CN102202685A - 包含来自牛枝原体的抗原的多种抗原在多价疫苗组合物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于对牛治疗和/或预防微生物学感染的免疫原性组合物的组合使用和/或组合疫苗，其中所述感染是由牛枝原体和至少一种别的牛相关病原体引起的。如本文中所描述的组合疫苗包含至少一种牛枝原体抗原，优选地如本文所提供的减毒的、无毒力的牛枝原体和一种或多种对于治疗和/或预防由别的牛病原体引起的感染有效的别的免疫学活性成分。

Description

包含来自牛枝原体的抗原的多种抗原在多价疫苗组合物中的用途
序列表
本申请含有纸质形式和计算机可读形式的序列表，在此通过提及而收录其教导和内容。序列表与WO2008/030619中收录的相同。
发明背景
牛枝原体(Mycoplasma bovis)被认为是枝原体属(Mycoplasma)中较具病原性的物种之一，而且在全世界引起显著的经济损失。枝原体在所有年龄的牛中引起严重的临床体征。牛枝原体是发现为在牛中引起肺炎、乳腺炎/乳房炎、和关节炎的最常见的枝原体病原体，而且还已经将其病因学作用与母牛和公牛中的耳炎、角膜结膜炎、滑膜炎、和生殖病症联系起来。一般而言，枝原体难以处理，原因是它们缺乏细胞壁或膜，这趋于使它们对数类常用的广谱抗生素处理有抗性。枝原体与病毒的不同之处在于枝原体比大多数病毒大，而且通过附着至细胞表面并破坏它们，而不是通过进入细胞来损害组织细胞。受牛枝原体感染的动物具有受阻抑的免疫应答，而且可以展现出牛枝原体感染的体征诸如发热、抑郁、食欲缺乏、呼吸吃力、鼻和眼流出物、咳嗽、打喷嚏、喘息、喉鸣(grunting)、跛行和关节肿胀、乳腺炎/乳房炎、中耳感染、流产、懒惰(recumbence)和死亡。所述生物体在不卫生的、温暖的、潮湿的环境中持续。枝原体能在乳中存活，而且即使在存在响应感染而生成的大量白细胞的情况中表现为茁壮生长。
存在有本领域中可用的披露牛枝原体疫苗的数份参考文献。美国专利号6,548,069披露了一种掺入含有至少两种杀死的牛枝原体菌株的全细胞灭活菌苗的疫苗组合物。其它可用的参考文献披露了将牛枝原体菌株传代小于10次以制备灭活的疫苗，但是没有描述经由系列传代来使传染性或病原性牛枝原体菌株减毒或任何此类减毒的活的牛枝原体菌株作为无毒力的活的培养物疫苗的本质。
现有技术缺乏的是，杀死的牛枝原体在减轻与牛枝原体感染有关的临床症状的严重性方面不同样有效或高效。即使以低水平传代也不生成具有使得临床症状得到极大减轻的高功效的枝原体疫苗。可用的很少的低传代的、灭活的牛枝原体疫苗没有显示临床症状的严重性的大大减轻。另外，美国专利号6,548,069强烈地教导了远离在免疫原性或疫苗组合物中使用高传代的、减毒的牛枝原体菌株的想法，其通过如下教导来实现：
“由于枝原体隔离群可以在培养中快速改变其抗原，大于约50次传代的高传代菌株在本发明的菌苗中使用时可以丧失传染性而且引发较差的免疫应答。因此，优选采用新鲜分离的菌株或仍有毒力的培养菌株；即，保留了在宿主动物中为传染性的能力的菌株。虽然没有已知的临界世代数存在，但是本发明优选地以在大规模生产前传代了不超过约10次，且优选地仅约5或更少次的枝原体菌株开始。通过在培养中使用具有较少世代的菌株，认为抗原保留其天然状态，而且如此会引起针对传染性微生物的保护性免疫应答。”
牛病毒性腹泻病毒(BVDV)1型(BVDV-1)和2型(BVDV-2)在牛中引起牛病毒性腹泻(BVD)和粘膜疾病(MD)(Baker，1987；Moennig和Plagemann，1992；Thiel等，1996)。基于基因组序列水平上的显著差异将BVDV分成2种血清型(在Heinz等，2000中汇总)，这从有限的交叉中和性抗体反应看也是明显的(Ridpath等1994)。使驻留于Erns内的RNA酶活性失活导致减毒的非病原性BVDV，其可以作为经修饰的活疫苗使用(WO 99/64604，通过提及而完整收录其内容)。国际专利申请WO2005/111201(通过提及而完整收录其内容)提供了又一代适合于MLV疫苗的减毒的BVDV，其包含具有在糖蛋白Erns编码序列中的至少一处突变和Npro编码序列中的至少另一处突变的经多重修饰的BVDV，其中所述在糖蛋白Erns编码序列中的突变导致驻留于Erns中的RNA酶活性失活和/或所述在Npro编码序列中的突变导致所述Npro失活。此外，多种常规的减毒的BVDV病毒是本领域中已知的，其也是适合于疫苗开发的候选物。
副流感-3病毒(PI-3)是一种在副粘病毒科中分类的RNA病毒。由PI-3引起的感染在牛中是常见的。虽然PI-3能够引起疾病，但是它通常与轻度至亚临床感染有关。PI-3最重要的作用是起引发剂作用，其可以导致继发性细菌性肺炎的形成。临床体征包括发热、咳嗽、浆状鼻和泪流出物、呼吸速率升高、和呼吸音加大。临床体征的严重性随细菌性肺炎的发作而恶化。来自没有并发症的PI-3肺炎的致死率是罕见的。损害包括颅腹肺实变(cranioventral lung consolidation)、细支气管炎、和伴有明显充血和出血的肺泡炎。可以鉴定出包含体。大多数致死病例还会具有并发性细菌性支气管肺炎。
牛呼吸道合胞病毒(BRSV)是一种在副粘病毒科中分类为肺炎病毒的RNA病毒。在牛外，绵羊和山羊也可以被呼吸道合胞病毒感染。此病毒以其特征性细胞病变效应，即合胞体细胞的形成命名。BRSV在全世界分布，而且所述病毒在牛群中是固有的。与呼吸疾病有关的BRSV感染主要在年幼的肉牛和奶牛中发生。被动衍生的免疫力不表现为预防BRSV感染，但是会降低疾病的严重性。初始暴露于所述病毒与严重呼吸疾病有关；随后的暴露导致轻度至亚临床疾病。BRSV表现为牛呼吸疾病复合物(complex)中的一种重要的病毒，这是由于其发生频率、对下呼吸道的偏爱、和其使呼吸道易患继发性细菌感染的能力。爆发时，发病率趋于较高，而且病例致死率可以是0-20％。体征包括升高的直肠温度40-42℃、抑郁、食物摄取减少、呼吸速率增加、咳嗽、和鼻和泪流出物。一般而言，呼吸体征为主。呼吸困难在疾病的晚期阶段中可以变得明显。有时报告皮下气肿。频繁发生继发性细菌性肺炎。两阶段疾病样式已经进行过描述，但是不一致。大体损害包括弥漫性间质性肺炎，伴有胸膜下和间质性肺气肿连同间质水肿一起。这些损害与间质性肺炎的其它原因相似，而且必须与间质性肺炎的其它原因区分开来。组织学检查揭示了细支气管上皮和肺实质中的合胞体细胞、胞浆内包含体、细支气管上皮的增殖和/或变性、肺泡上皮形成、水肿、和透明膜形成。
牛疱疹病毒(BHV-1)与牛中的数种疾病和症状有关：传染性牛鼻气管炎(Infectious bovine rhinotracheitis，IBR)、传染性脓疱性外阴阴道炎(infectious pustular vulvovaginitis，IPV)、龟头包皮炎(balanoposthitis)、结膜炎(conjunctivitis)、流产(abortion)、脑脊髓炎(encephalomyelitis)、和乳腺炎/乳房炎(mastitis)。仅认可BHV-1的单一血清型；然而，已经基于病毒DNA的内切核酸酶切割样式描述了BHV-1的三种亚型。这些类型称为BHV-1.1(呼吸亚型)、BHV-1.2(生殖亚型)、和BHV-1.3(脑炎亚型)。最近，已经将BHV-1.3重新分类为称作BHV-5的独特的疱疹病毒。BHV-1感染在牛群中是普遍的。在饲育场牛中，呼吸形式是最常见的。仅病毒感染是不危及生命的，但是使牛易患继发性细菌性肺炎，其可以导致死亡。在繁殖牛中，流产或生殖感染是更常见的。生殖感染可以在公牛(传染性脓疱性龟头包皮炎)和母牛(IPV)中在与受感染的动物交配或紧密接触的1-3天内发生。传播可以在没有可见损害的情况中并经由用来自亚临床感染的公牛的精液进行人工授精而发生。具有潜伏性BHV-1感染的牛在病毒再活化时一般不显示临床体征，但是它们确实起其它易感性动物的传染源的作用，并且如此使所述疾病永存。呼吸和生殖形式的潜伏期是2-6天。在呼吸形式中，临床体征从轻度变化至重度，这取决于继发性细菌性肺炎的存在。临床体征包括发热、食欲缺乏、咳嗽、唾液分泌过多、从浆液性行进至粘液脓性的鼻流出物、伴有泪流出物的结膜炎、鼻孔发炎(因此俗名“红鼻”)、和呼吸困难(若喉被脓性物质堵塞的话)。脓疱可以在鼻粘膜上形成，随后形成白喉性斑块。伴有角膜混浊的结膜炎可以作为BHV-1感染的唯一表现显现。在没有细菌性肺炎的情况中，恢复一般在临床体征发作后4-5天发生。流产可以与呼吸疾病并行发生，但是也可以在感染后多至100天发生。不管母畜的疾病严重性，可以发生流产。流产一般在妊娠的后半时期间发生，但是也可以发生早期胚胎死亡。母牛中的生殖感染的第一体征是频繁的排尿、尾基部升高、和轻度阴道流出物。阴门是肿胀的，而且在粘膜表面上存在小丘疹，然后是糜烂和溃疡。若不发生继发性细菌性感染，则动物在10-14天中恢复。若发生细菌性感染，则可以有子宫炎症和短暂不孕，脓性阴道流出物持续数周。在公牛中，相似的损害在阴茎和包皮上发生。BHV-1感染在年幼的小牛中可以是严重的，而且引起全身性疾病。可以在全身性病毒感染后一段短时间中发生发热、眼和鼻流出物、呼吸窘迫、腹泻、动作失调、和最终为惊厥和死亡。IBR在牛中是很少致命的，除非并发细菌性肺炎。在没有并发症的IBR感染中，大多数损害限于上呼吸道和气管。可以在鼻腔和鼻旁窦的粘膜中找到瘀点性至瘀斑性出血。坏死病灶区在鼻、咽、喉、和气管中出现。损害可以接合以形成斑块。窦常常充满浆液性或浆液纤维蛋白性渗出物。随着疾病行进，咽被浆液纤维蛋白性渗出物覆盖，而且可以在气管中找到微带血液的流体。咽和肺淋巴结可以是急性肿胀且出血的。气管炎可以延伸入支气管和细支气管中；在这发生时，上皮在气道中脱落。病毒性损害常常被继发性细菌性感染掩盖。在年幼的具有全身性BHV-1感染的动物中，可以在鼻、食管、和前胃中找到覆盖有碎片的糜烂和溃疡。另外，可以在肝、肾、脾、和淋巴结中找到白色病灶。流产胎在所有组织中都可以具有灰白的、病灶性的、坏死的损害，但其在肝中尤其可见。
许多其它牛呼吸病毒已经鉴定为牵涉BRD。牛疱疹病毒-4已经牵涉数种疾病，包括BRD。已经将牛腺病毒与一大批疾病联系起来，其中牛腺病毒3型是最常与BRD有关的血清型。已经公认牛鼻病毒的两种血清型在牛中引起呼吸道感染。报告为与BRD有关的其它病毒包括牛呼肠孤病毒、肠道病毒、和冠状病毒。这些病毒与先前讨论的其它病毒具有相似的作用，即与其它应激源结合，它们可以起细菌性肺炎的引发剂作用。牛冠状病毒通常还与小牛中的腹泻有关。它在上呼吸道的上皮和肠的肠细胞中复制，在那里它产生与轮状病毒相似的损害，而且还感染大肠上皮细胞以产生结肠脊的萎缩。对于预防这些病毒性呼吸疾病的疫苗是不可得的。
牛轮状病毒是小牛中腹泻的最常见病毒原因。牵涉A组和B组轮状病毒，但是A组是最普遍且临床上重要的，而且含有具有不同毒力的数种血清型。轮状病毒在小肠绒毛上的成熟的吸收和酶生成肠细胞中复制，导致肠细胞破裂和脱落，伴有病毒释放以感染邻近细胞。轮状病毒不感染隐窝的未成熟细胞。对于轮状病毒有毒力的毒株，肠细胞损失超过肠隐窝替换它们的能力；因此，绒毛高度降低，肠吸收表面积和肠消化酶活性随之发生降低。
其它病毒(包括布雷达病毒(Breda virus)、杯状样病毒(calici-like virus)、腺病毒、星状病毒和细小病毒)已经在患有腹泻的小牛的粪便中得到证明，而且可以凭实验在小牛中产生腹泻。然而，这些媒介也可以在健康小牛的粪便中得到证明。这些媒介在新生儿腹泻综合征中的意义仍有待确定。溶血曼海姆氏菌(Mannheimia haemolytica)(以前为溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica))生物型A，血清型1是最常自患有BRD的牛的肺分离的细菌。虽然不如溶血曼海姆氏菌那样经常培养，多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)也是细菌性肺炎的一种重要原因。在通常与慢性肺炎联合的肺脓肿形成发生时，经常分离出化脓放线菌(Actinomyces pyogenes)(化脓隐秘杆菌(Arcanobacterium pyogenes))。在正常条件下，溶血曼海姆氏菌一般仍限于上呼吸道，特别是扁桃体隐窝，而且难以从健康的牛培养。在应激或病毒感染后，上呼吸道中的溶血曼海姆氏菌的复制速率快速增加，培养细菌的可能性亦然。细菌生长速率增加和肺建群(colonization)可以是由于与环境应激源或病毒感染有关的对宿主防御机制的阻抑。溶血曼海姆氏菌加工毒力因子诸如称为白细胞毒素的外毒素正是在此对数生长期期间。细菌毒力因子与宿主防御之间的相互作用导致组织损伤和肺炎形成。细菌性肺炎的临床体征前常有呼吸道病毒感染的体征。随着细菌性肺炎的发作，临床体征的严重性升高，而且以抑郁和毒血症为特征。会有发热(40-41℃)；浆液性至粘液脓性鼻流出物；湿性咳嗽(moist cough)；和快速的、浅的呼吸速率。颅腹肺野的听诊揭示升高的支气管音、捻发音(crackle)、和哮鸣。在严重病例中，可以出现胸膜炎，其以不规则的呼吸型式和呼气时喉鸣为特征。若肺炎变为慢性(其通常与肺脓肿形成有关)，则动物在外表上会变得不壮。溶血曼海姆氏菌引起严重的、急性纤维蛋白性肺炎(fibrinous pneumonia)或纤维蛋白坏死性肺炎(fibrinonecrotic pneumonia)。肺炎具有支气管肺炎样式。大体上，有广泛性红黑至浅灰褐色颅腹侧区实变，伴有小叶间中隔的凝胶状增厚和纤维蛋白性胸膜炎。有广泛的血栓形成(thromboses)、肺坏死病灶、和有限的支气管炎和细支气管炎迹象。多杀巴斯德氏菌与暴发性较弱的纤维蛋白性至纤维蛋白脓性支气管肺炎有关。与溶血曼海姆氏菌形成对比，多杀巴斯德氏菌仅与少量的血纤蛋白渗出、一些血栓形成、有限的肺坏死、和化脓性支气管炎和细支气管炎有关。
睡眠嗜血菌(Haemophilus somnus)(最近重新分类为睡眠嗜组织菌(Histophilus somni))日益被公认为BRD中的一种重要的病原体；这些细菌是牛鼻咽的正常居住者。肺的睡眠嗜血菌感染导致化脓性支气管肺炎，其接着可以有败血症和多种器官感染。偶然地，睡眠嗜血菌与广泛性胸膜炎有关。睡眠嗜血菌能引起急性的、通常致命的、败血性疾病，其可以单一或共同牵涉神经、肌肉骨骼、循环、和呼吸系统。生殖系统常常受累及，但是通常在临床上不牵涉其它系统。疾病可以以发热、严重抑郁、共济失调(ataxia)、虚弱(weakness)、盲、昏迷、和数小时至数天内死亡为特征。它在个体肉牛和奶牛中偶发发生，而且几乎在全世界都找到。睡眠嗜血菌是一种革兰氏阴性、不动的、无孢子形成的、多形球杆菌，其需要滋养培养基和微需氧大气进行培养。它表现为与绵羊嗜组织菌(Histophilus ovis)和羔羊嗜血菌(Haemophilus agni)，即绵羊败血症(ovine septicemia)、乳腺炎/乳房炎、和附睾炎(epididymitis)的病因学媒介相同；然而，睡眠嗜血菌在绵羊和牛之间的传播尚未得到证明。已经通过用来自各种来源的生物体对年幼小牛进行池内接种来区分病原性和非病原性菌株。雄牛的鞘和包皮、雌牛的阴道、和两种性别的鼻通道中携带睡眠嗜血菌的病原性和非病原性菌株。所述生物体可以定殖呼吸道，推测在吸入后，而且经常在尿中发现。所述生物体在牛中的流行可能较高，因为在较大比例的测试牛中找到高滴度的特异性抗体。已经公认了由睡眠嗜血菌引起的数种疾病综合征，包括血栓性脑膜脑炎(thrombomeningoencephalitis)、纤维蛋白脓性支气管肺炎、纤维蛋白性胸膜炎、和多关节炎。发生心肌和骨骼肌坏死。已经在繁殖(breeding)后通过实验和天然感染的母牛中证明化脓性阴道炎(suppurative vaginitis)、宫颈炎(cervicitis)、和子宫内膜炎(endometritis)，并且所述生物体是散发性流产的原因。引起疾病的睡眠嗜血菌菌株粘着至管内皮，导致收缩、胶原暴露、血小板粘着、和血栓形成。在所述生物体侵入易感牛的血流中后，在这在脑和相关膜中发生时导致TME。菌株可以粘着胸膜、心肌膜、滑膜、或多种其它组织的管中的内皮，而且在那些位置产生炎症(例如已经记录了喉和中耳的感染)。个体动物的易感性和生物体菌株对不同组织中的管的偏爱变化在疾病形式的形成中可以是重要的，但是所牵涉的机制不完全了解。生殖问题之前可以不必有菌血症(bacteremia)，但是发病机制定义不足。高到42℃的发热常常是疾病的第一体征；然而，这通常在数小时内落至正常或亚正常。其它发现由所牵涉的系统决定，并且可以包括快速呼吸、僵硬(stiffness)、球节突球(knuckling at the fetlock)、严重抑郁、共济失调、瘫痪和角弓反张，接着是昏迷和在几小时内死亡。受累及动物可以是盲的，而且有时看到视网膜出血，伴有视网膜坏死的灰色病灶。诸如过敏、惊厥、兴奋、眼球震颤和绕圈的体征不一致地出现，并且可能与疾病形成过程中受影响的CNS区有关。有时发现动物死亡，这指明快速致命的过程。WBC总计数和分类计数的显著变化是常见的；在严重的、通常为急性的致命疾病中发生白细胞减少症(leukopenia)和中性白细胞减少症(neutropenia)，而中性白细胞增多症(neutrophilia)可以存在于较不严重的疾病中。在TME中，CSF的总细胞计数显著增加，而中性白细胞占优势。在败血症期间，可以从血液、滑液、CSF、脑、肾、尿和多种其它器官中回收生物体。损害的特征在于周围组织的血管血栓形成和梗塞形成。脑和脊髓、视网膜、骨骼肌、心肌、肾脏、肠和脾脏的表面和分割切片上随机分布的红色至褐色伴有出血的坏死病灶是特征性的。有时可以在脑和脊髓表面上看见伴有模糊CSF的纤维蛋白脓性脑膜炎(fibrinopurulent meningitis)，而且可以发生多浆膜炎(polyserositis)，特别是关节和胸膜的。空气传播感染后，可以出现伴有组织坏死的急性纤维蛋白性支气管肺炎。
除牛枝原体外，枝原体和尿枝原体在BRD中的确切作用需要更好的定义。可以从未患肺炎的小牛的呼吸道回收枝原体，但是分离频率在患呼吸道疾病的那些牛中更大。自患肺炎的小牛的肺通常回收的枝原体包括殊异枝原体(Mycoplasma dispar)、尿枝原体(Ureaplasma spp)。实验性感染通常导致不明显至轻度的呼吸疾病体征。这并不排除枝原体在BRD中与病毒和细菌联合的协同作用。所描述的损害包括支气管周和细支气管周淋巴样成套(lymphoid cuffing)和肺泡炎。培养这些生物体需要特殊的培养基和条件，而且为了生物体的生长可能花费多至一周。
在世界上的多个地区，衣原体已经被鉴定为小牛地方性动物病肺炎的病因。成因剂(causative agent)是鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)。一些来自小牛的呼吸隔离群具有免疫型1和6的特性，而且与自牛和绵羊的肠感染和流产回收的菌株相似。免疫型6自小牛和猪的肺炎肺回收。如此，必须认为GI道是衣原体感染发病机理的重要部位和该生物体的天然储存地和来源。衣原体肺炎已经在全部范围的条件(包括奶牛场)下影响到小牛。已经凭实验证明了衣原体和溶血巴斯德氏菌之间的协同作用。患有衣原体肺炎的小牛通常是发烧的、昏睡的和呼吸困难的，而且具有浆液性，随后为粘脓性鼻流出物和干咳。刚断奶龄的小牛最常被影响，但较年长的牛也可以显示感染体征。急性肺损害是支气管间质肺炎(bronchointerstitial pneumonia)。肺的前腹侧部分受到影响，但是在严重的情况下，可以牵涉整个肺叶。干咳可归因于气管炎。肺的微观变化包括化脓性支气管炎和肺泡炎，它们正行进为II型肺细胞增生和间质增厚。
牛生殖弯曲杆菌病(campylobacteriosis)是牛的性病，其主要特征在于早期胚胎死亡、不孕、产犊季延长、和有时为流产。分布可能是全球性的。原因是能动的、革兰氏阴性、弯曲或螺旋形的、极生鞭毛的细菌胎儿弯曲杆菌性病亚种(Campylobacter fetus venerealis)或胎儿弯曲杆菌胎儿亚种(Campylobacter fetus fetus)。多年来，认为胎儿弯曲杆菌胎儿亚种(以前为胎儿弯曲杆菌肠亚种(C.fetus intestinalis))一般是肠生物体，只是偶尔引起牛流产，并且不是不孕的原因。然而，已经显示了胎儿弯曲杆菌胎儿亚种也可以是通常归因为胎儿弯曲杆菌性病亚种的典型不孕综合征的重要原因。胎儿弯曲杆菌胎儿亚种有几种菌株，并且确定某个菌株是否为不孕原因的唯一方式是在一群母犊中测试该可能性。弯曲杆菌(Campylobacter spp)非常易变，并通过加热、干燥、和暴露于空气而被快速破坏。除非从动物收集后快速培养，并在微需氧或厌氧条件下培养，弯曲杆菌不会生长。胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)通过性交传播，并且也通过受污染的器械、草垫、或通过使用受污染的精液进行人工授精来传播。个体公牛在其对感染的易感性上有所变化，因为有些变为永久的带菌者，而其它似乎对感染有抗性。公牛也可以在与感染母牛性交后机械地传播感染，持续数小时。在母牛中，带菌者状态的持续时间也是可变的；有些快速清除感染，而其它可以携带胎儿弯曲杆菌大于等于2年。IgA抗体在约50％的母牛中以显著量在子宫颈粘液中脱落，在感染后持续几个月，并且在诊断上是有用的。尽管当母牛最终怀孕时大部分生殖道可能没有感染，但是阴道可以仍被慢性感染，甚至在整个妊娠期。母牛是全身正常的，但是有可变程度的粘液脓性子宫内膜炎(mucopurulent endometritis)，其引起早期胚胎死亡、黄体期延长、发情周期不规律、重复生育，并且因此，产犊季延迟。观察到的流产是不常见的。在非集约管理的畜群中，仅在妊娠检查揭示出低的或边际性低的妊娠率，但是更重要的是揭示出妊娠长度发生大的变化时才会注意到该疾病，特别是在疾病最近引入畜群时。在随后数年中，不孕通常局限于后备母犊和少数易感母牛。公牛是无症状的，而且产生正常的精液。
钩端螺旋体病(leptospirosis)是包括人的动物的传染病，它是由多种免疫学上独特的钩端螺旋体血清变型引起的，其中的大多数被认为是问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans)亚型。感染可以是无症状的或者引起多种体征，包括发烧、黄疸、血红蛋白尿、肾衰竭、不孕、流产和死亡。急性感染后，钩端螺旋体经常位于肾或生殖器官，并在尿中脱落，有时大量脱落达数月或数年。由于该生物体在表面水中长时间存活，该疾病经常靠水传播。在美国，疾病主要是由于血清变型哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo)、问号钩端螺旋体哈德焦血清变种(Leptospira interrogans serovar hardjo)(哈德焦普拉基特诺(hardjo Prajitno))、博氏钩端螺旋体哈德焦血清变种(L.borgpetersenii serovar hardjo)(哈德焦牛(hardjo Bovis))、波摩那钩端螺旋体(Leptospira pomona)、和流感伤寒钩端螺旋体(Leptospira grippotyphosa)。然而，还已经分离出犬钩端螺旋体(Leptospira canicola)和出血黄疸钩端螺旋体(Leptospira icterohaemorrhagiae)血清变型。小牛可能有发烧、厌食和呼吸困难，并且在波摩那钩端螺旋体感染中，有黄疸、血红蛋白尿和贫血。体温可以突然升至40.5-41℃。血红蛋白尿很少持续长于48-72小时。黄疸快速清除，并且接着是贫血。到4-5天，RBC在数目上开始增加，并且在7-10天后恢复至正常。然而，哈德焦钩端螺旋体感染通常不引起溶血性贫血(hemolytic anemia)，这使诊断变得更加困难。发病率和死亡率在小牛中比在成年牛中高。在较年老的牛中，体征有很大变化，而且诊断更加困难。地方性动物病哈德焦钩端螺旋体感染(其通常导致牛奶异常)在奶牛中比在肉牛中更明显。体征通常局限于降低的乳和小牛生产；不发生溶血危象。牛奶浓稠、呈黄色、且带血丝；它可以含有凝块，尽管很少有乳腺炎症的迹象。即便在不治疗的情况中，牛奶生产在10-14天中也恢复正常。流产和死产(其在波摩那钩端螺旋体感染中是常见的，而在哈德焦钩端螺旋体感染中是散发性的)一般在初始感染后3-10周发生。流产在第三个妊娠三个月期间更常见。生育畜群中的流产爆发经常是钩端螺旋体病存在的第一项指标，因为轻度初始体征经常被忽视。在地方性感染的畜群中，流产主要在较年轻的动物中发生，并且是散发性的，而不是表现为流产爆发。由先前被感染的母牛喂养的小牛受初乳抗体保护长达6个月。小牛与其母畜一般具有相似的抗体滴度。在急性形式中，贫血、黄疸、血红蛋白尿和粘膜下出血是显著的。肾是肿胀的，伴有多病灶淤点和淤斑出血，其随时间渐变得苍白。肝可以是肿胀的，伴有微小区域的病灶坏死。在暴发性病例中看到其它器官中的淤点；然而，在更流行的哈德焦钩端螺旋体感染中，损害主要局限于肾。
布鲁氏菌病(brucellosis)是由布鲁氏菌属(Brucella)的细菌引起的，其特征在于流产、胎盘滞留、和较少程度为雄性睾丸炎和附性腺感染。牛、水牛和野牛的疾病是几乎专门由流产布鲁氏菌(Brucella abortus)引起的；然而，一些牛群中偶尔涉及猪布鲁氏菌(Brucella suis)或马尔他布鲁氏菌(Brucella melitensis)。猪布鲁氏菌在母牛间似乎不是传染性的。流产布鲁氏菌感染快速传播，而且引起未接种疫苗的畜群中的很多流产。通常，在患地方性疾病的畜群中，被感染的母牛在暴露后仅流产一次；随后的妊娠和哺乳似乎是正常的。暴露后，很多牛变为菌血症的，持续一段短的时间，而且形成凝集素和其它抗体；其它牛抗感染，并且小百分比的受感染母牛恢复。阳性血清凝集测试通常先于流产或正常分娩，但是在约15％的动物中可以延迟。潜伏期可以是可变的，而且与暴露时的妊娠阶段有关。生物体在乳和子宫流出物中脱落，并且母牛可以暂时变得不孕。可以在妊娠、子宫复旧期间在子宫中找到细菌，并且不经常地，在未妊娠的子宫中持续延长的时间。随着分娩后流体的减少，来自阴道的脱落物大量消失。一些先前流产过的受感染母牛在随后的正常分娩时从子宫脱落布鲁氏菌。生物体在乳中脱落可变长度的时间-在大多数牛中持续终生。通过摄入生物体发生自然传播，所述生物体大量存在于流产胎儿、胎膜和子宫流出物中。牛可以摄入被污染的饲料和水，或者舔其它动物被污染的生殖器。被感染的公牛对易感母牛的性交传播似乎是罕见的。在被布鲁氏菌污染的精液在子宫中沉积，但据报告不是在宫颈中部沉积时，通过人工授精可以发生传播。布鲁氏菌可以经由粘膜、结膜、伤口、或甚至完整的皮肤进入身体。机械的带菌者(例如其它动物，包括人)可以传播感染。已经自胎儿和保留在凉爽环境中达大于2个月的粪回收到布鲁氏菌。暴露于直接的日照在几小时内杀死生物体。流产是最明显的表现。感染也可以引起死产或小牛虚弱、胎盘滞留和牛奶产量降低。通常，全身健康在没有并发症的流产中不受损害。精囊、壶腹、睾丸、和附睾在公牛中可以是被感染的；因此，生物体在精液中。可以在来自被感染公牛的精液浆中证明凝集素。可以发生睾丸脓肿。长期存在的感染可以导致一些牛中的关节炎性关节。
梭菌是相对较大的、厌氧的、能形成孢子的杆状生物体。孢子为卵形，有时为球形，而且位置在中央、接近终端或在终端。受感染动物组织液中的梭菌营养体型单独、成对出现，或者很少链式出现。基于培养特征、孢子形状和位置、生化反应、和毒素或表面抗原的抗原特异性来区分各种病原性和相关物种。生物体的天然居住地是土壤和包括人的动物的肠道。易感动物通过伤口污染或摄食可以获得病原性菌株。在世界上的很多地区，如此产生的疾病对成功的家畜生产造成持续的威胁。
溶血梭菌(Clostridium haemolyticum)是靠土壤传播的生物体，其可以在牛的GI道中天然找到。它在被污染的土壤或已经被感染的动物的畜体骨骼中能存活一段长的时间。摄取后，潜伏的孢子最终被纳入肝中。潜伏期是极端可变的，而且发作取决于肝中厌氧生活地点的存在。此类萌芽孵卵所最常由吸虫感染引起，不常由高硝酸盐含量的食物、意外的肝刺伤、肝活检、或任何其它局部坏死原因引起。在厌氧生活的条件有利时，孢子萌发，并且所得的营养细胞繁殖并生成β毒素(磷脂酶C)，其引起血管内溶血及其后遗症，包括溶血性贫血和血红蛋白尿。可以在没有先兆体征的情况中发现牛死亡。通常，有严重抑郁、发烧、腹部疼痛、呼吸困难、痢疾、和血红蛋白尿的突然发作。以不同程度存在贫血和黄疸。可以发生胸部水肿。Hgb和RBC水平很低。临床体征的持续时间从妊娠母牛中的约12小时变化至其它牛中的约3-4天。未治疗的动物中的死亡率是约95％。一些牛受到疾病的亚临床攻击，随后充当免疫载体。存在脱水，贫血，和有时为皮下水肿。腹腔和胸腔中有带血的流体。肺大体上不受影响，并且气管含有带血的泡沫，伴随粘膜中的出血。小肠和有时为大肠是出血的；其内容物经常含有自由的或凝结的血。肝中的贫血性梗塞实质上是能特异病征性的；它略有升高，颜色比周围组织浅，并由充血的蓝红色区域绘出轮廓。肾是暗色的，易碎的，而且通常布满淤点。膀胱含有紫红色尿。死亡后，比平常更快速地出现尸僵。
肖氏梭菌(Clostridium chauvoei)天然存在于动物肠道中。它或许能在土壤中保持活力达多年，尽管它在那里不活跃生长。被污染的牧场似乎是生物体的来源。在已发生最近挖掘的农场的牛中发生了黑腿病(blackleg)爆发，这提示对土壤的搅动可以激活潜伏的孢子。生物体可能被摄入，穿过GI道壁，并且在进入血流后，在肌肉和其它组织中沉积。在牛中，与恶性水肿形成对比，黑腿病感染是内源的。损害在没有任何创伤史的情况中出现，尽管擦伤或过度锻炼可以促成一些病例。通常，感染黑腿病的动物是健康状况极好的、体重增加的肉牛品种，并且通常是其群中最好的动物。发生爆发，其中每天找到几例新病例达数天。大多数病例在6个月至2年龄的牛中发生，但年幼至6周的健壮小牛和年长至10-12岁的牛也可受影响。疾病通常在夏季和秋季发生，而在冬季期间是不常见的。在绵羊中，疾病不限于年幼的，并且大多数病例在一些形式的损伤，诸如剪羊毛的伤口，剪尾(docking)，防蝇去毛(crutching)或阉割后。通常，发作是突然的，而且可以在没有先兆体征的情况中发现一些牛死亡。急性跛行和明显抑郁是常见的。最初，存在有发烧，但是到临床体征明显的时间，温度可以是正常或低于正常的。特征性的水肿性和捻发音肿胀(edematous and crepitant swelling)在臀、肩、胸、背、颈、或别处出现。最初，肿胀较小，发烫并且疼痛。随着疾病快速行进，肿胀扩大，触诊时有捻发音，并且由于对该区域的供血减少，皮肤变凉且不敏感。一般的体征包括虚脱和震颤。12-48小时内发生死亡。在一些牛中，损害局限于心肌和隔膜，没有可靠的局部损害的死前证据。
诺氏梭菌(Clostridium novyi)已经被怀疑为但尚未证实为饲喂高水平谷物食物，且检测不到预先存在的肝损害的牛和猪中突然死亡的原因。致命性且致坏死性毒素(主要是α毒素)损害肝实质，由此使细菌繁殖并生成致死量的毒素。通常，死亡是突然的，没有明确限定的体征。受累及动物趋向于落在畜群后面，采取胸骨躺卧，并在几小时内死亡。大多数病例在肝吸虫感染处于其最高点时的夏季和早秋发生。疾病在1至4年龄的绵羊中最流行，并且限于被肝吸虫感染的动物。与急性片形吸虫病(fascioliasis)的区分可以是困难的，但是尸体检查时显示出典型损害的动物的特急性死亡应当唤起对传染性坏死性肝炎(infectious necrotic hepatitis)的怀疑。最具特征性的损害是肝中灰黄色的坏死病灶，其经常追随年幼吸虫的迁移路径。其它常见的发现是扩大的心包，其中填满了淡黄色的液体，和腹腔和胸腔中过多的液体。通常，皮下组织毛细血管广泛破裂，这引起邻近的皮肤变为黑色(因此俗称黑病)。
在全世界，败毒梭菌(Clostridium septicum)在土壤和动物(包括人)的肠内容物中找到。感染通常经由创伤污染而发生，所述创伤含有失活组织、土壤、或一些其它组织致虚弱物(tissue-debilitant)。由意外、阉割、剪尾、不卫生的疫苗接种、和分娩引起的创伤可以被感染。在素因性损伤后几小时至几天内，出现全身性体征，诸如食欲缺乏、中毒和高烧，及局部损害。局部损害是柔软的肿胀，其在压力后凹陷，而且由于形成大量渗出物而快速延伸，所述渗出物浸润受累及区域的皮下和肌内结缔组织。此类区域中的肌肉是黑褐色至黑色。气体的积累是罕见的。因角斗造成的创伤感染后，公羊头部出现严重水肿。与分娩时阴户破口有关的恶性水肿的特征在于显著的阴户水肿、严重的毒血症和24-48小时中的死亡。与黑腿病的相似性是显著的，而尸体检查时做出的区分并不可靠；实验室证实是唯一可靠的规程。马和猪对恶性水肿易感，但对黑腿病不然。
由索氏梭菌(Clostridium sordellii)所引起的传染病也表现为牛中的恶性水肿，而且也以年幼公羊的头、脸和颈的不含气、不出血的水肿性肿胀为特征。此感染是幼年公羊中通过其连续的彼此用头顶撞引起的。被挫伤和打烂的皮下组织提供了适合于病原性梭菌生长的条件，并且皮肤的破裂为其进入提供了机会。
A、B和C型产气荚膜梭菌(C.perfringens)感染引起年幼小牛中的严重肠炎、痢疾、毒血症、和高死亡率。B型和C型两者都产生高度致坏死性和致死性的β毒素，其造成严重的肠损害。此毒素对蛋白水解酶敏感，并且疾病与对肠中的蛋白水解抑制有关。已经提示了含有胰蛋白酶抑制剂的大母猪初乳是幼年小猪易感性的一项因素。C型还引起成年牛中的肠毒血症。在小牛中，存在急性腹泻、痢疾、腹痛、惊厥和角弓反张。可以在几小时内发生死亡，但不太严重的病例存活几天，而且几天期间里的恢复是有可能的。伴有粘膜溃疡的出血性肠炎是所有物种中的主要损害。大体上，肠的受累及部分是深蓝-紫色的，并且初看起来似乎是与肠系膜扭转有关的梗死形成。可以对肠内容物的涂片检查大量革兰氏阳性的杆状细菌，并生成滤液来检测毒素，随后通过用特异性抗血清中和来进行鉴定。
由D型产气荚膜梭菌引起的此典型的肠毒血症很少在牛中发生。它在分布上是全球性的，而且可以在任何年龄的动物中发生。已经在良好养育的如下小肉牛和饲育场牛的突然死亡综合征中怀疑所述疾病，所述小肉牛以在茂盛草场吃草的高产母牛哺乳；然而，缺乏对后一种的支持性实验室证据。发现未死亡的急性受累及小牛显示躁狂症(mania)、惊厥、盲，和在几小时内死亡。亚急性受累及小牛昏迷几天，并可以恢复。
破伤风毒血症是由坏死组织中的破伤风梭菌(Clostridium tetani)生成的一种特定神经毒素引起的。几乎所有哺乳动物都对此病易感。虽然破伤风在分布上是全球性的，但仍有一些区域，诸如美国洛矶山脉北部地区，在那里很少在土壤中找到所述生物体，并且破伤风几乎是无人知晓的。一般而言，破伤风梭菌在土壤中的出现和破伤风在人和马中的发生率在多个大陆的较温暖部分是较高的。在土壤和肠道中找到破伤风梭菌，即一种具有末端球形孢子的厌氧菌。在大多数情况中，经由提供合适厌氧环境的创伤，特别是深的穿刺创伤将其导入组织中。
沙门氏菌(Salmonella spp)感染可以在所有年龄的动物，特别是那些受到应激、紧密地放牧或暴露于重度污染的饲料或水供应的动物中产生腹泻。沙门氏菌病(Salmonellosis)是由许多沙门氏菌物种引起的，其临床特征在于三种主要综合征，即败血症、急性肠炎和慢性肠炎之一种或多种。发病率已经随着牲畜生产的加强而增加。年幼的小牛通常形成败血病形式。成年的牛形成急性肠炎。慢性肠炎可以偶尔在牛中出现。妊娠的动物可以流产。在较年长的动物中，疾病以痢疾和毒血症表明，而且死亡率可以是显著的。虽然许多其它沙门氏菌可以引起疾病，但是牛中更相关的是伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)、都柏林沙门氏菌(S.dublin)和纽波特沙门氏菌(S.newport)。尽管它们导致的临床样式并不独特，但是不同沙门氏菌物种在其流行病学方面趋向于不同。质粒概况和药物-抗性样式有时是流行病学研究的有用标志物。被感染动物的粪便可以污染饲料和水、乳、来自屠宰场的新鲜的和加工好的肉、作为肥料或饲料使用的植物和动物产品、草场和牧场、和许多惰性材料。生物体可以在潮湿、温暖的区域，诸如喂食器猪圈(feeder pig barn)或水洞(water dugout)中存活数月，但在做成堆肥的牛粪中存活小于1周。啮齿类和野生鸟类也是传染源。传染的流行在物种和国家间有所变化，而且比临床疾病的发生率高得多，所述临床疾病通常由产生压力的情形所促成，诸如突然剥夺饲料、运输、干旱、拥挤、分娩、和施用一些药物。
其它相关的胃肠病原体是大肠杆菌(Escherichia coli)、小球隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)和鸟分枝杆菌副结核亚种(Mycobacterium avium paratuberculosis)。大肠杆菌感染在年幼的动物中引起严重的肠病，其特征为新生儿腹泻、断奶后腹泻、水肿病、和/或败血症，这取决于引起感染的株系中存在的毒力因子。受病原性大肠杆菌感染的小牛可以形成引起致命性脱水的严重腹泻，或致命性败血症感染。副结核是一种慢性传染性肠炎，其特征在于持久性和行进性腹泻、体重减轻、虚弱、和最终死亡。它影响到牛、绵羊、山羊、美洲驼、骆驼、饲养的鹿、和其它本国的、外来的和野生的反刍类。还已经在野兔中认识它；马和猪可以通过实验感染。分布是全球性的。
存在有关于所述生物体牵涉克罗恩氏病(Crohn’s disease)(即一种人慢性肠炎)的相矛盾的数据。应当认为患有副结核的动物是潜在的动物传染病风险，直至情况得到澄清。致病生物体是鸟分枝杆菌副结核亚种，以前被称为副结核分枝杆菌(M.paratuberculosis)或约氏分枝杆菌(M.johnei)。有时，从病例分离其它鸟分枝杆菌亚种。生物体是非常有抗性的，而且能在草场上存活超过1年，但是日照、碱性土壤和干燥降低其存活率。它在受感染动物的粪便中大量脱落，并通过摄入受污染的饲料和水来获得感染。通常由亚临床感染的带菌者将疾病引入洁净的畜群中。在生命的早期获得感染，但是临床体征很少在小于2年龄的牛中出现。抗性随年龄而升高，并且作为成体首次暴露的牛不太可能被感染。大多数小牛在出生后不久或者通过来自被感染动物的粪便污染的喂奶乳房而被感染，或者通过圈养在被污染的畜圈中而被感染。生物体也可以存在于被感染母牛的初乳和乳中，并且还描述了子宫内感染。摄入后，细菌感染下游小肠粘膜和相关淋巴结中的巨噬细胞。大多数动物会通过早期细胞介导的免疫应答来消除感染，所述免疫应答激起巨噬细胞中的杀微生物活性。在易感动物中，生物体繁殖，并引发导致临床疾病的慢性肠炎。这可能花费数月至数年才出现，而且通常并行有细胞介导的免疫力的下降和无效血清抗体的上升。然而，在临床体征明显前，开始粪便脱落。鸟分枝杆菌副结核亚种可以自粪便、肠系膜和回盲肠的淋巴结、增厚的肠壁分离，并且较少见地自两种性别的乳房和生殖道分离。
隐孢子虫病(cryptosporidiosis)是一种全球分布的小肠结肠炎，它是由球虫寄生物小球隐孢子虫引起的。它不是宿主特异性的，并且在年幼的反刍类，特别是小牛中是常见的；在人和猪中也找到它，而在狗、猫和马中是罕见的。其它隐孢子虫在爬行类和鸟类中引起疾病。小牛中特征在于体重减轻和水性腹泻的疾病在临床上与小牛腹泻的多种其它原因不能区分。小球隐孢子虫是一种微小的通过粪-口路径传播的原生动物。卵囊在粪便中脱落时形成孢子(四个子孢子)，并且因此立即是传染性的。均值潜伏期是约4天。1-3周龄的小牛似乎最易感。诸如食欲缺乏、体重减轻、腹泻和里急后重的体征类似于那些由几种其它肠病原体引起的体征；然而，确实发生无体征的感染。无并发症的隐孢子虫病很少是致命的。疾病在免疫受损的个体中可以是严重的。如果看到小牛中的严重疾病，那么应当排除其它疾病媒介或并发感染。尽管小球隐孢子虫事实上能感染整个肠道，但是远端小肠通常受到最严重地影响。马中的感染局限于小肠。大体损害可以由充血性肠粘膜和淡黄色的肠内容物组成。在显微镜下，轻度至重度绒毛萎缩及刷状缘中有球形生物体是明显的。与细胞内寄生物艾美虫(Eimeria)和等孢子球虫(Isospora spp)不同，小球隐孢子虫是膜内的，而且驻留于肠上皮细胞的刷状缘内。
乳房炎症(乳腺炎/乳房炎)几乎总是由于细菌或霉菌病原体感染的效果。乳腺炎可以与许多其它生物体的感染有关，包括乳房链球菌(Streptococcus uberis)、停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠杆菌、克雷伯氏菌(Klebsiella spp.)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、化脓放线菌(Actinomyces pyogenes)、枝原体(Mycoplasma spp)、星状诺卡氏菌(Nocardia asteroides)、沙雷氏菌(Serratia)、分枝杆菌(Mycobacterium spp)、产气荚膜梭菌(Clostridium pefringens)、巴斯德氏菌(Pasteurella spp)、酵母、和原壁菌(Prototheca spp)。
动物中的皮肤真菌病(dermatomycoses)(皮肤癣菌病(dermatophytosis))是人兽共患的皮肤和相关组织疾病。临床症状的特征在于受累及区域脱毛、充血、鳞屑形成(scaling)和石棉样痂。炎症经常伴随着化脓。皮肤真菌病的特征经常还在于皮肤的局部感染。动物中的皮肤真菌病带来巨大的社会经济学影响。患病动物需要长期的治疗，并可以将感染传播至动物和人两者。皮肤真菌病由毛癣菌(Trichophyton spp.)或小孢子菌(Microsporum spp.)的真菌病感染引起。对牛而言，最相关的病因是疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)、须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)或Trichophyton sarkisovii。
在牛中，通常导致支气管炎或肺炎的下呼吸道感染可以由包括胎生网尾线虫(Dictyocaulus viviparous)的几种寄生线虫之任一种引起。此肺蠕虫属于超家族毛园线总科(Trichostrongyloidea)，并具有直接的生活史。牛肺蠕虫在欧洲西北部是常见的，而且是年幼的放牧牛中“蠕虫性气管炎(husk)”或“蠕虫性支气管炎(hoose)”严重暴发的原因。由于牛中的胎生网尾线虫感染在经济学上最为重要，因此其已经受到最多地调查，而且从中得到的很多观察结果也适用于其它物种。临床疾病通常在初次暴露于充足的感染性幼虫后出现。在牛中，这通常在其放牧的第一季期间发生；然而，已经报告了受影响的老牛数目增加。肺蠕虫感染的体征从伴有呼吸速率略增的中度咳嗽变化至严重持久的咳嗽和呼吸窘迫及甚至衰竭。牛中的许多感染伴随有体重增加减少、乳产量减少、和体重减轻。显著的亚临床感染可以在所有物种中发生。牛中最一致的体征是呼吸急促和咳嗽。
滴虫病(trichomoniasis)是牛性交引起的原生动物病，其主要特征在于早期的胎儿死亡和不孕，导致产犊的时间间隔延长。分布可能是全球性的。致病的原生动物胎儿毛滴虫(三毛滴虫)(Trichomonas(Tritrichomonas)foetus)是梨形的，一般为10-15×5-10μm，但有相当多的多型形性。它在人工培养基中培养时可以变为球形。在其前端，有三根与寄生物的身体大致相等长度的鞭毛。波动膜延伸身体的长度，并以边缘丝为界，所述边缘丝作为后鞭毛在膜外延伸。虽然胎儿毛滴虫可以幸免于用于冷冻精液的方法，但是它被干燥或高温杀死。在牛的生殖道中找到胎儿毛滴虫。在母牛与被感染的公牛自然交配时，30-90％被感染，这提示存在株系差异。还可以存在对毛滴虫病的品种易感性的变化。所有年龄的公牛都可以被无限期地感染，但是这在较年幼的雄性中是不大可能的。比较而言，大多数母牛在繁殖后3个月内没有感染。然而，免疫力不是持久的，而且确实发生再次感染。传播也可以在使用来自受感染公牛的精液进行人工授精时发生。最常见的体征是由胚胎死亡引起的不孕。这导致重复繁殖，而且使产犊季延长。也可以发生胎儿死亡和流产，但不像妊娠早期的损失那样常见。已经在晚至妊娠8个月采集的阴道培养物中找到胎儿毛滴虫，而且显然地，受感染的母牛能生出活的小牛。繁殖后有时出现子宫积脓。
犬新孢子虫(Neospora caninum)是一种专性胞内原生动物寄生物，其以前与鼠弓形体(Toxoplasma gondii)混淆。仅无性阶段是已知的，并且它们类似于鼠弓形体。犬新孢子虫完整的生活史是未知的，但是它在狗、牛、山羊、绵羊、和猫中可以经胎盘传播，并且可以影响随后的后代。速殖子为5-7×1-5μm，这取决于分裂的阶段。它们通过孢内生殖来分裂。在肌细胞、神经细胞、皮肤细胞、巨噬细胞、和其它细胞中找到速殖子。在神经细胞中找到直径达100μm的组织孢囊；孢囊壁是无定形的，并且厚达4μm。孢囊无间隔，并且封装细长的7×1.5μm慢殖子。在奶牛中，犬新孢子虫在许多国家，尤其在美国是流产的主要原因。小牛可能流产、死产、出生时重量不足、虚弱、或瘫痪，或者它们可以在出生4周内变得瘫痪。非化脓性脑炎是流产胎组织的主要损害。在妊娠的整个过程中都可以发生流产，而且一些母牛可以再次流产；这些小牛的母畜在临床上是正常的。
巴贝虫病(babesiosis)是由巴贝虫属(Babesia)的红细胞内原生动物寄生物引起的。大范围的家养和野生动物和有时为人受此疾病影响，所述疾病是由蜱传播的，而且具有全球性分布。牛中的两个重要物种，即二联巴贝虫(Babesia bigemina)和牛巴贝虫(Babesia bovis)在热带和亚热带地区广泛传播，并且是本讨论的焦点。在地方病区域，两项特征在确定临床疾病的风险中是重要的：1)小牛具有持续约6个月的一定程度的免疫力(与初乳衍生的抗体和年龄两者有关)，和2)自巴贝虫感染恢复的动物是终生免疫的。如此，在高水平的蜱传播，所有新生小牛到6个月龄会受巴贝虫感染，如果有任何临床体征的话，显示很少的体征，随后是免疫的。可以通过自然(例如气候)或人为(例如杀螨剂处理)将蜱数目降低至某一水平，使得蜱对牛传播巴贝虫不足以确保均在此至关重要的早期期间受感染，从而颠覆地方病稳定性的此状况。其它可以导致临床爆发的情况包括将易感的牛引入地方病区域，以及被巴贝虫感染的蜱侵入以前无蜱的区域。已经证明了免疫力的株系变化，但是在野外可能并不重要。急性疾病一般运行约1周的过程。第一项体征是持续整个过程的发烧(经常是41℃或更高)，并且稍后伴有食欲不振、呼吸速率增加、肌肉震颤、贫血、黄疸、和体重减轻，末期中有血红蛋白血症和血红蛋白尿。因被寄生的红细胞淤积在脑毛细血管所致的CNS累及经常与牛巴贝虫感染一起发生。可以存在便秘或腹泻。妊娠的母牛经常流产。对于牛巴贝虫有毒力的毒株而言，低血压休克综合征与全身性非特异性炎症、凝结障碍和毛细血管中的红细胞停滞一起促成发病机制。对于大多数二联巴贝虫株系而言，病原性效果与红细胞破坏更直接相关。从急性疾病恢复的动物仍被牛巴贝虫感染多年，而在二联巴贝虫情况中持续几个月。没有体征在此带菌者状态期间是明显的。损害包括脾增大且易碎；肝肿胀，伴有含有浓稠的粒状胆汁的胆囊增大；充血的、黑色的肾；和全身性贫血和黄疸。尿经常是但不总是红色的。包括脑和心脏的其它器官可以显示充血或点状出血。牛品种对巴贝虫感染的易感性有所变化；例如，印度牛比英国品种对巴贝虫感染更有抗性。
本领域需要的是一种对于引发针对牛枝原体和至少一种别的牛相关病原体的免疫学应答有效的免疫原性组合物。进一步需要的是一种对于减轻牛的由牛枝原体和一种或多种其它牛相关病原体引起的微生物学感染的体征的严重性或降低所述体征的发生率有效的免疫原性组合物。还进一步需要的是一种对于降低或消除牛的由牛枝原体和一种或多种牛相关病原体引起的微生物学感染的体征的发生率有效的疫苗。还进一步需要的是一种治疗和/或预防牛的由牛枝原体和一种或多种别的牛相关病原体引起的感染的方法，包括共施用牛枝原体抗原和一种或多种牛相关病原体的免疫学活性成分。可以通过施用两种或更多种免疫原性组合物(每种包含一种或多种牛相关抗原，包括牛枝原体抗原)，或者通过施用固定剂量的免疫原性组合物(其包含所有牛相关抗原，包括牛枝原体抗原)来发生共施用。
发明概述
本发明涉及用于对牛治疗和/或预防微生物学感染的免疫原性组合物的组合使用和/或组合疫苗，其中所述感染是由牛枝原体和至少一种别的牛相关病原体引起的。如本文中所描述的组合疫苗包含至少一种牛枝原体抗原，优选地如本文所提供的减毒的、无毒力的牛枝原体和一种对于治疗和/或预防由别的牛病原体引起的感染有效的别的免疫学活性成分。影响牛的病原体的两种或更多种抗原的共施用方法或组合使用包括施用包含牛枝原体抗原，优选地如本文所提供的减毒的、无毒力的牛枝原体的第一免疫原性组合物和至少一种对于治疗和/或预防由别的牛病原体引起的感染有效的别的免疫学活性成分。
依照又一方面，本发明涉及用于对牛治疗和/或预防呼吸和/或生殖系统感染的免疫原性组合物的组合使用和/或组合疫苗。组合疫苗包含如本文中所描述的减毒的、无毒力的牛枝原体和至少一种对于治疗和/或预防由下列病原体引起的感染有效的别的免疫学活性成分：牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、牛疱疹病毒(BHV)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、副流感病毒(PI-3)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、犬钩端螺旋体(Leptospira canicola)、流感伤寒钩端螺旋体(Leptospira grippotyphosa)、博氏钩端螺旋体(Leptospira borgpetersenii)、普拉基特诺钩端螺旋体(Leptospira prajitno)、出血黄疸钩端螺旋体(Leptospira icterohaemmorrhagiae)、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo)、牛钩端螺旋体(Leptospira bovis)、问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans)和/或波摩那钩端螺旋体(Leptospira ponoma)。影响牛的病原体的两种或更多种抗原的共施用方法或组合使用包括施用包含牛枝原体抗原，优选地如本文所提供的减毒的、无毒力的牛枝原体的第一免疫原性组合物和至少一种对于治疗和/或预防由下列病原体引起的感染有效的别的免疫学活性成分：牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、牛疱疹病毒(BHV)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、副流感病毒(PI-3)、胚胎弯曲杆菌、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和/或波摩那钩端螺旋体。
依照又一方面，本发明涉及用于对牛治疗和/或预防由牛枝原体、BVDV、PI-3、BRSV、IBR和/或BHV引起的呼吸和/或生殖系统感染的免疫原性组合物的组合使用和/或组合疫苗，其中所述疫苗包含至少一种牛枝原体抗原，优选地如本文中所描述的减毒的、无毒力的牛枝原体，和至少一种对于治疗和/或预防由BVDV、PI-3、BRSV、IBR和/或BHV引起的感染有效的别的免疫学活性成分。
附图简述
图1：来自鼻、扁桃体和肺样品的培养回收频率(第0天、第14天、第28天、第35天及以后)
图2：来自鼻、扁桃体和肺样品的PCR检测频率(第0天、第14天、第28天、第35天及以后)
图3：来自血清样品的牛枝原体特异性抗体的平均组得分(第0天、第14天、第28天、第35天和第42天)
图4：活疫苗I、II、III和无疫苗组(仅SQ+IN)的血清学比较
图5：使用多种施用路径的活疫苗I的血清学比较
发明详述
牛枝原体抗原
本发明的免疫原性组合物或疫苗克服现有技术中存在的问题，其通过提供能够与药学或兽医可接受载体和至少一种别的免疫学活性成分组合的无毒力的和减毒的牛枝原体菌株(优选地高传代的)来实现，所述别的免疫学活性成分对于治疗和/或预防由与牛枝原体不同的相关牛病原体引起的感染是有效的。可以使用那些免疫原性组合物或疫苗之任一种作为具有改善的功效的免疫原性组合物/疫苗，从而与野生型牛枝原体菌株感染相比，优选地以及与目前可用的疫苗相比，减少/减轻牛枝原体感染的体征和/或牛枝原体感染本身和/或发生率或严重性。换言之，给予依照本发明的疫苗的小牛形成牛枝原体感染体征的风险较低，而且导致的任何临床体征会比在没有接受任何疫苗但被牛枝原体感染的或者接受非依照本发明的疫苗的动物中具有更低的严重性或流行性。本发明的组合物提供了令人惊讶的结果，即牛枝原体菌株，优选地牛枝原体的高传代菌株是减毒的、活的、且作为免疫原性组合物的成分更高度有效的。
本文中所公开的发明提供了无毒力的和减毒的牛枝原体菌株或隔离群，优选地高传代的减毒的和无毒力的牛枝原体菌株，其在对动物施用时引发或引起免疫应答。有利地，免疫应答保护接受本发明组合物施用的动物，使得个体动物形成牛枝原体感染体征的风险较低，而且此类体征会比在没有接受组合物的动物或接受非依照本发明生成的疫苗或组合物的动物中具有更低的严重性或流行性。
出于本发明的目的，术语“隔离群”和“菌株”可互换使用，并且可以使用DNA指纹法(即不同菌株或隔离群会具有不同指纹)，优选地通过使用如WO 2008-030619中所描述的方法来检测那些在个体菌株或隔离群之间的差异。
在一个实施方案中，本文中所公开的免疫原性组合物包含牛枝原体的高传代菌株。优选地，所述牛枝原体菌株是减毒的和无毒力的。本发明的免疫原性组合物在牛中产生针对牛枝原体感染的免疫应答。通过施用免疫原性组合物产生或诱导的对牛枝原体感染的免疫原性应答大大降低牛枝原体感染体征的严重性或发生率。在另一个实施方案中，公开了一种刺激快速的且持久的血清学体液免疫应答，并且因此刺激疾病保护的方法，其在小牛中使用本文所提供的免疫原性组合物来进行。在又一个实施方案中，公开了一种针对牛枝原体感染使小牛免疫的方法，其通过施用有效量的本发明的免疫原性组合物来进行。本发明的免疫原性或疫苗组合物在对随后用野生型牛枝原体菌株攻击的小牛施用时展现出牛枝原体感染体征的减轻，包括通常与牛枝原体感染有关的临床症状、肺病理学、跛行、和关节病理学的减轻。具体地，在接种疫苗组中观察到肺病理学的减轻和关节临床症状及相关跛行的可察觉减轻。在本发明的另一个实施方案中，公开了一种用于减轻牛枝原体感染体征的方法，其优选地通过施用依照本发明的和/或本专利申请中所公开的任何减毒的、无毒力的牛枝原体细菌来进行。通过施用本发明的免疫原性组合物来实现牛枝原体感染体征的减轻。
如本文所提供的减毒的和无毒力的牛枝原体高传代菌株优选地传代超过10次、优选地至少20次、还更优选地至少30次、甚至更优选地至少40次、还更优选地至少50次、甚至更优选地至少55次、还更优选地至少60次、甚至更优选地至少70次、还更优选地至少80次、甚至更优选地至少90次、还更优选地至少95次、甚至更优选地至少100次、还更优选地至少102次、且最优选地至少106次，优选地在体外进行。提供了三种代表性的牛枝原体菌株，其包括牛枝原体菌株052823A106，其于2007年10月16日按布达佩斯条约(Budapest Treaty)的条款保藏于ATCC(Manassas，VA)并称为PTA-8694；牛枝原体菌株05249A102，其也于2007年10月16日按布达佩斯条约的条款保藏于ATCC(Manassas，VA)并称为PTA-8696；和牛枝原体菌株0519021B106，其也于2007年10月16日保藏于ATCC(Manassas，VA)并称为PTA-8695。传代前的这每种菌株是病原性的，但是在传代后，如上文所描述的这每种菌株，且特别是在传代超过100次后，所得的传代菌株是减毒的、无毒力的、及在接受菌株的免疫原性组合物施用的动物中产生免疫应答。在本发明的一个优选的实施方案中，免疫原性组合物包含本文所提供的三种高传代的、减毒的牛枝原体菌株之一。
依照另一方面，本发明提供了如本文中所描述的免疫原性组合物，其包含以编号PTA-8694；PTA-8695；或PTA-8696保藏于ATCC的任何减毒的牛枝原体细菌菌株，或任何上述保藏的牛枝原体细菌菌株的任何减毒的后代牛枝原体细菌菌株。更优选地，本发明提供了那些如下的免疫原性组合物，其包含以编号PTA-8694；PTA-8695；或PTA-8696保藏于ATCC的任何减毒的牛枝原体细菌菌株。此外，本发明还涉及如本文中所描述的那些特定的减毒的牛枝原体菌株之任一种的兽医用途，例如用于在用牛枝原体的病原性菌株或野生型菌株进行实验室或天然攻击后减轻/降低牛枝原体感染的临床症状的严重性和/或发生率。
依照另一方面，本发明还涉及与以编号PTA-8694；PTA-8695；或PTA-8696保藏于ATCC的牛枝原体细菌菌株具有相同特征的减毒的牛枝原体细菌在如本文所提供的任何免疫原性组合物中的用途。术语“与以编号PTA-8694；PTA-8695；或PTA-8696保藏于ATCC的牛枝原体细菌菌株具有相同特征”意味着此类细菌菌株是减毒的，能够在经由皮下或鼻内路径对小牛施用一剂2.1E9CFU的无毒力的活培养物后14天内在小牛中诱导体液免疫应答。在经由施用后14天内在小牛中诱导体液免疫应答的路径以所述剂量给予时，免疫原性组合物不引起通常由受病原性牛枝原体野生型菌株感染引起的临床体征。作为参照方法，可以通过BIOVET牛枝原体ELISA试剂盒来测定体液免疫应答，其使用与测试试剂盒一起提供的方案来进行。优选地，上述每种菌株在经由皮下或鼻内路径对小牛施用一剂2.1E9CFU后14天内诱导体液免疫应答，其在使用与测试试剂盒一起提供的方案进行的BIOVET牛枝原体ELISA试剂盒中在以光密度(O.D.)读数表示时具有至少1.75的相对ELISA得分。
在另一方面，本发明是一种用于治疗或预防(包括减少野生型感染在畜群中的发生率或临床体征的严重性减轻)与野生型牛枝原体感染的动物有关的牛枝原体感染的方法。另外，依照本发明的疫苗的施用减少畜群中被牛枝原体感染的动物的数目。此类方法一般牵涉对需要或可受益于此类治疗的受试者或受试者畜群施用有效量的经由上文所公开的方法减毒的牛枝原体菌株。优选地，与未接种疫苗的或用本发明前可用的牛枝原体免疫原性组合物接种疫苗但随后被野生型牛枝原体感染的动物相比，临床症状在发生率或严重性上减少/减轻至少10％、更优选地至少20％、还更优选地至少30％、甚至更优选地至少40％、还更优选地至少50％、甚至更优选地至少60％、还更优选地至少70％、甚至更优选地至少80％、还更优选地至少90％、且最优选地至少95％。
组合配偶
如上文所描述的，本发明涉及用于对牛治疗和/或预防微生物学感染的免疫原性组合物的组合使用和/或组合疫苗，其中所述感染是由牛枝原体和至少一种别的相关牛病原体引起的。如本文中所描述的组合疫苗包含至少一种牛枝原体抗原，优选地如本文所提供的减毒的、无毒力的牛枝原体和一种或多种别的免疫学活性成分，其对于治疗和/或预防由一种或多种别的牛相关病原体引起的感染是有效的。影响牛的病原体的两种或更多种抗原的共施用方法或组合使用包括施用包含牛枝原体抗原，优选地如本文所提供的减毒的、无毒力的牛枝原体的第一免疫原性组合物和至少一种对于治疗和/或预防由别的牛相关病原体引起的感染有效的别的免疫学活性成分。
与牛枝原体不同的相关牛病原体包括那些在上文背景部分中所列的，但不限于：i)病毒起源的病原体，诸如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)1型(BVDV-1)和2型(BVDV-2)、副流感-3病毒(PI-3)、传染性牛鼻气管炎病毒(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV)、牛轮状病毒(BRV)、牛肠道病毒(BEV)、牛冠状病毒(BCV)、牛狂犬病(BR)、牛细小病毒(BPV)、及腺病毒和星状病毒；ii)细菌起源的病原体，诸如溶血曼海姆氏菌(Mannheimia haemolytica)(以前为溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica))、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、睡眠嗜血菌(Haemophilus somnus)(绵羊嗜组织菌(Histophilus ovis)和羔羊嗜血菌(Haemophilus agni))、放线菌属(Actinomyces)(棒杆菌属(Corynebacterium))、化脓放线菌(Actinomyces pyogenes)、鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)、胚胎弯曲杆菌性病亚种(Campylobacter fetus venerealis)和胚胎弯曲杆菌胚胎亚种(Campylobacter fetus fetus)(以前为胚胎弯曲杆菌肠亚种(C.fetus intestinalis))、问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans)、波摩那钩端螺旋体(Leptospira pomona)、和流感伤寒钩端螺旋体(Leptospira grippotyphosa)、犬钩端螺旋体(Leptospira canicola)、流感伤寒钩端螺旋体(Leptospira grippotyphosa)、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo)(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体(Leptospira hardjoprajitno)和哈德焦-牛钩端螺旋体(Leptospira hardjo-bovis))、流产布鲁氏菌(Brucella abortus)、猪布鲁氏菌(Brucella suis)和马尔他布鲁氏菌(Brucella melitensis)、大肠杆菌(Eschericia coli)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)、肖氏梭菌(Clostridium chauvoei)、败毒梭菌(Clostridium sepucum)、溶血梭菌(Clostridium haemolyticum)、诺氏梭菌(Clostridium novyi)、索氏梭菌(Clostridium sordellii)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、牛莫拉氏菌(Moraxella bovis)、克雷伯氏菌(Klebsiella spp)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)；纽波特沙门氏菌(Salmonella newporr)、鸟分枝杆菌副结核亚种(Mycobacterium avium paratuberculosis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae)、殊异枝原体(Mycoplasma dispar)、和尿枝原体(Ureaplasma spp.)、和乳房链球菌(Streptococcus uberis)；iii)其它起源的病原体，诸如胎儿三毛滴虫(Tritrichomonas foetus)、疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)、须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、Trichophyton sarkisovii、犬新孢子虫(Neospora caninum)(以前为鼠弓形体(Toxoplasma gondii))、小球隐孢子虫(Cryptsporidium parvum)、人隐孢子虫(Cryptsporidium hominis)、双芽巴贝虫(Babesia bigemina)和牛巴贝虫(Babesia bovis)、和胎生网尾线虫(Dictyocaulus viviparous)(肺蠕虫病)。
影响牛的病原体的两种或更多种抗原的共施用方法或组合使用包括施用包含牛枝原体抗原，优选地如本文所提供的减毒的、无毒力的牛枝原体的第一免疫原性组合物和至少一种对于治疗和/或预防由别的牛病原体引起的感染有效的别的免疫学活性成分，其中所述别的牛病原体选自下组：i)病毒起源的病原体，诸如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)1型(BVDV-1)和2型(BVDV-2)、副流感-3病毒(PI-3)、传染性牛鼻气管炎病毒(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV)、牛轮状病毒(BRV)、牛肠道病毒(BEV)、牛冠状病毒(BCV)、牛狂犬病(BR)、牛细小病毒(BPV)、及腺病毒和星状病毒；ii)细菌起源的病原体，诸如溶血曼海姆氏菌(以前为溶血巴斯德氏菌)、多杀巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌(绵羊嗜组织菌和羔羊嗜血菌)、放线菌属(棒杆菌属)、化脓放线菌、鹦鹉热衣原体、胚胎弯曲杆菌性病亚种和胚胎弯曲杆菌胚胎亚种(以前为胚胎弯曲杆菌肠亚种)、问号钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、和流感伤寒钩端螺旋体、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、流产布鲁氏菌、猪布鲁氏菌和马尔他布鲁氏菌、大肠杆菌、单核细胞增生利斯特氏菌、鹦鹉热衣原体、肖氏梭菌、败毒梭菌、溶血梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、牛莫拉氏菌、克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏菌、鼠伤寒沙门氏菌；纽波特沙门氏菌、鸟分枝杆菌副结核亚种、金黄色葡萄球菌、停乳链球菌、殊异枝原体、和尿枝原体、和乳房链球菌；及iii)其它起源的病原体，诸如胎儿三毛滴虫、疣状毛癣菌、须毛癣菌、Trichophyton sarkisovii、犬新孢子虫(以前为鼠弓形体)、小球隐孢子虫、人隐孢子虫、双芽巴贝虫和牛巴贝虫、和胎生网尾线虫(肺蠕虫病)或背景部分中所列的或已知在牛中为病原性的任何其它病原体。
本发明涉及用于对牛治疗和/或预防微生物学感染的免疫原性组合物的组合使用和/或组合疫苗，其中所述感染是由牛枝原体和至少一种别的牛相关病原体引起的，其中所述疫苗或组合使用包含或利用牛枝原体抗原，优选地如本文中所描述的无毒力的、减毒的牛枝原体和对于治疗和/或预防由下列病原体引起的感染有效的别的免疫学活性成分：牛病毒性腹泻病毒(BVDV)1型(BVDV-1)和2型(BVDV-2)、副流感-3病毒(PI-3)、传染性牛鼻气管炎病毒(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV)、牛轮状病毒(BRV)、牛肠道病毒(BEV)、牛冠状病毒(BCV)、牛狂犬病(BR)、牛细小病毒(BPV)、腺病毒、星状病毒、溶血曼海姆氏菌(以前为溶血巴斯德氏菌)、多杀巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌(绵羊嗜组织菌和羔羊嗜血菌)、放线菌属(棒杆菌属)、化脓放线菌、鹦鹉热衣原体、胚胎弯曲杆菌性病亚种和胚胎弯曲杆菌胚胎亚种(以前为胚胎弯曲杆菌肠亚种)、问号钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、和流感伤寒钩端螺旋体、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、流产布鲁氏菌、猪布鲁氏菌和马尔他布鲁氏菌、大肠杆菌、单核细胞增生利斯特氏菌、鹦鹉热衣原体、肖氏梭菌、败毒梭菌、溶血梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、牛莫拉氏菌、克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、纽波特沙门氏菌、鸟分枝杆菌副结核亚种、小球隐孢子虫、人隐孢子虫、金黄色葡萄球菌、停乳链球菌、乳房链球菌、枝原体、殊异枝原体、和尿枝原体、胎儿三毛滴虫、疣状毛癣菌、须毛癣菌、Trichophyton sarkisovii、犬新孢子虫(以前为鼠弓形体)、双芽巴贝虫和牛巴贝虫、和胎生网尾线虫(肺蠕虫病)和/或已知在牛中为病原性的任何其它病原体，包括在背景中讨论的病原体。
影响牛的病原体的两种或更多种抗原的共施用方法或组合使用包括施用包含牛枝原体抗原，优选地如本文所提供的减毒的、无毒力的牛枝原体的第一免疫原性组合物和至少一种别的免疫原性组合物，其包含一种或多种对于治疗和/或预防由别的牛病原体引起的感染有效的别的免疫学活性成分，其中所述别的牛病原体选自下组：牛病毒性腹泻病毒(BVDV)1型(BVDV-1)和2型(BVDV-2)、副流感-3病毒(PI-3)、传染性牛鼻气管炎病毒(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV)、牛轮状病毒(BRV)、牛肠道病毒(BEV)、牛冠状病毒(BCV)、牛狂犬病(BR)、牛细小病毒(PPV)、腺病毒、星状病毒、溶血曼海姆氏菌(以前为溶血巴斯德氏菌)、多杀巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌(绵羊嗜组织菌和羔羊嗜血菌)、放线菌属(棒杆菌属)、化脓放线菌、鹦鹉热衣原体、胚胎弯曲杆菌性病亚种和胚胎弯曲杆菌胚胎亚种(以前为胚胎弯曲杆菌肠亚种)、问号钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、和流感伤寒钩端螺旋体、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、流产布鲁氏菌、猪布鲁氏菌和马尔他布鲁氏菌、大肠杆菌、单核细胞增生利斯特氏菌、鹦鹉热衣原体、肖氏梭菌、败毒梭菌、溶血梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、牛莫拉氏菌、克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、纽波特沙门氏菌、鸟分枝杆菌副结核亚种、小球隐孢子虫、人隐孢子虫、金黄色葡萄球菌、停乳链球菌、乳房链球菌、枝原体、殊异枝原体、和尿枝原体、胎儿三毛滴虫、疣状毛癣菌、须毛癣菌、Trichophyton sarkisovii、犬新孢子虫(以前为鼠弓形体)、双芽巴贝虫和牛巴贝虫、和胎生网尾线虫(肺蠕虫病)和/或背景部分中所列的或已知在牛中为病原性的任何其它病原体。优选地，别的免疫原性组合物包含如上文所列的任一种或多种牛相关病原体的抗原。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和/或生殖系统感染的免疫原性组合物的组合使用或组合疫苗，其中所述组合疫苗或组合使用包含牛枝原体抗原，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和至少一种对于治疗和/或预防由IBR引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合001]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和至少一种IBR抗原[组合002]。依照一个优选的实施方案，IBR抗原是活的经修饰的病毒[组合003]。依照别的实施方案，减毒的牛枝原体和IBR的组合疫苗含有用于防腐的抗生素，例如新霉素[组合004]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和至少一种对于治疗和/或预防由PI-3引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合005]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和至少一种PI-3抗原[组合006]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和至少一种对于治疗和/或预防由BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合007]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)的至少一种抗原[组合008]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和至少一种对于治疗和/或预防由BHV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合009]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和至少一种BHV抗原[组合010]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR和PI-3引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合011]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和IBR和PI-3各自的至少一种抗原[组合012]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合013]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和IBR和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)各自的至少一种抗原[组合014]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR和BHV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合015]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和IBR和BHV各自的至少一种抗原[组合016]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由PI-3和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合017]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和PI-3和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)各自的至少一种抗原[组合018]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由PI-3和BHV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合019]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和PI-3和BHV各自的至少一种抗原[组合020]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合021]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体和IBR、PI-3和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)各自的至少一种抗原[组合022]。优选地，所有病毒抗原是经修饰的活病毒[组合023]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由BRSV和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合024]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体和BRSV和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)各自的至少一种抗原[组合025]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)和BHV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合026]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和IBR、BHV、和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)各自的至少一种抗原[组合027]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)和BHV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合028]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和PI-3和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)和BHV各自的至少一种抗原[组合029]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3和BHV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合030]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和IBR、BHV和PI-3各自的至少一种抗原[组合031]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)和BHV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合032]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和IBR、BHV、PI-3、和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)各自的至少一种抗原[组合033]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的细菌感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和至少一种对于治疗和/或预防由睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合034]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和至少一种睡眠嗜血菌抗原[组合035]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒和细菌感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合036]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和睡眠嗜血菌和IBR各自的至少一种抗原[组合037]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒和细菌感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和至少一种对于治疗和/或预防由IBR、PI-3和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合038]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和IBR、PI-3和睡眠嗜血菌各自的至少一种抗原[组合039]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合040]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和IBR、PI-3和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)各自的至少一种抗原和一种睡眠嗜血菌抗原[组合041]。依照所述组合疫苗的别的实施方案，所述IBR、PI-3抗原是杀死的病毒[组合042]。依照别的实施方案，任何所述组合疫苗，优选地包含杀死的IBR和杀死的PI-3抗原的组合疫苗含有新霉素和硫柳汞作为防腐剂[组合043]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统的病毒感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合044]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和IBR、BHV、PI-3、和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)各自的至少一种抗原和一种睡眠嗜血菌抗原[组合045]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和至少一种对于治疗和/或预防由一种或多种病原性钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种引起的感染有效的别的免疫学活性成分：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合046]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体和至少一种或多种病原性钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种的一种或多种抗原：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合047]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR和一种或多种病原性钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种引起的感染有效的别的免疫学活性成分：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合048]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体和IBR和一种或多种病原性钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种各自的至少一种抗原：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合049]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR和波摩那钩端螺旋体引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合050]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR，优选地活的经修饰的病毒的至少一种抗原和至少一种波摩那钩端螺旋体菌苗[组合051]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、和一种或多种病原性钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种引起的感染有效的别的免疫学活性成分：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合052]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和IBR和PI-3各自的至少一种抗原和一种或多种病原性钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合053]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、和波摩那钩端螺旋体引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合054]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和IBR、PI-3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体各自的至少一种抗原[组合055]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)和一种或多种病原性钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种引起的感染有效的别的免疫学活性成分：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合056]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)各自的至少一种抗原和一种或多种病原性钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合057]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、和波摩那钩端螺旋体引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合058]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)各自的至少一种抗原和犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、和波摩那钩端螺旋体各自的一种或多种抗原[组合059]。依照一个优选的实施方案，病毒抗原是杀死的病毒，而细菌抗原是菌苗[组合060]。优选地，如本段中所描述的所述组合疫苗进一步含有新霉素和硫柳汞作为防腐剂[组合061]。
依照别的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)的活的经修饰的病毒、和犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体的菌苗[组合062]。依照又一个优选的实施方案，本段中所描述的组合疫苗包含新霉素作为防腐剂[组合063]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV和一种或多种病原性钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种引起的感染有效的别的免疫学活性成分：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合064]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和IBR、BHV、PI-3、和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)各自的至少一种抗原、和一种或多种病原性钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合065]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合066]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种的至少一种抗原和至少一种睡眠嗜血菌抗原[组合067]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合068]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和至少一种IBR抗原和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的至少一种抗原、和至少一种睡眠嗜血菌抗原[组合069]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合070]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3各自的至少一种抗原、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的至少一种抗原、和至少一种睡眠嗜血菌抗原[组合071]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合072]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、和睡眠嗜血菌各自的至少一种抗原[组合073]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种、和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合074]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)各自的至少一种抗原、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原、和至少一种睡眠嗜血菌抗原[组合075]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合076]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和睡眠嗜血菌各自的至少一种抗原[组合077]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合078]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV各自的至少一种抗原和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原、和至少一种睡眠嗜血菌抗原[组合079]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合080]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的至少一种或多种抗原、和至少一种胎儿弯曲杆菌抗原[组合081]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合082]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和胎儿弯曲杆菌各自的至少一种抗原[组合083]。依照一个更优选的实施方案，细菌抗原是所述细菌的经化学灭活的、氢氧化铝吸附的全培养物[组合084]。依照又一个优选的实施方案，所述组合疫苗包含庆大霉素和两性霉素B作为防腐剂[组合085]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合086]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和至少一种IBR抗原和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原、和至少一种胎儿弯曲杆菌抗原[组合087]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种、和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合088]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3各自的至少一种抗原、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原、和至少一种胎儿弯曲杆菌抗原[组合089]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种、和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合090]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)各自的至少一种抗原、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原、和至少一种胎儿弯曲杆菌抗原[组合091]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV、如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种、和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合092]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV各自的至少一种抗原和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原、和至少一种胎儿弯曲杆菌抗原[组合093]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合094]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原、和睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌各自的至少一种抗原[组合095]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合096]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌各自的至少一种抗原、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原[组合097]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合098]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌各自的至少一种抗原和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原[组合099]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合100]。依照别的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌各自的至少一种抗原[组合101]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合102]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌各自的至少一种抗原和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原[组合100]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合103]。依照别的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌各自的至少一种抗原[组合104]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合105]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌各自的至少一种抗原、和如上文所提及的一种或多种病原性钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原[组合106]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防呼吸和生殖系统感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由BHV、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、PI-3、IBR、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合107]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含如本文中所描述的减毒的牛枝原体、和BHV、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、IBR、PI-3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和/或哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和胎儿弯曲杆菌各自的至少一种抗原[组合108]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由溶血巴斯德氏菌和多杀巴斯德氏菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合109]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和溶血巴斯德氏菌菌苗和多杀巴斯德氏菌菌苗各自的至少一种抗原[组合110]。依照又一个优选的实施方案，所述组合疫苗包含新霉素和硫柳汞作为防腐剂[组合111]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、溶血巴斯德氏菌和多杀巴斯德氏菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合112]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR(优选地作为活的经修饰的病毒)、溶血巴斯德氏菌菌苗和多杀巴斯德氏菌菌苗各自的至少一种抗原[组合113]。依照又一个优选的实施方案，所述组合疫苗包含新霉素和硫柳汞作为防腐剂[组合114]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、溶血巴斯德氏菌和多杀巴斯德氏菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合115]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3(优选地作为活的经修饰的病毒)、溶血巴斯德氏菌菌苗和多杀巴斯德氏菌菌苗各自的至少一种抗原[组合116]。依照又一个优选的实施方案，所述组合疫苗包含新霉素和硫柳汞作为防腐剂[组合117]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、溶血巴斯德氏菌和多杀巴斯德氏菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合118]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3(优选地作为活的经修饰的病毒)、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、溶血巴斯德氏菌菌苗和多杀巴斯德氏菌菌苗各自的至少一种抗原[组合119]。依照又一个优选的实施方案，所述组合疫苗包含新霉素和硫柳汞作为防腐剂[组合120]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV、溶血巴斯德氏菌和多杀巴斯德氏菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合121]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV(优选地作为活的经修饰的病毒)、溶血巴斯德氏菌菌苗和多杀巴斯德氏菌菌苗各自的至少一种抗原[组合122]。依照又一个优选的实施方案，所述组合疫苗包含新霉素和硫柳汞作为防腐剂[组合123]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和至少一种对于治疗和/或预防由BRSV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合124]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和至少一种BRSV抗原[组合125]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR和BRSV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合126]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR(优选地作为活的经修饰的病毒)和BRSV各自的至少一种抗原[组合127]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3和BRSV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合128]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3(优选地作为活的经修饰的病毒)、和BRSV各自的至少一种抗原[组合129]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BRSV、和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合130]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3、BRSV(优选地作为活的经修饰的病毒)、和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)各自的至少一种抗原[组合131]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BRSV、BHV、和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合132]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3、BRSV、BHV(优选地作为活的经修饰的病毒)、和BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)各自的至少一种抗原[组合133]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和BRSV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合134]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和BRSV各自的至少一种抗原[组合135]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和BRSV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合136]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR(优选地作为活的经修饰的病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和BRSV各自的至少一种抗原[组合137]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和BRSV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合138]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3(优选地作为活的经修饰的病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和BRSV各自的至少一种抗原[组合139]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和BRSV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合140]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)(优选地作为活的经修饰的病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和BRSV各自的至少一种抗原[组合141]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和BRSV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合140]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV(优选地作为活的经修饰的病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和BRSV各自的至少一种抗原[组合141]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合142]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌各自的至少一种抗原[组合143]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合144]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR(优选地作为活的经修饰的病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌各自的至少一种抗原[组合145]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合146]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3(优选地作为活的经修饰的病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌各自的至少一种抗原[组合147]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合148]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)(优选地作为活的经修饰的病毒)、和溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌各自的至少一种抗原[组合149]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)，优选地减毒的BVDV(1型和/或2型)、BHV、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合150]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和IBR、PI-3、BVDV(1型和/或2型)、BHV(优选地作为活的经修饰的病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌各自的至少一种抗原[组合151]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150和151]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由一种或多种病原性钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种引起的感染有效的免疫学活性成分：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合152]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150和151]中任一项的组合疫苗，其进一步包含一种或多种钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合153]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150和151]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的免疫学活性成分[组合154]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150和151]中任一项的组合疫苗，其进一步包含胎儿弯曲杆菌抗原[组合155]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150和151]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由一种或多种病原性钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的病原性钩端螺旋体属物种和胎儿弯曲杆菌引起的感染有效的免疫学活性成分：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合156]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150和151]中任一项的组合疫苗，其进一步包含胎儿弯曲杆菌和一种或多种钩端螺旋体属物种，优选地选自下组的钩端螺旋体属物种各自的一种或多种抗原：犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、普拉基特诺钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[组合157]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和至少一种对于治疗和/或预防由产气荚膜梭菌，优选地A型、C型和/或D型引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合158]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和产气荚膜梭菌C型和D型的毒素[组合254]。依照一个更优选的实施方案，所述疫苗包含产气荚膜梭菌，优选地A型、B型、C型、和/或D型的抗原，优选地毒素[组合159]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由产气荚膜梭菌，优选地A型、C型、和/或D型引起的感染有效的免疫学活性成分[组合160]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157]中任一项的组合疫苗，其进一步包含产气荚膜梭菌，优选地A型、C型、和/或D型的抗原[组合161]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157]中任一项的组合疫苗，其进一步包含产气荚膜梭菌B型、C型、和/或D型的抗原[组合162]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由产气荚膜梭菌A型、C型和/或D型和破伤风梭菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合163]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和产气荚膜梭菌A型、C型和/或D型和破伤风梭菌的毒素[组合164]。依照一个更优选的实施方案，所述疫苗包含产气荚膜梭菌A型、B型、C型、和/或D型和破伤风梭菌的抗原，优选地毒素[组合165]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由产气荚膜梭菌A型、C型、和/或D型和破伤风梭菌引起的感染有效的免疫学活性成分[组合166]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157]中任一项的组合疫苗，其进一步包含产气荚膜梭菌A型、C型、和/或D型和破伤风梭菌的抗原[组合167]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157]中任一项的组合疫苗，其进一步包含产气荚膜梭菌A型、B型、C型、和/或D型和破伤风梭菌的一种或多种抗原[组合168]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、和产气荚膜梭菌A型、C型、和/或D型引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合169]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、和产气荚膜梭菌A型、C型、和/或D型各自的一种或多种抗原，优选地毒素[组合170]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、和产气荚膜梭菌A型、C型、和/或D型引起的感染有效的免疫学活性成分[组合171]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157]中任一项的组合疫苗，其进一步包含肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、和产气荚膜梭菌A型、C型、和/或D型各自的一种或多种抗原[组合172]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156和157]中任一项的组合疫苗，其进一步包含产气荚膜梭菌A型、B型、C型、和/或D型、肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌和破伤风梭菌各自的一种或多种抗原[组合173]。
依照更优选的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、产气荚膜梭菌A型、C型、和/或D型和BRSV引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合174]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、和产气荚膜梭菌A型、C型、和/或D型和牛枝原体各自的一种或多种抗原，优选地毒素[组合175]。
依照更优选的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、和产气荚膜梭菌A型、C型、和/或D型和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合176]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、和产气荚膜梭菌C型和/或D型和睡眠嗜血菌各自的一种或多种抗原，优选地毒素[组合177]。
依照更优选的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、产气荚膜梭菌A型、C型和/或D型、BRSV、和睡眠嗜血菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合178]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、和产气荚膜梭菌A型、C型和/或D型、牛枝原体、和睡眠嗜血菌各自的一种或多种抗原，优选地毒素[组合179]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由沙门氏菌属，优选地都柏林沙门氏菌(Salmonella Dublin)、纽波特沙门氏菌和鼠伤寒沙门氏菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合180]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和沙门氏菌属，优选地都柏林沙门氏菌、纽波特沙门氏菌和/或鼠伤寒沙门氏菌各自的一种或多种毒素[组合181]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178和179]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由沙门氏菌属，优选地都柏林沙门氏菌、纽波特沙门氏菌和鼠伤寒沙门氏菌引起的感染有效的免疫学活性成分[组合182]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178和179]中任一项的组合疫苗，其进一步包含沙门氏菌属，优选地都柏林沙门氏菌、纽波特沙门氏菌和/或鼠伤寒沙门氏菌各自的一种或多种抗原，优选地毒素[组合183]。
依照一个优选的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌、沙门氏菌属，优选地都柏林沙门氏菌、纽波特沙门氏菌和鼠伤寒沙门氏菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合184]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌、沙门氏菌属，优选地都柏林沙门氏菌、纽波特沙门氏菌、和鼠伤寒沙门氏菌菌苗类毒素[组合185]。依照更优选的实施方案，所述组合疫苗包含溶血巴斯德氏菌A1型的多种隔离群及相关类毒素级分、和多杀巴斯德氏菌、都柏林沙门氏菌、和鼠伤寒沙门氏菌的单一隔离群[组合186]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由牛莫拉氏菌和/或克雷伯氏菌，优选地肺炎克雷伯氏菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合187]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和牛莫拉氏菌和/或克雷伯氏菌，优选地肺炎克雷伯氏菌各自的一种或多种毒素[组合188]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、和186]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由牛莫拉氏菌和/或克雷伯氏菌，优选地肺炎克雷伯氏菌引起的感染有效的免疫学活性成分[组合189]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、和186]中任一项的组合疫苗，其进一步包含牛莫拉氏菌和/或克雷伯氏菌，优选地肺炎克雷伯氏菌各自的一种或多种抗原，优选地毒素[组合190]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由大肠杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合191]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和一种或多种大肠杆菌毒素[组合192]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189和190]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由大肠杆菌引起的感染有效的免疫学活性成分[组合193]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189和190]中任一项的组合疫苗，其进一步包含大肠杆菌的抗原，优选地毒素[组合194]。
依照一个优选的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌、都柏林沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合195]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌、都柏林沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌菌苗类毒素各自的一种或多种抗原[组合196]。依照更优选的实施方案，所述组合疫苗包含溶血巴斯德氏菌A1型的多种隔离群及相关类毒素级分、和多杀巴斯德氏菌、都柏林沙门氏菌、和鼠伤寒沙门氏菌的单一隔离群[组合197]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由牛轮状病毒引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合198]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体和牛轮状病毒抗原[组合199]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、195、196、和197]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由牛轮状病毒引起的感染有效的免疫学活性成分[组合200]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、195、196、和197]中任一项的组合疫苗，其进一步包含牛轮状病毒抗原[组合201]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和至少一种对于治疗和/或预防由牛冠状病毒引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合202]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和牛冠状病毒抗原[组合203]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、195、196、和197]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由牛冠状病毒引起的感染有效的免疫学活性成分[组合204]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、195、196、和197]中任一项的组合疫苗，其进一步包含牛冠状病毒抗原[组合205]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体和对于治疗和/或预防由牛冠状病毒和牛轮状病毒引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合206]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体和牛冠状病毒和牛轮状病毒各自的一种或多种抗原[组合207]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、195、196、和197]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由牛冠状病毒和牛轮状病毒引起的感染有效的免疫学活性成分[组合208]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、195、196、和197]中任一项的组合疫苗，其进一步包含牛冠状病毒和牛轮状病毒各自的一种或多种抗原[组合209]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和至少一种对于治疗和/或预防由小球隐孢子虫引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合210]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和小球隐孢子虫的抗原[组合211]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208和209]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由小球隐孢子虫引起的感染有效的免疫学活性成分[组合212]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208和209]中任一项的组合疫苗，其进一步包含小球隐孢子虫的抗原[组合213]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和至少一种对于治疗和/或预防由人隐孢子虫引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合214]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和人隐孢子虫的抗原[组合215]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208和209]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由人隐孢子虫引起的感染有效的免疫学活性成分[组合216]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208和209]中任一项的组合疫苗，其进一步包含人隐孢子虫的抗原[组合217]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由小球隐孢子虫和人隐孢子虫引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合218]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和小球隐孢子虫和人隐孢子虫各自的一种或多种抗原[组合219]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208和209]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由小球隐孢子虫和人隐孢子虫引起的感染有效的免疫学活性成分[组合220]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208和209]中任一项的组合疫苗，其进一步包含小球隐孢子虫和人隐孢子虫各自的一种或多种抗原[组合221]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和至少一种对于治疗和/或预防由鸟分枝杆菌副结核亚种引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合222]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和鸟分枝杆菌副结核亚种抗原[组合223]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、和221]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由鸟分枝杆菌副结核亚种引起的感染有效的免疫学活性成分[组合224]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、和221]中任一项的组合疫苗，其进一步包含鸟分枝杆菌副结核亚种的抗原[组合225]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和至少一种对于治疗和/或预防由腺病毒引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合226]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和腺病毒抗原[组合227]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224和225]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由腺病毒引起的感染有效的免疫学活性成分[组合228]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224和225]中任一项的组合疫苗，其进一步包含腺病毒抗原[组合229]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和至少一种对于治疗和/或预防由星状病毒引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合230]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和星状病毒抗原[组合231]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228和229]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由星状病毒引起的感染有效的免疫学活性成分[组合232]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228和229]中任一项的组合疫苗，其进一步包含星状病毒抗原[组合233]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和至少一种对于治疗和/或预防由牛细小病毒引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合234]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和牛细小病毒抗原[组合235]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232和233]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由牛细小病毒引起的感染有效的免疫学活性成分[组合236]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232和233]中任一项的组合疫苗，其进一步包含牛细小病毒抗原[组合237]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由小球隐孢子虫、腺病毒、星状病毒、牛细小病毒和鸟分枝杆菌副结核亚种引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合238]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和小球隐孢子虫、腺病毒、星状病毒、牛细小病毒和鸟分枝杆菌副结核亚种各自的一种或多种抗原[组合239]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由大肠杆菌、沙门氏菌，优选地都柏林沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌和纽波特沙门氏菌、牛轮状病毒和牛冠状病毒、小球隐孢子虫、腺病毒、星状病毒、牛细小病毒和鸟分枝杆菌副结核亚种引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合240]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和大肠杆菌、沙门氏菌，优选地都柏林沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌和纽波特沙门氏菌、牛轮状病毒和牛冠状病毒、小球隐孢子虫、腺病毒、星状病毒、牛细小病毒和鸟分枝杆菌副结核亚种各自的一种或多种抗原[组合241]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由链球菌，优选地乳房链球菌和/或停乳链球菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合242]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和链球菌，优选地乳房链球菌和/或停乳链球菌各自的抗原[组合243]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和链球菌，优选地乳房链球菌和/或停乳链球菌各自的一种或多种抗原[组合244]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由链球菌，优选地乳房链球菌和/或停乳链球菌和/或金黄色葡萄球菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合245]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和链球菌，优选地乳房链球菌和/或停乳链球菌、和/或金黄色葡萄球菌各自的一种或多种抗原[组合246]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、和241]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由链球菌，优选地乳房链球菌和/或停乳链球菌、和/或金黄色葡萄球菌引起的感染有效的免疫学活性成分[组合247]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、和241]中任一项的组合疫苗，其进一步包含链球菌，优选地乳房链球菌和/或停乳链球菌、和/或金黄色葡萄球菌各自的一种或多种抗原[组合248]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、和241]中任一项的组合疫苗，其进一步包含链球菌的数种血清型，优选地乳房链球菌和/或停乳链球菌各自的数种血清型，和/或金黄色葡萄球菌的一种或多种抗原[组合249]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由链球菌，优选地乳房链球菌、停乳链球菌和/或金黄色葡萄球菌、克雷伯氏菌和枝原体引起的感染有效的别的免疫学活性成分[组合250]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和链球菌，优选地各为乳房链球菌、停乳链球菌、和/或金黄色葡萄球菌、克雷伯氏菌和枝原体的一种或多种抗原[组合251]。依照一个更优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体、和链球菌，优选地各为乳房链球菌和/或停乳链球菌、金黄色葡萄球菌、克雷伯氏菌、枝原体和内毒素的一种或多种抗原[组合252]。
依照别的实施方案，本发明涉及用于在牛中对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合疫苗，其中所述组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由毛癣菌属和小孢子菌属，优选地选自下组的毛癣菌和小孢子菌引起的感染有效的别的免疫学活性成分：疣状毛癣菌、须毛癣菌、马发癣菌(Trichophyton equinum)、Trichophyton sarkisovii、犬小孢子菌(Microsporum canis)、犬小孢子菌obesum变种(Microsporum canis var.obesum)、犬小孢子菌歪斜变种(Microsporum canis var.distortum)、和石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)[组合253]。依照一个优选的实施方案，组合疫苗包含牛枝原体，优选地如本文中所描述的减毒的和无毒力的牛枝原体，和毛癣菌属和小孢子菌属，优选地选自下组的毛癣菌和小孢子菌各自的一种或多种抗原：疣状毛癣菌、须毛癣菌、马发癣菌、Trichophyton sarkisovii、犬小孢子菌、犬小孢子菌obesum变种、犬小孢子菌歪斜变种、和石膏样小孢子菌[组合254]。
依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、和251]中任一项的组合疫苗，其进一步包含对于治疗和/或预防由毛癣菌属和小孢子菌属，优选地选自下组的毛癣菌和小孢子菌引起的感染有效的免疫学活性成分：疣状毛癣菌、须毛癣菌、马发癣菌、Trichophyton sarkisovii、犬小孢子菌、犬小孢子菌obesum变种、犬小孢子菌歪斜变种、和石膏样小孢子菌[组合255]。依照别的实施方案，本发明涉及依照[组合001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201，202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、和252]中任一项的组合疫苗，其进一步包含毛癣菌属和小孢子菌属，优选地选自下组的毛癣菌和小孢子菌各自的一种或多种抗原：疣状毛癣菌、须毛癣菌、马发癣菌、Trichophyton sarkisovii、犬小孢子菌、犬小孢子菌obesum变种、犬小孢子菌歪斜变种、和石膏样小孢子菌[组合256]。
依照别的方面，本发明还涉及组合疫苗[组合1至组合256]中提供的任何抗原的共施用或组合使用。优选地，牛枝原体抗原是在第一免疫原性组合物中提供的，而任何其它一种或多种抗原是在要施用的一种或多种别的免疫原性组合物中提供的。
依照别的实施方案，对于治疗和/或预防由作为本文所提供的组合疫苗来源的一种或多种牛相关病原体引起的感染有效的免疫学活性成分是选自下组的疫苗中包括的任一种：Alpha 7TM、ALPHA-7/MBTM、ALPHA-CDTM、BAR-
Figure BDA0000058010150000801
7、BAR-
Figure BDA0000058010150000802
7/SOMNUS、BAR-8、BAR-
Figure BDA0000058010150000804
CD、BAR-
Figure BDA0000058010150000805
C/DT、BREED-BACKTM FP 10、BREED-BACKTM FP 10HS、BREED-BACKTM FP 5、BREED-BACKTM FP 5HS、BREED-BACK-10TM、
Figure BDA0000058010150000806
3、
Figure BDA0000058010150000807
7、ELITE 4TM、ELITE 9TM、ELITE 9-HSTM、
Figure BDA0000058010150000808
10、
Figure BDA0000058010150000809
10-HS、
Figure BDA00000580101500008010
3、
Figure BDA00000580101500008011
3/Lp、EXPRESS
Figure BDA00000580101500008013
5、
Figure BDA00000580101500008014
5-HS、
Figure BDA00000580101500008015
5-PHM、
Figure BDA00000580101500008016
I、
Figure BDA00000580101500008017
I/LP、OCU-
Figure BDA00000580101500008018
MB、PULMO-GUARDTMMpB、PULMO-GUARDTM  PH-M、PULMO-GUARDTM  PH-M/SDT、PULMO-GUARDTM PHM-1、TETGUARDTM、VIBRIO-LEPTO-5TM(均为Boehringer Ingelheim，St.Joseph，MO)；CobaltTM 7、I-SiteTM、Lepto 5、Master
Figure BDA00000580101500008019
Preg 5、Master
Figure BDA00000580101500008020
10、Master
Figure BDA00000580101500008021
10+弧菌(Vibrio)、Master
Figure BDA00000580101500008022
J5、P.H.M.
Figure BDA00000580101500008023
1、Pre-vent 6TM、
Figure BDA00000580101500008024
4、
Figure BDA00000580101500008025
4+
Figure BDA00000580101500008026
(IM，SC)、
Figure BDA00000580101500008027
5I-B-P+BRSV、
Figure BDA00000580101500008028
5+L5、
Figure BDA00000580101500008029
5+L5 Somnus、
Figure BDA00000580101500008030
5+Somnumune、
Figure BDA00000580101500008031
5+VL5、
Figure BDA00000580101500008032
8、9、
Figure BDA00000580101500008034
10、Scour VacTM 4、Scour VacTM 9、Scour VacTM大肠杆菌+C、
Figure BDA00000580101500008035
TitaniumTM 3、TitaniumTM 4、TitaniumTM 4L5、TitaniumTM 5、TitaniumTM 5L5、
Figure BDA00000580101500008036
5+P.H.M.
Figure BDA00000580101500008037
-1、TitaniumTM BRSV 3、TitaniumTM IBR、TitaniumTM IBR-LP(均为Agri Laboratories Inc.，St.Joseph，MO)；Herd-
Figure BDA00000580101500008038
3、Herd-
Figure BDA00000580101500008039
3S、Herd-
Figure BDA00000580101500008040
8、Herd-
Figure BDA00000580101500008041
9、SurroundTM 4、SurroundTM 4+HS、SurroundTM 8、SurroundTM 9、SurroundTM 9+HS、SurroundTM HS、SurroundTM L5、SurroundTMV-L5(均为BioCor，Omaha，NE(Pfizer))；
Figure BDA00000580101500008042
(Biomune Co.，Lenexa，KS)；蓝舌病疫苗、牛病毒性腹泻疫苗、胎儿弯曲杆菌菌苗-牛、Essential 1、Essential 2、Essential 2+P、Essential 3、Essential 3+T、Essential 4、Lepto-5、溶血曼海姆氏菌-多杀巴斯德氏菌菌苗、Pre-breed 6、Pre-breed 8、Respira-1、Respira-3、Wart疫苗(均为Colorado Serum Company，Denver，CO)；
Figure BDA00000580101500008043
3、
Figure BDA00000580101500008044
4、
Figure BDA00000580101500008045
4+SQ、
Figure BDA00000580101500008047
5、
Figure BDA00000580101500008048
8、9、IBR、
Figure BDA00000580101500008051
IBR+Lepto、
Figure BDA00000580101500008052
1+II型BVD、3+VL5、4+HS、4+PH/HS、
Figure BDA00000580101500008056
4+PH-K、
Figure BDA0000058010150000811
4+II型BVD、
Figure BDA0000058010150000812
9+HS、
Figure BDA0000058010150000813
9+PH-K、
Figure BDA0000058010150000814
+II型BVD、
Figure BDA0000058010150000815
+V5L、TriVib
Figure BDA0000058010150000816
(均为Fort Dodge Animal Health，Overland Park，KS(Wyeth))；J-5大肠杆菌菌苗、Serpens物种菌苗；金黄色葡萄球菌菌苗-类毒素(均为Hygieia Biological Laboratories，Woodland，CA)；Endovac-
Figure BDA0000058010150000817
及
Figure BDA0000058010150000818
(Immvac，Inc.，Columbia，MO)；20/20
Figure BDA0000058010150000819
及L5SQ、NeoguardTM、Preg 5、Once
Figure BDA00000580101500008112
Once
Figure BDA00000580101500008113
SQ、VibraloneTM-L5、
Figure BDA00000580101500008114
7Somnus及
Figure BDA00000580101500008115
Figure BDA00000580101500008116
7及8Somnus及
Figure BDA00000580101500008118
8及
Figure BDA00000580101500008119
Figure BDA00000580101500008120
CD-T及
Figure BDA00000580101500008121
CD及VistaTM IBR SQ、VistaTM 3SQ、VistaTM 5SQ、VistaTM 5L5SQ、VistaTM Once SQ、VL5SQ、
Figure BDA00000580101500008123
(均为Intervet Inc.，Millsboro，DE)；3、
Figure BDA00000580101500008125
4、
Figure BDA00000580101500008126
IBR、
Figure BDA00000580101500008127
IBR/BVD、IBR/Lepto、
Figure BDA00000580101500008129
Plus B VD-K(Dual IBRTM)、
Figure BDA00000580101500008130
Plus(Dual IBRTM)、RespishieldTM 4、RespishieldTM 4L5、RespishieldTMHM(均为Merial LTD，Duluth，GA)；
Figure BDA00000580101500008131
4.1、
Figure BDA00000580101500008132
IBR、
Figure BDA00000580101500008133
IBR BVD、Bovine Pili ShieldTM、Bovine Pili ShieldTM+C、Clostri7、Clostri
Figure BDA00000580101500008135
BCD、
Figure BDA00000580101500008136
Lepto ShieldTM 5、Pinkeye ShieldTM XT4、Salmo
Figure BDA00000580101500008137
T、Salmo
Figure BDA00000580101500008138
TD、Scour BosTM 4、Scour BosTM 9、SomnuShieldTM、Trep ShieldTM HW、VibL5、Vib
Figure BDA00000580101500008140
Plus、Vib
Figure BDA00000580101500008141
Plus L5、Vira2、Vira
Figure BDA00000580101500008143
2+BRSV、Vira
Figure BDA00000580101500008144
3、Vira
Figure BDA00000580101500008145
3+VL5、Vira
Figure BDA00000580101500008146
4、Vira
Figure BDA00000580101500008147
4+L5、Vira
Figure BDA00000580101500008148
5、Vira
Figure BDA00000580101500008149
5+L5、Vira
Figure BDA00000580101500008150
5+L5Somnus、Vira
Figure BDA00000580101500008151
5+Somnus、Vira
Figure BDA00000580101500008152
5+VL5、Vira
Figure BDA00000580101500008153
5+VL5Somnus、Vira
Figure BDA00000580101500008154
6、Vira6+Somnus、Wart ShieldTM(均为Novartis Animal Health，Basel，Switzerland)；Bovi-
Figure BDA00000580101500008156
4、Bovi-ShieldTM 3、Bovi-ShieldTM 4、Bovi-ShieldTM BRSV、Bovi-
Figure BDA00000580101500008157
FPTM4+L5、Bovi-
Figure BDA00000580101500008158
GOLD 3、Bovi-
Figure BDA00000580101500008159
GOLD 5、Bovi-
Figure BDA00000580101500008160
GOLDFPTM 5L5、Bovi-
Figure BDA00000580101500008161
GOLD FPTM 5VL5、Bovi-
Figure BDA00000580101500008162
Gold IBR-BVD、Bovi-
Figure BDA00000580101500008163
Gold IBR-BVD-BRSV-LP、Bovi-ShieldTM IBR、Bovi-ShieldTMIBR-BRSV-LP、Bovi-ShieldTM IBR-BVD、Bovi-ShieldTM IBR-BVD-BRSV-LP、Bovi-ShieldTM IBR-PI3-BRSV、Calf-
Figure BDA00000580101500008164
Figure BDA00000580101500008165
4、
Figure BDA00000580101500008166
4+L5、
Figure BDA00000580101500008167
4+VL5、
Figure BDA00000580101500008168
BVD-K、
Figure BDA00000580101500008169
Gold FPTM5、
Figure BDA00000580101500008170
Gold FPTM 5L5、
Figure BDA00000580101500008171
3、
Figure BDA00000580101500008172
7、
Figure BDA00000580101500008173
8、CD、
Figure BDA0000058010150000822
-5、OneOne Shot UltraTM 7、One Shot UltraTM8、PregGuardTM FP 9、
Figure BDA0000058010150000824
Gold FPTM 10、
Figure BDA0000058010150000825
BRSV/
Figure BDA0000058010150000826
Figure BDA0000058010150000827
4/
Figure BDA0000058010150000828
ScourGuard
Figure BDA0000058010150000829
(K)、ScourGuard(K)/C、
Figure BDA00000580101500008211
Figure BDA00000580101500008212
L5、
Figure BDA00000580101500008213
VL5、StayBredTM VL5、TSV-2TM、
Figure BDA00000580101500008214
7、
Figure BDA00000580101500008215
7/
Figure BDA00000580101500008216
8、CD、UltraChoiceTM 7、UltraChoiceTM 8、UltraChoiceTM CD、Upjohn J-5B acterinTM、
Figure BDA00000580101500008218
(均为Pfizer Inc.，New York，NY)；
Figure BDA00000580101500008219
8疫苗、
Figure BDA00000580101500008220
7疫苗、
Figure BDA00000580101500008221
D、GuardianTM、2、
Figure BDA00000580101500008223
3、
Figure BDA00000580101500008224
4、
Figure BDA00000580101500008225
IP疫苗、
Figure BDA00000580101500008226
Pinkeye-1Trivalent、
Figure BDA00000580101500008227
Pinkeye+7、
Figure BDA00000580101500008228
Pinkeye
Figure BDA00000580101500008229
G、
Figure BDA00000580101500008230
MLG疫苗(均为Schering-Plough Animal Health Corporation，Kenilworth，NJ)；Myco-BacTM B、Poly-Bac
Figure BDA00000580101500008231
3、Polv-Bac
Figure BDA00000580101500008232
Somnus、Super Poly-Bac
Figure BDA00000580101500008233
Somnus(均为Texas Vet Lab，Inc.，San Angelo，TX)、VirabosTM-3及
Figure BDA00000580101500008234
VirabosTM-4+睡眠嗜血菌及
Figure BDA00000580101500008235
和VirabosTM-4及
Figure BDA00000580101500008236
(均为Bioniche Animal Health，Athens，GA)，其中添加牛枝原体抗原，优选地如本文中所描述的减毒的、无毒力的牛枝原体。或者，在那些疫苗之任一种中存在牛枝原体抗原时，添加如本文中所描述的减毒的无毒力的牛枝原体，或者用如本文中所描述的减毒的、无毒力的牛枝原体替换那些疫苗之任一种中存在的牛枝原体抗原。
配制剂
本发明的别的方面是组合疫苗的制备。本领域技术人员可以确定本发明组合物中存在的别的成分(还可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，(1990)第18版Mack Publ.，Easton)。可以使用已知可注射的、生理学可接受的无菌溶液。为了制备现用的胃肠外注射或输注用溶液，等张水溶液，诸如例如盐水或相应的血浆蛋白溶液是容易可得的。本发明的药物组合物可以以冻干物或干燥制备物形式存在，其可以在使用前在无菌条件下用已知的可注射溶液直接重建，例如作为有多个部分的试剂盒。
另外，本发明的免疫原性和疫苗组合物可以包含一种或多种兽医可接受载体。如本文中所使用的，“兽医可接受载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、佐剂、稳定剂、稀释剂、防腐剂、抗细菌和抗真菌剂、等张剂、吸附延迟剂等。
稀释剂可以包括水、盐水、右旋糖、乙醇、甘油等。等张剂可以包括氯化钠、右旋糖、甘露醇、山梨醇、和乳糖等。稳定剂包括清蛋白和乙二胺四乙酸的碱盐等。
佐剂包括但不限于RIBI佐剂系统(Ribi Inc.)、明矾、氢氧化铝凝胶、胆固醇(Cholesterol)，水包油乳剂，油包水乳剂诸如例如弗氏完全和不完全佐剂，嵌段共聚物(CytRx，Atlanta GA)、SAF-M(Chiron，Emeryville CA)、
Figure BDA0000058010150000831
AMPHIGENO佐剂、皂苷、Quil A、QS-21(Cambridge Biotech Inc.，Cambridge MA)，GPI-0100(Galenica Pharmaceuticals，Inc.，Birmingham，AL)或其它皂苷级分、单磷酰脂质A、阿夫立定(Avridine)脂质-胺佐剂，来自大肠杆菌的热不稳定性肠毒素(重组的或其它形式的)、霍乱毒素，或胞壁酰二肽等。
免疫原性组合物可以进一步包括一种或多种其它免疫调节剂诸如例如白介素、干扰素、或其它细胞因子。免疫原性组合物还可以包括庆大霉素(Gentamicin)和硫柳汞(Merthiolate)。虽然熟练技术人员可以容易地确定可用于本发明上下文的佐剂和添加剂的量和浓度，但是优选地，组合物包含约50ug至约2000ug的佐剂和优选地约250ug/ml剂量的疫苗组合物。在本发明的另一个优选的实施方案中，抗生素以约1ug/ml至约60ug/ml，且优选地小于约30ug/ml的量存在。
依照别的实施方案，首先将组合疫苗(或免疫原性组合物)脱水。如果首先将组合物冻干或通过其它方法脱水，那么在疫苗接种前，在水溶液(例如盐水、PBS(磷酸盐缓冲盐水))或非水溶液(例如油乳剂(基于矿物油或植物/可代谢油的/基于单或双乳剂的)、基于铝的、基于Carbomer的佐剂)中使所述组合物再水化。
依照别的实施方案，将如本文所提供的免疫原性组合物或组合疫苗(其包含至少一种牛枝原体抗原和一种或多种对于治疗和/或预防由与牛枝原体不同的别的牛相关病原体引起的感染有效的别的免疫学活性成分)配制为固定剂量的组合疫苗。优选地，本文所提供的免疫原性组合物或组合疫苗，特别地固定剂量的组合疫苗配制用于作为单剂或多剂疫苗使用，而作为单剂疫苗使用的配制剂是最优选的。换言之，免疫原性组合物或疫苗，优选地本文所提供的固定剂量组合疫苗配制用于作为多剂或单剂施用，而作为单剂施用的配制剂是最优选的。如实施例部分中所显示的，牛枝原体抗原的此类单剂施用在减轻或减少牛枝原体感染的体征方面是有效的。如此，依照别的实施方案，本文所提供的免疫原性组合物，特别地固定剂量组合疫苗配制用于作为单剂疫苗使用，其中此类单剂的施用在减轻或减少牛枝原体感染的体征方面是有效的。
剂量和施用
依照本发明，对牛施用的有效量的组合疫苗提供有效针对由牛枝原体和如上文所列的至少一种别的病原体引起的微生物学感染的免疫力。上文列出了用于治疗和预防牛中的微生物学疾病的优选抗原组合。
在优选的形式中，组合疫苗及分开共施用时每种免疫原性组合物的剂量体积不超过5ml，更优选地不超过3ml，且更优选地不超过2ml。在最优选的实施方案中，剂量是2ml，优选地鼻内施用，其中在每个鼻孔中施用1ml，更优选地肌肉内施用，甚至更优选地皮下施用，且最优选地一次作为单剂鼻内和皮下施用。在一些优选的形式中，会在第一次施用后施用免疫原性组合物的第二次或后续施用。此类后续施用会优选地在初始施用后至少10天，更优选地至少10-32天之间，更优选地至少12-30天之间，还更优选地至少14天，且最优选地至少14-28天之间发生。在最优选的形式中，疫苗会以单剂施用，优选地在第0天或者，在备选形式中，之后14-28天，优选地在第0天及之后14-28天，其中不发生暴露于病原性形式的牛枝原体，直至免疫接种方案完成后。在最优选的形式中，加强剂是没有必要的，而且疫苗仅施用一次。对从1日龄到成年期的动物，优选地从1日龄的小牛到2年龄年轻成年牛，更优选地从1日龄到16周龄的小牛，且最优选地从6周至12周龄的小牛施用疫苗。此类施用减轻或减少牛枝原体感染的体征，如下文所描述的。优选地，与未接种疫苗组相比，如上文所描述的那样接种疫苗的组中的牛枝原体感染的体征降低至少50％，更优选地至少60％，甚至更优选地至少70％，且甚至更优选地至少75％。尸检后进行肺病理学评估，具体地归因于由牛枝原体所致损害的肺实变的百分比，如通常对各种物种评分的。优选地，与未接种疫苗组相比，肺损害降低至少33％、更优选地至少50％、甚至更优选地至少70％、甚至更优选地至少80％、甚至更优选地至少90％、且最优选地至少95％。
有效的组合疫苗量取决于疫苗成分和施用日程表。通常，在组合疫苗或组合使用中使用细菌抗原时，疫苗或免疫原性组合物含有每剂约103至约1010个集落形成单位(CFU)的细菌抗原，优选地，每剂约104至约109个CFU的细菌抗原，更优选地每剂约105至约106个CFU的细菌抗原的量。例如，减毒的、无毒力的牛枝原体优选地以每剂约102至约1010个CFU，优选地每剂约103至约109个CFU的量，甚至更优选地以每剂约108至约1010个CFU的量，最优选地以每剂约2.1×109个CFU的量使用。
通常，在组合疫苗或组合使用中使用灭活的病毒或经修饰的活病毒制剂时，疫苗或免疫原性组合物含有每剂约102至约109个(TCID50)病毒抗原，优选地每剂约103至约108个(TCID50)病毒抗原，更优选地，每剂约104至约108个(TCID50)病毒抗原。例如，每剂约105至约108个(TCID50)减毒的BVDV(1型和2型)在一段约3至4周的时间期间对动物施用两次时是有效的。一般而言，灭活的抗原通常以比活的经修饰的病毒高的量使用。
如果组合疫苗包含活的经修饰的IBR，那么IBR抗原的量优选地在每剂约105至107.5个(TCID50)的范围中。如果组合疫苗包含活的经修饰的PI3，那么PI3抗原的量优选地在每剂约107至109个(TCID50)的范围中。如果组合疫苗包含活的经修饰的BRSV，那么BRSV抗原的量优选地在每剂约104.5至106.5个(TCID50)的范围中。如果组合疫苗包含杀死的抗原，那么TCID50或CFU指灭活前的活培养物中每剂抗原的量，且对于IBR，IBR抗原的量优选地在每剂约107.0至109.0个(TCID50)的范围中。如果组合疫苗包含杀死的PI3，那么PI3抗原的量优选地在每剂约107.2至109.2个(TCID50)的范围中。如果组合疫苗包含杀死的BRSV，那么BRSV抗原的量优选地在每剂约105.0至107.5个(TCID50)的范围中。如果组合疫苗包含杀死的钩端螺旋体，那么每种钩端螺旋体抗原的量优选地在每剂约107.0至1010个(CFU)的范围中。如果组合疫苗包含杀死的睡眠嗜血菌和/或杀死的多杀巴斯德氏菌和/或杀死的溶血曼海姆氏菌，那么睡眠嗜血菌抗原和/或多杀巴斯德氏菌抗原和/或溶血曼海姆氏菌抗原的量优选地在每剂约106.0至109个集落形成单位(CFU)的范围中。
组合使用/治疗方法
本发明的别的方面涉及免疫原性组合物对牛治疗和/或预防微生物学感染的组合使用，其中所述感染是由牛枝原体和至少一种别的牛相关病原体引起的。
本发明的又一个重要的实施方案是用于预防或治疗由牛枝原体和别的牛病原性微生物引起的疾病的方法，其中以如技术人员知道的合适的剂量对有所需要的动物施用牛枝原体抗原，优选地如本文中所描述的减毒的、无毒力的牛枝原体，和对于治疗和/或预防由所述别的牛病原性微生物(优选地如本文中所描述的)引起的感染有效的别的免疫学活性成分。
影响牛的病原体的两种或更多种抗原的共施用方法或组合使用包括施用包含牛枝原体抗原，优选地如本文所提供的减毒的、无毒力的牛枝原体的第一免疫原性组合物，和至少一种别的免疫原性组合物，其包含对于治疗和/或预防由别的牛病原体引起的感染有效的免疫学活性成分。优选地，别的病原体是如本文中所列的病原体之一。优选地，分开施用所述第一和所述别的免疫原性组合物。优选地，所述别的免疫原性组合物包含一种或多种对于治疗和/或预防由与牛枝原体不同的牛病原体引起的感染有效的免疫学活性成分。更优选地，通过诸如施用前混合的手段和/或通过在单一容器中配制所述第一和所述别的免疫原性组合物来一起施用第一和别的免疫原性组合物。
每种免疫原性组合物的共施用同时发生，这意味着至少在48小时内，优选地在24小时内，甚至更优选地在12小时内，甚至更优选地在6小时内，甚至更优选地在3小时内，甚至更优选地在2小时内，甚至更优选地在1小时内。每种免疫原性组合物的施用路径取决于作用模式，而且可以是相同的，但也可以是不同的。
依照别的实施方案，如本文所提供的牛枝原体抗原和一种或多种对于治疗和/或预防由与牛枝原体不同的别的牛相关病原体引起的感染有效的别的免疫学活性成分可以作为药物使用。优选地，所述药物是疫苗，而且可以用于减轻或减少牛枝原体感染的体征。更优选地，所述药物或疫苗可以用于减轻或减少牛枝原体感染的体征和与别的牛相关抗原感染有关的或由别的牛相关抗原感染引起的体征。
别的定义
如本文中所使用的，“抗原”或“免疫学活性成分”指但不限于在具有如下的细胞和/或抗体介导的免疫应答的宿主中引发免疫学应答的成分，所述免疫应答针对包含所述抗原或免疫学活性成分的感兴趣的组合物或疫苗。抗原或免疫学活性成分可以是完整的微生物(为灭活的或减毒的或经修饰的活的形式)，或其任何片段或级分，其若对宿主施用，则可以在宿主中引发免疫学应答。
“免疫原性或免疫学组合物”指包含至少一种抗原的物质组合物，其在具有如下的细胞和/或抗体介导的免疫应答的宿主中引发免疫学应答，所述免疫应答针对感兴趣的组合物或疫苗。通常，“免疫学应答”包括但不限于下列一种或多种效果：生成或活化特异性针对感兴趣的组合物或疫苗中包含的一种或多种抗原的抗体、B细胞、辅助T细胞、抑制性T细胞、和/或细胞毒性T细胞和/或γ-δT细胞。优选地，宿主会展现治疗性或保护性免疫学应答，使得会增强对新感染的抗性和/或降低疾病的临床严重性。此类保护通常会表现为由受感染的宿主展现的临床体征降低或缺失、受感染宿主的恢复时间更快和/或持续时间缩短或组织或体液或排泄物中的病原体滴度降低。在宿主会展现治疗性或保护性免疫学应答，使得会增强对新感染的抗性和/或降低疾病的临床严重性的此类情况中，免疫原性组合物描述为疫苗。
“牛枝原体感染的体征”指由牛枝原体引起的感染或疾病的表现，包括通常由受野生型牛枝原体感染的牛经历的临床症状和病理学两者。感染或疾病的这些表现可以采用许多形式，包括但不限于发热、抑郁、食欲缺乏、呼吸吃力、鼻和眼流出物、咳嗽、打喷嚏、喘息、喉鸣、跛行和关节肿胀、中耳感染、来自内耳炎症的流出物、流产和其它生殖病症、懒惰、呼吸道感染、头部倾斜、共济失调、关节炎、乳腺炎/乳房炎、耳炎、角膜结膜炎、滑膜炎、胸膜炎、肺损害、肺实变和肺中结节形成、滑液增多、关节囊增厚、关节表面糜烂、和甚至死亡。
出于本公开内容的目的，“高传代菌株”指已经在体外传代超过10次、优选地至少20次、还更优选地至少30次、甚至更优选地至少40次、还更优选地至少50次、甚至更优选地至少55次、还更优选地至少60次、甚至更优选地至少70次、还更优选地至少80次、甚至更优选地至少90次、还更优选地至少95次、甚至更优选地至少100次、还更优选地至少102次，且最优选地至少106次的牛枝原体菌株。
“肺病理学评估”指尸检过程中对肺的观察，包括但不限于评估实变、损害、和结节形成及评估胸腔，包括胸膜炎和水积。
“减毒”意为降低病原体的毒力。在本发明中，“减毒”与“无毒力的”是同义的。在本发明中，减毒的牛枝原体细菌是如下的牛枝原体细菌，其已经降低毒力，使得它不引起牛枝原体感染的临床体征，但是能够在目标哺乳动物中诱导免疫应答，而且还可以意味着与受未减毒的牛枝原体感染且没有接受减毒细菌的疫苗接种的动物的“对照组”相比临床体征在用减毒的牛枝原体接种疫苗的动物中在发生率或严重性上得到降低。在此上下文中，术语“降低”意为与如上文所定义的对照组相比降低至少10％、优选地25％、甚至更优选地50％、最优选地超过100％。如此，减毒的、无毒力的牛枝原体菌株是适合于掺入包含经修饰的活的牛枝原体细菌的免疫原性组合物中的。
出于本发明的目的，“有效量的牛枝原体”意为如下的免疫原性组合物的量，其能够在动物中诱导降低牛枝原体感染的发生率或减轻牛枝原体感染的严重性的免疫应答。具体地，有效量指每剂10E3至10E10，优选地10E6至10E10个集落形成单位(CFU)。
“改善的功效，使得在接受疫苗接种者暴露于牛枝原体或遭受野生型牛枝原体菌株感染时与目前可得的疫苗相比与牛枝原体感染有关的临床体征和/或牛枝原体感染本身得到降低”指在比较自如本发明所教导的那样传代的菌株制备的疫苗与本发明前可得的牛枝原体疫苗时牛枝原体感染的临床体征的发生率或严重性的降低。在此上下文中，未接种疫苗或用本发明前可得的牛枝原体疫苗接种疫苗的动物会比在接受依照本发明的牛枝原体免疫原性组合物施用的动物中具有严重性或发生率高至少30％，且可能多至更优选地至少40％，还更优选地至少50％，甚至更优选地至少60％，还更优选地至少70％、甚至更优选地至少75％、还更优选地至少80％、甚至更优选地至少85％、还更优选地至少90％、且最优选地至少95％的牛枝原体感染的临床体征。
“持久的保护”应当指对于肉用动物而言持续至少3周、但更优选地至少6个月、还更优选地至少1年、甚至更优选地至少2年，而对于乳用动物而言至少6个月、更优选地至少1年、还更优选地至少2年、还更优选地至少3年、且甚至更优选地至少4年的“改善的功效”。对于乳用动物和肉用动物两者，最优选的是，持久的保护应当持续直至肉用动物上市售肉的平均年龄和乳用动物结束其产奶生产期的年龄。
如本文中所使用的，术语“需要此类施用”或“需要此类施用处理”意为施用/处理与接收依照本发明的免疫原性组合物的动物的健康的加强或改善或对健康的任何其它积极医学影响有关。
如本文中所使用的，“DNA指纹法”指通过扩增插入序列(IS)间的DNA，并测量扩增产物的样式来实现的细菌菌株的快速鉴定，如WO 2008-030619中所描述的，在此通过提及而将其完整收录。使用PCR和针对细菌插入序列(转座元件)设计的外向性引物的组合，生成对于细菌物种的隔离群而言独特的样式。然后，可以对这些样式比较诸如流行病学或系统发育等事物。DNA指纹法的一种优选的方法利用PCR和针对单个或多个细菌插入序列设计的外向性引物的组合。此类方法自邻近的IS生成扩增产物。一旦完成PCR扩增，便将产物分开(琼脂凝胶)，并产生带型，依照扩增产物的分子量，其对于细菌物种的隔离群而言是独特的。优选的方法是使用外向性引物实施多重PCR。多重PCR是PCR的变型，其通过使用多个引物组在一个反应中实现许多感兴趣靶物的同时扩增。当然，也可以使用本领域中已知的其它基于分子的指纹法。
“插入序列”(IS)是充当转座元件的短DNA序列。IS一般长700至2500bp左右，其与其它类型的转座元件相比相对较小。它们编码牵涉转座活性的蛋白质，其中所述蛋白质催化容许IS移动的酶促反应。IS元件对于特定的物种而言是独特的或者可以在分类群间共享。这些插入序列通常有多个拷贝，但是它们位于特定转座元件的独特位置。
实施例
以下实施例代表本发明的优选实施方案。应当理解，本文的任何内容都不应被理解为对本发明的总体范围的限制。
实施例1
本实施例在目标物种中使用两种不同攻击模型来评估实验用活牛枝原体疫苗的功效。
材料和方法
使用35只年龄范围为4-8周龄的初乳剥夺的(CD)荷尔斯坦因(Holstein)小牛。所有动物满足入选标准，即它们在攻击时在牛枝原体方面测试呈阴性，而且是健康的。首先将小牛随机归入4组之一。组1-3各含有9只小牛，而组4含有8只小牛。用活疫苗1(其是传代106次的牛枝原体隔离群052823(05-2823-1A-3A P106+)(ATCC名称号PTA-8694)的培养物)对组1和组2小牛接种疫苗，而仅用培养基对组3和组4小牛接种疫苗。组1和组2的疫苗隔离群获自天然存在的疾病爆发，然后在牛枝原体合适的培养基中连续传代106次。接种后于37℃将培养物培养24±2小时，其中在研究前确定种子培养物的合适体积。在不进行稀释的情况中使用隔离群。发现疫苗接种前和疫苗接种后的平均浓度是2.1E9个CFU/ml。以2ml剂量皮下施用并以2ml剂量鼻内(每个鼻孔中1ml)施用疫苗。用有毒力的牛枝原体攻击所有研究小牛以诱导天然存在的感染和疾病，其中组1和组3接受较高的攻击剂量，而组3和组4接受较低的攻击剂量。
表1中汇总了测试物质的剂量和施用。
表1
Figure BDA0000058010150000901
在第0天、第14天、第28天、第35天、和第42天时采集鼻拭子和血液样品。在尸检时，采集肺样品，自所有小牛收集扁桃体拭子，并自具有临床异常的动物采集关节拭子。另外，从显示区域累及的某些动物中的其它位置采集样品。在所有情况中，尽可能无菌地在所述区域周围擦拭三支无菌拭子达几秒，然后取出。将两支拭子放入具有培养基的单独转运容器中，并将一支放入没有培养基的转运容器中。表2汇总了自每只小牛采集的样品。
表2
Figure BDA0000058010150000902
Figure BDA0000058010150000911
测试
对于微生物学测试，将拭子在转运培养基中放置，并运送组织样品，用于牛枝原体分离。简言之，将拭子在5ml枝原体选择性培养基中漩涡振荡。自肺样品切割小样品(约5mm)，并将其在2ml枝原体培养基中均浆化。将100μl匀浆添加至枝原体选择性培养基。于37℃/5％CO2温育培养物。4-14天后，对培养物检查生长，并亚培养至平板，用于分离。于-70℃贮存所有阳性亚培养样品。
对于PCR，运送来自每只小牛的未在转运培养基中放置的拭子和组织样品，用于DNA提取和通过使用对牛枝原体uvrC基因特异性的引物和探针进行的PCR测试。PCR测试的结果表示为对于牛枝原体DNA检测呈阳性或阴性。
对于血清学测试，使用商品化ELISA(Biovet，Canada)使用与测试试剂盒一起提供的方案来测试血清样品。ELISA结果表示为光密度(OD)读数。比较样品OD与通过测试试剂盒中包括的阳性对照建立的阳性水平(均值ODp x0.3)。然后通过以下量表来解读阳性结果：
 区间  解读
 OD样品＜阳性水平  阴性(0)
 阳性水平＜OD样品＜1.75*阳性水平  +1
 1.75*阳性水平＜OD样品＜2.3*阳性水平  +2
 2.3*阳性水平＜OD样品＜3*阳性水平  +3
 OD样品＜3*阳性水平  +4
对于组织病理学/IHC测试，通过苏木精/曙红染色的载玻片和使用对牛枝原体特异性的单克隆抗体进行的免疫组织化学来测试经福尔马林固定的组织。对于临床测试，从第0天至第28天实施每天大体观察，然后从第28天至安乐死和尸检进行每天临床观察。注意并记录偏离正常的临床和大体观察。在尸检时，为每只小牛检查胸腔和气管，并记录大体观察。完整取出来自每只小牛的肺和约6英寸的气管，用于进一步检查和样品收集。对于每组肺，为背面和腹面肺表面拍照，每幅图旁边有合适的耳标。对于肺病理学，通过目测和触诊来检查每片肺叶以按每片肺叶确定存在多少由牛枝原体所致的病理学(以百分比计)。然后，将每片肺叶百分比加权并求和以确定具有病理学的肺总体百分比。通过检查受累及关节，并记录大体观察来测试关节病理学。出于数据分析目的，汇总了数据。使用以下公式来计算临床症状和大体病理学的百分比降低：％降低＝[1-(处理/未处理)]*100。另外，在第37天时出于人道原因除去来自组2和组3之每组的1只动物和来自组4的2只动物。
结果
第1天-第26天进行攻击前临床评估。在此研究阶段期间观察到稀便/水样便、抑郁、耳下垂(ear droop)、和嗜睡(lethargy)。给予合适的兽医护理。在观察的任一天没有从任何组注意到不利的位置反应或枝原体特异性临床症状。第27天-第43天进行攻击后临床评估。咳嗽、呼吸吃力、抑郁、食欲缺乏、关节肿胀、跛行、和耳下垂是此研究阶段期间注意到的所有临床观察。在下文表3中汇总了攻击后期期间的临床得分发生率。在组1的九只小牛中，2只受至少一项临床感染体征影响、2只受呼吸道体征影响和1只受关节感染体征影响。在组3的中，全部小牛受至少一项临床体征影响、7只小牛受呼吸道体征影响和3只小牛受其关节中的感染体征影响。在组2的九只小牛中，4只受至少一项临床体征影响、没有小牛受呼吸道体征影响、和4只小牛在其关节中具有感染体征。在组4中，7只小牛有至少一项临床体征、1只具有呼吸道体征、和7只在其关节中具有感染体征。
表3
组1＝疫苗/高呼吸道攻击
组2＝疫苗/低呼吸道攻击
组3＝无疫苗/高呼吸道攻击
组4＝无疫苗/低呼吸道攻击
在尸检时收集肺，并观察与牛枝原体感染有关的损害。动物在病理学特征诸如实变和结节形成方面展现出可变性。肺累及的结果表示为百分比，其使用反映具有与牛枝原体感染有关的大体病理学的肺总体百分比的评分系统来得到。在一些情况中，肺百分比的测定受到粘附或损害的非典型性质妨碍。表4显示了展现任何量的肺损害的个体的比率和百分比范围/平均百分比肺累及。对于肺病理学得分，组3具有最多的受累及小牛(9/9)，而组2具有最少数目的受累及小牛(2/9)。
表4：肺病理学得分的汇总
Figure BDA0000058010150000931
在尸检时，对来自先前展现出临床症状(肿胀或跛行)的动物的关节检查大体病理学。受累及区域随动物而有所变化，而且可以已经累及腕(carpus)、踝(hock)、膝(stifle)、球节(fetlock)和/或肘(elbow)。动物呈现大体肿胀、滑液增加、异常的流体外观和关节囊增厚。在更严重受累及的小牛中，存在血纤蛋白，而且关节表面糜烂。通过培养来对关节液的样品和/或表面拭子测试牛枝原体的存在。在下文表5中汇总了关节中大体病理学特征的存在。
表5：关节中大体病理学特征的存在(0＝正常的；1＝异常的)
Figure BDA0000058010150000932
Figure BDA0000058010150000941
组1＝疫苗/高呼吸道攻击；2＝疫苗/低呼吸道攻击；
3＝无疫苗/高呼吸道攻击；4＝无疫苗/低攻击(NR＝未记录)
在第0天、第14天、第28天、和第35天通过拭子对鼻传代取样，然后在尸检时(第43天)取样。另外，在死后检查过程中，通过拭子来采集扁桃体的样品，并回收代表性的肺组织。图1和图2显示了根据枝原体选择性培养基的回收频率或根据牛枝原体特异性PCR的检测频率。如图1中所显示的，在尸检后对扁桃体取样时有来自所有组的100％回收。在尸检后的肺中在组1和组3中有100％回收。组2自肺回收最少量(约60％)，而组4回收约90％。无一组显示细菌牛枝原体的回收，直至研究第35天鼻采集的样品，而第35天显示回收的唯一组是组4(25％)。除了组2外的所有组都在尸检后在鼻样品中显示回收。
表6：PCR和血清学的汇总
Figure BDA0000058010150000951
培养                         PCR                        ELISA
0＝无牛枝原体生长            0＝在牛枝原体方面呈阴性    0＝阴性
1＝牛枝原体生长              1＝在牛枝原体方面呈阳性    1＝阳性至1.75x
M＝混合的/或其它                                        2＝1.75x至2.3x
3＝2.3x至3.0x
NS＝无样品
4＝3.0x或更大
NT＝未测试
在Biovet牛枝原体ELISA中测试所有样品以监测对牛枝原体的血清学应答。依照阳性OD的分组乘数来对血清转化评分。下表显示了第0天、第14天、第28天、第35天和第42天自每组检测的平均血清学得分。图3显示了来自血清样品的牛枝原体特异性抗体的平均组得分。在一剂疫苗后不超过14天时检测出指明有效体液免疫应答的血清转化，并且根据对牛枝原体的可测量血清学应答在一次疫苗接种后持续至少42天，而在两剂疫苗后持续28天，此免疫应答良好的持续时间是明显的。在第28天开始，组1的得分一致地高于所有其它组。组1和组2在第14天是相等的(1.5个ELISA得分)。组4在第14天-第35天是最低的，而在第42天时到达第三(约2.2)。
结论
本研究评估了在小牛中以两剂给予，皮下和鼻内二者给予的活的牛枝原体疫苗和攻击模型在目标物种中的功效。攻击模型包括高呼吸道施用和低呼吸道施用。研究还通过间接评估，即一剂和两剂疫苗后的血清转化或体液免疫应答来评估功效、免疫力的开始、和免疫力的持续时间。疫苗接种后的免疫力开始和免疫力的持续时间如此得到证明。
攻击和疫苗牛枝原体隔离群两者都源自不同天然感染的动物。先前显示了作为攻击使用的隔离群在实验性攻击过程中引起肺和关节疾病两者，而且在混合的隔离群攻击研究中占优势。疫苗隔离群是最初自诊断用样品衍生的高传代隔离群(传代106次)。此外，在使用WO 2008-030619中所描述的指纹法时攻击和疫苗隔离群的基因型显示为不相似的。
在高体积呼吸道攻击组(1和3)内，在接种疫苗组中观察到呼吸道临床症状(72％)和肺病理学(33％)的降低。未接种疫苗组中的大多数呼吸道临床症状在攻击后第2天和第3天之间发生。如表3中所显示的，疫苗还降低由牛枝原体所致的关节病的发生率。
在低体积呼吸道攻击组(2和4)内，在接种疫苗组中观察到肺病理学的降低(96％)。另外，接种疫苗组显示了关节临床症状的可察觉降低(50％)。
肺样品(IHC、PCR和培养)和关节样品(PCR和培养)的实验室测试在大多数情况中与大体病理学一致。差异可以归因于取样位置处或为测试而提交的样品间的细菌分布。通过设计用于检测疫苗候选物而非攻击隔离群的实验PCR测定法，没有从测试的任何肺样品检测出疫苗隔离群。
通过使用多种攻击条件在初乳剥夺的小牛中提供牛枝原体感染体征的降低，包括与牛枝原体感染有关的临床症状和病理学(呼吸道和关节)两者，显示了以疫苗接种间2周时间间隔施用2次的经由鼻内和皮下路径两者给予的新的、高传代减毒的活的牛枝原体疫苗候选物(05-2823P106)是安全且有效的。牛枝原体疫苗和免疫学组合物还有效刺激免疫力在一剂后不超过14天开始，且一剂后持续时间为至少42天。
实施例2
本调查的目的是确定三种活的疫苗候选物的安全性和功效。
材料和方法
用于研究的小牛为6±2周龄，并分成6组。如表7中所显示的，组1由10只动物组成，它们在研究的第0天(D0)和D14用牛枝原体活疫苗I接种疫苗。在D0和D14时用2ml皮下地和2ml鼻内地对组1接种疫苗。组2由10只动物组成，并在研究的D0和D14用2ml牛枝原体活疫苗I皮下接种疫苗。组3由在D0和D14用牛枝原体活疫苗I接种疫苗的9只小牛组成。用2ml对组3鼻内接种疫苗。组4是对照，并且不施用任何疫苗。组5由用牛枝原体活的II疫苗接种疫苗的2只小牛组成。在D0和D14用2ml皮下地和2ml鼻内地对组5接种疫苗。组6由施用牛枝原体活疫苗III的2只小牛组成。在D0和D14对组6中的小牛皮下施用2ml并且鼻内施用2ml。随后，用120ml攻击材料攻击所有组。在D28攻击所有动物。
如表8中所记录的，在第0天、第14天、第27天、第35天和第41天时自所有小牛收集鼻拭子。在尸检时，自所有小牛收集扁桃体拭子。自具有临床异常的动物采集关节拭子。另外，自显示区域累及的某些动物中的其它区域采集样品。在第0天、第14天、第27天、第35天和第41天时自所有小牛收集血液。在无菌条件下从每只小牛自颈静脉收集血液。尸检后，在肺损害方面对肺评分。
表7：组处理
Figure BDA0000058010150000971
表8：样品日程表
结果和讨论
攻击前临床体征
第-1天到第28天进行临床评估。稀便/水样便、眼流出物、抑郁和嗜睡是此研究阶段过程中记录到的临床观察，而且无一归因于疫苗接种的效果。注射部位的观察没有记录不利的部位反应，只是小牛6134(组6)在第14天在第一注射部位处显示可接受的瞬时肿胀。
攻击后临床体征
第28天到第42天进行临床评估。咳嗽、呼吸吃力、抑郁、关节肿胀、跛行和耳下垂是此研究阶段过程中记录到的临床观察。临床体征分成牛枝原体感染典型的三种类型(呼吸道、关节和其它)。呼吸道体征包括咳嗽、呼吸急促/吃力和鼻流出物。关节体征包括关节肿胀和跛行。其它体征包括耳下垂、头部倾斜、抑郁和食欲缺乏。显示个别结果的表9可参见下文：
表9
Figure BDA0000058010150000991
临床体征的对译本：                                          S  抑郁
9  食欲缺乏
1  咳嗽            4  关节肿胀  6  耳下垂
2  呼吸急促(吃力)  5  跛行      7  头部倾斜
3  鼻流出物                                   A  腹泻
B  眼流出物
C  腿撕裂
黑框＝自研究除去的动物
表10：攻击后期期间的临床得分的发生率
表10细分成牛枝原体感染典型的呼吸道和经确认的(培养和/或PCR)关节临床表现。另外，报告了由严重关节累及所致的早期除去率。
肺病理学
在尸检时，收集肺，并对其观察与牛枝原体有关的损害。动物展现出病理学特征诸如实变和结节形成的可变性。肺累及的结果表示为百分比，其使用反映具有与牛枝原体感染有关的大体病理学的肺总体百分比的评分系统来得到。在一些情况中，肺百分比的测定受到粘附或损害的非典型性质妨碍。下文是展现任何量的肺损害的个体的比率和百分比范围/均值百分比肺累及的表。
表11：肺病理学得分的汇总
Figure BDA0000058010150001002
关节病理学
在尸检时，对来自先前展现出临床症状(肿胀和/或跛行)的动物的关节检查大体病理学。受累及区域随动物而有所变化，而且可以已经累及腕、踝、膝、球节和/或肘。动物呈现大体肿胀、滑液增加、异常的流体外观和关节囊增厚。在更严重受累及的小牛中，存在血纤蛋白，而且关节表面糜烂。通过培养和PCR来对关节液的样品和/或表面拭子测试牛枝原体的存在。使用任何减毒的活疫苗进行的疫苗接种成功降低受累及小牛的总数。
表12：经实验室确认的临床关节的发生率
Figure BDA0000058010150001011
组1＝疫苗I(SQ+IN)；2＝疫苗I(仅SQ)；3＝疫苗I(仅IN)；4＝无疫苗；5＝疫苗II(SQ+IN)；6＝疫苗III(SQ+IN)
注意：若PCR和/或培养对于牛枝原体呈阳性，则样品报告为经实验室确认的。
来自鼻、扁桃体和肺样品的牛枝原体的PCR检测
在第0天、第14天、第27天、第35天和第41天或尸检当天通过拭子自每只动物取样鼻传代。另外，在死后检查过程中，通过拭子采集扁桃体的样品，并回收代表性的肺组织。下表显示了使用靶向通用牛枝原体标志物(uvrC)的实时PCR的检测频率。另外，使用最近开发的靶向牛枝原体攻击隔离群中没有找到但在所有疫苗候选物中找到的标志物的终点PCR测定法来分析扁桃体和肺组织。如预期的，PCR在多个鼻拭子样品中检测出牛枝原体疫苗和/或攻击微生物。
表13：来自鼻拭子样品的牛枝原体的PCR检测频率
Figure BDA0000058010150001012
Figure BDA0000058010150001021
组1＝疫苗I(SQ+IN)；2＝疫苗I(仅SQ)；3＝疫苗I(仅IN)；4＝无疫苗；5＝疫苗II(SQ+IN)；6＝疫苗III(SQ+IN)
注意：通过靶向通用牛枝原体标志物(uvrC)的实时PCR进行的PCR检测。
表14：来自扁桃体和肺组织样品的PCR检测频率(通用牛枝原体和非攻击测定法)
Figure BDA0000058010150001022
组1＝疫苗I(SQ+IN)；2＝疫苗I(仅SQ)；3＝疫苗I(仅IN)；4＝无疫苗；5＝疫苗II(SQ+IN)；6＝疫苗III(SQ+IN)
注意：通用＝通过靶向通用牛枝原体标志物(uvrC)的实时PCR进行的PCR检测；非攻击＝通过靶向牛枝原体攻击隔离群中没有找到但在所有疫苗候选物中找到的标志物的终点PCR进行的PCR检测。
再次，如预期的，PCR在鼻内疫苗接种后在扁桃体中成功检测出减毒的活疫苗，而在高百分比的肺和扁桃体样品两者中检测出攻击微生物。
牛枝原体血清学
在Biovet牛枝原体ELISA中测试所有样品以监测对牛枝原体的血清学应答。依照阳性OD的分组乘数来对血清转化评分。下表显示了第0天、第14天、第27天、第35天和以后(以后代表从37至41的研究天数范围，这是由于早期除去某些动物)自每组检测的均值血清学得分。疫苗接种后看到的血清转化加强如下的结论，即这些新疫苗确实在接种疫苗的动物诸如小牛中以快速开始和长持续时间引起合适的免疫应答(参见图4)。
讨论
本研究的目的是评估使用间隔14天的多种2mL施用路径(SQ、IN、SQ+IN)的三种新的且实验性活牛枝原体疫苗(包括疫苗(05-2823P106)(PTA-8694))和双重攻击模型在目标物种中的功效。攻击模型使用经由呼吸道的施用，其中添加胃肠外施用。另外，仅使用SQ+IN路径来对两种其它活疫苗候选物(05-249P102(PTA-8696)和05-1902-1P106(PTA-8695))评估功效。
攻击和疫苗候选物牛枝原体隔离群源自不同天然感染的农场。先前显示了使用总体积120mL的攻击隔离群的规程在施行时在实验性攻击期间引起肺病理学和关节疾病两者，并且在混合隔离群攻击研究中占优势。活疫苗候选物是最初自诊断用样品衍生的高传代隔离群。通过牵涉枝原体合适的培养基的连续有限稀释来实施疫苗候选物的高传代。应注意，高传代疫苗候选物05 2823 P106在一些枝原体选择性琼脂配制剂上已经表明受约束的生长，而低传代亲本隔离群没有显示相同的特征。另外，攻击和疫苗隔离群的基因型(如通过指纹法所测定的)显示为不同的。
本研究期间调查了多项参数以评估疫苗益处。那些参数中，动物除去率和关节临床症状作为关节保护的主要指标使用。肺病理学(百分比大体肺损害)作为肺保护的主要指标使用。其它数据诸如来自组织的生物体的检测、关节分布、和血清学提供了用于确认的额外信息，亦如疫苗接种后针对牛枝原体的血清转换。
不管路径或路径组合，所有组在接受疫苗候选物牛枝原体活疫苗I(05-2823 P106)后显示出减轻疾病的肺和关节保护益处，如通过肺损害、关节临床症状和动物除去率的降低所证明的。与仅使用单一路径的组相比，组合的SQ和IN路径(组1)产生最大的肺损害降低(86％)。另外，肺损害、关节临床症状和除去率降低的结果确认来自通过组合的SQ和IN路径接受两种其它疫苗候选物活疫苗II(05-249P102)和活疫苗III(05-1902-1 P106)的益处。ELISA结果表明对疫苗接种的强体液应答，其中所有疫苗候选物确认单次疫苗接种后的免疫力早在14天便开始，而且免疫力的持续时间是至少41天(参见图5)。
所有疫苗候选物都表明安全。来自接受疫苗的任何组的动物无一在疫苗接种期期间呈现临床症状，而仅接受了活疫苗III(05-1902-1 P106)的一只动物在注射部位显示反应性，而且该反应性是不显著的。另外，PCR结果显示了仅从经由IN路径接受疫苗候选物的组的扁桃体组织检测出非攻击牛枝原体及从仅通过IN和SQ路径两者接受了活疫苗I(05-2823 P106)的单个动物中检测出非攻击。
数据支持如下结论，即一般地，依照本发明生成的且通过多种施用路径给予的新的、减毒的活牛枝原体疫苗作为免疫学组合物是安全且有效的、快速开始和持久保护的，用于小牛的疫苗接种以保护和减轻由有毒力的野生型牛枝原体感染引起的各种疾病表现。
实施例3
本实施例描述了用于区分牛枝原体菌株的DNA指纹法，其通过分离、扩增和检测DNA来进行。
材料和方法
在研究中使用枝原体隔离群。隔离群获自内部来源或者获自受感染动物的野外隔离群(field isolate)。使用枝原体选择性琼脂和培养基的组合将隔离群培养1-7天。为了分离DNA，旋转培养物，并使其沉淀。然后，提取来自沉淀物的DNA(使用Qiagen DNeasy组织试剂盒进行，并在分子级水中重悬)。使用Picogreen(Invitrogen)来对基因组DNA定量。基于细菌基因组(牛枝原体)中存在的已知插入序列(转座元件)来设计引物。手工选择Tm为55-58℃的来自元件末端(排除末端重复区)的外向性引物。然后，使用多重PCR Master混合物(Qiagen多重PCR试剂盒)来实施PCR反应。反应含有1x Master混合物、300nM每种引物和1ng模板DNA。热循环条件是95℃15分钟，94℃30秒、56.1℃90秒、72℃2分钟的35个循环，及72℃最终延伸4分钟，及4℃保持。在具有溴化乙啶的4％琼脂糖凝胶(Invitrogen E凝胶)上分开扩增产物，于室温运行50分钟，并在UV光下成像。
结果和讨论
结果显示了本申请中使用的每种隔离群具有独特的指纹。然而，如实施例2中所显示的，每种隔离群也是有效的减毒的活培养物疫苗，其在提供针对与任何疫苗候选物具有不同指纹的攻击隔离群的交叉保护方面是有效的。培养三种野外隔离群05-2823 P106(PTA-8694)、05-249 P102(PTA-8696)、和05-1902-1-P106(PTA-8695)，并依照上述方案分离DNA。依照上述方案来扩增2-5ng来自每种隔离群的DNA，其使用WO 2008-030619中以SEQ ID No 1-8鉴定的多重的4套IS引物来进行。在含有溴化乙啶的Invitrogen E-凝胶4％琼脂糖凝胶上(依照制造商)50分钟将扩增产物分开，并在UV光下显现。所有隔离群产生独特的样式。在样品PCR反应条件下使用独立的等分试样，样式是可复现的。
实施例4：
本实施例以例示性方式描述了依照本发明的组合疫苗的制备。
疫苗A
牛枝原体、IBR、和BVDV1型和2型
在MDBK细胞中培养减毒的活的BVDV 1型和2型株(其具有糖蛋白Erns编码序列中的至少一处突变和/或Npro编码序列中的至少另一处突变，其中所述在糖蛋白Erns编码序列中的突变导致驻留于Erns中的RNA酶活性失活和/或所述在Npro编码序列中的突变导致所述Npro失活，如WO2005/111201中所描述的)，直至每ml细胞培养物约105.0至108.1个的TCID50。在MDBK细胞中培养活的减毒的IBR株，直至每ml细胞培养物约105.0至108.6个的TCID50。在MDBK细胞中培养如本文所提供的活的减毒的牛枝原体株，优选地如以编号PTA-8694、PTA-8695、或PTA-8696保藏于ATCC的，直至每ml培养物约1010个CFU。收集每种培养物。将等量抗原混合，并通过标准技术来冻干。为了重建，使用水溶液。一剂组合疫苗含有2ml重建的抗原。最终剂量包括IBR(105.0至108.6个，TCID50)、BVDV-1(105.0至108.1个，TCID50)、BVDV-2(105.0至108.1个，TCID50)、和牛枝原体(2.1×109.个CFU)。
疫苗B
牛枝原体、IBR、BVDV1型和2型、和PI3
如对疫苗A所描述的那样实施IBR、BVDV 1和2和牛枝原体抗原的制备。另外，在MDBK细胞中培养活的减毒的PI3株，直至每ml细胞培养物约104.2至106.5个的TCID50。然后，收获含有PI3的培养物。混合量为104.2至106.5个(TCID50)的PI3抗原与IBR和BVDV 1型和2型。然后，通过标准技术来冻干混合物，使得一剂重建的组合疫苗含有2ml，如对疫苗A所描述的。最终剂量包含IBR(105.0至108.6个，TCID50)、BVDV-1(105.0至108.1个，TCID50)、BVDV-2(105.0至108.1个，TCID50)、牛枝原体(2.1×109.个CFU)、和PI3(104.2至106.5个，TCID50)。
疫苗C
牛枝原体、BVDV1型和2型、PI3、溶血曼海姆氏菌(巴斯德氏菌)
如对疫苗A和疫苗B所描述的那样培养BVDV 1和2、牛枝原体细菌、和PI3病毒。收获培养物后，将抗原冻干。培养溶血曼海姆氏菌(巴斯德氏菌)，直至滴度达到每ml培养物108.0至1011个细胞。将细菌灭活，并将培养物冻干或冷冻干燥，或者配制为不会使减毒的BVD、牛枝原体和PI3培养物灭活的液体。将量为108.0至1011.0个冻干的或冷冻干燥的或配制的液体细菌细胞与冻干的BVDV 1型和2型抗原(每种的量为105.0至108.1个，TCID50)、PI3抗原(107.3至108.3个，TCID50)和牛枝原体抗原(2.1×109.个CFU)混合。每剂的最终抗原量是BVDV-1(105.0至108.1个，TCID50)、BVDV-2(105.0至108.1个，TCID50)、PI3(107.3至108.3个，TCID50)、牛枝原体(2.1×109.个CFU)、和溶血曼海姆氏菌(巴斯德氏菌)(108.0至1011.0个细胞)。
疫苗D
牛枝原体、BVDV1型和2型、IBR、PI3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体哈德焦-牛血清变种(Leptospira borgpetersenii hardjo-bovis)
如对疫苗A和疫苗B所描述的那样培养BVDV 1和2、牛枝原体、IBR、和PI3。收获培养物后，将病毒和牛枝原体冻干。分开培养犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体哈德焦-牛血清变种，直至达到每ml培养物108.0至1011.0个细胞。将钩端螺旋体培养物灭活，并将培养物冻干或冷冻干燥，或者配制为对于活的疫苗抗原而言非杀病毒的液体。使用注射用的无菌水将108.0至1011.0个冻干的或冷冻干燥的细菌细胞与冻干的经修饰的BVDV 1型和2型(量各为105.0至107.0个，TCID50)、经修饰的活的PI3(107.3至108.3个，TCID50)、经修饰的活的牛枝原体(2.1×109个CFU)和经修饰的活的IBR(106.1至107.7个，TCID50)一起重建，或者使用钩端螺旋体培养物的液体非杀病毒配制剂重建冻干的成分。重建的悬浮液(每剂2ml)含有痕量的新霉素作为防腐剂。每剂的最终抗原量是BVDV-1(105.0至107.0个，TCID50)、BVDV-2(105.0至107.0个，TCID50)、PI3(107.3至108.3个，TCID50)、牛枝原体(2.1×109.个CFU)、PI3(107.3至108.3个，TCID50)、和犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、和博氏钩端螺旋体哈德焦-牛血清变种(各为108.0至1011.0个细胞)。
疫苗E
牛枝原体、BVDV1型和2型、IBR、PI3、和睡眠嗜血菌
如对疫苗A和疫苗B所描述的那样培养BVDV 1和2、牛枝原体、IBR、和PI3。收获培养物后，将病毒和牛枝原体冻干。培养睡眠嗜血菌，直至达到每ml培养物107.1至109.2个细胞。将细菌培养物灭活，并将培养物冻干或冷冻干燥，或者配制为对于活的疫苗抗原而言非杀病毒的液体。使用注射用的无菌水将107.1至109.2个冻干的或冷冻干燥的细菌与冻干的经修饰的BVDV 1型和2型(量各为105.0至107.0个，TCID50)、经修饰的活的PI3(107.3至108.3个，TCID50)、经修饰的活的牛枝原体(2.1×109.个CFU)、和经修饰的活的IBR(106.1至107.7个，TCID50)一起重建，或者使用细菌睡眠嗜血菌培养物的液体非杀病毒配制剂重建冻干的成分。重建的悬浮液(每剂2ml)含有痕量的新霉素作为防腐剂。每剂的最终抗原量是BVDV-1(105.0至107.0个，TCID50)、BVDV-2(105.0至107.0个，TCID50)、PI3(107.3至108.3个，TCID50)、牛枝原体(2.1×109.个CFU)、PI3(107.3至108.3个，TCID50)、和睡眠嗜血菌(107.1至109.2个细胞)。
疫苗F
牛枝原体、IBR、BVDV1型和2型、PI3和BRSV
如对疫苗A和疫苗B所描述的那样实施IBR、PI3、BVDV 1和2和牛枝原体抗原的制备。另外，在MDBK细胞中培养活的减毒的BRSV株，直至每ml细胞培养物约105.0至107.2个的TCID50。然后，收获含有BRSV的培养物。收获培养物后，将抗原混合并冻干，如对疫苗A和疫苗B所描述的。将量为105.0至107.2的BRSV抗原与IBR、BVDV 1型和2型、和牛枝原体抗原混合。然后以2ml剂量体积重建混合物，如对疫苗A所描述的。为了重建，使用水溶液。一剂组合疫苗含有2ml重建的抗原。最终剂量包含IBR(105.0至108.6个，TCID50)、BVDV-1(105.0至108.1个，TCID50)、BVDV-2(105.0至108.1个，TCID50)、牛枝原体(2.1×109.个CFU)、PI3(104.2至106.5个，TCID50)和BRSV(105.0至107.2个，TCID50)。
Figure IDA0000058010220000011

Claims (23)

1.一种用于对牛治疗和/或预防微生物学感染的免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物包含：
a.一种或多种牛枝原体抗原；和
b.一种或多种别的免疫学活性成分，其对于治疗和/或预防牛中由与牛枝原体不同的牛病原体引起的微生物学感染是有效的。
2.依照权利要求1的免疫原性组合物，其中所述牛枝原体抗原是减毒的、无毒力的牛枝原体细菌。
3.依照权利要求1或2的免疫原性组合物，其中所述牛枝原体细菌传代超过10次。
4.依照权利要求1至3中任一项的免疫原性组合物，其中所述牛枝原体细菌传代超过50次。
5.依照权利要求1至4中任一项的免疫原性组合物，其中所述牛枝原体细菌选自下组：以编号PTA-8694、PTA-8695、或PTA-8696保藏于ATCC的减毒的牛枝原体细菌菌株；其任何减毒的后代牛枝原体细菌菌株；与以编号PTA-8694、PTA-8695、或PTA-8696保藏于ATCC的任何牛枝原体细菌菌株具有相同特征的任何减毒的、无毒力的牛枝原体细菌菌株；及其组合。
6.依照权利要求1至5中任一项的免疫原性组合物，其中所述牛中由与牛枝原体不同的牛病原体引起的微生物学感染是由一种或多种选自下组的病原体引起的：
牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、副流感-3病毒(PI-3)、传染性牛鼻气管炎病毒(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV)、牛轮状病毒(BRV)、牛肠道病毒(BEV)、牛冠状病毒(BCV)、牛狂犬病(BR)、牛细小病毒(BPV)、腺病毒、星状病毒、溶血曼海姆氏菌(以前为溶血巴斯德氏菌)、多杀巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌(绵羊嗜组织菌和羔羊嗜血菌)、放线菌属(棒杆菌属)、化脓放线菌、鹦鹉热衣原体、胚胎弯曲杆菌性病亚种和胚胎弯曲杆菌胚胎亚种(以前为胚胎弯曲杆菌肠亚种)、问号钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、和流感伤寒钩端螺旋体、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、流产布鲁氏菌、猪布鲁氏菌和马尔他布鲁氏菌、单核细胞增生利斯特氏菌、鹦鹉热衣原体、肖氏梭菌、败毒梭菌、溶血梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、牛莫拉氏菌、克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、纽波特沙门氏菌、鸟分枝杆菌副结核亚种、小球隐孢子虫、人隐孢子虫、金黄色葡萄球菌、停乳链球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、大肠杆菌、枝原体、殊异枝原体、和尿枝原体、胎儿三毛滴虫、疣状毛癣菌、须毛癣菌、Trichophyton sarkisovii、犬新孢子虫(以前为鼠弓形体)、双芽巴贝虫和牛巴贝虫、胎生网尾线虫(肺蠕虫病)及其组合。
7.依照权利要求1至6中任一项的免疫原性组合物，其中所述别的免疫学活性成分是一种或多种选自下组的病原体的抗原：
牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、副流感-3病毒(PI-3)、传染性牛鼻气管炎病毒(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV)、牛轮状病毒(BRV)、牛肠道病毒(BEV)、牛冠状病毒(BCV)、牛狂犬病(BR)、牛细小病毒(BPV)、腺病毒、星状病毒、溶血曼海姆氏菌(以前为溶血巴斯德氏菌)、多杀巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌(绵羊嗜组织菌和羔羊嗜血菌)、放线菌属(棒杆菌属)、化脓放线菌、鹦鹉热衣原体、胚胎弯曲杆菌性病亚种和胚胎弯曲杆菌胚胎亚种(以前为胚胎弯曲杆菌肠亚种)、问号钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、和流感伤寒钩端螺旋体、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、流产布鲁氏菌、猪布鲁氏菌和马尔他布鲁氏菌、单核细胞增生利斯特氏菌、鹦鹉热衣原体、肖氏梭菌、败毒梭菌、溶血梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、牛莫拉氏菌、克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、纽波特沙门氏菌、鸟分枝杆菌副结核亚种、小球隐孢子虫、人隐孢子虫、金黄色葡萄球菌、停乳链球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、大肠杆菌、枝原体、殊异枝原体、和尿枝原体、胎儿三毛滴虫、疣状毛癣菌、须毛癣菌、Trichophyton sarkisovii、犬新孢子虫(以前为鼠弓形体)、双芽巴贝虫和牛巴贝虫、胎生网尾线虫(肺蠕虫病)及其组合。
8.依照权利要求1至7中任一项的免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物是组合疫苗。
9.依照权利要求1至7中任一项的免疫原性组合物或依照权利要求8的疫苗，其中所述免疫原性组合物或疫苗配制用于单剂施用。
10.对牛共施用两种或更多种抗原的方法，包括对所述牛施用牛枝原体抗原和一种或多种别的免疫学活性成分，其对于治疗和/或预防由与牛枝原体不同的别的牛相关病原体引起的感染是有效的。
11.依照权利要求10的方法，其中所述牛枝原体抗原是减毒的、无毒力的牛枝原体细菌。
12.依照权利要求10或11的方法，其中所述牛枝原体细菌传代超过10次。
13.依照权利要求10至12中任一项的方法，其中所述牛枝原体细菌传代超过50次。
14.依照权利要求10至13中任一项的方法，其中所述牛枝原体细菌选自下组：以编号PTA-8694、PTA-8695、或PTA-8696保藏于ATCC的减毒的牛枝原体细菌菌株；其任何减毒的后代牛枝原体细菌菌株；与以编号PTA-8694、PTA-8695、或PTA-8696保藏于ATCC的任何牛枝原体细菌菌株具有相同特征的任何减毒的、无毒力的牛枝原体细菌菌株；及其组合。
15.依照权利要求10至14中任一项的方法，其中所述牛枝原体抗原是灭活的。
16.依照权利要求10至15中任一项的方法，其中所述由与牛枝原体不同的别的牛相关病原体引起的感染是由至少一种选自下组的病原体引起的：
牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、副流感-3病毒(PI-3)、传染性牛鼻气管炎病毒(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV)、牛轮状病毒(BRV)、牛肠道病毒(BEV)、牛冠状病毒(BCV)、牛狂犬病(BR)、牛细小病毒(BPV)、腺病毒、星状病毒、溶血曼海姆氏菌(以前为溶血巴斯德氏菌)、多杀巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌(绵羊嗜组织菌和羔羊嗜血菌)、放线菌属(棒杆菌属)、化脓放线菌、鹦鹉热衣原体、胚胎弯曲杆菌性病亚种和胚胎弯曲杆菌胚胎亚种(以前为胚胎弯曲杆菌肠亚种)、问号钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、和流感伤寒钩端螺旋体、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、流产布鲁氏菌、猪布鲁氏菌和马尔他布鲁氏菌、单核细胞增生利斯特氏菌、鹦鹉热衣原体、肖氏梭菌、败毒梭菌、溶血梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、牛莫拉氏菌、克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、纽波特沙门氏菌、鸟分枝杆菌副结核亚种、小球隐孢子虫、人隐孢子虫、金黄色葡萄球菌、停乳链球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、大肠杆菌、枝原体、殊异枝原体、和尿枝原体、胎儿三毛滴虫、疣状毛癣菌、须毛癣菌、Trichophyton sarkisovii、犬新孢子虫(以前为鼠弓形体)、双芽巴贝虫和牛巴贝虫、胎生网尾线虫(肺蠕虫病)及其组合。
17.依照权利要求10至16中任一项的方法，其中所述别的免疫学活性成分是一种或多种选自下组的病原体的抗原：
牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、副流感-3病毒(PI-3)、传染性牛鼻气管炎病毒(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV)、牛轮状病毒(BRV)、牛肠道病毒(BEV)、牛冠状病毒(BCV)、牛狂犬病(BR)、牛细小病毒(BPV)、腺病毒、星状病毒、溶血曼海姆氏菌(以前为溶血巴斯德氏菌)、多杀巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌(绵羊嗜组织菌和羔羊嗜血菌)、放线菌属(棒杆菌属)、化脓放线菌、鹦鹉热衣原体、胚胎弯曲杆菌性病亚种和胚胎弯曲杆菌胚胎亚种(以前为胚胎弯曲杆菌肠亚种)、问号钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、和流感伤寒钩端螺旋体、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(哈德焦普拉基特诺钩端螺旋体和哈德焦-牛钩端螺旋体)、流产布鲁氏菌、猪布鲁氏菌和马尔他布鲁氏菌、单核细胞增生利斯特氏菌、鹦鹉热衣原体、肖氏梭菌、败毒梭菌、溶血梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、牛莫拉氏菌、克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、纽波特沙门氏菌、鸟分枝杆菌副结核亚种、小球隐孢子虫、人隐孢子虫、金黄色葡萄球菌、停乳链球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、大肠杆菌、枝原体、殊异枝原体、和尿枝原体、胎儿三毛滴虫、疣状毛癣菌、须毛癣菌、Trichophyton sarkisovii、犬新孢子虫(以前为鼠弓形体)、双芽巴贝虫和牛巴贝虫、胎生网尾线虫(肺蠕虫病)及其组合。
18.依照权利要求10至17中任一项的方法，其中分开施用所述牛枝原体抗原和所述别的免疫学活性成分。
19.依照权利要求18的方法，其中所述牛枝原体抗原和所述别的免疫学活性成分的分开共施用在2天内发生。
20.依照权利要求10至19中任一项的方法，其中将包含牛枝原体抗原和一种或多种别的免疫学活性成分的两种或更多种抗原配制为固定剂量组合疫苗，所述别的免疫学活性成分对于治疗和/或预防由与牛枝原体不同的别的牛相关病原体引起的感染是有效的。
21.依照权利要求10至19中任一项的方法，其中仅以一剂对所述牛施用包含牛枝原体抗原和一种或多种别的免疫学活性成分的两种或更多种抗原，所述别的免疫学活性成分对于治疗和/或预防由与牛枝原体不同的别的牛相关病原体引起的感染是有效的。
22.依照权利要求10至21中任一项的方法，其中所述施用在减轻或减少牛枝原体感染体征中是有效的。
23.作为药物使用的牛枝原体抗原和一种或多种别的免疫学活性成分的组合，所述别的免疫学活性成分对于治疗和/或预防由与牛枝原体不同的别的牛相关病原体引起的感染是有效的。
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