CN102988302B - 红霉素肠溶胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及红霉素肠溶胶囊及其制备方法。具体地，涉及一种红霉素肠溶微丸，其包括丸芯和包裹在该丸芯表面的肠溶包衣材料，所述丸芯包括活性成分红霉素以及药学可接受的辅料。该红霉素肠溶微丸可以填充在硬胶囊壳得到的红霉素肠溶胶囊剂，该肠溶微丸制备包括以下步骤：(1)制备包含红霉素的颗粒或小丸，干燥至水分在一定范围内，为素丸；(2)将步骤(1)所得颗粒或小丸包裹肠溶衣材料，干燥至水分在一定范围内，得到肠溶微丸；和任选的(3)将步骤(1)所得肠溶微丸填充到硬胶囊壳中，得到肠溶胶囊。本发明红霉素肠溶胶囊具有良好的药学性质。

Description

红霉素肠溶胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体而言，本发明涉及红霉素肠溶微丸，其适于使用硬胶囊壳分装得到红霉素肠溶胶囊，所述红霉素肠溶微丸适合于沸腾包衣造粒工艺或者挤压滚园造粒工艺或者一步造粒-包衣工艺等来制备。

技术背景

红霉素(Erythromycin)属于抗生素类药品，对多数革兰氏阳性菌及部分革兰氏阴性菌有较强的抑制作用，特别对于对青霉素产生耐药性和过敏的病例疗效显著。具体而言，红霉素主要用于治疗成人和儿童的下列疾病：由A族β-溶血性链球菌、肺炎双球菌、流感嗜血杆菌等所引起的轻度到中度的上呼吸道感染；由A族β-溶血性链球菌、肺炎双球菌等引起的轻度到中度的下呼吸道感染；肺炎支原体引起的呼吸道感染；百日咳杆菌引起的百日咳。红霉素可有效消除患者咽喉部的百日咳病菌，临床研究表明红霉素能够预防易感人群感染百日咳；白喉：白喉是由于白喉杆菌产生毒素所致，红霉素可以预防易感人群成为白喉带菌者或根除带菌者体内病菌；微小棒状杆菌引起的红癣病；溶组织阿米巴引起的肠道内阿米巴病；李斯特菌引起的单核细胞增多症；由化脓性链球菌和葡萄球菌引起的轻度到中度的皮肤或软组织的感染；梅毒螺旋体引起的初期梅毒：对于青霉素过敏的患者口服红霉素可以作为治疗初期梅毒的一种选择药物；由砂眼衣原体引起的新生儿结膜炎、婴幼儿肺炎、妊娠期泌尿生殖系统感染；当四环素不能耐受或禁忌时，红霉素可用于治疗砂眼衣原体引起的成人非复杂性泌尿道、子宫颈和直肠感染；肺炎军团菌引起的军团病。可见红霉素在控制临床疾病中的重要意义。

红霉素遇酸不稳定，对胃粘膜刺激性较大，所以其口服制剂通常采用肠溶制剂形式。

中国专利第00114205.4号公开了具有包衣层的颗粒剂，但是该文献没有深入研究制剂，实施中需要使用多层包衣，而目.其中包裹的红霉素等内部药物颗粒粒径较小(40～100目，小于0.45mm)，使得比表面积较大。

中国专利申请第200410006228.8号公开了一种红霉素微丸型肠溶片，其配方复杂，使用了隔离衣材料、润滑剂和助流剂等，需要多层包裹。

中国专利申请第20051005411.0号虽然可以选择出红霉素衍生物肠溶片的制剂形式，但是该文献没有深入研究该制剂形式，也没有公开红霉素。

申国专利第2005J 013661.8号公开了一种地红霉素肠溶微丸，其不但没有提示红霉素的使用，而且更为严重的是，其是通过复杂的丸芯及粘合配方体系增大了内部药物颗粒的粒径，并使用了隔离层和肠溶层体系，使得配方以及制备比较复杂。

中国专利申请第200610000667.7号公开了地红霉素软胶囊，没有提示其他制剂形式。

中国专利申请第200810114585.4号公开了一种地红霉素肠溶颗粒，其不但没有提示红霉素的使用，而且内部药物颗粒的粒径较小(35～45mm，小于0.5mm)，使得比表面积较大。

中国专利申请第200910014682.0号公开了一种地红霉素肠溶制剂，其不但没有提示红霉素的使用，而且更为严重的是，其使用了隔离层和肠溶层体系，使得配方以及制备比较复杂。

与本发明最为接近的中国专利200810069467.6号公开了一种红霉素肠溶胶囊，其内含肠溶微丸，配方以及制备流程都比较简单，但是配方中使用了蓖麻油；而且制备该肠溶微丸需要使用BZJ-1000E II型离心式包衣造粒机，而离心式包衣造粒机综合成本(包括价格及运行和维护成本)较沸腾式包衣造粒机高得多，国内药厂较少配备，另外微丸粒径较小(0.6～0.8mm)，使得比表面积较大。

另外，中国专利申请第201010216768.4号公开了一种红霉素肠溶片，配方较为复杂，尤其是也使用了蓖麻油。

尽管现有技术公开了诸多制备红霉素肠溶胶囊特别是由红霉素肠溶微丸分装得到的胶囊的方法，然而由于红霉素剂量较大(每粒胶囊含红霉素125mg或者250mg)，辅料用量有一定限制，即不宜添加较多的辅料；而肠溶微丸粒径小(通常直径约为0.1～1.5mm)，表面积大，生产、贮藏、运输过程中对质量控制要求严格。因此获得高质量的红霉素肠溶胶囊仍然是本领域技术人员非常期待的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种由红霉素肠溶微丸分装得到的胶囊，期待这种胶囊具有良好的药学性质例如良好的物理和/或化学性能稳定。本发明人发现具有本发明特定性能的由红霉素肠溶微丸分装得到的胶囊，具有至少一个方面的良好药学性质例如良好的物理和/或化学性能稳定。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种红霉素肠溶微丸，其包括丸芯和包裹在该丸芯表面的肠溶包衣材料，所述丸芯包括活性成分红霉素以及药学可接受的辅料。

根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其水分含量为3.0%-7.0%(w/w，以微丸总重量计)。

根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其水分含量为3.5%-6.0%(w/w，以微丸总重量计)。

根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其水分含量为3.5%-5.5%或者4.0%-5.5%(w/w，以微丸总重量计)。

根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中所述水分含量是如下方式测定的：取该肠溶微丸(例如适量，例如可以消耗费休氏试液1-5ml的量)，加10%咪唑的甲醇溶液使溶解，照水分测定法(中华人民共和国药典2010年版二部附录VIII M水分测定法第一法A)测定。本领域技术人员知晓测定水分的方法有诸多种，例如适用的还有中华人民共和国药典2010年版二部附录VIII M水分测定法第一法B(库仑滴定法)，或者中华人民共和国药典2010年版二部附录VIII M水分测定法第二法(甲苯法)。或者，本发明红霉素肠溶微丸的水分含量还可以使用干燥失重法测定(例如参见中华人民共和国药典2010年版二部附录VIII L干燥失重测定法)，例如将本发明红霉素肠溶微丸研成细粉后，在105℃下干燥至恒重，测定并计算干燥失重，由此测定得到的干燥失重(%)与水分含量相当。因此在一个实施方案中，根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其干燥失重为3.0%-7.0%(w/w，以微丸总重量计)，优选为3.5%-6.0%(w/w，以微丸总重量计)，优选为3.5%-5.5%或者4.0%-5.5%(w/w，以微丸总重量计)。

本发明人出人意料地发现，在上述微丸具有特定水分含量值(或者干燥失重值)的情况下，具有令人期待的药学效果；而微丸中的其它药用辅料，包括丸芯中的辅料以及包衣材料，尚未发现对微丸质量有明显不良影响，因此本发明微丸对于各种辅料的使用有比较大的选择余地。

因此，根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其丸芯(亦可称为素丸)中包括红霉素、粘合剂、和任选的填充剂。

根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中包括250重量份的红霉素、0-50重量份的填充剂、3-30重量份的粘合剂、和50-200重量份的肠溶衣材料。

根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中包括250重量份的红霉素、0-50重量份的填充剂、5-20重量份的粘合剂、和50-150重量份的肠溶衣材料。

根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中包括250重量份的红霉素、0-30重量份的填充剂、7.5-15重量份的粘合剂、和75-125重量份的肠溶衣材料。

根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中还包括酸性物质。在一个实施方案中，所述酸性物质是固体酸性物质。在一个实施方案中，所述酸性物质是弱酸性的酸性物质。在一个实施方案中，所述酸性物质选自下列的偏酸性的酸性物质：磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、枸橼酸、酒石酸、硼酸。

根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中包括250重量份的红霉素、0-50重量份的填充剂、3-30重量份的酸性物质、3-30重量份的粘合剂、和50-200重量份的肠溶衣材料。

根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中包括250重量份的红霉素、0-50重量份的填充剂、5-20重量份的酸性物质、5-20重量份的粘合剂、和50-150重量份的肠溶衣材料。

根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中包括250重量份的红霉素、0-30重量份的填充剂、7.5-15重量份的酸性物质、7.5-15重量份的粘合剂、和75-125重量份的肠溶衣材料。

根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中所述填充剂选自：淀粉或其衍生物(例如改良淀粉、可压性淀粉、预胶化淀粉等)、乳糖、微晶纤维素、蔗糖、磷酸氢钙或其组合。

根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中所述粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠、水、乙醇及其组合。在一个实施方案中，所述粘合剂选自聚维酮、乙基纤维素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、水及其组合。在一个实施方案中，所述粘合剂的用量是根据制软材操作而适量添加的。

根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其丸芯中还包括崩解剂。在一个实施方案中，所述崩解剂选自：交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素。根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中相对于每250重量份的红霉素而言，所述崩解剂的量为3-30重量份、5-20重量份、或7.5-15重量份。

根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其中所述肠溶衣材料中包含聚合物材料、增塑剂和润滑剂。在一个实施方案中，其中所述聚合物材料为甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂、羟丙基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、聚丙烯酸树脂II、聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)(例如二者以1∶1单体比聚合的聚合物，例如肠溶型EUDRAGIT及其各种型号，例如EUDRAGIT L30D)。在一个实施方案中，所述的增塑剂例如但不限于柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、吐温例如吐温-80等。在一个实施方案中，所述的润滑剂例如但不限于滑石粉、二氧化钛等。本领域技术人员已知肠溶衣材料有诸多选择，特别是有诸多可通过商业途径获得的来源，并且其中的聚合物材料、增塑剂和润滑剂的配料比也是本领域技术人员根据已有知识和经验可以容易获得的，例如通常而言，聚合物材料、增塑剂和润滑剂三者的重量比(按干物料计)为2～15：0.5～2：1～5，例如约10：1：2，例如约6：2：3。另外，就本发明而言，本发明制备的肠溶型在基本相当的包衣材料用量的情况下，所得包衣微丸会因不同水分量而出现不同的性能，在水分量基本相同的情况下，使用不同包衣材料(甚至其不同组成)包衣获得的肠溶微丸性能基本相同，因此本发明肠溶微丸无需要特别限定其中所用的包衣材料种类和用量。

根据本发明第一方面的红霉素肠溶微丸，其具有0.1～1.5mm的直径，例如具有0.2～1.5mm的直径，例如具有0.2～1mm的直径，例如具有0.3～1mm的直径。

进一步地，本发明第二方面提供了一种红霉素肠溶胶囊剂，其包括硬胶囊壳以及填充在该硬胶囊壳内的本发明第一方面所述的红霉素肠溶微丸。

本领域技术人员清楚，通常的硬胶囊壳可以用两种主要材料制成，即明胶和羟丙甲基纤维素。因此根据本发明第二方面的红霉素肠溶胶囊剂，其中所述的硬胶囊壳是明胶胶囊壳或者是羟丙甲基纤维素胶囊壳。

本发明第三方面提供了制备本发明第一方面所述的红霉素肠溶微丸或者肠溶胶囊的方法，其包括以下步骤：

(1)制备包含红霉素的颗粒或小丸，干燥，为素丸；

(2)将步骤(1)所得颗粒或小丸包裹肠溶衣材料，干燥，得到肠溶微丸；和任选的

(3)将步骤(1)所得肠溶微丸填充到硬胶囊壳中，得到肠溶胶囊。

根据本发明第三方面的方法，其中步骤(1)所得素丸水分含量(或者干燥失重)在3.0%-7.0%(w/w)范围内，例如在3.5%-6.0%(w/w)范围内，例如在3.5%-5.5%或者4.0%-5.5%(w/w)范围内。

根据本发明第三方面的方法，其中步骤(2)所得肠溶微丸水分含量(或者干燥失重)在3.0%-7.0%(w/w)范围内，例如在3.5%-6.0%(w/w)范围内，例如在3.5%-5.5%或者4.0%-5.5%(w/w)范围内。

本发明第一方面所述肠溶微丸的各个实施方案可以与一个或多个其它实施方案进行任意组合，只要这种组合不会出现矛盾。当然在相互之间组合时，必要的话可对相应特征作适当修饰。对于本发明的其它方面的各个实施方案亦可以类似地进行任意组合。

下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

在本发明中，提及“重量份”时，其既可以指重量的份数，亦可以指重量百分数，优选是指重量的份数。如果该“重量份”是指重量百分数的含义，则该微丸中全部组分的总和为100%。另外，对于给定配方比，各成分以重量的份数表示时，各组分的总量可以是100重量份，亦可是不是100重量份。

在本发明中，术语“重量%”时，是指以重量计的百分数。

在本发明中，红霉素(Erythromycin)具有如下化学结构：

其分子式为C37H67NO13，分子量为733.94，红霉素为白色或类白色的结晶或粉末；无臭，味苦；微有引湿性。红霉素在甲醇、乙醇或丙酮中易溶，在水中极微溶解。红霉素加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含20mg的溶液，放置30分钟后依法测定比旋度(中国药典2010年版二部附录ⅥE)为-71°至-78°。

在本发明的一些实施方案中，提供了红霉素肠溶微丸，其包括丸芯和包裹在丸芯外的包衣层，其特征在于，所述丸芯由红霉素、糊精和羟丙基甲基纤维素组成，所述包衣层是用沸腾包衣机将肠溶包衣液喷在所述丸芯表面而制成的，其中所述肠溶包衣液由聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和乙醇溶液组成的。

在本发明的一些实施方案中，采用沸腾式包衣造粒机(简称为沸腾包衣机)又称沸腾制粒包农机，具有制药机械领域通常的含义，通过其中的喷枪将包衣液雾化喷射到要包裹的颗粒表面，并蒸发掉包衣液中的液体形成固化的包衣层。当前，沸腾包衣机是我国制药企业最常见使用的设备之一，有大量商业化的途径可以购买得到，如，BF120B型沸腾包衣机。由此，在本发明中，优选所述沸腾包衣机是BF120B型沸腾包衣机。

在本发明的一些实施方案中，可以使用乙醇溶液，例如其是高浓度的乙醇溶液，即浓度大于80%(w/w)的乙醇溶液，更优选是浓度大于90%(w/w)的乙醇溶液，如95%(w/w)的乙醇溶液。

在本发明的一些实施方案中，丸芯和包衣层的重量比为1：0.05～0.4，例如1：0.1～0.4，例如1：0.2～0.4。包衣层的重量可以通过制备完成的肠溶微丸和初始的丸芯进行比较而得到。

在本发明的一些实施方案中，优选红霉素、糊精和羟丙基甲基纤维素的重量比为1000：150～300：3～15。重量比也可以通过重量份(简称为份)来表示，例如优选红霉素1000份、糊精150～300份和羟丙基甲基纤维素3～l5份，这仅仅表示所述的物质之间的重量比利关系。在本发明的具体实施方式中，红霉素、糊精和羟丙基甲基纤维素的重量比为1000：200：6。由于上述物质均为固体，因此可以将红霉素、糊精和羟丙基甲基纤维素在液体中混合均匀，然后干燥蒸发液体。在本发明的具体实施方式中，将红霉素和糊精混合，再加入羟丙基甲基纤维素溶液混合均匀，然后挤出并滚圆成颗粒，最后干燥制成丸芯。

在本发明的一些实施方案中，优选聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和乙醇溶液的重量比为1：0.15～0.25：0.15～0.25：13～25。根据本发明人的实验，这一配方适合沸腾式包衣造粒机进行生产合格的肠溶微丸产品。在本发明的具体实施方式中，聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和乙醇溶液的重量比为1：0.15～0.25：0.15～0.25：15～22。

本发明还提供了红霉素肠溶微丸制剂，其包括本发明第一方面所述的红霉素肠溶微丸。本发明第一方面所述的红霉素肠溶微丸可以装入胶囊中，从而得到胶囊剂。因此，本发明还优选提供红霉素肠溶微丸胶囊剂，其是将本发明第一方面所述的红霉素肠溶微丸装入胶囊中而形成的。

在本发明的一些实施方案中，本发明提供了本发明第一方面所述的红霉素肠溶微丸的制备方法，其包括：

(l)将聚合物材料例如聚丙烯酸树脂II溶于溶剂例如乙醇溶液中，加入邻苯二甲酸二乙酯和吐温-80，混合均匀，即得肠溶包衣液；

(2)将红霉素和任选的填充剂例如糊精混合，再加入粘合剂例如羟丙基甲基纤维素或聚维酮溶液混合均匀，然后挤出并滚圆成颗粒，最后干燥制成丸芯；

(3)将步骤(2)制备的丸芯置于沸腾包衣机中，将步骤(2)制备的肠溶包衣液均匀喷射在所述丸芯表面，制备得到肠溶微丸。

在本发明的一些实施方案中，在本发明的方法中，优选沸腾包衣机的包衣参数为现有国内企业生产所用的常规参数，这样无需调整生产线，即，进风温度为60℃，出风温度为40℃，喷射流量为300ml/min，包衣时间为50～100分钟，优选为60～90分钟。

在本发明的一些实施方案中，所述肠溶包衣材料由肠溶包衣液喷涂于所述素丸上形成，所述肠溶包衣液的一个实例是由聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和乙醇溶液组成。该肠溶包衣液适合沸腾式包衣造粒机(尤其是BF120B型沸腾包衣机)进行生产合格的肠溶微丸产品，还适合其它工艺来生产肠溶微丸。

在本发明的一些实施方案中，所述肠溶包衣液中，优选所述乙醇溶液是浓度大于80%(w/w)的乙醇溶液，更优选是浓度大于90%(w/w)的乙醇溶液，如，95%(w/w)的乙醇溶液。

在本发明的一些实施方案中，所述肠溶包衣液中，优选聚丙烯酸树脂II、邻苯二甲酸二乙酯、吐温-80和乙醇溶液的重量比为1：0.15～0.25：0.15～0.25：13～25，更优选重量比为1:0.15～0.25:0.15～0.25:15～22。

在本发明的一些实施方案中，所述的素丸包括红霉素、粘合剂(例如PVP例如PVP K30)、酸性物质(例如磷酸二氢盐例如磷酸二氢钾)。在本发明的一些实施方案中，所述的素丸包括250重量份的红霉素、5～15重量份的粘合剂(例如PVP例如PVP K30)、5～15重量份的酸性物质(例如磷酸二氢盐例如磷酸二氢钾)。

在本发明的一些实施方案中，所述的肠溶衣材料(不计溶剂例如水或乙醇，其在本发明中亦可称为包衣材料)包括聚合物材料例如聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)，例如聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1∶1，例如可以是它们的商品化材料例如EUDRAGITL30D、增塑剂例如柠檬酸三乙酯、和润滑剂例如滑石粉。在本发明的一些实施方案中，所述的肠溶衣材料包括以固形物干重计的20～30重量份(例如约25重量份)的聚合物材料例如聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)，例如聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1∶1，例如可以是它们的商品化材料例如EUDRAGITL30D、5～12重量份(例如约9重量份)的增塑剂例如柠檬酸三乙酯、和10～16重量份(例如约13重量份)的润滑剂例如滑石粉。

在本发明的一些实施方案中，可以使用球形造粒机例如Q300型球形造粒机先进行造粒(得到素丸)，素丸干燥后转移至包衣锅例如孛荠式包衣锅例如800型孛荠式包衣锅中进行包衣，包衣(任选地可同时吹干)得到本发明的肠溶微丸，可以进一步填充到胶囊壳中。

在本发明的一些实施方案中，可以使用以下工艺步骤进行制备本发明的肠溶微丸：

1、制备素丸

(1)混合：按处方规定的量称取各原料和任选的填充剂于带内衬的塑料袋中充分混合均匀。然后转入揉面机中。启动机器混合10分钟。

(2)揉面：按处方规定的量称粘合剂和任选的酸性物质，将其溶于适量的水或含水乙醇溶液中，将由此得到的粘合剂溶液加入揉面机揉面适时使均匀。

(3)挤压造粒：将揉面所得软材转入挤压造粒机进料漏斗，开启挤压器挤压造粒。

(4)圆丸：将挤压所得的面条状颗粒转入圆丸器中，开启圆丸器圆丸约30秒。

(5)干燥：将圆丸所得颗粒放入烘箱干燥。

(6)过筛：将干燥的微丸过12～18目筛。

(7)将微丸密封保存待用。

2、包衣

(1)包衣液的配制：按处方规定的量称取各成分，在搅拌下制成包衣液。

(2)在包衣锅中将待用的颗粒包衣。

3、干燥：将包衣好的微丸转入烘箱中进行40℃干燥2小时。

4、过筛：将干燥好的微丸过12目和18目筛。取12～18目之间的微丸装入大塑料袋内备用。

5、检验含量：取样进行含量测定，根据含量计算填充量。

6、填充：将备用微丸进行填充空明胶胶囊中。

7、泡罩包装。

8、装复合袋。

具体实施方式

下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。在本发明中，涉及测试方法和试验方法，如未另外说明，可使用以下试验方法例部分中的方法进行；或者可以照中国药典2010年版二部“红霉素”、“红霉素肠溶胶囊”等项目中所记载的方法进行测定。在本发明中，如未另外说明，肠溶微丸填充在胶囊壳中，每粒胶囊中填充的肠溶微丸中包含的活性成分量为250mg。在下面试验中，制备红霉素肠溶微丸时，每批次以10000粒计(每粒含红霉素250mg的规格)。

一、试验方法例部分

试验方法例1：原料药(或者肠溶微丸或肠溶胶囊)中的红霉素A组 分的含量测定

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐溶液(取磷酸氢二钾8.7g，加水1000ml，用20%磷酸调节pH值至8.2)-乙腈(40：60)为流动相；流速为每分钟0.8～1.0ml；柱温35℃；波长为215nm。取红霉素标准品适量，130℃加热破坏4小时，加甲醇适量(10mg加甲醇1ml)溶解后，用磷酸盐缓冲液(pH7.0)-甲醇(15：1)稀释制成每1ml中约含4mg的溶液，取20μl注入液相色谱仪。记录色谱图至红霉素A保留时间的5倍。按红霉索C、红霉素A、杂质1、红霉素B、红霉素烯醇醚峰的顺序出峰(必要时，用红霉素C、红霉素B、红霉素烯醇醚对照品进行峰定位)。红霉素A峰与红霉素烯醇醚峰的分离度应大于14.0，红霉素A峰的拖尾因子应小于2.0。

测定法：取红霉素原料药(或者肠溶微丸或肠溶胶囊)和红霉素标准品各约0.1g(对于肠溶微丸或肠溶胶囊，以红霉素量计)，精密称定，分别加甲醇5ml溶解，用磷酸盐缓冲液(pH7.0)-甲醇(15：1)定量稀释制成每1ml中约含4mg的溶液，分别作为供试品溶液和标准品溶液；精密量取供试品溶液与标准品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中红霉素A的含量。对于原料药，按无水物计算，通常而言不得少于88.0%。

试验方法例2：原料药红霉素B、C组分及有关物质的含量测定

红霉素B、C组分及有关物质：取红霉素原料药，用磷酸盐缓冲液(pH7.0)-甲醇(15：1)溶解并稀释制成每1ml中约含4mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取5ml，置100ml量瓶中，用磷酸盐缓冲液(pH7.0)-甲醇(15：1)稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照红霉素A组分项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的50%，精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3.5倍。红霉素B按校正后的峰面积计算(乘以校正因子0.7)和红霉素C峰面积均不得大于对照溶液主峰面积(5.0%)。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，红霉素烯醇醚、杂质1按校正后的峰面积计算(分别乘以校正因子0.09、0.15)和其他单个杂质峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的0.6倍(3.0%)；其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(5.0%)，供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.01倍的峰可忽略不计。肠溶微丸或肠溶胶囊亦可参照以上方式测定其中的红霉素B、C组分及有关物质的含量。

试验方法例3：原料药和肠溶微丸的水分测定

取原料药或肠溶微丸约0.2g，加10%的咪唑无水甲醇溶液使溶解，照水分测定法(中国药典2010年版二部附录VIII M第一法A)测定，计算水分百分含量。原料药通常而言要求不得过6.0%。

试验方法例4：原料药和肠溶微丸的红霉素A组分含量测定

红霉素A组分：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐溶液(取磷酸氢二钾8.7g，加水1000ml，用20%磷酸调节pH值至8.2)-乙腈(40：60)为流动相；流速为每分钟0.8～1.0ml；柱温35℃；波长为215nm。取红霉素标准品适量，130℃加热破坏4小时，加甲醇适量(10mg加甲醇1ml)溶解后，用磷酸盐缓冲液(pH7.0)-甲醇(15：1)稀释制成每1ml中约含4mg的溶液，取20μl注入液相色谱仪。记录色谱图至红霉素A保留时间的5倍。按红霉索C、红霉素A、杂质1、红霉素B、红霉素烯醇醚峰的顺序出峰(必要时，用红霉素C、红霉素B、红霉素烯醇醚对照品进行峰定位)。红霉素A峰与红霉素烯醇醚峰的分离度应大于14.0，红霉素A峰的拖尾因子应小于2.0。

测定法：取原料药或肠溶微丸和红霉素标准品各约相当于红霉素0.1g，精密称定，分别加甲醇5ml溶解，用磷酸盐缓冲液(pH7.0)-甲醇(15：1)定量稀释制成每1ml中约含4mg的溶液，分别作为供试品溶液和标准品溶液；精密量取供试品溶液与标准品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中红霉素A的含量。

试验方法例5：肠溶微丸(填充在胶囊壳中，试验时每粒胶囊中填充 的肠溶微丸中包含的活性成分量为250mg)在酸中和缓冲液中的释放度测 定

取肠溶微丸(填充在胶囊壳中)，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第二法方法2)，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第一法)装置试验，先以盐酸溶液(9->1000)900ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，经60分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液(1)。弃去盐酸溶液，继以磷酸盐缓冲液(pH6.8)(取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/L氢氧化钠溶液118ml，用水稀释至1000ml，摇匀，即得)900ml为释放介质，经60分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液适量，用磷酸盐缓冲液(pH6.8)定量稀释制成每1ml中约含红霉素55μg的溶液，作为供试品溶液(2)；另取装量差异项下(参见中国药典2010年版二部“红霉素肠溶胶囊”)的内容物，研细，精密称取适量(相当于平均装量)，置50ml量瓶中，用乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为对照贮备液，精密量取适量，用盐酸溶液(9->1000)定量稀释制成每1ml中约含红霉素28μg(0.25g规格)的溶液，作为对照溶液(1)。再精密量取对照贮备液适量.用磷酸盐缓冲液(pH6.8)定量稀释制成每1ml中约含红霉素55μg的溶液，作为对照溶液(2)。精密量取供试品溶液(1)、(2)与对照溶液(1)、(2)各5ml，分别精密加入硫酸溶液(75->100)5ml，混匀，放置30-40分钟，冷却后，照紫外-可见分光光度法(附录ⅣA)，在482nm的波长处分别测定吸光度，计算每粒的释放量。一般而言，本领域通常要求红霉素在酸中释放量应不大于10%(在本发明中此参数可简称为酸释放量)，缓冲液中释放量应不低于80%(在本发明中此参数可简称为缓冲液释放量)。

试验方法例6：肠溶微丸中红霉素A组分的测定

取装量差异项下(参见中国药典2010年版二部“红霉素肠溶胶囊”)内容物，研细，精密称取适量(相当于红霉索0.1g)，加甲醇5ml溶解，再用磷酸盐缓冲液(pH7.0)-甲醇(15：1)定量稀释制成每1ml中约含4mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液，照红霉素项下的方法测定。按标示量计算，一般而言，本领域通常要求红霉素A含量不得少于83.5%。

试验方法例7：肠溶微丸的含量测定

取装量差异项下(参见中国药典2010年版二部“红霉素肠溶胶囊”)的内容物，研细，精密称取细粉适量(约相当于红毒素0.25g)，加乙醇适量(红霉素10mg，用乙醇1ml)，分次研磨使红霉素溶解，并用灭菌水定量稀释制成每1ml中约含1000单位的溶液，摇匀，静置，精密量取上清液适量，照红霉素(参见中国药典2010年版二部“红霉素”品种中相应的含量测定)项下的方法测定，即得。

试验方法例8：肠溶微丸的酸碱度测定

取肠溶微丸适量(含红霉素约250mg)，加入纯水100ml，超声波处理15min，测定溶液pH值，即得。

试验方法例9：肠溶微丸的稳定性考察

将肠溶微丸填充在硬明胶胶囊壳内，再用铝塑泡罩密封包装，将其置于45℃/RH70%环境下放置5月，此处理方式在本发明中可称为“加速5月处置”。测定此加速5月处置样品的一种或多种性质，例如释放度、红霉素A组分含量、水分、红霉素B组分含量、红霉素C组分含量、有关物质含量等。

二、肠溶微丸的制备试验例部分

制备试验例1：制备具有不同水分含量的红霉素肠溶微丸

(1)、素丸配方(每粒，mg)：

红霉素：250mg，

PVP K30：10mg，

水：适量(在制备过程中基本被除去)。

(2)、素丸制法：将PVP K30用水溶液制成浓度约5%的溶液；向粉碎并过80目筛网的红霉素原料加入该粘合剂溶液，揉和制软材；将所得软材转入挤压造粒机进料漏斗，开启挤压器挤压造粒；将挤压所得的面条状颗粒转入圆丸器中，开启圆丸器进行圆丸处理；将圆丸所得颗粒放入烘箱干燥(控制素丸水分至一定水平)；将干燥的微丸过12～18目筛，密封备用。

(3)、包衣(每粒用量)：取100mg的EUDRAGIT L30D(固含量30%)、9mg的柠檬酸三乙酯、11mg的滑石粉，混合均匀，加入适量水(约20mg，在制备过程中基本被除去)，混合均匀，得到包衣液。在包衣锅中将待用的颗粒状微丸包衣。将包衣好的微丸转入烘箱中进行40℃干燥2小时(控制包衣微丸水分至一定水平)。

(4)、后处理：将干燥好的微丸过12目和18目筛，取12～18目之间的微丸(小丸径约1mm)，得到红霉素肠溶微丸，备用。取样进行含量测定，根据含量计算胶囊分装时的填充量，将肠溶微丸进行填充胶囊，得到红霉素肠溶胶囊。

以上四个步骤制备不同批次的肠溶微丸(进一步地可将其分装成肠溶胶囊)，使步骤2和步骤3中素丸水分和包衣微丸水分控制在基本相同的水平或者素丸水分控制在比包衣微丸更低的水分水平(在下面均以包衣微丸水分标示)。制备若干批次的肠溶微丸，它们具有不同的水分水平，设计的水分水平与下表中初始水分的水平基本相同(相差小于)。测定这些肠溶微丸在“加速5月处置”前后的酸释放度变化值(加速5月处置样品的酸释放度(%)减去未经加速5月处置样品的酸释放度(%)的差值)和/或缓冲液释放度变化值(未经加速5月处置样品的酸释放度(%)减去加速5月处置样品的缓冲液释放度(%)的差值)；同时测定它们的水分变化值(加速5月处置样品的水分(%)减去未经加速5月处置样品的水分(%)的差值)。结果见以下表1。

表1

注：*“设计水分”表示在不同批次中制备时预定的最终肠溶微丸的水分水平；**“初始水分”表示未经加速5月处置样品经测定的水分。从结果可见，“初始水分”与相应批次试样的“设计水分”接近。

从上述结果可见，具有不同水分含量的肠溶微丸显示具有不同的药学性能，例如在通常的药品包装条件下(即铝塑泡罩密封包装)45℃/RH70%环境下放置5月后，微丸水分量未显示明显的变化；然而出人意料的是，对于水分含量低于3.25%的微丸，它们在酸中的释放会有增加；还出人意料的发现是，对于水分含量高于5.75%的微丸，它们在酸中的释放同样会有增加，而且这些微丸在中性缓冲液中的释放却降低。这些结果表明在低于3.25%或者高于5.75%的微丸水分量的情况下对于需要尽量避免在胃中释放但是需要在肠中充分释放的红霉素肠溶微丸而言是不利的。

另外，发明人参照以上制备试验例1的方法，不同的是使用地红霉素(英文名Dirithromycin，一种与红霉素在理化性质以及药理学性质等方面与红霉素基本相同的大环内酯类抗生素)作为活性药物进行试验，结果显示在水微丸水分含量在1.5%～7.5%范围内并未显示上述酸释放和缓冲液释放的差异和变化。

制备试验例2：制备具有不同水分含量的红霉素肠溶微丸

(1)、素丸配方(每粒，mg)：

红霉素：250mg，

乳糖：30mg，

磷酸二氢钠：10mg；

HPMC：10mg，

水：适量(在制备过程中基本被除去)。

(2)、素丸制法：将HPMC用水溶液制成浓度约5%的溶液；在CH-150槽型混合机(江阴中瑞干燥设备有限公司)中，向粉碎并过80目筛网的红霉素原料、乳糖、磷酸二氢钠三者均匀混合物中加入该粘合剂溶液，制软材；然后用TC-42型挤出机(广东恒联食品机械有限公司)挤出并用QZL-550型滚圆机(常州佳发制粒干燥设备有限公司)滚圆成颗粒，最后用CT-C-III型热风循环烘箱(江阴中瑞干燥设备有限公司)干燥(控制包衣微丸水分至一定水平)制成平均粒径为0.9毫米的微丸，备用。

(3)、将1份肠溶型的聚丙烯酸树脂II置于15份95%(v/v)乙醇中，待聚丙烯酸树脂充分溶解后，加入邻苯二甲酸二乙酯0.15份和0.15份吐温-80，搅拌均匀后，即得肠溶包衣液，备用。将步骤(2)制备的微丸置于BF120B型沸腾包衣机(上海远东制药机械总厂)中，调节使进风温度稳定为60℃、出风温度稳定为40℃，将步骤(2)制备的肠溶包衣液通过喷枪均匀地喷在该微丸表面，流量300ml/min，进行80分钟，完成包衣，制备得到肠溶微丸。将包衣好的微丸转入烘箱中进行40℃干燥适时(控制包衣微丸水分至一定水平)。经包衣，制得的肠溶微丸比步骤(2)制备的微丸增重30%。

(4)、后处理：将干燥好的微丸过12目和18目筛，取12～18目之间的微丸，得到红霉素肠溶微丸，备用。取样进行含量测定，根据含量计算胶囊分装时的填充量，将肠溶微丸进行填充胶囊，得到红霉素肠溶胶囊。

以上四个步骤制备不同批次的肠溶微丸(进一步地可将其分装成肠溶胶囊)，使步骤2和步骤3中素丸水分和包衣微丸水分控制在基本相同的水平或者素丸水分控制在比包衣微丸更低的水分水平(均以包衣微丸水分标示)。制备20个批次的肠溶微丸，它们具有不同的水分水平，设计的水分水平与上文表1中初始水分的水平基本相同(相差小于，它们的编号按水分含量由低到高分别为No2-01至No2-20)。测定这些肠溶微丸在“加速5月处置”前后的酸释放度变化值(加速5月处置样品的酸释放度(%)减去未经加速5月处置样品的酸释放度(%)的差值)和/或缓冲液释放度变化值(未经加速5月处置样品的酸释放度(%)减去加速5月处置样品的缓冲液释放度(%)的差值)；同时测定它们的水分变化值(加速5月处置样品的水分(%)减去未经加速5月处置样品的水分(%)的差值)。

参照制备试验例1的方法获得的上述20个批次号的试样，它们的设计水分与制备试验例1的相同，经测试，与制备试验例1的结果一样，初始水分与设计水分基本相同。另外，结果显示虽然素丸和包衣液的配方均有所变化，然而在加速5月处置后的水分变化值、酸释放度变化值、缓冲液释放度变化值三个参数均与制备试验例1的结果基本相同，即对于水分变化值而言，全部试样均在-0.15%至0.15%的范围内，水分含量在3.50%至5.50%范围内的全部试样，它们的酸释放度变化值均在0.80%至2.00%范围内，它们的缓冲液释放度变化值均在-2.0%至2.0%范围内。然而出人意料的是，对于水分含量低于等于3.25%的试样，酸释放度变化值均大于4.85%；水分含量大于等于5.75%的试样，酸释放度变化值均大于4.2%，均显示与制备试验例1的结果基本相同。另外还而出人意料的是，对于水分含量低于等于3.25%的试样，缓冲液释放度变化值均在-2.0%至2.0%范围内；而水分含量大于等于5.75%的试样，缓冲液释放度变化值均大于5.5%，均显示与制备试验例1的结果基本相同。

制备试验例3：制备红霉素肠溶微丸

(1)、素丸配方(每粒，mg)：

红霉素：250mg，

HPMC：10mg，

水：适量。

(2)、制法：

工艺基本上同制备试验例1；

包衣材料配方同制备试验例1，包衣增重适量使红霉素：衣材(固形物总重)=250：100；

干燥的素丸和包衣丸水分控制为4.5%。

制备试验例4：制备红霉素肠溶微丸

(1)、素丸配方(每粒，mg)：

红霉素：250mg，

HPMC：5mg，

水：适量。

(2)、制法：

工艺基本上同制备试验例1；

包衣材料配方同制备试验例1，包衣增重适量使红霉素：衣材(固形物总重)=250：150；

干燥的素丸和包衣丸水分控制为4.0%。

制备试验例5：制备红霉素肠溶微丸

(1)、素丸配方(每粒，mg)：

红霉素：250mg，

蔗糖粉：50mg；

HPMC：20mg，

水：适量。

(2)、制法：

工艺基本上同制备试验例1；

包衣材料配方同制备试验例1，包衣增重适量使红霉素：衣材(固形物总重)=250：50；

干燥的素丸和包衣丸水分控制为5.0%。

制备试验例6：制备红霉素肠溶微丸

(1)、素丸配方(每粒，mg)：

红霉素：250mg，

淀粉：30mg；

PVP-K30：7.5mg，

水：适量。

(2)、制法：

工艺基本上同制备试验例1；

包衣材料配方同制备试验例1，包衣增重适量使红霉素：衣材(固形物总重)=250：75；

干燥的素丸和包衣丸水分控制为4.5%。

制备试验例7：制备红霉素肠溶微丸

(1)、素丸配方(每粒，mg)：

红霉素：250mg，

PVP-K30：15mg，

水：适量。

(2)、制法：

工艺基本上同制备试验例1；

包衣材料配方同制备试验例1，包衣增重适量使红霉素：衣材(固形物总重)=250：125；

干燥的素丸和包衣丸水分控制为4.5%。

制备试验例8：制备红霉素肠溶微丸

(1)、素丸配方(每粒，mg)：

红霉素：250mg，

枸椽酸：5mg，

PVP-K30：5mg，

水：适量。

(2)、制法：

工艺基本上同制备试验例2；

包衣材料配方同制备试验例2，包衣增重适量使红霉素：衣材(固形物总重)=250：150；

干燥的素丸和包衣丸水分控制为4.5%，并且在制备过程中控制/筛取平均粒径约0.75mm的小丸。

制备试验例9：制备红霉素肠溶微丸

(1)、素丸配方(每粒，mg)：

红霉素：250mg，

枸椽酸：20mg，

聚乙二醇3000(配成水溶液)：20mg，

水：适量。

(2)、制法：

工艺基本上同制备试验例2；

包衣材料配方同制备试验例2，包衣增重适量使红霉素：衣材(固形物总重)=250：50；

干燥的素丸和包衣丸水分控制为4.5%，并且在制备过程中控制/筛取平均粒径约1.0mm的小丸。

制备试验例10：制备红霉素肠溶微丸

(1)、素丸配方(每粒，mg)：

红霉素：250mg，

酒石酸：15mg，

交联聚维酮：5mg，

海藻酸钠：12mg，

水：适量。

(2)、制法：

工艺基本上同制备试验例2；

包衣材料配方同制备试验例2，包衣增重适量使红霉素：衣材(固形物总重)=250：75；

干燥的素丸和包衣丸水分控制为4.5%，并且在制备过程中控制/筛取平均粒径约0.2mm的小丸。用明胶胶囊壳装胶囊，每粒含红霉素125mg、250mg、或500mg，成为红霉素肠溶胶囊。

制备试验例11：制备红霉素肠溶微丸

(1)、素丸配方(每粒，mg)：

红霉素：250mg，

微晶纤维素：20mg，

羧甲基淀粉钠：20mg，

硼酸：7.5mg，

淀粉(成浆，作为粘合剂)：12mg，

水：适量。

(2)、制法：

工艺基本上同制备试验例2；

包衣材料配方：聚丙烯酸树脂II：邻苯二甲酸二乙酯：吐温-80：蓖麻油=1：0.09：0.1：0.1(w/w)，用95%乙醇制成固含量约10%的溶液，制备过程同制备试验例2，包衣增重适量使红霉素：衣材(固形物总重)=250：125；

干燥的素丸和包衣丸水分控制为4.5%，并且在制备过程中控制/筛取平均粒径约1.5mm的小丸。用羟丙甲基纤维素胶囊壳装胶囊，每粒含红霉素125mg、250mg、或500mg，成为红霉素肠溶胶囊。

三、红霉素肠溶胶囊性质考察

使用制备试验例1中的试样No1-07、No1-09、No1-12、No1-14，制备试验例2中的试样No2-07、No2-09、No2-12、No2-14，制备试验例3～11所得试样作为供试品。

照中国药典2010年版二部“红霉素肠溶胶囊”项下的指标和测定方法，测定这些红霉素肠溶胶囊在制备后1个月内以及室温(25℃)密封(铝塑泡罩包装)放置24个月后的“释放度”、“红霉素A组分”、“含量测定”，结果显示这些参数在两个时间点测定均符合药典的相应规定，显示本发明红霉素肠溶胶囊具有良好的药学性质。然而对于制备试验例1中的试样No1-02、No1-05、No1-16、No1-19和制备试验例2中的试样No2-02、No2-05、No2-16、No2-19这些试样在室温密封放置24个月后酸释放度已不符合药典规定；而No1-16、No1-19和No2-19这些试样在室温密封放置24个月后缓冲液释放度已不符合药典规定。

Claims (1)

1.一种红霉素肠溶微丸，其包括丸芯和包裹在该丸芯表面的肠溶包衣材料，所述丸芯包括活性成分红霉素以及药学可接受的辅料；所述肠溶微丸包括250重量份的红霉素、0-50重量份的填充剂、3-30重量份的粘合剂和50-200重量份的肠溶衣材料；所述肠溶微丸的水分含量为3.5%-5.5%(w/w)；

所述填充剂选自：淀粉、乳糖、微晶纤维素、蔗糖；

所述粘合剂选自：聚维酮、淀粉浆、羟丙甲纤维素；

所述肠溶衣材料中包含聚合物材料、增塑剂和润滑剂；聚合物材料选自聚丙烯酸树脂II、EUDRAGIT L30D，增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯，所述润滑剂是滑石粉；

所述水分含量的测定方法为：取试样0.2g，加含10%咪唑的无水甲醇溶液使溶解，照中华人民共和国药典2010年版二部附录VIII M水分测定法第一法之A.容量滴定法的方法测定，计算水分百分含量，即得；

所述肠溶微丸是由包括如下步骤的方法制备得到的：

(1)制备包含红霉素的小丸，干燥，使该小丸的水分含量在3.5%-5.5% (w/w)范围内，为素丸；

(2)将步骤(1)所得素丸包裹肠溶衣材料，干燥，使包衣的肠溶微丸水分含量在3.5%-5.5%(w/w)范围内，得到肠溶微丸。

2．根据权利要求1的红霉素肠溶微丸，其水分含量为4.0%-5.5% (w/w)。

3．根据权利要求1的红霉素肠溶微丸，其中包括250重量份的红霉素、0-50重量份的填充剂、5-20重量份的粘合剂和50-150重量份的肠溶衣材料。

4．根据权利要求1的红霉素肠溶微丸，其中包括250重量份的红霉素、0-30重量份的填充剂、7.5-15重量份的粘合剂和75-125重量份的肠溶衣材料。

5．根据权利要求1的红霉素肠溶微丸，其丸芯中还包括固体的酸性物质。

6．根据权利要求5的红霉素肠溶微丸，所述酸性物质是选自下列的偏酸性的酸性物质：磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、枸橼酸、酒石酸、硼酸。

7．根据权利要求6的红霉素肠溶微丸，其中包括250重量份的红霉素、0-50重量份的填充剂、3-30重量份的酸性物质、3-30重量份的粘合剂和50-200重量份的肠溶衣材料。

8．根据权利要求6的红霉素肠溶微丸，其中包括250重量份的红霉素、0-50重量份的填充剂、5-20重量份的酸性物质、5-20重量份的粘合剂和50-150重量份的肠溶衣材料。

9．根据权利要求6的红霉素肠溶微丸，其中包括250重量份的红霉素、0-30重量份的填充剂、7.5-15重量份的酸性物质、7.5-15重量份的粘合剂和75-125重量份的肠溶衣材料。

10．根据权利要求1的红霉素肠溶微丸，其丸芯中还包括崩解剂，所述崩解剂选自：交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素。

11．根据权利要求1的红霉素肠溶微丸，其具有0.1~1.5mm的直径。

12．根据权利要求1的红霉素肠溶微丸，其具有0.2~1mm的直径。

13．根据权利要求1的红霉素肠溶微丸，其具有0.3~1mm的直径。

14．一种红霉素肠溶胶囊剂，其包括硬胶囊壳以及填充在该硬胶囊壳内的权利要求1-13任一项所述的红霉素肠溶微丸。

15．制备权利要求1-13任一项所述红霉素肠溶微丸的方法，其包括以下步骤：

(1)制备包含红霉素的小丸，干燥，使该小丸的水分含量在3.5%-5.5%(w/w)范围内，为素丸；

(2)将步骤(1)所得素丸包裹肠溶衣材料，干燥，使包衣的肠溶微丸水分含量在3.5%-5.5%(w/w)范围内，得到肠溶微丸。

16．根据权利要求15的方法，其中步骤(2)中，干燥，使包衣的肠溶微丸水分含量在4.0%-5.5% (w/w)范围内。

17．制备权利要求14所述红霉素肠溶胶囊剂的方法，其包括以下步骤：

(1)制备包含红霉素的小丸，干燥，使该小丸的水分含量在3.5%-5.5%(w/w)范围内，为素丸；

(2)将步骤(1)所得素丸包裹肠溶衣材料，干燥，使包衣的肠溶微丸水分含量在3.5%-5.5%(w/w)范围内，得到肠溶微丸；和

(3)将步骤(1)所得肠溶微丸填充到硬胶囊壳中，得到肠溶胶囊剂。

18．根据权利要求17的方法，其中步骤(2)中，干燥，使包衣的肠溶微丸水分含量在4.0%-5.5% (w/w)范围内。