CN102408313A - R-3-丁炔-2-醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种R-3-丁炔-2-醇的制备方法，其目的在于克服现有技术存在的生产成本高、光学纯不好控制，不能工业化生产的缺陷。本发明先将混旋3-丁炔-2-醇和邻苯二甲酸酐在碱性水溶液中反应，然后酸化得到混旋的炔酸酯，得到的混旋的炔酸酯用碱性拆分剂进行拆分，得到手性的炔酸酯进行皂化，最终得到R-3-丁炔-2-醇。本发明生产成本低，产品光学纯度及化学纯度合格，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性化合物的制备方法，特别涉及一种手性炔醇类有机化合物R-3-丁炔-2-醇的制备方法。
背景技术
R-3-丁炔-2-醇是制备左那氟沙星的关键中间体，同时也是合成新型光学树酯材料及多种生物活性物质的砌块。现有技术有关R-3-丁炔-2-醇的合成有以下几种方法：
1、生物酶的方法，将3-丁炔-2-醇和醋酸烯酯在特定的脂肪酶存在下反应，得到R-3-丁炔-2-醇烯酯和S-3-丁炔-2-醇，然后减压蒸馏分离得R-3-丁炔-2-醇酯，再在另一种特定的酶作用下水解，得到R-3-丁炔-2-醇[1]；3-丁炔-2-醇在脱氢酶作用下，选择性的将S-3-丁炔-2-醇氧化，留下R-3-丁炔-2-醇[2]；3-丁炔-2-酮在还原酶作用下还原得到R-3-丁炔-2-醇[3]； 混旋3-丁炔-2-醇酯在生物酶催化下水解得到R-3-丁炔-2-醇[4]。
2、化学拆分的方法，有文献报道[5]将L-苯丙氨酸和对甲苯磺酰氯反应得到N-对甲苯磺酰-L-苯丙氨酸，再与3-丁炔-2-醇反应，得到N-对甲苯磺酰-L-苯丙氨酸-3-丁炔-2-醇酯，进行重结晶两次，再进行水解得到R-3-丁炔-2-醇。也有先制备3-丁炔-2-醇的苯甲酸羧酸酯的，然后用巴比妥进行拆分[6]。有报道[7]混旋3-丁炔-2-醇与手性biocartol成酯， 然后重结晶，水解，得R-3-丁炔-2-醇。
3、不对称合成的方法[8]，先制备端炔基保护的3-丁炔-2-酮，然后在手性催化剂条件下进行不对称氢化，得到R-3-丁炔-2-醇；也有报道采用手性的硼化物直接不对称还原[9]。
上述制备R-3-丁炔-2-醇的方法都存在缺馅：成本高，光学纯不好控制，没有生产意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的上述问题，提供一种生产成本低、产品光学纯度及化学纯度合格、在工业上能规模化生产的R-3-丁炔-2-醇的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种R-3-丁炔-2-醇的制备方法，所述的制备方法步骤如下：
（1）获得混旋的炔酸酯
先将邻苯二甲酸酐和混旋的3-丁炔-2-醇在温度20~50℃的碱性条件下反应0.5小时~10小时，得到澄清的反应液，然后冷却至-5~0℃，搅拌，过滤，母液在室温下酸化至pH值为1~3，再用有机溶剂萃取，萃取液用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，去溶剂，得到混旋的炔酸酯。混旋的炔酸酯化学名：丁炔醇-3-邻羧酸基苯甲酸酯。
（2）获得手性的炔酸酯
采用对映纯的碱性拆分剂对步骤（1）得到的混旋的炔酸酯进行拆分：将混旋的炔酸酯投入到反应容器中，加入拆分溶剂，升温到40~80℃，滴加碱性拆分剂，碱性拆分剂与混旋的炔酸酯的摩尔比0.2~1：2，搅拌条件下保温反应0.5~10小时，然后冷却至室温结晶，过滤，湿滤饼中加入盐酸搅拌溶解，用有机溶剂萃取2~3次，合并萃取液，旋转蒸发去溶剂，残留物中加入有机溶剂，升温至40~80℃，再加入与上述等量的碱性拆分剂，搅拌条件下保温反应0.5~10小时， 然后冷却至室温结晶，过滤，得到的湿滤饼溶于盐酸，然后用有机溶剂萃取2~3次，合并萃取液，旋转蒸发去溶剂，得到的残留物为手性炔酸酯；
（3）获得R-3-丁炔-2-醇
将步骤（2）得到的手性的炔酸酯进行皂化，然后减压蒸馏得到R-3-丁炔-2-醇。
本发明采用价廉易得的R-苯乙胺或脱氢纵胺或葡辛胺做拆分剂， 一方面价格比生物酶便宜，再者可以回收反复利用，另外在溶剂中直接加入固体碱性物质的方法进行皂化分离得到产品，使得产品收率大幅提高，这样大幅降低了成本。而且温度等反应条件比酶拆分的条件好控制，利于工业生产。通过二次拆分等手段将产物光学纯度控制在98%ee以上， 这样做到了产品的光学纯度可控。
作为优选，步骤（1）中创造碱性条件下所用的碱性物质为NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3或氨水，邻苯二甲酸酐 : 混旋的3-丁炔-2-醇 ：碱性物质的摩尔比为 1 ：0.5～2.0 ：1.5～3.0。
作为优选，步骤（1）中酸化使用的酸化剂为浓盐酸或浓硫酸。
作为优选，步骤（1）和步骤（2）中所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯。
作为优选，步骤（2）所述的碱性拆分剂为R-苯乙胺、脱氢纵胺或葡辛胺。
作为优选， 步骤（2）所述的拆分溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮。
作为优选，步骤（3）所述的皂化具体为：将步骤（2）得到的手性的炔酸酯加入到溶剂中，加入固体碱性物质，在20~100℃下搅拌反应0.5~10小时。
作为优选，皂化时所用的溶剂为甲苯、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、乙二醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，2-丙二醇或1，2-二氯乙烷。
作为优选，皂化时所用的固体碱性物质为KOH、NaOH或 K2CO3，手性的炔酸酯与固体碱性物质的摩尔比为1 : 1.2～4.5。
本发明的有益效果是：
1、生产成本低；
2、反应条件易于控制，利于工业化生产；
3、通过二次拆分等手段将产物光学纯度控制在98%ee以上，这样做到了产品的光学纯度可控。
附图说明
图1是本发明的一种合成路线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
实施例1
（1）获得混旋的炔酸酯
邻苯二甲酸酐和混旋的3-丁炔-2-醇（购自四川泸州巨宏化工有限责任公司）按摩尔比1 ：0.5的比例投入到反应瓶中，在温度20℃下，搅拌，慢慢滴加质量浓度20% NaOH溶液，NaOH的摩尔数量为邻苯二甲酸酐的1.5倍，滴毕，保温反应10小时，降温至-5℃，搅拌0.5小时， 然后过滤，母液用浓盐酸酸化至pH =3，用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，去溶剂，得白色固体即混旋的炔酸酯，收率75%；
（2）获得手性的炔酸酯
将步骤（1）得到的混旋的炔酸酯加入到反应瓶中，加入丙酮，升温至40℃，慢慢滴加的葡辛胺，葡辛胺与混旋的炔酸酯的摩尔比0.2：2，滴毕，搅拌条件下保温反应10小时，冷却至室温结晶，过滤，滤饼加入到5mol/L HCl水溶液中，搅拌溶解，加入甲苯萃取3次，合并萃取液，萃取液水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干去溶剂，残留物中加入甲苯，升温至40℃，滴加上述等量的葡辛胺，滴毕，保温反应10小时， 冷却至室温，过滤，滤饼加入到5mol/L HCl水溶液中，搅拌，甲苯萃取3次，合并萃取液，萃取液水洗，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发去溶剂，得到的残留物为手性炔酸酯；
（3）获得R-3-丁炔-2-醇
向步骤（2）得到的手性的炔酸酯中加入乙醚，再加入固体KOH，手性的炔酸酯与固体KOH的摩尔比为1 : 1.2，在20℃下搅拌反应10小时，减压蒸馏得到R-3-丁炔-2-醇。收率80%，光学纯99%ee, 化学纯99%。
实施例2
（1）获得混旋的炔酸酯
邻苯二甲酸酐和混旋的3-丁炔-2-醇（购自四川泸州巨宏化工有限责任公司）按摩尔比1 ：2的比例投入到反应瓶中，在温度50℃下，搅拌，慢慢滴加质量浓度20% KOH溶液，KOH的摩尔数量为邻苯二甲酸酐的3倍，滴毕，保温反应0.5小时，降温至0℃，搅拌0.6小时， 然后过滤，母液用浓硫酸酸化至pH =1，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，去溶剂，得白色固体即混旋的炔酸酯，收率80%；
（2）获得手性的炔酸酯
将步骤（1）得到的混旋的炔酸酯加入到反应瓶中，加入乙酸乙酯，升温至80℃，慢慢滴加的脱氢纵胺，脱氢纵胺与混旋的炔酸酯的摩尔比1：2，滴毕，搅拌条件下保温反应0.5小时，冷却至室温结晶，过滤，滤饼加入到5mol/L HCl水溶液中，搅拌溶解，加入乙酸乙酯萃取2次，合并萃取液，萃取液水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干去溶剂，残留物中加入乙酸乙酯，升温至80℃，滴加上述等量的脱氢纵胺，滴毕，保温反应0.5小时， 冷却至室温，过滤，滤饼加入到5mol/L HCl水溶液中，搅拌，乙酸乙酯萃取2次，合并萃取液，萃取液水洗，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发去溶剂，得到的残留物为手性炔酸酯；
（3）获得R-3-丁炔-2-醇
向步骤（2）得到的手性的炔酸酯中加入四氢呋喃，再加入固体NaOH，手性的炔酸酯与固体NaOH的摩尔比为1 : 4.5，在100℃下搅拌反应0.5小时，减压蒸馏得到R-3-丁炔-2-醇。收率60%，光学纯98%ee, 化学纯98.5%。
实施例3
（1）获得混旋的炔酸酯
邻苯二甲酸酐和混旋的3-丁炔-2-醇（购自四川泸州巨宏化工有限责任公司）按摩尔比1 ：1的比例投入到反应瓶中，在温度30℃下，搅拌，慢慢滴加质量浓度25% Na2CO3溶液，Na2CO3的摩尔数量为邻苯二甲酸酐的2倍，滴毕，保温反应5小时，降温至0℃，搅拌0.5小时， 然后过滤，母液用浓盐酸酸化至pH =2，用甲苯萃取，无水硫酸镁干燥，去溶剂，得白色固体即混旋的炔酸酯，收率70%；
（2）获得手性的炔酸酯
将步骤（1）得到的混旋的炔酸酯加入到反应瓶中，加入二氯甲烷，升温至60℃，慢慢滴加的R-苯乙胺，R-苯乙胺与混旋的炔酸酯的摩尔比0.5：2，滴毕，搅拌条件下保温反应5小时，冷却至室温结晶，过滤，滤饼加入到5mol/L HCl水溶液中，搅拌溶解，加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，萃取液水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干去溶剂，残留物中加入乙酸乙酯，升温至60℃，滴加上述等量的R-苯乙胺，滴毕，保温反应5小时， 冷却至室温，过滤，滤饼加入到5mol/L HCl水溶液中，搅拌，二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，萃取液水洗，无水硫酸镁干燥，去溶剂，旋转蒸发去溶剂，得到的残留物为手性炔酸酯；
（3）获得R-3-丁炔-2-醇
向步骤（2）得到的手性的炔酸酯中加入甲苯，再加入固体KOH，手性的炔酸酯与固体KOH的摩尔比为1 : 2，在50℃下搅拌反应5小时，减压蒸馏得到R-3-丁炔-2-醇。收率70%，光学纯98%ee, 化学纯98%。
本发明更具体的操作方法如下：
实施例4
28克混旋的3-丁炔-2-醇，88.8克邻苯二甲酸酐混合，滴加240毫升20%氢氧化钠水溶液，滴加时控温20~25℃，加毕，继续控温20~25℃搅拌反应5小时，然后冷却至0℃，过滤，母液中加入5mol/L HCl 水溶液，调节pH值为2， 二氯甲烷萃取（3×100毫升），过滤，水洗（2×60毫升），无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得白色固体产品即混旋的炔酸酯，70.2克，收率：74.5%，液相检测含量: 98.9%。
44克混旋的炔酸酯投入到反应瓶中，加入丙酮350毫升，加热至70℃，滴加R-苯乙胺24克，加毕，保温反应2小时，冷却至室温，过滤，滤饼溶于5mol/LHCl，搅拌1小时，二氯甲烷萃取，水洗，去溶剂，加入丙酮280毫升，加热至70℃，滴加R-苯乙胺24克，滴毕，保温搅拌反应2小时，冷却至室温，过滤，滤饼加入5mol/LHCl水溶液中，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，去溶剂，残留物中加入50毫升甲苯，2.5等当量氢氧化钠，70℃下搅拌反应3小时，然后减压蒸馏得到R-3-丁炔-2-醇4.2克， 收率： 60%， 光学纯98%ee, 化学纯： 98.5%；比旋光度：[a]25 D = 45°(neat)。
实施例5
本实施例混旋的炔酸酯的制备方法同实施例4
22克混旋的炔酸酯投入到反应瓶中，加入乙酸乙酯200毫升，加热至50℃，滴加R-苯乙胺24克， 加毕，保温反应2小时，冷却至室温，过滤，滤饼溶于5mol/LHCl，搅拌1小时，二氯甲烷萃取，水洗，去溶剂，加入乙酸乙酯280毫升，加热至45℃，滴加R-苯乙胺24克，滴毕，保温搅拌反应2小时，冷却至室温，过滤，滤饼加入5mol/LHCl水溶液中，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，去溶剂，残留物中加入50毫升乙醚，2.5等当量氢氧化钠，38℃下搅拌反应3小时，然后减压蒸馏得到R-3-丁炔-2-醇4.9克， 收率： 70%， 光学纯99%ee, 化学纯： 99%；比旋光度：[a]25 D = 46°(neat)。
实施例6
本实施例混旋的炔酸酯的制备方法同实施例4
11克混旋的炔酸酯投入到反应瓶中，加入二氯甲烷100毫升，加热至40℃，滴加R-苯乙胺12克， 加毕，保温反应2小时，冷却至室温，过滤，滤饼溶于5mol/LHCl，搅拌1小时，二氯甲烷萃取，水洗，去溶剂，加入二氯甲烷100毫升，加热至40℃，滴加R-苯乙胺12克，滴毕，保温搅拌反应2小时，冷却至室温，过滤，滤饼加入5mol/LHCl水溶液中，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，去溶剂，残留物中加入50毫升四氢呋喃，2.5等当量氢氧化钠，38℃下搅拌反应3小时，然后减压蒸馏得到R-3-丁炔-2-醇4.5克， 收率： 65%， 光学纯99%ee, 化学纯： 99%；比旋光度：[a]25 D = 46°(neat)。
实施例7
本实施例混旋的炔酸酯的制备方法同实施例4
44克混旋的炔酸酯投入到反应瓶中，加入丙酮350毫升，加热至70℃，滴加脱氢纵胺30克， 加毕，保温反应2小时，冷却至室温，过滤，滤饼溶于5mol/LHCl，搅拌1小时，二氯甲烷萃取，水洗，去溶剂，加入丙酮280毫升，加热至70℃，滴加脱氢纵胺20克，滴毕，保温搅拌反应2小时，冷却至室温，过滤，滤饼加入5mol/LHCl水溶液中，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，去溶剂，残留物中加入50毫升甲基叔丁基醚，2.5等当量碳酸钠，70℃下搅拌反应3小时，然后减压蒸馏得到R-3-丁炔-2-醇4.2克， 收率： 60%， 光学纯98%ee, 化学纯： 98.5%；比旋光度：[a]25 D = 45°(neat)。
实施例8
本实施例混旋的炔酸酯的制备方法同实施例4
22克混旋的炔酸酯投入到反应瓶中，加入乙酸乙酯200毫升，加热至50℃，滴加葡辛胺24克， 加毕，保温反应2小时，冷却至室温，过滤，滤饼溶于5mol/LHCl，搅拌1小时，二氯甲烷萃取，水洗，去溶剂，加入乙酸乙酯280毫升，加热至45℃，滴加葡辛胺24克，滴毕，保温搅拌反应2小时，冷却至室温，过滤，滤饼加入5mol/LHCl水溶液中，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，去溶剂，残留物中加入50毫升乙醚，2.5等当量碳酸钾，38℃下搅拌反应3小时，然后减压蒸馏得到R-3-丁炔-2-醇4.9克，收率：70%，光学纯99%ee, 化学纯： 99%；比旋光度：[a]25 D = 46°(neat)。
本发明在合成R-3-丁炔-2-醇外，还能进一步利用R-3-丁炔-2-醇制备过程中初步拆分后得到的母液，经过碱性物质分离拆分剂，得到光学纯度80%ee左右的S-3-丁炔-2-醇的邻羧酸基苯甲酸酯，再用S-苯乙胺拆分剂拆分一次，就得到光学纯度达到98%ee以上的S-3-丁炔-2醇邻羧酸基苯甲酸酯，再皂化得到光学纯度达到98%ee以上的S-3-丁醇-2-醇。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
参考文献
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Claims (9)
1. 一种R-3-丁炔-2-醇的制备方法，其特征在于：所述的制备方法步骤如下：
（1）获得混旋的炔酸酯
先将邻苯二甲酸酐和混旋的3-丁炔-2-醇在温度20~50℃的碱性条件下反应0.5小时~10小时，得到澄清的反应液，然后冷却至-5~0℃，搅拌，过滤，母液在室温下酸化至pH值为1~3，再用有机溶剂萃取，萃取液用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，去溶剂，得到混旋的炔酸酯；
（2）获得手性的炔酸酯
采用对映纯的碱性拆分剂对步骤（1）得到的混旋的炔酸酯进行拆分：将混旋的炔酸酯投入到反应容器中，加入拆分溶剂，升温到40~80℃，滴加碱性拆分剂，碱性拆分剂与混旋的炔酸酯的摩尔比0.2~1：2，搅拌条件下保温反应0.5~10小时，然后冷却至室温结晶，过滤，湿滤饼中加入盐酸搅拌溶解，用有机溶剂萃取2~3次，合并萃取液，去溶剂，残留物中加入有机溶剂，升温至40~80℃，再加入与上述等量的碱性拆分剂，搅拌条件下保温反应0.5~10小时， 然后冷却至室温结晶，过滤，得到的湿滤饼溶于盐酸，然后用有机溶剂萃取2~3次，合并萃取液，旋转蒸发去溶剂，得到的残留物为手性炔酸酯；
（3）获得R-3-丁炔-2-醇
将步骤（2）得到的手性的炔酸酯进行皂化，然后减压蒸馏得到R-3-丁炔-2-醇。
2.根据权利要求1所述的R-3-丁炔-2-醇的制备方法，其特征在于：步骤（1）中创造碱性条件下所用的碱性物质为NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3或氨水，邻苯二甲酸酐 : 混旋的3-丁炔-2-醇 ：碱性物质的摩尔比为 1 ：0.5～2.0 ：1.5～3.0。
3.根据权利要求1或2所述的R-3-丁炔-2-醇的制备方法，其特征在于：步骤（1）中酸化使用的酸化剂为浓盐酸或浓硫酸。
4.根据权利要求1或2所述的R-3-丁炔-2-醇的制备方法，其特征在于：步骤（1）和步骤（2）中所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯。
5.根据权利要求1或2所述的R-3-丁炔-2-醇的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的碱性拆分剂为R-苯乙胺、脱氢纵胺或葡辛胺。
6.根据权利要求1或2所述的R-3-丁炔-2-醇的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的拆分溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮。
7.根据权利要求1或2所述的R-3-丁炔-2-醇的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的皂化具体为：将步骤（2）得到的手性的炔酸酯加入到溶剂中，加入固体碱性物质，在20~100℃下搅拌反应0.5~10小时。
8.根据权利要求7所述的R-3-丁炔-2-醇的制备方法，其特征在于：皂化时所用的溶剂为甲苯、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、乙二醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，2-丙二醇或1，2-二氯乙烷。
9.根据权利要求7所述的R-3-丁炔-2-醇的制备方法，其特征在于：皂化时所用的固体碱性物质为KOH、NaOH或K2CO3，手性的炔酸酯与固体碱性物质的摩尔比为1 : 1.2～4.5。
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