CN102382061A - 苯甲酰奥硝唑的合成 - Google Patents

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王凌波
苏敏
温锦荣
张敏
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Abstract

本发明涉及一种新的奥硝唑衍生物的合成方法，即苯甲酰奥硝唑的合成。目前奥硝唑是继甲硝唑、替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑类衍生物，具有良好的抗厌氧菌和抗原虫作用，但是奥硝唑味很苦，儿童用药却有困难。本发明的目的是提出一种新的奥硝唑衍生物的合成方法。合成方法：依次加入奥硝唑、脂肪酸脂肪醇酯、脂肪族叔胺或含氮杂环有机碱，搅拌溶解澄清，升温至回流温度，滴加苯甲酰氯，常压下保温反应；冷却，加水搅拌，静置分层，有机相再加水洗涤、冷却冷冻结晶，过滤，洗涤，干燥得粗品；粗品用乙醇重结晶，得苯甲酰奥硝唑。效果：所得苯甲酰奥硝唑为奥硝唑的前体药物，消除了奥硝唑原有的苦味。实现了工业化生产苯甲酰奥硝唑的方法。

Description

苯甲酰奥硝唑的合成
一、技术领域
本发明涉及一种新的奥硝唑衍生物的合成方法，即苯甲酰奥硝唑的合成。
二、背景技术
奥硝唑是继甲硝唑、替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑类衍生物，具有良好的抗厌氧菌和抗原虫作用。用于厌氧菌感染引起的多种疾病，手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗。但是奥硝唑味很苦，儿童用药却有困难。
三、发明内容
本发明的目的是根据上述现有技术中存在的问题，提出一种新的奥硝唑衍生物的合成方法，即苯甲酰奥硝唑的合成。在由甲硝唑制成的苯甲酰甲硝唑(无味甲硝唑)国内外已上市的启发下，申请人将奥硝唑制成苯甲酰奥硝唑，同样来解决奥硝唑味苦的问题，使患者尤其是儿童易于接受，达到能够工业化生产，且及时有效的治疗疾病的目的。
本发明的技术解决方案：
苯甲酰奥硝唑的合成，其特征是：在常温常压下，反应釜内依次加入奥硝唑、脂肪酸脂肪醇酯、脂肪族叔胺缚酸剂，其中奥硝唑和缚酸剂摩尔比为1∶1，溶剂脂肪酸脂肪醇酯的用量为奥硝唑的质量的3-6倍体积；搅拌溶解澄清；再升温至回流温度，滴加苯甲酰氯，奥硝唑和苯甲酰氯的摩尔投料配比为1∶1.0-2.0，加毕，常压下保温反应1-8小时；冷却到0℃±2℃，加水搅拌，静置分层，有机相再加水洗涤、冷却冷冻结晶，过滤，用溶剂洗涤，干燥得粗品；粗品用乙醇重结晶，得苯甲酰奥硝唑。
本发明的技术解决方案还包括：
所述的苯甲酰奥硝唑的合成，其特征是：于反应釜中，常温常压下，依次加入21.9公斤奥硝唑，100L乙酸丁酯，10.1公斤三乙胺，搅拌溶解澄清；在升温至回流温度下，滴加14.0公斤苯甲酰氯，加毕，保温反应3h；冷却到0℃±2℃，加水搅拌，静置分层，有机相再加水洗涤、冷却冷冻结晶，过滤，洗涤，干燥得粗品；粗品用乙醇溶剂重结晶，得苯甲酰奥硝唑25.2公斤。
所述的苯甲酰奥硝唑的合成，其特征是：在常温常压下，于反应釜中，依次加入21.9公斤奥硝唑，100L乙酸乙酯，10.1公斤三乙胺，搅拌溶解澄清；加热回流下，滴加14.0公斤苯甲酰氯，加毕，保温反应4h，冷却到0℃±2℃，加水搅拌，静置分层，有机相再加水洗涤，冷却冷冻结晶，过滤，洗涤，干燥得粗品；粗品用乙醇溶剂重结晶，得苯甲酰奥硝唑23.8公斤。
所述的苯甲酰奥硝唑的合成，其特征是：涉及的奥硝唑和苯甲酰氯的摩尔投料配比为1∶1.0-2.0；使用的溶剂为C1-C10脂肪酸的C1-C8脂肪醇酯；使用脂肪族叔胺或含氮杂环有机碱为缚酸剂；在常压下，反应温度为回流温度，反应时间为1-8小时，滴加苯甲酰氯的温度为0℃到回流温度之间；加料次序为奥硝唑、脂肪酸脂肪醇酯、脂肪族叔胺或含氮杂环有机碱、苯甲酰氯。
所述的苯甲酰奥硝唑的合成，其特征是：使用的溶剂为C1-C10脂肪酸的C1-C8脂肪醇酯包括乙酸乙酯，乙酸丁酯常用溶剂。
本发明的优点和效果：
1.本发明研制了一种新的奥硝唑衍生物的合成方法。申请人经过多次实验，合成了苯甲酰奥硝唑，同时利用现有技术实现了工业化生产的方法。解决了奥硝唑因味苦儿童难以用药的问题，实现了儿童及个别患者易于接受奥硝唑味治疗疾病的目的。
2.由于制剂的味道有多种，从病人心理看，一般来说，像苦味、咸味等刺激性强的药物，往往不易为病人接受，尤其是儿童及妇女。甜味、无味受到病人欢迎，尽量使制剂保证甜味或无味。故申请人将奥硝唑制成苯甲酰奥硝唑，解决了奥硝唑味苦的问题，使患者尤其是儿童及个别患者易于接受治疗，达到及时且有效的治疗疾病的目的。
3.关于具体医药用途或者药理作用，以及其有效量及使用方法：苯甲酰奥硝唑为奥硝唑的无味替代品，奥硝唑临床上用于治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、CO2噬织维菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病。
治疗厌氧菌感染：口服，成人，一次500mg(一次2片)，每12小时一次；儿童，每次10mg/kg，一日一次。
1、用于手术前预防感染和手术后厌氧菌感染：口服，成人，一次500mg(一次2片)，每12小时一次；儿童，每次10mg/kg，一日一次。
2、冶冶疗毛滴虫和贾第虫病：口服，成人，一次1-1.5g(一次4-6片)，一日一次；儿童，每次25-40mg/kg，一日一次。
3、治疗阿米巴虫病：口服，成人，一次500mg(一次2片)，每12小时一次；儿童，每次25mg/kg，每12小时一次。
四、具体实施方式
苯甲酰奥硝唑的合成
实施例1：于一三口瓶中，在常温常压下，依次加入奥硝唑，脂肪酸脂肪醇酯、脂肪族叔胺或含氮杂环有机碱，搅拌溶解澄清。升温至至回流温度中，滴加苯甲酰氯，加毕，常压保温反应1-8小时；冷却降到0℃±2℃，加水分层，有机相再加水洗涤、冷却冷冻结晶，过滤，洗涤，干燥得粗品。粗品用乙醇重结晶，得苯甲酰奥硝唑。
实施例2：在常温常压下，于一三口瓶中，依次加入21.9g奥硝唑，100mL乙酸丁酯，10.1g三乙胺，搅拌溶解澄清。加热回流下，滴加14.0g苯甲酰氯，加毕，保温反应3h。冷却到0±2℃，加水搅拌，静置分层，有机相再加水洗涤。冷却冷冻结晶，过滤，洗涤，干燥得粗品。粗品用乙醇重结晶，得苯甲酰奥硝唑25.2g。
实施例3：
于一三口瓶中，依次加入21.9g奥硝唑，100mL乙酸乙酯，10.1g三乙胺，搅拌溶解澄清。加热回流下，滴加14.0g苯甲酰氯，加毕，保温反应4h。冷却到0±2℃，加水搅拌，静置分层，有机相再加水洗涤。冷却冷冻结晶，过滤，洗涤，干燥得粗品。粗品用乙醇重结晶，得苯甲酰奥硝唑23.8g。
需要说明的是：
1.缚酸剂为脂肪族叔胺、含氮杂环化合物等有机碱。
2.使用的溶剂为C1-C10脂肪酸的C1-C8脂肪醇酯，反应温度为回流温度。
3、加料次序为奥硝唑，脂肪酸脂肪醇酯，脂肪族叔胺或含氮杂环有机碱、苯甲酰氯。

Claims (5)

1.苯甲酰奥硝唑的合成，其特征是：在常温常压下，反应釜内依次加入奥硝唑、脂肪酸脂肪醇酯、脂肪族叔胺缚酸剂，其中奥硝唑和缚酸剂摩尔比为1∶1，溶剂脂肪酸脂肪醇酯的用量为奥硝唑的质量的3-6倍体积；搅拌溶解澄清；再升温至回流温度，滴加苯甲酰氯，奥硝唑和苯甲酰氯的摩尔投料配比为1∶1.0-2.0，加毕，常压下保温反应1-8小时；冷却到0℃±2℃，加水搅拌，静置分层，有机相再加水洗涤、冷却冷冻结晶，过滤，用溶剂洗涤，干燥得粗品；粗品用乙醇重结晶，得苯甲酰奥硝唑。
2.根据权利要求1所述的苯甲酰奥硝唑的合成，其特征是：于反应釜中，常温常压下，依次加入21.9公斤奥硝唑，100L乙酸丁酯，10.1公斤三乙胺，搅拌溶解澄清；在升温至回流温度下，滴加14.0公斤苯甲酰氯，加毕，保温反应3h；冷却到0℃±2℃，加水搅拌，静置分层，有机相再加水洗涤、冷却冷冻结晶，过滤，洗涤，干燥得粗品；粗品用乙醇溶剂重结晶，得苯甲酰奥硝唑25.2公斤。
3.根据权利要求1所述的苯甲酰奥硝唑的合成，其特征是：在常温常压下，于反应釜中，依次加入21.9公斤奥硝唑，100L乙酸乙酯，10.1公斤三乙胺，搅拌溶解澄清；加热回流下，滴加14.0公斤苯甲酰氯，加毕，保温反应4h，冷却到0℃±2℃，加水搅拌，静置分层，有机相再加水洗涤，冷却冷冻结晶，过滤，洗涤，干燥得粗品；粗品用乙醇溶剂重结晶，得苯甲酰奥硝唑23.8公斤。
4.根据权利要求1至3任意一个所述的苯甲酰奥硝唑的合成，其特征是：涉及的奥硝唑和苯甲酰氯的摩尔投料配比为1∶1.0-2.0；使用的溶剂为C1-C10脂肪酸的C1-C8脂肪醇酯；使用脂肪族叔胺或含氮杂环有机碱为缚酸剂；在常压下，反应温度为回流温度，反应时间为1-8小时，滴加苯甲酰氯的温度为0℃到回流温度之间；加料次序为奥硝唑、脂肪酸脂肪醇酯、脂肪族叔胺或含氮杂环有机碱、苯甲酰氯。
5.根据权利要求1至3任意一个所述的苯甲酰奥硝唑的合成，其特征是：使用的溶剂为C1-C10脂肪酸的C1-C8脂肪醇酯包括乙酸乙酯，乙酸丁酯常用溶剂。
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