CN102245629B - 修饰的淀粉状蛋白β肽 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了含有淀粉状蛋白β作为基础序列的肽，所述肽作为阿尔茨海默病的预防和治疗剂是安全的并可有效增强免疫应答。其中加入或插入半胱氨酸或半胱氨酸类似物的淀粉状蛋白β肽或其部分肽，和使用所述肽增强针对淀粉状蛋白β的免疫应答的方法。使用增强免疫应答的淀粉状蛋白β肽的阿尔茨海默病的预防和治疗剂。预期具有同样效果并含有编码其中加入或插入半胱氨酸的淀粉状蛋白β肽或来源于其的肽的基因的DNA疫苗。
Description
技术领域
本发明涉及增强淀粉状蛋白β（下文中称为Aβ）肽的免疫应答诱发能力的方法。更具体地，本发明涉及用于预防和治疗阿尔茨海默病的药物，其包含来源于阿尔茨海默病的致病因子Aβ的肽或其部分，其中加入或插入半胱氨酸或其类似物。
背景技术
阿尔茨海默病是痴呆的一种并与作为主要症状的退化的认知功能和性格改变相关。随着老年人口的增长，阿尔茨海默病患者的数目持续增加。预计在日本、美国和欧洲的患者数目将从2004年的560万变为2014年的730万。因此，迫切需要用于预防和治疗阿尔茨海默病的药物的早期开发。
阿尔茨海默病的病理学适应症包括3种特征：神经元的萎缩和/或减少，由于Aβ聚集和/或沉淀导致的老年斑的形成和由于异常tau蛋白导致的神经纤维改变。阿尔茨海默病分为2个主要种类，即家族性阿尔茨海默病和孤立性阿尔茨海默病。对前者已鉴定出致病的遗传突变并发现其表型说明了大脑中淀粉状蛋白β肽，尤其是由42个氨基酸残基组成的Aβ1-42的产生的增加是疾病的主要原因。然而，被诊断患有家族性阿尔茨海默病的患者的比例在严格意义上占总患者的1%或更少。希望尽快地阐明占患者的99%的孤立性阿尔茨海默病的致病原因。认为孤立性阿尔茨海默病是由未鉴定的遗传风险因子的复制、隐性基因的存在、环境风险因子的存在等等导致的。目前，基于在家族性阿尔茨海默病中的遗传突变普遍具有高度聚集的Aβ42的最终增加的事实，认为与家族性阿尔茨海默病经历类似病理学发展的孤立性阿尔茨海默病的主要原因可能是Aβ42的增加。此观点被称为淀粉状蛋白假说，并且目前用于治疗的研究基于此假说进行。
Aβ通过膜结合的天冬氨酸蛋白酶的切割从其前体蛋白产生。β-分泌酶切割Aβ的N-端而γ-分泌酶切割其C-端。之后，取决于突触的活性，切割的Aβ可分泌至细胞外。Aβ迅速地自动聚集从而使单体Aβ经二聚体、三聚体和可溶性寡聚体形成前纤维结构初原纤维，其之后形成和积聚成不溶的淀粉状蛋白纤维。这已经成为主流的观点，即聚集的可溶性Aβ寡聚体对神经的负面作用在阿尔茨海默病的病理条件中起重要作用。已报导了可能阻碍神经传递的多种可溶性Aβ寡聚体形式，包括二聚体，三聚体，淀粉状球状体（53 kDa的聚集物），Aβ56 (56 kDa的聚集物)，长达40个氨基酸的聚集物等等。
目前，广泛进行了通过Aβ（其在阿尔茨海默病的发病机制中可能发挥高度重要的作用）的清除的治疗方法，其中包括使用Aβ抗体的抗体治疗研究。认为通过抗-Aβ抗体的Aβ清除作用机制包括经抗体Fc受体的小神经胶质细胞的吞噬作用，纤维状Aβ的加速溶解或抑制聚集和抗体与血液中的Aβ的结合以加速可溶性Aβ从大脑中的排除。提议了2种方法，即主动免疫，其中通过疫苗诱发抗-Aβ抗体和被动免疫，其中施用抗-Aβ抗体本身。
对前一种方法，使用Aβ本身作为抗原的疫苗AN1792进展到II期临床试验，但由于6%的患者在试验中患有脑脊髓膜炎而中断试验。然而，在具有增加的抗体滴度的患者和不具有增加的抗体滴度的患者之间观察到部分高级（high-order）功能的差异（非专利参考1）。此外，检查了在临床试验中死亡的患者的大脑，发现新皮层中的老年斑消失。另外，在施用前和后的MRI显示施用组比安慰剂组展示了较小的脑容量。由此，尽管临床试验由于不良副作用中断，这仍然证明使用Aβ本身作为抗原的疫苗是有效的。未来希望开发更安全的疫苗。
认为由AN1792导致的脑脊髓膜炎是由于使用了高效力佐剂QS21和由Aβ序列本身中存在的T细胞表位引起的细胞免疫。对Aβ序列本身中存在的T细胞表位进行了大量研究，发现至少在Aβ序列N-端的第1-10位残基中存在可引起体液免疫的T细胞表位但不存在可引起细胞免疫的T细胞表位（专利参考2-4）。
非专利参考1: Gilman S, Koller M, Black RS, Jenkins L等人, NEUROLOGY, 2005; 64: p1553-1562
非专利参考2: Michael G, Agadjanyan MG等人, Journal of Immunology, 2005; 174: p1580-1586
非专利参考3: Bard F, Barbour R, Cannon C, Carretto R, Fox M等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003; 100: p2023-2028
非专利参考4: Wanga CY等人, Vaccine, 2007; 25: p3041-3052。
发明内容
（本发明待解决的技术问题）
如上所述，担忧的是在使用全长Aβ序列和高效力佐剂例如QS21的组合的阿尔茨海默病的疫苗治疗中的不良副作用。因此，希望开发用以更安全形式的Aβ肽和更安全佐剂的组合用于预防和治疗的更安全和更有效的方法。由此，本发明的一个目的是通过设计Aβ肽的形式提供用于阿尔茨海默病的更安全的疫苗治疗的肽。
（解决问题的方式）
本发明者已认真研究了用于免疫和用于增强免疫的对活体安全、有效和不昂贵的方法，结果发现可通过加入或插入半胱氨酸残基（一种组成天然存在蛋白质的氨基酸）增强目的肽诱发增强的免疫应答的能力，因此显示可通过在Aβ肽的部分加入或插入半胱氨酸分子得到诱发增强的免疫应答的性能，而不使用全长Aβ肽(PCT/JP2008/057612)。依照本发明，进一步的研究导致以下发现，即得到针对Aβ的增强的免疫应答的方法和预期引起减少的细胞免疫应答的加入半胱氨酸分子的新Aβ肽。
本发明涉及增强免疫应答的新方法，更具体地，增强免疫应答的方法的特征在于将半胱氨酸分子加入或插入免疫原性肽，并包含如下发明：
（1） 肽，其特征在于在淀粉状蛋白β肽的部分或来源于淀粉状蛋白β肽的序列中加入或插入半胱氨酸或半胱氨酸类似物，所述肽选自如下(A)至(F)：
（A）由下述（a）和（b）组成的肽：（a）由SEQ ID NO:1的N-端第1至第18位氨基酸残基组成的肽或由SEQ ID NO:1的N-端第1至第18位氨基酸残基的部分组成的肽和（b）由在SEQ ID NO:1的N-端的第28至第42位氨基酸残基内的包含SEQ ID NO:1的N-端的第28至第36位氨基酸残基的9个或更多个氨基酸残基组成的肽，肽（a）和肽（b）彼此结合，其中半胱氨酸或半胱氨酸类似物与得到的肽（a）和肽（b）的组合的C-端结合；
（B）由SEQ ID NO:1的N-端第1至第26位或第1至第27位氨基酸残基组成的肽，其中在N-端第18和第19位氨基酸残基之间插入半胱氨酸或半胱氨酸类似物；
（C）由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽或由SEQ ID NO:1的氨基酸序列的部分组成的肽，其中在N-端第18和第19位氨基酸残基之间插入半胱氨酸或半胱氨酸类似物，并且其中半胱氨酸或半胱氨酸类似物与所述肽的C-端结合；
（D）由SEQ ID NO:1的N-端第1至第18位氨基酸残基组成的肽或由SEQ ID NO:1的N-端第1至第18位氨基酸残基的部分组成的肽，其C-端与半胱氨酸或半胱氨酸类似物结合，其进一步与由SEQ ID NO:1的N-端第28至第42位氨基酸残基组成的肽或由SEQ ID NO:1的N-端第28至第42位氨基酸残基的部分组成的肽结合，所述由SEQ ID NO:1的N-端第28至第42位氨基酸残基组成的肽或由SEQ ID NO:1的N-端第28至第42位氨基酸残基的部分组成的肽的C-端任选地与半胱氨酸或半胱氨酸类似物结合；
（E）由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽或由SEQ ID NO:1的氨基酸序列的部分组成的肽，其C-端与半胱氨酸类似物结合；
（F）肽，其由2条或多条SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽或由SEQ ID NO:1的氨基酸序列的部分组成的肽组成，其C-端与半胱氨酸或半胱氨酸类似物结合，所述2条或多条肽通过所述半胱氨酸或所述半胱氨酸类似物之间的二硫键彼此结合。
（2） 如上第（1）项的肽，其中如上(A)(a)的肽选自由SEQ ID NO:1的N-端第1至第10, 第2至第10, 第3至第10, 第1至第9, 第2至第9, 第1至第18位氨基酸残基组成的肽，和如上(A)(b)的肽选自由SEQ ID NO:1的N-端第28至第36, 第28至第37, 第28至第38, 第28至第39, 第28至第40, 第28至第41, 第28至第42位氨基酸残基组成的肽。
（3） 如上第（1）项的肽，其中如上（C）的肽为由SEQ ID NO:1的N-端第1至第28位氨基酸残基组成的肽，其中在N-端第18和第19位氨基酸残基之间插入半胱氨酸或半胱氨酸类似物，并且其中半胱氨酸或半胱氨酸类似物与所述肽的C-端结合。
（4） 如上第（1）项的肽，其中如上（D）的肽为由SEQ ID NO:1的N-端第1至第18位氨基酸残基组成的肽，其C-端与半胱氨酸或半胱氨酸类似物结合，其进一步与由SEQ ID NO:1的N-端第28至第37位氨基酸残基组成的肽结合，所述由SEQ ID NO:1的N-端第28至第37位氨基酸残基组成的肽的C-端任选地与半胱氨酸或半胱氨酸类似物结合。
（5） 如上第（1）项的肽，其中如上（E）的肽为由SEQ ID NO:1的N-端第1至第28位氨基酸残基组成的肽，其C-端与半胱氨酸类似物结合。
（6） 如上第（1）项的肽，其中如上（F）的肽为这样的肽，其由2条或多条由SEQ ID NO:1的N-端第1至第28位氨基酸残基组成的肽组成，其C-端与半胱氨酸或半胱氨酸类似物结合，其中所述2条或多条肽通过所述半胱氨酸或所述半胱氨酸类似物之间的二硫键彼此结合。
（7） 如上第（1）至（6）项中任一项的肽，其中所述半胱氨酸类似物为高半胱氨酸。
（8） 如上第（1）至（7）项中任一项的肽，其中所述肽为选自下述的肽：
? SEQ ID NO:2至SEQ ID NO:19中任一种的肽；
? 由2条肽组成的肽，其中每条肽由SEQ ID NO:20组成并通过二硫键彼此结合；
? 肽，其由SEQ ID NO:20组成的肽和由SEQ ID NO:21组成的肽组成，每条肽通过二硫键彼此结合；
? 由2条肽组成的肽，其中每条肽由SEQ ID NO:21组成并通过二硫键彼此结合；
? 由多条肽组成的肽，其中每条肽由SEQ ID NO:21组成并通过二硫键彼此结合。
（9） 增强对淀粉状蛋白β的免疫应答的方法，其特征在于使用如上第（1）至（8）项中任一项的肽。
（10） 用于预防和治疗阿尔茨海默病的药物，其特征在于所述药物包含如上第（1）至（8）项中任一项的肽作为活性成分。
（11） 对预防和治疗阿尔茨海默病有效的DNA疫苗，其特征在于所述疫苗包含编码如上第（1）至（8）项中任一项的肽的氨基酸序列的基因片段。
本发明还涉及在哺乳动物中预防和治疗阿尔茨海默病的方法，其包括对所述哺乳动物施用药学上有效量的本发明的肽，以及在哺乳动物中预防和治疗阿尔茨海默病的方法，其包括对所述哺乳动物施用药学上有效量的编码本发明的肽的氨基酸序列的基因片段。
本发明还涉及本发明的肽在制造用于预防和治疗阿尔茨海默病的药物中的用途以及编码本发明的肽的氨基酸序列的基因片段在制造用于预防和治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
发明效果
本发明提供了诱发对Aβ肽的增强和充分的免疫应答的免疫原性肽，即使其被单独使用而不加佐剂。根据本发明，仅仅通过在Aβ肽的部分或来源于Aβ肽的序列中加入或插入半胱氨酸分子可增强免疫原性肽的抗体产生。因此，不具有与使用佐剂相关的缺点，使药物制剂的设计更容易。
当对活体施用时，本发明的诱发对Aβ肽的增强的免疫应答的免疫原性肽可迅速和充分地在血液中诱发特异性针对所述肽的抗体。已知半胱氨酸是没有毒性的，而已知半胱氨酸和其相关物质在活体中具有抗毒性作用，因此本发明的诱发增强的免疫应答的免疫原性肽可非常安全地在体内使用。
本发明的诱发增强的免疫应答的免疫原性肽可通过无需生物合成的通过化学合成的非生物程序制备，因此比传统成分疫苗具有更高的一致性。此外，可提供具有最低风险的毒性、感染和由于污染导致的质量下降的更安全的疫苗。
不仅可通过注射例如皮下或肌肉内施用包含本发明的诱发对Aβ肽增强的免疫应答的免疫原性肽的肽制品，而且可通过口服、经鼻或经皮施用所述肽制品，这可避免由注射器针头导致的压力和医疗事故。
附图说明
图1显示了加入半胱氨酸的通过二硫键彼此结合的28个氨基酸残基的Aβ肽的结构。
本发明的最佳实施方式
依照本发明，可将半胱氨酸分子或其衍生物直接加入或插入肽或可选地将表达半胱氨酸的序列加入或插入DNA或RNA序列。只要可得到对Aβ肽的免疫应答增强作用，不具体限制加入和插入半胱氨酸的位置。待插入的半胱氨酸分子的数目可为一个或多个。当插入多个半胱氨酸分子时，可连续地或不连续地插入半胱氨酸分子。最简单的结构可为Aβ肽的一部分，其N-端或C-端与一个半胱氨酸结合。
在预防和治疗阿尔茨海默病中有效的本发明的肽可包括由第1至第42位氨基酸残基组成的Aβ肽(DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA: SEQ ID NO:1)的部分或来源于其的肽，其中加入半胱氨酸（Cys）或其类似物。这些肽的实例包括在下文中所列的那些肽。如本文中使用的半胱氨酸类似物指半胱氨酸的前体和代谢物并通常包括高半胱氨酸。
（A）肽，其包含（a）由SEQ ID NO:1的N-端第1至第18位氨基酸残基组成的肽或由SEQ ID NO:1的N-端第1至第18位氨基酸残基的部分组成的肽和（b）由在SEQ ID NO:1的N-端的第28至第42位氨基酸残基内的包含SEQ ID NO:1的N-端的第28至第36位氨基酸残基的9个或更多氨基酸残基组成的肽，肽（a）和肽（b）彼此结合，其中半胱氨酸或半胱氨酸类似物与得到的肽（a）和肽（b）的组合的C-端结合
（1）由SEQ ID NO:1的N-端第1至第10位氨基酸残基组成的肽，其C-端结合由SEQ ID NO:1的N-端第28至第42位氨基酸残基组成的肽，所述SEQ ID NO:1的N-端第28至第42位氨基酸残基组成的肽的C-端加入半胱氨酸(1-10?28-42AACys):
N-端-DAEFRHDSGYKGAIIGLMVGGVVIAC (SEQ ID NO:2)
（2）由SEQ ID NO:1的N-端第1至第10位氨基酸残基组成的肽，其C-端结合由SEQ ID NO:1的N-端第28至第41位氨基酸残基组成的肽，所述由SEQ ID NO:1的N-端第28至第41位氨基酸残基组成的肽C-端加入半胱氨酸(1-10?28-41AACys):
N-端-DAEFRHDSGYKGAIIGLMVGGVVIC (SEQ ID NO:3)
（3）由SEQ ID NO:1的N-端第1至第10位氨基酸残基组成的肽，其C-端结合由SEQ ID NO:1的N-端第28至第40位氨基酸残基组成的肽，所述由SEQ ID NO:1的N-端第28至第40位氨基酸残基组成的肽的C-端加入半胱氨酸(1-10?28-40AACys):
N-端-DAEFRHDSGYKGAIIGLMVGGVVC (SEQ ID NO:4)
（4）由SEQ ID NO:1的N-端第1至第10位氨基酸残基组成的肽，其C-端结合由SEQ ID NO:1的N-端第28至第39位氨基酸残基组成的肽，所述由SEQ ID NO:1的N-端第28至第39位氨基酸残基组成的肽的C-端加入半胱氨酸(1-10?28-39AACys):
N-端-DAEFRHDSGYKGAIIGLMVGGVC (SEQ ID NO:5)
（5）由SEQ ID NO:1的N-端第1至第10位氨基酸残基组成的肽，其C-端结合由SEQ ID NO:1的N-端第28至第38位氨基酸残基组成的肽，所述由SEQ ID NO:1的N-端第28至第38位氨基酸残基组成的肽的C-端加入半胱氨酸(1-10?28-38AACys):
N-端-DAEFRHDSGYKGAIIGLMVGGC (SEQ ID NO:6)
（6）由SEQ ID NO:1的N-端第1至第10位氨基酸残基组成的肽，其C-端结合由SEQ ID NO:1的N-端第28至第37位氨基酸残基组成的肽，所述由SEQ ID NO:1的N-端第28至第37位氨基酸残基组成的肽的C-端加入半胱氨酸(1-10?28-37AACys):
N-端-DAEFRHDSGYKGAIIGLMVGC (SEQ ID NO:7)
（7）由SEQ ID NO:1的N-端第1至第10位氨基酸残基组成的肽，其C-端结合由SEQ ID NO:1的N-端第28至第36位氨基酸残基组成的肽，所述由SEQ ID NO:1的N-端第28至第36位氨基酸残基组成的肽的C-端加入半胱氨酸(1-10?28-36AACys):
N-端-DAEFRHDSGYKGAIIGLMVC (SEQ ID NO:8)
（8）由SEQ ID NO:1的N-端第1至第9位氨基酸残基组成的肽，其C-端结合由SEQ ID NO:1的N-端第28至第37位氨基酸残基组成的肽，所述由SEQ ID NO:1的N-端第28至第37位氨基酸残基组成的肽的C-端加入半胱氨酸(1-9?28-37AACys):
N-端-DAEFRHDSGKGAIIGLMVGC (SEQ ID NO:9)
（9）由SEQ ID NO:1的N-端第2至第10位氨基酸残基组成的肽，其C-端结合由SEQ ID NO:1的N-端第28至第37位氨基酸残基组成的肽，所述由SEQ ID NO:1的N-端第28至第37位氨基酸残基组成的肽的C-端加入半胱氨酸(2-10?28-37AACys):
N-端-AEFRHDSGYKGAIIGLMVGC (SEQ ID NO:10)
（10）由SEQ ID NO:1的N-端第3至第10位氨基酸残基组成的肽，其C-端结合由SEQ ID NO:1的N-端第28至第37位氨基酸残基组成的肽，所述由SEQ ID NO:1的N-端第28至第37位氨基酸残基组成的肽的C-端加入半胱氨酸(3-10?28-37AACys):
N-端-EFRHDSGYKGAIIGLMVGC (SEQ ID NO:11)
（11）由SEQ ID NO:1的N-端第2至第9位氨基酸残基组成的肽，其C-端结合由SEQ ID NO:1的N-端第28至第37位氨基酸残基组成的肽，所述由SEQ ID NO:1的N-端第28至第37位氨基酸残基组成的肽的C-端加入半胱氨酸(2-9?28-37AACys):
N-端-AEFRHDSGKGAIIGLMVGC (SEQ ID NO:12)
（12）由SEQ ID NO:1的N-端第1至第18位氨基酸残基组成的肽，其C-端结合由SEQ ID NO:1的N-端第28至第42位氨基酸残基组成的肽，所述由SEQ ID NO:1的N-端第28至第42位氨基酸残基组成的肽的C-端加入半胱氨酸(1-18?28-42AACys):
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVKGAIIGLMVGGVVIAC (SEQ ID NO:13)。
（B）由SEQ ID NO:1的N-端第1至第26位或第1至第27位氨基酸残基组成的肽，其中在N-端第18和第19位氨基酸残基之间插入半胱氨酸或半胱氨酸类似物
（1）由SEQ ID NO:1的N-端第1至第27位氨基酸残基组成的肽（在下文中称为“27-氨基酸Aβ肽”），其中在N-端第18和第19位氨基酸残基之间插入半胱氨酸(1-18Cys19-27AA):
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVCFFAEDVGSN (SEQ ID NO:14)
（2）由SEQ ID NO:1的N-端第1至第26位氨基酸残基组成的肽（在下文中称为“26-氨基酸Aβ肽”），其中在N-端第18和第19位氨基酸残基之间插入半胱氨酸(1-18Cys19-26AA):
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVCFFAEDVGS (SEQ ID NO:15)。
（C）由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽或由SEQ ID NO:1的氨基酸序列的部分组成的肽，其中在N-端第18和第19位氨基酸残基之间插入半胱氨酸或半胱氨酸类似物，并且其中半胱氨酸或半胱氨酸类似物与所述肽的C-端结合
（1）由SEQ ID NO:1的N-端第1至第28位氨基酸残基组成的肽（在下文中称为“28-氨基酸Aβ肽”），其中在N-端第18和第19位氨基酸残基之间插入半胱氨酸，并且其中半胱氨酸与所述肽的C-端结合(1-18Cys19-28AACys)
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVCFFAEDVGSNKC (SEQ ID NO:16)。
（D）由SEQ ID NO:1的N-端第1至第18位氨基酸残基组成的肽或由SEQ ID NO:1的N-端第1至第18位氨基酸残基的部分组成的肽，其C-端与半胱氨酸或半胱氨酸类似物结合，其进一步与由SEQ ID NO:1的N-端第28至第42位氨基酸残基组成的肽或由SEQ ID NO:1的N-端第28至第42位氨基酸残基的部分组成的肽结合，所述由SEQ ID NO:1的N-端第28至第42位氨基酸残基组成的肽或由SEQ ID NO:1的N-端第28至第42位氨基酸残基的部分组成的肽的C-端任选地与半胱氨酸或半胱氨酸类似物结合
（1）由SEQ ID NO:1的N-端第1至第18位氨基酸残基组成的肽，其C-端结合半胱氨酸，其进一步结合由SEQ ID NO:1的N-端第28至第37位氨基酸残基组成的肽(1-18Cys28-37AA)
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVCKGAIIGLMVG (SEQ ID NO:17)
（2）由SEQ ID NO:1的N-端第1至第18位氨基酸残基组成的肽，其C-端结合半胱氨酸，其进一步结合由SEQ ID NO:1的N-端第28至第37位氨基酸残基组成的肽，所述由SEQ ID NO:1的N-端第28至第37位氨基酸残基组成的肽的C-端结合半胱氨酸(1-18Cys28-37AACys)
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVCKGAIIGLMVGC (SEQ ID NO:18)。
（E）由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽或由SEQ ID NO:1的氨基酸序列的部分组成的肽，其C-端与半胱氨酸或半胱氨酸类似物结合
（1）由SEQ ID NO:1的N-端第1至第28位氨基酸残基组成的肽，其C-端结合高半胱氨酸(28AA-高半胱氨酸)
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKX (SEQ ID NO:19) (X: 高半胱氨酸)。
（F）肽，其由2条或多条由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的肽或由SEQ ID NO:1的氨基酸序列的部分组成的肽组成，其C-端与半胱氨酸或半胱氨酸类似物结合，其中所述2条或多条肽通过所述半胱氨酸或所述半胱氨酸类似物之间的二硫键彼此结合
（1）加入半胱氨酸的28-氨基酸Aβ肽(28AAC)
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKC (SEQ ID NO:20)
（2）加入2个半胱氨酸的28-氨基酸Aβ肽(28AACC)
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKCC (SEQ ID NO:21)。
由经二硫键彼此结合的28AAC和28AAC组成的肽(28AAC二硫28AAC)，由经二硫键彼此结合的28AAC和28AACC组成的肽(28AAC二硫28AACC)，由经二硫键彼此结合的28AACC和28AACC组成的肽(28AACC二硫28AACC，包括具有在各个N-端半胱氨酸之间形成的二硫键的肽，具有在各个C-端半胱氨酸之间形成的二硫键的肽，具有在N-端半胱氨酸和C-端半胱氨酸之间形成的二硫键的肽，具有在各N-端半胱氨酸之间和在各C-端半胱氨酸之间形成的二硫键的肽，和具有各在N-端半胱氨酸和C-端半胱氨酸之间形成的二硫键的肽），和由多个经二硫键彼此结合的28AACC组成的肽(28AACC(28AAC)-结合产物)。图1显示了这些肽的结构。
在如上所述的加入或插入半胱氨酸的Aβ肽中，由缺失其氨基酸序列的部分并加入半胱氨酸的Aβ肽组成的肽，例如1-10?28-42AACys (SEQ ID NO:2), 1-10?28-41AACys (SEQ ID NO:3), 1-10?28-40AACys (SEQ ID NO:4), 1-10?28-39AACys (SEQ ID NO:5), 1-10?28-38AACys (SEQ ID NO:6), 1-10?28-37AACys (SEQ ID NO:7), 1-10?28-36AACys (SEQ ID NO:8), 1-9?28-37AACys (SEQ ID NO:9), 2-10?28-37AACys (SEQ ID NO:10)和1-18?28-42AACys (SEQ ID NO:13)；由28-氨基酸Aβ肽并加入或插入半胱氨酸组成的肽，例如1-18Cys19-28AACys (SEQ ID NO:16), 1-18Cys19-27AA (SEQ ID NO:14)，1-18Cys19-26AA (SEQ ID NO:15)，1-18Cys28-37AA (SEQ ID NO:17)；由28-氨基酸Aβ肽并加入高半胱氨酸组成的肽，例如28AA-高半胱氨酸(SEQ ID NO:19)；以及28AAC二硫28AAC和28AAC二硫28AACC可引起特别增强的免疫应答，因此可有效用于预防和治疗阿尔茨海默病。
根据本发明，可通过将半胱氨酸或半胱氨酸类似物加入或插入Aβ肽的部分或来源于Aβ肽的序列制备可诱发增强的免疫应答的肽。可通过使用常规技术用所述肽免疫小鼠和测定在血液中的抗-Aβ IgG抗体滴度证实加入或插入半胱氨酸后得到的肽是否发挥了免疫应答增强作用。因此，本发明也提供了增强免疫应答的方法，其特征在于使用了通过将半胱氨酸或半胱氨酸类似物加入或插入Aβ肽的部分或来源于Aβ肽的序列得到的肽。
含有通过本发明得到的加入半胱氨酸的肽的肽制品可通过任意施用途径例如皮下、经皮、肌肉内、口服或经鼻施用。最优选地，其通过皮下或肌肉内施用。
尽管即使本发明的加入半胱氨酸的免疫原性肽单独施用而不加佐剂时，其也可提供足够的免疫，但是如果与佐剂组合其可提供更充分的免疫。在本文中可使用的佐剂包括可优先激活体液免疫而不刺激细胞免疫的佐剂，并且通常为铝盐。
此外，可使用包含编码诱发增强的免疫应答的肽的基因片段的载体作为DNA疫苗用于有效预防和治疗阿尔茨海默病，所述肽通过将半胱氨酸或半胱氨酸类似物加入或插入Aβ肽的部分或来源于Aβ肽得到。编码半胱氨酸的核苷酸序列包括例如tgt，但可为任意序列，只要其编码半胱氨酸。下面描述编码由上述42个氨基酸残基组成的Aβ肽的基因片段。然而，下面描述的核苷酸序列代表Aβ肽的典型基因序列，但是可应用任意基因序列，只要其编码相同的氨基酸序列。
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat gaagttcatc atcaaaaatt ggtgttcttt gcagaagatg tgggttcaaa caaaggtgca atcattggac tcatggtggg cggtgttgtc atagcg (SEQ ID NO:22)。
编码通过将半胱氨酸（Cys）加入或插入Aβ肽的部分或来源于Aβ肽的序列得到的肽的基因片段实例包括下面描述的那些。尽管下面描述的核苷酸序列代表编码上述各个肽的典型基因序列，但是可应用任意基因序列，只要其编码相同的氨基酸序列。
?编码1-10?28-42AACys的基因片段
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat aaaggtgcaa tcattggact catggtgggc ggtgttgtca tagcgtgt (SEQ ID NO:23)
?编码1-10?28-41AACys的基因片段
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat aaaggtgcaa tcattggact catggtgggc ggtgttgtca tatgt (SEQ ID NO:24)
?编码1-10?28-40AACys的基因片段
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat aaaggtgcaa tcattggact catggtgggc ggtgttgtct gt (SEQ ID NO:25)
?编码1-10?28-39AACys的基因片段
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat aaaggtgcaa tcattggact catggtgggc ggtgtttgt (SEQ ID NO:26)
?编码1-10?28-38AACys的基因片段
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat aaaggtgcaa tcattggact catggtgggc ggttgt (SEQ ID NO:27)
?编码1-10?28-37AACys的基因片段
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat aaaggtgcaa tcattggact catggtgggc tgt (SEQ ID NO:28)
10?编码1-10?28-36AACys的基因片段
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat aaaggtgcaa tcattggact catggtgtgt (SEQ ID NO:29)
?编码1-9?28-37AACys的基因片段
gatgcagaat tccgacatga ctcaggaaaa ggtgcaatca ttggactcat ggtgggctgt (SEQ ID NO:30)
?编码2-10?28-37AACys的基因片段
gcagaattcc gacatgactc aggatataaa ggtgcaatca ttggactcat ggtgggctgt (SEQ ID NO:31)
?编码3-10?28-37AACys的基因片段
gaattccgac atgactcagg atataaaggt gcaatcattg gactcatggt gggctgt (SEQ ID NO:32)
?编码2-9?28-37AACys的基因片段
gcagaattcc gacatgactc aggaaaaggt gcaatcattg gactcatggt gggctgt (SEQ ID NO:33)
?编码1-18?28-42AACys的基因片段
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat gaagttcatc atcaaaaatt ggtgaaaggt gcaatcattg gactcatggt gggcggtgtt gtcatagcgt gt (SEQ ID NO:34)
?编码1-18Cys19-27AA的基因片段
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat gaagttcatc atcaaaaatt ggtgtgtttc tttgcagaag atgtgggttc aaac (SEQ ID NO:35)
?编码1-18Cys19-26AA的基因片段
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat gaagttcatc atcaaaaatt ggtgtgtttc tttgcagaag atgtgggttc a (SEQ ID NO:36)
?编码1-18Cys19-28AACys的基因片段
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat gaagttcatc atcaaaaatt ggtgtgtttc tttgcagaag atgtgggttc aaacaaatgt (SEQ ID NO:37)
?编码1-18Cys28-37AA的基因片段
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat gaagttcatc atcaaaaatt ggtgtgtaaa ggtgcaatca ttggactcat ggtgggc (SEQ ID NO:38)
?编码1-18Cys28-37AACys的基因片段
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat gaagttcatc atcaaaaatt ggtgtgtaaa ggtgcaatca ttggactcat ggtgggctgt (SEQ ID NO:39)。
通过以下实施例更详细的解释本发明，但不应理解为受其限制。
实施例1
由Aβ肽的第1至第10位氨基酸残基组成的、与各个不同的C-端肽结合并在后者的C-端加入半胱氨酸的肽之间的抗体诱发能力的比较
（1）加入半胱氨酸的Aβ肽的制备
?加入半胱氨酸的1-10+30-42氨基酸Aβ肽 (1-10?30-42AACys):
N-端-DAEFRHDSGYAIIGLMVGGVVIAC (SEQ ID NO:40)
?加入半胱氨酸的1-10+29-42-氨基酸Aβ肽 (1-10?29-42AACys):
N-端-DAEFRHDSGYGAIIGLMVGGVVIAC (SEQ ID NO:41)
?加入半胱氨酸的1-10+28-42-氨基酸Aβ肽 (1-10?28-42AACys):
N-端-DAEFRHDSGYKGAIIGLMVGGVVIAC (SEQ ID NO:2)
?1-10+28-42-氨基酸Aβ肽 (1-10?28-42AA):
N-端-DAEFRHDSGYKGAIIGLMVGGVVIA (SEQ ID NO:42)
合成上面的肽(Sigma Aldrich Japan)并用盐溶液稀释以得到5mg/mL的储液。向100μL储液中加入900μL盐溶液以得到0.5mg/mL的浓度，将混合物分装至1.5mL小管(immunogen)中并在-80℃或更低温度下储存直至使用。
（2）免疫小鼠
雄性C57BL/6小鼠（7周大，SPF）购自日本Charles River Co.，Ltd.并在SPF环境下培养。
（3）免疫组
将16只小鼠分为4组，每组包含4只小鼠：对组1施用1-10?30-42AACys；对组2 施用1-10?29-42AACys；对组3施用1-10?28-42AACys和对组4施用1-10?28-42AA。
（4）免疫和时间表
使用1mL结核菌素注射器(Terumo，SS-01T2613S)在腹部皮内或皮下对小鼠施用各200μL/小鼠的免疫原（每只小鼠的剂量：100μg）。免疫小鼠3次，每次间隔2周。
（5）血液取样
在最后第三次免疫后第7天，在用戊巴比妥钠(Kyoritsu Seiyaku Corporation，Somnopentyl)麻醉下从所有小鼠的腹主动脉收集血液。将采集的血液转移至Microtainer (Becton Dickinson Co.，Ltd)，在室温下进行充分的凝血，然后在5,000 rpm离心10 min。将各个分离的血清分装至2个0.5mL小管并在-80℃下储存直至测量。
（6）抗-Aβ IgG抗体的测量
将Aβ肽（1-40位氨基酸序列：N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV (SEQ ID NO: 43) 由Hokkaido System Science Co.，Ltd.合成）用0.1M碳酸缓冲液（pH9.6）稀释成10μg/mL并以100μL/孔加入8-孔带(Nalge Nunc K.K.，Immobilizer Amino)中，置于4℃孵育过夜以固定。第二天，用300μL含0.05% Tween20的PBS(PBST)洗各孔3次，以300μL/孔加入10mM乙醇胺并置于室温孵育1小时。
1小时后，将10mM乙醇胺完全去除并将用PBST稀释50至10000倍的样品以100μL/孔加入各孔。在室温反应1小时后，去除加入的稀释的血清并用300μL/孔的PBST洗各孔3次。洗涤后，将孔里的洗涤液完全去除，以100μL/孔加入用稀释样品的溶液稀释2000倍的HRP-标记的抗小鼠IgG山羊抗体(American Curlex，A131PS)，之后在室温反应1小时。反应后，去除用于稀释标记抗体的溶液，用300μL/孔的PBST洗各孔2次，用等量的蒸馏水洗2次，向各孔中加入100μL/孔的显色底物溶液TMB+ (Dako Inc.)，之后在室温避光反应30min。然后加入100μL/孔的1N硫酸以终止显色并在450nm处测量光密度（OD450值）。
使用市售的针对Aβ的单克隆抗体(CHEMI-CON Corporation，MAB1560)作为标准血清。用PBST将标准血清稀释至0.156，0.3125，0.625，1.25，2.5，5，10ng/mL以制备用于抗体滴度测量的标准品。测定了各个鼠血清样品的抗-Aβ IgG抗体并同时测量了各个稀释的样品的OD450值。使用得到的标准品单位和OD450值的标准曲线计算了各个鼠血清样品的抗-Aβ IgG抗体滴度。
表1显示了在各个免疫组中的鼠血清的计算的抗-Aβ IgG抗体滴度。如表1所示，在施用1-10?28-42AACys的组和施用1-10?28-42AA的组中观察到针对Aβ的抗体的诱发（induction）。并且，与用不加入半胱氨酸的Aβ肽片段(1-10?28-42AA)的免疫相比，用加入半胱氨酸的Aβ肽片段(1-10?28-42AACys)的免疫提供了针对Aβ的较高抗体滴度。
表1
实施例2
由Aβ肽的第1至第10位氨基酸残基组成的、分别与Aβ肽的第28至第42，第28至第41，第28至第40，第28至第39，第28至第38，第28至第37，第28至第36，第28至第35，和第28至第34位氨基酸残基序列结合并在后者的C-端加入半胱氨酸的肽之间的抗体诱发能力的比较
（1）加入半胱氨酸的Aβ肽的制备
?加入半胱氨酸的1-10+28-42-氨基酸Aβ肽 (1-10?28-42AACys):
N-端-DAEFRHDSGYKGAIIGLMVGGVVIAC (SEQ ID NO:2)
?加入半胱氨酸的1-10+28-41-氨基酸Aβ肽(1-10?28-41AACys):
N-端-DAEFRHDSGYKGAIIGLMVGGVVIC (SEQ ID NO:3)
?加入半胱氨酸的1-10+28-40-氨基酸Aβ肽(1-10?28-40AACys):
N-端-DAEFRHDSGYKGAIIGLMVGGVVC (SEQ ID NO:4)
?加入半胱氨酸的1-10+28-39-氨基酸Aβ肽(1-10?28-39AACys):
N-端-DAEFRHDSGYKGAIIGLMVGGVC (SEQ ID NO:5)
?加入半胱氨酸的1-10+28-38-氨基酸Aβ肽 (1-10?28-38AACys):
N-端-DAEFRHDSGYKGAIIGLMVGGC (SEQ ID NO:6)
?加入半胱氨酸的1-10+28-37-氨基酸Aβ肽 (1-10?28-37AACys):
N-端-DAEFRHDSGYKGAIIGLMVGC (SEQ ID NO:7)
?加入半胱氨酸的1-10+28-36-氨基酸Aβ肽 (1-10?28-36AACys):
N-端-DAEFRHDSGYKGAIIGLMVC (SEQ ID NO:8)
?加入半胱氨酸的1-10+28-35-氨基酸Aβ肽 (1-10?28-35AACys):
N-端-DAEFRHDSGYKGAIIGLMC (SEQ ID NO:44)
?加入半胱氨酸的1-10+28-34-氨基酸Aβ肽 (1-10?28-34AACys):
N-端-DAEFRHDSGYKGAIIGLC (SEQ ID NO:45)
合成上面的肽(Sigma Aldrich Japan)并用盐溶液稀释以得到5mg/mL的储液。向100μL储液中加入900μL盐溶液以得到0.5mg/mL的浓度，将混合物分装至1.5mL小管(immunogen)中并在-80℃或更低温度下储存直至使用。
（2）免疫小鼠
雄性C57BL/6小鼠（7周大，SPF）购自日本Charles River Co.，Ltd.并在SPF环境下培养。
（3）免疫组
将36只小鼠分为9组，每组包含4只小鼠：对组1施用1-10?28-42AACys，对组2施用1-10?28-41AACys，对组3施用1-10?28-40AACys，对组4施用1-10?28-39AACys，对组5施用1-10?28-38AACys，对组6施用1-10?28-37AACys，对组7施用1-10?28-36AACys，对组8施用1-10?28-35AACys和对组9施用1-10?28-34AACys。
（4）免疫和时间表
使用1mL结核菌素注射器(Terumo，SS-01T2613S)在腹部皮内或皮下对小鼠施用各200μL/小鼠的免疫原（每只小鼠的剂量：100μg）。免疫小鼠3次，每次间隔2周。
（5）血液取样
在最后第三次免疫后第7天，在用戊巴比妥钠(Kyoritsu Seiyaku Corporation，Somnopentyl)麻醉下从所有小鼠的腹主动脉收集血液。将采集的血液转移至Microtainer (Becton Dickinson Co.，Ltd)，在室温下进行充分的凝血，然后在5,000 rpm离心10 min。将各个分离的血清分装至2个0.5mL小管并在-80℃下储存直至测量。
（6）抗-Aβ IgG抗体的测量
如上述进行抗-Aβ IgG抗体的测量。表2显示了在各个免疫组中的鼠血清的计算的抗-Aβ抗体滴度。如表2所示，在1-10?28-42AACys，1-10?28-41AACys，1-10?28-40AACys，1-10?28-39AACys，1-10?28-38AACys，1-10?28-37AACys和1-10?28-36AACys中观察到针对Aβ的抗体的诱发。
表2
实施例3
由Aβ肽的各个不同N-端肽组成的、与Aβ肽的第28至第37位氨基酸残基结合的并在后者的C-端加入半胱氨酸的肽之间的抗体诱发能力的比较
（1）加入半胱氨酸的Aβ肽的制备
?加入半胱氨酸的1-9+28-37-氨基酸Aβ肽 (1-9?28-37AACys):
N-端-DAEFRHDSGKGAIIGLMVGC (SEQ ID NO:9)
?加入半胱氨酸的1-8+28-37-氨基酸Aβ肽(1-8?28-37AACys):
N-端-DAEFRHDSKGAIIGLMVGC (SEQ ID NO:46)
?加入半胱氨酸的1-7+28-37-氨基酸Aβ肽(1-7?28-37AACys):
N-端-DAEFRHDKGAIIGLMVGC (SEQ ID NO:47)
合成上面的肽(Sigma Aldrich Japan)并用盐溶液稀释以得到5mg/mL的储液。向100μL储液中加入900μL盐溶液以得到0.5mg/mL的浓度，将混合物分装至1.5mL小管(immunogen)中并在-80℃或更低温度下储存直至使用。（2）免疫小鼠
雄性C57BL/6小鼠（7周大，SPF）购自日本Charles River Co.，Ltd.并在SPF环境下培养。
（3）免疫组
将12只小鼠分为3组，每组包含4只小鼠：对组1施用1-9?28-37AACys，对组2施用1-8?28-37AACys和对组3施用1-7?28-37AACys。
（4）免疫和时间表
使用1mL结核菌素注射器(Terumo，SS-01T2613S)在腹部皮内或皮下对小鼠施用各200μL/小鼠的免疫原（每只小鼠的剂量：100μg）。免疫小鼠3次，每次间隔2周。
（5）血液取样
在最后第三次免疫后第7天，在用戊巴比妥钠(Kyoritsu Seiyaku Corporation，Somnopentyl)麻醉下从所有小鼠的腹主动脉收集血液。将采集的血液转移至Microtainer (Becton Dickinson Co.，Ltd)，在室温下进行充分的凝血，然后在5,000 rpm离心10 min。将各个分离的血清分装至2个0.5mL小管并在-80℃下储存直至测量。
（6）抗-Aβ IgG抗体的测量
如上述进行抗-Aβ IgG抗体的测量。表3显示了在各个免疫组中的鼠血清的计算的抗-Aβ抗体滴度。如表3所示，在1-9?28-37AACys肽中观察到针对Aβ的抗体的诱发。
表3
实施例4
由Aβ肽的第2至第10位或第3至第10位或第4至第10位氨基酸残基组成的、与Aβ肽的第28至第37位氨基酸残基结合的并在后者的C-端加入半胱氨酸的肽之间的抗体诱发能力的比较
（1）加入半胱氨酸的Aβ肽的制备
?加入半胱氨酸的2-10+28-37-氨基酸Aβ肽(2-10?28-37AACys):
N-端-AEFRHDSGYKGAIIGLMVGC (SEQ ID NO:10)
?加入半胱氨酸的3-10+28-37-氨基酸 Aβ肽 (3-10?28-37AACys):
N-端-EFRHDSGYKGAIIGLMVGC (SEQ ID NO:11)
?加入半胱氨酸的4-10+28-37-氨基酸Aβ肽(4-10?28-37AACys):
N-端-FRHDSGYKGAIIGLMVGC (SEQ ID NO:48)
?加入半胱氨酸的2-9+28-37-氨基酸Aβ肽(2-9?28-37AACys):
N-端-AEFRHDSGKGAIIGLMVGC (SEQ ID NO:12)
合成上面的肽(Sigma Aldrich Japan)并用盐溶液稀释以得到5mg/mL的储液。向100μL储液中加入900μL盐溶液以得到0.5mg/mL的浓度，将混合物分装至1.5mL小管(immunogen)中并在-80℃或更低温度下储存直至使用。
（2）免疫小鼠
雄性C57BL/6小鼠（7周大，SPF）购自日本Charles River Co.，Ltd.并在SPF环境下培养。
（3）免疫组
将16只小鼠分为4组，每组包含4只小鼠：对组1施用2-10?28-37AACys，对组2施用3-10?28-37AACys，对组3施用4-10?28-37AACys和对组4施用2-9?28-37AACys。
（4）免疫和时间表
使用1mL结核菌素注射器(Terumo，SS-01T2613S)在腹部皮内或皮下对小鼠施用各200μL/小鼠的免疫原（每只小鼠的剂量：100μg）。免疫小鼠3次，每次间隔2周。
（5）血液取样
在最后第三次免疫后第7天，在用戊巴比妥钠(Kyoritsu Seiyaku Corporation，Somnopentyl)麻醉下从所有小鼠的腹主动脉收集血液。将采集的血液转移至Microtainer (Becton Dickinson Co.，Ltd)，在室温下进行充分的凝血，然后在5,000 rpm离心10 min。将各个分离的血清分装至2个0.5mL小管并在-80℃下储存直至测量。
（6）抗-Aβ IgG抗体的测量
如上述进行抗-Aβ IgG抗体的测量。表4显示了在各个免疫组中的鼠血清的计算的抗-Aβ抗体滴度。如表4所示，在2-10?28-37AACys，3-10?28-37AACys和2-9?28-37AACys肽中观察到针对Aβ的抗体的诱发。
表4
实施例5
由Aβ肽的第1至第10位氨基酸残基组成的、与Aβ肽的第28至第42位氨基酸残基结合的并在后者的C-端加入半胱氨酸的肽和由Aβ肽的第1至第18位氨基酸残基组成的、与Aβ肽的第28至第42位氨基酸残基结合的并在后者的C-端加入半胱氨酸的肽之间的抗体诱发能力的比较
（1）加入半胱氨酸的Aβ肽的制备
?加入半胱氨酸的1-18+28-42-氨基酸Aβ肽 (1-18?28-42AACys):
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVKGAIIGLMVGGVVIAC (SEQ ID NO: 13)
?加入半胱氨酸的1-10+28-42-氨基酸Aβ肽(1-10?28-42AACys):
N-端-DAEFRHDSGYKGAIIGLMVGGVVIAC (SEQ ID NO:2)
合成上面的肽(Sigma Aldrich Japan)并用盐溶液稀释以得到5mg/mL的储液。向100μL储液中加入900μL盐溶液以得到0.5mg/mL的浓度，将混合物分装至1.5mL小管(immunogen)中并在-80℃或更低温度下储存直至使用。
（2）免疫小鼠
雄性C57BL/6小鼠（7周大，SPF）购自日本Charles River Co.，Ltd.并在SPF环境下培养。
（3）免疫组
将8只小鼠分为2组，每组包含4只小鼠：对组1施用1-18?28-42AACys和对组2施用1-10?28-42AACys。
（4）免疫和时间表
使用1mL结核菌素注射器(Terumo，SS-01T2613S)在腹部皮内或皮下对小鼠施用各200μL/小鼠的免疫原（每只小鼠的剂量：100μg）。免疫小鼠3次，每次间隔2周。
（5）血液取样
在最后第三次免疫后第7天，在用戊巴比妥钠(Kyoritsu Seiyaku Corporation，Somnopentyl)麻醉下从所有小鼠的腹主动脉收集血液。将采集的血液转移至Microtainer (Becton Dickinson Co.，Ltd)，在室温下进行充分的凝血，然后在5,000 rpm离心10 min。将各个分离的血清分装至2个0.5mL小管并在-80℃下储存直至测量。
（6）抗-Aβ IgG抗体的测量
如上述进行抗-Aβ IgG抗体的测量。表5显示了在各个免疫组中的鼠血清的计算的抗-Aβ抗体滴度。如表5所示，在施用1-18?28-42AACys的组和施用1-10?28-42AACys的组中都观察到类似的针对Aβ的抗体的诱发。
表5
实施例6
由Aβ肽组成的、其中在Aβ肽的第18和第19位氨基酸残基之间插入半胱氨酸的肽和在所述肽C-端结合半胱氨酸的肽之间的抗体诱发能力的比较
?由28-氨基酸Aβ肽组成的肽，其中在Aβ肽的第18和第19位氨基酸残基之间插入半胱氨酸(1-18Cys19-28AA):
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVCFFAEDVGSNK (SEQ ID NO:49)
?由28-氨基酸Aβ肽组成的肽，其中在Aβ肽的第18和第19位氨基酸残基之间插入半胱氨酸，在其C-端结合半胱氨酸(1-18Cys19-28AACys):
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVCFFAEDVGSNKC (SEQ ID NO:16)
合成上面的肽(Sigma Aldrich Japan)并用盐溶液稀释以得到5mg/mL的储液。向100μL储液中加入900μL盐溶液以得到0.5mg/mL的浓度，将混合物分装至1.5mL小管(immunogen)中并在-80℃或更低温度下储存直至使用。
（2）免疫小鼠
雄性C57BL/6小鼠（7周大，SPF）购自日本Charles River Co.，Ltd.并在SPF环境下培养。
（3）免疫组
将8只小鼠分为2组，每组包含4只小鼠：对组1施用1-18Cys19-28AA和对组2施用1-18Cys19-28AACys。
（4）免疫和时间表
使用1mL结核菌素注射器(Terumo，SS-01T2613S)在腹部皮内或皮下对小鼠施用各200μL/小鼠的免疫原（每只小鼠的剂量：100μg）。免疫小鼠3次，每次间隔2周。
（5）血液取样
在最后第三次免疫后第7天，在用戊巴比妥钠(Kyoritsu Seiyaku Corporation，Somnopentyl)麻醉下从所有小鼠的腹主动脉收集血液。将采集的血液转移至Microtainer (Becton Dickinson Co.，Ltd)，在室温下进行充分的凝血，然后在5,000 rpm离心10 min。将各个分离的血清分装至2个0.5mL小管并在-80℃下储存直至测量。
（6）抗-Aβ IgG抗体的测量
如上述进行抗-Aβ IgG抗体的测量。表6显示了在各个免疫组中的鼠血清的计算的抗-Aβ抗体滴度。如表6所示，在施用1-18Cys19-28AA的组和施用1-18Cys19-28AACys的组中都观察到类似的针对Aβ的抗体的诱发。
表6
实施例7
其中在第18和第19位氨基酸残基之间插入半胱氨酸的25-氨基酸Aβ肽、26-氨基酸Aβ肽和27-氨基酸Aβ肽的抗体诱发的评估
（1）加入半胱氨酸的Aβ肽的制备
?27-氨基酸Aβ肽，其中在第18和第19位氨基酸残基之间插入半胱氨酸(1-18Cys19-27AA):
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVCFFAEDVGSN (SEQ ID NO:14)
?26-氨基酸Aβ肽，其中在第18和第19位氨基酸残基之间插入半胱氨酸(1-18Cys19-26AA):
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVCFFAEDVGS (SEQ ID NO:15)
?25-氨基酸Aβ肽，其中在第18和第19位氨基酸残基之间插入半胱氨酸(1-18Cys19-25AA):
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVCFFAEDVG (SEQ ID NO:50)
合成上面的肽(Sigma Aldrich Japan)并用盐溶液稀释以得到5mg/mL的储液。向100μL储液中加入900μL盐溶液以得到0.5mg/mL的浓度，将混合物分装至1.5mL小管(immunogen)中并在-80℃或更低温度下储存直至使用。
（2）免疫小鼠
雄性C57BL/6小鼠（7周大，SPF）购自日本Charles River Co.，Ltd.并在SPF环境下培养。
（3）免疫组
将12只小鼠分为3组，每组包含4只小鼠：对组1施用1-18Cys19-27AA，对组2施用1-18Cys19-26AA和对组3施用1-18Cys19-25AA。
（4）免疫和时间表
使用1mL结核菌素注射器(Terumo，SS-01T2613S)在腹部皮内或皮下对小鼠施用各200μL/小鼠的免疫原（每只小鼠的剂量：100μg）。免疫小鼠3次，每次间隔2周。
（5）血液取样
在最后第三次免疫后第7天，在用戊巴比妥钠(Kyoritsu Seiyaku Corporation，Somnopentyl)麻醉下从所有小鼠的腹主动脉收集血液。将采集的血液转移至Microtainer (Becton Dickinson Co.，Ltd)，在室温下进行充分的凝血，然后在5,000 rpm离心10 min。将各个分离的血清分装至2个0.5mL小管并在-80℃下储存直至测量。
（6）抗-Aβ IgG抗体的测量
如上述进行抗-Aβ IgG抗体的测量。表7显示了在各个免疫组中的鼠血清的计算的抗-Aβ抗体滴度。如表7所示，在施用1-18Cys19-27AA的组和施用1-18Cys19-26AA的组中观察到针对Aβ的抗体的诱发。在施用1-18Cys19-25AA的组中，在4个案例中的一个中观察到针对Aβ的抗体的诱发。
表7
实施例8
由Aβ肽的第1至第18位氨基酸残基组成的、与Aβ肽的第28至第37位氨基酸残基结合并加入半胱氨酸的肽的抗体诱发的评估
（1）加入半胱氨酸的Aβ肽的制备
?由Aβ肽的第1至第18位氨基酸残基组成的肽，其C-端结合半胱氨酸，其进一步结合由Aβ肽的第28至第37位氨基酸残基组成的序列(1-18Cys28-37AA):
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVCKGAIIGLMVG (SEQ ID NO:17)
?由Aβ肽的第1至第18位氨基酸残基组成的肽，其C-端结合半胱氨酸，其进一步结合由Aβ肽的第28至第37位氨基酸残基组成的序列，所述由Aβ肽的第28至第37位氨基酸残基组成的序列的C-端结合半胱氨酸(1-18Cys28-37AACys):
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVCKGAIIGLMVGC (SEQ ID NO:18)
?由Aβ肽的第1至第18位氨基酸残基组成的肽，其进一步结合由Aβ肽的第28至第37位氨基酸残基组成的序列，所述由Aβ肽的第28至第37位氨基酸残基组成的序列的C-端结合半胱氨酸(1-18?28-37AACys):
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVKGAIIGLMVGC (SEQ ID NO:51)
?由Aβ肽的第1至第18位氨基酸残基组成的肽，其进一步结合由Aβ肽的第28至第37位氨基酸残基组成的序列(1-18?28-37AA):
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVKGAIIGLMVG (SEQ ID NO:52)
合成上面的肽(Sigma Aldrich Japan)并用盐溶液稀释以得到5mg/mL的储液。向100μL储液中加入900μL盐溶液以得到0.5mg/mL的浓度，将混合物分装至1.5mL小管(immunogen)中并在-80℃或更低温度下储存直至使用。
（2）免疫小鼠
雄性C57BL/6小鼠（7周大，SPF）购自日本Charles River Co.，Ltd.并在SPF环境下培养。
（3）免疫组
将16只小鼠分为4组，每组包含4只小鼠：对组1施用1-18Cys28-37AA，对组2施用1-18Cys28-37AACys，对组3施用1-18?28-37AACys和对组4施用1-18?28-37AA。
（4）免疫和时间表
使用1mL结核菌素注射器(Terumo，SS-01T2613S)在腹部皮内或皮下对小鼠施用各200μL/小鼠的免疫原（每只小鼠的剂量：100μg）。免疫小鼠3次，每次间隔2周。
（5）血液取样
在最后第三次免疫后第7天，在用戊巴比妥钠(Kyoritsu Seiyaku Corporation，Somnopentyl)麻醉下从所有小鼠的腹主动脉收集血液。将采集的血液转移至Microtainer (Becton Dickinson Co.，Ltd)，在室温下进行充分的凝血，然后在5,000 rpm离心10 min。将各个分离的血清分装至2个0.5mL小管并在-80℃下储存直至测量。
（6）抗-Aβ IgG抗体的测量
如上述进行抗-Aβ IgG抗体的测量。表8显示了在各个免疫组中的鼠血清的计算的抗-Aβ抗体滴度。如表8所示，在施用1-18Cys28-37AA的组和施用1-18Cys28-37AACys的组中观察到针对Aβ的抗体的诱发。
表8
实施例9
由28-氨基酸Aβ肽组成的、加入半胱氨酸前体高半胱氨酸和半胱氨酸代谢物谷胱甘肽的肽的抗体诱发的评估
（1）加入半胱氨酸前体或代谢物的Aβ肽的制备
?由28-氨基酸Aβ肽组成的加入高半胱氨酸的肽(28AA-高半胱氨酸):
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNK-高半胱氨酸 (SEQ ID NO:19)
?由28-氨基酸Aβ肽组成的加入谷胱甘肽的肽(28AA-谷胱甘肽):
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNK-谷胱甘肽 (SEQ ID NO:53)
合成上面的肽(Sigma Aldrich Japan)并用盐溶液稀释以得到5mg/mL的储液。向100μL储液中加入900μL盐溶液以得到0.5mg/mL的浓度，将混合物分装至1.5mL小管(immunogen)中并在-80℃或更低温度下储存直至使用。
（2）免疫小鼠
雄性C57BL/6小鼠（7周大，SPF）购自日本Charles River Co.，Ltd.并在SPF环境下培养。
（3）免疫组
将8只小鼠分为2组，每组包含4只小鼠：对组1施用28AA-高半胱氨酸和对组2施用28AA-谷胱甘肽。
（4）免疫和时间表
使用1mL结核菌素注射器(Terumo，SS-01T2613S)在腹部皮内或皮下对小鼠施用各200μL/小鼠的免疫原（每只小鼠的剂量：100μg）。免疫小鼠3次，每次间隔2周。
（5）血液取样
在最后第三次免疫后第7天，在用戊巴比妥钠(Kyoritsu Seiyaku Corporation，Somnopentyl)麻醉下从所有小鼠的腹主动脉收集血液。将采集的血液转移至Microtainer (Becton Dickinson Co.，Ltd)，在室温下进行充分的凝血，然后在5,000 rpm离心10 min。将各个分离的血清分装至2个0.5mL小管并在-80℃下储存直至测量。
（6）抗-Aβ IgG抗体的测量
如上述进行抗-Aβ IgG抗体的测量。表9显示了在各个免疫组中的鼠血清的计算的抗-Aβ抗体滴度。如表9所示，在施用28AA-高半胱氨酸的组中观察到针对Aβ的抗体的诱发。
表9
实施例10
由28-氨基酸Aβ肽组成的加入半胱氨酸形成二硫键的肽的抗体诱发的评估
（1）加入半胱氨酸的Aβ肽的制备
?由28-氨基酸Aβ肽组成的加入半胱氨酸的肽(28AAC):
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNK-C (SEQ ID NO:20)
?由28-氨基酸Aβ肽组成的加入2个半胱氨酸的肽(28AACC):
N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNK-CC (SEQ ID NO:21)。
（2）由28-氨基酸Aβ肽组成的加入半胱氨酸形成二硫键的肽的制备
制备了由经二硫键彼此结合的28AAC和28AAC组成的肽(28AAC二硫28AAC)和由经二硫键彼此结合的28AAC和28AACC组成的肽(28AAC二硫28AACC)。得到的肽具有这样的结构，即2条肽通过C-端的半胱氨酸经二硫键彼此结合，或具有这样的结构，即包含N-端-DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNK-CC的二聚体进一步经历二硫键以形成三聚体和多聚体（图1）。
（2）免疫小鼠
雄性C57BL/6小鼠（7周大，SPF）购自日本Charles River Co.，Ltd.并在SPF环境下培养。
（3）免疫组
将8只小鼠分为2组，每组包含4只小鼠：对组1施用28AAC二硫28AAC和对组2施用28AAC二硫28AACC。
（4）免疫和时间表
使用1mL结核菌素注射器(Terumo，SS-01T2613S)在腹部皮内或皮下对小鼠施用各200μL/小鼠的免疫原（每只小鼠的剂量：100μg）。免疫小鼠3次，每次间隔2周。
（5）血液取样
在最后第三次免疫后第7天，在用戊巴比妥钠(Kyoritsu Seiyaku Corporation，Somnopentyl)麻醉下从所有小鼠的腹主动脉收集血液。将采集的血液转移至Microtainer (Becton Dickinson Co.，Ltd)，在室温下进行充分的凝血，然后在5,000 rpm离心10 min。将各个分离的血清分装至2个0.5mL小管并在-80℃下储存直至测量。
（6）抗-Aβ IgG抗体的测量
如上述进行抗-Aβ IgG抗体的测量。表10显示了在各个免疫组中的鼠血清的计算的抗-Aβ抗体滴度。如表10所示，对由28-氨基酸Aβ肽组成的加入半胱氨酸形成二硫键的肽，在施用28AAC二硫28AAC的组和施用28AAC二硫28AACC的组中都观察到针对Aβ的抗体的诱发。
表10
工业适用性
增强免疫应答的方法，其特征在于根据本发明使用通过在Aβ肽或来源于Aβ肽的序列中加入或插入半胱氨酸或半胱氨酸类似物得到的肽，希望将其用于以安全和简单的方式增强用于预防和治疗阿尔茨海默病的肽疫苗或DNA疫苗的免疫应答。
序列表
<110> Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute
<120> 修饰的淀粉状蛋白β肽
<130> 669353
<150> JP 2008-267992
<151> 2008-10-16
<160> 53
<170> PatentIn version 3.4
<210> 1
<211> 42
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
1 5 10 15
Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile
20 25 30
Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala
35 40
<210> 2
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 2
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Lys Gly Ala Ile Ile Gly
1 5 10 15
Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala Cys
20 25
<210> 3
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 3
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Lys Gly Ala Ile Ile Gly
1 5 10 15
Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Cys
20 25
<210> 4
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 4
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Lys Gly Ala Ile Ile Gly
1 5 10 15
Leu Met Val Gly Gly Val Val Cys
20
<210> 5
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 5
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Lys Gly Ala Ile Ile Gly
1 5 10 15
Leu Met Val Gly Gly Val Cys
20
<210> 6
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 6
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Lys Gly Ala Ile Ile Gly
1 5 10 15
Leu Met Val Gly Gly Cys
20
<210> 7
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 7
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Lys Gly Ala Ile Ile Gly
1 5 10 15
Leu Met Val Gly Cys
20
<210> 8
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 8
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Lys Gly Ala Ile Ile Gly
1 5 10 15
Leu Met Val Cys
20
<210> 9
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 9
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu
1 5 10 15
Met Val Gly Cys
20
<210> 10
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 10
Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu
1 5 10 15
Met Val Gly Cys
20
<210> 11
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 11
Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met
1 5 10 15
Val Gly Cys
<210> 12
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 12
Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met
1 5 10 15
Val Gly Cys
<210> 13
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 13
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
1 5 10 15
Leu Val Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile
20 25 30
Ala Cys
<210> 14
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 14
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
1 5 10 15
Leu Val Cys Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn
20 25
<210> 15
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 15
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
1 5 10 15
Leu Val Cys Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser
20 25
<210> 16
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 16
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
1 5 10 15
Leu Val Cys Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Cys
20 25 30
<210> 17
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 17
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
1 5 10 15
Leu Val Cys Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met Val Gly
20 25
<210> 18
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 18
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
1 5 10 15
Leu Val Cys Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Cys
20 25 30
<210> 19
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<220>
<221> misc_feature
<222> (29)..(29)
<223> Xaa是高半胱氨酸
<400> 19
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
1 5 10 15
Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Xaa
20 25
<210> 20
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 20
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
1 5 10 15
Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Cys
20 25
<210> 21
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 21
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
1 5 10 15
Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Cys Cys
20 25 30
<210> 22
<211> 126
<212> DNA
<213> 智人
<400> 22
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat gaagttcatc atcaaaaatt ggtgttcttt 60
gcagaagatg tgggttcaaa caaaggtgca atcattggac tcatggtggg cggtgttgtc 120
atagcg 126
<210> 23
<211> 78
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 编码合成的肽的氨基酸序列的DNA
<400> 23
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat aaaggtgcaa tcattggact catggtgggc 60
ggtgttgtca tagcgtgt 78
<210> 24
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 编码合成的肽的氨基酸序列的DNA
<400> 24
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat aaaggtgcaa tcattggact catggtgggc 60
ggtgttgtca tatgt 75
<210> 25
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 编码合成的肽的氨基酸序列的DNA
<400> 25
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat aaaggtgcaa tcattggact catggtgggc 60
ggtgttgtct gt 72
<210> 26
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 编码合成的肽的氨基酸序列的DNA
<400> 26
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat aaaggtgcaa tcattggact catggtgggc 60
ggtgtttgt 69
<210> 27
<211> 66
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 编码合成的肽的氨基酸序列的DNA
<400> 27
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat aaaggtgcaa tcattggact catggtgggc 60
ggttgt 66
<210> 28
<211> 63
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 编码合成的肽的氨基酸序列的DNA
<400> 28
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat aaaggtgcaa tcattggact catggtgggc 60
tgt 63
<210> 29
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 编码合成的肽的氨基酸序列的DNA
<400> 29
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat aaaggtgcaa tcattggact catggtgtgt 60
<210> 30
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 编码合成的肽的氨基酸序列的DNA
<400> 30
gatgcagaat tccgacatga ctcaggaaaa ggtgcaatca ttggactcat ggtgggctgt 60
<210> 31
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 编码合成的肽的氨基酸序列的DNA
<400> 31
gcagaattcc gacatgactc aggatataaa ggtgcaatca ttggactcat ggtgggctgt 60
<210> 32
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 编码合成的肽的氨基酸序列的DNA
<400> 32
gaattccgac atgactcagg atataaaggt gcaatcattg gactcatggt gggctgt 57
<210> 33
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 编码合成的肽的氨基酸序列的DNA
<400> 33
gcagaattcc gacatgactc aggaaaaggt gcaatcattg gactcatggt gggctgt 57
<210> 34
<211> 102
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 编码合成的肽的氨基酸序列的DNA
<400> 34
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat gaagttcatc atcaaaaatt ggtgaaaggt 60
gcaatcattg gactcatggt gggcggtgtt gtcatagcgt gt 102
<210> 35
<211> 84
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 编码合成的肽的氨基酸序列的DNA
<400> 35
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat gaagttcatc atcaaaaatt ggtgtgtttc 60
tttgcagaag atgtgggttc aaac 84
<210> 36
<211> 81
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 编码合成的肽的氨基酸序列的DNA
<400> 36
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat gaagttcatc atcaaaaatt ggtgtgtttc 60
tttgcagaag atgtgggttc a 81
<210> 37
<211> 90
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 编码合成的肽的氨基酸序列的DNA
<400> 37
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat gaagttcatc atcaaaaatt ggtgtgtttc 60
tttgcagaag atgtgggttc aaacaaatgt 90
<210> 38
<211> 87
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 编码合成的肽的氨基酸序列的DNA
<400> 38
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat gaagttcatc atcaaaaatt ggtgtgtaaa 60
ggtgcaatca ttggactcat ggtgggc 87
<210> 39
<211> 90
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 编码合成的肽的氨基酸序列的DNA
<400> 39
gatgcagaat tccgacatga ctcaggatat gaagttcatc atcaaaaatt ggtgtgtaaa 60
ggtgcaatca ttggactcat ggtgggctgt 90
<210> 40
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 40
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Ala Ile Ile Gly Leu Met
1 5 10 15
Val Gly Gly Val Val Ile Ala Cys
20
<210> 41
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 41
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Gly Ala Ile Ile Gly Leu
1 5 10 15
Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala Cys
20 25
<210> 42
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 42
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Lys Gly Ala Ile Ile Gly
1 5 10 15
Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala
20 25
<210> 43
<211> 40
<212> PRT
<213> 智人
<400> 43
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
1 5 10 15
Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile
20 25 30
Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val
35 40
<210> 44
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 44
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Lys Gly Ala Ile Ile Gly
1 5 10 15
Leu Met Cys
<210> 45
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 45
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Lys Gly Ala Ile Ile Gly
1 5 10 15
Leu Cys
<210> 46
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 46
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met
1 5 10 15
Val Gly Cys
<210> 47
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 47
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met Val
1 5 10 15
Gly Cys
<210> 48
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 48
Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met Val
1 5 10 15
Gly Cys
<210> 49
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 49
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
1 5 10 15
Leu Val Cys Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys
20 25
<210> 50
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 50
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
1 5 10 15
Leu Val Cys Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly
20 25
<210> 51
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 51
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
1 5 10 15
Leu Val Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Cys
20 25
<210> 52
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<400> 52
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
1 5 10 15
Leu Val Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Cys
20 25
<210> 53
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成的肽
<220>
<221> misc_feature
<222> (29)..(29)
<223> Xaa是谷胱甘肽
<400> 53
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
1 5 10 15
Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Xaa
20 25
Claims (4)
1.一种肽，其特征在于在淀粉状蛋白β肽的部分或来源于淀粉状蛋白β肽的序列中加入或插入半胱氨酸或半胱氨酸类似物，所述肽选自：
SEQ ID NO:2所示的1-10?28-42AACys；
SEQ ID NO:3所示的1-10?28-41AACys；
SEQ ID NO:4所示的1-10?28-40AACys；
SEQ ID NO:5所示的1-10?28-39AACys；
SEQ ID NO:6所示的1-10?28-38AACys；
SEQ ID NO:7所示的1-10?28-37AACys；
SEQ ID NO:8所示的1-10?28-36AACys；
SEQ ID NO:9所示的1-9?28-37AACys；
SEQ ID NO:10所示的2-10?28-37AACys；
SEQ ID NO:11所示的3-10?28-37AACys；
SEQ ID NO:12所示的2-9?28-37AACys；
SEQ ID NO:13所示的1-18?28-42AACys；
SEQ ID NO:49所示的1-18Cys19-28AA；
SEQ ID NO:14所示的1-18Cys19-27AA；
SEQ ID NO:15所示的1-18Cys19-26AA；
SEQ ID NO:16所示的1-18Cys19-28AACys；
SEQ ID NO:17所示的1-18Cys28-37AA；
SEQ ID NO:18所示的1-18Cys28-37AACys；
SEQ ID NO:19所示的28AA-高半胱氨酸；
28AAC二硫28AAC，其中SEQ ID NO:20所示的28AAC和SEQ ID NO:20所示的28AAC经二硫键彼此结合；以及
28AAC二硫28AACC，其中SEQ ID NO:20所示的28AAC和SEQ ID NO:21所示的28AACC经二硫键彼此结合。
2.权利要求1所述的肽在制备用于预防和治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
3.一种用于预防和治疗阿尔茨海默病的药物，其特征在于所述药物包含如权利要求1所述的肽作为活性成分。
4.一种对预防和治疗阿尔茨海默病有效的DNA疫苗，其特征在于所述疫苗包含编码如权利要求1所述的肽的氨基酸序列的基因片段。
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