CN102458461B - 包含减毒的牛支原体菌株的疫苗和减毒的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及传代至少110次的新减毒牛支原体细菌菌株。此外，本发明还提供了包含任何那些减毒牛支原体细菌菌株的活细菌的免疫原性组合物、它们的制造及用于治疗和预防牛支原体感染的用途及与其它兽医疫苗或药物的组合。

Description

包含减毒的牛支原体菌株的疫苗和减毒的方法
相关申请
本申请要求2009年4月24日提交的美国临时专利申请流水号61/172,543的优先权。
序列表
本申请含有序列表，其已经经由EFS-Web提交并在此通过述及而完整收录。所述于2010年4月20日创建的ASCII拷贝命名为100118PC.txt且大小为103,856个字节。
发明背景
牛支原体(Mycoplasma bovis)被认为是支原体属(Mycoplasma)中较具病原性的物种之一，而且在全世界引起显著的经济损失。支原体在所有年龄的牛中引起严重的临床体征。牛支原体是发现为在牛中引起肺炎、乳腺炎/乳房炎、和关节炎的最常见的支原体病原体，而且还已经将其病因学作用与母牛和公牛中的耳炎、角膜结膜炎、滑膜炎、和生殖病症联系起来。一般而言，支原体难以处理，原因是它们缺乏细胞壁或膜，这趋于使它们对数类常用的广谱抗生素处理有抗性。支原体与病毒的不同之处在于支原体比大多数病毒大，而且通过附着至细胞表面并破坏它们，而不是通过进入细胞来损害组织细胞。受牛支原体感染的动物具有受阻抑的免疫应答，而且可以展现出牛支原体感染的体征诸如发热、抑郁、食欲缺乏、呼吸吃力、鼻和眼流出物、咳嗽、打喷嚏、喘息、喉鸣(grunting)、跛行和关节肿胀、乳腺炎/乳房炎、中耳感染、流产、懒惰(recumbence)和死亡。所述生物体在不卫生的、温暖的、潮湿的环境中持续。支原体能在乳中存活，而且即使在存在响应感染而生成的大量白细胞的情况中也表现为茁壮生长。
US 6,548,069披露了一种掺入含有至少两种杀死的牛支原体菌株的全细胞灭活菌苗的疫苗组合物及分离株在培养中可快速改变其抗原。该专利教导 大于约50代的高传代菌株可丧失感染性且在菌苗中使用时引发更差的免疫应答。它教导使用在大规模生产之前传代不超过约10次或更少的支原体菌株，因为认为抗原保留它们的天然状态并因此会引发针对感染性微生物的保护性免疫应答。
杀死的牛支原体在减轻与牛支原体感染有关的临床症状的严重性方面不像期望的那样有效或高效。即使以低水平传代也不生成具有如下的高功效的支原体疫苗，以使得动物中的临床症状与不接受此类疫苗的动物相比得到极大减轻。可得的少数低传代、灭活牛支原体疫苗没有在动物中显示临床症状的严重性与不接受此类疫苗的动物相比的大大降低。
市场的本性要求农夫能够以有效方式针对极其多种状况有效免疫接种他们的动物。适合于有效免疫接种的其它状况包括但不限于牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、副流感-3病毒(PI-3)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV-1)、牛轮状病毒、布雷达病毒、杯状样病毒、腺病毒、星状病毒和细小病毒、溶血曼海姆氏菌(以前为溶血巴斯德氏菌)、多杀巴斯德氏菌、化脓放线菌(隐秘杆菌)、睡眠嗜血菌(重新分类为睡眠嗜组织菌)、衣原体、牛生殖道弯曲菌病、钩端螺旋体病、布氏菌病、梭菌属、大肠杆菌/大肠埃希氏菌、小球隐孢子虫、鸟分枝杆菌副结核亚种、沙门氏菌属、鸟分枝杆菌副结核亚种、隐孢子虫病、乳腺炎、皮肤真菌病、下呼吸道感染、滴虫病、犬新孢子虫、巴贝虫病等等。
仍然需要一种对于引发针对牛支原体的免疫学应答、减轻或降低牛支原体感染的体征的严重性或发生率、及降低或消除牛支原体感染的体征的发生率有效的免疫原性组合物。
发明概述
本发明提供了利用高传代减毒牛支原体菌株的免疫原性组合物或疫苗，使得接受免疫原性组合物或疫苗的动物中牛支原体感染的体征和/或牛支原体感染自身和/或发生率或严重性与那些受到野生型牛支原体菌株感染的动物相比降低。本发明的免疫学组合物给需要它的动物提供快速保护开始和持久保护。
本发明提供了减毒的和无毒力的牛支原体菌株或分离株，其已经传代至少110次，在施用于动物时引起或引发免疫应答。依照另一个方面，本发明 还涉及与以登录号PTA-9666和PTA-9667保藏于ATCC的牛支原体细菌菌株具有相同特征的减毒牛支原体细菌。
经由如上所述多次传代或连续减毒而得到减毒的本发明牛支原体菌株可用作药物，优选用作兽医药物。另外，本发明的减毒牛支原体菌株可用于制备兽医组合物，用于在对牛支原体感染易感的动物中预防或治疗由牛支原体引起的感染。
此类免疫学组合物会适合作为一剂或两剂或多剂(初始剂继以加强剂)免疫接种方案、适合和便于通过数种路径施用的免疫学组合物、及与其它免疫原相容的免疫学组合物和用于制备组合疫苗的免疫学组合物。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的牛支原体菌株可以与其它药物、疗法或疫苗组合。
本发明还提供了制备本发明的免疫原性组合物的方法。该方法包括获得牛支原体的有毒力菌株并将所述菌株传代至少110次，使得它变成减毒的和无毒力的。然后可以将高传代菌株与别的成分混合，所述别的成分包括但不限于药学可接受载体、稀释剂、其它药物、治疗性组合物或疫苗、及其组合。
本发明还提供了具有牛支原体感染的动物的治疗或预防方法，以减轻牛支原体感染的体征、降低牛支原体感染的临床体征的严重性或发生率、降低牛支原体感染所致动物死亡率、及其组合。
附图简述
图1是一幅图，图示接受依照本发明传代135次的牛支原体分离株的动物的肺损害得分；
图2是一幅图，图示接受依照本发明传代135次的牛支原体分离株的动物的总跛行得分；
图3是一幅图，图示接受依照本发明传代135次的牛支原体分离株的动物的总关节肿胀；
图4是一幅图，图示接受依照本发明传代135次的牛支原体分离株的动物的关节炎得分；
图5是一幅图，图示活疫苗I、II、III和无疫苗组(仅SQ+IN)的血清学比较；
图6是一幅图，图示使用多种施用路径的活疫苗I的血清学比较。
发明详述
定义
为了本发明的目的，术语“分离株(isolate)”和“菌株”可互换使用，而且菌株或分离株个体间的差异可使用DNA指纹术来检测(即不同菌株或分离株会具有不同指纹)。为了本发明的目的，术语“疫苗”和“组合物”可互换使用。
本文中使用了下述术语和表述：
“减毒”意为降低病原体的毒力。在本发明中，“减毒”与“无毒力的”是同义的。在本发明中，减毒的细菌是如下的细菌，其已经降低毒力，使得它不引起牛支原体感染的临床体征，但是能够在目标哺乳动物中诱导免疫应答，而且还可以意味着与受未减毒的牛支原体感染且没有接受减毒细菌的动物的“对照组”相比临床体征在受减毒的牛支原体感染的动物中在发生率或严重性方面得到降低。在此上下文中，术语“降低”意为与如上文所定义的对照组相比降低至少10％、优选地25％、甚至更优选地50％、仍更优选地60％、甚至更优选地70％、仍更优选地80％、甚至更优选地90％、最优选地100％。如此，减毒的、无毒力的牛支原体菌株是适合于掺入包含经修饰的活的牛支原体细菌的免疫原性组合物中的。
“稀释剂”可以包括水、盐水、右旋糖、乙醇、甘油等。等张剂可以包括氯化钠、右旋糖、甘露醇、山梨醇、和乳糖等。稳定剂包括清蛋白和乙二胺四乙酸的碱盐等。
出于本发明的目的，“有效量”意为如下的免疫原性组合物的量，其能够在动物中诱导降低牛支原体感染的发生率或减轻牛支原体感染的严重性的免疫应答。具体地，有效量指每剂集落形成单位(CFU)。本发明的优选免疫原性组合物或疫苗每剂具有至少1.0 E7CFU的减毒、无毒力牛支原体细菌的活细菌，更优选每剂8.4 E7 CFU或9.4 E7 CFU的减毒、无毒力牛支原体细菌的活细菌。有效量的一个例子(但不表示限于该例子)会是同时经由鼻内和皮下路径施用牛支原体疫苗，以高剂量水平(1E9 CFU)以2周间隔施用2次。
出于本发明的目的，“高传代菌株”以及术语“传代至少110次”指已经传代超过110次、更优选超过115次、更优选超过120次、甚至更优选超过125次、甚至更优选超过130次、更优选超过133次、甚至更优选超过135次、仍更优选介于135次和145次之间、具体是更优选超过140次、更优选超过145次、 进一步更优选超过150次的牛支原体菌株。
术语“与以登录号PTA-9666和PTA-9667保藏于ATCC的牛支原体细菌菌株具有相同 特征”意为此类细菌菌株是减毒的，而且能够将动物组中的死亡率和安乐死率与未接种疫苗的对照动物组相比降低至少83％。另外，该术语还表示此类细菌菌株是减毒的，而且能够在施用单剂所述疫苗后将动物组中的死亡率和安乐死率与未接种疫苗的对照动物组相比降低至少56％。另外，该术语还表示此类细菌菌株是减毒的，而且能够在施用单剂所述疫苗后将动物组中的死亡率和安乐死率与未接种疫苗的对照动物组相比降低至少65％。
“免疫原性或免疫学组合物”指包含至少一种抗原的物质组合物，其在具有如下的细胞和/或抗体介导的免疫应答的宿主中引发免疫学应答，所述免疫应答针对感兴趣的组合物或疫苗。通常，“免疫学应答”包括但不限于下列一种或多种效果：生成或活化特异性针对感兴趣的组合物或疫苗中包含的一种或多种抗原的抗体、B细胞、辅助T细胞、抑制性T细胞、和/或细胞毒性T细胞和/或γ-δT细胞。优选地，宿主会展现治疗性或保护性免疫学应答，使得对新感染的抗性增强和/或疾病的临床严重性降低。此类保护会表现为由受感染的宿主通常展现的临床体征降低或缺失、受感染宿主的恢复时间更快和/或持续时间缩短或组织或体液或排泄物中的细菌滴度降低。
术语“免疫原性测试”意为用经过传代的牛支原体细菌感染牛并监测受到感染的牛中针对牛支原体的体液抗体应答的发生。
术语“改善的功效，使得在接受疫苗接种者暴露于牛支原体或遭受野生型牛支原 体菌株感染时与目前可得的疫苗相比与牛支原体感染有关的临床体征和/或牛支原体感染 本身得到降低”指在比较自如本发明所教导的那样传代的菌株制备的疫苗与本发明之前可得的牛支原体疫苗时牛支原体感染的临床体征的发生率或严重性的降低。在此上下文中，未接种疫苗或用本发明之前可得的牛支原体疫苗接种疫苗的动物会比在接受依照本发明的牛支原体免疫原性组合物施用的动物中具有严重性或发生率高至少30％，且可能多至更优选地至少40％，还更优选地至少50％，甚至更优选地至少60％，还更优选地至少70％、甚至更优选地至少75％、还更优选地至少80％、甚至更优选地至少85％、还更优选地至少90％、且最优选地至少95％的牛支原体感染的临床体征。
术语“需要此类施用”或“需要此类施用处理”意为施用或处理与接收 依照本发明的免疫原性组合物的动物的健康的加强或改善或对健康的任何其它积极医学影响有关。
术语“持久的保护”指对于肉用动物而言持续至少3周、但更优选地至少6个月、还更优选地至少1年、甚至更优选地至少2年，而对于乳用动物而言至少6个月、更优选地至少1年、还更优选地至少2年、还更优选地至少3年、且甚至更优选地至少4年的改善的功效。对于乳用动物和肉用动物两者，最优选的是，持久的保护应当持续直至肉用动物上市售肉的平均年龄和乳用动物结束其产奶生产期的年龄。
“肺病理学评估”指尸检后对肺的观察，包括但不限于评估实变、损害、和结节形成及评估胸腔，包括胸膜炎和积水。
术语“死亡率/死亡”指由牛支原体感染引起的死亡。这包括感染很严重，使得对动物处以安乐死以防止痛苦及对它们的生命提供人道终结的情况。
术语“牛支原体感染的体征”指由牛支原体引起的感染或疾病的表现，包括通常由受野生型牛支原体感染的牛经历的临床症状和病理学两者。感染或疾病的这些表现可以采用许多形式，包括但不限于发热、抑郁、食欲缺乏、呼吸吃力、鼻和眼流出物、咳嗽、打喷嚏、喘息、喉鸣、跛行和关节肿胀、中耳感染、来自内耳炎症的流出物、流产和其它生殖病症、懒惰、呼吸道感染、头部倾斜、共济失调、关节炎、乳腺炎/乳房炎、耳炎、角膜结膜炎、滑膜炎、胸膜炎、肺损害、肺实变和肺中结节形成、滑液增多、关节囊增厚、和死亡。
术语“兽医可接受载体”、“药学可接受载体”或“载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、佐剂、稳定剂、稀释剂、防腐剂、抗细菌和抗真菌剂、等张剂、吸附延迟剂等。在一些优选实施方案中，尤其是那些包括冻干免疫原性组合物的，用于本发明的稳定剂包括用于冻干或冷冻-干燥的稳定剂。
本发明提供了免疫原性组合物或疫苗，其克服了先前疫苗内在的问题并提供了利用高传代减毒牛支原体菌株的安全、有效的疫苗，使得接受免疫原性组合物或疫苗的动物中的牛支原体感染的体征和/或牛支原体感染自身和/或发生率或严重性与野生型牛支原体菌株感染相比降低。另外，牛支原体的致死效果在将本发明的免疫原性组合物施用于动物时降低(例如给予依照本发明的疫苗的小牛处于发生牛支原体感染的体征、以及与牛支原体感染有关 的死亡的较低风险，而且所致任何临床体征会不如未接受任何疫苗但感染有牛支原体或者接受并非依照本发明的疫苗的动物中的严重或流行)。
另外，当给动物施用依照本发明的疫苗时，畜群会经历与未接种疫苗但受到感染的动物相比，且优选甚至与接种常规可得疫苗的动物相比畜群中感染的和死亡的动物数目减少。本发明的高传代减毒菌株与当前上市的其它疫苗相比提供相加效应。
本发明提供了减毒和无毒力牛支原体菌株或分离株，其已经传代至少110次，在施用于动物时引起或引发免疫应答。有利地，此类已经传代至少110次的减毒和无毒力牛支原体菌株或分离株引起或引发免疫应答，保护接受本发明免疫原性组合物的动物并降低动物因牛支原体感染而死亡或不得不处以安乐死的风险。该免疫原性组合物还具有减少畜群中因牛支原体感染而经历死亡或安乐死的动物的数目的好处。另外，该组合物已经显示出在动物个体和畜群中降低牛支原体感染的临床体征的发生率和严重性。
在一个实施方案中，公开了免疫原性组合物，其包含了一种或多种已经传代至少110次的高传代牛支原体菌株和药学可接受载体。本发明的免疫原性组合物在动物(优选牛)中引发针对牛支原体感染的免疫或免疫原性应答。免疫原性应答的生成具有降低牛支原体感染的临床体征的发生率和严重性以及减少牛支原体感染所致死亡和安乐死的效果。
另一个实施方案提供了制备本发明的免疫原性组合物的方法。该方法包括获得牛支原体的有毒力菌株并将所述菌株传代至少110次，使得它变成减毒的和无毒力的。然后任选可以将高传代菌株与别的成分混合，所述别的成分包括但不限于佐剂、药学可接受载体、稀释剂、及其组合。该方法一般包括(a)将牛支原体细菌传代超过110次以生成培养的牛支原体细菌；(b)获得培养的牛支原体细菌；并(c)繁殖非致病性但免疫原性牛支原体细菌以获得减毒牛支原体细菌。
在此方法的优选形式中，另外的一个步骤为对在步骤(b)下获得的培养的牛支原体细菌测试它的致病性和免疫原性。优选地，此步骤在步骤(c)之前进行。致病性测试包括用经过传代的牛支原体细菌感染牛并对受到感染的牛监测牛支原体感染的临床症状的发生。
本发明还提供了降低牛个体中或牛畜群内牛支原体感染所致死亡或安乐死发生率的方法。该方法包括将传代至少110次的高传代牛支原体菌株施 用于牛。本发明的免疫原性组合物已经显示出与那些不接受疫苗的动物相比，以及与那些传代少于110次的菌株相比降低牛和畜群中的死亡率。优选地，牛和畜群中的死亡率与那些未接受疫苗的动物相比降低至少10％，更优选死亡率降低至少20％，甚至更优选死亡率降低至少25％，更优选死亡率降低至少30％，甚至更优选死亡率降低至少40％，仍更优选死亡率降低至少50％，甚至更优选死亡率降低至少56％，仍更优选死亡率降低至少60％，甚至更优选死亡率降低至少70％，仍更优选死亡率降低至少75％，甚至更优选死亡率降低至少80％，仍更优选死亡率降低至少83％，和最优选死亡率降低至少90％。
另外，与相比那些传代少于110次的菌株相比，与其它牛支原体菌株，包括例如以登录号PTA-8694、PTA-8695、或PTA-8696保藏于ATCC的牛支原体细菌菌株相比，牛和畜群中的死亡率降低至少10％，更优选死亡率降低至少20％，甚至更优选死亡率降低至少25％，更优选死亡率降低至少30％，甚至更优选死亡率降低至少40％，仍更优选死亡率降低至少48％。
另一个实施方案包括用于治疗或预防由牛支原体引起的感染的方法。该方法包括将有效量的本发明免疫原性组合物施用于动物，其中所述治疗或预防选自下组：减轻牛支原体感染的体征，降低牛支原体感染的临床体征的严重性或发生率，降低牛支原体感染所致动物死亡率，及其组合。
又一个实施方案包括降低牛支原体感染的临床症状的发生率和/或严重性的方法。该方法一般包括将传代至少110次的高传代牛支原体菌株施用于动物，优选牛。更特别地，该方法可用于减轻牛支原体感染所致肺实变。将高传代牛支原体菌株施用于需要它的动物的有效性可以以多种常规方式来验证，包括肺病理学评估。优选地，可以在尸检后进行肺病理学评估，具体是归于牛支原体所致损害的肺实变的百分比，如通常对多种物种评分的。仍更优选地，此类肺病理学会与未接种疫苗的组相比降低至少33％，更优选至少50％，甚至更优选至少70％，仍更优选至少80％，甚至更优选至少90％，和最优选至少95％。
本发明的一项令人惊讶的结果发现对牛支原体菌株进一步传代导致疫苗功效升高。在将先前高传代菌株，即那些传代少于110次的(例如以登录号PTA-8694、PTA-8695或PTA-8696保藏于ATCC的牛支原体细菌菌株)功效研究的结果与那些使用本发明的更高传代菌株的研究的结果比较时，令人惊 讶地发现使用本发明菌株，牛支原体感染所致牛死亡或出于人道原因的安乐死减少。
另一项令人惊讶的结果是在减少因牛支原体感染而经历死亡或安乐死的牛数目方面，施用一剂本发明更高传代菌株与施用两剂传代少于110次的先前高传代菌株一样有效或更为有效。虽然通过单次施用本发明传代超过110次的减毒牛支原体菌株就提供与未接种疫苗的动物相比约56％的死亡率降低，但是获得相同死亡率降低需要两次施用传代不超过106次的减毒牛支原体菌株。
在一个优选实施方案中，高传代牛支原体菌株在体外在细胞培养中传代至少110次，更优选介于110次和200次之间，甚至更优选介于约110和180次之间，仍更优选至少115次，甚至更优选至少120次，仍更优选介于120和170次之间，甚至更优选至少125次，仍更优选介于125和160次之间，甚至更优选至少130次，仍更优选介于130和150次之间，甚至更优选至少131次，更优选至少132次，甚至更优选至少133次，更优选至少134次，和甚至更优选至少135次，和最优选介于135和145次之间。
可用于疫苗或免疫原性组合物的牛支原体菌株可以是具有像本文所述创造性菌株一样的特性的任何牛支原体菌株或分离株。代表性菌株包括那些依据布达佩斯条约的条款于2008年12月18日保藏于ATCC(Manassas，VA)并命名为ATCC保藏号PTA-9666和PTA-9667的。这些菌株在传代之前是致病性的，但是在如上所述将菌株传代之后，特别是在传代超过110次之后，所得经过传代的菌株是减毒的，无毒力的，且在接受该菌株的免疫原性组合物的施用的动物中生成免疫应答。特别地，这些菌株在用作修饰活疫苗时在牛中及在畜群中导致功效升高且显示死亡率降低。有利地，本发明利用此类保藏菌株的疫苗或免疫原性组合物展现出有效的针对与为减毒进行传代，然后用作抗原性成分的菌株不同的牛支原体菌株的交叉保护。
组合组合物
在本发明的另一个实施方案中，本发明的牛支原体菌株可以与其它药物、疗法或疫苗组合。适合于有效免疫接种的状况包括但不限于牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、副流感-3病毒(PI-3)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV-1)、牛轮状病毒、布雷达病毒、杯状样病毒、腺病毒、星状病毒和 细小病毒、溶血曼海姆氏菌(以前为溶血巴斯德氏菌)、多杀巴斯德氏菌、化脓放线菌(隐秘杆菌)、睡眠嗜血菌(重新分类为睡眠嗜组织菌)、衣原体、牛生殖道弯曲菌病、钩端螺旋体病、布氏菌病、梭菌属、大肠杆菌/大肠埃希氏菌、小球隐孢子虫、鸟分枝杆菌副结核亚种、沙门氏菌属、鸟分枝杆菌副结核亚种、隐孢子虫病、乳腺炎、皮肤真菌病、下呼吸道感染、滴虫病、犬新孢子虫、巴贝虫病等等。
牛病毒性腹泻病毒(BVDV)1型(BVDV-1)和2型(BVDV-2)在牛中引起牛病毒性腹泻(BVD)和粘膜疾病(MD)(Baker，1987；Moennig和Plagemann，1992；Thiel等，1996，通过述及完整收入本文)。基于基因组序列水平上的显著差异将BVDV分成2种血清型(在Heinz等，2000中汇总，通过述及完整收入本文)，这从有限的交叉中和性抗体反应看也是明显的(Ridpath等1994，通过述及完整收入本文)。使驻留于Erns内的RNA酶活性失活导致减毒的非病原性BVDV，其可以作为经修饰的活疫苗使用(WO 99/64604，通过述及完整收入本文)。国际专利申请WO2005/111201(通过述及完整收入本文)提供了又一代适合于MLV疫苗的减毒的BVDV，其包含具有在糖蛋白Erns编码序列中的至少一处突变和Npro编码序列中的至少另一处突变的经多重修饰的BVDV，其中所述在糖蛋白Erns编码序列中的突变导致驻留于Erns中的RNA酶活性失活和/或所述在Npro编码序列中的突变导致所述Npro失活。此外，多种常规的减毒的BVDV病毒是本领域中已知的，其也是适合于疫苗开发的候选物。
副流感-3病毒(PI-3)是一种在副粘病毒科中分类的RNA病毒。由PI-3引起的感染在牛中是常见的。虽然PI-3能够引起疾病，但是它通常与轻度至亚临床感染有关。PI-3最重要的作用是起引发剂作用，其可以导致继发性细菌性肺炎的形成。临床体征包括发热、咳嗽、浆状鼻和泪流出物、呼吸速率升高、和呼吸音加大。临床体征的严重性随细菌性肺炎的发作而恶化。来自没有并发症的PI-3肺炎的致死率是罕见的。损害包括颅腹肺实变(cranioventral lung consolidation)、细支气管炎、和伴有明显充血和出血的肺泡炎。可以鉴定出包含体。大多数致死病例还会具有并发性细菌性支气管肺炎。
牛呼吸道合胞病毒(BRSV)是一种在副粘病毒科中分类为肺炎病毒的RNA病毒。在牛外，绵羊和山羊也可以被呼吸道合胞病毒感染。此病毒以其特征性细胞病变效应，即合胞体细胞的形成命名。BRSV在全世界分布，而且所述病毒在牛群中是固有的。与呼吸疾病有关的BRSV感染主要在年幼的 肉牛和奶牛中发生。被动衍生的免疫力不表现为预防BRSV感染，但是会降低疾病的严重性。初始暴露于所述病毒与严重呼吸疾病有关；随后的暴露导致轻度至亚临床疾病。BRSV表现为牛呼吸疾病复合物(complex)中的一种重要的病毒，这是由于其发生频率、对下呼吸道的偏爱、和其使呼吸道易患继发性细菌感染的能力。爆发时，发病率趋于较高，而且病例致死率可以是0-20％。体征包括升高的直肠温度40-42℃、抑郁、食物摄取减少、呼吸速率增加、咳嗽、和鼻和泪流出物。一般而言，呼吸体征为主。呼吸困难在疾病的晚期阶段中可以变得明显。有时报告皮下气肿。频繁发生继发性细菌性肺炎。两阶段疾病样式已经进行过描述，但是不一致。大体损害包括弥漫性间质性肺炎，伴有胸膜下和间质性肺气肿连同间质水肿一起。这些损害与间质性肺炎的其它原因相似，而且必须与间质性肺炎的其它原因区分开来。组织学检查揭示了细支气管上皮和肺实质中的合胞体细胞、胞浆内包含体、细支气管上皮的增殖和/或变性、肺泡上皮形成、水肿、和透明膜形成。
牛疱疹病毒(BHV-1)与牛中的数种疾病和症状有关：传染性牛鼻气管炎(Infectious bovine rhinotracheitis，IBR)、传染性脓疱性外阴阴道炎(infectiouspustular vulvovaginitis，IPV)、龟头包皮炎(balanoposthitis)、结膜炎(conjunctivitis)、流产(abortion)、脑脊髓炎(encephalomyelitis)、和乳腺炎/乳房炎(mastitis)。仅认可BHV-1的单一血清型；然而，已经基于病毒DNA的内切核酸酶切割样式描述了BHV-1的三种亚型。这些类型称为BHV-1.1(呼吸亚型)、BHV-1.2(生殖亚型)、和BHV-1.3(脑炎亚型)。最近，已经将BHV-1.3重新分类为称作BHV-5的独特的疱疹病毒。BHV-1感染在牛群中是普遍的。在饲育场牛中，呼吸形式是最常见的。仅病毒感染是不危及生命的，但是使牛易患继发性细菌性肺炎，其可以导致死亡。在繁殖牛中，流产或生殖感染是更常见的。生殖感染可以在公牛(传染性脓疱性龟头包皮炎)和母牛(IPV)中在与受感染的动物交配或紧密接触的1-3天内发生。传播可以在没有可见损害的情况中并经由用来自亚临床感染的公牛的精液进行人工授精而发生。具有潜伏性BHV-1感染的牛在病毒再活化时一般不显示临床体征，但是它们确实起其它易感性动物的传染源的作用，并且如此使所述疾病永存。呼吸和生殖形式的潜伏期是2-6天。在呼吸形式中，临床体征从轻度变化至重度，这取决于继发性细菌性肺炎的存在。临床体征包括发热、食欲缺乏、咳嗽、唾液分泌过多、从浆液性行进至粘液脓性的鼻流出物、伴有泪流出物的结膜 炎、鼻孔发炎(因此俗名“红鼻”)、和呼吸困难(若喉被脓性物质堵塞的话)。脓疱可以在鼻粘膜上形成，随后形成白喉性斑块。伴有角膜混浊的结膜炎可以作为BHV-1感染的唯一表现显现。在没有细菌性肺炎的情况中，恢复一般在临床体征发作后4-5天发生。流产可以与呼吸疾病并行发生，但是也可以在感染后多至100天发生。不管母畜的疾病严重性，可以发生流产。流产一般在妊娠的后半时期间发生，但是也可以发生早期胚胎死亡。母牛中的生殖感染的第一体征是频繁的排尿、尾基部升高、和轻度阴道流出物。阴门是肿胀的，而且在粘膜表面上存在小丘疹，然后是糜烂和溃疡。若不发生继发性细菌性感染，则动物在10-14天中恢复。若发生细菌性感染，则可以有子宫炎症和短暂不孕，脓性阴道流出物持续数周。在公牛中，相似的损害在阴茎和包皮上发生。BHV-1感染在年幼的小牛中可以是严重的，而且引起全身性疾病。可以在全身性病毒感染后一段短时间中发生发热、眼和鼻流出物、呼吸窘迫、腹泻、动作失调、和最终为惊厥和死亡。IBR在牛中是很少致命的，除非并发细菌性肺炎。在没有并发症的IBR感染中，大多数损害限于上呼吸道和气管。可以在鼻腔和鼻旁窦的粘膜中找到瘀点性至瘀斑性出血。坏死病灶区在鼻、咽、喉、和气管中出现。损害可以接合以形成斑块。窦常常充满浆液性或浆液纤维蛋白性渗出物。随着疾病行进，咽被浆液纤维蛋白性渗出物覆盖，而且可以在气管中找到微带血液的流体。咽和肺淋巴结可以是急性肿胀且出血的。气管炎可以延伸入支气管和细支气管中；在这发生时，上皮在气道中脱落。病毒性损害常常被继发性细菌性感染掩盖。在年幼的具有全身性BHV-1感染的动物中，可以在鼻、食管、和前胃中找到覆盖有碎片的糜烂和溃疡。另外，可以在肝、肾、脾、和淋巴结中找到白色病灶。流产胎在所有组织中都可以具有灰白的、病灶性的、坏死的损害，但其在肝中尤其可见。
发现许多其它牛呼吸病毒参与BRD。已经发现牛疱疹病毒-4参与数种疾病，包括BRD。已经将牛腺病毒与一大批疾病联系起来，其中牛腺病毒3型是最常与BRD有关的血清型。已经公认牛鼻病毒的两种血清型在牛中引起呼吸道感染。报告与BRD有关的其它病毒包括牛呼肠孤病毒、肠道病毒、和冠状病毒。这些病毒与先前讨论的其它病毒具有相似的作用，即与其它应激源结合，它们可以起细菌性肺炎的引发剂作用。牛冠状病毒通常还与小牛中的腹泻有关。它在上呼吸道的上皮和肠的肠细胞中复制，在那里它产生与轮状 病毒相似的损害，而且还感染大肠上皮细胞以产生结肠脊的萎缩。对于预防这些病毒性呼吸疾病的疫苗是不可得的。
牛轮状病毒是小牛中腹泻的最常见病毒原因。涉及A组和B组轮状病毒，但是A组是最普遍且临床上重要的，而且含有具有不同毒力的数种血清型。轮状病毒在小肠绒毛上的成熟的吸收和酶生成肠细胞中复制，导致肠细胞破裂和脱落，伴有病毒释放以感染邻近细胞。轮状病毒不感染隐窝的未成熟细胞。对于轮状病毒有毒力的毒株，肠细胞损失超过肠隐窝替换它们的能力；因此，绒毛高度降低，肠吸收表面积和肠消化酶活性随之发生降低。
其它病毒(包括布雷达病毒(Breda virus)、杯状样病毒(calici-like virus)、腺病毒、星状病毒和细小病毒)已经在患有腹泻的小牛的粪便中得到证明，而且可以凭实验在小牛中产生腹泻。然而，这些媒介也可以在健康小牛的粪便中得到证明。这些媒介在新生儿腹泻综合征中的意义仍有待确定。溶血曼海姆氏菌(Mannheimia haemolytica)(以前为溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica))生物型A，血清型1是最常自患有BRD的牛的肺分离的细菌。虽然不如溶血曼海姆氏菌那样经常培养，多杀巴斯德氏菌(Pasteurellamultocida)也是细菌性肺炎的一种重要原因。在通常与慢性肺炎联合的肺脓肿形成发生时，经常分离出化脓放线菌(Actinomyces pyogenes)(化脓隐秘杆菌(Arcanobacteriumpyogenes))。在正常条件下，溶血曼海姆氏菌一般仍限于上呼吸道，特别是扁桃体隐窝，而且难以从健康的牛培养。在应激或病毒感染后，上呼吸道中的溶血曼海姆氏菌的复制速率快速增加，培养细菌的可能性亦然。细菌生长速率增加和肺建群(colonization)可以是由于与环境应激源或病毒感染有关的对宿主防御机制的阻抑。溶血曼海姆氏菌加工毒力因子诸如称为白细胞毒素的外毒素正是在此对数生长期期间。细菌毒力因子与宿主防御之间的相互作用导致组织损伤和肺炎形成。细菌性肺炎的临床体征前常有呼吸道病毒感染的体征。随着细菌性肺炎的发作，临床体征的严重性升高，而且以抑郁和毒血症为特征。会有发热(40-41℃)；浆液性至粘液脓性鼻流出物；湿性咳嗽(moist cough)；和快速的、浅的呼吸速率。颅腹肺野的听诊揭示升高的支气管音、捻发音(crackle)、和哮鸣。在严重病例中，可以出现胸膜炎，其以不规则的呼吸型式和呼气时喉鸣为特征。若肺炎变为慢性(其通常与肺脓肿形成有关)，则动物在外表上会变得不强壮。溶血曼海姆氏菌引起严重的、急性纤维蛋白性肺炎(fibrinous pneumonia)或纤维蛋白坏死性肺炎 (fibrinonecroticpneumonia)。肺炎具有支气管肺炎样式。大体上，有广泛性红黑至浅灰褐色颅腹侧区实变，伴有小叶间中隔的凝胶状增厚和纤维蛋白性胸膜炎。有广泛的血栓形成(thromboses)、肺坏死病灶、和有限的支气管炎和细支气管炎迹象。多杀巴斯德氏菌与暴发性较弱的纤维蛋白性至纤维蛋白脓性支气管肺炎有关。与溶血曼海姆氏菌形成对比，多杀巴斯德氏菌仅与少量的血纤蛋白渗出、一些血栓形成、有限的肺坏死、和化脓性支气管炎和细支气管炎有关。
睡眠嗜血菌(Haemophilus somnus)(最近重新分类为睡眠嗜组织菌(Histophilussomni))日益被公认为BRD中的一种重要的病原体；这些细菌是牛鼻咽的正常居住者。肺的睡眠嗜血菌感染导致化脓性支气管肺炎，其接着可以有败血症和多种器官感染。偶然地，睡眠嗜血菌与广泛性胸膜炎有关。睡眠嗜血菌能引起急性的、通常致命的、败血性疾病，其可以单一或共同牵涉神经、肌肉骨骼、循环、和呼吸系统。生殖系统常常受累及，但是通常在临床上不牵涉其它系统。疾病可以以发热、严重抑郁、共济失调(ataxia)、虚弱(weakness)、盲、昏迷、和数小时至数天内死亡为特征。它在个体肉牛和奶牛中偶发发生，而且几乎在全世界都找到。睡眠嗜血菌是一种革兰氏阴性、不动的、无孢子形成的、多形球杆菌，其需要滋养培养基和微需氧大气进行培养。它表现为与绵羊嗜组织菌(Histophilus ovis)和羔羊嗜血菌(Haemophilus agni)，即绵羊败血症(ovine septicemia)、乳腺炎/乳房炎、和附睾炎(epididymitis)的病因学媒介相同；然而，睡眠嗜血菌在绵羊和牛之间的传播尚未得到证明。已经通过用来自各种来源的生物体对年幼小牛进行池内接种来区分病原性和非病原性菌株。雄牛的鞘和包皮、雌牛的阴道、和两种性别的鼻通道中携带睡眠嗜血菌的病原性和非病原性菌株。所述生物体可以定殖呼吸道，推测在吸入后，而且经常在尿中发现。所述生物体在牛中的流行可能较高，因为在较大比例的测试牛中找到高滴度的特异性抗体。已经公认了由睡眠嗜血菌引起的数种疾病综合征，包括血栓性脑膜脑炎(thrombomeningoencephalitis)、纤维蛋白脓性支气管肺炎、纤维蛋白性胸膜炎、和多关节炎。发生心肌和骨骼肌坏死。已经在繁殖(breeding)后通过实验和天然感染的母牛中证明化脓性阴道炎(suppurative vaginitis)、宫颈炎(cervicitis)、和子宫内膜炎(endometritis)，并且所述生物体是散发性流产的原因。引起疾病的睡眠嗜血菌菌株粘着至管内皮，导致收缩、胶原暴露、血小板粘着、和血栓形成。在所述生物体侵入 易感牛的血流中后，在这在脑和相关膜中发生时导致TME。菌株可以粘着胸膜、心肌膜、滑膜、或多种其它组织的管中的内皮，而且在那些位置产生炎症(例如已经记录了喉和中耳的感染)。个体动物的易感性和生物体菌株对不同组织中的管的偏爱变化在疾病形式的形成中可以是重要的，但是所牵涉的机制不完全了解。生殖问题之前可以不必有菌血症(bacteremia)，但是发病机制定义不足。高到42℃的发热常常是疾病的第一体征；然而，这通常在数小时内落至正常或亚正常。其它发现由所牵涉的系统决定，并且可以包括快速呼吸、僵硬(stiffness)、球节突球(knuckling at the fetlock)、严重抑郁、共济失调、瘫痪和角弓反张，接着是昏迷和在几小时内死亡。受累及动物可以是盲的，而且有时看到视网膜出血，伴有视网膜坏死的灰色病灶。诸如过敏、惊厥、兴奋、眼球震颤和绕圈的体征不一致地出现，并且可能与疾病形成过程中受影响的CNS区有关。有时发现动物死亡，这指明快速致命的过程。WBC总计数和分类计数的显著变化是常见的；在严重的、通常为急性的致命疾病中发生白细胞减少症(leukopenia)和中性白细胞减少症(neutropenia)，而中性白细胞增多症(neutrophilia)可以存在于较不严重的疾病中。在TME中，CSF的总细胞计数显著增加，而中性白细胞占优势。在败血症期间，可以从血液、滑液、CSF、脑、肾、尿和多种其它器官中回收生物体。损害的特征在于周围组织的血管血栓形成和梗塞形成。脑和脊髓、视网膜、骨骼肌、心肌、肾脏、肠和脾脏的表面和分割切片上随机分布的红色至褐色伴有出血的坏死病灶是特征性的。有时可以在脑和脊髓表面上看见伴有模糊CSF的纤维蛋白脓性脑膜炎(fibrinopurulentmeningitis)，而且可以发生多浆膜炎(polyserositis)，特别是关节和胸膜的。空气传播感染后，可以出现伴有组织坏死的急性纤维蛋白性支气管肺炎。
除牛支原体外，支原体和尿支原体在BRD中的确切作用需要更好的定义。可以从未患肺炎的小牛的呼吸道回收支原体，但是分离频率在患呼吸道疾病的那些牛中更大。自患肺炎的小牛的肺通常回收的支原体包括殊异支原体(Mycoplasma dispar)、尿支原体(Ureaplasma spp)。实验性感染通常导致不明显至轻度的呼吸疾病体征。这并不排除支原体在BRD中与病毒和细菌联合的协同作用。所描述的损害包括支气管周和细支气管周淋巴样成套(lymphoid cuffing)和肺泡炎。培养这些生物体需要特殊的培养基和条件，而且为了生物体的生长可能花费多至一周。
在世界上的多个地区，衣原体已经被鉴定为小牛地方性动物病肺炎的病因。成因剂(causative agent)是鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)。一些来自小牛的呼吸分离株具有免疫型1和6的特性，而且与自牛和绵羊的肠感染和流产回收的菌株相似。免疫型6自小牛和猪的肺炎肺回收。如此，必须认为GI道是衣原体感染发病机理的重要部位和该生物体的天然储存地和来源。衣原体肺炎已经在全部范围的条件(包括奶牛场)下影响到小牛。已经凭实验证明了衣原体和溶血巴斯德氏菌之间的协同作用。患有衣原体肺炎的小牛通常是发烧的、昏睡的和呼吸困难的，而且具有浆液性，随后为粘脓性鼻流出物和干咳。刚断奶龄的小牛最常被影响，但较年长的牛也可以显示感染体征。急性肺损害是支气管间质肺炎(bronchointerstitial pneumonia)。肺的前腹侧部分受到影响，但是在严重的情况下，可以牵涉整个肺叶。干咳可归因于气管炎。肺的微观变化包括化脓性支气管炎和肺泡炎，它们正行进为II型肺细胞增生和间质增厚。
牛生殖弯曲杆菌病(campylobacteriosis)是牛的性病，其主要特征在于早期胚胎死亡、不孕、产犊季延长、和有时为流产。分布可能是全球性的。原因是能动的、革兰氏阴性、弯曲或螺旋形的、极生鞭毛的细菌胎儿弯曲杆菌性病亚种(Campylobacter fetusvenerealis)或胎儿弯曲杆菌胎儿亚种(Campylobacter fetus fetus)。多年来，认为胎儿弯曲杆菌胎儿亚种(以前为胎儿弯曲杆菌肠亚种(C.fetus intestinalis))一般是肠生物体，只是偶尔引起牛流产，并且不是不孕的原因。然而，已经显示了胎儿弯曲杆菌胎儿亚种也可以是通常归因为胎儿弯曲杆菌性病亚种的典型不孕综合征的重要原因。胎儿弯曲杆菌胎儿亚种有几种菌株，并且确定某个菌株是否为不孕原因的唯一方式是在一群母犊中测试该可能性。弯曲杆菌(Campylobacter spp)非常易变，并通过加热、干燥、和暴露于空气而被快速破坏。除非从动物收集后快速培养，并在微需氧或厌氧条件下培养，弯曲杆菌不会生长。胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)通过性交传播，并且也通过受污染的器械、草垫、或通过使用受污染的精液进行人工授精来传播。个体公牛在其对感染的易感性上有所变化，因为有些变为永久的带菌者，而其它似乎对感染有抗性。公牛也可以在与感染母牛性交后机械地传播感染，持续数小时。在母牛中，带菌者状态的持续时间也是可变的；有些快速清除感染，而其它可以携带胎儿弯曲杆菌大于等于2年。IgA抗体在约50％的母牛中以显著量在子宫颈粘液中脱 落，在感染后持续几个月，并且在诊断上是有用的。尽管当母牛最终怀孕时大部分生殖道可能没有感染，但是阴道可以仍被慢性感染，甚至在整个妊娠期。母牛是全身正常的，但是有可变程度的粘液脓性子宫内膜炎(mucopurulent endometritis)，其引起早期胚胎死亡、黄体期延长、发情周期不规律、重复生育，并且因此，产犊季延迟。观察到的流产是不常见的。在非集约管理的畜群中，仅在妊娠检查揭示出低的或边际性低的妊娠率，但是更重要的是揭示出妊娠长度发生大的变化时才会注意到该疾病，特别是在疾病最近引入畜群时。在随后数年中，不孕通常局限于后备母犊和少数易感母牛。公牛是无症状的，而且产生正常的精液。
钩端螺旋体病(leptospirosis)是包括人的动物的传染病，它是由多种免疫学上独特的钩端螺旋体血清变型引起的，其中的大多数被认为是问号钩端螺旋体(Leptospirainterrogans)亚型。感染可以是无症状的或者引起多种体征，包括发烧、黄疸、血红蛋白尿、肾衰竭、不孕、流产和死亡。急性感染后，钩端螺旋体经常位于肾或生殖器官，并在尿中脱落，有时大量脱落达数月或数年。由于该生物体在表面水中长时间存活，该疾病经常靠水传播。在美国，疾病主要是由于血清变型哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo)、问号钩端螺旋体哈德焦血清变种(Leptospira interrogans serovar hardjo)(哈德焦普拉基特诺(hardjo Prajitno))、博氏钩端螺旋体哈德焦血清变种(L.borgpetersenii serovarhardjo)(哈德焦牛(hardjo Bovis))、波摩那钩端螺旋体(Leptospira pomona)、和流感伤寒钩端螺旋体(Leptospira grippotyphosa)。然而，还已经分离出犬钩端螺旋体(Leptospira canicola)和出血黄疸钩端螺旋体(Leptospira icterohaemorrhagiae)血清变型。小牛可能有发烧、厌食和呼吸困难，并且在波摩那钩端螺旋体感染中，有黄疸、血红蛋白尿和贫血。体温可以突然升至40.5-41℃。血红蛋白尿很少持续长于48-72小时。黄疸快速清除，并且接着是贫血。到4-5天，RBC在数目上开始增加，并且在7-10天后恢复至正常。然而，哈德焦钩端螺旋体感染通常不引起溶血性贫血(hemolytic anemia)，这使诊断变得更加困难。发病率和死亡率在小牛中比在成年牛中高。在较年老的牛中，体征有很大变化，而且诊断更加困难。地方性动物病哈德焦钩端螺旋体感染(其通常导致牛奶异常)在奶牛中比在肉牛中更明显。体征通常局限于降低的乳和小牛生产；不发生溶血危象。牛奶浓稠、呈黄色、且带血丝；它可以含有凝块，尽管很少有乳腺炎症的迹象。即便在不治疗的情况中，牛奶生产在10-14天中也恢复正常。流产和死产(其在波摩那钩端螺旋体感染中是常见的，而在哈德焦钩端螺旋体感染中是散发性的)一般在初始感染后3-10周发生。流产在第三个妊娠三个月期间更常见。生育畜群中的流产爆发经常是钩端螺旋体病存在的第一项指标，因为轻度初始体征经常被忽视。在地方性感染的畜群中，流产主要在较年轻的动物中发生，并且是散发性的，而不是表现为流产爆发。由先前被感染的母牛喂养的小牛受初乳抗体保护长达6个月。小牛与其母畜一般具有相似的抗体滴度。在急性形式中，贫血、黄疸、血红蛋白尿和粘膜下出血是显著的。肾是肿胀的，伴有多病灶淤点和淤斑出血，其随时间渐变得苍白。肝可以是肿胀的，伴有微小区域的病灶坏死。在暴发性病例中看到其它器官中的淤点；然而，在更流行的哈德焦钩端螺旋体感染中，损害主要局限于肾。
布鲁氏菌病(brucellosis)是由布鲁氏菌属(Brucella)的细菌引起的，其特征在于流产、胎盘滞留、和较少程度为雄性睾丸炎和附性腺感染。牛、水牛和野牛的疾病是几乎专门由流产布鲁氏菌(Brucella abortus)引起的；然而，一些牛群中偶尔涉及猪布鲁氏菌(Brucella suis)或马尔他布鲁氏菌(Brucella melitensis)。猪布鲁氏菌在母牛间似乎不是传染性的。流产布鲁氏菌感染快速传播，而且引起未接种疫苗的畜群中的很多流产。通常，在患地方性疾病的畜群中，被感染的母牛在暴露后仅流产一次；随后的妊娠和哺乳似乎是正常的。暴露后，很多牛变为菌血症的，持续一段短的时间，而且形成凝集素和其它抗体；其它牛抗感染，并且小百分比的受感染母牛恢复。阳性血清凝集测试通常先于流产或正常分娩，但是在约15％的动物中可以延迟。潜伏期可以是可变的，而且与暴露时的妊娠阶段有关。生物体在乳和子宫流出物中脱落，并且母牛可以暂时变得不孕。可以在妊娠、子宫复旧期间在子宫中找到细菌，并且不经常地，在未妊娠的子宫中持续延长的时间。随着分娩后流体的减少，来自阴道的脱落物大量消失。一些先前流产过的受感染母牛在随后的正常分娩时从子宫脱落布鲁氏菌。生物体在乳中脱落可变长度的时间-在大多数牛中持续终生。通过摄入生物体发生自然传播，所述生物体大量存在于流产胎儿、胎膜和子宫流出物中。牛可以摄入被污染的饲料和水，或者舔其它动物被污染的生殖器。被感染的公牛对易感母牛的性交传播似乎是罕见的。在被布鲁氏菌污染的精液在子宫中沉积，但据报告不是在宫颈中部沉积时，通过人工授精可以发生传播。布鲁氏菌可以经由粘膜、结膜、伤口、 或甚至完整的皮肤进入身体。机械的带菌者(例如其它动物，包括人)可以传播感染。已经自胎儿和保留在凉爽环境中达大于2个月的粪回收到布鲁氏菌。暴露于直接的日照在几小时内杀死生物体。流产是最明显的表现。感染也可以引起死产或小牛虚弱、胎盘滞留和牛奶产量降低。通常，全身健康在没有并发症的流产中不受损害。精囊、壶腹、睾丸、和附睾在公牛中可以是被感染的；因此，生物体在精液中。可以在来自被感染公牛的精液浆中证明凝集素。可以发生睾丸脓肿。长期存在的感染可以导致一些牛中的关节炎性关节。
梭菌是相对较大的、厌氧的、能形成孢子的杆状生物体。孢子为卵形，有时为球形，而且位置在中央、接近终端或在终端。受感染动物组织液中的梭菌营养体型单独、成对出现，或者很少链式出现。基于培养特征、孢子形状和位置、生化反应、和毒素或表面抗原的抗原特异性来区分各种病原性和相关物种。生物体的天然居住地是土壤和包括人的动物的肠道。易感动物通过伤口污染或摄食可以获得病原性菌株。在世界上的很多地区，如此产生的疾病对成功的家畜生产造成持续的威胁。
溶血梭菌(Clostridium haemolyticum)是靠土壤传播的生物体，其可以在牛的GI道中天然找到。它在被污染的土壤或已经被感染的动物的畜体骨骼中能存活一段长的时间。摄取后，潜伏的孢子最终被纳入肝中。潜伏期是极端可变的，而且发作取决于肝中厌氧生活地点的存在。此类萌芽孵卵所最常由吸虫感染引起，不常由高硝酸盐含量的食物、意外的肝刺伤、肝活检、或任何其它局部坏死原因引起。在厌氧生活的条件有利时，孢子萌发，并且所得的营养细胞繁殖并生成β毒素(磷脂酶C)，其引起血管内溶血及其后遗症，包括溶血性贫血和血红蛋白尿。可以在没有先兆体征的情况中发现牛死亡。通常，有严重抑郁、发烧、腹部疼痛、呼吸困难、痢疾、和血红蛋白尿的突然发作。以不同程度存在贫血和黄疸。可以发生胸部水肿。Hgb和RBC水平很低。临床体征的持续时间从妊娠母牛中的约12小时变化至其它牛中的约3-4天。未治疗的动物中的死亡率是约95％。一些牛受到疾病的亚临床攻击，随后充当免疫载体。存在脱水，贫血，和有时为皮下水肿。腹腔和胸腔中有带血的流体。肺大体上不受影响，并且气管含有带血的泡沫，伴随粘膜中的出血。小肠和有时为大肠是出血的；其内容物经常含有自由的或凝结的血。肝中的贫血性梗塞实质上是能特异病征性的；它略有升高，颜色比周围组织 浅，并由充血的蓝红色区域绘出轮廓。肾是暗色的，易碎的，而且通常布满淤点。膀胱含有紫红色尿。死亡后，比平常更快速地出现尸僵。
肖氏梭菌(Clostridium chauvoei)天然存在于动物肠道中。它或许能在土壤中保持活力达多年，尽管它在那里不活跃生长。被污染的牧场似乎是生物体的来源。在已发生最近挖掘的农场的牛中发生了黑腿病(blackleg)爆发，这提示对土壤的搅动可以激活潜伏的孢子。生物体可能被摄入，穿过GI道壁，并且在进入血流后，在肌肉和其它组织中沉积。在牛中，与恶性水肿形成对比，黑腿病感染是内源的。损害在没有任何创伤史的情况中出现，尽管擦伤或过度锻炼可以促成一些病例。通常，感染黑腿病的动物是健康状况极好的、体重增加的肉牛品种，并且通常是其群中最好的动物。发生爆发，其中每天找到几例新病例达数天。大多数病例在6个月至2年龄的牛中发生，但年幼至6周的健壮小牛和年长至10-12岁的牛也可受影响。疾病通常在夏季和秋季发生，而在冬季期间是不常见的。在绵羊中，疾病不限于年幼的，并且大多数病例在一些形式的损伤，诸如剪羊毛的伤口，剪尾(docking)，防蝇去毛(crutching)或阉割后。通常，发作是突然的，而且可以在没有先兆体征的情况中发现一些牛死亡。急性跛行和明显抑郁是常见的。最初，存在有发烧，但是到临床体征明显的时间，温度可以是正常或低于正常的。特征性的水肿性和捻发音肿胀(edematous andcrepitant swelling)在臀、肩、胸、背、颈、或别处出现。最初，肿胀较小，发烫并且疼痛。随着疾病快速行进，肿胀扩大，触诊时有捻发音，并且由于对该区域的供血减少，皮肤变凉且不敏感。一般的体征包括虚脱和震颤。12-48小时内发生死亡。在一些牛中，损害局限于心肌和隔膜，没有可靠的局部损害的死前证据。
诺氏梭菌(Clostridium novyi)已经被怀疑为但尚未证实为饲喂高水平谷物食物，且检测不到预先存在的肝损害的牛和猪中突然死亡的原因。致命性且致坏死性毒素(主要是α毒素)损害肝实质，由此使细菌繁殖并生成致死量的毒素。通常，死亡是突然的，没有明确限定的体征。受累及动物趋向于落在畜群后面，采取胸骨躺卧，并在几小时内死亡。大多数病例在肝吸虫感染处于其最高点时的夏季和早秋发生。疾病在1至4年龄的绵羊中最流行，并且限于被肝吸虫感染的动物。与急性片形吸虫病(fascioliasis)的区分可以是困难的，但是尸体检查时显示出典型损害的动物的特急性死亡应当唤起对传染性坏死性肝炎(infectious necrotic hepatitis)的怀疑。最具特征性的损害是肝中 灰黄色的坏死病灶，其经常追随年幼吸虫的迁移路径。其它常见的发现是扩大的心包，其中填满了淡黄色的液体，和腹腔和胸腔中过多的液体。通常，皮下组织毛细血管广泛破裂，这引起邻近的皮肤变为黑色(因此俗称黑病)。
在全世界，败毒梭菌(Clostridium septicum)在土壤和动物(包括人)的肠内容物中找到。感染通常经由创伤污染而发生，所述创伤含有失活组织、土壤、或一些其它组织致虚弱物(tissue-debilitant)。由意外、阉割、剪尾、不卫生的疫苗接种、和分娩引起的创伤可以被感染。在素因性损伤后几小时至几天内，出现全身性体征，诸如食欲缺乏、中毒和高烧，及局部损害。局部损害是柔软的肿胀，其在压力后凹陷，而且由于形成大量渗出物而快速延伸，所述渗出物浸润受累及区域的皮下和肌内结缔组织。此类区域中的肌肉是黑褐色至黑色。气体的积累是罕见的。因角斗造成的创伤感染后，公羊头部出现严重水肿。与分娩时阴户破口有关的恶性水肿的特征在于显著的阴户水肿、严重的毒血症和24-48小时中的死亡。与黑腿病的相似性是显著的，而尸体检查时做出的区分并不可靠；实验室证实是唯一可靠的规程。马和猪对恶性水肿易感，但对黑腿病不然。
由索氏梭菌(Clostridium sordellii)所引起的传染病也表现为牛中的恶性水肿，而且也以年幼公羊的头、脸和颈的不含气、不出血的水肿性肿胀为特征。此感染是幼年公羊中通过其连续的彼此用头顶撞引起的。被挫伤和打烂的皮下组织提供了适合于病原性梭菌生长的条件，并且皮肤的破裂为其进入提供了机会。
A、B和C型产气荚膜梭菌(C.perfringens)感染引起年幼小牛中的严重肠炎、痢疾、毒血症、和高死亡率。B型和C型两者都产生高度致坏死性和致死性的β毒素，其造成严重的肠损害。此毒素对蛋白水解酶敏感，并且疾病与对肠中的蛋白水解抑制有关。已经提示了含有胰蛋白酶抑制剂的大母猪初乳是幼年小猪易感性的一项因素。C型还引起成年牛中的肠毒血症。在小牛中，存在急性腹泻、痢疾、腹痛、惊厥和角弓反张。可以在几小时内发生死亡，但不太严重的病例存活几天，而且几天期间里的恢复是有可能的。伴有粘膜溃疡的出血性肠炎是所有物种中的主要损害。大体上，肠的受累及部分是深蓝-紫色的，并且初看起来似乎是与肠系膜扭转有关的梗死形成。可以对肠内容物的涂片检查大量革兰氏阳性的杆状细菌，并生成滤液来检测毒素，随后通过用特异性抗血清中和来进行鉴定。
由D型产气荚膜梭菌引起的此典型的肠毒血症很少在牛中发生。它在分布上是全球性的，而且可以在任何年龄的动物中发生。已经在良好养育的如下小肉牛和饲育场牛的突然死亡综合征中怀疑所述疾病，所述小肉牛以在茂盛草场吃草的高产母牛哺乳；然而，缺乏对后一种的支持性实验室证据。发现未死亡的急性受累及小牛显示躁狂症(mania)、惊厥、盲，和在几小时内死亡。亚急性受累及小牛昏迷几天，并可以恢复。
破伤风毒血症是由坏死组织中的破伤风梭菌(Clostridium tetani)生成的一种特定神经毒素引起的。几乎所有哺乳动物都对此病易感。虽然破伤风在分布上是全球性的，但仍有一些区域，诸如美国洛矶山脉北部地区，在那里很少在土壤中找到所述生物体，并且破伤风几乎是无人知晓的。一般而言，破伤风梭菌在土壤中的出现和破伤风在人和马中的发生率在多个大陆的较温暖部分是较高的。在土壤和肠道中找到破伤风梭菌，即一种具有末端球形孢子的厌氧菌。在大多数情况中，经由提供合适厌氧环境的创伤，特别是深的穿刺创伤将其导入组织中。
沙门氏菌(Salmonella spp)感染可以在所有年龄的动物，特别是那些受到应激、紧密地放牧或暴露于重度污染的饲料或水供应的动物中产生腹泻。沙门氏菌病(Salmonellosis)是由许多沙门氏菌物种引起的，其临床特征在于三种主要综合征，即败血症、急性肠炎和慢性肠炎之一种或多种。发病率已经随着牲畜生产的加强而增加。年幼的小牛通常形成败血病形式。成年的牛形成急性肠炎。慢性肠炎可以偶尔在牛中出现。妊娠的动物可以流产。在较年长的动物中，疾病以痢疾和毒血症表明，而且死亡率可以是显著的。虽然许多其它沙门氏菌可以引起疾病，但是牛中更相关的是伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)、都柏林沙门氏菌(S.dublin)和纽波特沙门氏菌(S.newport)。尽管它们导致的临床样式并不独特，但是不同沙门氏菌物种在其流行病学方面趋向于不同。质粒概况和药物-抗性样式有时是流行病学研究的有用标志物。被感染动物的粪便可以污染饲料和水、乳、来自屠宰场的新鲜的和加工好的肉、作为肥料或饲料使用的植物和动物产品、草场和牧场、和许多惰性材料。生物体可以在潮湿、温暖的区域，诸如喂食器猪圈(feeder pig barn)或水洞(waterdugout)中存活数月，但在做成堆肥的牛粪中存活小于1周。啮齿类和野生鸟类也是传染源。传染的流行在物种和国家间有所变化，而且比临床疾病的发生率高得多，所述临床疾病通常由产生压力的情形所促成，诸如突然 剥夺饲料、运输、干旱、拥挤、分娩、和施用一些药物。
可用于本发明的其它相关的胃肠病原体包括大肠杆菌(Escherichia coli)、小球隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)和鸟分枝杆菌副结核亚种(Mycobacterium aviumparatuberculosis)。大肠杆菌感染在年幼的动物中引起严重的肠病，其特征为新生儿腹泻、断奶后腹泻、水肿病、和/或败血症，这取决于引起感染的株系中存在的毒力因子。受病原性大肠杆菌感染的小牛可以形成引起致命性脱水的严重腹泻，或致命性败血症感染。副结核是一种慢性传染性肠炎，其特征在于持久性和行进性腹泻、体重减轻、虚弱、和最终死亡。它影响到牛、绵羊、山羊、美洲驼、骆驼、饲养的鹿、和其它本国的、外来的和野生的反刍类。还已经在野兔中认识它；马和猪可以通过实验感染。分布是全球性的。
应当认为患有副结核的动物是潜在的动物传染病风险，直至情况得到澄清。致病生物体是鸟分枝杆菌副结核亚种，以前被称为副结核分枝杆菌(M.paratuberculosis)或约氏分枝杆菌(M.johnei)。有时，从病例分离其它鸟分枝杆菌亚种。生物体是非常有抗性的，而且能在草场上存活超过1年，但是日照、碱性土壤和干燥降低其存活率。它在受感染动物的粪便中大量脱落，并通过摄入受污染的饲料和水来获得感染。通常由亚临床感染的带菌者将疾病引入洁净的畜群中。在生命的早期获得感染，但是临床体征很少在小于2年龄的牛中出现。抗性随年龄而升高，并且作为成体首次暴露的牛不太可能被感染。大多数小牛在出生后不久或者通过来自被感染动物的粪便污染的喂奶乳房而被感染，或者通过圈养在被污染的畜圈中而被感染。生物体也可以存在于被感染母牛的初乳和乳中，并且还描述了子宫内感染。摄入后，细菌感染下游小肠粘膜和相关淋巴结中的巨噬细胞。大多数动物会通过早期细胞介导的免疫应答来消除感染，所述免疫应答激起巨噬细胞中的杀微生物活性。在易感动物中，生物体繁殖，并引发导致临床疾病的慢性肠炎。这可能花费数月至数年才出现，而且通常并行有细胞介导的免疫力的下降和无效血清抗体的上升。然而，在临床体征明显前，开始粪便脱落。鸟分枝杆菌副结核亚种可以自粪便、肠系膜和回盲肠的淋巴结、增厚的肠壁分离，并且较少见地自两种性别的乳房和生殖道分离。
隐孢子虫病(cryptosporidiosis)是一种全球分布的小肠结肠炎，它是由球虫寄生物小球隐孢子虫引起的。它不是宿主特异性的，并且在年幼的反刍类， 特别是小牛中是常见的；在人和猪中也找到它，而在狗、猫和马中是罕见的。其它隐孢子虫在爬行类和鸟类中引起疾病。小牛中特征在于体重减轻和水性腹泻的疾病在临床上与小牛腹泻的多种其它原因不能区分。小球隐孢子虫是一种微小的通过粪-口路径传播的原生动物。卵囊在粪便中脱落时形成孢子(四个子孢子)，并且因此立即是传染性的。均值潜伏期是约4天。1-3周龄的小牛似乎最易感。诸如食欲缺乏、体重减轻、腹泻和里急后重的体征类似于那些由几种其它肠病原体引起的体征；然而，确实发生无体征的感染。无并发症的隐孢子虫病很少是致命的。疾病在免疫受损的个体中可以是严重的。如果看到小牛中的严重疾病，那么应当排除其它疾病媒介或并发感染。尽管小球隐孢子虫事实上能感染整个肠道，但是远端小肠通常受到最严重地影响。马中的感染局限于小肠。大体损害可以由充血性肠粘膜和淡黄色的肠内容物组成。在显微镜下，轻度至重度绒毛萎缩及刷状缘中有球形生物体是明显的。与细胞内寄生物艾美虫(Eimeria)和等孢子球虫(Iospora spp)不同，小球隐孢子虫是膜内的，而且驻留于肠上皮细胞的刷状缘内。
乳房炎症(乳腺炎/乳房炎)几乎总是由于细菌或霉菌病原体感染的效果。乳腺炎可以与许多其它生物体的感染有关，包括乳房链球菌(Streptococcus uberis)、停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠杆菌、克雷伯氏菌(Klebsiella spp.)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、化脓放线菌(Actinomyces pyogenes)、支原体(Mycoplasmaspp)、星状诺卡氏菌(Nocardia asteroides)、沙雷氏菌(Serratia)、分枝杆菌(Mycobacterium spp)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、巴斯德氏菌(Pasteurella spp)、酵母、和原壁菌(Prototheca spp)。
动物中的皮肤真菌病(dermatomycoses)(皮肤癣菌病(dermatophytosis))是人兽共患的皮肤和相关组织疾病。临床症状的特征在于受累及区域脱毛、充血、鳞屑形成(scaling)和石棉样痂。炎症经常伴随着化脓。皮肤真菌病的特征经常还在于皮肤的局部感染。动物中的皮肤真菌病带来巨大的社会经济学影响。患病动物需要长期的治疗，并可以将感染传播至动物和人两者。皮肤真菌病由毛癣菌(Trichophyton spp.)或小孢子菌(Microsporum spp.)的真菌病感染引起。对牛而言，最相关的病因是疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)、须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)或Trichophytonsarkisovii。
在牛中，通常导致支气管炎或肺炎的下呼吸道感染可以由包括胎生网尾线虫(Dictyocaulus viviparous)的几种寄生线虫之任一种引起。此肺蠕虫属于超家族毛园线总科(Trichostrongyloidea)，并具有直接的生活史。牛肺蠕虫在欧洲西北部是常见的，而且是年幼的放牧牛中“蠕虫性气管炎(husk)”或“蠕虫性支气管炎(hoose)”严重暴发的原因。由于牛中的胎生网尾线虫感染在经济学上最为重要，因此其已经受到最多地调查，而且从中得到的很多观察结果也适用于其它物种。临床疾病通常在初次暴露于充足的感染性幼虫后出现。在牛中，这通常在其放牧的第一季期间发生；然而，已经报告了受影响的老牛数目增加。肺蠕虫感染的体征从伴有呼吸速率略增的中度咳嗽变化至严重持久的咳嗽和呼吸窘迫及甚至衰竭。牛中的许多感染伴随有体重增加减少、乳产量减少、和体重减轻。显著的亚临床感染可以在所有物种中发生。牛中最一致的体征是呼吸急促和咳嗽。
滴虫病(trichomoniasis)是牛性交引起的原生动物病，其主要特征在于早期的胎儿死亡和不孕，导致产犊的时间间隔延长。分布可能是全球性的。致病的原生动物胎儿毛滴虫(三毛滴虫)(Trichomonas(Tritrichomonas)foetus)是梨形的，一般为10-15×5-10μm，但有相当多的多型形性。它在人工培养基中培养时可以变为球形。在其前端，有三根与寄生物的身体大致相等长度的鞭毛。波动膜延伸身体的长度，并以边缘丝为界，所述边缘丝作为后鞭毛在膜外延伸。虽然胎儿毛滴虫可以幸免于用于冷冻精液的方法，但是它被干燥或高温杀死。在牛的生殖道中找到胎儿毛滴虫。在母牛与被感染的公牛自然交配时，30-90％被感染，这提示存在株系差异。还可以存在对毛滴虫病的品种易感性的变化。所有年龄的公牛都可以被无限期地感染，但是这在较年幼的雄性中是不大可能的。比较而言，大多数母牛在繁殖后3个月内没有感染。然而，免疫力不是持久的，而且确实发生再次感染。传播也可以在使用来自受感染公牛的精液进行人工授精时发生。最常见的体征是由胚胎死亡引起的不孕。这导致重复繁殖，而且使产犊季延长。也可以发生胎儿死亡和流产，但不像妊娠早期的损失那样常见。已经在晚至妊娠8个月采集的阴道培养物中找到胎儿毛滴虫，而且显然地，受感染的母牛能生出活的小牛。繁殖后有时出现子宫积脓。
犬新孢子虫(Neospora caninum)是一种专性胞内原生动物寄生物，其以前 与鼠弓形体(Toxoplasma gondii)混淆。仅无性阶段是已知的，并且它们类似于鼠弓形体。犬新孢子虫完整的生活史是未知的，但是它在狗、牛、山羊、绵羊、和猫中可以经胎盘传播，并且可以影响随后的后代。速殖子为5-7×1-5μm，这取决于分裂的阶段。它们通过孢内生殖来分裂。在肌细胞、神经细胞、皮肤细胞、巨噬细胞、和其它细胞中找到速殖子。在神经细胞中找到直径达100μm的组织孢囊；孢囊壁是无定形的，并且厚达4μm。孢囊无间隔，并且封装细长的7×1.5μm慢殖子。在奶牛中，犬新孢子虫在许多国家，尤其在美国是流产的主要原因。小牛可能流产、死产、出生时重量不足、虚弱、或瘫痪，或者它们可以在出生4周内变得瘫痪。非化脓性脑炎是流产胎组织的主要损害。在妊娠的整个过程中都可以发生流产，而且一些母牛可以再次流产；这些小牛的母畜在临床上是正常的。
巴贝虫病(babesiosis)是由巴贝虫属(Babesia)的红细胞内原生动物寄生物引起的。大范围的家养和野生动物和有时为人受此疾病影响，所述疾病是由蜱传播的，而且具有全球性分布。牛中的两个重要物种，即二联巴贝虫(Babesia bigemina)和牛巴贝虫(Babesia bovis)在热带和亚热带地区广泛传播，并且是本讨论的焦点。在地方病区域，两项特征在确定临床疾病的风险中是重要的：1)小牛具有持续约6个月的一定程度的免疫力(与初乳衍生的抗体和年龄两者有关)，和2)自巴贝虫感染恢复的动物是终生免疫的。如此，在高水平的蜱传播，所有新生小牛到6个月龄会受巴贝虫感染，如果有任何临床体征的话，显示很少的体征，随后是免疫的。可以通过自然(例如气候)或人为(例如杀螨剂处理)将蜱数目降低至某一水平，使得蜱对牛传播巴贝虫不足以确保均在此至关重要的早期期间受感染，从而颠覆地方病稳定性的此状况。其它可以导致临床爆发的情况包括将易感的牛引入地方病区域，以及被巴贝虫感染的蜱侵入以前无蜱的区域。已经证明了免疫力的株系变化，但是在野外可能并不重要。急性疾病一般运行约1周的过程。第一项体征是持续整个过程的发烧(经常是41℃或更高)，并且稍后伴有食欲不振、呼吸速率增加、肌肉震颤、贫血、黄疸、和体重减轻，末期中有血红蛋白血症和血红蛋白尿。因被寄生的红细胞淤积在脑毛细血管所致的CNS累及经常与牛巴贝虫感染一起发生。可以存在便秘或腹泻。妊娠的母牛经常流产。对于牛巴贝虫有毒力的毒株而言，低血压休克综合征与全身性非特异性炎症、凝结障碍和毛细血管中的红细胞停滞一起促成发病机制。对于大多数二联巴贝虫 株系而言，病原性效果与红细胞破坏更直接相关。从急性疾病恢复的动物仍被牛巴贝虫感染多年，而在二联巴贝虫情况中持续几个月。没有体征在此带菌者状态期间是明显的。损害包括脾增大且易碎；肝肿胀，伴有含有浓稠的粒状胆汁的胆囊增大；充血的、黑色的肾；和全身性贫血和黄疸。尿经常是但不总是红色的。包括脑和心脏的其它器官可以显示充血或点状出血。牛品种对巴贝虫感染的易感性有所变化；例如，印度牛比英国品种对巴贝虫感染更有抗性。
如上文所描述的，本发明还涉及用于对牛治疗和/或预防微生物学感染的免疫原性组合物的组合使用和/或组合疫苗，其中所述感染是由牛支原体和至少一种别的相关牛病原体引起的。如本文中所描述的组合疫苗包含至少一种牛支原体抗原，优选地如本文所提供的减毒的、无毒力的牛支原体和一种或多种别的免疫学活性成分，其对于治疗和/或预防由一种或多种别的牛相关病原体引起的感染是有效的。影响牛的病原体的两种或更多种抗原的共施用方法或组合使用包括施用包含牛支原体抗原，优选地如本文所提供的减毒的、无毒力的牛支原体的第一免疫原性组合物和至少一种对于治疗和/或预防由别的牛相关病原体引起的感染有效的别的免疫学活性成分。
与牛支原体不同的相关牛病原体包括那些在上文背景部分中所列的，但不限于：i)病毒起源的病原体，诸如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)1型(BVDV-1)和2型(BVDV-2)、副流感-3病毒(PI-3)、传染性牛鼻气管炎病毒(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV)、牛轮状病毒(BRV)、牛肠道病毒(BEV)、牛冠状病毒(BCV)、牛狂犬病(BR)、牛细小病毒(BPV)、及腺病毒和星状病毒；ii)细菌起源的病原体，诸如溶血曼海姆氏菌(Mannheimiahaemolytica)(以前为溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica))、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、睡眠嗜血菌(Haemophilus somnus)(绵羊嗜组织菌(Histophilus ovis)和羔羊嗜血菌(Haemophilus agni))、放线菌属(Actinomyces)(棒杆菌属(Corynebacterium))、化脓放线菌(Actinomyces pyogenes)、鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)、胚胎弯曲杆菌性病亚种(Campylobacter fetus venerealis)和胚胎弯曲杆菌胚胎亚种(Campylobacter fetus fetus)(以前为胚胎弯曲杆菌肠亚种(C.fetus intestinalis))、问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans)、波摩那钩端螺旋体(Leptospira pomona)、和流感伤寒钩端螺旋体(Leptospira grippotyphosa)、犬钩端螺旋体(Leptospira canicola)、流感伤寒 钩端螺旋体(Leptospira grippotyphosa)、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo)(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体(Leptospirahardjoprajitno)和哈德焦-牛钩端螺旋体(Leptospira hardjo-bovis))、流产布鲁氏菌(Brucella abortus)、猪布鲁氏菌(Brucella suis)和马尔他布鲁氏菌(Brucellamelitensis)、大肠杆菌(Eschericia coli)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)、鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)、肖氏梭菌(Clostridiumchauvoei)、败毒梭菌(Clostridium septicum)、溶血梭菌(Clostridium haemolyticum)、诺氏梭菌(Clostridium novyi)、索氏梭菌(Clostridium sordellii)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、牛莫拉氏菌(Moraxellabovis)、克雷伯氏菌(Klebsiella spp)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)；纽波特沙门氏菌(Salmonella newport)、鸟分枝杆菌副结核亚种(Mycobacterium avium paratuberculosis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae)、殊异支原体(Mycoplasma dispar)、和尿支原体(Ureaplasma spp.)、和乳房链球菌(Streptococcusuberis)；iii)其它起源的病原体，诸如胎儿三毛滴虫(Tritrichomonas foetus)、疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)、须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、Trichophyton sarkisovii、犬新孢子虫(Neospora caninum)(以前为鼠弓形体(Toxoplasma gondii))、小球隐孢子虫(Cryptsporidium parvum)、人隐孢子虫(Cryptsporidium hominis)、双芽巴贝虫(Babesia bigemina)和牛巴贝虫(Babesiabovis)、和胎生网尾线虫(Dictyocaulus viviparous)(肺蠕虫病)。
影响牛的病原体的两种或更多种抗原的共施用方法或组合使用包括施用包含牛支原体抗原，优选地如本文所提供的减毒的、无毒力的牛支原体的第一免疫原性组合物和至少一种对于治疗和/或预防由别的牛病原体引起的感染有效的别的免疫学活性成分，其中所述别的牛病原体选自下组：i)病毒起源的病原体，诸如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)1型(BVDV-1)和2型(BVDV-2)、副流感-3病毒(PI-3)、传染性牛鼻气管炎病毒(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV)、牛轮状病毒(BRV)、牛肠道病毒(BEV)、牛冠状病毒(BCV)、牛狂犬病(BR)、牛细小病毒(BPV)、及腺病毒和星状病毒；ii)细菌起源的病原体，诸如溶血曼海姆氏菌(以前为溶血巴斯德氏菌)、多杀巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌(绵羊嗜组织菌和羔羊嗜血菌)、放线菌属(棒 杆菌属)、化脓放线菌、鹦鹉热衣原体、胚胎弯曲杆菌性病亚种和胚胎弯曲杆菌胚胎亚种(以前为胚胎弯曲杆菌肠亚种)、问号钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、和流感伤寒钩端螺旋体、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、流产布鲁氏菌、猪布鲁氏菌和马尔他布鲁氏菌、大肠杆菌、单核细胞增生利斯特氏菌、鹦鹉热衣原体、肖氏梭菌、败毒梭菌、溶血梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、牛莫拉氏菌、克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏菌、鼠伤寒沙门氏菌；纽波特沙门氏菌、鸟分枝杆菌副结核亚种、金黄色葡萄球菌、停乳链球菌、殊异支原体、和尿支原体、和乳房链球菌；及iii)其它起源的病原体，诸如胎儿三毛滴虫、疣状毛癣菌、须毛癣菌、Trichophyton sarkisovii、犬新孢子虫(以前为鼠弓形体)、小球隐孢子虫、人隐孢子虫、双芽巴贝虫和牛巴贝虫、和胎生网尾线虫(肺蠕虫病)或背景部分中所列的或已知在牛中为病原性的任何其它病原体。
本发明涉及用于对牛治疗和/或预防微生物学感染的免疫原性组合物的组合使用和/或组合疫苗，其中所述感染是由牛支原体和至少一种别的牛相关病原体引起的，其中所述疫苗或组合使用包含或利用牛支原体抗原，优选地如本文中所描述的无毒力的、减毒的牛支原体和对于治疗和/或预防由下列病原体引起的感染有效的别的免疫学活性成分：牛病毒性腹泻病毒(BVDV)1型(BVDV-1)和2型(BVDV-2)、副流感-3病毒(PI-3)、传染性牛鼻气管炎病毒(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV)、牛轮状病毒(BRV)、牛肠道病毒(BEV)、牛冠状病毒(BCV)、牛狂犬病(BR)、牛细小病毒(BPV)、腺病毒、星状病毒、溶血曼海姆氏菌(以前为溶血巴斯德氏菌)、多杀巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌(绵羊嗜组织菌和羔羊嗜血菌)、放线菌属(棒杆菌属)、化脓放线菌、鹦鹉热衣原体、胚胎弯曲杆菌性病亚种和胚胎弯曲杆菌胚胎亚种(以前为胚胎弯曲杆菌肠亚种)、问号钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、和流感伤寒钩端螺旋体、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、流产布鲁氏菌、猪布鲁氏菌和马尔他布鲁氏菌、大肠杆菌、单核细胞增生利斯特氏菌、鹦鹉热衣原体、肖氏梭菌、败毒梭菌、溶血梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、牛莫拉氏菌、克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、纽波特沙门氏菌、鸟分枝杆菌副结核亚种、小球隐孢子虫、 人隐孢子虫、金黄色葡萄球菌、停乳链球菌、乳房链球菌、支原体、殊异支原体、和尿支原体、胎儿三毛滴虫、疣状毛癣菌、须毛癣菌、Trichophyton sarkisovii、犬新孢子虫(以前为鼠弓形体)、双芽巴贝虫和牛巴贝虫、和胎生网尾线虫(肺蠕虫病)和/或已知在牛中为病原性的任何其它病原体，包括在背景中讨论的病原体。
影响牛的病原体的两种或更多种抗原的共施用方法或组合使用包括施用包含牛支原体抗原，优选地如本文所提供的减毒的、无毒力的牛支原体的第一免疫原性组合物和至少一种别的免疫原性组合物，其包含一种或多种对于治疗和/或预防由别的牛病原体引起的感染有效的别的免疫学活性成分，其中所述别的牛病原体选自下组：牛病毒性腹泻病毒(BVDV)1型(BVDV-1)和2型(BVDV-2)、副流感-3病毒(PI-3)、传染性牛鼻气管炎病毒(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV)、牛轮状病毒(BRV)、牛肠道病毒(BEV)、牛冠状病毒(BCV)、牛狂犬病(BR)、牛细小病毒(PPV)、腺病毒、星状病毒、溶血曼海姆氏菌(以前为溶血巴斯德氏菌)、多杀巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌(绵羊嗜组织菌和羔羊嗜血菌)、放线菌属(棒杆菌属)、化脓放线菌、鹦鹉热衣原体、胚胎弯曲杆菌性病亚种和胚胎弯曲杆菌胚胎亚种(以前为胚胎弯曲杆菌肠亚种)、问号钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、和流感伤寒钩端螺旋体、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、流产布鲁氏菌、猪布鲁氏菌和马尔他布鲁氏菌、大肠杆菌、单核细胞增生利斯特氏菌、鹦鹉热衣原体、肖氏梭菌、败毒梭菌、溶血梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、牛莫拉氏菌、克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、纽波特沙门氏菌、鸟分枝杆菌副结核亚种、小球隐孢子虫、人隐孢子虫、金黄色葡萄球菌、停乳链球菌、乳房链球菌、支原体、殊异支原体、和尿支原体、胎儿三毛滴虫、疣状毛癣菌、须毛癣菌、Trichophyton sarkisovii、犬新孢子虫(以前为鼠弓形体)、双芽巴贝虫和牛巴贝虫、和胎生网尾线虫(肺蠕虫病)和/或背景部分中所列的或已知在牛中为病原性的任何其它病原体。优选地，别的免疫原性组合物包含如上文所列的任一种或多种牛相关病原体的抗原。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和/或生殖系统感染的免疫原性组合物的组合使用或组合疫苗，其中所述组合疫 苗或组合使用包含牛支原体抗原，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和至少一种对于治疗和/或预防由IBR引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合001]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和至少一种IBR抗原[组合002]。依照一个优选的实施方案，IBR抗原是活的经修饰的病毒[组合003]。依照别的实施方案，减毒的牛支原体和IBR的组合疫苗含有用于防腐的抗生素，例如新霉素[组合004]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和至少一种对于治疗和/或预防由PI-3引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合005]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和至少一种PI-3抗原[组合006]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和至少一种对于治疗和/或预防由BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合007]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体(优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体)和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)的至少一种抗原[组合008]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和至少一种对于治疗和/或预防由BHV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合009]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和至少一种BHV抗原[组合010]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和对于治疗和/或预防由IBR和PI-3引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合011]。依照一个优选的实施 方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和IBR和PI-3各自的至少一种抗原[组合012]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和对于治疗和/或预防由IBR和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合013]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和IBR和BVDV(1型和/或2型)(优选地减毒的BVDV(1型和/或2型))各自的至少一种抗原[组合014]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和对于治疗和/或预防由IBR和BHV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合015]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和IBR和BHV各自的至少一种抗原[组合016]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和对于治疗和/或预防由PI-3和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合017]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和PI-3和BVDV(1型和/或2型)(优选地减毒的BVDV(1型和/或2型))各自的至少一种抗原[组合018]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和对于治疗和/或预防由PI-3和BHV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合019]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和PI-3和BHV各自的至少一种抗原[组合020]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生 殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合021]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体(优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体)和IBR、PI-3和BVDV(1型和/或2型)(优选地减毒的BVDV(1型和/或2型))各自的至少一种抗原[组合022]。优选地，所有病毒抗原是经修饰的活病毒[组合023]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和对于治疗和/或预防由BRSV和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合024]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体(优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体)和BRSV和BVDV(1型和/或2型)(优选地减毒的BVDV(1型和/或2型))各自的至少一种抗原[组合025]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和对于治疗和/或预防由IBR、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)和BHV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合026]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和IBR、BHV、和BVDV(1型和/或2型)(优选地减毒的BVDV(1型和/或2型))各自的至少一种抗原[组合027]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和对于治疗和/或预防由PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)和BHV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合028]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和PI-3和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)和BHV 各自的至少一种抗原[组合029]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3和BHV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合030]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和IBR、BHV和PI-3各自的至少一种抗原[组合031]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)和BHV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合032]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和IBR、BHV、PI-3、和BVDV(1型和/或2型)(优选地减毒的BVDV(1型和/或2型))各自的至少一种抗原[组合033]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的细菌感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和至少一种对于治疗和/或预防由睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合034]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和至少一种睡眠嗜血菌抗原[组合035]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒和细菌感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和对于治疗和/或预防由IBR和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合036]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和睡眠嗜血菌和IBR各自的至少一种抗原[组合037]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒和细菌感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和至少一种对于治疗和 /或预防由IBR、PI-3和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合038]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和IBR、PI-3和睡眠嗜血菌各自的至少一种抗原[组合039]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合040]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和IBR、PI-3和BVDV(1型和/或2型)(优选地减毒的BVDV(1型和/或2型))各自的至少一种抗原和一种睡眠嗜血菌抗原[组合041]。依照所述组合疫苗的别的实施方案，所述IBR、PI-3抗原是杀死的病毒[组合042]。依照别的实施方案，任何所述组合疫苗，优选地包含杀死的IBR和杀死的PI-3抗原的组合疫苗含有新霉素和硫柳汞作为防腐剂[组合043]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合044]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和IBR、BHV、PI-3、和BVDV(1型和/或2型)(优选地减毒的BVDV(1型和/或2型))各自的至少一种抗原和一种睡眠嗜血菌抗原[组合045]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和至少一种对于治疗和/或预防由一种或多种病原性钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种引起的感染有效的别的免疫学活性成分：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、 牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合046]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体(优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体)和至少一种或多种病原性钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种的一种或多种抗原：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合047]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和对于治疗和/或预防由IBR和一种或多种病原性钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种引起的感染有效的别的免疫学活性成分：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合048]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体(优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体)和IBR和一种或多种病原性钩端螺旋体属物种(优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种)各自的至少一种抗原：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合049]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和对于治疗和/或预防由IBR和波摩那钩端螺旋体引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合050]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR，优选地活的经修饰的病毒的至少一种抗原和至少一种波摩那钩端螺旋体菌苗[组合051]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中 所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、和一种或多种病原性钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种引起的感染有效的别的免疫学活性成分：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合052]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和IBR和PI-3各自的至少一种抗原和一种或多种病原性钩端螺旋体属物种(优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种)各自的一种或多种抗原：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合053]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、和波摩那钩端螺旋体引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合054]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和IBR、PI-3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体各自的至少一种抗原[组合055]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)和一种或多种病原性钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种引起的感染有效的别的免疫学活性成分：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端 螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合056]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)(优选地减毒的BVDV(1型和/或2型))各自的至少一种抗原和一种或多种病原性钩端螺旋体属物种(优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种)各自的一种或多种抗原：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合057]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、和波摩那钩端螺旋体引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合058]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)(优选地减毒的BVDV(1型和/或2型))各自的至少一种抗原和犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、和波摩那钩端螺旋体各自的一种或多种抗原[组合059]。依照一个优选的实施方案，病毒抗原是杀死的病毒，而细菌抗原是菌苗[组合060]。优选地，如本段中所描述的所述组合疫苗进一步含有新霉素和硫柳汞作为防腐剂[组合061]。
依照别的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)的活的经修饰的病毒、和犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体的菌苗[组合062]。依照又一个优选的实施方案，本段中所描述的组合疫苗包含新霉素作为防腐剂[组合063]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生 殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV和一种或多种病原性钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种引起的感染有效的别的免疫学活性成分：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合064]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和IBR、BHV、PI-3、和BVDV(1型和/或2型)(优选地减毒的BVDV(1型和/或2型))各自的至少一种抗原、和一种或多种病原性钩端螺旋体属物种(优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种)各自的一种或多种抗原：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合065]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合066]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种的至少一种抗原和至少一种睡眠嗜血菌抗原[组合067]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合068]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和至少一种IBR抗原和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的至少一种抗原、和至少一种睡眠嗜血菌抗原[组合069]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合070]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3各自的至少一种抗原、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的至少一种抗原、和至少一种睡眠嗜血菌抗原[组合071]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合072]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、和睡眠嗜血菌各自的至少一种抗原[组合073]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种、和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合074]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)(优选地减毒的BVDV(1型和/或2型))各自的至少一种抗原、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原、和至少一种睡眠嗜血菌抗原[组合075]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生 殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合076]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和睡眠嗜血菌各自的至少一种抗原[组合077]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合078]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV各自的至少一种抗原和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原、和至少一种睡眠嗜血菌抗原[组合079]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合080]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的至少一种或多种抗原、和至少一种胎儿弯曲杆菌抗原[组合081]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的 和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合082]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和胎儿弯曲杆菌各自的至少一种抗原[组合083]。依照一个更优选的实施方案，细菌抗原是所述细菌的经化学灭活的、氢氧化铝吸附的全培养物[组合084]。依照又一个优选的实施方案，所述组合疫苗包含庆大霉素和两性霉素B作为防腐剂[组合085]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合086]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和至少一种IBR抗原和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原、和至少一种胎儿弯曲杆菌抗原[组合087]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种、和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合088]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3各自的至少一种抗原、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原、和至少一种胎儿弯曲杆菌抗原[组合089]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV (1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种、和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合090]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)(优选地减毒的BVDV(1型和/或2型))各自的至少一种抗原、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原、和至少一种胎儿弯曲杆菌抗原[组合091]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV、如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种、和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合092]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV各自的至少一种抗原和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原、和至少一种胎儿弯曲杆菌抗原[组合093]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合094]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原、和睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌各自的至少一种抗原[组合095]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合096]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原 体、和IBR、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌各自的至少一种抗原、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原[组合097]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合098]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌各自的至少一种抗原和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原[组合099]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合100]。依照别的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌各自的至少一种抗原[组合101]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合102]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌各自的至少一种抗原和如上文所提及的一种或 多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原[组合100]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合103]。依照别的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌各自的至少一种抗原[组合104]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合105]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌各自的至少一种抗原、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原[组合106]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由BHV、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、PI-3、IBR、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋 体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合107]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含如本文中所描述的减毒的牛支原体、和BHV、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、IBR、PI-3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和胎儿弯曲杆菌各自的至少一种抗原[组合108]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由溶血巴斯德氏菌和多杀巴斯德氏菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合109]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和溶血巴斯德氏菌菌苗和多杀巴斯德氏菌菌苗各自的至少一种抗原[组合110]。依照又一个优选的实施方案，所述组合疫苗包含新霉素和硫柳汞作为防腐剂[组合111]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、溶血巴斯德氏菌和多杀巴斯德氏菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合112]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR(优选地作为活的经修饰的病毒)、溶血巴斯德氏菌菌苗和多杀巴斯德氏菌菌苗各自的至少一种抗原[组合113]。依照又一个优选的实施方案，所述组合疫苗包含新霉素和硫柳汞作为防腐剂[组合114]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、溶血巴斯德氏菌和多杀巴斯德氏菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合115]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3(优选地作为活的经修饰的病毒)、溶血巴斯德氏菌菌苗和多杀巴斯德氏菌菌苗各自的至少一种抗原[组合116]。依 照又一个优选的实施方案，所述组合疫苗包含新霉素和硫柳汞作为防腐剂[组合117]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、溶血巴斯德氏菌和多杀巴斯德氏菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合118]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3(优选地作为活的经修饰的病毒)、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、溶血巴斯德氏菌菌苗和多杀巴斯德氏菌菌苗各自的至少一种抗原[组合119]。依照又一个优选的实施方案，所述组合疫苗包含新霉素和硫柳汞作为防腐剂[组合120]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV、溶血巴斯德氏菌和多杀巴斯德氏菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合121]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV(优选地作为活的经修饰的病毒)、溶血巴斯德氏菌菌苗和多杀巴斯德氏菌菌苗各自的至少一种抗原[组合122]。依照又一个优选的实施方案，所述组合疫苗包含新霉素和硫柳汞作为防腐剂[组合123]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和至少一种对于治疗和/或预防由BRSV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合124]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和至少一种BRSV抗原[组合125]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR和BRSV引起的感染有效 的别的免疫学活性成分[组合126]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR(优选地作为活的经修饰的病毒)和BRSV各自的至少一种抗原[组合127]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3和BRSV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合128]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3(优选地作为活的经修饰的病毒)、和BRSV各自的至少一种抗原[组合129]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BRSV、和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合130]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3、BRSV(优选地作为活的经修饰的病毒)、和BVDV(1型和/或2型)(优选地减毒的BVDV(1型和/或2型))各自的至少一种抗原[组合131]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BRSV、BHV、和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合132]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3、BRSV、BHV(优选地作为活的经修饰的病毒)、和BVDV(1型和/或2型)(优选地减毒的BVDV(1型和/或2型))各自的至少一种抗原[组合133]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和BRSV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合134]。依照一个 优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和BRSV各自的至少一种抗原[组合135]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和BRSV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合136]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR(优选地作为活的经修饰的病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和BRSV各自的至少一种抗原[组合137]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和BRSV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合138]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3(优选地作为活的经修饰的病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和BRSV各自的至少一种抗原[组合139]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和BRSV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合140]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)(优选地作为活的经修饰的病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和BRSV各自的至少一种抗原[组合141]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV、溶血巴斯德氏菌、多 杀巴斯德氏菌和BRSV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合140]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV(优选地作为活的经修饰的病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和BRSV各自的至少一种抗原[组合141]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合142]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌各自的至少一种抗原[组合143]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合144]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR(优选地作为活的经修饰的病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌各自的至少一种抗原[组合145]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合146]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3(优选地作为活的经修饰的病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌各自的至少一种抗原[组合147]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/ 或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合148]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)(优选地作为活的经修饰的病毒)、和溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌各自的至少一种抗原[组合149]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合150]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)、BHV(优选地作为活的经修饰的病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌各自的至少一种抗原[组合151]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150和151]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由一种或多种病原性钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种引起的感染有效的免疫学活性成分：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合152]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150和151]中任一项的组合疫苗，其进一步包含一种或多种钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普 拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合153]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150和151]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的免疫学活性成分[组合154]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150和151]中任一项的组合疫苗，其进一步包含胎儿弯曲杆菌抗原[组合155]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150和151]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由一种或多种病原性钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的免疫学活性成分：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合156]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150和151]中任一项的组合疫苗，其进一步包含胎儿弯曲杆菌和一种或多种钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合157]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和至少一种对于治疗和/或预防由产气荚膜梭菌，优选地A型、C型和/或D型引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合158]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和产气荚膜梭菌C型和D型的毒素[组合254]。依照一个更优选的实施方案，所述疫苗包含产气荚膜梭菌，优选地A型、B型、C型、和/或D型的抗原，优选地毒素[组合159]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由产气荚膜梭菌，优选地A型、C型、和/或D型引起的感染有效的免疫学活性成分[组合160]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、 104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157]中任一项的组合疫苗，其进一步包含产气荚膜梭菌，优选地A型、C型、和/或D型的抗原[组合161]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157]中任一项的组合疫苗，其进一步包含产气荚膜梭菌B型、C型、和/或D型的抗原[组合162]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由产气荚膜梭菌A型、C型和/或D型和破伤风梭菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合163]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和产气荚膜梭菌A型、C型和/或D型和破伤风梭菌的毒素[组合164]。依照一个更优选的实施方案，所述疫苗包含产气荚膜梭菌A型、B型、C型、和/或D型和破伤风梭菌的抗原，优选地毒素[组合165]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、 019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由产气荚膜梭菌A型、C型、和/或D型和破伤风梭菌引起的感染有效的免疫学活性成分[组合166]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157]中任一项的组合疫苗，其进一步包含产气荚膜梭菌A型、C型、和/或D型和破伤风梭菌的抗原[组合167]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、 053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157]中任一项的组合疫苗，其进一步包含产气荚膜梭菌A型、B型、C型、和/或D型和破伤风梭菌的一种或多种抗原[组合168]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、和产气荚膜梭菌A型、C型、和/或D型引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合169]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、和产气荚膜梭菌A型、C型、和/或D型各自的一种或多种抗原，优选地毒素[组合170]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157]中任一项的组合疫苗，其进一 步包含对于治疗和/或预防由肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、和产气荚膜梭菌A型、C型、和/或D型引起的感染有效的免疫学活性成分[组合171]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157]中任一项的组合疫苗，其进一步包含肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、和产气荚膜梭菌A型、C型、和/或D型各自的一种或多种抗原[组合172]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157]中任一项的组合疫苗，其进一步包含产气荚膜梭菌A型、B型、C型、和/或D型、肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌和破伤风 梭菌各自的一种或多种抗原[组合173]。
依照更优选的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、产气荚膜梭菌A型、C型、和/或D型和BRSV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合174]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、和产气荚膜梭菌A型、C型、和/或D型和牛支原体各自的一种或多种抗原，优选地毒素[组合175]。
依照更优选的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、和产气荚膜梭菌A型、C型、和/或D型和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合176]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、和产气荚膜梭菌C型和/或D型和睡眠嗜血菌各自的一种或多种抗原，优选地毒素[组合177]。
依照更优选的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、产气荚膜梭菌A型、C型和/或D型、BRSV、和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合178]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、和产气荚膜梭菌A型、C型和/或D型、牛支原体、和睡眠嗜血菌各自的一种或多种抗原，优选地毒素[组合179]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由沙门氏菌属，优选地 都柏林沙门氏菌(SalmonellaDublin)、纽波特沙门氏菌和鼠伤寒沙门氏菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合180]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和沙门氏菌属，优选地都柏林沙门氏菌、纽波特沙门氏菌和/或鼠伤寒沙门氏菌各自的一种或多种毒素[组合181]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178和179]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由沙门氏菌属，优选地都柏林沙门氏菌、纽波特沙门氏菌和鼠伤寒沙门氏菌引起的感染有效的免疫学活性成分[组合182]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、 116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178和179]中任一项的组合疫苗，其进一步包含沙门氏菌属，优选地都柏林沙门氏菌、纽波特沙门氏菌和/或鼠伤寒沙门氏菌各自的一种或多种抗原，优选地毒素[组合183]。
依照一个优选的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌、沙门氏菌属，优选地都柏林沙门氏菌、纽波特沙门氏菌和鼠伤寒沙门氏菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合184]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌、沙门氏菌属，优选地都柏林沙门氏菌、纽波特沙门氏菌、和鼠伤寒沙门氏菌菌苗类毒素[组合185]。依照更优选的实施方案，所述组合疫苗包含溶血巴斯德氏菌A1型的多种分离株及相关类毒素级分、和多杀巴斯德氏菌、都柏林沙门氏菌、和鼠伤寒沙门氏菌的单一分离株[组合186]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由牛莫拉氏菌和/或克雷伯氏菌，优选地肺炎克雷伯氏菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合187]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和牛莫拉氏菌和/或克雷伯氏菌，优选地肺炎克雷伯氏菌各自的一种或多种毒素[组合188]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、 058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、和186]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由牛莫拉氏菌和/或克雷伯氏菌，优选地肺炎克雷伯氏菌引起的感染有效的免疫学活性成分[组合189]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、和186]中任一项的组合疫苗，其进一步包含牛莫拉氏菌和/或克雷伯氏菌，优选地肺炎克雷伯氏菌各自的一种或多种抗原，优选地毒素[组合190]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述 的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由大肠杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合191]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和一种或多种大肠杆菌毒素[组合192]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189和190]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由大肠杆菌引起的感染有效的免疫学活性成分[组合193]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、 129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189和190]中任一项的组合疫苗，其进一步包含大肠杆菌的抗原，优选地毒素[组合194]。
依照一个优选的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌、都柏林沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合195]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌、都柏林沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌菌苗类毒素各自的一种或多种抗原[组合196]。依照更优选的实施方案，所述组合疫苗包含溶血巴斯德氏菌A1型的多种分离株及相关类毒素级分、和多杀巴斯德氏菌、都柏林沙门氏菌、和鼠伤寒沙门氏菌的单一分离株[组合197]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由牛轮状病毒引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合198]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体(优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体)和牛轮状病毒抗原[组合199]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、 097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、195、196、和197]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由牛轮状病毒引起的感染有效的免疫学活性成分[组合200]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、195、196、和197]中任一项的组合疫苗，其进一步包含牛轮状病毒抗原[组合201]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和至少一种对于治疗和/或预防由牛冠状病毒引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合202]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛 支原体；和牛冠状病毒抗原[组合203]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、195、196、和197]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由牛冠状病毒引起的感染有效的免疫学活性成分[组合204]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、 161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、195、196、和197]中任一项的组合疫苗，其进一步包含牛冠状病毒抗原[组合205]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体(优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体)和对于治疗和/或预防由牛冠状病毒和牛轮状病毒引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合206]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体(优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体)和牛冠状病毒和牛轮状病毒各自的一种或多种抗原[组合207]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、195、196、和197]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由牛冠状病毒和牛轮状病毒引起的感染有效的免疫学活性成分[组合208]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、195、196、和197]中任一项的组合疫苗，其进一步包含牛冠状病毒和牛轮状病毒各自的一种或多种抗原[组合209]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和至少一种对于治疗和/或预防由小球隐孢子虫引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合210]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和小球隐孢子虫的抗原[组合211]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、 137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208和209]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由小球隐孢子虫引起的感染有效的免疫学活性成分[组合212]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208和209]中任一项的组合疫苗，其进一步包含小球隐孢子虫的抗原[组合213]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和至少一种对于治疗和/或预防由人隐孢子虫引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合214]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和人隐孢子虫的抗原[组合215]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208和209]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由人隐孢子虫引起的感染有效的免疫学活性成分[组合216]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、 160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208和209]中任一项的组合疫苗，其进一步包含人隐孢子虫的抗原[组合217]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由小球隐孢子虫和人隐孢子虫引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合218]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和小球隐孢子虫和人隐孢子虫各自的一种或多种抗原[组合219]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208和209]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由小球隐孢子虫和人隐孢子虫引起的感染有效的免疫学活性成分[组合220]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208和209]中任一项的组合疫苗，其进一步包含小球隐孢子虫和人隐孢子虫各自的一种或多种抗原[组合221]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和至少一种对于治疗和/或预防由鸟分枝杆菌副结核亚种引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合222]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和鸟分枝杆菌副结核亚种抗原[组合223]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、 084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、和221]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由鸟分枝杆菌副结核亚种引起的感染有效的免疫学活性成分[组合224]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、和221]中任一项的组合疫苗，其进一步包含鸟分枝杆菌副结核亚种的抗原[组合225]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和至少一种对于治疗和/或预防由腺病毒引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合226]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和腺病毒抗原[组合227]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224和225]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由腺病毒引起的感染有效的免疫学活性成分[组合228]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、 067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224和225]中任一项的组合疫苗，其进一步包含腺病毒抗原[组合229]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和至少一种对于治疗和/或预防由星状病毒引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合230]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和星状病毒抗原[组合231]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、 150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228和229]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由星状病毒引起的感染有效的免疫学活性成分[组合232]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228和229]中任一项的组合疫苗，其进一步包含星状病毒抗原[组合233]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和至少一种对于治疗和/或预防由牛细小病毒引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合234]。依照一个优选的实施方 案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和牛细小病毒抗原[组合235]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232和233]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由牛细小病毒引起的感染有效的免疫学活性成分[组合236]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、 110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232和233]中任一项的组合疫苗，其进一步包含牛细小病毒抗原[组合237]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由小球隐孢子虫、腺病毒、星状病毒、牛细小病毒和鸟分枝杆菌副结核亚种引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合238]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和小球隐孢子虫、腺病毒、星状病毒、牛细小病毒和鸟分枝杆菌副结核亚种各自的一种或多种抗原[组合239]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由大肠杆菌、沙门氏菌，优选地都柏林沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌和纽波特沙门氏菌、牛轮状病毒和牛冠状病毒、小球隐孢子虫、腺病毒、星状病毒、牛细小病毒和鸟分枝杆菌副结核亚种引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合240]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和大肠杆菌、沙门氏菌，优选地都柏林沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌和纽波特沙门氏菌、牛轮状病毒和牛冠状病毒、小球隐孢子虫、腺病毒、星状病毒、牛细小病毒和鸟分枝杆菌副结核亚种各自的一种或多种抗原[组合241]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学 感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由链球菌，优选地乳房链球菌和/或停乳链球菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合242]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和链球菌，优选地乳房链球菌和/或停乳链球菌各自的抗原[组合243]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和链球菌，优选地乳房链球菌和/或停乳链球菌各自的一种或多种抗原[组合244]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由链球菌，优选地乳房链球菌和/或停乳链球菌和/或金黄色葡萄球菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合245]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和链球菌，优选地乳房链球菌和/或停乳链球菌、和/或金黄色葡萄球菌各自的一种或多种抗原[组合246]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、 188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、和241]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由链球菌，优选地乳房链球菌和/或停乳链球菌、和/或金黄色葡萄球菌引起的感染有效的免疫学活性成分[组合247]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、和241]中任一项的组合疫苗，其进一步包含链球菌，优选地乳房链球菌和/或停乳链球菌、和/或金黄色葡萄球菌各自的一种或多种抗原[组合248]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、 041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、和241]中任一项的组合疫苗，其进一步包含链球菌的数种血清型，优选地乳房链球菌和/或停乳链球菌各自的数种血清型；和/或金黄色葡萄球菌的一种或多种抗原[组合249]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由链球菌，优选地乳房链球菌、停乳链球菌和/或金黄色葡萄球菌、克雷伯氏菌和支原体引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合250]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和链球菌，优选地各为乳房链球菌、停乳链球菌、和/或金黄色葡萄球菌、克雷伯氏菌和支原体的一种或多种抗原[组合251]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体、和链球菌，优选地各为乳房链球菌和/或停乳链球菌、金黄色葡萄球菌、克雷伯氏菌、支原体和内毒素的一种或多种抗原[组合252]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述 的减毒的和无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由毛癣菌属和小孢子菌属，优选地选自下组的毛癣菌和小孢子菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分：疣状毛癣菌、须毛癣菌、马发癣菌(Trichophyton equinum)、Trichophyton sarkisovii、犬小孢子菌(Microsporum canis)、犬小孢子菌obesum变种(Microsporum canis var.obesum)、犬小孢子菌歪斜变种(Microsporum canis var.distortum)、和石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)[组合253]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛支原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛支原体，和毛癣菌属和小孢子菌属，优选地选自下组的毛癣菌和小孢子菌各自的一种或多种抗原：疣状毛癣菌、须毛癣菌、马发癣菌、Trichophyton sarkisovii、犬小孢子菌、犬小孢子菌obesum变种、犬小孢子菌歪斜变种、和石膏样小孢子菌[组合254]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、和251]中任 一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由毛癣菌属和小孢子菌属，优选地选自下组的毛癣菌和小孢子菌引起的感染有效的免疫学活性成分：疣状毛癣菌、须毛癣菌、马发癣菌、Trichophyton sarkisovii、犬小孢子菌、犬小孢子菌obesum变种、犬小孢子菌歪斜变种、和石膏样小孢子菌[组合255]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201，202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、和252]中任一项的组合疫苗，其进一步包含毛癣菌属和小孢子菌属，优选地选自下组的毛癣菌和小孢子菌各自的一种或多种抗原：疣状毛癣菌、须毛癣菌、马发癣菌、Trichophyton sarkisovii、犬小孢子菌、犬小孢子菌obesum变种、犬小孢子菌歪斜变种、和石膏样小孢子菌[组合256]。
依照别的方面，本发明还涉及组合疫苗[组合1至组合256]中提供的任何抗原的共施用或组合使用。优选地，牛支原体抗原是在第一免疫原性组合物中提供的，而任何其它一种或多种抗原是在要施用的一种或多种别的免疫原 性组合物中提供的。
依照别的实施方案，对于治疗和/或预防由作为本文所提供的组合疫苗来源的一种或多种牛相关病原体引起的感染有效的免疫学活性成分是选自下组的疫苗中包括的任一种：Alpha 7TM、ALPHA-7/MBTM、ALPHA-CDTM、 7、 7/SOMNUS、 8、 CD、 C/DT、BREED-BACKTM FP 10、BREED-BACKTM FP 10 HS、BREED-BACKTM FP 5、BREED-BACKTM FP 5 HS、BREED-BACK-10TM、 3、 7、ELITE 4TM、ELITE 9TM、ELITE 9-HSTM、 10、 10-HS、 3、 3/Lp、 5、 5-HS、 5-PHM、 I、 I/LP、OCU- MB、PULMO-GUARDTM MpB、PULMO-GUARDTM PH-M、PULMO-GUARDTM PH-M/SDT、PULMO-GUARDTM PHM-1、TETGUARDTM、VIBRIO-LEPTO-5TM(均为Boehringer Ingelheim，St.Joseph，MO)；CobaltTM 7、I-SiteTM、Lepto 5、Master Preg 5、Master 10、Master 10+弧菌(Vibrio)、MasterJ5、P.H.M. 1、Pre-vent 6TM、4、 4+ (IM，SC)、5I-B-P+BRSV、5+L5、 5+L5Somnus、5+Somnumune、5+VL5、 8、9、10、Scour VacTM 4、Scour VacTM 9、Scour VacTM大肠杆菌+C、 TitaniumTM 3、TitaniumTM 4、TitaniumTM 4 L5、TitaniumTM 5、TitaniumTM 5 L5、 5+P.H.M. -1、TitaniumTM BRSV 3、TitaniumTM IBR、TitaniumTM IBR-LP(均为Agri Laboratories Inc.，St.Joseph，MO)；Herd- 3、Herd-3S、Herd- 8、Herd- 9、SurroundTM 4、SurroundTM 4+HS、SurroundTM 8、SurroundTM 9、SurroundTM 9+HS、SurroundTM HS、SurroundTM L5、SurroundTMV-L5(均为BioCor，Omaha，NE(Pfizer))； (Biomune Co.，Lenexa，KS)；蓝舌病疫苗、牛病毒性腹泻疫苗、胎儿弯曲杆菌菌苗-牛、Essential 1、Essential 2、Essential 2+P、Essential 3、Essential 3+T、Essential 4、Lepto-5、溶血曼海姆氏菌-多杀巴斯德氏菌菌苗、Pre-breed 6、Pre-breed 8、Respira-1、Respira-3、Wart疫苗(均为Colorado SerumCompany，Denver，CO)； 3、 4、 4+ SQ、5、 8、 9、 IBR、 IBR+Lepto、1+II型BVD、 3+VL5、 4+HS、 4+PH/HS、4+PH-K、 4+II型BVD、 9+HS、 9+PH-K、+II型BVD、 +V5L、 (均为Fort DodgeAnimal Health，Overland Park，KS(Wyeth))；J-5大肠杆菌菌苗、Serpens物种菌苗；金黄色葡萄球菌菌苗-类毒素(均为Hygieia Biological Laboratories，Woodland，CA)；Endovac-及 (Immvac，Inc.，Columbia，MO)；20/20 及 L5SQ、NeoguardTM、Master Preg 5、Once Once SQ、VibraloneTM-L5、7 Somnus及 7及 8 Somnus及8及 CD-T及 CD及 VistaTMIBR SQ、VistaTM 3 SQ、VistaTM 5 SQ、VistaTM 5 L5 SQ、VistaTM Once SQ、VL5 SQ、 (均为Intervet Inc.，Millsboro，DE)； 3、 4、 IBR、IBR/BVD、 IBR/Lepto、 Plus BVD-K(Dual IBRTM)、 Plus(Dual IBRTM)、RespishieldTM 4、RespishieldTM 4 L5、RespishieldTMHM(均为MerialLTD，Duluth，GA)； 4.1、 IBR、 IBR BVD、Bovine PiliShieldTM、Bovine Pili ShieldTM+C、Clostri 7、Clostri BCD、Lepto ShieldTM 5、Pinkeye ShieldTM XT4、Salmo T、Salmo TD、Scour BosTM 4、Scour BosTM 9、Somnu ShieldTM、Trep ShieldTM HW、Vib L5、Vib Plus、Vib Plus L5、Vira 2、Vira 2+BRSV、Vira3、Vira 3+VL5、Vira 4、Vira 4+L5、Vira 5、Vira 5+L5、Vira 5+L5 Somnus、Vira 5+Somnus、Vira 5+VL5、Vira 5+VL5 Somnus、Vira 6、Vira 6+Somnus、WartShieldTM(均为Novartis Animal Health，Basel，Switzerland)；Bovi- 4、Bovi-ShieldTM 3、Bovi-ShieldTM 4、Bovi-ShieldTM BRSV、Bovi- FPTM4+L5、Bovi-GOLD 3、Bovi- GOLD 5、Bovi- GOLDFPTM 5L5、Bovi- GOLD FPTM 5VL5、Bovi- Gold IBR-BVD、Bovi- Gold IBR-BVD-BRSV-LP、Bovi-ShieldTM IBR、Bovi-ShieldTM IBR-BRSV-LP、Bovi-ShieldTM IBR-BVD、Bovi-ShieldTMIBR-BVD-BRSV-LP、Bovi-ShieldTM IBR-PI3-BRSV、Calf- Cattle 4、Cattle 4+L5、Cattle 4+VL5、Cattle BVD-K、CattleGold FPTM5、Cattle Gold FPTM 5L5、 3、 7、8、 CD、 -5、One One Shot UltraTM 7、One ShotUltraTM8、PregGuardTM FP 9、 Gold FPTM 10、 BRSV/ 4/ ScourGuard (K)、ScourGuard (K)/C、 L5、 VL5、StayBredTM VL5、TSV-2TM、 7、7/ 8、 CD、UltraChoiceTM 7、UltraChoiceTM8、UltraChoiceTM CD、Upjohn J-5B acterinTM、 (均为Pfizer Inc.，New York，NY)； 8疫苗、 7疫苗、 D、GuardianTM、 2、3、 4、 IP疫苗、 Pinkeye-1 Trivalent、Pinkeye+7、 Pinkeye G、 MLG疫苗(均为Schering-Plough Animal Health Corporation，Kenilworth，NJ)；Myco-BacTMB、Poly-Bac 3、Poly-Bac Somnus、Super Poly-Bac Somnus(均为Texas VetLab，Inc.，San Angelo，TX)、VirabosTM-3及 VirabosTM-4+睡眠嗜血菌及和VirabosTM-4及 (均为Bioniche Animal Health，Athens，GA)，其中添加牛支原体抗原，优选地如本文中所描述的减毒的、无毒力的牛支原体。或者，在那些疫苗之任一种中存在牛支原体抗原时，添加如本文中所描述的减毒的无毒力的牛支原体，或者用如本文中所描述的减毒的、无毒力的牛支原体替换那些疫苗之任一种中存在的牛支原体抗原。
剂量和施用
依照本发明，对牛施用的有效量的组合疫苗提供有效针对由牛支原体和如上文所列的至少一种别的病原体引起的微生物学感染的免疫力。上文列出了用于治疗和预防牛中的微生物学疾病的优选抗原组合。
在优选的形式中，组合疫苗及分开共施用时每种免疫原性组合物的剂量体积不超过5ml，更优选地不超过3ml，且更优选地不超过2ml。在最优选的实施方案中，剂量是2ml，优选地鼻内施用，其中在每个鼻孔中施用1ml，更优选地肌肉内施用，甚至更优选地皮下施用，且最优选地一次作为单剂鼻内和皮下施用。在一些优选的形式中，会在第一次施用后施用免疫原性组合物的第二次或后续施用。此类后续施用会优选地在初始施用后至少10天，更优选地至少10-32天之间，更优选地至少12-30天之间，还更优选地至少14天， 且最优选地至少14-28天之间发生。在最优选的形式中，疫苗会以单剂施用，优选地在第0天或者，在备选形式中，之后14-28天，优选地在第0天及之后14-28天，其中不发生暴露于病原性形式的牛支原体，直至免疫接种方案完成后。在最优选的形式中，加强剂是没有必要的，而且疫苗仅施用一次。对从1日龄到成年期的动物，优选地从1日龄的小牛到2年龄年轻成年牛，更优选地从1日龄到16周龄的小牛，且最优选地从6周至12周龄的小牛施用疫苗。此类施用减轻或减少牛支原体感染的体征，如下文所描述的。优选地，与未接种疫苗组相比，如上文所描述的那样接种疫苗的组中的牛支原体感染的体征降低至少50％，更优选地至少60％，甚至更优选地至少70％，且甚至更优选地至少75％。尸检后进行肺病理学评估，具体地归因于由牛支原体所致损害的肺实变的百分比，如通常对各种物种评分的。优选地，与未接种疫苗组相比，肺损害降低至少33％、更优选地至少50％、甚至更优选地至少70％、甚至更优选地至少80％、甚至更优选地至少90％、且最优选地至少95％。
有效的组合疫苗量取决于疫苗成分和施用日程表。通常，在组合疫苗或组合使用中使用细菌抗原时，疫苗或免疫原性组合物含有每剂约103至约1010个集落形成单位(CFU)的细菌抗原，优选地，每剂约104至约109个CFU的细菌抗原，更优选地每剂约105至约106个CFU的细菌抗原的量。例如，减毒的、无毒力的牛支原体优选地以每剂约102至约1010个CFU，优选地每剂约103至约109个CFU的量，甚至更优选地以每剂约108至约1010个CFU的量，最优选地以每剂约2.1x109个CFU的量使用。
通常，在组合疫苗或组合使用中使用灭活的病毒或经修饰的活病毒制剂时，疫苗或免疫原性组合物含有每剂约102至约109个(TCID50)病毒抗原，优选地每剂约103至约108个(TCID50)病毒抗原，更优选地，每剂约104至约108个(TCID50)病毒抗原。例如，每剂约105至约108个(TCID50)减毒的BVDV(1型和2型)在一段约3至4周的时间期间对动物施用两次时是有效的。一般而言，灭活的抗原通常以比活的经修饰的病毒高的量使用。
如果组合疫苗包含活的经修饰的IBR，那么IBR抗原的量优选地在每剂约105至107.5个(TCID50)的范围中。如果组合疫苗包含活的经修饰的PI3，那么PI3抗原的量优选地在每剂约107至109个(TCID50)的范围中。如果组合疫苗包含活的经修饰的BRSV，那么BRSV抗原的量优选地在每剂约104.5至106.5个(TCID50)的范围中。如果组合疫苗包含杀死的抗原，那么TCID50或CFU指灭 活前的活培养物中每剂抗原的量，且对于IBR，IBR抗原的量优选地在每剂约107.0至109.0个(TCID50)的范围中。如果组合疫苗包含杀死的PI3，那么PI3抗原的量优选地在每剂约107.2至109.2个(TCID50)的范围中。如果组合疫苗包含杀死的BRSV，那么BRSV抗原的量优选地在每剂约105.0至107.5个(TCID50)的范围中。如果组合疫苗包含杀死的钩端螺旋体，那么每种钩端螺旋体抗原的量优选地在每剂约107.0至1010个(CFU)的范围中。如果组合疫苗包含杀死的睡眠嗜血菌和/或杀死的多杀巴斯德氏菌和/或杀死的溶血曼海姆氏菌，那么睡眠嗜血菌抗原和/或多杀巴斯德氏菌抗原和/或溶血曼海姆氏菌抗原的量优选地在每剂约106.0至1010个集落形成单位(CFU)的范围中。
组合使用/治疗方法
本发明的别的方面涉及免疫原性组合物对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合使用，其中所述感染是由牛支原体和至少一种别的牛相关病原体引起的。
本发明的又一个重要的实施方案是用于预防或治疗由牛支原体和别的牛病原性微生物引起的疾病的方法，其中以如技术人员知道的合适的剂量对有所需要的动物施用牛支原体抗原，优选地如本文中所描述的减毒的、无毒力的牛支原体；和对于治疗和/或预防由所述别的牛病原性微生物(优选地如本文中所描述的)引起的感染有效的别的免疫学活性成分。
影响牛的病原体的两种或更多种抗原的共施用方法或组合使用包括施用包含牛支原体抗原，优选地如本文所提供的减毒的、无毒力的牛支原体的第一免疫原性组合物，和至少一种别的免疫原性组合物，其包含对于治疗和/或预防由别的牛病原体引起的感染有效的免疫学活性成分。优选地，别的病原体是如本文中所列的病原体之一。优选地，分开施用所述第一和所述别的免疫原性组合物。优选地，所述别的免疫原性组合物包含一种或多种对于治疗和/或预防由与牛支原体不同的牛病原体引起的感染有效的免疫学活性成分。更优选地，通过诸如施用前混合的手段和/或通过在单一容器中配制所述第一和所述别的免疫原性组合物来一起施用第一和别的免疫原性组合物。
每种免疫原性组合物的共施用同时发生，这意味着至少在48小时内，优选地在24小时内，甚至更优选地在12小时内，甚至更优选地在6小时内，甚至更优选地在3小时内，甚至更优选地在2小时内，甚至更优选地在1小时内。每种免疫原性组合物的施用路径取决于作用模式，而且可以是相同的，但也 可以是不同的。
依照别的实施方案，如本文所提供的牛支原体抗原和一种或多种对于治疗和/或预防由与牛支原体不同的别的牛相关病原体引起的感染有效的别的免疫学活性成分可以作为药物使用。优选地，所述药物是疫苗，而且可以用于减轻或减少牛支原体感染的体征。更优选地，所述药物或疫苗可以用于减轻或减少牛支原体感染的体征和与别的牛相关抗原感染有关的或由别的牛相关抗原感染引起的体征。
配制剂
本发明的别的方面是组合疫苗的制备。本领域技术人员可以确定本发明组合物中存在的别的成分(还可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，(1990)第18版MackPubl.，Easton)。可以使用已知可注射的、生理学可接受的无菌溶液。为了制备现用的胃肠外注射或输注用溶液，等张水溶液，诸如例如盐水或相应的血浆蛋白溶液是容易可得的。本发明的药物组合物可以以冻干物或干燥制备物形式存在，其可以在使用前在无菌条件下用已知的可注射溶液直接重建，例如作为有多个部分的试剂盒。
另外，本发明的免疫原性和疫苗组合物可以包含一种或多种兽医可接受载体。如本文中所使用的，“兽医可接受载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、佐剂、稳定剂、稀释剂、防腐剂、抗细菌和抗真菌剂、等张剂、吸附延迟剂等。
稀释剂可以包括水、盐水、右旋糖、乙醇、甘油等。等张剂可以包括氯化钠、右旋糖、甘露醇、山梨醇、和乳糖等。稳定剂包括清蛋白和乙二胺四乙酸的碱盐等。
佐剂包括但不限于RIBI佐剂系统(Ribi Inc.)、明矾、氢氧化铝凝胶、胆固醇(Cholesterol)，水包油乳剂，油包水乳剂诸如例如弗氏完全和不完全佐剂，嵌段共聚物(CytRx，Atlanta GA)、SAF-M(Chiron，Emeryville CA)、 AMPHIGENO佐剂、皂苷、Quil A、QS-21(Cambridge Biotech Inc.，Cambridge MA)，GPI-0100(GalenicaPharmaceuticals，Inc.，Birmingham，AL)或其它皂苷级分、单磷酰脂质A、阿夫立定(Avridine)脂质-胺佐剂，来自大肠杆菌的热不稳定性肠毒素(重组的或其它形式的)、霍乱毒素，或胞壁酰二肽等。
免疫原性组合物可以进一步包括一种或多种其它免疫调节剂诸如例如 白介素、干扰素、或其它细胞因子。免疫原性组合物还可以包括庆大霉素(Gentamicin)和硫柳汞(Merthiolate)。虽然熟练技术人员可以容易地确定可用于本发明上下文的佐剂和添加剂的量和浓度，但是优选地，组合物包含约50ug至约2000ug的佐剂和优选地约250ug/ml剂量的疫苗组合物。在本发明的另一个优选的实施方案中，抗生素以约1ug/ml至约60ug/ml，且优选地小于约30ug/ml的量存在。
依照别的实施方案，首先将组合疫苗(或免疫原性组合物)脱水。如果首先将组合物冻干或通过其它方法脱水，那么在疫苗接种前，在水溶液(例如盐水、PBS(磷酸盐缓冲盐水))或非水溶液(例如油乳剂(基于矿物油或植物/可代谢油的/基于单或双乳剂的)、基于铝的、基于Carbomer的佐剂)中使所述组合物再水化。
依照别的实施方案，将如本文所提供的免疫原性组合物或组合疫苗(其包含至少一种牛支原体抗原和一种或多种对于治疗和/或预防由与牛支原体不同的别的牛相关病原体引起的感染有效的别的免疫学活性成分)配制为固定剂量的组合疫苗。优选地，本文所提供的免疫原性组合物或组合疫苗，特别地固定剂量的组合疫苗配制用于作为单剂或多剂疫苗使用，而作为单剂疫苗使用的配制剂是最优选的。换言之，免疫原性组合物或疫苗，优选地本文所提供的固定剂量组合疫苗配制用于作为多剂或单剂施用，而作为单剂施用的配制剂是最优选的。如实施例部分中所显示的，牛支原体抗原的此类单剂施用在减轻或减少牛支原体感染的体征方面是有效的。如此，依照别的实施方案，本文所提供的免疫原性组合物，特别地固定剂量组合疫苗配制用于作为单剂疫苗使用，其中此类单剂的施用在减轻或减少牛支原体感染的体征方面是有效的。
施用和给药模式
本发明的组合物可以以任何常规方式来施用。施用方法的例子包括任何提供免疫系统的细胞接触免疫原性组合物的，包括但不限于口服、经皮、皮内、静脉内、皮下、肌肉内、眼内、腹膜内、直肠内、阴道内、鼻内、胃内、气管内、肺内、或其任何组合。优选的施用模式是肌肉内、皮下和鼻内，尤其优选皮下和鼻内。在期望或必要时，可以以各种间隔给予加强免疫接种一次或数次。然而，本发明的一个优选实施方案是作为单剂施用疫苗接种。施 用此类疫苗后，在动物中引发免疫应答，而且在用有毒力形式的牛支原体攻击后与暴露于野生型细菌或分离株的动物相比牛支原体感染的体征在发生率和/或严重性方面降低，以及死亡率降低。
以优选的形式，疫苗的剂量体积不超过5ml，更优选不超过3ml，和更优选不超过2ml。在一个最优选的实施方案中，剂量会是2ml，优选鼻内施用，每个鼻孔施用1ml，甚至更优选皮下施用，且最优选作为单剂在一个时候既鼻内又皮下施用。以一些优选的形式，会在第一次施用之后施用免疫原性组合物的第二或后续施用。
此类候选施用会优选发生于初始施用后至少10天，更优选至少10-32天，更优选至少12-30天，仍更优选至少14天，和最优选至少14-28天。以最优选的形式，疫苗会作为单剂在第0天施用，或者以备选的形式，在第0天及其后14-28天施用，直到免疫接种方案完成之后才发生暴露于致病形式的牛支原体。以一种最优选的形式，加强是不必要的，而且疫苗只施用一次。将疫苗施用于1日龄至成年期的动物，优选1日龄的小牛至2岁龄的年轻成年牛，更优选1日龄至16周龄的小牛，和最优选6周至12周龄的小牛。此类施用如下所述降低牛支原体感染的体征。事实上，本文中的研究显示如上所述疫苗接种的组中牛支原体感染的体征与未接种疫苗的组相比降低至少50％，更优选至少60％，甚至更优选至少70％，甚至更优选至少75％，更优选至少80％，仍更优选至少83％，更优选至少85％，和最优选至少90％。
在一个优选的实施方案中，本发明的免疫原性组合物在单剂施用后14天内有效刺激免疫力发生。在另一个优选的实施方案中，本发明的免疫原性组合物在免疫原性组合物的单剂施用后有效刺激至少42天的免疫力持续时间。
在另一个优选的实施方案中，本发明的免疫原性组合物可共施用于动物(尤其是牛)。具体地，两种或更多种抗原可施用于动物，即本发明的牛支原体抗原和至少一种有效治疗和/或预防由与牛支原体不同的其它牛相关病原体引起的感染的其它免疫学活性成分(下文有更为详细的讨论)。本发明的牛支原体抗原和免疫学活性成分可以共施用或分开施用。分开共施用的一个例子包括2天内发生的牛支原体抗原和免疫学活性成分。或者，牛支原体抗原和一种或多种免疫学活性成分可配制成固定剂量组合疫苗。另一个优选的实施方案会是只在一剂中施用两种或更多种抗原，包括牛支原体抗原和一种或多种有效治疗和/或预防由与牛支原体不同的另一种牛相关病原体引起 的感染的免疫学活性成分。或者，可以施用两剂、三剂、或四剂，共施用或分开施用。
在一个优选的实施方案中，本发明的免疫原性组合物含有佐剂。佐剂可包括氢氧化铝和磷酸铝、皂苷类例如Quil A、QS-21(Cambridge Biotech Inc.，Cambridge MA)、GPI-0100(Galenica Pharmaceuticals，Inc.，Birmingham，AL)、油包水乳剂、水包油乳剂、水包油包水乳剂。乳剂可特别基于轻液体石蜡油(欧洲药典型)；类异戊二烯油诸如源自烯(特别是异丁烯或癸烯)寡聚化的角鲨烷或角鲨烯油；含有线性烃基的酸或醇的酯，更具体的说是植物油、油酸乙酯、丙二醇二(辛酸酯/癸酸酯)、甘油三(辛酸酯/癸酸酯)或丙二醇二油酸酯；分支脂肪酸或醇的酯，特别是异硬脂酸酯。与乳化剂组合地使用油以形成乳剂。乳化剂优选是非离子型表面活性剂，特别是山梨聚糖、二缩甘露醇(例如脱水甘露醇油酸酯)、二醇、聚甘油、丙二醇和油酸、异硬脂酸、蓖麻油酸或羟基硬脂酸的酯，其任选是乙氧基化的，和聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物嵌段，特别是Pluronic产品，尤其是L121。参见Hunter etal.，The Theory and Practical Application of Adjuvants(Ed.Stewart-Tull，D.E.S.).John Wiley and Sons，NY，pp 51-94(1995)及Todd et al.，Vaccine 15：564-570(1997)，在此通过述及而完整收录。例如，有可能使用《Vaccine Design，The Subunit andAdjuvant Approach》(M.Powell和M.Newman编，Plenum Press，1995)第147页记载的SPT乳剂和这本书第183页记载的乳剂MF59。
佐剂的另一个例子是选自丙烯酸的或甲基丙烯酸的聚合物和马来酸酐与烯烃衍生物的共聚物的化合物。有利的佐剂化合物是丙烯酸的或甲基丙烯酸的聚合物，它们是交联的，尤其是用糖或多元醇的聚烯烃醚。这些化合物称作术语卡波姆(carbomer)(Phameuropa Vol.8，No.2，June 1996，在此通过述及而完整收录)。本领域技术人员还可参见美国专利No.2,909,462(在此通过述及而完整收录)，其记载了用具有至少3个羟基、优选不超过8个羟基，至少三个羟基的氢原子被具有至少2个碳原子的不饱和脂肪族根(radical)取代的多羟基化化合物交联的此类丙烯酸聚合物。优选的根是那些含有2-4个碳原子的，例如乙烯基、烯丙基和其它乙烯不饱和基团。不饱和根自身可含有其它取代基，诸如甲基。以名称Carbopol(BF Goodrich，Ohio，USA)销售的产品是特别适宜的。它们用烯丙基蔗糖或用烯丙基季戊四醇交联。它们中，可以提到卡波姆974P、934P和971P。最优选使用卡波姆971P。马来酸酐与烯烃 衍生物的共聚物中，有共聚物EMA(Monsanto)，它们是马来酸酐与乙烯的共聚物。这些聚合物在水中的溶解产生酸性溶液，这会被中和，优选至生理学pH，以给出会掺入免疫原性组合物、免疫学组合物或疫苗组合物自身的佐剂溶液。
其它合适的佐剂包括但不限于RIBI佐剂系统(Ribi Inc.)、嵌段共聚物(CytRx，Atlanta GA)、SAF-M(Chiron，Emeryville CA)、单磷酰基脂质A、Avridine脂质-胺佐剂、来自大肠杆菌的热不稳定肠毒素(重组的或其它形式的)、霍乱毒素、IMS 1314或胞壁酰二肽、或天然存在的或重组的细胞因子或其类似物或内源细胞因子释放刺激物、等等。
优选地，以约100μg至约1g每剂的量添加佐剂。甚至更优选地，以约100μg至约500mg每剂的量添加佐剂。甚至更优选，以约500μg至约250mg每剂的量添加佐剂。甚至更优选地，以约750μg至约100mg每剂的量添加佐剂。甚至更优选地，以约1mg至约50mg每剂的量添加佐剂。甚至更优选地，以约1mg至约10mg每剂的量添加佐剂。最优选地，以约1mg每剂的量添加佐剂。
载体
另外，本发明的免疫原性和疫苗组合物可包括一种或多种兽医可接受载体。如此，本发明涉及经由如上所述多次传达或连续减毒而减毒的牛支原体菌株作为药物，优选作为兽医药物的用途。如上所述减毒的牛支原体菌株可用于制备如上所述药物组合物，用于预防或治疗由牛支原体引起的感染。如上所述，那些药物组合物/疫苗组合物可用于对牛支原体感染易感的动物的治疗和/或预防。
治疗和预防方法
在本发明的另一个方面，本发明为治疗或预防方法，包括与没有接种疫苗或接种本发明之前可得的疫苗的动物相比降低畜群中施用依照本发明的免疫原性组合物的动物中野生型感染的发生率或降低与野生型牛支原体有关的牛支原体感染的体征的严重性。另外，施用依照本发明的疫苗减少畜群中变成感染有牛支原体的动物的数目。此类方法一般涉及将治疗有效量的经由上文所述方法减毒的牛支原体菌株施用于需要此类处理的受试者或受试 者畜群。优选地，临床症状在发生率或严重性方面与未接种疫苗或接种本发明之前可得的牛支原体免疫原性组合物但随后感染野生型牛支原体的动物相比降低至少10％，更优选至少20％，仍更优选至少30％，甚至更优选至少40％，仍更优选至少50％，甚至更优选至少60％，仍更优选至少70％，甚至更优选至少80％，仍更优选至少90％，和最优选至少95％。
实施例
下述实施例是出于例示目的而提供的，并非旨在限制本发明的范围。
实施例1：高传代牛支原体分离株疫苗的制备和测试
材料和方法
饲养了四十四(44)头小牛。断奶后，将小牛随机分派至5组之一。小牛在研究开始时为6±2周龄，并在第0天和第14天依照分组接受疫苗接种。大约四(4)周后(第27天)，依照分组用有毒力牛支原体或仅培养基攻击小牛。攻击后十六(16)天(第43天)，对小牛进行尸检。表1汇总了组处理。
将在原始培养基中传代135次的高传代活牛支原体菌株ATCC PTA-9666(疫苗候选物052823A131 MS+4)用于疫苗接种。此菌株得自天然发生的疾病爆发，然后在改良(即改良以自其移除CNS成分)Friis培养基中连续传代以制备材料。更具体地，在补充有10％酵母提取物和20％马血清的Friis培养 基中培养分离株。在接种研究之前决定的适宜体积的种子培养物后将培养物于37℃培养24±2小时。然后将材料冷冻于＜-60℃。在疫苗接种之前，将材料快速融化，并使用Friis培养基作为稀释剂制备三个剂量水平。
1e9 CFU制备物(第1组和第2组)：
皮下施用2ml剂量和(仅第1组)鼻内施用2ml剂量(每个鼻孔1ml)。
SQ总：8.4E8 CFU/动物
IN总：8.4E8 CFU/动物
1e8 CFU制备物(第3组)：
皮下施用2ml剂量。
SQ总：9.4E7 CFU/动物
1e8 CFU制备物(第4组)：
皮下施用2ml剂量。
SQ总：1.0E7 CFU/动物
经修饰活疫苗牛支原体PTA-9666(第2次疫苗接种)
原始培养基中的高传代活牛支原体PTA-9666。
用于疫苗接种的分离株得自天然发生的疾病爆发，然后在改良Friis培养基中连续传代。在BIVI制备材料。在补充有10％酵母提取物和20％马血清的Friis培养基中培养分离株。在接种研究之前决定的适宜体积的种子培养物后将培养物于37℃培养24±2小时。将材料冷冻(＜-60℃)。在疫苗接种之前，将材料快速融化，并使用Friis培养基作为稀释剂制备单一剂量水平。
1e9 CFU制备物(第1组)：
皮下施用2ml剂量和鼻内施用2ml剂量(每个鼻孔1ml)。
SQ总：7.2E8 CFU/动物
IN总：7.2E8 CFU/动物
(第1次疫苗接种)补充有10％酵母提取物和20％马血清的Media Only Friis培养基，皮下施用2ml剂量。
SQ总：0CFU/动物
下文表2汇总了研究时间表。
表2：研究时间表
采样
拭子
在第-22天、第0天、第14天、第27天、第34天和第43天(或以后那天)自所有小牛收集鼻拭子。尸检时，自所有小牛收集扁桃体拭子。自具有临床异常的动物采集关节拭子。另外，自显示区域累及的某些动物中的其它位置采集样品。在所有情况中，在该区域附近擦拭三个无菌拭子几秒钟，尽可能无菌操作，然后取出。将拭子放置入运输容器。将两个拭子放置入装有培养基的个别运输容器，并将一个拭子放置入没有培养基的运输容器。给拭子适当标记研究编号、小牛ID号和日期。在样品收集记录上记录样品收集情况。将拭子保存在冰上，并在同一天运输至BIVI-St.Joseph。在标本递送表上记录拭子递送情况。
血清
在第-42天、第0天、第14天、第27天、第34天和第43天(或以后那天)自所有小牛收集血液。自每头小牛自颈静脉无菌收集血液入一个12.5mL血清分离管(SST)。在样品收集记录上记录样品收集情况。将血液递送至BIVI-St.Joseph，在标本递送表上记录递送情况。然后通过离心自每个管收获血清，并转移至无菌冷冻管。将样品保存于4℃直至测试，继以-20℃长期存储。
组织
根据研究调查人员的判断自所有动物收集肺样品。靶向观察到大体损害的区域取样。将样品放置在Whirl Pack袋中并标记动物编号。将组织样品保存在冰上，并在同一天运输至BIVI-St.Joseph。收集另一套肺组织并放置入10％福尔马林溶液并适当标记。将经过固定的组织样品运送至ISU-兽医诊断实验室。在样品收集记录上列出为每头小牛选择的样品部位。
测试
微生物学
将放置在转运培养基中的拭子和组织样品运送至BIVI，用于牛支原体分离(只在邮递样品那天)。简言之，将拭子在5mL支原体选择性培养基中漩涡振荡。自肺样品切割小样品(约5mm)，并将其在5mL完全Friis培养基中均浆化。将100ul匀浆添加至支原体选择性培养基。于37℃/5％CO2温育培养物。4-14天后，对培养物检查生长，并亚培养至平板，用于分离。于-70℃贮存所有阳性亚培养样品。
PCR
将来自每只小牛的未放置在转运培养基中的拭子和组织样品运送至BIVI，在那里提取DNA并使用由BIVI开发的对牛支原体uvrC基因特异性的引物和探针通过PCR进行测试。PCR的结果表示为对于牛支原体DNA检测呈阳性或阴性。
血清学
使用商品化ELISA(Biovet，Canada)使用与测试试剂盒一起提供的方案来测试血清样品。ELISA结果表示为光密度(OD)读数。比较样品OD与通过测试试剂盒中包括的阳性对照建立的阳性水平(均值ODp x 0.3)。然后依照制造商的分类法来解读阳性结果，0(为无血清转化)至4(为很强的血清转化)(见下文表3中的血清转化)。
表3：血清转化
区间 解读
OD样品＜阳性水平 阴性(0)
阳性水平＜OD样品＜1.75*阳性水平 +1
1.75*阳性水平＜OD样品＜2.3*阳性水平 +2
2.3*阳性水平＜OD样品＜3*阳性水平 +3
OD样品＞3*阳性水平 +4
组织病理学/IHC
将经福尔马林固定的组织送至ISU兽医诊断实验室，并通过苏木精/曙红染色的载玻片和使用对牛支原体特异性的单克隆抗体进行的免疫组织化学来测试。
临床
从第0天至第27天实施每天大体观察，然后从第28天至安乐死和尸检进行每天临床观察。注意并记录偏离正常的临床和大体观察。
尸检
安乐死后，对每只动物进行尸检。为每只小牛检查胸腔和气管，并在尸检报告记录上记录大体观察。完整取出来自每只小牛的肺和约6英寸的气管，用于进一步检查和样品收集。
肺病理学
对于每组肺，通过目测和触诊来检查每片肺叶。按每片肺叶确定存在由牛支原体所致的病理学的质量和数量(以百分比计)。然后，将每片肺叶百分比加权并求和以确定具有病理学的肺总体百分比。
关节病理学
检查受累及关节，并记录大体观察。
表4：每项参数的组间分析的统计方法
所有参数的百分比降低
为每项参数使用百分比降低[1-(疫苗接种/攻击)]和统计显著性比较各组
表5：与攻击对照组相比所有参数的百分比降低和显著性-汇总
表5(续)
第1组＝2个高剂量(第0天和第14天双重IN/SQ)
第2组＝1个高剂量(第0天SQ)
第3组＝1个中剂量(第0天SQ)
第4组＝1个低剂量(第0天)
第5组＝仅攻击对照(所有值是与攻击对照比较的)
讨论
本研究的目的是在皮下(SQ)施用单剂(第0天)的3个不同剂量水平(1E9、1E8和1E7CFU每剂)评估活高传代牛支原体疫苗候选物的功效。还包括疫苗对照组，以高剂量水平的疫苗SQ和鼻内(IN)给予两剂(第0天和第14天)。
此项研究中使用的攻击和疫苗候选物牛支原体分离株源自不同天然感染的农场。先前显示了攻击分离株在实验性攻击期间引起肺和关节疾病两者，并且在混合分离株攻击研究中占优势。活疫苗候选物是最初自诊断用样品衍生的高传代分离株。通过补充有马血清和酵母提取物的Friis基础培养基中的连续有限稀释来实施疫苗候选物的高传代。尽管在Friis完全培养基中没有观察到生长速率的明显差异，但是在高传代，疫苗候选物PTA-9666在一些支原体选择性琼脂配制剂上已经表明受约束的生长，而低传代亲本分离株没有显示明显生长约束。还有，攻击和疫苗分离株的基因型是不同的(如通过插入序列PCR指纹术所测定的)。
使用总体积30mL攻击分离株的攻击规程产生攻击对照组，其显示所有动物中的肺病理学和8只动物中6只中的关节累及。
在本研究期间调查了多项参数以评估疫苗好处和鉴定可能的主要参数供未来研究用。在那些参数中，建议动物移除率和关节临床体征(跛行和关节肿胀)作为关节保护的指标。建议肺病理学(百分比大体肺损害)和咳嗽的临床体征作为肺保护的指标。图1提供肺损害得分。还采集总跛行得分并呈现于图2。
攻击后，与攻击对照组(第5组)相比，SQ/IN两个高剂量疫苗组(第1组)具有更低的关节肿胀发生率和移除率。另外，第1组显示出关节炎发生率降低的趋势，如图4所示。在SQ/IN单个高剂量疫苗组(第2组)中，观察到关节肿胀降低的趋势，如图3所示。其它组确实显示关节临床体征发生率和移除率的降低。
五只动物在第0天或之前对牛支原体抗体测试呈阳性，而且攻击对照组 的9只动物中的5只在攻击之前在疫苗接种期期间测试呈阳性(见方案偏差3和4)。暴露之前血清滴度的原因可包括ELISA试剂交叉反应性、母体抗体和/或来自在先研究的残余材料。
将传代135次的这种分离株的数据与这种分离株传代106次时的数据比较。具体地，对于比较的数据，将两代分离株皮下和鼻内施用两次。在135次传代研究中，8只动物中只有1只因死亡和剔除而自研究移除。在106次传代研究中，9只动物中有4只因死亡和剔除而自研究移除。传代135次的分离株中的死亡和剔除降低了31.9％。表6汇总了结果。
结论
牛支原体疫苗候选物PTA-9666以高剂量水平(1E9 CFU)经同时鼻内和皮下路径以2周间隔施用2次在攻击时在初乳剥夺的小牛中显示出总关节肿胀得分和早期移除率降低(关节保护)。
实施例2：使用各种施用路径的活牛支原体疫苗(05-2823 P106)的功效
材料和方法
饲养了42头牛支原体呈阴性的断奶小牛。断奶后(6周±2周)，将小牛随机分派至6组之一。容许小牛适应六(6)天并在第0天依照分组接受疫苗接种。大约四(4)周后(第28天)，依照分组用有毒力牛支原体攻击所有小牛。攻击后十四(14)天(第42天)，对小牛进行尸检。使用三种活疫苗候选物来免疫小牛。将它们称作牛支原体活疫苗I、牛支原体活疫苗II、和牛支原体活疫苗III。这三种代表性菌株包括依据布达佩斯条约的条款于2007年10月16日保藏于ATCC(Manassas，VA)并指派为PTA-8694的052823A106(活疫苗I)；也依据布达佩斯条约的条款于2007年10月16日保藏于ATCC(Manassas，VA)并指派为PTA-8696的05249A102(活疫苗II)；和也依据布达佩斯条约的条款于2007年10月16日保藏于ATCC(Manassas，VA)并指派为PTA-8695的 0519021B106(活疫苗III)。
第1组、第2组、和第3组在第0天和第14天给予活疫苗I。第1组在每次施用时皮下施用2mL且鼻内施用2mL。第2组在每次施用时皮下施用2mL。第3组在每次施用时鼻内施用2mL。第4组是对照组，而且在每次施用时皮下施用2mL培养基且鼻内施用2mL培养基。第5组在第0天和第14天施用活疫苗II，在每次施用时剂量为皮下2mL和鼻内2mL。第6组在第0天和第14天给予活疫苗III，在每次施用时剂量为皮下2mL和鼻内2mL。在第28天用有毒力牛支原体攻击所有组。表7显示了研究设计的汇总。
用于疫苗接种的牛支原体活疫苗I分离株得自天然发生的疾病爆发，然后在改良Friis培养基中连续传代(106次)。在补充有10％酵母提取物和20％马血清的Friis培养基中培养分离株。在接种研究之前决定的适宜体积的种子培养物后将培养物于37℃培养24±2小时。不稀释就使用分离株。发现疫苗接种之前和之后的平均浓度为3.0E9CFU/ml。
用于疫苗接种的牛支原体活疫苗II分离株得自天然发生的疾病爆发，然后在改良Friis培养基中连续传代(102次)。在补充有10％酵母提取物和20％马血清的Friis培养基中培养分离株。在接种研究之前决定的适宜体积的种子培养物后将培养物于37℃培养24±2小时。不稀释就使用分离株。发现疫苗接种之前的平均浓度为7.8E8CFU/ml。
用于疫苗接种的牛支原体活疫苗III分离株得自天然发生的疾病爆发，然后在改良Friis培养基中连续传代(106次)。在补充有10％酵母提取物和20％马血清的Friis培养基中培养分离株。在接种研究之前决定的适宜体积的种子培养物后将培养物于37℃培养24±2小时。不稀释就使用分离株。发现疫苗接种之前的平均浓度为1.7E8CFU/ml。
攻击材料，即一种有毒力牛支原体分离株得自天然发生的疾病爆发。发现攻击之前和之后的平均浓度为1.8E9CFU/ml。
自动物采集样品，诸如鼻拭子和血液测试。表8汇总了样品进度表。
表8：研究时间表
采样
在第0天、第14天、第27天、第35天和第41天自所有小牛收集鼻拭子。尸检时，自所有小牛收集扁桃体拭子。自具有临床异常的动物采集关节拭子。另外，自显示区域累及的某些动物中的其它位置采集样品。在所有情况中，在该区域附近擦拭三个无菌拭子几秒钟，尽可能无菌操作，然后取出。
组织
自所有动物收集肺样品。靶向观察到大体损害的区域取样。收集另一套肺组织并放置入10％福尔马林溶液。
血清
在第0天、第14天、第27天、第35天和第41天自所有小牛收集血液。自每头小牛自颈静脉无菌收集血液入一个12.5mL血清分离管(SST)。
测试
微生物学
简言之，将拭子在5mL支原体选择性培养基中漩涡振荡。自肺组织切割小样品(约5mm)，并将其在2mL完全Friis培养基中匀浆化。将100ul匀浆添加至支原体选择性培养基。于37℃/5％CO2温育培养物。4-14天后，对培养物检查生长，并亚培养至平板，用于分离。于-70℃贮存所有阳性亚培养样品。
PCR
提取DNA并使用对牛支原体uvrC基因特异性的引物和探针通过PCR进行测试。PCR的结果表示为对于牛支原体DNA检测呈阳性或阴性。
血清学
使用商品化ELISA(Biovet，Canada)使用与测试试剂盒一起提供的方案来测试血清样品。ELISA结果表示为光密度(OD)读数。比较样品OD与通过测试试剂盒中包括的阳性对照建立的阳性水平(均值ODp x 0.3)。然后依照 制造商的分类法来解读阳性结果，0(为无血清转化)至4(为很强的血清转化)。
组织病理学/IHC
将经福尔马林固定的组织送至ISU兽医诊断实验室，并通过苏木精/曙红染色的载玻片和使用对牛支原体特异性的单克隆抗体进行的免疫组织化学来测试。
临床体征
从第0天至第28天实施每天大体观察，然后从第29天至安乐死和尸检进行每天临床观察。注意并记录偏离正常的临床和大体观察。
尸检
安乐死后，对每只动物进行尸检。为每只小牛检查胸腔和气管，并在尸检报告记录上记录大体观察。完整取出来自每只小牛的肺和约6英寸的气管，用于进一步检查和样品收集。
对于每组肺，对背侧和腹侧肺表面拍照，每个视图旁边带上适宜的耳标。
肺病理学
对于每组肺，通过目测和触诊来检查每片肺叶。按每片肺叶确定存在多少由牛支原体所致的病理学的近似值(以百分比计)。然后，将每片肺叶百分比加权并求和以确定具有病理学的肺总体百分比。
关节病理学
检查受累及关节，并记录大体观察。
研究方案的改变
六只动物被排除出分析。第1组、第2组、和第3组各排除一只动物。第4组排除三只动物。发现第2组中的一只动物死于与牛支原体不一致的肺病理学，而其余动物因牛支原体测试呈阳性而被排除出分析。在研究结束之前自第30天至第38天因人道原因移除了二十二只动物。在研究结束之前，在第40天移除了第5组中的一只动物，因为该动物在禁锢于饲养槽之后死于窒息。
结果和讨论
攻击后临床体征
第28天到第42天进行临床评估。咳嗽、呼吸吃力、抑郁、关节肿胀、跛行和耳下垂是此研究阶段过程中记录到的临床表现。临床体征分成牛支原体感染典型的三种类型(呼吸道、关节和其它)。呼吸道体征包括咳嗽、呼吸 急促/吃力和鼻流出物。关节体征包括关节肿胀和跛行。
肺病理学
在尸检时，收集肺，并对其观察与牛支原体有关的损害。动物展现出病理学特征诸如实变和结节损伤形成的可变性。肺累及的结果表示为百分比，其使用反映具有与牛支原体感染有关的大体病理学的肺总体百分比的评分系统来得到。在一些情况中，肺百分比的测定受到粘附或损害的非典型性质妨碍。
关节病理学
在尸检时，对来自先前展现出临床症状(肿胀和/或跛行)的动物的关节检查大体病理学。受累及区域随动物而有所变化，而且可以累及腕、踝、膝、球节和/或肘。动物呈现大体肿胀、滑液增加、异常的流体外观、和关节囊增厚。在更严重受累及的小牛中，存在血纤蛋白，正如关节表面糜烂。通过培养和PCR来对关节液的样品和/或表面拭子测试牛支原体的存在。
来自鼻、扁桃体和肺样品的牛支原体的PCR检测
在第0天、第14天、第27天、第35天和第41天或尸检当天通过拭子自每只动物取样鼻传代。另外，在死后检查过程中，通过拭子采集扁桃体的样品，并回收代表性的肺组织。分析了使用靶向通用牛支原体标志物(uvrC)的实时PCR的检测频率。另外，使用最近开发的靶向牛支原体攻击分离株中没有找到但在所有疫苗候选物中找到的标志物的终点PCR测定法来分析扁桃体和肺组织。
牛支原体血清学
在Biovet牛支原体ELISA中测试所有样品以监测对牛支原体的血清学应答。依照阳性OD的分组乘数来对血清转化评分。分析了第0天、第14天、第27天、第35天和以后(以后代表从37至41的研究天数范围，这是由于早期除去某些动物)自每组检测的均值血清学得分。图5图示活疫苗I、II、III、和对照的血清学结果，而图6图示使用多种施用路径的活疫苗I的血清学的比较。
讨论
本研究的目的是评估使用间隔14天的多种2mL施用路径(SQ、IN、SQ+IN)和双重攻击模型的一种实验性活牛支原体疫苗(05-2823 P106)在目标物种中的功效。攻击模型使用施用于两个肺部位置的高体积，其中添加 IV施用。另外，仅使用SQ+IN路径来对两种其它活疫苗候选物(05-249 P102和05-1902-1 P106)评估功效。
攻击和疫苗候选物牛支原体分离株源自不同天然感染的农场。先前显示了攻击分离株在实验性攻击期间引起肺和关节疾病两者，并且在混合分离株攻击研究中占优势。活疫苗候选物是最初自诊断用样品衍生的高传代分离株。通过补充有马血清和酵母提取物的Friis基础培养基中的连续有限稀释来实施疫苗候选物的高传代。尽管在Friis完全培养基中没有观察到生长速率的明显差异，但是在高传代，疫苗候选物05-2823 P106在一些支原体选择性琼脂配制剂上已经表明受约束的生长，而低传代亲本分离株没有显示明显生长约束。还有，攻击和疫苗分离株的基因型是不同的(如通过插入序列PCR指纹术所测定的)。
使用总体积120mL的攻击分离株施用于每只动物的攻击规程产生仅攻击组，在所有动物中显示肺病理学和关节累及。
本研究期间调查了多项参数以评估疫苗益处。那些参数中，动物除去率和关节临床症状作为关节保护的主要指标使用。肺病理学(百分比大体肺损害)作为肺保护的主要指标使用。其它数据诸如来自组织的生物体的检测、关节分布、和血清学提供了用于确认的额外信息。
不管路径或路径组合，所有组在接受疫苗候选物牛支原体活疫苗I(05-2823P106)后显示出一些肺和关节保护益处，这通过肺损害、关节临床症状和动物除去率的降低得到证明。与仅使用单一路径的组相比，组合的SQ和IN路径(组1)产生最大的肺损害降低(86％)。另外，肺损害、关节临床症状和除去率降低的结果提示来自通过组合的SQ和IN路径接受两种其它疫苗候选物活疫苗II(05-249 P102)和活疫苗III(05-1902-1 P106)的益处。ELISA结果表明对疫苗接种所有疫苗候选物的强体液应答。
所有疫苗候选物都表明安全。来自接受疫苗的任何组的动物无一在疫苗接种期期间呈现临床症状，而接受了活疫苗III(05-1902-1 P106)的仅一只动物在注射部位显示反应性。另外，PCR结果显示了仅从经由IN路径接受疫苗候选物的组的扁桃体组织检测出非攻击牛支原体及从仅通过IN和SQ路径两者接受了活疫苗I(05-2823 P106)的单个动物中检测出非攻击。图5提供了活疫苗I、II、III、和无疫苗的血清学比较，其中皮下和肌肉内使用疫苗。图5图示了活疫苗III一致地具有最高的血清学水平，其中在第27天、第35天、 和尸检后，活疫苗II在血清学方面等于活疫苗III。所有组具有比不给予疫苗的组更高的血清学。图6图示了使用多种施用路径的活疫苗I的血清学比较。皮下和肌肉内施用在研究期里一致地具有最高的血清学，其中肌肉内施用只处于第二名。所有组具有比那些不施用疫苗的动物更高的血清学。
结论
使用双重肺/关节攻击，对在初乳剥夺的小牛中同时经由鼻内和皮下路径以2周间隔施用2次的牛支原体疫苗候选物活疫苗I(05-2823 P106)、活疫苗II(05-249 P102)和活疫苗III(05-1902-1 P106)观察到保护性好处(呼吸道和关节)。
使用双重肺/关节攻击，对在初乳剥夺的小牛中以鼻内或皮下路径任一以2周间隔施用2次的牛支原体疫苗候选物活疫苗I(05-2823 P106)观察到保护性好处(呼吸道和关节)。
实施例3：DNA指纹术
使用WO 2008-030619中披露的方法和引物，通过分离、扩增和检测DNA，使用DNA指纹法来区分牛支原体菌株。
材料和方法
在研究中使用支原体分离株。分离株获自内部来源或者获自受感染动物的野外分离株(field isolate)。使用支原体选择性琼脂和培养基的组合将分离株培养1-7天。为了分离DNA，旋转培养物，并使其沉淀。然后，提取来自沉淀物的DNA(使用Qiagen DNeasy组织试剂盒进行，并在分子级水中重悬)。使用Picogreen(Invitrogen)来对基因组DNA定量。引物是基于细菌基因组(牛支原体)中存在的已知插入序列(转座元件)设计的，而且披露于WO2008-030619。手工选择Tm为55-58℃的来自元件末端(排除末端重复区)的外向性引物。然后，使用多重PCR Master混合物(Qiagen多重PCR试剂盒)来实施PCR反应。反应含有1xMaster混合物、300nM每种引物和1ng模板DNA。热循环条件是95℃15分钟，94℃30秒、56.1℃90秒、72℃2分钟的35个循环，及72℃最终延伸4分钟，及4℃保持。在具有溴化乙啶的4％琼脂糖凝胶(Invitrogen E凝胶)上分开扩增产物，于室温运行50分钟，并在UV光下成像。
结果和讨论
结果显示了本申请中使用的每种分离株具有独特的指纹。然而，如实施例2中所显示的，每种分离株也是有效的减毒的活培养物疫苗，其在提供针对与任何疫苗候选物具有不同指纹的攻击分离株的交叉保护方面是有效的。培养三种野外分离株05-2823 P106(PTA-8694)、05-249 P102(PTA-8696)、和05-1902-1-P106(PTA-8695)，并依照上述方案分离DNA。依照上述方案来扩增2-5ng来自每种分离株的DNA，其使用WO 2008-030619中披露的以SEQ IDNo 1-8鉴定的多重的4套IS引物来进行。在含有溴化乙啶的Invitrogen E-凝胶4％琼脂糖凝胶上(依照制造商)50分钟将扩增产物分开，并在UV光下显现。所有分离株产生独特的样式。在样品PCR反应条件下使用独立的等分试样，样式是可复现的。
实施例4：与106次更低传代水平时的疫苗相比135次传代时牛支原体疫苗的功效 的比较分析
实施例2中的研究使用处于较低106次传代的牛支原体疫苗，并测量在保护经过疫苗接种的小牛免于牛支原体疾病的如下3种关键表现方面的有效性：呼吸道疾病的临床体征，跛行，和由牛支原体疾病引起的多种严重临床体征所致“早期移除”或安乐死和死亡。后一项疾病表现显然是最重要的，并因此认定为疫苗功效的最重要特征。使用这个最重要的参数来测量106次传代和135次传代的疫苗之间的任何功效差异。
在实施例2所述106次传代疫苗的研究中，第1组(活疫苗I SQ+IN)以14天间隔两次接受疫苗，而且每次疫苗接种时经两种施用路径即鼻内(IN)和皮下(SQ)。别的小牛组也疫苗接种106次传代疫苗。最相关的是第2组(活疫苗I SQ)，其以14天间隔给予疫苗两次，但是每次疫苗接种经一种施用路径，仅皮下(SQ)。
疫苗接种后，接种疫苗的第1组和第2组及分开的未接种疫苗的(无疫苗)小牛集合(第4组)均故意暴露于直接递送入每头小牛的有毒力牛支原体。测量攻击暴露所致疾病并在各组间比较，具体地，在接种疫苗的第1组和第2组与未接种疫苗的(无疫苗)小牛第4组之间比较最重要的疾病“早期移除”(死亡)以测量106次传代疫苗的有效性。如表8所示，以14天间隔两次给予106次传代疫苗但经一种施用路径即皮下的疫苗接种第2组提供了显著的死亡/安乐死降低56％。以14天间隔两次给予106次传代疫苗且每次疫苗接种经 两种施用路径即鼻内(IN)和皮下(SQ)的第1组(活疫苗I SQ+IN)提供了相同的显著的疫苗接种小牛死亡/安乐死降低56％。
表9
在本研究中，也对处于更高135次传代的牛支原体疫苗评估了它在保护经过疫苗接种的小牛免于最重要牛支原体疾病表现即由牛支原体疾病引起的多种严重临床体征所致“早期移除率”或安乐死和死亡方面的有效性。在实施例1所述研究中，第1组也以14天间隔两次接受疫苗，每次疫苗接种经两种施用路径，即鼻内(IN)和皮下(SQ)，正如实施例2所述研究中用106次传代疫苗进行的。然而，这两项研究每一项的第1组中疫苗之间的至关重要差异是传代水平。在实施例2的研究中，第1组给予处于106次传代水平的疫苗，而在实施例1的这第二项研究中，第1组接受处于更高135次传代的疫苗。
实施例1所述研究中分开的多组小牛也疫苗接种135次传代疫苗。最相关的再次是第2组，其经一种施用路径即皮下(SQ)仅给予一次疫苗。疫苗接种后，接种疫苗的第1组和第2组及分开的未接种疫苗的小牛集合(第5组)均故意暴露于直接递送入每头小牛的有毒力牛支原体。测量攻击暴露所致疾病并在各组间比较。具体地，通过在接种疫苗的第1组和第2组与未接种疫苗的小牛第5组之间比较最重要的疾病“早期移除率”(死亡)以测量135次传代疫苗的有效性来测定功效。如表10所示，以14天间隔两次给予135次传代疫苗且每次疫苗接种经两种施用路径即鼻内(IN)和皮下(SQ)的第1组提供了完全未曾预料的且非常高的有效性，即将小牛早期移除率(死亡)降低83％，或者说功效比用106次传代疫苗(其提供了显著但较低的56％早期移除率降低)所实现的高得多。表11显示了两项研究之间的结果比较。
还未曾预料实施例1研究单剂疫苗第2组中实现的功效。第2组经一种施用路径即皮下只接受一剂135次传代疫苗。此更高135次传代疫苗提供了小牛死亡/安乐死降低55.6％(56％)。比较而言，在实施例2的研究中，106次传代疫苗需要两剂疫苗，即引发剂继以14天后的加强剂来实现与实施例1的研究 中对接受135次传代疫苗的小牛仅递送一剂(不需要加强剂)可比的功效。
表10：与攻击对照相比所有参数的百分比降低和显著性
表10：(续)
第1组＝2个高剂量(第0天和第14天双重IN/SQ)
第2组＝1个高剂量(第0天SQ)
表11：135次传代和106次传代疫苗的比较结果
(a)135次传代疫苗提供出乎意料的与106次传代细胞相比的牛支原体所致死亡降低
(b)135次传代疫苗作为不需要加强的单剂是有效的，而106次传代为了实现可比的牛支原体所致死亡降低需要加强
因此，135次传代疫苗使用更方便的、不太昂贵的单剂疫苗通过显著降低牛支原体感染所致死亡产生了改善的和出乎意料的更高水平的功效，而106次更低传代疫苗需要两剂疫苗来提供可比的功效。另外，使用与实施例2的低传代第1组所用相同的疫苗接种方案，实施例1的研究的高传代第1组实 现了实质性更好的功效(即死亡降低83％)，唯一的区别是实施例1研究中是135次传代疫苗而实施例2研究中是106次传代疫苗。与106次传代疫苗较低但显著的功效56％相比，135次传代疫苗将牛支原体所致死亡减少83％。通常，随着微生物进一步适应细胞培养并丧失潜在免疫原性毒力蛋白的表达，疫苗的功效随体外逐步传代而降低。出乎意料地，本发明的无毒力牛支原体疫苗响应更高的体外传代而表现出改善的有效性，具体是在从106次传代至135次传代疫苗的前行中。
实施例5：最小免疫剂量
材料和方法
使用处于冻干状态，然后用无菌水稀释剂再水合的牛支原体无毒力活细菌培养物，以2x2mL剂量以2-3周间隔经皮下注射施用于6周龄或更大的小牛。
研究设计利用3个疫苗处理组和1个安慰剂处理组，每组包含15-17头小牛。测试动物均接受两个皮下剂量的以3种不同抗原水平配制的实验疫苗或由用于生成牛支原体培养物的培养基构成的安慰剂疫苗。小牛在施用第一剂疫苗或安慰剂时为6周龄。在第42天攻击小牛，并进行攻击后观察28天。观察主要参数，即任一天的死亡/剔除、及跛行和关节肿胀以评估疫苗的功效。
表12汇总自数据分析得出的结论。
表12：最小免疫剂量
结论
优选剂量108.9CCU50评估为有效。
实施例6：安全性-传播和传递
材料和方法
使用处于冻干状态，然后用无菌水稀释剂再水合的牛支原体无毒力活细菌培养物，以2x 2mL剂量以2-3周间隔经皮下注射施用于6周龄或更大的小牛。
还在初乳剥夺的小牛中评估疫苗菌株的传播和传递。在本研究中，经皮下路径将>10个log的低传代，Master种子衍生的(MS+3)施用于10头小牛。施用后以一周间隔自经过处理的小牛收集样品(包括15种不同组织和拭子)5周。为了评估疫苗的传递，在整个研究期间将10头哨兵小牛与经过疫苗接种的小牛混合。表13显示本研究的结果。
表13：传播和传递的实验设计和结果的汇总
结论
只有14天采样回收到牛支原体疫苗，无毒力活培养物，而且只在来自疫苗接种组中一头小牛的一份扁桃体组织样品中。剩余129份在疫苗接种后第7天至第35天自服药小牛收集的样品均牛支原体呈阴性。
在本研究中，将相等数目的哨兵小牛与经过疫苗接种的小牛混合。没有自来自哨兵小牛的任何拭子样品或组织分离到牛支原体。
来自实施例5和6的数据证明了本发明疫苗的安全性和功效。本发明的疫苗在两次皮下注射最小免疫剂量(108.9/剂)之后在预防牛支原体所致疾病方面是高度有效。年幼的、高度易感的初乳剥夺的(CD)小牛中的安全性评估确认了皮下注射20倍过剂量的安全性。安全性研究还证明了该疫苗在皮下注射时是安全的。
实施例7：组合疫苗的制备
疫苗A
牛支原体、IBR、和BVDV 1型和2型
在MDBK细胞中培养减毒的活的BVDV 1型和2型株(其具有糖蛋白Erns 编码序列中的至少一处突变和/或Npro编码序列中的至少另一处突变，其中所述在糖蛋白Erns编码序列中的突变导致驻留于Erns中的RNA酶活性失活和/或所述在Npro编码序列中的突变导致所述Npro失活，如WO2005/111201中所描述的，通过述及完整收入本文)，直至每ml细胞培养物约105.0至108.1个的TCID50。在MDBK细胞中培养活的减毒的IBR株，直至每ml细胞培养物约105.0至108.6个的TCID50。在MDBK细胞中培养如上文所述的活的减毒的牛支原体株，直至每ml培养物约1010个CFU。收集每种培养物。将等量抗原混合，并通过标准技术来冻干。为了重建，使用水溶液。一剂组合疫苗含有2ml重建的抗原。最终剂量包括IBR(105.0至108.6个，TCID50)、BVDV-1(105.0至108.1个，TCID50)、BVDV-2(105.0至108.1个，TCID50)、和牛支原体(2.1x109.个CFU)。
疫苗B
牛支原体、IBR、BVDV1型和2型、和PI3
如对疫苗A所描述的那样培养IBR、BVDV 1和2和牛支原体抗原的制备。另外，在MDBK细胞中培养活的减毒的PI3株，直至每ml细胞培养物约104.2至106.5个的TCID50。然后，收获含有PI3的培养物。混合量为104.2至106.5个(TCID50)的PI3抗原与IBR和BVDV 1型和2型。然后，通过标准技术来冻干混合物，使得一剂重建的组合疫苗含有2ml，如对疫苗A所描述的。最终剂量包含IBR(105.0至108.6个，TCID50)、BVDV-1(105.0至108.1个，TCID50)、BVDV-2(105.0至108.1个，TCID50)、牛支原体(2.1x109.个CFU)、和PI3(104.2至106.5个，TCID50)。
疫苗C
牛支原体、BVDV1型和2型、PI3、溶血曼海姆氏菌(巴斯德氏菌)
如对疫苗A和疫苗B所描述的那样培养BVDV 1和2、依照本发明的牛支原体细菌、和PI3病毒。收获培养物后，将抗原冻干。培养溶血曼海姆氏菌(巴斯德氏菌)(Mannheimia(Pasteurella)haemolytica)，直至滴度达到每ml培养物108.0至1011个细胞。将细菌灭活，并将培养物冻干或冷冻干燥，或者配制为不会使减毒的BVD、牛支原体和PI3培养物灭活的液体。将量为108.0至1011.0个冻干的或冷冻干燥的或配制的液体细菌细胞与冻干的BVDV 1型和2型抗原(每种的量为105.0至108.1个，TCID50)、PI3抗原(107.3至108.3个，TCID50)和牛支原体抗原(2.1x109.个CFU)混合。每剂的最终抗原量是BVDV-1(105.0至108.1个，TCID50)、BVDV-2(105.0至108.1个，TCID50)、PI3(107.3至108.3个， TCID50)、牛支原体(2.1x109.个CFU)、和溶血曼海姆氏菌(巴斯德氏菌)(108.0至1011.0个细胞)。
疫苗D
牛支原体、BVDV1型和2型、IBR、PI3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体哈德焦-牛血清变种(Leptospiraborgpetersenii hardjo-bovis)
如对疫苗A和疫苗B所描述的那样培养BVDV 1和2、牛支原体、IBR、和PI3。收获培养物后，将病毒和牛支原体冻干。分开培养犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体哈德焦-牛血清变种，直至达到每ml培养物108.0至1011.0个细胞。将钩端螺旋体培养物灭活，并将培养物冻干或冷冻干燥，或者配制为对于活的疫苗抗原而言非杀病毒的液体。使用注射用的无菌水将108.0至1011.0个冻干的或冷冻干燥的细菌细胞与冻干的经修饰的BVDV 1型和2型(量各为105.0至107.0个，TCID50)、经修饰的活的PI3(107.3至108.3个，TCID50)、经修饰的活的牛支原体(2.1x109个CFU)和经修饰的活的IBR(106.1至107.7个，TCID50)一起重建，或者使用钩端螺旋体培养物的液体非杀病毒配制剂重建冻干的成分。重建的悬浮液(每剂2ml)含有痕量的新霉素作为防腐剂。每剂的最终抗原量是BVDV-1(105.0至107.0个，TCID50)、BVDV-2(105.0至107.0个，TCID50)、PI3(107.3至108.3个，TCID50)、牛支原体(2.1x109.个CFU)、PI3(107.3至108.3个，TCID50)、和犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、和博氏钩端螺旋体哈德焦-牛血清变种(各为108.0至1011.0个细胞)。
疫苗E
牛支原体、BVDV1型和2型、IBR、PI3、和睡眠嗜血菌
如对疫苗A和疫苗B所描述的那样培养BVDV 1和2、牛支原体、IBR、和PI3。收获培养物后，将病毒和牛支原体冻干。培养睡眠嗜血菌，直至达到每ml培养物107.1至109.2个细胞。将细菌培养物灭活，并将培养物冻干或冷冻干燥，或者配制为对于活的疫苗抗原而言非杀病毒的液体。使用注射用的无菌水将107.1至109.2个冻干的或冷冻干燥的细菌与冻干的经修饰的BVDV 1型和2型(量各为105.0至107.0个，TCID50)、经修饰的活的PI3(107.3至108.3个，TCID50)、经修饰的活的牛支原体(2.1x109.个CFU)、和经修饰的活的IBR (106.1至107.7个，TCID50)一起重建，或者使用细菌睡眠嗜血菌培养物的液体非杀病毒配制剂重建冻干的成分。重建的悬浮液(每剂2ml)含有痕量的新霉素作为防腐剂。每剂的最终抗原量是BVDV-1(105.0至107.0个，TCID50)、BVDV-2(105.0至107.0个，TCID50)、PI3(107.3至108.3个，TCID50)、牛支原体(2.1x109.个CFU)、PI3(107.3至108.3个，TCID50)、和睡眠嗜血菌(107.1至109.2个细胞)。
疫苗F
牛支原体、IBR、BVDV1型和2型、PI3和BRSV
如对疫苗A和疫苗B所描述的那样培养IBR、PI3、BVDV 1和2和牛支原体抗原的制备。另外，在MDBK细胞中培养活的减毒的BRSV株，直至每ml细胞培养物约105.0至107.2个的TCID50。然后，收获含有BRSV的培养物。收获培养物后，将抗原混合并冻干，如对疫苗A和疫苗B所描述的。将量为105.0至107.2的BRSV抗原与IBR、BVDV 1型和2型、和牛支原体抗原混合。然后以2ml剂量体积重建混合物，如对疫苗A所描述的。为了重建，使用水溶液。一剂组合疫苗含有2ml重建的抗原。最终剂量包含IBR(105.0至108.6个，TCID50)、BVDV-1(105.0至108.1个，TCID50)、BVDV-2(105.0至108.1个，TCID50)、牛支原体(2.1x109.个CFU)、PI3(104.2至106.5个，TCID50)和BRSV(105.0至107.2个，TCID50)。

Claims (25)

1.一种减毒、无毒力牛支原体(M.bovis)细菌菌株，其中所述减毒、无毒力牛支原体菌株选自下组：以登录号PTA-9666和PTA-9667保藏于ATCC的减毒牛支原体细菌菌株，和以登录号PTA-9666保藏于ATCC的减毒牛支原体细菌菌株传代135和145次之间且在用作活疫苗时在施用单剂所述疫苗之后将动物组中的死亡率和安乐死率与未接种疫苗的对照动物组相比降低至少56％的任何减毒后代牛支原体细菌菌株。
2.依照权利要求1的减毒、无毒力牛支原体细菌菌株，其中所述减毒、无毒力牛支原体细菌菌株在用作活疫苗时将动物组中的死亡率和安乐死率与未接种疫苗的对照动物组相比降低至少83％。
3.一种使牛支原体减毒的方法，包括：
a.将以登录号PTA-9666保藏于ATCC的减毒牛支原体细菌传代135和145次之间以生成培养的牛支原体细菌；
b.获得培养的牛支原体细菌；
c.对步骤b下获得的培养的牛支原体细菌测试它们的致病性和免疫原性，其中免疫原性测试包括：
a)用经过传代的牛支原体细菌感染牛；并
b)监测受到感染的牛中针对牛支原体的体液抗体应答的发生；并
d.繁殖非致病性但免疫原性牛支原体细菌以获得减毒牛支原体细菌。
4.依照权利要求3的方法，其中该牛支原体细菌在体外传代。
5.依照权利要求3或4的方法，其中该免疫原性测试包括：
a.用经过传代的牛支原体细菌感染牛；并
b.对受到感染的牛监测牛支原体感染的临床症状的发生。
6.一种免疫原性组合物，其包含依照权利要求1至2任一项的任何减毒、无毒力牛支原体细菌菌株的活细菌。
7.依照权利要求6的免疫原性组合物，特征在于该免疫原性组合物每剂包含至少1.0E7CFU的减毒、无毒力牛支原体细菌的活细菌。
8.依照权利要求6或7的免疫原性组合物，其中一剂该免疫原性组合物在1或2ml中配制。
9.依照权利要求6或7的免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物配制用于单剂施用。
10.依照权利要求6或7的免疫原性组合物，其中该免疫原性组合物在单剂施用后14天内有效刺激免疫力发生。
11.依照权利要求6或7的免疫原性组合物，其中该免疫原性组合物在免疫原性组合物的单剂施用后有效刺激至少42天的免疫力持续时间。
12.依照权利要求6或7的免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物进一步包含一种或多种别的免疫学活性成分，其对于治疗和/或预防牛中由与牛支原体不同的牛病原体引起的微生物学感染是有效的。
13.依照权利要求12的免疫原性组合物，其中所述牛中由与牛支原体不同的牛病原体引起的微生物学感染是由一种或多种选自下组的免疫原性成分引起的：牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、副流感-3病毒(PI-3)、传染性牛鼻气管炎病毒(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV)、牛轮状病毒(BRV)、牛肠道病毒(BEV)、牛冠状病毒(BCV)、牛狂犬病(BR)、牛细小病毒(BPV)、腺病毒、星状病毒、溶血曼海姆氏菌、多杀巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌、放线菌属、化脓放线菌、鹦鹉热衣原体、胚胎弯曲杆菌性病亚种和胚胎弯曲杆菌胚胎亚种、问号钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、和流感伤寒钩端螺旋体、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、流产布鲁氏菌、猪布鲁氏菌和马尔他布鲁氏菌、单核细胞增生利斯特氏菌、鹦鹉热衣原体、肖氏梭菌、败毒梭菌、溶血梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、牛莫拉氏菌、克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、纽波特沙门氏菌、鸟分枝杆菌副结核亚种、小球隐孢子虫、人隐孢子虫、金黄色葡萄球菌、停乳链球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、大肠杆菌、支原体、殊异支原体、和尿支原体、胎儿三毛滴虫、疣状毛癣菌、须毛癣菌、Trichophyton sarkisovii、犬新孢子虫、双芽巴贝虫和牛巴贝虫、胎生网尾线虫及其组合。
14.依照权利要求6或7的免疫原性组合物，其中该免疫原性组合物是疫苗。
15.一种生产依照权利要求6至14任一项的免疫原性组合物的方法，包括将所述减毒、无毒力牛支原体菌株的细菌与药学可接受载体混合。
16.有效量的依照权利要求6至14任一项的免疫原性组合物用于制备药物的用途，该药物在一种用于治疗或预防由牛支原体引起的感染的方法中使用，其中所述药物要施用于动物，且其中所述治疗或预防选自下组：减轻牛支原体感染的体征，降低牛支原体感染的临床体征的严重性或发生率，降低牛支原体感染所致动物死亡率，及其组合。
17.依照权利要求6至14任一项的免疫原性组合物用于制备药物的用途，该药物在一种用于降低牛支原体感染所致动物死亡和/或安乐死发生率的方法中使用，其中所述药物要施用于动物。
18.依照权利要求17的用途，其中所述死亡率降低至少56％。
19.依照权利要求16至18任一项的用途，其中要对所述动物施用两剂。
20.依照权利要求19的用途，其中要在第一次施用后至少10天施用第二剂。
21.依照权利要求16至18任一项的用途，其中只要对所述动物施用一剂。
22.依照权利要求16至18任一项的用途，其中要自1日龄起对动物施用该免疫原性组合物。
23.依照权利要求1至2任一项的减毒、无毒力牛支原体(M.bovis)细菌菌株和一种或多种别的免疫学活性成分用于制备药物的用途，该药物在一种将两种或更多种抗原共施用于牛的方法中使用，其中所述药物要施用于所述牛，所述免疫学活性成分对于治疗和/或预防由别的与牛支原体不同的牛相关病原体引起的感染是有效的。
24.依照权利要求23的用途，其中所述减毒、无毒力牛支原体(M.bovis)细菌菌株和所述免疫学活性成分要分开施用。
25.依照权利要求23的用途，其中该包含减毒、无毒力牛支原体(M.bovis)细菌菌株和一种或多种免疫学活性成分的两种或更多种抗原要只在一剂中施用于所述牛，所述免疫学活性成分对于治疗和/或预防由别的与牛支原体不同的牛相关病原体引起的感染是有效的。
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