CN102274191B - 药物组合物红霉素肠溶微丸胶囊 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了红霉素肠溶微丸，其适于使用沸腾包衣造粒机制备，其中肠溶包衣液由聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和乙醇溶液组成。另外，本发明还提供了制备该红霉素肠溶微丸的工艺以及中间材料，如肠溶包衣液等。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体而言，本发明涉及红霉素肠溶微丸，其适于使用沸腾包衣造粒机制备。另外，本发明还涉及制备该红霉素肠溶微丸的工艺以及中间材料，如包衣液等。
技术背景
红霉素(erythromycin)属于抗生素类药品，对多数革兰氏阳性菌及部分革兰氏阴性菌有较强的抑制作用，特别对于对青霉素产生耐药性和过敏的病例疗效显著。红霉素遇酸不稳定，对胃粘膜刺激性较大，所以其口服制剂通常采用肠溶制剂形式。
中国专利第00114205.4号公开了具有包衣层的颗粒剂，但是该文献没有深入研究制剂，实施中需要使用多层包衣，而且其中包裹的红霉素等内部药物颗粒粒径较小(40～100目，小于0.45mm)，使得比表面积较大。
中国专利申请第200410006228.8号公开了一种红霉素微丸型肠溶片，其配方复杂，使用了隔离衣材料、润滑剂和助流剂等，需要多层包裹。
中国专利申请第20051005411.0号虽然可以选择出红霉素衍生物肠溶片的制剂形式，但是该文献没有深入研究该制剂形式，也没有公开红霉素。
中国专利第20051013661.8号公开了一种地红霉素肠溶微丸，其不但没有提示红霉素的使用，而且更为严重的是，其是通过复杂的丸芯及粘合配方体系增大了内部药物颗粒的粒径，并使用了隔离层和肠溶层体系，使得配方以及制备比较复杂。
中国专利申请第200610000667.7号公开了地红霉素软胶囊，没有提示其他制剂形式。
中国专利申请第200810114585.4号公开了一种地红霉素肠溶颗粒，其不但没有提示红霉素的使用，而且内部药物颗粒的粒径较小(35～45mm，小于0.5mm)，使得比表面积较大。
中国专利申请第200910014682.0号公开了一种地红霉素肠溶制剂，其不但没有提示红霉素的使用，而且更为严重的是，其使用了隔离层和肠溶层体系，使得配方以及制备比较复杂。
与本发明最为接近的中国专利200810069467.6号公开了一种红霉素肠溶胶囊，其内含肠溶微丸，配方以及制备流程都比较简单，但是配方中使用了蓖麻油；而且制备该肠溶微丸需要使用BZJ-1000E II型离心式包衣造粒机，而离心式包衣造粒机综合成本(包括价格及运行和维护成本)较沸腾式包衣造粒机高得多，国内药厂较少配备，另外微丸粒径较小(0.6～0.8mm)，使得比表面积较大。
另外，中国专利申请第201010216768.4号公开了一种红霉素肠溶片，配方较为复杂，尤其是也使用了蓖麻油。
本发明人在长期研究和实践的基础上，发现采用中国专利200810069467.6号公开的红霉素肠溶胶囊中肠溶微丸的配方并不适合国内普遍采用的沸腾式包衣造粒机来制备，而本发明人通过从天文数字般的药用辅料中优化出特定的配方可以低成本地制备，更令人意外的是，本发明人优化的配方甚至比上述专利的配方还简单(避免使用了蓖麻油)，进一步减少了成本，而且得到的内部药物颗粒较大，使得比表面积较小，结合沸腾式包衣造粒机的特点，可以以较少的包衣材料均匀包裹内部药物颗粒。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于采用沸腾式包衣造粒机来生产合格的肠溶微丸，由此从天文数字般的药用辅料中优化出特定的配方，而且令人意想不到的是，其中肠溶包衣液的配方较之最接近的现有技术省略了蓖麻油等成分，另外由此制备的肠溶微丸的丸芯颗粒较大。另外，本发明还提供了制备该红霉素肠溶微丸的工艺以及中间材料，如包衣液等。
具体而言，在第一方面，本发明提供了红霉素肠溶微丸，其包括丸芯和包裹在丸芯外的包衣层，其特征在于，所述丸芯由红霉素、糊精和羟丙基甲基纤维素组成，所述包衣层是用沸腾包衣机将肠溶包衣液喷在所述丸芯表面而制成的，其中所述肠溶包衣液由聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和乙醇溶液组成的。
在本发明中，沸腾式包衣造粒机(简称为沸腾包衣机)又称沸腾制粒包衣机，具有制药机械领域通常的含义，通过其中的喷枪将包衣液雾化喷射到到要包裹的颗粒表面，并蒸发掉包衣液中的液体形成固化的包衣层。当前，沸腾包衣机是我国制药企业最常见使用的设备之一，有大量商业化的途径可以购买得到，如，BF120B型沸腾包衣机。由此，在本发明中，优选所述沸腾包衣机是BF120B型沸腾包衣机。
在本发明中，优选所述乙醇溶液是高浓度的乙醇溶液，即浓度大于80％(w/w)的乙醇溶液，更优选是浓度大于90％(w/w)的乙醇溶液，如，95％(w/w)的乙醇溶液。
在本发明中，优选丸芯和包衣层的重量比为1∶0.05～0.1。这样较少的包衣层可以有效节约包衣材料的使用，降低成本。包衣层的重量可以通过制备完成的肠溶微丸和初始的丸芯进行比较而得到。在本发明的具体实施方式中，丸芯和包衣层的重量比为1∶0.06～0.09。优选丸芯的体积较大，这样可以使丸芯的比表面积较小，结合沸腾式包衣造粒机的特点，可以以较少的包衣材料均匀包裹丸芯而仍旧能生产合格的产品。因此在本发明中，优选丸芯的颗粒直径为0.85～1.4毫米。在本发明的具体实施方式中，优选丸芯的颗粒直径为0.9～1.2毫米。
在本发明中，优选红霉素、糊精和羟丙基甲基纤维素的重量比为1000∶150～300∶3～15。重量比也可以通过重量份(简称为份)来表示，例如优选红霉素1000份、糊精150～300份和羟丙基甲基纤维素3～15份，这仅仅表示所述的物质之间的重量比利关系。在本发明的具体实施方式中，红霉素、糊精和羟丙基甲基纤维素的重量比为1000∶200∶6。由于上述物质均为固体，因此可以将红霉素、糊精和羟丙基甲基纤维素在液体中混合均匀，然后干燥蒸发液体。在本发明的具体实施方式中，将红霉素和糊精混合，再加入羟丙基甲基纤维素溶液混合均匀，然后挤出并滚圆成颗粒，最后干燥制成丸芯。
在本发明中，优选聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和乙醇溶液的重量比为1∶0.15～0.25∶0.15～0.25∶13～25。根据本发明人的实验，这一配方适合沸腾式包衣造粒机进行生产合格的肠溶微丸产品。在本发明的具体实施方式中，聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和乙醇溶液的重量比为1∶0.15～0.25∶0.15～0.25∶15～22。
本发明还提供了红霉素肠溶微丸制剂，其包括本发明第一方面所述的红霉素肠溶微丸。本发明第一方面所述的红霉素肠溶微丸可以装入胶囊中，从而得到胶囊剂。因此，本发明还优选提供红霉素肠溶微丸胶囊剂，其是将本发明第一方面所述的红霉素肠溶微丸装入胶囊中而形成的。另外，第一方面所述的红霉素肠溶微丸也可以作为丸芯，在其表面包裹其他功能层，如糖衣，用以增加口服给药的口感，这对于儿童药物来说是特别优选的。
在第二方面，本发明提供了本发明第一方面所述的红霉素肠溶微丸的制备方法，其包括：
(1)将聚丙烯酸树脂II溶于乙醇溶液中，加入邻苯二甲酸二乙酯和吐温-80，混合均匀，即得肠溶包衣液；
(2)将红霉素和糊精混合，再加入羟丙基甲基纤维素溶液混合均匀，然后挤出并滚圆成颗粒，最后干燥制成丸芯；
(3)将步骤(2)制备的丸芯置于沸腾包衣机中，将步骤(2)制备的肠溶包衣液均匀喷射在所述丸芯表面，制备得到肠溶微丸。
在本发明第二方面的方法中，优选沸腾包衣机的包衣参数为现有国内企业生产所用的常规参数，这样无需调整生产线，即，进风温度为60℃，出风温度为40℃，喷射流量为300ml/min，包衣时间为50～100分钟，优选为60～90分钟。
在第三方面，本发明提供了肠溶包衣液，其由聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和乙醇溶液组成。该肠溶包衣液适合沸腾式包衣造粒机(尤其是BF120B型沸腾包衣机)进行生产合格的肠溶微丸产品。
在本发明第三方面的肠溶包衣液中，优选所述乙醇溶液是浓度大于80％(w/w)的乙醇溶液，更优选是浓度大于90％(w/w)的乙醇溶液，如，95％(w/w)的乙醇溶液。
在本发明第三方面的肠溶包衣液中，优选聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和乙醇溶液的重量比为1∶0.15～0.25∶0.15～0.25∶13～25，更优选重量比为1∶0.15～0.25∶0.15～0.25∶15～22。
本发明取得的有益效果在于：使用了当前国内常规的包衣机，但仍旧能生产出合格的产品；所使用的设备能耗低，生产效率高，从而降低了生产成本；本发明的肠溶包衣液配方更为简单，用量更省，进一步节约了成本，但是能够用沸腾式包衣造粒机进行包衣。
本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一样。为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见了。
具体实施方式
以下采用具体的实施例进行描述，如有未尽之处，可以参考《制药工艺学》(化学工业出版社)等本领域通用的书籍和手册以及我国药监管理部门的指引和厂商提供的说明书等。
实施例1肠溶微丸的制备实施例1
(1)将聚丙烯酸树脂II 1份置于15份95％(v/v)乙醇中，待聚丙烯酸树脂充分溶解后，加入邻苯二甲酸二乙酯0.15份和吐温-80 0.15份，搅拌均匀后，即得肠溶包衣液，备用。
(2)将红霉素1份，糊精0.2份混合，加入0.15份4％(w/w)羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶液，在CH-150槽型混合机(可购自江阴中瑞干燥设备有限公司)中充分混合均匀，然后用TC-42型挤出机(可购自广东恒联食品机械有限公司)挤出并用QZL-550型滚圆机(可购自常州佳发制粒干燥设备有限公司)滚圆成颗粒，最后用CT-C-III型热风循环烘箱(可购自江阴中瑞干燥设备有限公司)干燥制成平均粒径为0.9毫米的微丸，备用。
(3)将步骤(2)制备的微丸置于BF120B型沸腾包衣机(可购自上海远东制药机械总厂)中，调节使进风温度稳定为60℃、出风温度稳定为40℃，将步骤(2)制备的肠溶包衣液通过喷枪均匀地喷在该微丸表面，流量300ml/min，进行80分钟，完成包衣，制备得到肠溶微丸。经包衣，制得的肠溶微丸比步骤
(2)制备的微丸增重8％。
制得的肠溶微丸可以装入胶囊。
实施例2肠溶微丸的制备实施例2
(1)将聚丙烯酸树脂II 1份置于18份95％(v/v)乙醇中，待聚丙烯酸树脂充分溶解后，加入邻苯二甲酸二乙酯0.2份和吐温-80 0.2份，搅拌均匀后，即得肠溶包衣液，备用。
(2)将红霉素1份，糊精0.2份混合，加入0.15份4％(w/w)羟丙基甲基纤维素溶液，在CH-150槽型混合机中充分混合均匀，然后用TC-42型挤出机挤出并用QZL-550型滚圆机滚圆成颗粒，最后用CT-C-III型热风循环烘箱干燥制成平均粒径为1.0毫米的微丸，备用。
(3)将步骤(2)制备的微丸置于BF120B型沸腾包衣机中，调节使进风温度稳定为60℃、出风温度稳定为40℃，将步骤(2)制备的肠溶包衣液通过喷枪均匀地喷在该微丸表面，流量300ml/min，进行85分钟，完成包衣，制备得到肠溶微丸。经包衣，制得的肠溶微丸比步骤(2)制备的微丸增重8.5％。
制得的肠溶微丸可以装入胶囊。
实施例3肠溶微丸的制备实施例3
(1)将聚丙烯酸树脂II 1份置于22份95％(v/v)乙醇中，待聚丙烯酸树脂充分溶解后，加入邻苯二甲酸二乙酯0.25份和吐温-800.25份，搅拌均匀后，即得肠溶包衣液，备用。
(2)将红霉素1份，糊精0.2份混合，加入0.15份4％(w/w)羟丙基甲基纤维素溶液，在CH-150槽型混合机中充分混合均匀，然后用TC-42型挤出机挤出并用QZL-550型滚圆机滚圆成颗粒，最后用CT-C-III型热风循环烘箱干燥制成平均粒径为1.2毫米的微丸，备用。
(3)将步骤(2)制备的微丸置于BF120B型沸腾包衣机中，调节使进风温度稳定为60℃、出风温度稳定为40℃，将步骤(2)制备的肠溶包衣液通过喷枪均匀地喷在该微丸表面，流量300ml/min，进行60分钟，完成包衣，制备得到肠溶微丸。经包衣，制得的肠溶微丸比步骤(2)制备的微丸增重6％。
制得的肠溶微丸可以装入胶囊。
比较实施例本发明配方同现有技术及相似配方的比较
采用表1中所列的肠溶包衣液配方，按照实施例1所述的方法用沸腾包衣机制备肠溶微丸，它们的制备和结果与上述实施例制备的肠溶微丸做比较，结果如表1所示，中国专利200810069467.6号公开的红霉素肠溶胶囊中肠溶微丸的配方并不适合沸腾式包衣造粒机来制备，而只有本发明优化的肠溶包衣液配方才适合，而且制备的肠溶微丸均达到药监局规定的标准。
表1比较结果
Claims (13)
1.红霉素肠溶微丸，其包括丸芯和包裹在丸芯外的包衣层，其特征在于，所述丸芯由红霉素、糊精和羟丙基甲基纤维素组成，所述包衣层是用沸腾包衣机将肠溶包衣液喷在所述丸芯表面而制成的，其中所述肠溶包衣液由聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和95％(w/w)的乙醇溶液组成，而且其中聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和95％(w/w)的乙醇溶液的重量比为1∶0.15～0.25∶0.15～0.25∶15～22。
2.权利要求1所述的红霉素肠溶微丸，其中丸芯和包衣层的重量比为1∶0.05～0.1。
3.权利要求2所述的红霉素肠溶微丸，其中丸芯和包衣层的重量比为1∶0.06～0.09。
4.权利要求1所述的红霉素肠溶微丸，其中丸芯的粒径为0.85～1.4毫米。
5.权利要求4所述的红霉素肠溶微丸，其中丸芯的粒径为0.9～1.2毫米。
6.权利要求1所述的红霉素肠溶微丸，其中红霉素、糊精和羟丙基甲基纤维素的重量比为1000∶150～300∶3～15。
7.权利要求6所述的红霉素肠溶微丸，其中红霉素、糊精和羟丙基甲基纤维素的重量比为1000∶200∶6。
8.权利要求1所述的红霉素肠溶微丸，其中沸腾包衣机是BF120B型沸腾包衣机。
9.权利要求1～8之任一所述的红霉素肠溶微丸的制备方法，其包括：
(1)将聚丙烯酸树脂II溶于乙醇溶液中，加入邻苯二甲酸二乙酯和吐温-80，混合均匀，即得肠溶包衣液；
(2)将红霉素和糊精混合，再加入羟丙基甲基纤维素溶液混合均匀，然后挤出并滚圆成颗粒，最后干燥制成丸芯；
(3)将步骤(2)制备的丸芯置于沸腾包衣机中，将步骤(2)制备的肠溶包衣液均匀喷射在所述丸芯表面，制备得到肠溶微丸。
10.权利要求9所述的制备方法，其中沸腾包衣机的包衣参数为：进风温度为60℃，出风温度为40℃，喷射流量为300ml/min，包衣时间为50～100分钟。
11.红霉素肠溶微丸制剂，其包括权利要求1～8之任一所述的红霉素肠溶微丸。
12.权利要求11所述的制剂，其为胶囊剂。
13.肠溶包衣液，其由聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和95％(w/w)的乙醇溶液组成，其中聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和95％(w/w)的乙醇溶液的重量比为1∶0.15～0.25∶0.15～0.25∶15～22。
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Address after: No. 279 road 323000 Zhejiang Green Valley City of Lishui province Shuige Industrial Zone Patentee after: Zhejiang Zhongyi Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: No. 279 road 323000 Zhejiang Green Valley City of Lishui province Shuige Industrial Zone Patentee before: Zhejiang Zhongyi Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: No. 279 road 323000 Zhejiang Green Valley City of Lishui province Shuige Industrial Zone Patentee after: Zhejiang Huarun 39 Zhongyi Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: No. 279 road 323000 Zhejiang Green Valley City of Lishui province Shuige Industrial Zone Patentee before: Zhejiang Zhongyi Pharmaceutical Co., Ltd. |