CN103508873A - 一种制备手性炔基叔基醇的方法 - Google Patents

一种制备手性炔基叔基醇的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103508873A
CN103508873A CN201210213584.1A CN201210213584A CN103508873A CN 103508873 A CN103508873 A CN 103508873A CN 201210213584 A CN201210213584 A CN 201210213584A CN 103508873 A CN103508873 A CN 103508873A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkynyl
chiral
acid
methylbenzylamine
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201210213584.1A
Other languages
English (en)
Inventor
方茂海
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201210213584.1A priority Critical patent/CN103508873A/zh
Publication of CN103508873A publication Critical patent/CN103508873A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/676—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton by elimination of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及手性炔基叔基醇的制备方法及其用途，将外消旋的羟基炔基酸与溶剂异丙醇和手性纯的S-(-)-甲基苄胺或R-(+)-甲基苄胺混合，拆分出手性羟基炔基酸，并将手性羟基炔基酸和氯化亚铜催化剂加入乙腈溶液中反应得到手性炔基叔基醇。该手性炔基叔基醇不仅可用于制备天然手性的脱落叶酸及其对映体，还可以用于合成手性脱落叶酸结构类似物。本方法成本低、拆分效果好，可大规模使用，克服了目前脱落叶酸化学合成法中手性辅助试剂昂贵、低收率和难以放大生产的缺点。

Description

一种制备手性炔基叔基醇的方法
技术领域
本发明涉及一种可用于制备脱落叶酸重要中间体的化学合成和手性拆分的有机化学方法，特别是制备和拆分手性炔基叔基醇的方法。
背景技术
脱落叶酸（Abscisic acid，又叫S-诱抗素）与茁长素（Auxins）、赤霉素（Giberellins）、细胞分裂素（Cytokinins）和乙烯（Ethylene）并称五大植物长激素（phytohormone），或又叫植物生长调节剂（plant growth regulator）。天然脱落叶酸，是具有光学活性的单一有机小分子（S-(+)-手性异构体，错误！未找到引用源。）。脱落叶酸自上个世纪60年代发现以来，得到了广泛的专注和研究。在几乎所有的高等植物中，脱落叶酸具有调节抗旱、抗盐碱、抗逆和种子休眠等生理作用。此外，近年来脱落叶酸在动物和人类中的药物开发前景也开始吸引人们的关注。脱落叶酸分子式如下所示：
Figure BDA00001810572900011
脱落叶酸的独特生理作用和潜在的农业应用前景不断的吸引各国的深入研究。在学术界，为了研究脱落叶酸在植物中作为信号分子的生物作用机理，使用化学合成的方法获得天然脱落叶酸尤其是结构类似物是非常重要的研究手段。在农业应用领域，脱落叶酸的开发应用还是一个新兴的领域。美国的Valent Bioscience（http://www.valentbiosciences.com/）近年来全球首次实现了天然脱落叶酸在食用葡萄上的商业产品开发。该公司使用的脱落叶酸来自我国四川的龙蟒福生公司（http://www.lomonbio.com/）使用生物发酵法生产的工业级产品。
目前发表的天然手性脱落叶酸化学合成法受制于昂贵的手性辅助试剂，低收率和难以放大而无法大规模应用，详见(a)P.A.Rose,S.R.Abrams and A.C.Shaw，Tetrahedron:Asymmetry,1992,3,443；(b)T.R.Smith,A.J.Clark,G.J.Clarkson,P.C.Taylor and A.Marsh,Org.Biomol.Chem.2010,4,4186-4192。虽然工业级的发酵法生产天然脱落叶酸已经实现，但是研究开发廉价有效的手性化学合成新方法不仅在经济上有吸引力，更重要的是化学合成法可以用于灵活制备无法用生物方法生产的基于脱落叶酸结构修饰的类似物。
J.R.Hanson和C.Uyanik发表了一种非光学活性脱落叶酸的合成路线，其中重要的一步反应是非常巧妙的使用金属钯催化的链增长反应（错误！未找到引用源。）i。在这个合成路线中，炔基叔基醇中间体2和2-炔基丁酸酯在金属钯催化下的碳-碳偶合反应可以高效的生成高度选择性的生成顺式烯烃结构（化合物3）。该顺式结构正是脱落叶酸的长链部分所需的异构结构。
Figure BDA00001810572900021
但是，J.R.Hanson和C.Uyanik的这种方法并没有提出控制最终取得的天然脱落叶酸的手性的措施。天然手性脱落叶酸化学合成法依然受制于昂贵的手性辅助试剂，低收率和难以放大而无法大规模应用。
发明内容
为解决这一问题，本发明提供了一种可大规模制备手性羟基炔基酸和炔基醇中间体以合成手性脱落叶酸及其对映体的方法。其技术方案如下：
一种拆分手性羟基炔基酸的方法，其特征为将外消旋的羟基炔基酸与溶剂异丙醇和手性纯的S-(-)-甲基苄胺或R-(+)-甲基苄胺混合，拆分出手性羟基炔基酸。
其中，羟基炔基酸为4-羟基-2-炔基酸。外消旋的羟基炔基酸与手性纯的S-(-)-甲基苄胺或R-(+)-甲基苄胺的摩尔比范围为10：1到1：1，优选为2：1；异丙醇的量为在回流状态下刚好完全溶解所生成的盐的量。
一种制备手性炔基叔基醇的方法，其特征为将使用上述方法拆分得到的手性羟基炔基酸和氯化亚铜催化剂加入乙腈溶液中反应得到手性炔基叔基醇。
其中，手性羟基炔基酸和氯化亚铜催化剂的摩尔比为10：1到100：1，优选20：1；温度范围在50-80度，优选为60度。
一种采用上述方法得到的手性炔基叔基醇的用途，其特征在于用于制备天然手性脱落叶酸。
具体反应式如下：
Figure BDA00001810572900031
附图说明
图1为(+)-4-羟基-2-炔基酸的1H NMR图；
图2为(-)-4-羟基-2-炔基酸的1H NMR图；
图3为4-羟基-2-炔基酸的质谱图；
图4为(+)-炔基叔基醇的1H NMR图；
图5为(-)-炔基叔基醇的1H NMR图；
图6为炔基叔基醇的质谱图。
具体实施方式
1.外消旋4-羟基-2-炔基酸4的合成：
化合物1可按照文献方法从4-氧异佛尔酮（4-oxoisophorone）制备，参见J.R.Hanson andC.Uyanik,J.Chem.Res.,2003,7,426-427。在氮气保护下，向干燥的500毫升圆底烧瓶中加入80毫升干燥的四氢呋喃和丙炔酸乙酯（4.91克，50毫摩尔）并开动磁力搅拌。将圆底烧瓶浸入干冰丙酮浴中冷却至烧瓶内溶液温度低于-60°C。二异丙基胺基锂溶液（25毫升，50毫摩尔，2摩尔/升溶液）缓慢滴加入到烧瓶中溶液，保持内部温度不超过-60°C。滴加完毕后，继续保持在-60°C以下搅拌一个小时。
在氮气保护下，化合物1（3.92克，20毫摩尔）溶于20毫升干燥四氢呋喃，然后缓慢滴加入上述溶液中，保持温度不超过-60°C。滴加完毕后，继续保持在-60°C以下搅拌两个小时。撤去氮气保护，加入2毫升饱和氯化铵溶液到反应溶液中。当内部温度升温至-20°C后，滴加饱和盐酸溶液至pH值小于2。待反应溶液升至室温后，用乙醚萃取三次（每次100毫升）。合并的乙醚萃取液经无水硫酸钠干燥后，减压蒸去乙醚得到浅褐色或粉色的油状物。
接下来向油状物中加入80毫升四氢呋喃溶解，在冰水浴中冷却。向冷却的四氢呋喃溶液加入氢氧化锂溶液（0.96克氢氧化锂预先溶解于80毫升水中）。加入完毕后，撤去冰水浴。所得到的混合物搅拌过夜。用乙醚萃取两次（每次100毫升），合并的乙醚溶液用50毫升水洗一次。收集合并水相，加入5摩尔每升的盐酸溶液至pH值小于2。此酸化的水相溶液用乙醚萃取三次（每次100毫升）。合并的乙醚溶液经水（50毫升）和饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸去乙醚溶剂得到浅褐色或是粉色固体（4.35克，纯度大于95％，粗产率98％）。此粗产物不需要进一步纯化，直接用于下一步的手性拆分。
2.使用甲基苄胺的拆分
上面合成的外消旋4-羟基-2-炔基酸4粗产物（4.35克，20毫摩尔）溶于100毫升分析纯异丙醇，转移至1升的圆底烧瓶中。向此异丙醇溶液加入半摩尔当量的S-(-)-甲基苄胺（ee大于98％，分析纯，1.21克，10毫摩尔），很快会出现白色沉淀。加热至回流，缓慢加入异丙醇直至所有沉淀完全溶解。停止加热，待溶液自然冷却至室温，大量白色晶体会沉淀下来。过滤分离收集白色晶体，使用少量异丙醇洗涤滤饼。将所得到的固体再使用异丙醇重结晶一次，用少量异丙醇洗涤后经干燥箱干燥至恒重（60°C）得到2.03克的盐（(+)-4和S-(-)-甲基苄胺生成1：1的盐）。异丙醇滤液合并后减压蒸馏浓缩至约100毫升。
向此100毫升溶液加入半摩尔当量的R-(+)-甲基苄胺（ee大于98％，分析纯，1.21克，10毫摩尔）。重复上面的两次重结晶步骤同样制备1.98克的盐（(-)-4和R-(+)-甲基苄胺生成1：1的盐）。
所收集的异丙醇溶液可以继续使用甲基苄胺拆分，这样可以获得接近完全的拆分。
将上面得到的2.03克的盐（(+)-4和S-(-)-甲基苄胺生成1：1的盐），50毫升乙醚和10毫升的盐酸溶液（1摩尔/升）混合搅拌。停止搅拌后可以得到无色透明的两相。分离出来的水相用50毫升乙醚萃取，然后将合并的乙醚溶液干燥（无水硫酸钠）。旋去乙醚会得到白色的(+)-4。(-)-4使用同样的方法获得。
1HNMR谱图和质谱见附图1，2和3。
3.制备手性纯的炔基叔基醇化合物5
将0.376克的(+)-4和8.4毫克氯化亚铜（5mol%）溶于8.5毫升的分析纯的乙腈中。所得到的乙腈溶液在氮气保护下加热至60°C.当反应结束后（6-12个小时），旋去乙腈。向所得到的残余物加入5毫升乙酸乙酯和正己烷的1:1混合溶剂，将此溶液滤过2cm高的200-400目的硅胶层。再使用5毫升这样的溶液溶解和过滤，合并的溶液减压蒸去溶剂得到白色粉末固体（0.286克，产率95%）。HNMR显示该固体的纯度很高，这也可以在使用HPLC手性柱测定ee值的实验得到证实。如果有需要，可以用乙酸乙酯和正己烷做粉末产物的重结晶，可以得到颗粒的晶体。1HNMR谱图和质谱见附图4，5和6。
取5毫克白色粉末，加1毫升异丙醇溶解。所得到的溶液用于测定ee值。使用HPLC手性柱（Daicel OD手性分析柱）的实验条件是：流动相1毫升/分钟，25°C，3%的异丙醇和97%的正己烷。(-)-5的保留时间是19.3分钟，(+)-5的保留时间是21.6分钟。实验的结果是按照上面的步骤拆分制备的炔基叔基醇化合物5的ee均大于98%。
S-(+)-5的[α]D=+177.2(c=1,MeOH，20°C),ee=98.1%;R-(-)-5的[α]D=-174.2(c=1,MeOH，20°C),ee=98.3%。
关于拆分手性羟基炔基酸的方法，申请人筛选过不同的溶剂和手性拆分条件，具体如下：
Figure BDA00001810572900051
注解：重结晶一次；以上当量为摩尔当量；甲基苄胺与4-羟基-2炔基酸混合后成盐形成白色固体沉淀，然后加热至溶剂回流温度，更多的溶剂加入直到获得完全溶解，停止加热自然冷却至室温收取沉淀和母液；不溶解是指加入大量的相应溶剂后仍不能在加热的状态下获得完全溶解；手性对映体比例是相应的炔基醇经HPLC手性柱分离的锋面积的比例。
由上述实验结果可知，溶剂异丙醇和手性纯的S-(-)-甲基苄胺或R-(+)-甲基苄胺的手性拆分效果远好于其他溶剂与比例的甲基苄胺的组合。

Claims (8)

1.一种拆分手性羟基炔基酸的方法，其特征为将外消旋的羟基炔基酸与溶剂异丙醇和手性纯的S-(-)-甲基苄胺或R-(+)-甲基苄胺混合，拆分出手性羟基炔基酸。
2.如权利要求1所述的拆分手性羟基炔基酸的方法，其特征在于羟基炔基酸为4-羟基-2-炔基酸。
3.如权利要求1或2所述的拆分手性羟基炔基酸的方法，其特征在于外消旋的羟基炔基酸与手性纯的S-(-)-甲基苄胺或R-(+)-甲基苄胺的摩尔比范围为10：1到1：1。
4.如权利要求3所述的拆分手性羟基炔基酸的方法，其特征在于外消旋的羟基炔基酸与手性纯的S-(-)-甲基苄胺或R-(+)-甲基苄胺的摩尔比范围为2：1,异丙醇的量为在回流状态下刚好完全溶解所生成的盐的量。
5.一种制备手性炔基叔基醇的方法，其特征为将使用权利要求1-4之一的方法拆分得到的手性羟基炔基酸和氯化亚铜催化剂加入乙腈溶液中反应得到手性炔基叔基醇。
6.如权利要求5所述的制备手性炔基叔基醇的方法，其特征为手性羟基炔基酸和氯化亚铜催化剂的摩尔比为10：1到100：1，温度范围在50-80度。
7.如权利要求6所述的制备手性炔基叔基醇的方法，其特征为手性羟基炔基酸和氯化亚铜催化剂的摩尔比为20：1，最佳温度为60度。
8.一种采用权利要求5-7所述方法之一得到的手性炔基叔基醇的用途，其特征在于用于制备天然手性脱落叶酸及其对映体。
CN201210213584.1A 2012-06-26 2012-06-26 一种制备手性炔基叔基醇的方法 Pending CN103508873A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210213584.1A CN103508873A (zh) 2012-06-26 2012-06-26 一种制备手性炔基叔基醇的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210213584.1A CN103508873A (zh) 2012-06-26 2012-06-26 一种制备手性炔基叔基醇的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103508873A true CN103508873A (zh) 2014-01-15

Family

ID=49892361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210213584.1A Pending CN103508873A (zh) 2012-06-26 2012-06-26 一种制备手性炔基叔基醇的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103508873A (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102408313A (zh) * 2011-10-20 2012-04-11 浙江普洛康裕制药有限公司 R-3-丁炔-2-醇的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102408313A (zh) * 2011-10-20 2012-04-11 浙江普洛康裕制药有限公司 R-3-丁炔-2-醇的制备方法
CN102408313B (zh) * 2011-10-20 2014-03-26 浙江普洛康裕制药有限公司 R-3-丁炔-2-醇的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JAMES R. HANSON ET AL.: "An efficient synthesis of the plant hormone abscisic acid", 《JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH, SYNOPSES》 *
张纪彬等: "手性试剂R(+)、S(-)-α-甲基苄胺的合成和利用", 《江苏农药》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Noyori Asymmetric catalysis: science and opportunities (Nobel Lecture 2001)
CN101121720B (zh) 硫酸氢氯吡格雷的制备方法
CN110627690A (zh) 一类新型对香豆酸磺酸酯衍生物及其制备方法和应用
CN101092335B (zh) α-细辛脑的合成方法
CN111138443A (zh) 一种4’-去甲基表鬼臼毒素全合成的制备方法
CN100478327C (zh) 左旋多巴甲酯盐酸盐的制备方法
JP2023534556A (ja) テトロドトキシンを大量合成する方法
CN106279083B (zh) 一种呋喃香豆素类衍生物及其制备方法
CN101130520B (zh) 经非对映异构体盐的外消旋体拆分制备天然(-)-石杉碱甲和非天然(+)-石杉碱甲的新方法
CN103508873A (zh) 一种制备手性炔基叔基醇的方法
CN103111323B (zh) 手性n，n-二烷基-1，2-环己二胺催化剂及其制备方法和应用
CN102140084A (zh) 一种曲美他嗪及其盐酸盐的生产方法
CN103467350B (zh) (s)-氮杂环丁烷-2-羧酸的制备方法
CN101486737B (zh) 含季胺盐基团的二茂铁膦亚胺配体、其制备以及在催化不对称烯丙基取代反应中的应用
CN100478333C (zh) 手性和非手性双咪唑啉基苯类化合物及合成方法
CN102850204A (zh) 一种(s)-2-芳基丙酸类非甾体抗炎药的拆分方法
CN105294474A (zh) 一种由对孟二烯制备孟烷二乙酰胺的方法
CN101875603B (zh) 截短侧耳素类抗生素合成中间体姆替林的制备方法
CN102134247B (zh) 花椒毒酚衍生物及其合成方法
CN114716487A (zh) 一种呋喃双酯类化合物及其制备方法和应用
CN101100684B (zh) (2s)-6-氟-3,4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备方法
CN1301967C (zh) D,l－苯丙氨酸酯或其盐手性拆分方法
CN101972672B (zh) S-酰基化l-半胱氨酸及其盐作为不对称有机合成反应催化剂的应用
RU2529996C2 (ru) Способ энантиоселективного синтеза (s)-прегабалина
CN103408439A (zh) 一种降孤挺花啶的化学合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C05 Deemed withdrawal (patent law before 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140115