的人胰腺癌细胞株(PANC-1)，移植7天后1天1次以100mg/kg连续口服化合物A1。此外，以100mg/kg在移植7、10、14天后静脉内给予盐酸吉西他滨(Gemzar Injection(R))。该模型是PANC-1肿瘤的致死性模型，以生存时间的延长作用作为药物的效果进行评价。并用盐酸吉西他滨(表1中，GEM)100mg/kg和化合物A1 100mg/kg时，可使生存时间延长。从以上的结果可知，并用化合物A1和化疗制剂具有肿瘤移植后的生存时间延长作用。
表1
对照组  化合物A1  GEM(100)×3  GEM(100)×3+化合物A1(100)
最后个体死亡日 56  61  54  63*
平均生存时间(天) 43  49.5  46.9  50.9
生存时间中央值(天) 39  51  48  54
给药开始50天后(移植56天后)的生存率(％) 40  53.3  20  66.7
给药开始60天后(移植66天后)的生存率(％) 0  6.7  0  20*
*＜0.05，**＜0.01：相对于对照组，通过卡普兰迈尔法的多重时序检验(multiple logranktests)(多组)有显著差异。
试验例1大鼠28天内反复口服给药后的毒性试验
在28天内以30、100、300及1000mg/kg给6周龄的雌雄SD系大鼠反复口服化合物A1。任一组都无发现有死亡例，在体重、摄入量、眼科检查、尿检、器官重量、解剖检查及组织病理学检查中均未见异常。
试验例2狗28天内反复口服给药后的毒性试验
在28天内以30、100、300及1000mg/kg给8个月大的雌雄小猎犬反复口服化合物A1。任一组都无发现有死亡例，在体重、摄入量、眼科检查、心电图、血压、尿检、血液学检查、血液生化检查、器官重量及解剖检查中均未见异常。
制剂例1
将20g化合物A1、315g乳糖、125g玉米淀粉及25g结晶纤维素均匀混合，加入200mL的7.5％羟丙纤维素水溶液，通过挤出造粒机采用直径0.5mm的筛网成粒后，立即利用马尔默升降筒形成为圆形，干燥获得颗粒剂。
制剂例2
将20g化合物A1、100g乳糖、36g玉米淀粉、30g结晶纤维素、10g羧甲基纤维素钙和4g硬脂酸镁均匀混合，利用单发打片机以直径7.5mm的杵制成1片200mg的片剂。
制剂例3
使用100mg化合物A1、2mg乙酸钠、适量乙酸(用于将pH调整为5.8)和余分的蒸馏水(合计10mL/瓶)，按照常规方法制成注射剂。

Claims (27)

1.抗肿瘤药，其特征在于，以通式(1)
表示的1，5-苯并二氮杂衍生物或其药学上可接受的盐为有效成分；式中，R1表示C1-6烷基，R2表示苯基或环己基，Y表示单键或C1-4亚烷基。
2.如权利要求1所述的抗肿瘤药，其特征在于，通式(1)中的R1为叔丁基，R2为环己基，Y为单键。
3.如权利要求1所述的抗肿瘤药，其特征在于，有效成分为(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧代-5-环己基-1，3，4，5-四氢-2H-1，5-苯并二氮杂-3-基)酰脲]苯甲酸或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的抗肿瘤药，其特征在于，有效成分为(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧代-5-环己基-1，3，4，5-四氢-2H-1，5-苯并二氮杂-3-基)酰脲]苯甲酸或其钙盐。
5.如权利要求1～4中任一项所述的抗肿瘤药，其特征在于，所述药物为消化系统癌症、白血病、垂体肿瘤、肺小细胞癌、甲状腺癌或星状神经细胞肿瘤的治疗剂及/或预防剂。
6.如权利要求1～4中任一项所述的抗肿瘤药，其特征在于，所述药物为消化系统癌症的治疗剂及/或预防剂。
7.如权利要求1～4中任一项所述的抗肿瘤药，其特征在于，所述药物为胰腺癌、大肠癌或胃癌的治疗剂及/或预防剂。
8.如权利要求1～4中任一项所述的抗肿瘤药，其特征在于，所述药物为口服用药物。
9.如权利要求1～8中任一项所述的抗肿瘤药，其特征在于，与其它的抗肿瘤药并用给药或与放射线疗法并用治疗。
10.以通式(1)
Figure A2006800023990003C1
表示的1，5-苯并二氮杂衍生物或其药学上可接受的盐在抗肿瘤药的制造中的应用；式中，R1表示C1-6烷基，R2表示苯基或环己基，Y表示单键或C1-4亚烷基。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，通式(1)中的R1为叔丁基，R2为环己基，Y为单键。
12.如权利要求10所述的应用，其特征在于，有效成分为(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧代-5-环己基-1，3，4，5-四氢-2H-1，5-苯并二氮杂-3-基)酰脲]苯甲酸或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求10所述的应用，其特征在于，有效成分为(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧代-5-环己基-1，3，4，5-四氢-2H-1，5-苯并二氮杂-3-基)酰脲]苯甲酸或其钙盐。
14.如权利要求10～13中任一项所述的应用，其特征在于，抗肿瘤药为消化系统癌症、白血病、垂体肿瘤、肺小细胞癌、甲状腺癌或星状神经细胞肿瘤的治疗剂及/或预防剂。
15.如权利要求10～13中任一项所述的应用，其特征在于，抗肿瘤药为消化系统癌症的治疗剂及/或预防剂。
16.如权利要求10～13中任一项所述的应用，其特征在于，抗肿瘤药为胰腺癌、大肠癌或胃癌的治疗剂及/或预防剂。
17.如权利要求10～16中任一项所述的应用，其特征在于，抗肿瘤药为口服用抗肿瘤药。
18.如权利要求10～17中任一项所述的应用，其特征在于，与其它的抗肿瘤药并用给药或与放射线疗法并用治疗。
19.肿瘤的治疗方法，其特征在于，给予有效量的以通式(1)
Figure A2006800023990004C1
表示的1，5-苯并二氮杂衍生物或其药学上可接受的盐；式中，R1表示C1-6烷基，R2表示苯基或环己基，Y表示单键或C1-4亚烷基。
20.如权利要求19所述的治疗方法，其特征在于，通式(1)中的R1为叔丁基，R2为环己基，Y为单键。
21.如权利要求19所述的治疗方法，其特征在于，有效成分为(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧代-5-环己基-1，3，4，5-四氢-2H-1，5-苯并二氮杂-3-基)酰脲]苯甲酸或其药学上可接受的盐。
22.如权利要求19所述的治疗方法，其特征在于，有效成分为(R)-(-)-3-[3-(1-叔丁基羰基甲基-2-氧代-5-环己基-1，3，4，5-四氢-2H-1，5-苯并二氮杂-3-基)酰脲]苯甲酸或其钙盐。
23.如权利要求19～22中任一项所述的治疗方法，其特征在于，所述肿瘤为消化系统癌症、白血病、垂体肿瘤、肺小细胞癌、甲状腺癌或星状神经细胞肿瘤。
24.如权利要求19～22中任一项所述的治疗方法，其特征在于，所述肿瘤为消化系统癌症。
25.如权利要求19～22中任一项所述的治疗方法，其特征在于，所述肿瘤为胰腺癌、大肠癌或胃癌。
26.如权利要求19～22中任一项所述的治疗方法，其特征在于，给药方式为口服给药。
27.如权利要求19～22中任一项所述的治疗方法，其特征在于，与其它的抗肿瘤药并用给药或与放射线疗法并用治疗。
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