KR20120035923A - 구강내 질환의 예방, 개선 또는 치료제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 구강내 질환의 원인균에 대하여 항균 스펙트럼이 넓고, 풍미가 좋아 기호성이 뛰어난 발효물을 제조가능한 신규 유산균주 및 이것을 사용한 구강내 질환의 예방, 개선 또는 치료제를 제공한다. 본 발명은 락토바실러스 람노수스 KO3주, 락토바실러스 카제이 YU3주 및 락토바실러스 파라카제이 YU4주에서 선택된 1종 이상의 유산균의 균체 혹은 균체 배양물 또는 이들의 추출물을 유효성분으로 하는 구강내 질환 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 치아우식증(dental caries) 또는 치주병 등의 구강내 질환의 예방, 개선 또는 치료제에 관한 것이다.
구강내 미생물총은 400~500 종류의 미생물로 구성되어 있다. 이 때문에 구강내에는 치아우식균, 치주병균 및 칸디다균 등 여러 병원미생물이 존재하고 치아우식증, 치주질환과 설염, 아구창(thrush), 구강 칸디다증 등의 여러 질환이 일어난다. 또, 최근 연구에서는 칸디다균은 치주병에도 관련되어 있는 것이 보고되고 있다.
따라서, 종래부터 항균성 물질을 배합한 구강용 조성물에 관하여 많은 제안이 있어 왔다. 그러나, 구강내에 항균제를 투여하여도 항균제는 단시간에 타액과 음식물에 의하여 씻겨 내려가 그 효과는 일시적인 것이라고 밖에 할 수 없었다.
또한, 최근 유산균이 대장 내에서 여러 질병의 원인균을 억제하는 것을 감안하여, 그 방법을 치과질환에 응용하는 연구가 실시되고 있다. 예를 들면, 락토바실러스 살리바리우스(특허문헌 1, 특허문헌 2), 락토바실러스 루테리(특허문헌 3, 특허문헌 4), 락토바실러스 파라카제이(특허문헌 5), 락토바실러스 델부루에키이(특허문헌 6), 락토바실러스 퍼멘텀(비특허문헌 1) 등의 유산균이 치아우식증과 치주병의 예방에 유효한 것이 보고되고 있다.
그러나, 치아우식증과 치주병균에 대하여 항균력을 나타내는 유산균이라도 항균 스펙트럼이 좁거나 혹은 발효능력이 충분치 않아 양호한 발효물을 얻을 수 없어, 풍미가 좋고 기호성이 우수한 발효물을 얻을 수 없다는 문제도 있었다.
비특허문헌 1: 미우라 스미요, 후타가와 히로키, 히야마 아야, 타카모토 유코; 일본치과공학회지, 29권 특별호,298(2008)
본 발명은, 구강내 질환의 원인균에 대하여 항균 스펙트럼이 넓고, 풍미가 좋으며, 기호성이 우수한 발효물을 제조 가능한 신규 유산균주 및 이것을 이용한 식품, 구강내 질환의 예방, 개선 또는 치료제를 제공하는 것에 관한다.
본 발명자들은, 구강내 미생물에 대하여 예의 검토한 바, 타액 중에 존재하는 락토바실러스 람노수스, 락토바실러스 카제이 및 락토바실러스 파라카제이에 속하는 특정 유산균주에 치아우식균, 치주병균 및 칸디다균 중 어느 것에 대해서도 우수한 항균력이 있으며, 또한 이들을 이용하는 것에 의하여 기호성이 우수한 발효물을 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 이하의 1) ~ 8)에 관한 것이다.
1) 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) KO3주(NITE BP-771), 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei) YU3주(NITE BP-772) 및 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) YU4주(NITE BP-775)로부터 선택된 1종 이상의 유산균 균체 혹은 균체 배양물 또는 이들의 추출물을 유효성분으로 하는 구강내 질환의 예방, 개선 또는 치료제.
2) 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) KO3주(NITE BP-771), 락 토바실러스 카제이(Lactobacillus casei) YU3주(NITE BP-772) 및 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) YU4주(NITE BP-775)로부터 선택된 1종 이상의 유산균 균체 혹은 균체 배양물 또는 이들의 추출물을 함유하는 식품.
3) 식품이 발효유 또는 발효음료인 상기 2)의 식품
4) 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) KO3주(NITE BP-771), 락 토바실러스 카제이(Lactobacillus casei) YU3주(NITE BP-772) 및 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) YU4주(NITE BP-775)로부터 선택된 1종 이상의 유산균 균체 혹은 균체 배양물 또는 이들의 추출물을 유효성분으로 하는 치아우식균, 치주병균 및 칸디다균의 증식 억제제.
5) 치아우식균, 치주병균 및 칸디다균이 적어도 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 스트렙토코커스 소브리너스(Streptococcus sobrinus), 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis) 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans)인 4)의 치아우식균, 치주병균 및 칸디다균의 증식억제제.
6) 독립행정법인 제품평가기술기반기구 특허미생물기탁센터에 NITE BP-771로서 기탁된 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) KO3주, NITE BP-772로서 기탁된 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei) YU3주 및 NITE BP-775로서 기탁된 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) YU4주.
7) 구강내 질환의 예방, 개선 또는 치료제로서 사용되는 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) KO3주(NITE BP-771), 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei) YU3주(NITE BP-772) 및 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) YU4주(NITE BP-775)로부터 선택된 1종 이상의 유산균균체 혹은 균체 배양물 또는 이들의 추출물.
8) 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) KO3주(NITE BP-771), 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei) YU3주(NITE BP-772) 및 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) YU4주(NITE BP-775)로부터 선택된 1종 이상의 유산균 균체 혹은 균체 배양물 또는 이들의 추출물을 투여 또는 섭취하는 것을 특징으로 하는 구강내 질환의 예방, 개선 또는 치료 방법.
본 발명에 의하면, 치아우식증, 치주질환과 설염, 아구창, 구강 칸디다증 등의 여러 구강내 질환의 예방, 개선 또는 치료효과를 발휘하는 기호성 높은 식품, 의약품, 구강내 조성물 등을 제공할 수 있다.
[도 1a] Streptococcus mutans 에 대한 발육저해 효과를 나타내는 그래프.
[도 1b] Streptococcus mutans 에 대한 발육저해 효과를 나타내는 그래프.
[도 2] Streptococcus sobrinus 에 대한 발육저해 효과를 나타내는 그래프.
[도 3a] Porphyromonas gingivalis 에 대한 발육저해 효과를 나타내는 그래프.
[도 3b] Porphyromonas gingivalis 에 대한 발육저해 효과를 나타내는 그래프.
[도 4a] Candida albicans 에 대한 발육저해 효과를 나타내는 그래프.
[도 4b] Candida albicans 에 대한 발육저해 효과를 나타내는 그래프.
[도 5] Candida albicans 에 대한 바이오필름 형성저해효과를 나타내는 그래프.
[도 6] 맛에 대한 평가결과(Visual Analogue Scale(VAS)법)을 나타내는 그래프.
[도 7] 요구르트의 항균작용을 나타내는 그래프.
(A):S.mutans ingbritt주, (B):S. sobirinus B13주
[도 8a] 사람 구강내에서 치아우식균 및 치주병균의 균수 감소효과를 나타내는 그래프
(A):치아우식균, (B):P.intermedia(pi)
[도 8b] 사람 구강내에서 치아우식균 및 치주병균의 균수 감소효과를 나타내는 그래프
(C):T.forsythensis(Tf), (D):F.nucleatum(Fuso)
[도 1b] Streptococcus mutans 에 대한 발육저해 효과를 나타내는 그래프.
[도 2] Streptococcus sobrinus 에 대한 발육저해 효과를 나타내는 그래프.
[도 3a] Porphyromonas gingivalis 에 대한 발육저해 효과를 나타내는 그래프.
[도 3b] Porphyromonas gingivalis 에 대한 발육저해 효과를 나타내는 그래프.
[도 4a] Candida albicans 에 대한 발육저해 효과를 나타내는 그래프.
[도 4b] Candida albicans 에 대한 발육저해 효과를 나타내는 그래프.
[도 5] Candida albicans 에 대한 바이오필름 형성저해효과를 나타내는 그래프.
[도 6] 맛에 대한 평가결과(Visual Analogue Scale(VAS)법)을 나타내는 그래프.
[도 7] 요구르트의 항균작용을 나타내는 그래프.
(A):S.mutans ingbritt주, (B):S. sobirinus B13주
[도 8a] 사람 구강내에서 치아우식균 및 치주병균의 균수 감소효과를 나타내는 그래프
(A):치아우식균, (B):P.intermedia(pi)
[도 8b] 사람 구강내에서 치아우식균 및 치주병균의 균수 감소효과를 나타내는 그래프
(C):T.forsythensis(Tf), (D):F.nucleatum(Fuso)
본 발명의 발효유에 사용된 유산균은 락토바실러스 람노수스, 락토바실러스 카제이 및 락토바실러스 파라카제이에 속하는 유산균주이며, 구체적으로는 독립행적법인 제품평가기술기반기구 특허미생물기탁센터(주소:우292-0818 일본국 치바현 키사라즈시 카즈사카마타리 2-5-8)에, NITE BP-771로 2009년 6월 10일부로 기탁된 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) KO3주(NITE BP-771), NITE BP- 772로 2009년 6월 10일부로 기탁된 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei) YU3주 및 NITE BP-775로서 2009년 6월 24일부로 기탁된 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) YU4주이다.
KO3주는, 사람의 타액 중에서 본 발명자들에 의하여 처음 분리된 것으로, 16S rRNA의 염기서열이 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) strain IDCC3201의 염기서열과 1485/1485의 사이에서 100%의 상동성을 나타내고, 그람 염색후 현미경에서 그람양성 간균의 양상을 나타내는 것으로부터 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus)와 같은 것으로 인정되었다. KO3주의 주요 균학적 성질을 이하에 나타낸다.
1) 그람양성 유산 간균, 2) 호모형 유산 발효, 3) 카탈라아제 음성, 4) 아포형성능 없음, 5) 호기조건 하에서도 배양가능, 6) 균체외 다당류를 생산.
YU3주는 사람의 타액 중에서 본 발명자들에 의하여 처음 분리된 것으로, 16S rRNA의 염기서열이 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei) ATCC 334의 염기서열과 1485/1485의 사이에서 100%의 상동성을 나타내고, 그람 염색후 현미경 에서 그람양성 간균의 양상을 나타내는 것으로부터 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei)와 같은 것으로 인정되었다. YU3주의 주요 균학적 성질을 이하에서 나타낸다.
1) 그람양성 유산 구균, 2) 호모형 유산 발효, 3) 카탈라아제 음성, 4) 아포형성능 없음, 5) 호기조건 하에서도 배양가능, 6) 균체외 다당류를 생산.
YU4주는 사람의 타액 중에서 본 발명자들에 의하여 처음 분리된 것으로, 16S rRNA의 염기서열이 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) strain DJ1 16S ribosomal RNA gene의 Partial Sequence와 1477/1477(100%)의 상동성을 나타내고, 그람 염색후 현미경에서 그람양성 간균의 양상을 나타내는 것으로부터 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei)와 같은 것으로 인정되었다. YU 4주의 주요 균학적 성질을 이하에 나타낸다.
1) 그람양성 유산 간균, 2) 호모형 유산 발효, 3) 카탈라아제 음성, 4) 아포형성능 없음 5) 호기조건하에서도 배양가능, 6) 균체외 다당류를 생산.
본 발명에서는, 상기 유산균의 균체를 유산균 배양의 통상의 방법에 따라 배양하여 얻어진 배양물에서 원심분리 등의 집균 수단에 의하여 분리된 것을 그대로 사용하는 것뿐만 아니라, 당해 배양ㆍ발효액(배양 상등액), 그 농축액이나 균체를 효소나 물리적 수단을 이용하여 처리한 세포질과 세포벽획분도 사용할 수 있다. 또, 생균체 뿐 아니라 사균체이어도 좋다.
본 발명의 유산균을 배양하는 배지에는 과즙배지, 채소즙 배지, 우유배지, 탈지분유 배지 또는 유성분(milk component)을 포함하는 배지, 이것을 포함하지 않는 반합성 배지 등 여러 배지를 사용할 수 있다. 이러한 배지로서는 탈지유를 환원하여 가열살균한 환원 탈지유 배지, 효모 엑기스를 첨가한 탈지분유 배지, MRS 배지, GAM 배지 등을 예시할 수 있다.
배양 방법은 정치배양 또는 pH를 일정하게 한 중화배양(neutralization culture)과 회분배양 및 연속배양 등 균체가 양호하게 생육하는 조건이라면 특별히 제한은 없다.
본 발명의 유산균의 균체 또는 균체 배양물의 추출물은 균체 또는 균체 배양물을 용매추출하는 것에 의하여 얻어진 각종 용제 추출액, 그 희석액, 그 농축액 또는 그 건조분말을 의미하는 것이다.
본 발명의 추출물을 얻기 위하여 사용되는 추출 용제로서는 극성 용제, 비극성 용제 중 어느 하나를 사용하는 것도 가능하고 이들을 혼합하여 사용하는 것도 가능하다. 예를 들면, 물; 메탄올; 에탄올; 프로판올; 부탄올; 등의 알콜류; 프로필렌 글리콜;부틸렌 글리콜 등의 다가알콜류; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 초산메틸, 초산에틸 등의 에스테르류; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 쇄상 및 환상 에테르류; 폴리에틸렌 글리콜 등의 폴리에테르류; 헥산, 시클로헥산, 석유 에테르 등의 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 피리딘류 등을 들 수 있고, 그 중에서 초산 에틸 등의 에스테르류, 에탄올 등의 알콜류가 바람직하다.
추출 조건은 사용하는 용제에 따라서도 다르지만, 예를 들면, 배양액 1 질량부에 대하여 1~10 질량부의 용제를 사용하여, 0~50℃, 바람직하게는 25~37℃의 온도에서 0.5시간~3시간 추출하는 것이 바람직하다.
상기의 추출물은 그대로 사용할 수 있지만 해당 추출물을 희석, 농축 혹은 동결건조한 후, 필요에 따라 분말 또는 페이스트 상태로 조제하여 사용할 수 있다. 또한, 액액 분배 등의 기술에 의하여 적의 정제하여 사용할 수 있다.
본 발명의 구강내 질환의 예방, 개선 또는 치료제에 있어서,「구강내 질환」으로는 치아우식균, 치주병균 및 칸디다균에 의하여 발생되는 구강내 질환을 말하고, 예를 들면 치아우식증; 치은염; 치주염 등의 치주병, 설염, 아구창, 구각염 등의 구강 칸디다증 등을 들 수 있다.
또한, 치아우식균으로는 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 스트렙토코커스 소브리너스(Streptococcus sobrinus), 치주병균으로는 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis), 프레보텔라 인터메디아(Prevotella intermedia), 트레포네마 덴티콜라(Treponema denticola), 타네렐라 포시덴시스(Tannerella forsythensis), 악티노바실러스 악티노미세템코미탄스 (Actinobacillus actinomycetemcomitans), 후소박테리움 뉴클레아튬(Fusobacterium nucleatum) 등을 들 수 있고, 칸디다균으로는 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 트로피칼리스 (Candida tropicalis)등을 들 수 있다.
후기 실시예에서 나타내는 것처럼, 본 발명의 유산균은 치아우식균인 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans) 및 스트렙토코커스 소브리너스(Streptococcus sobrinus), 치주병균인 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis) 및 칸디다균인 칸디다 알비칸스(Candida albicans)의 어느 것에 대해서도 증식억제 효과를 갖는다. 또, 구강내의 치은연하 치태 형성원(subgingival plague former)으로 알려진 Fusobacterium. nuleatum 등의 Fusobacterium 속 세균의 증식을 억제하는 작용을 갖는다.
그리고, 당해 유산균을 사용하여 조제된 발효유는 풍미 및 식감이 좋고, 또 기존의 발효유 중의 다른 유산균, 예를 들면, Lactobacillus bulgaricus 등과 공존시켜도 그 풍미를 해하지 않거나 혹은 보다 향상시킬 수 있다.
따라서, 당해 유산균의 균체 또는 균체 배양물 또는 이들의 추출물은 구강내 질환의 예방, 개선 또는 치료제로서, 또는 치아우식균, 치주병균 및 칸디다 균의 증식 억제제가 될 수 있다. 이러한 구강내 질환의 예방, 개선 또는 치료제, 치아우식균 치주병균 및 칸디다 균의 증식 억제제는 그 자체로 해당 구강내의 병원미생물에 의해 일어나는 치아우식증, 치주병, 구강 칸디다증 등의 구강내 질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한, 또는 치아우식균, 치주병균 및 칸디다균의 증식 억제를 위한, 식품, 의약품, 구강용 조성물 등으로서 사용할 수 있고, 또는 식품, 의약품, 구강용 조성물에 배합하기 위한 소재로서 사용할 수 있다. 또, 식품은 충치, 치주병, 그 밖의 구강내 감염증의 예방, 개선 등을 컨셉으로 하여, 필요에 따라 그 취지를 표시한 건강식품, 서플리멘트(supplements) 혹은 특정 보건용 식품 등의 기능성 식품으로 하는 것도 가능하다.
의약품으로서 사용하는 경우의 형태로서는 경구 투여의 형태가 바람직하고, 그 제형은 예를 들면, 액제; 정제, 과립제, 세립제, 분제, 타블렛 등의 고형제; 혹은 당해 액제 또는 고형제를 봉입한 캡슐제, 구강용 스프레이, 트로치 등의 여러 형태를 들 수 있다. 이러한 여러 제형의 의약 제제나 서플리멘트를 조제하는 것에는 본 발명의 균체나 배양물의 작용을 방해하지 않는 범위에서, 그 밖에 의약적으로 허용되는 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 계면활성제, 활택제, 분산제, 완충제, 보존제, 교미제, 향료, 피막제, 담체, 희석제 등을 적의 조합하여 사용할 수 있다.
이러한, 경구투여용 제제로서 사용하는 경우의 해당 제제 중 본 발명의 유산균의 균체 혹은 균체 배양액 또는 이들 추출물의 함유량은 전체 조성중 1질량% ~ 50질량%, 바람직하게는 10질량 %~ 20질량%이다.
식품으로서 사용하는 경우의 형태로서는 과즙 또는 채소즙 음료, 탄산음료, 차음료, 유음료, 발효유, 발효과즙, 발효 채소즙, 알콜음료, 청량음료 등의 음료와 젤리 상태 식품과 각종 스낵류, 구운 과자, 케이크류, 초콜렛, 잼, 빵, 껌, 사탕, 스프류, 절임, 조림 등의 각종 식품 외, 상술한 경구투여 제제와 같은 모양의 형태(정제, 캡슐제, 시럽 등)의 서플리멘트 등을 들 수 있다.
본 발명의 유산균의 배양물은 그대로 요구르트, 치즈, 된장, 간장, 절임 등의 발효식품이 되고, 이러한 발효유와 치즈를 소재로 사용하여 충치나 치주병 예방, 개선용 빵이나 스낵과자, 케이크 등으로 만드는 것도 가능하다.
본 발명의 유산균을 이용한 발효는, 미리 스타터를 준비하고 이것을 발효용 원료물질에 접종하여 발효시키는 방법이 바람직하다. 여기서 스타터로서는 예를 들면, 대표적으로 미리 통상의 살균처리를 한 발효용 원료물질, 예를 들면, 효모 엑기스를 첨가한 10% 탈지분유 등에 유산균을 접종하여 배양한 것을 들 수 있다. 보통 발효용 원료물질로는 필요에 따라 발효 촉진물질, 예를 들면 글루코스, 전분, 자당(sucrose), 유당, 덱스트린, 솔비톨, 과당 등의 탄소원, 효모 엑기스, 펩톤 등의 질소원, 비타민류, 미네랄류 등을 첨가할 수 있다.
유산균의 접종량은, 일반적으로는 발효용 원료물질 함유액 1mL중에 균체가 약 1×106cells 이상, 바람직하게는 1×107cells 전후를 포함하는 양에서 선택되는 것이 적당하다. 배양 조건은 일반적으로 발효온도 20 ~ 42℃정도, 바람직하게는25 ~ 37℃정도, 발효시간은 5 ~ 72시간 정도에서 선택된다. 이렇게 하여 얻어지는 유산 발효물은, 카드상 형태(요구르트 모양의 형태)를 가지고 있고, 이것은 그대로 고형식품이 될 수 있다. 당해 카드상 형태의 유산 발효물은 이것을 더욱 균질화하는 것에 의하여, 소정의 음료형태로 만들 수 있다.
본 발명의 구강내 질환의 예방, 개선 또는 치료제 등을 구강용 조성물로서 사용하는 경우의 구체적인 형태로서는 구강 청결제, 마우스 워셔, 튜브 치약, 가루 치약, 물 치약, 구강용 연고제, 젤제, 정제, 과립제, 세립제, 구미젤리(gummy jellies), 트로치(troches), 타블렛, 캡슐, 캔디, 츄잉껌 등을 들 수 있고, 바람직하게는 튜브치약, 구강청결제, 구미젤리, 트로치를 들 수 있다.
상기 의약품이나 식품의 본 발명 유산균 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 1일 투여량 등에 맞추어 적의 조절하면 좋은데, 예를 들면, 제형이 액체인 경우에는 유산균체 농도를 1×106cells/ml ~ 1×108cells/ml로 하는 것이 바람직하고, 고체의 경우에는 1×107cells/g ~ 1×1010cells/g으로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 유산균을 생균으로 투여하는 경우는 성인 1인당, 1×108 ~ 5×1010cfu/일 투여하는 것이 바람직하다.
이하에 실시예 및 실험예를 나타내고, 본 발명에 대해서 보다 상세하게 설명한다.
실시예
제조예 1 유산균 균체의 조제
MRS배지(Difco사)를 121℃에서 20분간 멸균한 후, 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) KO3주(NITE BP-771로서, 독립행정법인 제품평가기술기반기구 미생물기탁센터(주소:우 292-0818 일본국 치바현 키사라즈시 카즈사카마타리2-5-8)에 기탁(2009년 6월 10일))를 접종하고, 37℃에서 48시간 대기하에서 배양하여, 증류수ㆍ초순수(ultrapure water)ㆍ완충액 등으로 세정 후, 균체를 얻을 수 있다.
마찬가지로 MRS배지(Difco사)를 121℃에서 20분간 멸균한 후, 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei) YU3주(NITE BP-772로서, 독립행정법인 제품평가기술기반기구 미생물기탁센터(주소:우 292-0818 일본국 치바현 키사라즈시 카즈사카마타리2-5-8)에 기탁(2009년 6월 10일))를 접종하고, 37℃에서 48시간 대기하에서 배양하여, 증류수ㆍ초순수ㆍ완충액 등으로 세정 후, 균체를 얻을 수 있다.
또, MRS배지(Difco사)를 121℃에서 20분간 멸균한 후, 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) YU4주(NITE BP-775로서, 독립행정법인 제품평가기술기반기구 미생물기탁센터(주소:우 292-0818 일본국 치바현 키사라즈시 카즈사카마타리2-5-8)에 기탁(2009년 6월 10일))를 접종하고, 37℃에서 48시간 대기하에서 배양하여, 증류수ㆍ초순수ㆍ완충액 등으로 세정 후, 균체를 얻을 수 있다.
또한, 비교로서 사용한 Lactobacillus fermentum은 상기 비특허문헌 1 기재의 사람 구강내에서 채취된 Lactobacillus fermentum SU3주를 사용하여, 상기와 같은 방법으로 배양하여, 시험에 제공하였다.
시험예 1 치아우식균, 치주병균 및 칸디다균에 대한 항균작용
시험방법
-80℃에서 보존한 각 균주를 상온에서 해동하여, 원심분리(3000rpm×5min)로 회수후, 멸균 증류수(MQ수)로 2회 세정하여 OD600에서 0.3(약 1.0×109cfu/ml)으로 조절하였다. 각 현탁액 500㎕를 15ml의 MRS Broth, 혹은 Brain Heart Infusion Broth(이하 BHI Broth: Difco)에 접종 후 37℃에서 48시간 정치배양을 실시하였다. 그 후, 3000rpm, 5분간(실온)의 원심분리 후, 상등액을 회수하여, 항균 어세이로 사용하였다.
<피험균주>
치아우식균(mutans stretococci)로서 Streptococcus mutans Ingbritt, Streptococcus sobrinus B13을 사용하였다. 이들 균의 전배양에는 5%의 Yeast Extract(Difco)를 첨가한 Tryptic soy Broth(이하 TSBY: Difco)를 사용하여 37℃, 24시간 배양을 실시하였다. 그 후, MQ수에서 2회 세정 후, OD600에서 0.3(Streptococcus mutans Ingbritt; 1.0×108cfu/ml, Streptococcus sobrinus B13; 1.0×108cfu/ml)으로 조정한 것을 사용하였다.
치주병균으로서는 Porphromonas gingivalis 381주를 사용하여, 1% 헤민 및 0.2% 비타민K를 첨가한 GAM배지를 사용하여 37℃에서 7일간 AneroPack(MCG)를 넣은 혐기 자(BBL, Cookeysville, USA) (10%CO2) 안에서 전배양을 실시하였다. 그 후, 인산 완충액(pH7.4;PBS)로 2회 세정 후, OD600에서 0.3(약 0.5×107cfu/ml)으로 조정하여 사용하였다.
또, 칸디다로서는 Candida albicans MYA274를 사용하고, Sabouraud Dextrose Broth(Difco)를 사용하여 37℃에서 24시간 전배양하여, MQ수로 2회 세정 후 OD600에서 0.3(Candida albicans MYA274; 1.0×107cell/ml)으로 조정한 것을 사용하였다.
<항균 어세이>
24공 플레이트에, 치아우식균에 대해서는 TSBY, 치주병균에 대해서는 1% 헤민 및 0.2% 비타민K를 첨가한 GAM배지 또는 BHI배지, 칸디다에 대해서는 Sabouraud Broth를 1ml, 각 상등액 1ml, OD600에서 0.3으로 조정한 유산균의 균현탁액을 50㎕ 접종하여, 37℃에서 24시간 후, 탁도를 측정하였다. 대조군으로서는 TSBY, 또는 Sabouraud Broth를 1ml로, 유산균의 전배양으로 사용한 배지와 같은 배지, 즉, MRS Broth 또는 BHI Broth를 1ml 첨가하여, OD600에서 0.3으로 조정한 균현탁액을 50㎕접종한 것을 사용하였다. 또, 각 상등액 및 대조군에 대하여 같은 시료를 각각 4개씩 제작하여, 평균값±SD를 산출하였다.
결과를 도 1a 및 1b, 도 2, 도 3a 및 3b, 도 4a 및 4b에서 나타낸다.
YU3주, YU4주 및 KO3주는 Streptococcus mutans, Streptococcus sobrinus, Porphyromonas gingivalis , Candida albicans의 어느 것에 대해서도 높은 증식억제 효과를 나타내었다.
또, 그 항균력은 공지의 Lactobacillus fermentum SU3주 보다도 우수하였다.
시험예 2 바이오필름 저해작용
Nikawa 등 1996년의 방법(Nikawa, H., Nishimura, H. Yamamoto, T., Hamada, T.& Samaranayake, L.P.:The role of saliva and serum in Candida a Ibicans biofilm formation on denture acrylic surfaces. Microbial Ecol Health & Dis 9, 35-48, 1996)에 의하여, Candida albicans에 의한 바이오필름 어세이를 하였다. 의치상(dental base)용 레진(바이오레진, 쇼후, 교토)를 사용하여, 메이커 지시의 혼합비로, 통상의 방법대로 50×50×0.2mm의 레진 시료를 중합하였다. 이것을 레진 커터로 10×10×0.2mm로 절단하여, 바이오필름 어세이에 사용하였다.
24공 플레이트 저면에 레진판을 놓고, 인간 혈청(Type, Sigma co. human male AB plasma)을 500㎕ 첨가하여, 37℃에서 1시간 배양하였다. 그 후 인간 혈청을 제거하였다. OD600에서 0.3으로 조정한 Candida albicans MYA274 균주의 현탁액 50㎕을 시료 표면에 접종하여, 37℃에서 2시간 정치하고, 정착을 촉진시켰다. 그 후, MRS배양 상등액 1ml과 Sabouraud Broth를 1ml 첨가하여, 37℃에서 72시간 배양을 실시하였다. 시료 표면에 형성된 바이오필름을 부서지지 않도록 레진시료를 조심히 꺼내, 400ml의 MQ수에서 5초간 세정하여, 남은 균을 제거하였다. 레진 시료에 형성된 바이오필름량은 ATP를 추출 후, 루미노미터(AB2200 루미네센서 PSN, ATTO, 도쿄)로 ATP의 정량에 의해 검토하였다. 또한, 대조군으로는 유산균 배양 상등액 대신 동량의 MRS Broth를 첨가한 것을 사용하였다. 또, 각 상등액 및 대조군에 대하여 같은 시료를 각각 4개씩 제작하여 평균값±SD를 산출하였다.
결과를 도 5에 나타낸다.
YU3주, YU4주 및 KO3주는 Candida albicans의 바이오필름 형성을 강하게 억제하였다.
실시예 1 발효유의 제조 (1)
락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) KO3주(NITE BP-771)를 MRS배지에서 37℃로 18시간 배양하여, 전배양액으로 하였다. MQ수로 2회 세정 후,원심분리하여 균을 회수하였다. 시판 우유에「다논 요구르트」(다논 재팬 주식회사;비피더스균 사용)을 첨가한 것에, 세정한 상기 KO3주와 우유 100ml에 대하여 0.1~10%가 되도록 락토오스를 첨가하고 37℃에서 24시간 배양하여 발효유를 얻었다.
또한, 「다논 요구르트」(비피더스균 사용)를 소량 첨가하여, 통상의 배양을 행한 경우에, 비피더스균이 편성 혐기성균이기 때문에 요구르트에 사용되고 있는 스타터만이 증식한다고 생각된다.
시험예3 발효유의 평가 (1)
피험자 127명을 대상으로 맛에 대한 앙케이트를 Visual Analogue Scale(VAS)법으로 실시하였다. 10 센티미터 선의 왼쪽 끝에 매우 맛있다, 오른쪽 끝에 매우 맛없다, 중앙에 보통이라고 기입한 스케일바에 요구르트를 먹은 후 기입하도록 하고, 왼쪽 끝으로의 거리를 측정한 평균을 내는 것에 의하여 정량화하였다. 결과를 도 6에 나타낸다.
또, 동시에 자유로운 의견을 기재하도록 한 집계에서는「맛있었다」,「맛이 부드럽다」라고 기재한 사람을 합치면 72%이며, 본 발명의 발효유는 모두 양호한 맛을 가지고 있다는 것이 확인되었다.
실시예 2 발효유의 제조 (2)
우유를 포함하는 원재료를 균일하게 혼합하여, 가열ㆍ살균한다. 이것을 냉각하여, 스타터로서 S.thermophilus를 사용하고, L. bulgaricus 와 L.rhamnosus KO3주를 사용하여 37~40℃에서 발효시켜 요구르트(L8020)를 제조하였다. 또, 스타터로서 S.thermophilus를 사용하고, L. bulgaricus만으로 플라시보 요구르트를 제조하였다.
실험예 4 발효유의 평가 (2)
실시예 2에서 조제한 L8020 요구르트를 사용하여, 치아우식균에 대한 항균시험을 실시하였다.
치아우식균으로서, 상술하였던 S. mutans ingbritt주와 S. sobirinus B13주를 사용하였다. 각 균주를 TSBY에서 전배양한 후, 멸균 증류수에서 3회 세정하여, 1×108cfu/ml로 조정하였다. 24공 플레이트에 1.5ml의 TSBY를 분주한 후,각 구멍에 100㎕의 균액을 접종하였다.
각 요구르트를 포함한 인터셀 안쪽을 24공 플레이트에 넣어, 24시간 배양 후의 균량을 비교하였다.
24시간 후의 균량은 ATP량으로 측정을 실시하였다. 또, 동일의 샘플을 4개씩 작성하고, 평균값±SD를 구했다. 결과를 도 7에 나타낸다.
도 7(A), (B)에서는, 그래프 세로축에 ATP량(pmol/well)을 나타내지만, ingbritt주에 대해서도, B-13주에 대해서도, 플라시보에서는 약간 증가하는 경향을 확인하였는데, KO3주를 첨가한 L8020 요구르트의 상태에서도 의미있는 억제효과가 확인되었다.
시험예 5 발효유의 평가 (3)
실시예 2에서 조제한 L8020 요구르트를 사용하여 임상실험을 실시하였다.
19~25세의 피험자 40명을 난수표에 의해 두 개의 그룹으로 나누었다. 그룹 1은 플라시보 요구르트를, 그룹 2는 L8020 요구르트를 매일 점심식사 시에 한 개씩 2주간 계속하여 먹게하였다.
구강내의 치아우식균 및 치주병균 보균수의 산정은 BML의 키트를 사용하여 타액을 채집한 후, 치아우식균에 대해서는 배양법, 치주병균은 P.intermedia(Pi), T. forsythensis(Tf), F.nucleatum(Fuso)의 4가지 균종에 대하여 PCR-인베이더법 또는 인베이더법을 이용하여 정량을 실시하였다.
타액 채취는 시식 개시 3일전에 껌츄잉법에 의하여 5시간의 자극 타액을 빙상에서 채집하고, 상기 각 균에 대한 구강내 보균수를 산출하여, 상기 시험의 전치를 하였다.
2주간의 시식 후에 같은 방법으로 껌 츄잉법에 의해 자극 타액 약 5ml를 빙상에서 채집한 후, 상기 각 균에 대한 구강내 보균수를 산출하여, 상기 시험의 효과의 판정을 행한 결과를 도 8에 나타낸다.
도 8(A)로부터 알 수 있듯이, 치아우식균의 구강내 보균수의 전치를 100으로 하였을 경우, 플라시보 요구르트에 의하여 60% 정도까지 감소하였다. 한편, L8020 요구르트에서는 15% 정도까지 유의한 감소를 확인하였다. 이 결과로부터 L8020 요구르트를 2주간 섭취하는 것에 의하여, 치아우식균의 구강내 보균을 유의적으로 또한 효과적으로 감소시키는 것이 밝혀졌다.
도 (B)로부터 알 수 있듯이, Pi균의 구강내 보균 수의 전치를 100으로 하였을 경우, 플라시보 요구르트에 의해 180% 정도까지 증가하였다. 한편, L8020 요구르트에서는 약 50% 정도 까지 유의한 감소를 확인하였다. 이 결과로부터 L8020 요구르트를 2주간 섭취하는 것에 의하여 Pi균의 구강내 보균을 유의적으로 또한 효과적으로 감소시키는 것이 밝혀졌다.
도 (C)로부터 알 수 있듯이, Tf균의 구강내 보균 수의 전치를 100으로 하였을 경우, 플라시보 요구르트에 의하여 105% 정도까지 증가하였다. 한편, L8020 요구르트에서는 약 60% 정도까지 의미있는 감소를 확인하였다. 이 결과로부터 L8020 요구르트를 2주간 섭취하는 것에 의하여 Pi균의 구강내 보균을 유의하면서 또한 효과적으로 감소시키는 것이 밝혀졌다.
도 8(D)로부터 알 수 있듯이, Fuso균의 구강내 보균 수의 전치(pre-value)를 100으로 하였을 경우, 플라시보 요구르트에 의해 160% 정도 까지 증가하였다. 한편, L8020 요구르트에서는 약 60% 정도까지 유의한 감소가 인정되었다. 이 결과로부터 L8020 요구르트를 2주간 섭취하는 것에 의하여 Pi균의 구강내 보균을 유의적으로 또한 효과적으로 감소시키는 것이 명확하게 되었다.
또, Pg균에 대해서는 보균자 수가 적어, 유의한 변화를 확인하지 못하였다.
이상의 결과로부터, L8020 요구르트에는 치아우식균, 치주병균 중의 Pi균, Tf균, 치은연하 치태 형성원으로 알려진 Fusobacterium속 세균을 유의적으로 감소시켜, 통상의 요구르트와 비교해 치아우식증 및 치주병 관련 세균에 대하여 매우 높은 효과가 있는 것이 명확하게 되었다.
Claims (8)
- 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) KO3주(NITE BP-771), 락 토바실러스 카제이(Lactobacillus casei) YU3주(NITE BP-772) 및 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) YU4주(NITE BP-775)로부터 선택된 1종 이상의 유산균의 균체 혹은 균체 배양물 또는 이들의 추출물을 유효성분으로 하는 구강내 질환의 예방, 개선 또는 치료제.
- 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) KO3주(NITE BP-771), 락 토바실러스 카제이(Lactobacillus casei) YU3주(NITE BP-772) 및 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) YU4주(NITE BP-775)로부터 선택된 1종 이상의 유산균 균체 혹은 균체 배양물 또는 이들의 추출물을 함유하는 식품.
- 제 2항에 있어서,
발효유 또는 발효음료인 식품. - 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) KO3주(NITE BP-771), 락 토바실러스 카제이(Lactobacillus casei) YU3주(NITE BP-772) 및 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) YU4주(NITE BP-775)로부터 선택된 1종 이상의 유산균의 균체 혹은 균체 배양물 또는 이들의 추출물을 유효성분으로 하는 치아우식균, 치주병균 및 칸디다균의 증식 억제제.
- 제 4항에 있어서,
치아우식균, 치주병균 및 칸디다균이 적어도 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 스트렙토코커스 소브리너스(Streptococcus sobrinus), 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis) 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans)인 치아우식균, 치주병균 및 칸디다균의 증식억제제. - 독립행정법인 제품평가기술기반기구 특허미생물기탁센터에 NITE BP-771로서 기탁된 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) KO3주, NITE BP-772로서 기탁된 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei) YU3주 및 NITE BP-775로서 기탁된 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) YU 4주.
- 구강 내 질환의 예방, 개선 또는 치료제로서 사용되는 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) KO3주(NITE BP-771), 락토바실러스 카제이 (Lactoba cillus casei) YU3주(NITE BP-772) 및 락토바실러스 파라카제이 (Lactobacillus paracasei) YU4주(NITE BP-775)로부터 선택된 1종 이상의 유산균의 균체 혹은 균체배양물 또는 이들의 추출물.
- 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) KO3주(NITE BP-771), 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei) YU3주(NITE BP-772) 및 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei) YU4주(NITE BP-775)로부터 선택되는 1종 이상의 유산균의 균체 혹은 균체 배양물 또는 이들의 추출물을 투여 또는 섭취하는 것을 특징으로 하는 구강내 질환의 예방, 개선 또는 치료방법.
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