CN102470151B - 口腔内疾病的预防、改善或治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种对口腔内疾病原因菌的抗菌谱广、能制造风味良好、嗜好性优异的发酵物的新型乳酸菌株，以及用其制成的口腔内疾病的预防、改善或治疗剂。它是一种以选自鼠李糖乳杆菌KO3菌株、干酪乳杆菌YU3菌株及副干酪乳杆菌YU4菌株中的1种以上乳酸菌的菌体或菌体培养物或它们的提取物为有效成分的口腔内疾病预防或治疗剂。

Description

口腔内疾病的预防、改善或治疗剂
技术领域
本发明涉及一种龋齿或牙周炎等口腔内疾病的预防、改善或治疗剂。 
背景技术
口腔内微生物群由400～500种微生物构成。因此，口腔内存在龋齿菌、牙周病菌及念珠菌等各种病原微生物，引发龋齿病、牙周疾病、舌炎、鹅口疮、口腔念珠菌病等各种疾病。此外，据报道，最近有研究发现，念珠菌也与牙周病有关。 
因此，迄今，已有多项关于添加有抗菌物质的口腔用组合物的技术方案提出。但是，即使向口腔内投入抗菌剂，抗菌剂会在短时间内被唾液、食物冲走，其效果只能说是一过性的。 
此外，近年来，鉴于乳酸菌在大肠内抑制各种疾病的原因菌，人们研究将该方法应用到牙科疾病中。例如，有报告指出，唾液乳酸杆菌(专利文献1、专利文献2)、罗伊氏乳酸杆菌(专利文献3、专利文献4)、副干酪乳杆菌(专利文献5)、德氏乳酸杆菌(专利文献6)、发酵乳酸杆菌(非专利文献1)等乳酸菌对龋齿、牙周病的预防有效。 
然而，即使是对龋齿菌、牙周病菌显示出抗菌力的乳酸菌，也存在抗菌谱窄，发酵能力不充分、从而不能得到良好的发酵物，得不到风味良好、嗜好性优异的发酵物的问题。 
专利文献 
专利文献1：WO2002/016554 
专利文献2：WO2003/082027 
专利文献3：特开2003-299480号公报 
专利文献4：特开2008-502360号公报 
专利文献5：特开2008-37859号公报 
专利文献6：特开2008-237198号公报 
非专利文献 
专利文献1：三村纯代、二川浩树、牧平清超、桧山AYA，日本齿科技工学会志，第29卷特别号，238(2008) 
发明内容
本发明涉及提供一种对口腔内疾病的原因菌的抗菌谱广，能制造风味良好、嗜好性优异的发酵物的新型乳酸菌株，以及用其制成的食品、口腔内疾病的预防、改善或治疗剂。 
本发明者对口腔内微生物进行了深入的研究，结果发现，存在于唾液中的属于鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌及副干酪乳杆菌的特定乳酸菌株对龋齿菌、牙周病菌及念珠菌均有优异的抗菌力，且用其可以制造出嗜好性优异的发酵物。 
即，本发明涉及以下1)～8)。 
1.口腔内疾病的预防、改善或治疗剂，其以选自鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)KO3菌株(NITE BP-771)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)YU3菌株(NITE BP-772)及副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)YU4菌株(NITE BP-775)中的1种以上乳酸菌的菌体或菌体培养物或它们的提取物为有效成分。 
2.食品，其含有选自鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)KO3菌株(NITE BP-771)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)YU3菌株(NITE BP-772)及副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)YU4菌株(NITE BP-775)中的1种以上乳酸菌的菌体或菌体培养物或它们的提取物。 
3.上述2的食品，其为发酵乳或发酵饮料。 
4.龋齿菌、牙周病菌和念珠菌的增殖抑制剂，其以选自鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)KO3菌株(NITE BP-771)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)YU3菌株(NITE BP-772)及副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)YU4菌株(NITE BP-775)中的1种以上乳酸菌的菌体或菌体培养物或它们的提取物为有效成分。 
5.4所述的龋齿菌、牙周病菌和念珠菌的增殖抑制剂，其中，所述龋齿菌、牙周病菌和念珠菌至少为变形链球菌(Streptococcus mutans)、远缘链球菌(Streptococcus sobrinus)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)及白色念珠菌(Candida albicans)。 
6.保藏在独立行政法人制品评价技术基盘机构特许微生物寄托中心的保藏号为NITE BP-771的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)KO3菌株、保藏号为NITE BP-772的干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)YU3菌株及保藏号为NITE BP-775的副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)YU4菌株。 
7.乳酸菌的菌体或菌体培养物或它们的提取物，其用作口腔内疾病的预防、改善或治疗剂，所述乳酸菌选自鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)KO3菌株(NITE BP-771)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)YU3菌株(NITE BP-772)及副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)YU4菌株(NITE BP-775)中的1种以上。 
8.口腔内疾病的预防、改善或治疗方法，其包括给予或摄取选自鼠李糖乳杆菌 (Lactobacillus rhamnosus)KO3菌株(NITE BP-771)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)YU3菌株(NITE BP-772)及副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)YU4菌株(NITE BP-775)中的1种以上乳酸菌的菌体或菌体培养物或它们的提取物。 
根据本发明，可提供一种能发挥预防、改善或治疗龋齿病、牙周疾病、舌炎、鹅口疮、口腔念珠菌等各种口腔内疾病效果的嗜好性高的食品、药品、口腔内组合物等。 
附图说明
图1a是显示对Streptococcus mutans的生长抑制效果的图表。 
图1b是显示对Streptococcus mutans的生长抑制效果的图表。 
图2是显示对Streptococcus sobrinus的生长抑制效果的图表。 
图3a是显示对Porphyromonas gingivalis的生长抑制效果的图表。 
图3b是显示对Porphyromonas gingivalis的生长抑制效果的图表。 
图4a是显示对Candida albicans的生长抑制效果的图表。 
图4b是显示对Candida albicans的生长抑制效果的图表。 
图5是显示对Candida albicans的生物膜形成抑制效果的图表。 
图6是显示对味道的评价结果(视觉模拟评分(VAS)法)的图表。 
图7是显示酸奶的抗菌作用的图表。(A)：S.mutans ingbritt菌株、(B)：S.sobirinus B13菌株 
图8a是显示人口腔内的龋齿菌及牙周病菌的菌数减少效果的图表。(A)：龋齿菌，(B)：P.intermedia(Pi) 
图8b是显示人口腔内的龋齿菌及牙周病菌的菌数减少效果的图表。(C)：T.forsythensis(Tf)，(D)：F.nucleatum(Fuso) 
具体实施方式
用于本发明的发酵乳的乳酸菌为属于鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌及副干酪乳杆菌的乳酸菌株，具体指保藏在独立行政法人制品评价技术基盘机构特许微生物寄托中心(地址： 292-0818日本国千叶县木更津市KAZUSA镰足2-5-8)的保藏日为2009年6月10日、保藏号为NITE BP-771的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)KO3菌株、保藏日为2009年6月10日、保藏号为NITE BP-772的干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)YU3菌株及保藏日为2009年6月24日、保藏号为NITE BP-775的副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)YU4菌株。 
KO3菌株是由本发明者从人唾液中初次分离得到的，由于其16S rRNA的碱基序列和鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)菌株IDCC 3201的碱基序列在1485/1485间显示出100％的同源性，革兰氏染色后在显微镜下呈现革兰氏阳性杆菌形态，因此将其鉴定为鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)。KO3菌株的主要菌学性质如下所示。 
1)革兰氏阳性乳酸杆菌，2)同型乳酸发酵，3)过氧化氢酶阴性，4)不形成芽孢，5)在好氧条件下也可培养，6)产生菌体外多糖类。 
YU3菌株是由本发明者从人唾液中初次分离得到的，由于其16S rRNA的碱基序列和干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)ATCC 334的碱基序列在1485/1485间显示出100％的同源性，革兰氏染色后在显微镜下呈现革兰氏阳性杆菌的形态，因此将其鉴定为干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)。YU3菌株的主要菌学性质如下所示。 
1)革兰氏阳性乳酸球菌，2)同型乳酸发酵，3)过氧化氢酶阴性，4)不形成芽孢，5)在好氧条件下也可培养，6)产生菌体外多糖类。 
YU4菌株是由本发明者从人唾液中初次分离得到的，由于其16S rRNA的碱基序列和副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)菌株DJ1 16S核糖体RNA基因的部分序列显示1477/1477(100％)的同源性，革兰氏染色后在显微镜下呈现革兰氏阳性杆菌的形态，因此将其鉴定为副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)。YU4菌株的主要菌学性质如下所示。 
1)革兰氏阳性乳酸球菌，2)同型乳酸发酵，3)过氧化氢酶阴性，4)不形成芽孢，5)在好氧条件下也可培养，6)产生菌体外多糖类。 
在本发明中，不仅可以直接使用将上述乳酸菌的菌体按乳酸菌培养的常法进行培养、从所得培养物中通过离心分离等集菌手段进行分离而得到的产物，也可使用该培养发酵液(培养上清液)、其浓缩液或将菌体用酶、物理方法处理后的细胞质、细胞壁部分。此外，不仅可以是活菌体，也可以是死菌体。 
培养本发明的乳酸菌的培养基可以是果汁培养基、蔬菜汁培养基、牛奶培养基、脱脂奶粉培养基或含有奶成分的培养基、不含奶成分的半合成培养基等培养基。此类培养基可列举如将脱脂乳还原后加热灭菌而得到的还原脱脂乳培养基、添加有酵母浸膏的脱脂奶粉培养基、MRS培养基、GAM培养基等。 
培养方法只要是静置培养、将pH保持一定的中和培养、批次培养和连续培养等，具有使菌体良好生长的条件，则无特殊限制。 
本发明的乳酸菌的菌体或菌体培养物的提取物是指菌体或菌体培养物通过溶剂提取而得到的各种溶剂提取液、其稀释液、其浓缩液或其干燥粉末。 
作为用于得到本发明的提取物的提取溶剂，极性溶剂、非极性溶剂均可使用，也可将其混合使用。可列举如，水；甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类；丙二醇、丁二醇 等多元醇类；丙酮、甲基乙基酮等酮类；醋酸甲酯、醋酸乙酯等酯类；四氢呋喃、乙醚等链状及环状醚类；聚乙二醇等聚醚类；己烷、环己烷、石油醚等烃类；苯、甲苯等芳香烃类；吡啶类等。其中，优选醋酸乙酯等酯类、乙醇等醇类。 
提取条件视所用溶剂而异，但优选为，例如，对于培养液1质量份，用1～10质量份的溶剂在0～50℃，优选25～37℃的温度下提取0.5小时～3小时。 
上述提取物既可直接使用，也可将该提取物稀释、浓缩或冷冻干燥后，根据需要调制成粉末或糊状使用。此外，还可用液液分配等技术适当精制后使用。 
在本发明的口腔内疾病的预防、改善或治疗剂中，“口腔内疾病”是指由龋齿菌、牙周病菌及念珠菌所引发的口腔内疾病，可列举如龋齿病；牙龈炎、牙周炎等牙周病、舌炎、鹅口疮、嘴角炎等口腔念珠菌病。 
此外，作为龋齿菌，可列举出变形链球菌(Streptococcus mutans)、远缘链球菌(Streptococcus sobrinus)，作为牙周病菌，可列举出牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、中间普氏菌(Prevotella intermedia)、齿垢密螺旋体(Treponema denticola)、福赛斯坦纳菌(Tannerella forsythensis)、伴放线放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)等，作为念珠菌，可列举出白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、热带念珠菌(Candida tropicalis)等。 
如后述实施例中所示，本发明的乳酸菌对属于龋齿菌的变形链球菌(Streptococcus mutans)及远缘链球菌(Streptococcus sobrinus)，属于牙周病菌的牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)及属于念珠菌的白色念珠菌(Candida albicans)均有增殖抑制效果。此外，还有抑制作为口腔内的龈下牙垢形成菌而为人所知的Fusobacterium.nucleatum等Fusobacterium属细菌增殖的作用。并且，用该乳酸菌调制成的发酵乳风味及口感好，此外，与现有的发酵乳中的其他乳酸菌，如Lactobacillus.bulgaricus等共存时不会损害其风味，或可使风味进一步改善。 
因此，该乳酸菌的菌体或菌体培养物或它们的提取物可作为口腔内疾病的预防、改善或治疗剂或龋齿菌、牙周病菌及念珠菌的增殖抑制剂。这种口腔内疾病的预防、改善或治疗剂或龋齿菌、牙周病菌及念珠菌的增殖抑制剂，其自身即可作为食品、药品、口腔用组合物使用，用于由该口腔内的病原微生物所引起的龋齿病、牙周病、口腔念珠菌病等口腔内疾病的预防、改善或治疗，或用于龋齿菌、牙周病菌及念珠菌的增殖抑制，或者可作为调配食品、药品、口腔用组合物用的原材料使用。此外，也可将食品制成以龋齿、牙周病、其他口腔疾内感染症的预防、改善等为概念、根据需要标示该内容的健康食品、保健品或特定保健用食品等功能性食品。 
作为药品使用时的形式优选为口服给药形式，其剂型可列举如液剂；丸剂、颗粒剂、细粒剂、粉剂、片剂等固体制剂；或者封入有该液剂或固体制剂的胶囊剂、口腔 用喷雾、含片等各种形式。为了调制上述各种剂型的药剂和保健品，在不影响本发明菌体和培养物的作用的范围内，可将其他药学上允许的赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、防腐剂、矫味剂、香料、包衣剂、载体、稀释剂等适当组合使用。 
作为此类口服制剂使用时，该制剂中本发明的乳酸菌的菌体或菌体培养物或它们的提取物的含量占整个组成的1质量％～50质量％，优选占10质量％～20质量％。 
作为食品使用时的形式的例子，除果汁或蔬菜汁饮料、碳酸饮料、茶类饮料、含乳饮料、发酵乳、发酵果汁、发酵蔬菜汁、酒精饮料、清凉饮料等饮料，啫喱状食品、各种点心类、烘焙糖果、蛋糕类、巧克力、果酱、面包、口香糖、糖、汤类、酱菜、咸烹海味等各类食品外，还有与上述口服给药制剂相同形式(丸剂、胶囊、糖浆等)的保健品等。 
本发明的乳酸菌的培养物可直接作为酸奶、奶酪、味噌、酱油、酱菜等发酵食品，也可将此类发酵乳、奶酪用作原材料，做成预防、改善龋齿、牙周病用的面包、点心、蛋糕等。 
采用本发明的乳酸菌进行的发酵，优选预先准备好发酵剂，将其接种到发酵用原料物质中使其发酵的方法。这里，作为发酵剂的代表性例子有预先向经常规杀菌处理过的发酵用原料物质(如添加有酵母浸膏的10％脱脂奶粉等)中接种乳酸菌后培养得到的产物。发酵用原料物质中还可根据需要加入发酵促进物质，如葡萄糖、淀粉、蔗糖、乳糖、糊精、山梨糖醇、果糖等碳源，酵母浸膏、蛋白胨等氮源，维生素类、矿物质类等。 
乳酸菌的接种量一般以从1mL含有发酵用原料物质的液体中含有菌体约1×106个细胞以上、优选1×107个细胞左右的含量中选择为宜。培养条件一般从发酵温度20-42℃左右，优选25-37℃左右，发酵时间5-72小时左右中选择。这样得到的乳酸发酵物具有卡片状形态(酸奶样形态)，该产品可直接作为固体食品。该卡片状形态的乳酸发酵物可通过将其进一步均质处理而得到所希望的饮料形式。 
将本发明的口腔内疾病的预防、改善或治疗剂等作为口腔用组合物使用时的具体形式可列举如口腔清洗剂、漱口水、牙膏、牙粉、液体牙膏、口腔用软膏剂、凝胶剂、丸剂、颗粒剂、细粒剂、粘性果冻、含片、片剂、胶囊、糖果、口香糖等，优选例子为牙膏、口腔清洗剂、粘性果冻、含片。 
对上述药品、食品中的本发明的乳酸菌的含量无特殊限制，根据一日给药量做适当调节即可。例如，剂型为液体时，优选使乳酸菌菌体浓度为1×106个细胞/ml～1×108个细胞/ml，固体时则优为1×107个细胞/g～1×1010个细胞/g。 
将本发明的乳酸菌以活菌形式给药时，优选按成人每人1×108～5×1010cfu/日进行给药。 
以下给出实施例及试验例对本发明进行更详细的说明。 
实施例
制造例1乳酸菌菌体的调制 
将MRS培养基(Difco公司)于121℃灭菌20分钟后，接种鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)KO3菌株(保藏号NITE BP-77I，2009年6月10日在独立行政法人制品评价技术基盘机构特许微生物寄托中心(住址： 292-0818日本国千叶县木更津市KAZUSA镰足2-5-8)保藏)，于37℃空气中培养48小时，用蒸馏水、超纯水、缓冲液等清洗后可得到菌体。 
同样地，将MRS培养基(Difco公司)于121℃灭菌20分钟后，接种干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)YU3菌株(保藏号NITE BP-772，2009年6月10日在独立行政法人制品评价技术基盘机构特许微生物寄托中心(住址： 
Figure BDA0000131202360000072
292-0818日本国千叶县木更津市KAZUSA镰足2-5-8)保藏)，于37℃空气中培养48小时，用蒸馏水、超纯水、缓冲液等清洗后可得到菌体。 
此外，将MRS培养基(Difco公司)于121℃灭菌20分钟后，接种副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)YU4菌株(保藏号NITE BP-775，2009年6月24日在独立行政法人制品评价技术基盘机构特许微生物寄托中心(住址： 
Figure BDA0000131202360000073
292-0818日本国千叶县木更津市KAZUSA镰足2-5-8)保藏)，于37℃空气中培养48小时，用蒸馏水、超纯水、缓冲液等清洗后可得到菌体。 
另外，用作比较的发酵乳杆菌(Lactobacillus Fermentum)使用上述非专利文献1中记载的从人口腔内采集的Lactobacillus Fermentum SU3菌株，按与上述相同的方法进行培养，供试验。 
试验例1对龋齿菌、牙周病菌及念珠菌的抗菌作用 
试验方法 
将保存在-80℃的各菌株于常温下解冻，通过离心沉淀(3000rpm×5min)回收后，用灭菌蒸馏水(MQ水)清洗2次，调节至OD600为0.3(约1.0×109cfu/ml)。取各混悬液500μl接种到15ml的MRS肉汤或脑心浸液肉汤(以下称BHI肉汤；Difco公司产品)中后，于37℃静置培养48小时。然后，以3000rpm离心沉淀5分钟(室温)后，回收上清液，用于抗菌测定。 
<受试菌株> 
作为龋齿菌(mutans streptococci)，使用Streptococcus mutans Ingbritt、Streptococcus sobrinus B13。在这些菌的预培养中，使用添加有5％酵母浸膏(Difco)的胰酶大豆肉汤(以下称TSBY；Difco公司产品)于37℃培养24小时。然后，使用用MQ水清洗2次后调整至OD600为0.3(Streptococcus mutans Ingbritt，1.0×108cfu/ml；Streptococcus sobrinus B13，1.0×108cfu/ml)的菌液。 
作为牙周病菌，使用Porphyromonas gingivalis 381株，在添加有1％氯化血红素及0.2％维生素K的GAM培养基中于37℃在装有AneroPack(MCG)的厌氧罐(BBL，Cookeysville，USA)(10％CO2)中预培养7天。然后，使用用磷酸缓冲液(pH 7.4；PBS)清洗2次后调整至OD600为0.3(约0.5×107cfu/ml)的菌液。 
此外，作为念珠菌，使用Candida albicans MYA274，在沙氏葡萄糖肉汤(Difco)于37℃预培养24小时。然后，使用用MQ水清洗2次后调整至OD600为0.3(Candida albicans MYA274；1.0×107个细胞/ml)的菌液。 
<抗菌测定> 
在24孔板上接种培养基1ml、各上清液1ml、用OD600调整至0.3的乳酸菌的菌混悬液50μl，于37℃培养24小时后测定浊度，其中，对于龋齿菌，使用TSBY，对于牙周病菌，使用添加有1％氯化血红素及0.2％维生素K的GAM培养基或BHI培养基，对于念珠菌，使用沙氏肉汤。在TSBY或沙氏肉汤中添加与乳酸菌预培养中使用的培养基相同的培养基1ml，即MRS肉汤或BHI肉汤，接种OD600调至0.3的菌混悬液50μl，将其作为对照。此外，各上清及对照分别制备4份同样的试料，算出其平均值±SD。 
结果示于图1a及1b、图2、图3a及3b、图4a及4b。 
YU3菌株、YU4菌株及KO3菌株对Streptococcus mutans、Streptococcus sobrinus、Porphyromonas gingivalis、Candida albicans均显示出较高的增殖抑制效果。 
此外，其抗菌力也优于公知的Lactobacillus Fermentum SU3株。 
试验例2生物膜抑制作用 
用Nikawa等1996年的方法(Nikawa，H.，Nishimura，H.Yamamoto，T.，Hamada，T.& Samaranayake，L.P.：The role of saliva and serum in Candida albicans biofilm formation on denture acrylic surfaces.Microbial Ecol Health & Dis 9，35-48，1996.)进行Candida albicans生物膜测定。用假牙床用树脂(BioResin；京都松风公司产品)按厂家指示的混合液体比用通常方法聚合成50×50×0.2mm的树脂试料。用树脂刀将其切成10×10×0.2mm，用于生物膜测定。 
在24孔板底面放置树脂板，添加人血清(Type，Sigma co.human male AB plasma)500μl于37℃培养1小时。随后去除人血清。将OD600调至0.3的Candida albicans MYA274菌株的混悬液50μl接种在试料表面，于37℃静置2小时，促进固定。随后添加MRS培养上清1ml和沙氏肉汤1ml，于37℃培养72小时。轻轻地取出树脂，不破坏形成在试料表面的生物膜，用400ml的MQ水清洗5秒钟，去除剩余的菌。树脂试料上形成的生物膜量通过提取ATP后用光度计(AB2200Luminescencer PSN；东京ATTO公司产品)对ATP定量来检测。用等量MRS肉汤代替乳酸菌培养上清，作为对照。此外，各上清及对照分别制备4份同样的试料，算出其平均值±SD。 
结果示于图5。 
YU3菌株、YU4菌株及KO3菌株强烈抑制了Candida albicans的生物膜形成。 
实施例1发酵乳的制造(1) 
用MRS培养基于37℃下培养鼠李糖杆菌(Lactobacillus rhamnosus)KO3菌株(NITE BP-771)18小时，作为预培养液。用MQ水清洗2次后，经离心分离回收菌。向加有“达能酸奶”(Danone Japan株式会社；使用双歧杆菌)的市售牛奶中添加清洗后的前述KO3菌株和乳糖，使牛奶100ml中的乳糖含量为0.1～10％，于37℃培养24小时，得到发酵乳。 
此外，据认为，少量添加“达能酸奶”(使用双歧杆菌)进行通常的培养时，由于双歧杆菌为专性厌氧菌，只有酸奶中使用的发酵剂增殖。 
试验例3发酵乳的评价(1) 
以127名受试者为对象，按视觉模拟评分(VAS)法进行味道调查。食用完酸奶后，在10厘米长的比例尺线上进行记录，比例尺左端表示非常可口，右端表示非常难吃，中间表示一般，通过测定距左端的距离后取平均进行定量化。结果示于图6。 
此外，在同时进行的记载自由意见的统计中，写“可口”、“味道醇厚”的人合计占到72％，由此得以确认，本发明的发酵乳均具有良好味道。 
实施例2发酵乳的制作(2) 
将含乳原材料均匀混合，加热、灭菌。冷却后，以S.thermophilus作为发酵剂，用L.bulgaricus和L.rhamnosus KO3菌株于37～40℃进行发酵，得到酸奶(L8020)。此外，以S.thermophilus作为发酵剂，仅用L.bulgaricus制得空白对照酸奶。 
试验例4发酵乳的评价(2) 
用实施例2中调制的L8020酸奶进行对龋齿菌的抗菌试验。 
作为龋齿菌，使用前述S.mutans ingbritt株和S.sobirinus B13株。各菌株用TSBY进行预培养后，用灭菌蒸馏水清洗3次，调至1×108cfu/ml。向24孔板中分注1.5mL的TSBY后，向各孔中接种100μL菌液。 
在装有各酸奶的培养用筒状膜容器(intercell)放入24孔板中，比较培养24小时后的菌量。 
将24小时后的菌量作为ATP进行测定。各样品制备相同的4份，求出其平均值±SD。结果示于图7。 
图7(A)、(B)中，图表的纵轴表示ATP量(pmol/孔)，经确认，对于Ingbritt菌株和对于B-13株，在空白对照中均呈略为增加的趋势，而在添加有KO3的L8020酸奶的状态下，也显示出有意义的抑制效果。 
试验例5发酵乳的评价(3) 
用实施例2中调制的L8020酸奶进行了人体试验。 
将40名19～25岁的受试者按随机数字表分成两组。第1组和第2组于每天午餐时分别食用空白对照酸奶和L8020酸奶，连续食用两周。 
口腔内龋齿菌及牙周病菌的含菌数的计算方法是，用BML的试剂盒采集唾液后，对于龋齿菌，使用培养法，对于牙周病菌，就P.intermedia(Pi)、T.forsythensis(Tf)、F.nucleatum(Fuso)4个菌种用PCR-侵染法或侵染法进行定量。 
唾液采集：在试吃开始3天前通过咀嚼口香糖法在刺激5分钟后将唾液采集在冰上，算出上述各菌的口腔内含菌数，作为上述试验的前值。 
试吃2周后，同样通过咀嚼口香糖法刺激后将约5mL的唾液采集在冰上，算出上述各菌的口腔内含菌数，评价上述试验的效果，将结果示于图8。 
从图8(A)可知，以龋齿菌的口腔内含菌数的前值作为100时，空白对照酸奶使其降至60％左右。另一方面，使用L8020酸奶，则有意义地减少至15％左右。根据该结果可知，摄取L8020酸奶2周，可有意义地且有效地减少龋齿菌的口腔内含菌数。 
从图(B)可知，以Pi菌的口腔内含菌数的前值作为100时，空白对照酸奶使其增至180％左右。另一方面，使用L8020酸奶，则有意义地减少至50％左右。根据该结果可知，摄取L8020酸奶2周，可有意义地且有效地减少Pi菌的口腔内含菌数。 
从图(C)可知，以Tf菌的口腔内含菌数的前值作为100时，空白对照酸奶使其增至105％左右。另一方面，使用L8020酸奶，则有意义地减少至60％左右。根据该结果可知，摄取L8020酸奶2周，可有意义地且有效地减少Tf菌的口腔内含菌数。 
从图8(D)可知，以Fuso菌的口腔内含菌数的前值作为100时，空白对照酸奶使其增至160％左右。另一方面，使用L8020酸奶，则有意义地减少至60％左右。根据该结果可知，摄取L8020酸奶2周，可有意义地且有效地减少Tf菌的口腔内含菌数。 
此外，Pg菌因含菌者少而未发现有意义的变化。 
上述结果表明，L8020酸奶使龋齿菌、牙周病菌中的Pi菌、Tf菌、作为龈下牙垢形成菌而为人所知的Fusobacterium属细菌有意义地减少，与普通的酸奶相比，对与龋齿及牙周病相关的细菌具有非常高的效果。 

Claims (7)

1.口腔内疾病的预防、改善或治疗剂，其以选自保藏号为NITE BP-771的鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）KO3菌株、保藏号为NITE BP-772的干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）YU3菌株及保藏号为NITE BP-775的副干酪乳杆菌（Lactobacillus paracasei）YU4菌株中的1种以上乳酸菌的菌体或菌体培养物或它们的提取物为有效成分。
2.食品，其含有选自保藏号为NITE BP-771的鼠李糖乳杆菌（Lactobacillusrhamnosus）KO3菌株、保藏号为NITE BP-772的干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）YU3菌株及保藏号为NITE BP-775的副干酪乳杆菌（Lactobacillus paracasei）YU4菌株中的1种以上乳酸菌的菌体或菌体培养物或它们的提取物。
3.根据权利要求2所述的食品，其特征在于，为发酵乳或发酵饮料。
4.龋齿菌、牙周病菌和念珠菌的增殖抑制剂，其以选自保藏号为NITE BP-771的鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）KO3菌株、保藏号为NITE BP-772的干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）YU3菌株及保藏号为NITE BP-775的副干酪乳杆菌（Lactobacillus paracasei）YU4菌株中的1种以上乳酸菌的菌体或菌体培养物或它们的提取物为有效成分。
5.根据权利要求4所述的龋齿菌、牙周病菌和念珠菌的增殖抑制剂，其特征在于，所述龋齿菌、牙周病菌和念珠菌至少为变形链球菌（Streptococcus mutans）、远缘链球菌（Streptococcus sobrinus）、牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）及白色念珠菌（Candida albicans）。
6.保藏在独立行政法人制品评价技术基盘机构特许微生物寄托中心的保藏号为NITE BP-771的鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）KO3菌株、保藏号为NITEBP-772的干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）YU3菌株及保藏号为NITE BP-775的副干酪乳杆菌（Lactobacillus paracasei）YU4菌株。
7.选自保藏号为NITE BP-771的鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）KO3菌株、保藏号为NITE BP-772的干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）YU3菌株及保藏号为NITE BP-775的副干酪乳杆菌（Lactobacillus paracasei）YU4菌株中的1种以上乳酸菌的菌体或菌体培养物或它们的提取物在制备口腔内疾病的预防、改善或治疗剂中的应用。
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