CN102159582A - 作为Edg-1受体激动剂的噁唑并嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I噁唑并嘧啶化合物，其中A、R1、R2和R3如权利要求书中所定义。式I化合物调节Edg-1受体的活性，具体为该受体的激动剂及可用于治疗疾病如动脉粥样硬化、心力衰竭或外周动脉阻塞性疾病。本发明还涉及式I化合物的制备方法、它们具体作为药物中活性成分的用途和包含它们的药物组合物。

Description

作为Edg-1受体激动剂的噁唑并嘧啶
本发明涉及式I噁唑并嘧啶化合物：
Figure BDA0000050242390000011
其中A、R1、R2和R3如下所定义。式I化合物调节Edg-1受体的活性，具体为该受体的激动剂且可用于治疗疾病如动脉粥样硬化、心力衰竭或外周动脉阻塞性疾病。本发明还涉及式I化合物的制备方法、它们具体作为药物中活性成分的用途和包含它们的药物组合物。
Edg-1受体是内皮分化基因(Edg)受体家族的成员，所述家族包括八种目前经鉴定的A类GPCR(G蛋白偶联受体)。可将该家族分为通过鞘氨醇-1-磷酸(S1P)活化的受体亚家族(五个成员)和通过溶血磷脂酸(LPA)活化的受体亚家族(三个成员)。内源性配体S1P是多能溶血磷脂，其通过活化Edg受体家族中的GPCR即Edg-1(＝S1P1)、Edg-3(＝S1P3)、Edg-5(＝S1P2)、Edg-6(＝S1P4)和Edg-8(S1P5)而作用于不同的细胞类型。尽管先前也将S1P描述为细胞内信使，但文献中越来越多的证据表明，S1P的大多数作用依赖于所介导的Edg受体。S1P通过鞘氨醇激酶(SPHK)家族来生成且通过不同的磷酸酶或裂解酶来降解(参见D.Meyer zu Heringdorf et al.，Biochim.Biophys.Acta1768(2007)，923-940)。
对于血管系统明显的是，Edg-1受体主要在内皮细胞中表达，而它在血管平滑肌细胞中仅轻微表达，在所述血管平滑肌细胞中Edg-3和Edg-5为主要的S1P受体。因此，S1P受体在血管系统中的不同表达使特异性的Edg-1受体活化是人们所期望的，这是因为与内源性配体S1P相比，特异性的Edg-1受体活化导致显著的内皮活化而对血管平滑肌细胞不具有相关的影响。就动脉粥样硬化而言，内皮细胞中Edg-1受体的活化被证实对内皮细胞的功能是有益的(参见H.Ozaki，et al.，J.Atheroscler.Thromb.10(2003)，125-131)。Edg-1信号传导先前被证实导致一氧化氮(＝NO)的释放(J.Igarashi et al.，J.Biol.Chem.275(2000)，32363-32370)且保留它的抗粘附性质，这是因为它防止细胞因子所致细胞粘附分子的暴露和单核细胞与内皮细胞的粘附(D.T.Bolick et al.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.25(2005)，976-981)。另外，Edg-1受体信号传导促进内皮细胞迁移和内皮细胞存活(Y.-G.Kwon et al.，J.Biol.Chem.276(2001)，10627-10633)。Edg-1受体信号传导的特殊性质是如下保护内皮细胞屏障功能：靶向于肌动纤维和蛋白的重组，这对于粘附连接如N-钙粘蛋白的稳定是关键的(J.-H.Paik et al.，Genes Develop.18(2004)，2392-2403)，从而加强细胞-细胞之间的接触，因此导致内皮细胞旁透过性的降低(K.L.Schaphorst et al.，Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.285(2003)，L258-L267)。尽管Edg-1受体信号传导对血管网络本身的发展没有作用，但Edg-1受体信号传导对于血管成熟是重要的，其中它促进新生血管的稳定。Edg-1受体敲除小鼠不能存活且死于子宫内出血，这是因为信号传导在胚胎血管生成期间是非冗余的(M.Kono et al.，J.Biol.Chem.279(2004)，29367-29373)。Edg-1信号传导与血管成熟的相关性在肿瘤血管发生中也是明显的，这是因为Edg-1信号传导的药理学缺损是抗血管生成的且对于肿瘤血管发生是重要的(K.LaMontagne et al.，Cancer Res.66(2006)，221-231)，这也已通过靶向于Edg-1受体的体内siRNA方法得以证实(S.-S.Chae et al.，J.Clin.Invest.114(2004)，1082-1089)。最近已证实，Edg-5受体(其也在内皮细胞中以较低程度表达)信号传导对抗Edg-1使血管透过性降低的保护性作用(T.Sanchez et al.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Bio.27(2007)，1312-1318)，这再次突出了对特异性Edg-1激动剂的需要以改善内皮功能。
Edg-1受体激动剂的主要适应症包括如心血管疾病、动脉粥样硬化、心力衰竭、心脏保护、外周动脉阻塞性疾病、肾脏疾病、炎性疾病、血管透过性障碍、糖尿病、呼吸系统疾病和细胞保护。Edg-1激动剂也可按较高剂量来使用以通过快速耐受/受体脱敏而导致Edg-1受体信号传导的功能缺损。这也提供了Edg-1受体激动剂用作免疫抑制剂和用于治疗多发性硬化或癌症的机会。已研究了非选择性Edg-1受体激动剂FTY-720(fingolimod)在免疫抑制和治疗多发性硬化中的用途，其目前处于治疗多发性硬化的III期临床研究中。最近已在两项独立的研究中证实了FTY-720在预防动脉粥样硬化中的用途(参见J.-R.Nofer et al.，Circulation 115(2007)，501-508；P.Keul et al.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.27(2007)，607-613)。Edg-1激动剂也可与其它药理学活性化合物联用如与细胞抑制剂联用(在该情况下Edg-1激动剂为内皮细胞提供保护)或与抗动脉粥样硬化剂如他汀类药物或HDL(高密度脂蛋白)增强剂联用。另外，Edg-1激动剂可与副作用为水肿的药理学活性化合物(如PPARγ(过氧化物增殖物激活受体γ)激动剂、ACE/NEP(血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶)抑制剂或凝血因子Xa抑制剂)联用或用于治疗感染性休克。另外，Edg-1激动剂可用于预防如心脏手术中出现的血管透过性过高。
已在现有技术中描述了几类低分子量Edg-1激动剂，参见如WO03/061567、WO 2005/000833、WO 2005/058848、WO 2005/123677、WO2006/010379和WO 2006/047195。然而，仍然需要更有效的低分子量Edg-1激动剂，尤其是就安全性和Edg受体选择性而言。另外，除了作为有效的Edg-1激动剂之外，还期望的是，上述化合物还具有其它有利的性质如在血浆、肝脏和血管组织中的稳定性。本发明通过提供式I噁唑并嘧啶化合物而满足该需要。
已披露了可用于药物应用的二环嘧啶衍生物，参见如EP 1666468、WO2004/096813、WO 2005/067546和WO 2005/069865。然而，尚未提及式I噁唑并[5，4-d]嘧啶化合物且现有技术没有暗示上述化合物用作Edg-1激动剂。
因此，本发明主题为式I噁唑并嘧啶化合物，其呈任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物：
Figure BDA0000050242390000031
其中
A为-(CR4R5)a-CR6R7-(CR8R9)b-，其中a和b彼此独立选自0和1；
R1选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het1-CuH2u-，其中u选自0、1、2和3；
R2选自苯基、萘基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元至10元单环或二环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基、萘基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22；
R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至10元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；
R4、R5、R8和R9彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基；
R6和R7彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C8)-亚烷基；
R21选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-，其中v选自0、1和2；
R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、R25-S(O)m-、氨基、羟基羰基、R25-O-C(O)-、氨基羰基、R24、R24-NH-、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；
R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；
R25选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基、Het2和Het3及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基及其中x选自0、1和2；
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基、羟基羰基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4；
R31选自(C1-C4)-烷基、苯基-CqH2q-、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基羰基和R33-O-C(O)-，其中q选自1、2和3及其中所述苯基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、羟基羰基、R34-O-C(O)-、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1、2和3及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
R33和R34彼此独立选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CsH2s-和苯基-CtH2t-，其中s选自0、1和2及t选自1和2；
Het1为包含1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子且通过环碳原子来结合的饱和4元至7元单环杂环残基，其中所述杂环残基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C1-C4)-烷基；
Het2为包含1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基；
Het3为包含1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和4元至7元单环杂环残基，其中所述杂环残基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C1-C4)-烷基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立；
其中所有环烷基，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C1-C4)-烷基；
其中所有烷基、亚烷基、CqH2q、CrH2r、CsH2s、CtH2t、CuH2u、CvH2v、CwH2w、CxH2x、CyH2y、烯基和炔基，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选取代有一个或多个氟取代基。
可在式I化合物中出现多次的结构组件如基团、取代基、杂环成员、数字或其它特征(如烷基，基团如R22、R23、R25或R32，数字如w或y)均可彼此独立具有任何所述含义及在每种情况下可彼此相同或不同。例如，二烷基氨基中的烷基可相同或不同。
烷基、烯基和炔基可为线型即直链或支链的。这也适用于以下情况：当它们是其它基团[如烷基氧基(＝烷氧基或烷基-O-基团)、烷基氧基羰基或经烷基取代的氨基]中的一部分时或当它们被取代时。基于相应的定义，烷基中的碳原子数目可为1、2、3、4、5或6或为1、2、3或4或为1、2或3。烷基的实例为甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(包括正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基)和己基(包括正己基、3，3-二甲基丁基和异己基)。烯基和炔基中的双键和叁键可存在于任何位置。在本发明一个实施方案中，烯基含有一个双键且炔基含有一个叁键。在本发明一个实施方案中，烯基或炔基含有至少三个碳原子且通过不为双键或叁键中的一部分的碳原子与分子中的剩余部分结合。烯基和炔基的实例为乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(＝烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、丙-2-炔基(＝炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、己-4-炔基或己-5-炔基。取代的烷基、取代的烯基和取代的炔基可在任何位置被取代，条件是相应的化合物足够稳定且适于所期望的目的如用作药物物质。先决条件即具体基团和式I化合物足够稳定且适于所期望的目的如用作药物物质通常适用于式I化合物中所有基团的定义。
只要可适用，上述关于烷基的解释同样适用于二价烷基如亚烷基和基团-(CR4R5)a-CR6R7-(CR8R9)b-、CqH2q、CrH2r、CsH2s、CtH2t、CuH2u、CvH2v、CwH2w、CxH2x和CyH2y，所述基团因此可类似地为直链和支链的。二价烷基的实例为-CH2-(＝亚甲基)、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-，-CH2-C(CH3)2-。如果数字如基团CuH2u中的数字u为0(＝零)，则与所述基团如CuH2u连接的两个基团通过单键彼此直接连接。类似地，如果数字a和b中的任何一个为0，则基团CR6R7通过单键与式I中所示的噁唑并嘧啶环和/或基团R3直接连接。
环烷基中的环碳原子数目可为3、4、5、6或7。在本发明一个实施方案中，环烷基中的环碳原子数目，独立于任何其它环烷基中的环碳原子数目，为3、4、5或6，在另一个实施方案中为3、4或5，在另一个实施方案中为3或4，在另一个实施方案中为3，在另一个实施方案中为5、6或7，在另一个实施方案中为5或6，在另一个实施方案中为6或7，在另一个实施方案中为6。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选取代有一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基(其可位于任何位置)，即环烷基可不取代有烷基取代基或取代有烷基取代基如取代有1、2、3或4个(C1-C4)-烷基取代基或取代有1或2个(C1-C4)-烷基取代基如取代有甲基。经烷基取代的环烷基的实例为4-甲基环己基、4-叔丁基环己基或2，3-二甲基环戊基。环烷基烷基(其可被表示为如(C3-C7)-环烷基-CuH2u-那样的基团)的实例为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丁基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、2-环庚基乙基。
烷基、二价烷基、烯基、炔基和环烷基，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选取代有一个或多个氟取代基(其可位于任何位置)，即所述基团可不取代有氟取代基或取代有氟取代基如取代有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氟取代基或取代有1、2、3、4、5、6、7、8或9个氟取代基或取代有1、2、3、4、5、6或7个氟取代基或取代有1、2、3、4或5个氟取代基或取代有1、2或3个氟取代基或取代有1或2个氟取代基。经氟取代的所述基团的实例为三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、4，4，4-三氟丁基、七氟异丙基、-CHF-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、-C(CH3)2-CF2-、-CF2-C(CH3)2-、1-氟环丙基、2，2-二氟环丙基、3，3-二氟环丁基、1-氟环己基、4，4-二氟环己基、3，3，4，4，5，5-六氟环己基。其中烷基部分经氟取代的烷氧基的实例为三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基。在本发明一个实施方案中，氟取代基和(C1-C4)-烷基取代基(所述氟取代基和(C1-C4)-烷基取代基独立于任何其它取代基而任选存在于式I化合物中的环烷基上)的总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11，在另一个实施方案中为1、2、3、4、5、6、7、8或9，在另一个实施方案中为1、2、3、4或5，在另一个实施方案中为1、2、3或4。
任选取代有一个或多个取代基的基团如苯基、萘基和芳族杂环残基可不被取代或被取代如取代有1、2、3、4或5个或取代有1、2、3或4个或取代有1、2或3个或取代有1或2个或取代有1个相同或不同的取代基(其可位于任何位置)。在本发明一个实施方案中，式I化合物中硝基取代基的总数不大于2。在母体环系的5元环的环氮原子上带有氢原子的芳族含氮杂环(如吡咯环、咪唑环、吲哚环或苯并咪唑环)可在环碳原子上和/或在上述环氮原子上被取代。在本发明一个实施方案中，上述环氮原子上的取代基选自(C1-C4)-烷基，即芳族杂环中的上述环氮原子带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基。当指出芳族杂环和任何其它杂环中的环氮原子可带有氢原子或取代基时，上述环氮原子带有氢原子或取代基或不带有氢原子或取代基。带有氢原子或取代基的环氮原子出现在含氮芳族5元环中(如存在于吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑中)和出现在非芳族环(包括饱和环)中。除非不带有氢原子或取代基的环氮原子以荷正电形式存在，不带有氢原子或取代基的环氮原子(包括除了带有氢原子或取代基的环氮原子之外的任何其它环氮原子)出现在芳族环中(如存在于噻唑、咪唑、吡啶或苯并咪唑中)和出现在非芳族环中，在所述非芳族环中它们作为桥头原子或作为双键的一部分及它们以这样的环氮原子出现，环通过环氮原子来结合。式I化合物的芳族杂环中的合适环氮原子(如吡啶环或喹啉环中的环氮原子)通常也可按N-氧化物或季铵盐[如N-(C1-C4)-烷基盐如N-甲基盐]形式存在，其中在本发明一个实施方案中，上述季铵盐中的抗衡阴离子为生理学上可接受的阴离子，其衍生自这样的酸，所述酸可形成生理学上可接受的盐。在单取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位。在二取代的苯基中，取代基可位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在三取代的苯基中，取代基可位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。萘基可为1-萘基(＝萘-1-基)或2-萘基(＝萘-2-基)。在单取代的1-萘基中，取代基可位于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。在单取代的2-萘基中，取代基可位于1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。在二取代的萘基中，取代基同样可位于任何两个位置，所述位置在这样的环中，萘基通过所述环来结合，和/或所述位置在另一个环中。
在表示R2、R3、R24或基团Het2的芳族杂环残基(可将其称为杂芳基)中及在式I化合物的所有其它杂环(包括基团Het1、Het3和表示R3和R24的非芳族杂环基团)中，环杂原子通常选自N、O和S，其中N包括带有氢原子或取代基的环氮原子及不带有氢原子或取代基的环氮原子。环杂原子可位于任何位置，条件是杂环系统是本领域已知、稳定和作为亚组适于式I化合物目标用途如用作药物物质的。在本发明一个实施方案中，两个环氧原子不能存在于任何杂环的相邻环位置，在另一个实施方案中选自氧和硫的两个环杂原子不能存在于任何杂环的相邻环位置。饱和环在环中不含有双键。不饱和环系可为芳族或部分不饱和(包括部分芳族)的，在部分不饱和(包括部分芳族)的情况下，二环系中的一个环是芳族的且所述环系通过非芳族环中的原子来结合。基于相应的基团，不饱和环可在环中含有1、2、3、4或5个双键。芳族基团在环中含有由6或10个离域π电子构成的环状系统。基于相应的基团，饱和杂环和非芳族不饱和杂环(包括Het1、Het3和表示R3和R24的非芳族基团)可为4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元。在本发明一个实施方案中，芳族杂环为5元或6元单环或8元、9元或10元二环，在另一个实施方案中为5元或6元单环或9元或10元二环，在另一个实施方案中为5元或6元单环，其中所述8元、9元或10元二环分别由两个稠合的5元环、彼此稠合的5元环和6元环及两个稠合的6元环构成。在二环芳族杂环基团中，一个或两个环可含有杂环成员及一个或两个环可为芳族的。通常，含有芳族环和非芳族环的二环系当它们通过芳族环中的碳原子来结合时被视为芳族的及当它们通过非芳族环中的碳原子来结合时被视为非芳族的。除非另有说明，杂环基团(包括芳族杂环基团)可通过任何合适的环碳原子来结合及在含氮杂环的情况下，可通过任何合适的环氮原子来结合。在本发明一个实施方案中，式I化合物中的芳族杂环基团，独立于任何其它芳族杂环基团，通过环碳原子来结合，在另一个实施方案中通过环氮原子来结合。基于相应杂环基团的定义，在本发明一个实施方案中，可存在于杂环基团中的环杂原子数目，独立于任何其它杂环基团中的环杂原子数目，为1、2、3或4，在另一个实施方案中为1、2或3，在另一个实施方案中为1或2，在另一个实施方案中为1，其中所述环杂原子可相同或不同。任选取代的杂环基团，独立于任何其它杂环基团，可为未取代的或取代有一个或多个相同或不同的取代基如取代有1、2、3、4或5个取代基或取代有1、2、3或4个取代基或取代有1、2或3个取代基或取代有1或2个取代基或取代有1个取代基，所述取代基在相应基团的定义中被指出。杂环基团上的取代基可位于任何位置。例如，在吡啶-2-基中，取代基可位于3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，在吡啶-3-基中，取代基可位于2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，在吡啶-4-基中，取代基可位于2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位。
母体杂环(杂环基团(包括芳族杂环基团、饱和杂环基团和非芳族不饱和杂环基团)可衍生自所述母体杂环)的实例为氮杂环丁二烯、氧杂环丁烯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、[1，3]二氧杂环戊烯、噁唑(＝[1，3]噁唑)、异唑唑(＝[1，2]噁唑)、噻唑(＝[1，3]噻唑)、异噻唑(＝[1，2]噻唑)、[1，2，3]三唑、[1，2，4]三唑、[1，2，4]噁二唑、[1，3，4]噁二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]噻二唑、四唑、吡啶、吡喃、噻喃、哒嗪、嘧啶、吡嗪、[1，3]噁嗪、[1，4]噁嗪、[1，3]噻嗪、[1，4]噻嗪、[1，2，3]三嗪、[1，3]二硫杂环己二烯、[1，4]二硫杂环己二烯、[1，2，4]三嗪、[1，3，5]三嗪、[1，2，4，5]四嗪、氮杂
Figure BDA0000050242390000101
[1，3]二氮杂[1，4]二氮杂
Figure BDA0000050242390000103
[1，3]氧杂氮杂
Figure BDA0000050242390000104
[1，4]氧杂氮杂[1，3]硫杂氮杂
Figure BDA0000050242390000106
[1，4]硫杂氮杂氮杂环辛四烯、氮杂环癸五烯、环戊并[b]吡咯、2-氮杂二环[3.1.0]己烷、3-氮杂二环[3.1.0]己烷、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、[1，3]苯并二氧杂环戊烯(＝1，2-亚甲基二氧基苯)、[1，3]苯并噁唑、[1，3]苯并噻唑、苯并咪唑、噻吩并[3，2-c]吡啶、色烯、异色烯、[1，4]苯并二氧杂环己烯、[1，4]苯并噁嗪、[1，4]苯并噻嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、噻吩并噻吩、[1，8]二氮杂萘和其它二氮杂萘、蝶啶及相应的饱和杂环和相应的部分饱和杂环，其中环系中的一个或多个如一个、两个、三个、四个或所有双键(包括芳族环中的双键)被单键代替如氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷、二氢吡啶、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷、色满、异色满、[1，4]苯并二氧杂环己烷-(＝1，2-亚乙基二氧基苯)、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉。
可在式I化合物中出现的芳族杂环残基的实例为噻吩基(包括噻吩-2-基和噻吩-3-基)、吡啶基(包括吡啶-2-基(＝2-吡啶基)、吡啶-3-基(＝3-吡啶基)和吡啶-4-基(＝4-吡啶基))、咪唑基(包括如1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基和1H-咪唑-5-基)、[1，2，4]三唑基(包括1H-[1，2，4]三唑-1-基和4H-[1，2，4]三唑-3-基)、四唑基(包括1H-四唑-1-基和1H-四唑-5-基)、喹啉基(包括喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基和喹啉-8-基)，所有所述基团如相应基团的定义中所述那样任选被取代。可在式I化合物中出现的饱和杂环残基和非芳族不饱和杂环残基的实例为氮杂环丁烷基、吡咯烷基(包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基)、2，5-二氢-1H-吡咯基、哌啶基(包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基)、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2，5，6-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、氮杂环癸烷基、八氢环戊并[b]吡咯基、2，3-二氢-1H-吲哚基、八氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、八氢-1H-异吲哚基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、十氢喹啉基、1，2-二氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、十氢异喹啉基、4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、六氢嘧啶基、1，2-二氢嘧啶基、哌嗪基、[1，3]二氮杂环庚烷基、[1，4]二氮杂环庚烷基、噁唑烷基、[1，3]氧杂氮杂环己烷基、[1，3]氧杂氮杂环庚烷基、吗啉基(包括吗啉-2-基、吗啉-3-基和吗啉-4-基)、[1，4]氧杂氮杂环庚烷基、噻唑烷基、[1，3]硫杂氮杂环己烷基、硫吗啉基(包括硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基和硫吗啉-4-基)、3，4-二氢-2H-[1，4]噻嗪基、[1，3]硫杂氮杂环庚烷基、[1，4]硫杂氮杂环庚烷基、[1，4]硫杂氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、[1，2，4]氧杂二氮杂环戊烷基、[1，2，4]硫杂二氮杂环戊烷基、[1，2，4]三氮杂环戊烷基、[1，3，4]氧杂二氮杂环戊烷基、[1，3，4]硫杂二氮杂环戊烷基、[1，3，4]三氮杂环戊烷基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、2，3-二氢噻吩基、2，5-二氢噻吩基、2，3-二氢吡咯基、2，3-二氢异噁唑基、4，5-二氢异噁唑基、2，5-二氢异噁唑基、2，3-二氢异噻唑基、4，5-二氢异噻唑基、2，5-二氢异噻唑基、2，3-二氢吡唑基、4，5-二氢吡唑基、2，5-二氢吡唑基、2，3-二氢噁唑基、4，5-二氢噁唑基、2，5-二氢噁唑基、2，3-二氢噻唑基、4，5-二氢噻唑基、2，5-二氢噻唑基、2，3-二氢咪唑基、4，5-二氢咪唑基、2，5-二氢咪唑基、四氢哒嗪基、四氢嘧啶基、四氢吡嗪基、四氢[1，3，5]三嗪基、[1，3]二硫杂环己烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、[1，3]二氧杂环戊烷基、3，4，5，6-四氢吡啶基、4H-[1，3]噻嗪基、1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢噻吩基、2-氮杂二环[3.1.0]己基(包括2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)、3-氮杂二环[3.1.0]己基(包括3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基(包括2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)，所有所述基团通过任何合适的环碳原子或环氮原子来结合且如相应基团的定义中所述那样任选被取代。
卤素为氟、氯、溴或碘。在本发明一个实施方案中，式I化合物中的任何卤素，独立于任何其它卤素，选自氟、氯和溴，在另一个实施方案中选自氟和氯。
当氧代基团与碳原子结合时，它代替母体系统的碳原子上的两个氢原子。因此，如果链或环中的CH2基团取代有氧代(即取代有经双键结合的氧原子)，则它变为C(O)(＝C(＝O))基团。明显地，氧代基团不能以芳族环(如苯基)的碳原子上的取代基形式出现。当杂环基团中的环硫原子可带有一个或两个氧代基团时，在它不带有任何氧代基团的情况下，它为非氧化的硫原子S或在它带有一个氧代基团的情况下，它为S(O)基团(＝亚砜基团或S-氧化物基团)或在它带有两个氧代基团的情况下，它为S(O)2基团(＝砜基团或S，S-二氧化物基团)。
本发明包括式I化合物及其盐和溶剂化物的所有立体异构形式。就每个手性中心(独立于任何其它手性中心)而言，式I化合物可按S构型或基本S构型存在或按R构型或基本R构型存在或按S异构体和R异构体的任何比例混合物形式存在。本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体及两种或更多种立体异构体的所有比例混合物(如对映异构体和/或非对映异构体的所有比例混合物)。因此，可按对映异构体形式存在的本发明化合物可按对映异构体纯形式(左旋对映体和右旋对映体)存在和按两种对映异构体的所有比例混合物形式(包括外消旋体)存在。在E/Z异构或顺/反异构(如就双键或环如环烷基环而言)的情况下，本发明包括E式和Z式或顺式和反式及这些形式的所有比例混合物。在本发明一个实施方案中，可按两种或更多种立体异构形式出现的化合物为纯的单独立体异构体或基本纯的单独立体异构体。单独立体异构体的制备可例如如下进行：异构体的混合物通过常规方法(如通过色谱或结晶)来分离，在合成中使用具有立体化学一致性的起始物质或进行立体选择性合成。任选地，可在分离立体异构体前进行衍生化。可在合成的式I化合物阶段或在合成的起始物质阶段或在合成的中间体阶段对立体异构体的混合物进行分离。本发明还包括式I化合物及其盐和溶剂化物的所有互变异构形式。
在式I化合物含有一个或多个酸性和/或碱性基团(即成盐基团)的情况下，本发明还包括它们相应的生理学上或毒理学上可接受的盐即无毒盐，特别是它们的药学上可接受的盐。因此，含有酸性基团如羟基羰基(＝羧基＝C(O)-OH基团)的式I化合物可按上述基团形式存在且可根据本发明以如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐形式使用。上述盐的更具体实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、季铵盐如四烷基铵盐或与氨或有机胺如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸形成的酸加成盐。含有碱性基团即可被质子化的基团如氨基或含氮杂环的式I化合物可按上述基团形式存在且可根据本发明以它们与无机酸和有机酸形成的加成盐形式使用。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、丙二酸、富马酸、马来酸、枸橼酸和本领域技术人员已知的其它酸。如果式I化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，则除了所述盐形式之外，本发明还包括内盐(＝甜菜碱型盐或两性离子型盐)。式I化合物的盐可通过本领域技术人员已知的常规方法来得到，如在溶剂或稀释剂中使式I化合物与有机酸或碱或无机酸或碱接触或与另一种盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括式I化合物的所有以下盐，所述盐由于成盐酸或成盐碱的低生理学相容性而不适于在药物中直接使用，但所述盐可例如用作化学反应中的中间体或用于制备生理学上可接受的盐。
本发明还包括式I化合物的所有溶剂化物(如水合物或与醇如(C1-C4)-烷醇的加合物)、式I化合物的活性代谢物及式I化合物的前药和衍生物(如由羧基形成的酯或酰胺)，所述前药和衍生物在体外可不必显示出药理学活性，但所述前药和衍生物在体内转化成药理学活性化合物。
在本发明一个实施方案中，A为-(CR4R5)a-CR6R7-，其中a选自0和1及其中所述部分CR6R7与基团R3结合，在另一个实施方案中，A为-CR6R7-(CR8R9)b-，其中b选自0和1及其中所述部分CR6R7与式I中所示的噁唑并嘧啶环结合，在另一个实施方案中，A为-CR6R7-，在另一个实施方案中，A选自-CH2-和-CH2-CH2-，在另一个实施方案中，A为-CH2-，在另一个实施方案中，A为-CH2-CH2-，在另一个实施方案中，A为-C(CH3)2-，在另一个实施方案中，A为环丙烷-1，1-二基，即在最后一个实施方案中，A为-CR6R7-且R6和R7一起为二价基团-CH2-CH2-。
在本发明一个实施方案中，R1选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het1-CuH2u-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het1-CuH2u-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基和(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基和(C2-C6)-烯基，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基。在一个实施方案中，数字u选自0、1或2，在另一个实施方案中选自0或1，在另一个实施方案中选自1、2或3，在另一个实施方案中选自1或2，在另一个实施方案中，u为0，在另一个实施方案中，u为1。在一个实施方案中，表示R1的(C1-C6)-烷基为(C2-C6)-烷基，在另一个实施方案中为(C3-C5)-烷基，在另一个实施方案中为(C2-C5)-烷基。在一个实施方案中，表示R1的(C2-C6)-烯基和(C2-C6)-炔基分别为(C3-C6)-烯基和(C3-C6)-炔基，在另一个实施方案中分别为(C3-C4)-烯基和(C3-C4)-炔基。在一个实施方案中，存在于R1中的(C3-C7)-环烷基为(C3-C6)-环烷基，在另一个实施方案中为(C3-C5)-环烷基。
在本发明一个实施方案中，R2选自苯基和芳族5元至6元单环或9元至10元二环杂环残基，在另一个实施方案中，R2选自苯基和芳族5元至6元单环杂环残基，在另一个实施方案中，R2选自苯基和吡啶基，在另一个实施方案中，R2为苯基，在另一个实施方案中，R2为吡啶基，在另一个实施方案中，R2为芳族5元至6元单环杂环残基，在另一个实施方案中，R2为芳族9元至10元二环杂环残基，其中所有基团任选被取代及其中所述杂环如就R2所定义。在一个实施方案中，表示R2的芳族杂环残基可含有一个或多个不带有氢原子或取代基的环氮原子(如在吡啶环中)，但R2不含有可带有氢原子或取代基的环氮原子(如在吡咯环中)。在一个实施方案中，表示R2的芳族杂环基团中的环杂原子数目为1或2，在另一个实施方案中，其为1。在一个实施方案中，表示R2的芳族杂环残基选自呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，在另一个实施方案中选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，在另一个实施方案中选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，在另一个实施方案中选自呋喃基、噻吩基、吡啶基和嘧啶基，在另一个实施方案中选自呋喃基、噻吩基和吡啶基，在另一个实施方案中，表示R2的芳族杂环残基为吡啶基，所有所述基团如就R2所述那样任选被取代。在另一个实施方案中，R2选自呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和嘧啶-5-基中的一个或多个，在另一个实施方案中选自苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和嘧啶-5-基，在另一个实施方案中选自吡啶-3-基和吡啶-4-基，在另一个实施方案中选自苯基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，所有所述基团如就R2所述那样任选被取代。在一个实施方案中，任选存在于R2的环碳原子上的取代基R22数目为1、2、3、4或5，在另一个实施方案中为1、2、3或4，在另一个实施方案中为1、2或3，在另一个实施方案中为1或2，在另一个实施方案中为1。R2中不带有取代基R22的环碳原子带有氢原子。
表示R3的单环或二环环残基可为碳环或杂环。在本发明一个实施方案中，R3中的环杂原子数目为0、1、2或3，在另一个实施方案中，其为0、1或2，在另一个实施方案中，其为0或1，在另一个实施方案中，其为0，在另一个实施方案中，其为1、2、3或4，在另一个实施方案中，其为1、2或3，在另一个实施方案中，其为1或2，在另一个实施方案中，其为1。在一个实施方案中，R3中的环杂原子选自N和O，在另一个实施方案中选自N和S，在另一个实施方案中选自O和S，在另一个实施方案中，其为N，其中环氮原子可带有氢原子或取代基(在饱和或部分饱和杂环中或在杂环的5元芳族环如吡咯或苯并咪唑中)或不带有氢原子或取代基(在芳族杂环如咪唑或吡啶中或当R3通过环氮原子来结合时)。通常，R3可通过任何合适的环碳原子和环氮原子来结合。在一个实施方案中，R3通过环碳原子来结合，在另一个实施方案中通过环氮原子来结合。就表示R3的包含一个或多个环硫原子的杂环残基而言，在一个实施方案中，环硫原子中的一个是非氧化的或带有一个或两个氧代基团及任何其它环硫原子是非氧化的。表示R3的单环或二环环残基可为不饱和的且在该情况下在环中含有1、2、3、4或5个或1、2、3或4个或1、2或3个或1或2个或1个双键及可在任何一个或两个环中为芳族或非芳族或饱和的且在饱和的情况下在环中不含有双键。在本发明一个实施方案中，R3为饱和或芳族的。如果R3包含可带有氢原子或取代基R31的环氮原子，则上述环氮原子中的一个或上述环氮原子中的两个可带有取代基R31。在一个实施方案中，R3中的环碳原子上的任选取代基R32数目为1、2、3、4、5或6，在另一个实施方案中为1、2、3、4或5，在另一个实施方案中为1、2、3或4，在另一个实施方案中为1、2或3，在另一个实施方案中为1或2，在另一个实施方案中为1。R3可为4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元的。在一个实施方案中，R3为4元至9元的，在另一个实施方案中为4元至8元的，在另一个实施方案中为4元至7元的，在另一个实施方案中为5元至7元的，在另一个实施方案中为5元或6元的，在另一个实施方案中为6元的，在另一个实施方案中为8元至10元的，在另一个实施方案中为9元至10元的。在一个实施方案中，R3为单环的，在另一个实施方案中为二环的。在一个实施方案中，表示R3的二环基团为至少7元的。特别地，表示R3的环残基可为环烷基、苯基、萘基、不饱和芳族或非芳族杂环残基或饱和杂环残基，所有所述基团如就R3所述那样在环碳原子和环氮原子上任选被取代。只要可适用，上文就上述基团给出的所有解释同样适用于R3。可表示R3的另一个基团实例为环烯基如(C5-C7)-环烯基，其可通过任何环碳原子来结合且如就R3所述那样任选被取代。在一个实施方案中，表示R3的环烯基上的任选取代基R32选自氟和(C1-C4)-烷基。在一个实施方案中，环烯基在环中含有一个双键，其可存在于任何位置。环烯基的实例为环戊烯基(包括环戊-1-烯基、环戊-2-烯基和环戊-3-烯基)、环己烯基(包括环己-1-烯基、环己-2-烯基和环己-3-烯基)和环庚烯基(包括环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环戊-3-烯基和环庚-4-烯基)。在本发明一个实施方案中R3可选自其中任何一个或多个的环残基实例为环丁基、环戊基、环己基、苯基、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-3-基)、四氢吡喃基(包括四氢吡喃-4-基)、氮杂环丁烷基(包括氮杂环丁烷-1-基)、吡咯烷基(包括吡咯烷-1-基)、哌啶基(包括哌啶-1-基)、咪唑烷基(包括咪唑烷-1-基)、哌嗪基(包括哌嗪-1-基)、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基(包括2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)、[1，4]氧杂氮杂环庚烷基(包括[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)、噻唑烷基(包括噻唑烷-3-基)、异噻唑烷基(包括异噻唑烷-2-基)、吗啉基(包括吗啉-4-基)、硫吗啉基(包括硫吗啉-4-基)、吡唑基(包括吡唑-1-基)、咪唑基(包括咪唑-1-基)、[1，2，3]三唑基(包括[1，2，3]三唑-1-基)、[1，2，4]三唑基(包括[1，2，4]三唑-1-基)、吡啶基(包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)和苯并咪唑基(包括2，3-二氢苯并咪唑-1-基)，其中就所有所述基团而言，如果可适用，则环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及其中所有所述基团任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32及其中就所有所述基团而言，如果可适用，则环硫原子可为非氧化的(即以硫原子形式存在)或带有一个或两个氧代基团(即以亚砜或砜形式存在)。
在一个实施方案中，R3选自苯基和饱和或不饱和4元至7元单环环残基，在另一个实施方案中选自苯基和饱和或不饱和5元至7元单环环残基，在另一个实施方案中选自苯基、吡啶基和饱和4元至7元单环环残基，在另一个实施方案中选自苯基、吡啶基和饱和5元至7元单环环残基，在另一个实施方案中选自苯基和饱和4元至7元单环环残基，在另一个实施方案中选自苯基和饱和5元至7元单环环残基，其中在所有这些实施方案中，所述单环包含1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述苯基、吡啶基和环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32。在另一个实施方案中，R3选自以下基团中的任何一个或多个：苯基、吡咯烷基(包括吡咯烷-1-基)、哌啶基(包括哌啶-1-基)、吗啉基(包括吗啉-4-基)、咪唑基(包括咪唑-1-基)和吡啶基(包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)，其中就所有所述基团而言，如果可适用，则环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R31及其中所有所述基团任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32。在另一个实施方案中，R3为苯基，其任选取代有一个或多个相同或不同的取代基R32。在另一个实施方案中，R3选自吡咯烷基(包括吡咯烷-1-基)、哌啶基(包括哌啶-1-基)和吗啉基(包括吗啉-4-基)，在另一个实施方案中，R3为吗啉-4-基，其中就所有所述基团而言，环氮原子可带有氢原子或取代基R31及其中所有所述基团任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32。
在本发明一个实施方案中，R4、R5、R8和R9彼此独立选自氢、氟和甲基，在另一个实施方案中选自氢和氟，在另一个实施方案中选自氢和甲基及在另一个实施方案中，R4、R5、R8和R9均为氢。在一个实施方案中，R4和R5相同。在另一个实施方案中，R8和R9相同。
在本发明一个实施方案中，二价(C2-C8)-亚烷基，其表示在一起的两个基团R6和R7及其可为直链或支链的及其与带有R6和R7的碳原子一起形成在同一环碳原子上带有基团CR4R5或式I中所示的噁唑并嘧啶环和基团CR8R9或基团R3的环烷烃环，为(C2-C5)-亚烷基，在另一个实施方案中为(C2-C4)-亚烷基，在另一个实施方案中为(C2-C3)-亚烷基，在另一个实施方案中为C2-亚烷基。在一个实施方案中，表示在一起的两个基团R6和R7的二价(C2-C8)-亚烷基通过两个不同的碳原子来与带有R6和R7的碳原子结合及在另一个实施方案中，二价(C2-C8)-亚烷基是由两个或更多个CH2基团构成的链并通过链的末端碳原子来与带有R6和R7的碳原子结合。在一个实施方案中，表示在一起的R6和R7的二价(C2-C8)-亚烷基选自-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-，因此与带有R6和R7的碳原子一起形成的环分别为环丙烷环或环丁烷环及在另一个实施方案中，表示在一起的R6和R7的二价(C2-C8)-亚烷基为基团-CH2-CH2-。在本发明一个实施方案中，R6和R7彼此独立选自氢、氟、甲基和乙基，在另一个实施方案中选自氢、氟和甲基，在另一个实施方案中选自氢和氟，在另一个实施方案中选自氢和甲基，在另一个实施方案中，R6和R7均为氢或在所有这些实施方案中，R6和R7一起为(C2-C8)-亚烷基。在另一个实施方案中，R6和R7彼此独立选自氢、氟、甲基和乙基，在另一个实施方案中选自氢、氟和甲基，在另一个实施方案中选自氢和氟，在另一个实施方案中选自氢和甲基，在另一个实施方案中，R6和R7均为氢。在另一个实施方案中，R6和R7一起为(C2-C8)-亚烷基。
在本发明一个实施方案中，数字v选自0和1，在另一个实施方案中，其为0，在另一个实施方案中，其为1。在一个实施方案中，存在于R21中的(C3-C7)-环烷基为(C3-C6)-环烷基，在另一个实施方案中为(C3-C5)-环烷基，在另一个实施方案中为环丙基。在一个实施方案中，R21选自(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中，R21为甲基。
在本发明一个实施方案中，任选存在于基团R2上的取代基R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R24、R24-O-和R24-C(O)-，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R24、R24-O-和R24-C(O)-，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R24和R24-O-，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、氨基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-和R24，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、R23-O-和R24，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、R24-O-和R24，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、氰基和氨基磺酰基，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和氨基，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、氨基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-和R24，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、氨基、R23-O-和R24，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、氨基、(C1-C4)-烷基氧基和R23-O-，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、氨基、(C1-C4)-烷基氧基和R24，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基和R23-O-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和R23-O-，在另一个实施方案中选自卤素和R23，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和R24，其中在所有这些实施方案中，R23和R24如所定义那样。
在一个实施方案中，任选存在于基团R2上的取代基R22中的1、2、3或4个，在另一个实施方案中，任选存在于基团R2上的取代基R22中的1、2或3个，在另一个实施方案中，任选存在于基团R2上的取代基R22中的1或2个及在另一个实施方案中，任选存在于基团R2上的取代基R22中的1个，如R22的一般定义中所定义，因此选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-，其中R23和R24如所定义那样及任选存在于基团R2上的任何其它取代基R22如1、2或3个其它取代基R22或1或2个其它取代基R22或1个其它取代基R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-、(C1-C4)-烷基-NH-C(O)-和二((C1-C4)-烷基)氨基羰基，其中所有烷基如通常适用于烷基那样彼此独立任选取代有一个或多个氟取代基。在一个实施方案中，任选存在于基团R2上且在上述实施方案中如R22的一般定义中所定义的所述取代基R22如1或2个上述取代基R22或1个上述取代基R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R24、R24-O-和R24-C(O)-，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R24和R24-O-，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、氨基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-和R24，在另一个实施方案中选自卤素、R23、R23-O-和R23-NH-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、R23-O-和R23-NH-，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基和R23-O-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和R24，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和R23-O-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和R23-NH-，在另一个实施方案中选自卤素和R23，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、R23-O-和R24，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、R24-O-和R24，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、氰基和氨基磺酰基，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和氨基，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、氨基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-和R24，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、氨基、R23-O-和R24，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、氨基和R23-O-，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、氨基、(C1-C4)-烷基氧基和R24，其中在所有这些实施方案中，R23和R24如所定义那样。在一个实施方案中，任选存在于基团R2上且在上述实施方案中如R22的一般定义中所定义的所述取代基R22如1或2个上述取代基R22或1个上述取代基R22不位于基团R2中的以下环碳原子上，所述环碳原子与基团R2通过其来与式I中所示的噁唑并嘧啶环结合的原子相邻。在另一个实施方案中，在苯基表示R2的情况下，1或2个上述取代基R22或1个上述取代基R22任选存在于苯基的3位、4位和5位中的任何位置及在另一个实施方案中，1个上述取代基R22存在于苯基的4位。在一个实施方案中，任选存在于基团R2上的所述其它取代基R22如1、2或3个其它取代基R22或1或2个其它取代基R22或1个其它取代基R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-、(C1-C4)-烷基-NH-C(O)-和二((C1-C4)-烷基)氨基羰基，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、氨基、氰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-、(C1-C4)-烷基-NH-C(O)-和二((C1-C4)-烷基)氨基羰基，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、氨基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基氨基和二((C1-C4)-烷基)氨基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基氧基，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C4)-烷基，其中在所有这些实施方案中，所有烷基彼此独立任选取代有一个或多个氟取代基。
在本发明一个实施方案中，R23为(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中为(C2-C6)-烷基，在另一个实施方案中为(C2-C5)-烷基，在另一个实施方案中为(C3-C4)-烷基，所有所述基团如所述那样任选被取代。在一个实施方案中，任选存在于表示R23的烷基上的取代基数目为1、2、3或4，在另一个实施方案中为1、2或3，在另一个实施方案中为1或2，在另一个实施方案中为1。在一个实施方案中，表示R23的烷基上的任选取代基选自羟基、R25-S(O)m-、氨基、羟基羰基、R25-O-C(O)-、氨基羰基、R24、R24-NH-、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-，在另一个实施方案中选自羟基、R25-S(O)m-、氨基、羟基羰基、R25-O-C(O)-、氨基羰基、R24、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-NH-和R25-NH-C(O)-，在另一个实施方案中选自羟基、R25-S(O)m-、氨基、羟基羰基、R25-O-C(O)-、R24、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-NH-和R25-NH-C(O)-，在另一个实施方案中选自R25-S(O)m-、羟基羰基、R25-O-C(O)-、R24、R24-C(O)-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-NH-和R25-NH-C(O)-，在另一个实施方案中选自R25-S(O)m-、R24、R24-C(O)-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-NH-和R25-NH-C(O)-，在另一个实施方案中选自R25-S(O)m-、R24、R24-C(O)-和R25-NH-C(O)-，在另一个实施方案中选自羟基、氨基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基、R24、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-，在另一个实施方案中选自羟基、氨基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基、R24、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-和R25-C(O)-NH-，在另一个实施方案中选自羟基、氨基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R24、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-和R25-C(O)-NH-，在另一个实施方案中选自羟基、氨基、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-和R25-C(O)-NH-。
在本发明一个实施方案中，R23为如上所述的烷基，其取代有一个或多个如取代有1、2、3或4个或取代有1、2或3个或取代有1或2个或取代有1个相同或不同的所述取代基。在一个实施方案中，表示R23的烷基中的单个碳原子不带有超过一个选自以下的取代基：羟基、R25-S(O)m-、氨基、R24-NH-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-和通过环氮原子来结合的环R24残基，在另一个实施方案中不带有超过一个选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、R24、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-和通过环氮原子来结合的环R24残基。在本发明一个实施方案中R23可选自其中任何一个或多个的基团实例为取代有一个或多个如取代有1、2或3个或取代有1或2个或取代有1个选自羟基和R25-O-的取代基的烷基，包括基团如羟基-(C1-C6)-烷基、二羟基-(C1-C6)-烷基、三羟基-(C1-C6)-烷基、取代有羟基取代基和取代基R25-O-的(C1-C6)-烷基、取代有羟基取代基和两个相同或不同的取代基R25-O-的(C1-C6)-烷基、取代有两个羟基取代基和取代基R25-O-的(C1-C6)-烷基和取代有一个或两个相同或不同的取代基R25-O-的(C1-C6)-烷基如羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基丙基、2，3-二羟基丁基、2，3，4-三羟基丁基、2，3，4，5，6-五羟基己基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-羟基-3-甲氧基丙基、2-羟基-3-异丙氧基丙基、2，3-二甲氧基丙基、2-羟基-3-(羧基甲氧基)丙基、2-羟基-3-(2-羧基乙氧基)丙基、2-羟基-3-(羧基丙氧基)丙基、2-羟基-3-(4-羧基丁氧基)丙基、2，3-二羟基-4-甲氧基丁基。在本发明一个实施方案中R23可选自其中任何一个或多个的其它基团实例是烷基，所述烷基取代有一个或多个如取代有1、2或3个或取代有1或2个或取代有1个选自羟基和R25-O-的取代基且还取代有一个或多个如取代有1或2个或取代有1个任选取代的含氮取代基，所述取代基选自氨基、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-和通过环氮原子来结合的环R24残基，所述烷基包括基团如取代有羟基取代基和所述含氮取代基的(C1-C6)-烷基、取代有两个羟基取代基和所述含氮取代基的(C1-C6)-烷基、取代有羟基取代基、取代基R25-O-和所述含氮取代基的(C1-C6)-烷基和取代有取代基R25-O-和所述含氮取代基的(C1-C6)-烷基如3-氨基-2-羟基丙基、3-甲基氨基-2-羟基丙基、3-异丙基氨基-2-羟基丙基、3-环丙基氨基-2-羟基丙基、3-二甲基氨基-2-羟基丙基、3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基丙基、2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基、2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙基、2-羟基-3-(吗啉-4-基)丙基、3-乙酰基氨基-2-羟基丙基、3-(2-羟基乙酰基)氨基-2-羟基丙基、3-(2-氨基乙酰基)氨基-2-羟基丙基、3-(2-羧基乙酰基)氨基-2-羟基丙基、3-(羧基甲基氨基)-2-羟基丙基、3-(2-羧基乙基氨基)-2-羟基丙基、3-(3-羧基丙基氨基)-2-羟基丙基、3-(2-羧基氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基丙基、3-(3-羧基氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基丙基、3-(2-羧基吡咯烷-1-基)-2-羟基丙基、3-(3-羧基吡咯烷-1-基)-2-羟基丙基、3-(2-羧基哌啶-1-基)-2-羟基丙基、3-(3-羧基哌啶-1-基)-2-羟基丙基、3-(4-羧基哌啶-1-基)-2-羟基丙基、4-氨基-2，3-二羟基丁基、4-乙酰基氨基-2，3-二羟基丁基、4-(2-羟基乙酰基)氨基-2，3-二羟基丁基、3-氨基-2-甲氧基丙基、3-乙酰基氨基-2-甲氧基丙基、3-(2-羟基乙酰基)氨基-2-甲氧基丙基。
在本发明一个实施方案中，R24为单环环残基，在另一个实施方案中为二环残基。表示R24的环残基可为碳环的或杂环的。在一个实施方案中，表示R24的单环环残基为碳环的，在另一个实施方案中为杂环的。在一个实施方案中，表示R24的二环残基为碳环的，在另一个实施方案中为杂环的。在本发明一个实施方案中，R24中的环杂原子数目为0、1、2或3，在另一个实施方案中为0、1或2，在另一个实施方案中为0或1，在另一个实施方案中为1、2、3或4，在另一个实施方案中为1、2或3，在另一个实施方案中为1或2，在另一个实施方案中为1及在另一个实施方案中，其为0。在本发明一个实施方案中，表示R24的单环环残基为四唑基如1H-四唑-5-基。
在一个实施方案中，R24中的环杂原子选自N和O，在另一个实施方案中选自O和S，在另一个实施方案中，其为N，其中环氮原子当在饱和或部分饱和杂环或5元芳族杂环如吡咯中出现时可带有氢原子或取代基或当在芳族杂环如吡啶中出现时或当R24通过环氮原子来结合时不带有氢原子或取代基。通常，R24可通过任何合适的环碳原子和环氮原子来结合。在R24与杂原子结合的情况下，在一个实施方案中，R24通过环碳原子来结合。在另一个实施方案中，R24通过环碳原子来结合而不考虑与R24结合的原子。在另一个实施方案中，R24通过环氮原子来结合。表示R24的环残基可为不饱和的及在该情况下在环中含有1、2或3个或1或2个或1个双键及可为芳族或非芳族的或可为饱和的及在该情况下在环中不含有双键。在本发明一个实施方案中，R24为饱和或芳族的，在另一个实施方案中，R24为饱和的，在另一个实施方案中，R24为芳族的。在一个实施方案中，R24为饱和或非芳族不饱和环残基。如果R24包含可带有氢原子或取代基R26的环氮原子，则上述环氮原子中的一个或上述环氮原子中的两个可带有取代基R26。在一个实施方案中，R24中的环碳原子上的任选取代基R27数目为1、2、3、4或5，在另一个实施方案中为1、2、3或4，在另一个实施方案中为1、2或3，在另一个实施方案中为1或2，在另一个实施方案中为1。R24可为4元、5元、6元或7元的。在一个实施方案中，R24为4元至6元的，在另一个实施方案中为5元至6元的，在另一个实施方案中为4元至5元的。特别地，表示R24的单环环残基可为环烷基、苯基、不饱和芳族或非芳族杂环残基或饱和杂环残基及表示R24的二环残基可为二环烷基、二环不饱和非芳族杂环残基或二环饱和杂环残基，所有所述基团如就R24所述那样任选被取代。只要可适用，上文就上述基团给出的所有解释同样适用于R24。可表示R24的另一个基团实例为环烯基如(C5-C7)-环烯基，其可通过任何环碳原子来结合且如就R24所述那样任选被取代。在一个实施方案中，表示R24的环烯基上的任选取代基选自氟和(C1-C4)-烷基。在一个实施方案中，环烯基在环中含有一个双键，其可存在于任何位置。上文就表示R3的环烯基给出的所有解释同样适用于表示R24的环烯基。在本发明一个实施方案中R24可选自其中任何一个或多个的单环环残基实例为氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基，所有所述基团如所述那样任选被取代。在一个实施方案中，R24选自以下残基中的任何一个或多个：氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基，在另一个实施方案中选自以下残基中的任何一个或多个：氮杂环丁烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基，在另一个实施方案中选自以下残基中的任何一个或多个：氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基和哌啶-1-基，在另一个实施方案中选自以下残基中的任何一个或多个：吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和吗啉-4-基，在另一个实施方案中选自以下残基中的任何一个或多个：吡咯烷-1-基和哌啶-1-基，所有所述基团如所述那样任选被取代。
在本发明一个实施方案中，数字w选自0和1，在另一个实施方案中选自1和2，在另一个实施方案中，其为0，在另一个实施方案中，其为1。在一个实施方案中，存在于R25中的(C3-C7)-环烷基为(C3-C6)-环烷基，在另一个实施方案中为(C3-C5)-环烷基，在另一个实施方案中为(C5-C7)-环烷基，在另一个实施方案中为(C5-C6)-环烷基。在一个实施方案中，R25选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CwH2w-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基、苯基和Het2，在另一个实施方案中选自(C3-C7)-环烷基-CwH2w-，在另一个实施方案中选自苯基和Het2，在另一个实施方案中选自苯基，在另一个实施方案中选自Het2，所有所述基团如所述那样任选被取代。在一个实施方案中，表示R25的基团Het2为芳族5元单环杂环残基，其包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子，在另一个实施方案中，表示R25的基团Het2选自四唑基(如1H-四唑-5-基)、三唑基(如4H-[1，2，4]三唑基且包括4H-[1，2，4]三唑-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡咯基和吡啶基(如吡啶-4-基、吡啶-3-基或吡啶-2-基)，在另一个实施方案中，表示R25的基团Het2选自四唑基(如1H-四唑-5-基)和三唑基(如4H-[1，2，4]三唑基且包括4H-[1，2，4]三唑-3-基)，其中表示R25的所有基团Het2在一个或多个环碳原子上如所述那样任选被取代和/或基团Het2中的环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基。
在一个实施方案中，表示R25的基团(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CwH2w-上的任选取代基数目为1、2、3或4，在另一个实施方案中为1、2或3，在另一个实施方案中为1或2，在另一个实施方案中为1。在另一个实施方案中，表示R25的基团(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CwH2w-为未取代的。在一个实施方案中，存在于R25中的基团苯基和Het2的环碳原子上的任选取代基数目为1、2、3或4，在另一个实施方案中为1、2或3，在另一个实施方案中为1或2，在另一个实施方案中为1。在另一个实施方案中，存在于R25中的基团苯基和Het2为未取代的。在一个实施方案中，表示R25的(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CwH2w-基团中的取代基选自羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基、Het2和Het3，在另一个实施方案中选自羟基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基磺酰基、苯基、Het2和Het3，在另一个实施方案中选自羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基、Het2和Het3，在另一个实施方案中选自羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基、吗啉-4-基、呋喃基和吡啶基，在另一个实施方案中选自羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基和二((C1-C4)-烷基)氨基，在另一个实施方案中选自羟基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基和二((C1-C4)-烷基)氨基，在另一个实施方案中选自羟基和氨基，在另一个实施方案中选自羟基、(C1-C4)-烷基氧基、二((C1-C4)-烷基)氨基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基，在另一个实施方案中选自羟基、(C1-C4)-烷基氧基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基，在另一个实施方案中选自羟基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基，其中所有取代基苯基、Het2和Het3如所述那样任选被取代。在一个实施方案中，表示R25的基团(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CwH2w-中的单个碳原子不带有超过一个选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基和通过环氮原子来结合的杂环基团，在另一个实施方案中不带有超过一个选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基和二((C1-C4)-烷基)氨基。在一个实施方案中，存在于R25中的基团苯基和Het2中的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、(C1-C4)-烷基氧基和氰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、羟基和(C1-C4)-烷基氧基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C4)-烷基，其中数字w如所述那样。在一个实施方案中，存在于R25中的苯基或Het2基团上的取代基中的(C3-C7)-环烷基为(C3-C6)-环烷基，在另一个实施方案中为(C3-C5)-环烷基，在另一个实施方案中为(C3-C4)-环烷基，在另一个实施方案中，其为环丙基。
在本发明一个实施方案中，数字x选自0和1，在另一个实施方案中，其为0，在另一个实施方案中，其为1。在一个实施方案中，存在于R26中的(C3-C7)-环烷基为(C3-C6)-环烷基，在另一个实施方案中为(C3-C5)-环烷基，在另一个实施方案中为(C5-C7)-环烷基，在另一个实施方案中为(C5-C6)-环烷基，在另一个实施方案中，其为环丙基。在一个实施方案中，R26选自(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C3)-烷基，所有所述基团如所述那样任选被取代。在一个实施方案中，表示R26的基团(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-上的取代基数目为1、2、3或4，在另一个实施方案中为1、2或3，在另一个实施方案中为1或2，在另一个实施方案中为1。在另一个实施方案中，所述基团为未取代的。在一个实施方案中，R26中的取代基选自羟基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基，在另一个实施方案中选自羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基。在一个实施方案中，表示R26的基团(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-中的单个碳原子不带有超过一个选自羟基和(C1-C4)-烷基氧基的取代基。
在本发明一个实施方案中，R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基、羟基羰基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、羟基羰基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-，在另一个实施方案中选自氟、(C1-C4)-烷基、羟基羰基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-，在另一个实施方案中选自氟、(C1-C4)-烷基、羟基-CyH2y-、羟基羰基-CyH2y-和(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-，在另一个实施方案中选自氟、(C1-C4)-烷基、羟基羰基-CyH2y-和(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基和羟基羰基-CyH2y-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基。在表示R24的单环环残基含有任何氧代基团作为取代基R27的情况下，在一个实施方案中存在不超过两个的上述氧代取代基及在另一个实施方案中存在不超过一个的上述氧代取代基。在一个实施方案中，数字y彼此独立选自0、1、2和3，在另一个实施方案中选自0、1和2，在另一个实施方案中选自0和1，在另一个实施方案中选自1和2及在另一个实施方案中，y为0及在另一个实施方案中，y为1。
在本发明一个实施方案中，R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-C(O)-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；及
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、R25-S(O)m-、氨基、羟基羰基、R25-O-C(O)-、氨基羰基、R24、R24-C(O)-、R25-O-和R25-C(O)-；及
R24为饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其包含0、1或2个相同或不同且选自O和S的环杂原子，其中环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；及
R25选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-和苯基，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基、Het2和Het3及其中R25中的所有苯基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中w选自0、1和2；及
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基、羟基羰基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4。
在本发明一个实施方案中，R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；及
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、R25-S(O)m-、氨基、氨基羰基、R24、R24-NH-、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；及
R24为饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其包含0、1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；及
R25选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基、Het2和Het3及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；及
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基及其中x选自0、1和2；及
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4。
在本发明一个实施方案中，R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；及
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、R25-S(O)m-、氨基、氨基羰基、R24、R24-NH-、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；及
R24为饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其包含0、1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；及
R25选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-和苯基，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基和Het3及其中R25中的所有苯基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中w选自0、1和2；及
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基及其中x选自0、1和2；及
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4。
在本发明一个实施方案中，R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；及
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、R25-S(O)m-、羟基羰基、R25-O-C(O)-、R24、R24-NH-、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；及
R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；及
R25选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基和Het2及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；及
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基及其中x选自0、1和2；及
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基、羟基羰基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4。
在本发明一个实施方案中，R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；及
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、R25-S(O)m-、羟基羰基、R25-O-C(O)-、R24、R24-C(O)-、R25-O-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；及
R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；及
R25选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基和Het2及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；及
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基及其中x选自0、1和2；及
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基、羟基羰基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4。
在本发明一个实施方案中，R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；及
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：R25-S(O)m-、氨基、羟基羰基、R25-O-C(O)-、氨基羰基、R24、R24-NH-、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；及
R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；及
R25选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基、Het2和Het3及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；及
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基及其中x选自0、1和2；及
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基、羟基羰基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4。
在本发明一个实施方案中，R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；及
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、R25-S(O)m-、R24、R24-NH-、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；及
R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；及
R25选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氧基、氰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基、Het2和Het3及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；及
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基及其中x选自0、1和2；及
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4。
在本发明一个实施方案中，R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；及
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、R25-S(O)m-、R24、R24-NH-、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；及
R24为饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其包含0、1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；及
R25选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基磺酰基、氰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基和苯基及其中R25中的所有苯基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中w选自0、1和2；及
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基及其中x选自0、1和2；及
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4。
在本发明一个实施方案中，R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；及
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：R25-S(O)m-、R24、R24-C(O)-、R24-NH-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；及
R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；及
R25选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同的以下基团：(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、氰基、苯基和Het2及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中w选自0、1和2；及
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基氧基及其中x选自0、1和2；及
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y选自0、1、2、3和4。
在本发明一个实施方案中，R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；及
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：R25-S(O)m-、R24、R24-C(O)-、R24-NH-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；及
R24为饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其包含0、1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；及
R25选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-和苯基，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基和苯基及其中R25中的所有苯基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；及
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基氧基及其中x选自0、1和2；及
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y选自0、1、2、3和4。
在本发明一个实施方案中，R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；及
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：R25-S(O)m-、氨基、氨基羰基、R24、R24-NH-、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；及
R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；及
R25选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基、Het2和Het3及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；及
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基及其中x选自0、1和2；及
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y选自0、1、2、3和4。
在本发明一个实施方案中，R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；及
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：R25-S(O)m-、氨基、氨基羰基、R24、R24-NH-、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；及
R24为饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其包含0、1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；及
R25选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-和苯基，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基和Het3及其中R25中的所有苯基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中w选自0、1和2；及
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基氧基及其中x选自0、1和2；及
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y选自0、1、2、3和4。
在本发明一个实施方案中，R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；及
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：R25-S(O)m-、羟基羰基、R25-O-C(O)-、氨基羰基、R24、R24-NH-、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；及
R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；及
R25选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基和Het2及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；及
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CwH2w-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基及其中x选自0、1和2；及
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基、羟基羰基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4。
在本发明一个实施方案中，R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24C(O)-；及
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：R25-S(O)m-、羟基羰基、R25-O-C(O)-、R24、R24C(O)-、R25-O-、R25C(O)-、R25C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；及
R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；及
R25选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基和Het2及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；及
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基及其中x选自0、1和2；及
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基、羟基羰基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4。
在本发明一个实施方案中，R31选自(C1-C4)-烷基、苯基-CqH2q-、(C1-C4)-烷基磺酰基和(C1-C4)-烷基羰基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、苯基-CqH2q-和(C1-C4)-烷基羰基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、苯基-CqH2q-和(C1-C4)-烷基磺酰基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基和(C1-C4)-烷基羰基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基羰基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基和苯基-CqH2q-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基磺酰基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基，其中苯基如所述那样任选被取代及q如所定义那样。在一个实施方案中，在存在于R31中的苯基上任选存在的取代基数目，独立于任何其它基团，为1、2、3或4，在另一个实施方案中为1、2或3，在另一个实施方案中为1或2，在另一个实施方案中为1及在另一个实施方案中，表示R31的苯基为未取代的。在一个实施方案中，存在于R31中的苯基上的任选取代基，独立于存在于R31中的任何其它苯基，选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基氧基，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C4)-烷基。在一个实施方案中，数字q选自1和2，在另一个实施方案中，其为1，其中所有数字q彼此独立。
在本发明一个实施方案中，R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基和(C1-C4)-烷基羰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基、羟基羰基、R34-O-C(O)-、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基羰基、羟基羰基、R34-O-C(O)-、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、羟基羰基、R34-O-C(O)-、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、羟基羰基和R34-O-C(O)-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基和(C1-C4)-烷基氧基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基氧基，其中在所有这些实施方案中，所述苯基和Het2如所述那样任选被取代及数字r如所定义那样。
在一个实施方案中，表示R3的芳族基团(如苯基)上的任选取代基R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、羟基羰基、R34-O-C(O)-、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基和(C1-C4)-烷基羰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基和(C1-C4)-烷基氧基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基氧基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、羟基羰基、R34-O-C(O)-、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中在所有这些实施方案中，所述苯基和Het2如所述那样任选被取代及数字r如所定义那样。
在一个实施方案中，表示R3的饱和基团(如吡咯烷基、哌啶基或吗啉基)上的任选取代基R32选自氟、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、羟基羰基、R34-O-C(O)-、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，在另一个实施方案中选自氟、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，在另一个实施方案中选自氟、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基和(C1-C4)-烷基羰基，在另一个实施方案中选自氟、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和(C1-C4)-烷基羰基，在另一个实施方案中选自氟、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氧代，在另一个实施方案中选自氟、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氧代，在另一个实施方案中选自氟、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基和羟基，在另一个实施方案中选自氟和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氟、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、羟基羰基、R34-O-C(O)-、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，在另一个实施方案中选自氟、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、羟基羰基、R34-O-C(O)-、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中在所有这些实施方案中，所述苯基和Het2如所述那样任选被取代及数字r如所定义那样。
在表示R3的单环或二环环残基含有任何氧代基团作为取代基R32的情况下，在一个实施方案中存在不超过两个的上述氧代取代基及在另一个实施方案中存在不超过一个的上述氧代取代基。在一个实施方案中，在存在于R32中的苯基或基团Het2上任选存在的取代基数目，独立于任何其它基团，为1、2、3或4，在另一个实施方案中为1、2或3，在另一个实施方案中为1或2，在另一个实施方案中为1及在另一个实施方案中，存在于R32中的苯基或基团Het2为未取代的。在一个实施方案中，存在于R32中的苯基或基团Het2上的任选取代基，独立于任何其它基团，选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基氧基，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C4)-烷基。在一个实施方案中，数字r选自0、1和2，在另一个实施方案中选自0和1，在另一个实施方案中选自1、2和3，在另一个实施方案中选自1和2，在另一个实施方案中，其为0，在另一个实施方案中，其为1，其中所有数字r彼此独立。
在本发明一个实施方案中，R33和R34彼此独立选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CsH2s-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基和苯基-CtH2t-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C3)-烷基。在一个实施方案中，数字s选自0和1，在另一个实施方案中，其为0，在另一个实施方案中，其为1或2，在另一个实施方案中，其为1。在一个实施方案中，数字t为1。
在本发明一个实施方案中，Het1中的环杂原子选自N和O，在另一个实施方案中选自O和S，在另一个实施方案中，其为O原子。在一个实施方案中，Het1中的环杂原子数目为1。在一个实施方案中，Het1中的两个环氧原子不存在于相邻的环位置，在另一个实施方案中，选自O和S的两个环杂原子不存在于相邻的环位置，在另一个实施方案中，两个环杂原子不存在于相邻的环位置。Het1中的环氮原子如所述那样带有氢原子或取代基。在一个实施方案中，Het1中的环氮原子上的任选取代基选自(C1-C4)-烷基及Het1中的环碳原子上的任选取代基选自氟和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，Het1中的环氮原子和环碳原子上的任选取代基选自(C1-C4)-烷基。在一个实施方案中，Het1上的任选取代基数目为1、2、3、4或5，在另一个实施方案中为1、2、3或4，在另一个实施方案中为1、2或3，在另一个实施方案中为1或2，在另一个实施方案中为1。Het1可通过任何合适的环碳原子来结合。在一个实施方案中，Het1通过不与环杂原子相邻的环碳原子来结合。Het1可为4元、5元、6元或7元的。在一个实施方案中，Het1为4元或5元的，在另一个实施方案中为5元至7元的，在另一个实施方案中为5元或6元的，在另一个实施方案中为4元的。在一个实施方案中Het1选自其中任何一个或多个的Het1实例为氧杂环丁烷基(包括氧杂环丁烷-2-基和氧杂环丁烷-3-基)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基)、四氢吡喃基(包括四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基)、氧杂环庚烷基(包括氧杂环庚烷-2-基、氧杂环庚烷-3-基和氧杂环庚烷-4-基)、[1，3]二氧杂环戊烷基(包括[1，3]二氧杂环戊烷-2-基和[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)、[1，4]二氧杂环己烷基(包括[1，4]二氧杂环己烷-2-基)、硫杂环丁烷基(包括硫杂环丁烷-2-基和硫杂环丁烷-3-基)、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基)、四氢噻喃基(包括四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基和四氢噻喃-4-基)、[1，4]二硫杂环己烷基(包括[1，4]二硫杂环己烷-2-基)、氮杂环丁烷基(包括氮杂环丁烷-2-基和氮杂环丁烷-3-基)、吡咯烷基(包括吡咯烷基-2-基和吡咯烷基-3-基)、哌啶基(包括哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基)、氮杂环庚烷基(包括氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基和氮杂环庚烷-4-基)、噁唑烷基(包括噁唑烷-2-基、噁唑烷-4-基和噁唑烷-5-基)、噻唑烷基(包括噻唑烷-2-基、噻唑烷-4-基和噻唑烷-5-基)、吗啉基(包括吗啉-2-基和吗啉-3-基)、硫吗啉基(包括硫吗啉-2-基和硫吗啉-3-基)，所有所述基团如就Het1所述那样任选被取代。
在本发明一个实施方案中，Het2中的环杂原子选自N和S，在另一个实施方案中选自N和O，在另一个实施方案中，其为N原子，在另一个实施方案中，其为S原子。在一个实施方案中，Het2中的环杂原子数目为1、2或3，在另一个实施方案中为1或2，在另一个实施方案中，其为1。Het2可通过任何合适的环碳原子来结合。在一个实施方案中，Het2为5元的，在另一个实施方案中为6元的。在一个实施方案中Het2选自其中任何一个或多个的Het2实例为噻吩基(包括噻吩-2-基和噻吩-3-基)、噻唑基(包括噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、三唑基如[1，2，4]三唑基(包括4H-[1，2，4]三唑-3-基)、四唑基(包括1H-四唑-5-基)、吡啶基(包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(包括嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)，所有所述基团如就Het2所述那样任选被取代。在另一个实施方案中，Het2选自噻吩基(包括噻吩-2-基和噻吩-3-基)、噻唑基(包括噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、四唑基(包括1H-四唑-5-基)、吡啶基(包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(包括嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)，在另一个实施方案中选自噻吩基(包括噻吩-2-基和噻吩-3-基)、噻唑基(包括噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、吡啶基(包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(包括嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)，所有所述基团如就Het2所述那样任选被取代。在另一个实施方案中，Het2为噻唑基(包括噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)，所有所述基团如就Het2所述那样任选被取代。
在本发明一个实施方案中，Het3中的环杂原子选自N和O，在另一个实施方案中选自O和S，在另一个实施方案中，其为N原子。在一个实施方案中，Het3中的环杂原子数目为1。在一个实施方案中，Het3中的两个环氧原子不存在于相邻的环位置，在另一个实施方案中，选自O和S的两个环杂原子不存在于相邻的环位置，在另一个实施方案中，两个环杂原子不存在于相邻的环位置。Het3中的环氮原子如所述那样带有氢原子或取代基，除非相应的氮原子为Het3通过其来结合的环原子。在一个实施方案中，Het3中的环氮原子上的任选取代基选自(C1-C4)-烷基及Het3中的环碳原子上的任选取代基选自氟和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，Het3中的环氮原子和环碳原子上的任选取代基选自(C1-C4)-烷基。在一个实施方案中，Het3上的任选取代基数目为1、2、3、4或5，在另一个实施方案中为1、2、3或4，在另一个实施方案中为1、2或3，在另一个实施方案中为1或2，在另一个实施方案中为1。Het3可通过任何合适的环碳原子和环氮原子来结合。在一个实施方案中，Het3通过环氮原子来结合。在另一个实施方案中，Het3通过环碳原子来结合。在一个实施方案中，通过环碳原子来结合的基团Het3通过不与环杂原子相邻的环碳原子来结合。Het3可为4元、5元、6元或7元的。在一个实施方案中，Het3为4元或5元的，在另一个实施方案中为5元至7元的，在另一个实施方案中为5元或6元的，在另一个实施方案中为4元的，在另一个实施方案中为5元的，在另一个实施方案中为6元的。在一个实施方案中Het3选自其中任何一个或多个的Het3实例为氧杂环丁烷基(包括氧杂环丁烷-2-基和氧杂环丁烷-3-基)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基)、四氢吡喃基(包括四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基)、氧杂环庚烷基(包括氧杂环庚烷-2-基、氧杂环庚烷-3-基和氧杂环庚烷-4-基)、[1，3]二氧杂环戊烷基(包括[1，3]二氧杂环戊烷-2-基和[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)、[1，4]二氧杂环己烷基(包括[1，4]二氧杂环己烷-2-基)、硫杂环丁烷基(包括硫杂环丁烷-2-基和硫杂环丁烷-3-基)、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基)、四氢噻喃基(包括四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基和四氢噻喃-4-基)、[1，4]二硫杂环己烷基(包括[1，4]二硫杂环己烷-2-基)、氮杂环丁烷基(包括氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基和氮杂环丁烷-3-基)、吡咯烷基(包括吡咯烷-1-基、吡咯烷基-2-基和吡咯烷基-3-基)、哌啶基(包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基)、氮杂环庚烷基(包括氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基和氮杂环庚烷-4-基)、噁唑烷基(包括噁唑烷-2-基、噁唑烷-3-基、噁唑烷-4-基和噁唑烷-5-基)、噻唑烷基(包括噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻唑烷-4-基和噻唑烷-5-基)、吗啉基(包括吗啉-2-基、吗啉-3-基和吗啉-4-基)、硫吗啉基(包括硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基和硫吗啉-4-基)，所有所述基团如就Het3所述那样任选被取代。
本发明主题为所有式I化合物，其中任何一个或多个结构组件如基团、取代基和数字如任何所述实施方案或组件定义中所定义或具有本申请作为组件实例而提及的具体含义中的任何一个或多个，其中一个或多个所述实施方案和/或组件定义和/或组件具体含义的所有组合均为本发明主题。另外，就所有上述式I化合物而言，它们的所有立体异构形式和立体异构形式的任何比例混合物和它们的生理学上可接受的盐和它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物为本发明主题。
另外，就本申请披露的所有具体化合物如表示本发明实施方案的实例化合物(其中式I化合物的一般定义中的各种基团和数字具有存在于相应具体化合物中的具体含义)而言，呈以下形式的具体化合物为本发明主题，所述形式为它们的任何立体异构形式和/或立体异构形式的任何比例混合物和它们的生理学上可接受的盐形式和它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物形式。不论具体化合物在本申请中以游离化合物和/或具体盐形式披露，呈以下形式的具体化合物均为本发明主题，所述形式为游离化合物形式和其所有生理学上可接受的盐形式和所披露的具体盐形式和它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物形式。因此，本发明主题还为式I化合物，其选自本申请披露的具体式I化合物(包括下述实例化合物)中的任何一种或多种和其生理学上可接受的盐和它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中呈以下形式的式I化合物为本发明主题，所述形式为它的任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物(如果可适用)。作为实例提及了呈以下形式的式I化合物，所述形式为它的任何立体异构形式和/或立体异构形式的任何比例混合物和其生理学上可接受的盐和它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，所述式I化合物选自：
2-(3-氟-苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶，
3-(5-(吗啉-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-苯酚，
2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-([1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶，
2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(吗啉-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶，
5-环己基甲基-7-丙氧基-2-间甲苯基-噁唑并[5，4-d]嘧啶，
5-(1-苯基-乙基)-7-丙氧基-2-间甲苯基-噁唑并[5，4-d]嘧啶，
3-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇，
1-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-乙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-3-二乙基氨基-丙-2-醇，
1-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-乙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-3-(吗啉-4-基)-丙-2-醇，
1-羟基-环丙烷甲酸(3-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-乙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-酰胺，
N-(3-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-乙酰胺，
4-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丁酸，
(2-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酰基氨基)-乙酸，
3-(3-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基氨基)-丙酸，
(S)-1-(2-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸，
1-(5-叔丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基)-3-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-乙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇，和
4-[5-(4-氯-苄基)-7-乙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2-氟-苯酚。
本发明化合物的实例(其就任何结构组件而言如本发明所述实施方案或上述组件定义中所定义且其为本发明主题)为这样的式I化合物，其中
A为-CR6R7-；
R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，其中u选自0、1、2和3；
R2选自苯基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22；
R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；
R6和R7彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C8)-亚烷基；
R21为(C1-C4)-烷基；
R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-C(O)-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、R25-S(O)m-、氨基、羟基羰基、R25-O-C(O)-、氨基羰基、R24、R24-C(O)-、R25-O-和R25-C(O)-；
R24为饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其包含0、1或2个相同或不同且选自O和S的环杂原子，其中环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；
R25选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-和苯基，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基、Het2和Het3及其中R25中的所有苯基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中w选自0、1和2；
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基、羟基羰基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4；
R31选自(C1-C4)-烷基和苯基-CqH2q-，其中q选自1和2；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1和2及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
Het2为包含1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基；
Het3为包含1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和4元至7元单环杂环残基，其中所述杂环残基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C1-C4)-烷基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立。
另一个上述实例为这样的式I化合物，其中
A为-CR6R7-；
R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，其中u选自0、1、2和3；
R2选自苯基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22；
R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；
R6和R7彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C8)-亚烷基；
R21为(C1-C4)-烷基；
R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、R25-S(O)m-、氨基、氨基羰基、R24、R24-NH-、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；
R24为饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其包含0、1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；
R25选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基、Het2和Het3及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基及其中x选自0、1和2；
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4；
R31选自(C1-C4)-烷基和苯基-CqH2q-，其中q选自1和2；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1和2及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
Het2为包含1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基；
Het3为包含1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和4元至7元单环杂环残基，其中所述杂环残基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C1-C4)-烷基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立。
另一个上述实例为这样的式I化合物，其中
A为-CR6R7-；
R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，其中u选自0、1、2和3；
R2选自苯基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22；
R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；
R6和R7彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C8)-亚烷基；
R21为(C1-C4)-烷基；
R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、R25-S(O)m-、氨基、氨基羰基、R24、R24-NH-、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；
R24为饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其包含0、1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；
R25选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-和苯基，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基和Het3及其中R25中的所有苯基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中w选自0、1和2；
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基及其中x选自0、1和2；
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4；
R31选自(C1-C4)-烷基和苯基-CqH2q-，其中q选自1和2；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1和2及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
Het2为包含1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基；
Het3为包含1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和4元至7元单环杂环残基，其中所述杂环残基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C1-C4)-烷基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立。
另一个上述实例为这样的式I化合物，其中
A为-CR6R7-；
R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，其中u选自0、1、2和3；
R2选自苯基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22；
R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；
R6和R7彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C8)-亚烷基；
R21为(C1-C4)-烷基；
R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、R25-S(O)m-、羟基羰基、R25-O-C(O)-、R24、R24-NH-、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；
R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；
R25选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基和Het2及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基及其中x选自0、1和2；
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基、羟基羰基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4；
R31选自(C1-C4)-烷基和苯基-CqH2q-，其中q选自1和2；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1和2及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
Het2为包含1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立。
另一个上述实例为这样的式I化合物，其中
A为-CR6R7-；
R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，其中u选自0、1、2和3；
R2选自苯基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22；
R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；
R6和R7彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C8)-亚烷基；
R21为(C1-C4)-烷基；
R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、R25-S(O)m-、羟基羰基、R25-O-C(O)-、R24、R24-C(O)-、R25-O-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；
R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；
R25选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基和Het2及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基及其中x选自0、1和2；
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基、羟基羰基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4；
R31选自(C1-C4)-烷基和苯基-CqH2q-，其中q选自1和2；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1和2及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
Het2为包含1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立。
另一个上述实例为这样的式I化合物，其中
A为-CR6R7-；
R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，其中u选自0、1、2和3；
R2选自苯基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22；
R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；
R6和R7彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C8)-亚烷基；
R21为(C1-C4)-烷基；
R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：R25-S(O)m-、氨基、羟基羰基、R25-O-C(O)-、氨基羰基、R24、R24-NH-、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；
R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；
R25选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基、Het2和Het3及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基及其中x选自0、1和2；
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基、羟基羰基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4；
R31选自(C1-C4)-烷基和苯基-CqH2q-，其中q选自1和2；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1和2及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
Het2为包含1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基；
Het3为包含1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和4元至7元单环杂环残基，其中所述杂环残基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C1-C4)-烷基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立。
另一个上述实例为这样的式I化合物，其中
A为-CR6R7-；
R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，其中u选自0、1、2和3；
R2选自苯基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22；
R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；
R6和R7彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C8)-亚烷基；
R21为(C1-C4)-烷基；
R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、R25-S(O)m-、R24、R24-NH-、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；
R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；
R25选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氧基、氰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基、Het2和Het3及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基及其中x选自0、1和2；
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4；
R31选自(C1-C4)-烷基和苯基-CqH2q-，其中q选自1和2；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1和2及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
Het2为包含1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基；
Het3为包含1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和4元至7元单环杂环残基，其中所述杂环残基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C1-C4)-烷基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立。
另一个上述实例为这样的式I化合物，其中
A为-CR6R7-；
R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，其中u选自0、1、2和3；
R2选自苯基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22；
R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；
R6和R7彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C8)-亚烷基；
R21为(C1-C4)-烷基；
R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、R25-S(O)m-、R24、R24-NH-、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；
R24为饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其包含0、1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；
R25选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基磺酰基、氰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基和苯基及其中R25中的所有苯基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中w选自0、1和2；
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基及其中x选自0、1和2；
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4；
R31选自(C1-C4)-烷基和苯基-CqH2q-，其中q选自1和2；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1和2及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
Het2为包含1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立。
另一个上述实例为这样的式I化合物，其中
A为-CR6R7-；
R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，其中u选自0、1、2和3；
R2选自苯基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22；
R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；
R6和R7彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C8)-亚烷基；
R21为(C1-C4)-烷基；
R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：R25-S(O)m-、R24、R24-C(O)-、R24-NH-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；
R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；
R25选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同的以下基团：(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、氰基、苯基和Het2及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中w选自0、1和2；
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基氧基及其中x选自0、1和2；
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y选自0、1、2、3和4；
R31选自(C1-C4)-烷基和苯基-CqH2q-，其中q选自1和2；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1和2及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
Het2为包含1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立。
另一个上述实例为这样的式I化合物，其中
A为-CR6R7-；
R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，其中u选自0、1、2和3；
R2选自苯基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22；
R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；
R6和R7彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C8)-亚烷基；
R21为(C1-C4)-烷基；
R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：R25-S(O)m-、R24、R24-C(O)-、R24-NH-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；
R24为饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其包含0、1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；
R25选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-和苯基，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基和苯基及其中R25中的所有苯基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基氧基及其中x选自0、1和2；
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y选自0、1、2、3和4；
R31选自(C1-C4)-烷基和苯基-CqH2q-，其中q选自1和2；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1和2及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
Het2为包含1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立。
另一个上述实例为这样的式I化合物，其中
A为-CR6R7-；
R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，其中u选自0、1、2和3；
R2选自苯基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22；
R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；
R6和R7彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C8)-亚烷基；
R21为(C1-C4)-烷基；
R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：R25-S(O)m-、氨基、氨基羰基、R24、R24-NH-、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；
R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；
R25选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基、Het2和Het3及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基及其中x选自0、1和2；
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y选自0、1、2、3和4；
R31选自(C1-C4)-烷基和苯基-CqH2q-，其中q选自1和2；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1和2及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
Het2为包含1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基；
Het3为包含1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和4元至7元单环杂环残基，其中所述杂环残基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C1-C4)-烷基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立。
另一个上述实例为这样的式I化合物，其中
A为-CR6R7-；
R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，其中u选自0、1、2和3；
R2选自苯基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22；
R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；
R6和R7彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C8)-亚烷基；
R21为(C1-C4)-烷基；
R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：R25-S(O)m-、氨基、氨基羰基、R24、R24-NH-、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；
R24为饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其包含0、1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；
R25选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-和苯基，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基和Het3及其中R25中的所有苯基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中w选自0、1和2；
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基氧基及其中x选自0、1和2；
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y选自0、1、2、3和4；
R31选自(C1-C4)-烷基和苯基-CqH2q-，其中q选自1和2；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1和2及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
Het2为包含1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基；
Het3为包含1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和4元至7元单环杂环残基，其中所述杂环残基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C1-C4)-烷基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立。
另一个上述实例为这样的式I化合物，其中
A为-CR6R7-；
R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，其中u选自0、1、2和3；
R2选自苯基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22；
R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；
R6和R7彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C8)-亚烷基；
R21为(C1-C4)-烷基；
R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：R25-S(O)m-、羟基羰基、R25-O-C(O)-、氨基羰基、R24、R24-NH-、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；
R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；
R25选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基和Het2及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CwH2w-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基及其中x选自0、1和2；
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基、羟基羰基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4；
R31选自(C1-C4)-烷基和苯基-CqH2q-，其中q选自1和2；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1和2及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
Het2为包含1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立。
另一个上述实例为这样的式I化合物，其中
A为-CR6R7-；
R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，其中u选自0、1、2和3；
R2选自苯基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22；
R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；
R6和R7彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C8)-亚烷基；
R21为(C1-C4)-烷基；
R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：R25-S(O)m-、羟基羰基、R25-O-C(O)-、R24、R24-C(O)-、R25-O-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；
R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；
R25选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基和Het2及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基及其中x选自0、1和2；
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基、羟基羰基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4；
R31选自(C1-C4)-烷基和苯基-CqH2q-，其中q选自1和2；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1和2及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
Het2为包含1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立。
就上文定义的所有这些化合物实例而言，所有其它结构组件如式I化合物一般定义或本申请所述任何实施方案中所定义或具有本申请作为结构组件实例而提及的具体含义中的任何一个或多个及呈以下形式的所述化合物为本发明主题，所述形式为它们的任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物和其生理学上可接受的盐形式和它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物形式。
本发明化合物的另一个上述实例(其就任何结构组件而言如本发明所述实施方案或上述组件定义中所定义且其为本发明主题)为呈以下形式的式Ia-1至Ia-6、Ib-1至Ib-18、Ic-1至Ic-18、Id-1至Id-18、Ie-1至Ie-18、If-1至If-18、Ig-1至Ig-18、Ih-1至Ih-18、Ik-1至Ik-18、Im-1至Im-18、In-1至In-18、Ip-1至Ip-18、Iq-1至Iq-18、Ir-1至Ir-18化合物，所述形式为它们的任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物和它们的生理学上可接受的盐和它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其如下所定义及其中“oxapyr”表示下式基团：
Figure BDA0000050242390000721
其中始于噁唑并嘧啶环2-位的线表示以下自由键，噁唑并嘧啶环通过所述自由键来与式I中表示R2的苯基、呋喃-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基或嘧啶-5-基结合及始于噁唑并嘧啶环5-位的线表示以下自由键，噁唑并嘧啶环通过所述自由键来与式I中的基团A或表示A的CH2基团结合：
Ia-1苯基-oxapyr-CH2-R3
Ia-2呋喃-2-基-oxapyr-CH2-R3
Ia-3吡啶-3-基-oxapyr-CH2-R3
Ia-4吡啶基-4-基-oxapyr-CH2-R3
Ia-5噻吩-2-基-oxapyr-CH2-R3
Ia-6嘧啶-5-基-oxapyr-CH2-R3
Ib-1 R2-oxapyr-CH2-苯基
Ib-2 R2-oxapyr-CH2-吗啉-4-基
Ib-3 R2-oxapyr-CH2-哌啶-1-基
Ib-4 R2-oxapyr-CH2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基
Ib-5 R2-oxapyr-CH2-[1，2，3]三唑-1-基
Ib-6 R2-oxapyr-CH2-[1，2，4]三唑-1-基
Ib-7 R2-oxapyr-CH2-硫吗啉-4-基
Ib-8 R2-oxapyr-CH2-咪唑-1-基
Ib-9 R2-oxapyr-CH2-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基
Ib-10 R2-oxapyr-CH2-氮杂环丁烷-1-基
Ib-11 R2-oxapyr-CH2-咪唑烷-1-基
Ib-12 R2-oxapyr-CH2-哌嗪-1-基
Ib-13 R2-oxapyr-CH2-吡唑-1-基
Ib-14 R2-oxapyr-CH2-噻唑烷-3-基
Ib-15 R2-oxapyr-CH2-吡咯烷-1-基
Ib-16 R2-oxapyr-CH2-吡啶-2-基
Ib-17 R2-oxapyr-CH2-吡啶-3-基
Ib-18 R2-oxapyr-CH2-吡啶-4-基
Ic-1苯基-oxapyr-A-苯基
Ic-2苯基-oxapyr-A-吗啉-4-基
Ic-3苯基-oxapyr-A-哌啶-1-基
Ic-4苯基-oxapyr-A-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基
Ic-5苯基-oxapyr-A-[1，2，3]三唑-1-基
Ic-6苯基-oxapyr-A-[1，2，4]三唑-1-基
Ic-7苯基-oxapyr-A-硫吗啉-4-基
Ic-8苯基-oxapyr-A-咪唑-1-基
Ic-9苯基-oxapyr-A-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基
Ic-10苯基-oxapyr-A-氮杂环丁烷-1-基
Ic-11苯基-oxapyr-A-咪唑烷-1-基
Ic-12苯基-oxapyr-A-哌嗪-1-基
Ic-13苯基-oxapyr-A-吡唑-1-基
Ic-14苯基-oxapyr-A-噻唑烷-3-基
Ic-15苯基-oxapyr-A-吡咯烷-1-基
Ic-16苯基-oxapyr-A-吡啶-2-基
Ic-17苯基-oxapyr-A-吡啶-3-基
Ic-18苯基-oxapyr-A-吡啶-4-基
Id-1呋喃-2-基-oxapyr-A-苯基
Id-2呋喃-2-基-oxapyr-A-吗啉-4-基
Id-3呋喃-2-基-oxapyr-A-哌啶-1-基
Id-4呋喃-2-基-oxapyr-A-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基
Id-5呋喃-2-基-oxapyr-A-[1，2，3]三唑-1-基
Id-6呋喃-2-基-oxapyr-A-[1，2，4]三唑-1-基
Id-7呋喃-2-基-oxapyr-A-硫吗啉-4-基
Id-8呋喃-2-基-oxapyr-A-咪唑-1-基
Id-9呋喃-2-基-oxapyr-A-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基
Id-10呋喃-2-基-oxapyr-A-氮杂环丁烷-1-基
Id-11呋喃-2-基-oxapyr-A-咪唑烷-1-基
Id-12呋喃-2-基-oxapyr-A-哌嗪-1-基
Id-13呋喃-2-基-oxapyr-A-吡唑-1-基
Id-14呋喃-2-基-oxapyr-A-噻唑烷-3-基
Id-15呋喃-2-基-oxapyr-A-吡咯烷-1-基
Id-16呋喃-2-基-oxapyr-A-吡啶-2-基
Id-17呋喃-2-基-oxapyr-A-吡啶-3-基
Id-18呋喃-2-基-oxapyr-A-吡啶-4-基
Ie-1吡啶-3-基-oxapyr-A-苯基
Ie-2吡啶-3-基-oxapyr-A-吗啉-4-基
Ie-3吡啶-3-基-oxapyr-A-哌啶-1-基
Ie-4吡啶-3-基-oxapyr-A-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基
Ie-5吡啶-3-基-oxapyr-A-[1，2，3]三唑-1-基
Ie-6吡啶-3-基-oxapyr-A-[1，2，4]三唑-1-基
Ie-7吡啶-3-基-oxapyr-A-硫吗啉-4-基
Ie-8吡啶-3-基-oxapyr-A-咪唑-1-基
Ie-9吡啶-3-基-oxapyr-A-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基
Ie-10吡啶-3-基-oxapyr-A-氮杂环丁烷-1-基
Ie-11吡啶-3-基-oxapyr-A-咪唑烷-1-基
Ie-12吡啶-3-基-oxapyr-A-哌嗪-1-基
Ie-13吡啶-3-基-oxapyr-A-吡唑-1-基
Ie-14吡啶-3-基-oxapyr-A-噻唑烷-3-基
Ie-15吡啶-3-基-oxapyr-A-吡咯烷-1-基
Ie-16吡啶-3-基-oxapyr-A-吡啶-2-基
Ie-17吡啶-3-基-oxapyr-A-吡啶-3-基
Ie-18吡啶-3-基-oxapyr-A-吡啶-4-基
If-1吡啶-4-基-oxapyr-A-苯基
If-2吡啶-4-基-oxapyr-A-吗啉-4-基
If-3吡啶-4-基-oxapyr-A-哌啶-1-基
If-4吡啶-4-基-oxapyr-A-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基
If-5吡啶-4-基-oxapyr-A-[1，2，3]三唑-1-基
If-6吡啶-4-基-oxapyr-A-[1，2，4]三唑-1-基
If-7吡啶-4-基-oxapyr-A-硫吗啉-4-基
If-8吡啶-4-基-oxapyr-A-咪唑-1-基
If-9吡啶-4-基-oxapyr-A-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基
If-10吡啶-4-基-oxapyr-A-氮杂环丁烷-1-基
If-11吡啶-4-基-oxapyr-A-咪唑烷-1-基
If-12吡啶-4-基-oxapyr-A-哌嗪-1-基
If-13吡啶-4-基-oxapyr-A-吡唑-1-基
If-14吡啶-4-基-oxapyr-A-噻唑烷-3-基
If-15吡啶-4-基-oxapyr-A-吡咯烷-1-基
If-16吡啶-4-基-oxapyr-A-吡啶-2-基
If-17吡啶-4-基-oxapyr-A-吡啶-3-基
If-18吡啶-4-基-oxapyr-A-吡啶-4-基
Ig-1噻吩-2-基-oxapyr-A-苯基
Ig-2噻吩-2-基-oxapyr-A-吗啉-4-基
Ig-3噻吩-2-基-oxapyr-A-哌啶-1-基
Ig-4噻吩-2-基-oxapyr-A-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基
Ig-5噻吩-2-基-oxapyr-A-[1，2，3]三唑-1-基
Ig-6噻吩-2-基-oxapyr-A-[1，2，4]三唑-1-基
Ig-7噻吩-2-基-oxapyr-A-硫吗啉-4-基
Ig-8噻吩-2-基-oxapyr-A-咪唑-1-基
Ig-9噻吩-2-基-oxapyr-A-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基
Ig-10噻吩-2-基-oxapyr-A-氮杂环丁烷-1-基
Ig-11噻吩-2-基-oxapyr-A-咪唑烷-1-基
Ig-12噻吩-2-基-oxapyr-A-哌嗪-1-基
Ig-13噻吩-2-基-oxapyr-A-吡唑-1-基
Ig-14噻吩-2-基-oxapyr-A-噻唑烷-3-基
Ig-15噻吩-2-基-oxapyr-A-吡咯烷-1-基
Ig-16噻吩-2-基-oxapyr-A-吡啶-2-基
Ig-17噻吩-2-基-oxapyr-A-吡啶-3-基
Ig-18噻吩-2-基-oxapyr-A-吡啶-4-基
Ih-1嘧啶-5-基-oxapyr-A-苯基
Ih-2嘧啶-5-基-oxapyr-A-吗啉-4-基
Ih-3嘧啶-5-基-oxapyr-A-哌啶-1-基
Ih-4嘧啶-5-基-oxapyr-A-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基
Ih-5嘧啶-5-基-oxapyr-A-[1，2，3]三唑-1-基
Ih-6嘧啶-5-基-oxapyr-A-[1，2，4]三唑-1-基
Ih-7嘧啶-5-基-oxapyr-A-硫吗啉-4-基
Ih-8嘧啶-5-基-oxapyr-A-咪唑-1-基
Ih-9嘧啶-5-基-oxapyr-A-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基
Ih-10嘧啶-5-基-oxapyr-A-氮杂环丁烷-1-基
Ih-11嘧啶-5-基-oxapyr-A-咪唑烷-1-基
Ih-12嘧啶-5-基-oxapyr-A-哌嗪-1-基
Ih-13嘧啶-5-基-oxapyr-A-吡唑-1-基
Ih-14嘧啶-5-基-oxapyr-A-噻唑烷-3-基
Ih-15嘧啶-5-基-oxapyr-A-吡咯烷-1-基
Ih-16嘧啶-5-基-oxapyr-A-吡啶-2-基
Ih-17嘧啶-5-基-oxapyr-A-吡啶-3-基
Ih-18嘧啶-5-基-oxapyr-A-吡啶-4-基
Ik-1苯基-oxapyr-CH2-苯基
Ik-2苯基-oxapyr-CH2-吗啉-4-基
Ik-3苯基-oxapyr-CH2-哌啶-1-基
Ik-4苯基-oxapyr-CH2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基
Ik-5苯基-oxapyr-CH2-[1，2，3]三唑-1-基
Ik-6苯基-oxapyr-CH2-[1，2，4]三唑-1-基
Ik-7苯基-oxapyr-CH2-硫吗啉-4-基
Ik-8苯基-oxapyr-CH2-咪唑-1-基
Ik-9苯基-oxapyr-CH2-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基
Ik-10苯基-oxapyr-CH2-氮杂环丁烷-1-基
Ik-11苯基-oxapyr-CH2-咪唑烷-1-基
Ik-12苯基-oxapyr-CH2-哌嗪-1-基
Ik-13苯基-oxapyr-CH2-吡唑-1-基
Ik-14苯基-oxapyr-CH2-噻唑烷-3-基
Ik-15苯基-oxapyr-CH2-吡咯烷-1-基
Ik-16苯基-oxapyr-CH2-吡啶-2-基
Ik-17苯基-oxapyr-CH2-吡啶-3-基
Ik-18苯基-oxapyr-CH2-吡啶-4-基
Im-1呋喃-2-基-oxapyr-CH2-苯基
Im-2呋喃-2-基-oxapyr-CH2-吗啉-4-基
Im-3呋喃-2-基-oxapyr-CH2-哌啶-1-基
Im-4呋喃-2-基-oxapyr-CH2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基
Im-5呋喃-2-基-oxapyr-CH2-[1，2，3]三唑-1-基
Im-6呋喃-2-基-oxapyr-CH2-[1，2，4]三唑-1-基
Im-7呋喃-2-基-oxapyr-CH2-硫吗啉-4-基
Im-8呋喃-2-基-oxapyr-CH2-咪唑-1-基
Im-9呋喃-2-基-oxapyr-CH2-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基
Im-10呋喃-2-基-oxapyr-CH2-氮杂环丁烷-1-基
Im-11呋喃-2-基-oxapyr-CH2-咪唑烷-1-基
Im-12呋喃-2-基-oxapyr-CH2-哌嗪-1-基
Im-13呋喃-2-基-oxapyr-CH2-吡唑-1-基
Im-14呋喃-2-基-oxapyr-CH2-噻唑烷-3-基
Im-15呋喃-2-基-oxapyr-CH2-吡咯烷-1-基
Im-16呋喃-2-基-oxapyr-CH2-吡啶-2-基
Im-17呋喃-2-基-oxapyr-CH2-吡啶-3-基
Im-18呋喃-2-基-oxapyr-CH2-吡啶-4-基
In-1吡啶-4-基-oxapyr-CH2-苯基
In-2吡啶-4-基-oxapyr-CH2-吗啉-4-基
In-3吡啶-4-基-oxapyr-CH2-哌啶-1-基
In-4吡啶-4-基-oxapyr-CH2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基
In-5吡啶-4-基-oxapyr-CH2-[1，2，3]三唑-1-基
In-6吡啶-4-基-oxapyr-CH2-[1，2，4]三唑-1-基
In-7吡啶-4-基-oxapyr-CH2-硫吗啉-4-基
In-8吡啶-4-基-oxapyr-CH2-咪唑-1-基
In-9吡啶-4-基-oxapyr-CH2-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基
In-10吡啶-4-基-oxapyr-CH2-氮杂环丁烷-1-基
In-11吡啶-4-基-oxapyr-CH2-咪唑烷-1-基
In-12吡啶-4-基-oxapyr-CH2-哌嗪-1-基
In-13吡啶-4-基-oxapyr-CH2-吡唑-1-基
In-14吡啶-4-基-oxapyr-CH2-噻唑烷-3-基
In-15吡啶-4-基-oxapyr-CH2-吡咯烷-1-基
In-16吡啶-4-基-oxapyr-CH2-吡啶-2-基
In-17吡啶-4-基-oxapyr-CH2-吡啶-3-基
In-18吡啶-4-基-oxapyr-CH2-吡啶-4-基
Ip-1吡啶-3-基-oxapyr-CH2-苯基
Ip-2吡啶-3-基-oxapyr-CH2-吗啉-4-基
Ip-3吡啶-3-基-oxapyr-CH2-哌啶-1-基
Ip-4吡啶-3-基-oxapyr-CH2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基
Ip-5吡啶-3-基-oxapyr-CH2-[1，2，3]三唑-1-基
Ip-6吡啶-3-基-oxapyr-CH2-[1，2，4]三唑-1-基
Ip-7吡啶-3-基-oxapyr-CH2-硫吗啉-4-基
Ip-吡啶-3-基-oxapyr-CH2-咪唑-1-基
Ip-9吡啶-3-基-oxapyr-CH2-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基
Ip-10吡啶-3-基-oxapyr-CH2-氮杂环丁烷-1-基
Ip-11吡啶-3-基-oxapyr-CH2-咪唑烷-1-基
Ip-12吡啶-3-基-oxapyr-CH2-哌嗪-1-基
Ip-13吡啶-3-基-oxapyr-CH2-吡唑-1-基
Ip-14吡啶-3-基-oxapyr-CH2-噻唑烷-3-基
Ip-15吡啶-3-基-oxapyr-CH2-吡咯烷-1-基
Ip-16吡啶-3-基-oxapyr-CH2-吡啶-2-基
Ip-17吡啶-3-基-oxapyr-CH2-吡啶-3-基
Ip-18吡啶-3-基-oxapzyr-CH2-吡啶-4-基
Iq-1噻吩-2-基-oxapyr-CH2-苯基
Iq-2噻吩-2-基-oxapyr-CH2-吗啉-4-基
Iq-3噻吩-2-基-oxapyr-CH2-哌啶-1-基
Iq-4噻吩-2-基-oxapyr-CH2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基
Iq-5噻吩-2-基-oxapyr-CH2-[1，2，3]三唑-1-基
Iq-6噻吩-2-基-oxapyr-CH2-[1，2，4]三唑-1-基
Iq-7噻吩-2-基-oxapyr-CH2-硫吗啉-4-基
Iq-8噻吩-2-基-oxapyr-CH2-咪唑-1-基
Iq-9噻吩-2-基-oxapyr-CH2-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基
Iq-10噻吩-2-基-oxapyr-CH2-氮杂环丁烷-1-基
Iq-11噻吩-2-基-oxapyr-CH2-咪唑烷-1-基
Iq-12噻吩-2-基-oxapyr-CH2-哌嗪-1-基
Iq-13噻吩-2-基-oxapyr-CH2-吡唑-1-基
Iq-14噻吩-2-基-oxapyr-CH2-噻唑烷-3-基
Iq-15噻吩-2-基-oxapyr-CH2-吡咯烷-1-基
Iq-16噻吩-2-基-oxapyr-CH2-吡啶-2-基
Iq-17噻吩-2-基-oxapyr-CH2-吡啶-3-基
Iq-18噻吩-2-基-oxapyr-CH2-吡啶-4-基
Ir-1嘧啶-5-基-oxapyr-CH2-苯基
Ir-2嘧啶-5-基-oxapyr-CH2-吗啉-4-基
Ir-3嘧啶-5-基-oxapyr-CH2-哌啶-1-基
Ir-4嘧啶-5-基-oxapyr-CH2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基
Ir-5嘧啶-5-基-oxapyr-CH2-[1，2，3]三唑-1-基
Ir-6嘧啶-5-基-oxapyr-CH2-[1，2，4]三唑-1-基
Ir-7嘧啶-5-基-oxapyr-CH2-硫吗啉-4-基
Ir-8嘧啶-5-基-oxapyr-CH2-咪唑-1-基
Ir-9嘧啶-5-基-oxapyr-CH2-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基
Ir-10嘧啶-5-基-oxapyr-CH2-氮杂环丁烷-1-基
Ir-11嘧啶-5-基-oxapyr-CH2-咪唑烷-1-基
Ir-12嘧啶-5-基-oxapyr-CH2-哌嗪-1-基
Ir-13嘧啶-5-基-oxapyr-CH2-吡唑-1-基
Ir-14嘧啶-5-基-oxapyr-CH2-噻唑烷-3-基
Ir-15嘧啶-5-基-oxapyr-CH2-吡咯烷-1-基
Ir-16嘧啶-5-基-oxapyr-CH2-吡啶-2-基
Ir-17嘧啶-5-基-oxapyr-CH2-吡啶-3-基
Ir-18嘧啶-5-基-oxapyr-CH2-吡啶-4-基
其中在式Ia-1至Ia-6、Ib-1至Ib-18、Ic-1至Ic-18、Id-1至Id-18、Ie-1至Ie-18、If-1至If-18、Ig-1至Ig-18、Ih-1至Ih-18、Ik-1至Ik-18、Im-1至Im-18、In-1至In-18、Ip-1至Ip-18、Iq-1至Iq-18、Ir-1至Ir-18化合物中，基团A、R1、R2和R3如式I化合物或本申请所述任何实施方案中所定义及式I中表示R2的基团苯基、呋喃-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基和嘧啶-5-基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22及与式I中的基团A或表示A的CH2基团结合的表示式I中的基团R3的基团苯基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-1-基、硫吗啉-4-基、咪唑-1-基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基、氮杂环丁烷-1-基、咪唑烷-1-基、哌嗪-1-基、吡唑-1-基、噻唑烷-3-基、吡咯烷-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32及在基团咪唑烷-1-基和哌嗪-1-基的情况下，环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R31及在基团硫吗啉-4-基和噻唑烷-3-基的情况下，环硫原子可带有一个或两个氧代基团。
另一个上述实例为这样的式I化合物，其中
A为-(CR4R5)a-CR6R7-(CR8R9)b-，其中a和b彼此独立选自0和1；
R1选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het1-CuH2u-，其中u选自0、1、2和3；
R2选自苯基、萘基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元至10元单环或二环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基、萘基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22；
R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至10元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；
R4、R5、R8和R9彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基；
R6和R7彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C8)-亚烷基；
R21选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-，其中v选自0、1和2；
R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基、R24、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；
R24为包含0、1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；
R25选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CwH2w-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基及其中w选自0、1和2；
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基及其中x选自0、1和2；
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基、羟基羰基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4；
R31选自(C1-C4)-烷基、苯基-CqH2q-、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基羰基和R33-O-C(O)-，其中q选自1、2和3及其中所述苯基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、羟基羰基、R34-O-C(O)-、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1、2和3及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
R33和R34彼此独立选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CsH2s-和苯基-CtH2t-，其中s选自0、1和2及t选自1和2；
Het1为包含1至2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子及通过环碳原子来结合的饱和4元至7元单环杂环残基，其中所述杂环残基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C1-C4)-烷基；
Het2为包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立；
其中所有环烷基，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C1-C4)-烷基；
其中所有烷基、亚烷基、CqH2q、CrH2r、CsH2s、CtH2t、CuH2u、CvH2v、CwH2w、CxH2x、CyH2y、烯基和炔基，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选取代有一个或多个氟取代基；
所述式I化合物呈以下形式，所述形式为它们的任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物和其生理学上可接受的盐和它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物。
另一个上述实例为这样的式I化合物，其中
A为-(CR4R5)a-CR6R7-，其中a选自0和1；
R1选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het1-CuH2u-，其中u选自0、1和2；
R2选自苯基和包含1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元至6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22；
R3选自苯基和包含1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；
R4、R5、R8和R9彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；
R6和R7彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C5)-亚烷基；
R21选自(C1-C4)-烷基；
R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、氨基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R24、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-和R25-C(O)-NH-；
R24为包含0、1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；
R25选自(C1-C6)-烷基，其中所述烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基、二((C1-C4)-烷基)氨基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基；
R26选自(C1-C4)-烷基，其中所述烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基；
R27选自氟、(C1-C4)-烷基、羟基羰基-CyH2y-和(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1和2；
R31选自(C1-C4)-烷基、苯基-CqH2q-和(C1-C4)-烷基磺酰基，其中q选自1和2及其中所述苯基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基、羟基羰基、R34-O-C(O)-、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1和2及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
R34选自(C1-C4)-烷基；
Het1为包含1个选自N、O和S的杂原子及通过环碳原子来结合的饱和4元至7元单环杂环残基，其中所述杂环残基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C1-C4)-烷基；
Het2为包含1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立；
其中所有环烷基，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C1-C4)-烷基；
其中所有烷基、亚烷基、CqH2q、CrH2r、CuH2u和CyH2y基团，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选取代有一个或多个氟取代基；
所述式I化合物呈以下形式，所述形式为它们的任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物和其生理学上可接受的盐和它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物。
另一个上述实例为这样的式I化合物，其中
A为-CH2-；
R1选自(C1-C6)-烷基；
R3选自苯基和包含1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和5元至7元单环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述苯基和环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；及
所有其它基团和数字如式I化合物一般定义或本发明所述任何实施方案或结构组件定义中所定义；
所述式I化合物呈以下形式，所述形式为它们的任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物和它们的生理学上可接受的盐和它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物。
另一个上述实例为这样的式I化合物，其中
A为-CH2-；
R1选自(C1-C6)-烷基；
R2选自苯基，其任选取代有一个或多个相同或不同的取代基R22；
R3选自苯基和包含1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和5元至7元单环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述苯基和环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；及
所有其它基团和数字如式I化合物一般定义或本发明所述任何实施方案或结构组件定义中所定义；
所述式I化合物呈以下形式，所述形式为它们的任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物和它们的生理学上可接受的盐和它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物。
另一个上述实例为这样的式I化合物，其中
R31选自(C1-C4)-烷基、苯基-CqH2q-、(C1-C4)-烷基磺酰基和(C1-C4)-烷基羰基，其中q选自1、2和3及其中所述苯基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1、2和3及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；及
所有其它基团和数字如式I化合物一般定义或本发明所述任何实施方案或结构组件定义中所定义；
所述式I化合物呈以下形式，所述形式为它们的任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物和它们的生理学上可接受的盐和它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物。
本发明另一个主题为制备式I化合物和它们的盐和溶剂化物的方法，通过所述方法可得到所述化合物及所述方法概述如下。在一种方法中，使式II化合物与式III化合物反应，得到式I化合物：
Figure BDA0000050242390000861
其中式II和III化合物中的基团A、R1、R2和R3如式I化合物中所定义且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式(将其随后转化成最终基团)存在。式III化合物中的基团L1为可亲核取代的离去基如卤素原子如氯、溴或碘或磺酰基氧基如芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基如苯磺酰基氧基、4-硝基苯磺酰基氧基、4-甲基苯磺酰基氧基(＝对甲苯磺酰基氧基)、甲磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基。式II化合物也可按另一种互变异构形式如相应的7-羟基-噁唑并[5，4-d]嘧啶衍生物形式存在，其中在式II中与噁唑并嘧啶环系6-位的环氮原子结合的可移动氢原子结合至与7-位环碳原子连接的氧原子。只要可适用，它适用于制备式I化合物中出现的所有化合物，除了它们的化学式中表示的互变异构形式之外，它们可按任何其它互变异构形式存在。
式II化合物和式III化合物的反应是在带有基团L1的基团R1中的碳原子处进行的亲核取代反应及可在就上述反应而言本领域技术人员已知的标准条件下进行。通常，基于具体情况，反应在以下条件下进行：在惰性溶剂(如烃或氯化烃(如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷)、醚(如四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、二丁基醚、二异丙基醚或1，2-二甲氧基乙烷(DME))、醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)、酮(如丙酮或丁-2-酮)、酯(如乙酸乙酯或乙酸丁酯)、腈(如乙腈)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP))或溶剂混合物)中，在约20℃至约100℃(如在约40℃至约80℃)。通常，为了提高式II化合物的亲核性和/或为了结合在反应期间释放的酸，有利的是添加碱如叔胺如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉或无机碱如碱金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐(如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠)或烷氧化物或氨化物如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠或二异丙基氨基锂。式II化合物也可先后用碱处理和转化成盐，然后与式III化合物反应。除了通过与式III化合物反应来转化成式I化合物之外，式II化合物也可如下转化成式I化合物：在Mitsunobu反应条件下，在偶氮二甲酸酯如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯和膦如三苯基膦或三丁基膦存在下，在惰性非质子性溶剂(如醚如THF或二氧杂环己烷)中，使式II化合物与相应的式R1-OH醇反应(其中R1如式I化合物中所定义且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式存在)(参见O.Mitsunobu，Synthesis(1981)，1-28)。
式II化合物可如下得到：使式IV氨基丙二酸酯与式V活化羧酸衍生物反应，得到式VI化合物，使式VI化合物与式VII脒反应，得到式VIII化合物且通过形成噁唑并[5，4-d]嘧啶环系来使式VIII化合物环化，得到式II化合物：
Figure BDA0000050242390000881
式V、VI、VII和VIII化合物中的基团A、R2和R3如式I化合物中所定义且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式(将其随后转化成最终基团)存在。式IV和VI化合物中的基团R’可为烷基如(C1-C3)-烷基如甲基或乙基。式V化合物中的基团L2为可亲核取代的离去基及可具体为卤素原子如氯或溴，因此式V化合物可为羧酰卤。例如，L2也可为式R2-C(O)-O基团，因此式V化合物可为羧酸酐。在该方法的反应中，如在制备式I化合物中进行的所有其它反应那样，也可使用呈盐形式的起始化合物和/或得到呈盐形式的产物。例如，可使用呈酸加成盐如盐酸盐形式的式IV和VII化合物。
式IV化合物和式V化合物的反应可在用活化羧酸衍生物如酰氯或酸酐对胺进行酰化的标准条件下进行。通常，反应在以下条件下进行：在惰性溶剂(如烃或氯化烃(如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷)、醚(如THF、二氧杂环己烷、二丁基醚、二异丙基醚或DME)、酮(如丙酮或丁-2-酮)、酯(如乙酸乙酯或乙酸丁酯)、水或溶剂混合物)中，在约-10℃至约40℃(如在约0℃至约30℃)。通常，反应在添加碱的情况下进行，所述碱如叔胺如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉或无机碱如碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠)。式VI化合物和式VII化合物的反应通常在以下条件下进行：在惰性溶剂(如醇如甲醇、乙醇或异丙醇或醚如THF、二氧杂环己烷或DME或溶剂混合物)中，在约20℃至约80℃(如约40℃至约80℃)，在碱(如烷氧化物如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或叔丁醇钾)存在下。式VIII化合物环化成式II化合物，这可有利地在以下条件下进行：在磷卤化物如五氯化磷或磷酰氯或其混合物存在下，在惰性溶剂(如烃或氯化烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷)中，在约20℃至约100℃(如约50℃至约80℃)。
在制备式I化合物的另一种方法中，使式VI化合物与式IX脒而非式VII脒反应，将所得式X化合物环化成式XI化合物，然后使所述式XI化合物与式III化合物反应，得到式XII化合物且在基团-A-H处对式XII化合物进行溴化，得到式XIII溴化中间体，所述式XIII溴化中间体可如下转化成式I化合物：如下所述，在式I化合物中的基团R3通过环氮原子来结合即式XIV中所示的氢原子与环氮原子结合的情况下，使式XIII溴化中间体与式XIV化合物反应或使式XIII溴化中间体与其它化合物反应：
Figure BDA0000050242390000891
式IX、X、XI、XII和XIII化合物中的基团R1、R2和R3如式I化合物中所定义且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式(将其随后转化成最终基团)存在。式XIV化合物中的基团R3如式I化合物中所定义且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式(将其随后转化成最终基团)存在，条件是R3包含至少一个带有氢原子的环氮原子。式IX、X、XI、XII和XIII化合物中的基团A为基团-CR6R7-，其中R6和R7如式I化合物中所定义。在本发明一个实施方案中，其中基团A为基团-CH2-的式I化合物和相应的式XIII溴化中间体通过该方法来得到。
上文就式VI化合物和式VII化合物的反应、式VIII化合物向式II化合物的环化及式II化合物和式III化合物的反应给出的解释分别同样适用于式VI化合物和式IX化合物的反应、式X化合物向式XI化合物的环化及式XI化合物和式III化合物的反应。将式XII化合物溴化成式XIII化合物，这可通过如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)来进行。上述通过NBS进行的溴化通常在以下条件下进行：在惰性溶剂(如氯化烃如四氯甲烷)中，在自由基引发剂(如偶氮二异丁腈(AIBN))存在下，在约60℃至约100℃(如在约80℃)。除了式XIII单溴化化合物之外，上述对式XII化合物进行的溴化可得到其中其它氢原子被溴原子代替的化合物，具体为二溴化化合物，其中在基团A中，除了式XII中所示的氢原子之外，表示R6或R7的另一个氢原子被溴原子代替。例如，在式XII化合物中的基团-A-H为基团-CH3的情况下，上述溴化可得到其中基团-A-Br为基团-CH2Br的式XIII化合物和含有基团-CHBr2而非基团-CH2Br的相应化合物。上述含有基团-CHBr2的二溴化化合物(经分离的形式或与单溴化化合物的混合物形式)可如下转化成所期望的式XIII单溴化化合物：上述含有基团-CHBr2的二溴化化合物(经分离的形式或与单溴化化合物的混合物形式)用合适的还原剂如亚磷酸二烷基酯(如亚磷酸二((C1-C4)-烷基)酯如亚磷酸二乙酯)处理。上述通过亚磷酸二烷基酯进行的转化通常在以下条件下进行：在惰性溶剂(如醚如THF或二氧杂环己烷或DME)中，在约-10℃至约30℃(如在约0℃)，在碱(如叔胺如乙基二异丙基胺或三乙胺)存在下。含有在所得式I化合物中基团R3通过其来与基团A结合及式XIV中所示的氢原子与其结合的环氮原子的式XIV化合物与式XIII化合物的反应(所述反应为与式II化合物和式III化合物的反应类似的亲核取代反应)通常在以下条件下进行：在惰性溶剂(如烃或氯化烃(如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷)、醚(如THF、二氧杂环己烷、二丁基醚、二异丙基醚或DME)、醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)、酮(如丙酮或丁-2-酮)、酯(如乙酸乙酯或乙酸丁酯)、腈(如乙腈)、酰胺(如DMF或NMP)或溶剂混合物)中，在约0℃至约100℃(如在约0℃至约40℃)，有利地在添加碱(如叔胺如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉或无机碱如碱金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠或烷氧化物或氨化物如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠或二异丙基氨基锂)的情况下，其中式XIV化合物也可先后用碱处理和转化成盐，然后与式XIII化合物反应。
式I化合物可通过使式XIII溴代中间体与式XV硼酸或硼酸衍生物反应来制备，其中式I化合物中的基团R3通过环碳原子来结合：
Figure BDA0000050242390000911
式XV化合物中的基团R3如式I化合物中所定义且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式(将其随后转化成最终基团)存在。例如，式XV化合物中的基团R”可为氢即式XV化合物可为硼酸或R”可为烷基如(C1-C4)-烷基即式XV化合物可为硼酸酯。式XV化合物(其可为例如任选取代的环烷基硼酸、芳基硼酸(包括苯基硼酸)或杂芳基硼酸或它们的衍生物)与式XIII化合物的反应通常在以下条件下进行：在催化性钯化合物(如钯(II)盐如二乙酸钯(II)(其可在膦如三环己基膦或三苯基膦存在下使用)或钯复合物如四(三苯基膦)钯(0)或二(三苯基膦)二氯化钯(II))和碱(如碱金属碳酸盐或磷酸盐如碳酸钠或磷酸钾)存在下，在惰性溶剂(如烃(如苯、甲苯或二甲苯)或醚(如THF、二氧杂环己烷或DME)、水或溶剂混合物)中，在约60℃至约140℃(如在约80℃至约120℃)。
在制备式I化合物的另一种方法中，使式VI化合物与硫脲反应，在硫原子处对所得式XVI化合物进行烷基化如用碘甲烷进行甲基化，得到式XVII化合物，将式XVII化合物环化成式XVIII化合物，然后使所述式XVIII化合物与式III化合物反应，得到式XIX化合物且将式XIX化合物氧化成式XX化合物，所述式XX化合物可如下转化成式I化合物：使式XX化合物与式XXI有机金属化合物反应：
Figure BDA0000050242390000921
式XVI、XVII、XVIII、XIX、XX和XXI化合物中的基团A、R1、R2和R3如式I化合物中所定义且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式(将其随后转化成最终基团)存在。例如，式XXI化合物中的基团M为卤化镁基团Mg-Hal，其中Hal为氯、溴或碘(即式XXI化合物为Grignard化合物)或式XXI化合物中的基团M为锂(即式XXI化合物为有机锂化合物)。
式VI化合物与硫脲的反应在以下条件下进行：在惰性溶剂(如醇如(C1-C3)-烷醇如乙醇)中，在约50℃至约80℃(如在约60℃)，在碱(如碱金属烷氧化物如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或叔丁醇钾)存在下。式XVI化合物用碘甲烷进行的甲基化有利地在以下条件下进行：在添加碱(如碱金属氢氧化物或烷氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或甲醇钾)的情况下，在惰性溶剂(如醚(如THF、二氧杂环己烷或DME)、醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)、酰胺(如DMF或NMP)或溶剂混合物)中，在约0℃至约40℃(如在约0℃至约30℃)。制备式XVII化合物的步骤顺序也可改变，首先在碱金属烷氧化物如乙醇钠存在下使式IV氨基丙二酸酯如二乙酯与硫脲反应，然后对硫原子进行烷基化如用碘甲烷进行甲基化且所得产物用式V化合物酰化(参见M.H.Holschbach et al.，Eur.J.Med.Chem.41(2006)，7-15)。上文就式VIII化合物向式II化合物的环化及式II化合物和式III化合物的反应给出的解释分别同样适用于式XVII化合物向式XVIII化合物的环化及式XVIII化合物和式III化合物的反应。将式XIX化合物中的CH3-S-基团氧化成式XX中的砜，这可如下进行：使用过氧化氢或过氧酸如3-氯过氧苯甲酸或单过氧邻苯二甲酸，在惰性溶剂(如氯化烃如二氯甲烷或氯仿或酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯)中，在约0℃至约40℃(如在约20℃)。基于具体情况，式XX化合物与式XXI有机金属化合物的反应在以下条件下进行：在惰性溶剂(如烃如苯或己烷或醚如THF、二氧杂环己烷、二丁基醚、二异丙基醚或DME或溶剂混合物)中，在不添加或添加盐(如卤化锂如氯化锂)的情况下，在约-70℃至约80℃(如在约0℃至约40℃)。式I化合物也可由式XIX化合物在与式XXII硼酸进行的Liebeskind样反应中直接得到(不对CH3-S-基团进行氧化)(参见L.S.Liebeskind et al.，Org.Lett.4(2002)，979-981)。式XXII化合物中的基团A和R3如式I化合物中所定义且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式(将其随后转化成最终基团)存在。
在制备式I化合物的另一种方法中，使式IV氨基丙二酸酯与式VII脒反应，得到式XXIII化合物，然后使所述式XXIII化合物与式III化合物反应，得到式XXIV化合物，使式XXIV化合物与硫光气反应，得到式XXV化合物，在硫原子处对式XXV化合物进行烷基化如用碘甲烷进行甲基化，得到式XXVI化合物且式XXVI化合物如下转化成式I化合物：使式XXVI化合物与式XXVII硼酸反应：
式XXIII、XXIV、XXV、XXVI和XXVII化合物中的基团A、R1、R2和R3如式I化合物中所定义且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式(将其随后转化成最终基团)存在。上文就在其它方法中进行的反应给出的解释同样适用于在该方法中进行的相应反应类型。式XXIII化合物与硫光气的反应可在以下条件下进行：在惰性溶剂(如烃或氯化烃(如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷)、醚(如THF、二氧杂环己烷或DME)、酰胺(如DMF或NMP)或溶剂混合物)中，在不添加或添加碱(如碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯或叔胺如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉)的情况下，在约-10℃至约80℃(如在约0℃至约60℃)。使式XXVI化合物和式XXVII化合物反应，由此得到式I化合物，这可在以下条件下进行：在Liebeskind反应(参见L.S.Liebeskind et al.，Org.Lett.4(2002)，979-981)条件下，在钯化合物(如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(其可在膦如三(呋喃-2-基)膦或三苯基膦存在下使用))或钯复合物(如四(三苯基膦)钯(0)或二(三苯基膦)二氯化钯(II))和铜化合物(如亚铜(I)盐如噻吩-2-甲酸亚铜(I))存在下，在惰性溶剂(如烃如苯、甲苯或二甲苯或醚如THF、二氧杂环己烷或DME或水或溶剂混合物)中，在不添加或添加路易斯酸(如乙酸锌)的情况下，在约30℃至约100℃(如在约40℃至约80℃)。
与上文就式XIX化合物向式XX化合物的氧化及式XX化合物和式XXI化合物的反应所述类似，式I化合物也可由式XXVI化合物如下得到：将基团CH3-S-氧化成砜且使含有基团CH3-S(O)2-而非基团CH3-S-的所得化合物与式R2-M有机金属化合物反应，其中M如式XXI化合物中所定义。
在制备式I化合物的另一种方法中，式XXVIII噁唑-4-甲酸例如如下活化：将式XXVIII噁唑-4-甲酸转化成式XXIX羧酰氯，然后与式VII脒反应，得到式II化合物，然后所述式II化合物可如上所述来转化成式I化合物：
式XXVIII和XXIX化合物中的基团R2如式I化合物中所定义且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式(将其随后转化成最终基团)存在。式XXVIII和XXIX化合物中的基团L3为离去基如乙氧基或氯。将式XXVIII羧酸转化成式XXIX酰氯，这可在标准条件下如通过亚硫酰氯或草酰氯来进行。使式XXIX化合物和式VII化合物反应，由此得到式II化合物，这可如下进行：首先在碱(如碱金属氢氧化物如氢氧化钠)存在下，在惰性溶剂(如氯化烃(如二氯甲烷)、醚(如THF、二氧杂环己烷或DME)、水或溶剂混合物)中，在约0℃至约40℃(如在约0℃至约30℃)，对脒进行酰化，将所得化合物在甲苯中加热回流，随后在惰性溶剂(如醇如(C1-C3)-烷醇如乙醇)中，在约10℃至约40℃(如在约20℃)，其用碱(如碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾)处理，类似地参见I.J.Turchi et al.，Synthesis(1983)，837-839。在形成噁唑并[5，4-d]嘧啶环系的类似方法中，5-酰氨基-4-氰基-噁唑可如下环化：在水中5-酰氨基-4-氰基-噁唑在约100℃用过氧化氢和碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾处理，类似地参见A.B.A.Jansen et al.，J.Chem.Soc.(1961)，405-411，例如5-乙酰氨基-4-氰基-噁唑如5-乙酰氨基-4-氰基-2-苯基-噁唑可被环化，得到其中A为-CH2-且R2为苯基的式XI化合物，然后可如上所述将所述式XI化合物转化成式I化合物。
其它式I化合物可由根据上述方法制备的合适化合物如下得到：所含官能团根据标准方法来官能化或改性如通过酯化、酰胺化、水解、醚化、烷基化、酰化、磺酰化、还原、氧化、转化成盐等。例如，可对羟基(其可通过醚裂解(如通过三溴化硼)由醚基释放或通过脱保护由受保护的羟基释放)进行酯化以得到羧酸酯或磺酸酯或可对羟基进行醚化。羟基的醚化可有利地如下进行：在碱(如碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯)存在下，在惰性溶剂(如酰胺如DMF或NMP或酮如丙酮或丁-2-酮)中，用相应的卤素化合物(如溴化物或碘化物)进行烷基化或在上述Mitsunobu反应条件下，用相应的醇进行烷基化。羟基可通过用卤化剂处理来转化成卤化物。卤素原子可在取代反应(其也可为由过渡金属催化的反应)中用多种基团代替。可将硝基还原成氨基(如通过催化氢化)。氨基可如下改性：在就烷基化而言的标准条件下如通过与卤素化合物反应或通过对羰基化合物进行还原胺化或在就酰化或磺酰化而言的标准条件下如通过与反应性羧酸衍生物如酰氯或酸酐或磺酰氯反应或与活化羧酸反应，所述活化羧酸可通过用偶联剂处理由羧酸得到，所述偶联剂如N，N’-羰基二咪唑(CDI)、碳二亚胺如1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)或[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基-铵四氟硼酸盐(TBTU)。可将羧酸酯基在酸性或碱性条件下水解以得到羧酸。可如上所述将羧基活化或转化成反应性衍生物且与醇或胺或氨反应以得到酯或酰胺。可对伯酰胺进行脱水以得到腈。硫原子(如烷基-S-基团或杂环中的硫原子)可用过氧化物如过氧化氢或过氧酸氧化以得到亚砜部分S(O)或砜部分S(O)2。可将羧基、羧酸酯基和酮基还原成醇(如通过复合氢化物如氢化锂铝、硼氢化锂或硼氢化钠)。
式I化合物的上述合成中使用的所有反应本身是本领域技术人员公知的及可在标准条件下根据文献中描述的方法或类似于文献中描述的方法来进行(如参见Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Thieme-Verlag，Stuttgart或Organic Reactions，John Wiley& Sons，New York)。如果需要，则所得式I化合物及任何中间体化合物可通过常规纯化方法如通过重结晶或色谱来纯化。如上所述，上述合成中使用的含有酸性或碱性基团的所有起始化合物和中间体也可按盐形式来使用及所有中间体和最终目标化合物也可按盐形式来得到。同样如上所述，基于具体情况，为了在合成化合物期间避免不需要的反应过程或副反应，通常可需要或有利的是，通过引入保护基来临时阻断官能团且在合成的随后阶段对所阻断的官能团进行脱保护或引入呈前体基团形式的官能团，随后将所述前体基团转化成所需要的官能团。作为保护基的实例，可提及氨基保护基，所述氨基保护基可为酰基或烷基氧基羰基[如叔丁基氧基羰基(＝Boc)(其可通过用三氟乙酸(＝TFA)处理来除去)、苄基氧基羰基(其可通过催化氢化来除去)或芴-9-基甲氧基羰基(其可通过用哌啶处理来除去)]且可提及羧基保护基，所述羧基可被保护成酯基如叔丁酯(其可通过用三氟乙酸处理来脱保护)或苄酯(其可通过催化氢化来脱保护)。作为前体基团的实例，可提及硝基，所述硝基可通过还原(如通过催化氢化)来转化成氨基。上述合成策略及适于具体情况的保护基和前体基团是本领域技术人员已知的。
本发明另一个主题为在合成式I化合物中出现的新颖起始化合物和中间体及它们作为中间体的用途，所述在合成式I化合物中出现的新颖起始化合物和中间体包括呈以下形式的式II、III、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII和XXIX化合物，其中A、R1、R2、R3、R’、R”、L1、L2、L3和M如上文所定义，所述形式为它们的任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物和它们的盐和它们中任何一种的溶剂化物。本发明还包括所述中间体和起始化合物的所有互变异构形式。上文就式I化合物给出的所有解释和所述实施方案同样适用于所述中间体和起始化合物。本发明主题具体为本申请披露的新颖具体起始化合物和中间体。不论它们在本申请中以游离化合物和/或具体盐形式披露，呈以下形式的它们均为本发明主题，所述形式为游离化合物形式和它们的盐形式和所披露的具体盐形式和它们中任何一种的溶剂化物形式。
式I化合物是有用的药理学活性化合物，其调节Edg-1受体且更具体地充当有效的Edg-1激动剂及其可用作药物或用作药物组合物或药物的活性成分及用于治疗多种疾病。Edg-1激动作用还包括快速耐受或受体钝化导致的Edg-1受体信号传导的功能缺损的可能性，其在某些疾病的治疗中是所期望的。式I化合物的效力可在下述药理学试验和本领域技术人员已知的其它试验(如在A.S.Awad et al.，Am.J.Physiol.Renal Physiol.290(2006)，F1516-F1524中描述的缺血-再灌注后的肾脏保护的小鼠模型或在J.-R.Nofer et al.，Circulation 115(2007)，501-508中描述的动脉粥样硬化小鼠模型)中证实。在本发明上下文中，将疾病治疗理解为包括疾病或疾病症状的治疗(包括缓解和治愈)和疾病或疾病症状的防止或预防。例如，在由于疾病历史而易于心肌梗塞或哮喘发作的患者中，通过防止或预防性药物治疗，可分别将心肌梗塞或哮喘疾病症状的发生或复发防止或降低它们的程度或后遗症。疾病或疾病症状可为急性或慢性的。可用式I化合物治疗的疾病包括如心血管疾病、冠心病、冠状动脉疾病、稳定型和不稳定型心绞痛、变异型心绞痛(痉挛)、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心肌缺血和/或再灌注损伤(包括心脏手术或移植期间的心肌缺血和/或再灌注损伤)、心功能不全、心力衰竭(包括收缩期心力衰竭、舒张期心力衰竭和射血分数正常性心力衰竭(＝HF-PEF))、心肌病(cardiomyophathy)、中风、血栓形成、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、外周动脉阻塞性疾病(＝PAOD＝外周动脉疾病＝PAD)、再狭窄、血管病(包括移植血管病)、PTCA(＝经皮腔内冠状动脉成形术)后的内皮损伤、高血压(包括收缩期高血压、肺性高血压和门静脉高血压)、血管重构、血管透过性障碍和水肿(包括在手术后或药物治疗导致的水肿形成)。式I化合物也可如在糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病心肌病、糖尿病血管病、视网膜病、肾脏疾病、肾病(nephropathy)、肾衰竭(包括急性肾衰竭、肾缺血和/或肾再灌注损伤)、呼吸系统疾病、支气管哮喘(asthma bronchiale)、肺水肿、伤口愈合障碍、炎性疾病、类风湿性关节炎、败血症、自身免疫疾病、多发性硬化、神经变性疾病、CNS损伤、脊索损伤(spinal chord injury)、疼痛和癌症的治疗(包括治疗和预防)中使用。式I化合物也可例如用于调节血管生成(angiogenesis)、动脉生成、血管发生(vasculogenesis)、淋巴管生成(lymphangiogenesis)和血管成熟，用于调节淋巴细胞归巢，用于调节干细胞和祖细胞动员、迁移、分化和归巢(如通过用式I化合物离体处理干细胞或祖细胞)及用于调节免疫抑制(包括移植后的免疫抑制)。另外，式I化合物可例如用于血管稳定化，用于神经元修复，用于细胞保护(如组合有化学治疗或在辐射后)，用于肾脏保护和用于心脏保护。式I化合物的其它用途是改进细胞培养如作为生长因子或存活因子替代物用于如补充或替代血清如胎牛血清，和在再生医学和基于细胞的治疗中的用途，包括在干细胞或祖细胞培养、细胞测定、原代细胞(包括干细胞)的制备、组织培养，和保存细胞、组织和器官和它们的生存力中的用途如用于改进基于细胞的修复、干细胞或祖细胞治疗或组织或器官移植。
因此本发明另一个主题为呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其用作药物。另一个主题为药物组合物或药物，所述药物组合物或药物包含至少一种任何立体异构形式的式I化合物或立体异构形式的任何比例混合物，和/或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，和可药用载体，即一种或多种可药用载体物质和/或添加剂。本发明主题还是呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其用于治疗与Edg-1受体有关的疾病，具体为可通过Edg-1受体的激动作用治疗的疾病或其中希望Edg-1受体的激动作用的疾病如心血管疾病、动脉粥样硬化、心力衰竭、外周动脉阻塞性疾病、肾脏疾病、炎性疾病、血管透过性障碍、糖尿病、呼吸系统疾病、自身免疫疾病、多发性硬化、癌症或本申请上述或下述的任何其它疾病或用于心脏保护、肾脏保护或细胞保护或用于本申请上述或下述的任何其它用途。本发明主题还是呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与Edg-1受体相关的疾病，具体为可通过Edg-1受体的激动作用治疗的疾病或其中希望Edg-1受体的激动作用的疾病如心血管疾病、动脉粥样硬化、心力衰竭、外周动脉阻塞性疾病、肾脏疾病、炎性疾病、血管透过性障碍、糖尿病、呼吸系统疾病、自身免疫疾病、多发性硬化、癌症或本申请上述或下述的任何其它疾病或用于心脏保护、肾脏保护或细胞保护或用于本申请上述或下述的任何其它用途。本发明主题还是治疗与Edg-1受体相关的疾病的方法，具体为可通过Edg-1受体的激动作用治疗的疾病或其中希望Edg-1受体的激动作用的疾病如心血管疾病、动脉粥样硬化、心力衰竭、外周动脉阻塞性疾病、肾脏疾病、炎性疾病、血管透过性障碍、糖尿病、呼吸系统疾病、自身免疫疾病、多发性硬化、癌症或本申请上述或下述的任何其它疾病或用于心脏保护、肾脏保护或细胞保护或用于本申请上述或下述的任何其它用途，所述方法包括向需要该治疗的患者给予药理学有效剂量的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物。本发明主题还是呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物在细胞、组织或器官的培养、处理或保存(如在用于移植目的的器官运输中)中或在干细胞或祖细胞培养中或在科学实验(包括测定和药理学试验，其中使用人或动物细胞、组织或器官)中作为添加剂的用途。
式I化合物也可与其它药理学活性化合物或药物联用，具体地，与能够增强式I化合物的有利生理效应的化合物联用或与导致任何不所期望的副作用(该不所期望的副作用可被式I化合物防止或减轻)的化合物联用。该其它化合物的实例包括他汀类药物(statins)，HDL(高密度脂蛋白)增强剂，细胞抑制剂，PPARγ(过氧化物增殖物激活受体γ亚型)激动剂，ACE/NEP(血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶)抑制剂和因子Xa抑制剂。
可将式I化合物(任选与其它药理学活性化合物组合)作为药物本身、彼此的混合物或以药物组合物形式给予动物，具体地，给予哺乳动物(包括人类)。给药可通过以下方式进行：口服(如以片剂、膜衣片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬胶囊和软胶囊、溶剂(包括水溶液、醇溶液和油溶液)、汁剂、滴剂、糖浆剂、乳剂或混悬剂形式)、经直肠(如以栓剂形式)或胃肠外(如以用于皮下、肌内或静脉内注射或输注的溶液，具体地，水溶液形式)。其它合适的给药形式如经皮或局部给药如以软膏剂、乳膏剂、汀剂、喷雾剂、粉末剂或透皮治疗系统形式或吸入给药如以鼻喷剂或气雾剂混合物形式或为如微胶囊、埋植剂或棒剂形式。式I化合物还可按局部药物递送的模式使用如用于包衣支架中以防止或减少支架内再狭窄或通过导管局部施用。适当的给药形式取决于治疗的疾病和严重性等。
存在于药物组合物中的式I化合物和/或它的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物的量通常为每单位剂量约0.2至约800mg如约0.5至约500mg如约1至约200mg，但取决于药物组合物类型，它也可较高。药物组合物通常包含约0.5至约90重量％的式I化合物和/或它的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物。药物组合物的制备可按本身已知的方式进行。为此目的，将一种或多种式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物及一种或多种固体或液体药物载体物质或媒介物和/或添加剂或辅助物质和具有治疗或预防作用的其它药理学活性化合物(如果需要组合药物的话)组合成可在人或兽医学中使用的合适给药形式和剂量。作为载体物质和添加剂，可使用不以不所期望的方式与式I化合物或它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物反应的合适有机和无机物质。作为可含在药物组合物和药物中的添加剂类型的实例，可提及润滑剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、湿润剂、用于实现长效(depot effect)的试剂、乳化剂、盐(如用于影响渗透压)、缓冲物质、着色剂、矫味剂和香料。载体物质和添加剂的实例为水、氯化钠生理溶液、植物油、蜡、醇如乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、苄醇或甘油、多元醇、甘露醇、聚乙二醇类、聚丙二醇类、三醋精、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、纤维素、糖类如乳糖、葡萄糖、蔗糖或淀粉如玉米淀粉、硬脂酸和它的盐如硬脂酸镁、滑石、羊毛脂、凡士林或其混合物如水与一种或多种有机溶剂的混合物如水与醇的混合物。也可将式I化合物和它们的生理学上可接受的盐和溶剂化物冻干及所得冻干物如用于制备可注射组合物。例如对于局部施用，脂质体组合物也是合适的。
式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物的给药物量取决于具体情况及通常的情况是，不得不由医师根据常规规则和方法改成适于个体情况，以实现最佳效果。它如取决于待治疗障碍的性质和严重性、人或动物患者的性别、年龄、体重和个体响应，取决于所用化合物的效力和作用持续时间，取决于所述治疗是用于治疗急性或慢性疾病还是用于预防或取决于除了式I化合物之外是否给药其它活性化合物。通常，对于给药于重约75kg的成人如约0.01mg/kg至约100mg/kg或约0.1mg/kg至约10mg/kg或约0.3mg/kg至约5mg/kg(在每种情况下，mg/kg体重)的日剂量是合适的，以得到所期望的结果。所述日剂量可按单剂量给药或具体地，当给药较大的量时，分成几个(如两个、三个或四个)单独的剂量。所述给药也可持续进行如通过连续输注或注射。基于具体情况下的个体行为，从所述剂量向上或向下偏离可为必需的。
除了上文所述用途之外，式I化合物也可用于其它用途。非限制性实例包括用于诊断的用途如在测定生物试样中的Edg-1受体的活性的方法中的用途，作为生物化学工具的用途，和作为用于制备其它化合物(如其它药理学活性化合物)的中间体的用途。
以下实施例说明了本发明。
当含有碱性基团的实施例化合物通过反相(RP)柱制备性高压液相色谱(HPLC)来纯化且洗脱剂按惯例为含有三氟乙酸(TFA)的水和乙腈的梯度混合物时，基于后处理细节如蒸发或冻干条件，它们部分以它们与三氟乙酸的酸加成盐形式来得到。在实施例化合物的名称和它们的结构式中，没有指出任何上述所含有的三氟乙酸。
制备性HPLC按照以下方法来进行。
方法HPLC1
柱：Agilent Prep C-18，10μ，30×250mm；流速：75ml/min；洗脱剂A：水+0.1％TFA；洗脱剂B：乙腈；梯度：97％A+3％B保持5分钟，然后历时7.5分钟从97％A+3％B至10％A+90％B，然后10％A+90％B保持2.5分钟
方法HPLC2
柱：Agilent Prep C-18，10μ，30×250mm；流速：75ml/min；洗脱剂A：水+0.1％TFA；洗脱剂B：乙腈；梯度：历时8分钟从90％A+10％B至10％A+90％B，然后10％A+90％B保持7分钟
硅胶色谱按照以下方法使用
Figure BDA0000050242390001021
设备来进行。
方法SC1
柱：20g预填充硅胶柱，流速：10ml/min；洗脱剂A：庚烷；洗脱剂B：乙酸乙酯；梯度：100％A保持5分钟，然后历时2分钟从100％A至90％A+10％B，然后90％A+10％B保持10分钟，然后历时3分钟从90％A+10％B至80％A+20％B，然后80％A+20％B保持10分钟，然后历时3分钟从80％A+20％B至70％A+30％B，然后70％A+30％B保持10分钟
所制备的化合物通常通过光谱数据和色谱数据[具体为通过分析性HPLC/MS联用表征(LC/MS)而得到的质谱(MS)和HPLC保留时间(Rt；以分钟计)]和/或核磁共振(NMR)光谱来表征。在NMR表征中，给出化学位移δ(以ppm计)、氢原子数目和峰多重性(s＝单峰；d＝二重峰；dd＝双二重峰；t＝三重峰；dt＝双三重峰；q＝四重峰；m＝多重峰；br＝宽峰)。在MS表征中，通常给出分子离子峰M(如M+)的质量数(m/z)或相关离子峰(如离子M+1如[M+1]+即质子化的分子离子[M+H]+)(其形成取决于所使用的离子化方法)的质量数(m/z)。通常，离子化方法为电喷雾离子化(ESI)。所使用的LC/MS条件如下。
方法LC1
柱：YMC-Pack J’sphere H80，33×2.1mm i.d.，S-4μm，8nm；流速：1.0ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：历时2.5分钟从5％A+95％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持0.5分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC2
柱：YMC-Pack J’sphere H80，33×2.1mm i.d.，S-4μm，8nm；流速：1.0ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：历时3.4分钟从5％A+95％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持1.0分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC3
柱：YMC-Pack J’sphere H80，33×2.1mm i.d.，S-4μm，8nm；流速：1.3ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.08％甲酸；洗脱剂B：水+0.1％甲酸；梯度：历时2.5分钟从5％A+95％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持0.5分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC4
柱：YMC-Pack J’sphere ODS H80，20×2.1mm i.d.，S-4μm；流速：1.0ml/min；洗脱剂A：乙腈；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：历时2分钟从4％A+96％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持0.4分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC5
柱：YMC-Pack J’sphere H80，33×2.1mm i.d.，S-4μm，8nm；流速：1.3ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.08％甲酸；洗脱剂B：水+0.1％甲酸；梯度：历时2.5分钟从5％A+95％B至95％A+5％B；MS离子化方法：ESI+
方法LC6
柱：YMC-Pack J’sphere H80，33×2.1mm i.d.，S-4μm，8nm；流速：1.0ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：历时5分钟从2％A+98％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持1.25分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC7
柱：YMC-Pack J’sphere H80，33×2.1mm i.d.，S-4μm，8nm；流速：1ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.05％甲酸；洗脱剂B：水+0.05％甲酸；梯度：历时2.5分钟从5％A+95％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持0.5分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC8
柱：YMC-Pack J’sphere H80，33×2.1mm i.d.，S-4μm，8nm；流速：1ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.05％甲酸；洗脱剂B：水+0.05％甲酸；梯度：5％A+95％B保持0.5分钟，然后历时3分钟从5％A+95％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持0.5分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC9
柱：Waters XBridge C18，50×4.6mm，2.5μm；流速：1.3ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.08％甲酸；洗脱剂B：水+0.1％甲酸；梯度：历时3.5分钟从3％A+97％B至60％A+40％B，然后历时0.5分钟从60％A+40％B至98％A+2％B，然后98％A+2％B保持1分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC10
柱：Waters XBridge C18，50×4.6mm，2.5μm；流速：1ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：5％A+95％B保持0.3分钟，然后历时3.2分钟从5％A+95％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持0.5分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC11
柱：YMC-Pack J’sphere H80，33×2.1mm i.d.，S-4μm，8nm；流速：1.3ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：历时3.5分钟从5％A+95％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持0.5分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC12
柱：YMC-Pack J’sphere H80，33×2.1mm i.d.，S-4μm，8nm；流速：1.0ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：历时3.7分钟从5％A+95％B至95％A+5％B；MS离子化方法：ESI+
方法LC13
柱：YMC-Pack J’sphere H80，33×2.1mm i.d.，S-4μm，8nm；流速：1.3ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：历时2.5分钟从5％A+95％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持0.7分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC14
柱：Waters XBridge C18，50×4.6mm，2.5μm；流速：1.7ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：5％A+95％B保持0.2分钟，然后历时2.2分钟从5％A+95％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持1分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC15
柱：Waters XBridge C18，50×4.6mm，2.5μm；流速：1.7ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：5％A+95％B保持0.2分钟，然后历时2.2分钟从5％A+95％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持1.1分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC16
柱：Waters XBridge C18，50×4.6mm，2.5μm；流速：1.7ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：历时2.6分钟从5％A+95％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持0.4分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC17
柱：Waters XBridge C18，50×4.6mm，2.5μm；流速：1.7ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：历时3.3分钟从5％A+95％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持0.55分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC18
柱：YMC-Pack J’sphere H80，33×2.1mm i.d.，S-4μm，8nm；流速：1.0ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：2％A+98％B保持1分钟，然后历时4分钟从2％A+98％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持1.25分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC19
柱：Merck Chromolith FastGradient RP-18e，50×2mm；流速：2.0ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：2％A+98％B保持0.2分钟，然后历时2.2分钟从2％A+98％B至98％A+2％B，然后98％A+2％B保持0.8分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC20
柱：Merck Chromolith FastGradient RP-18e，50×2mm；流速：2.4ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：2％A+98％B保持0.2分钟，然后历时2.2分钟从2％A+98％B至98％A+2％B，然后98％A+2％B保持0.8分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC21
柱：Waters UPLC BEH XBridge C18，50×2.1mm，1.7μm；流速：0.9ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.08％甲酸；洗脱剂B：水+0.1％甲酸；梯度：历时1.1分钟从5％A+95％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持0.6分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC22
柱：Waters UPLC BEH XBridge C18，50×2.1mm，1.7μm；流速：0.9ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.035％甲酸；洗脱剂B：水+0.5％甲酸；梯度：历时2.1分钟从5％A+95％B至60％A+40％B，然后历时0.5分钟从60％A+40％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持0.6分钟；MS离子化方法：ESI+
实施例1
2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶
Figure BDA0000050242390001061
(a)2-(2-氯-5-氟-苯甲酰基氨基)丙二酸二乙酯
在用冰浴冷却下将24.4g 2-氯-5-氟-苯甲酰氯在100ml二氯甲烷中的溶液滴加至26.8g氨基丙二酸二乙酯盐酸盐和38.6ml三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液。将反应混合物搅拌2小时，同时将温度维持在0-5℃。然后缓慢添加100ml水。分离各相且水相用100ml二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到39.3g粗标题化合物。
(b)2-氯-5-氟-N-(4，6-二羟基-2-甲基-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺
将1.5当量甲醇钠(浓度为30％的甲醇溶液)添加至13.4g乙脒盐酸盐在150ml乙醇中的混悬液。将沉淀物滤出并用100ml乙醇洗涤。再将1.5当量甲醇钠(浓度为30％的甲醇溶液)添加至滤液。然后滴加39.3g 2-(2-氯-5-氟-苯甲酰基氨基)丙二酸二乙酯在100ml乙醇中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌2小时。冷却至0℃且保持30分钟后，将沉淀物抽吸滤出，用盐酸在异丙醇中的溶液(100ml)洗涤并干燥，得到35.7g标题化合物。
(c)2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-甲基-6H-噁唑并[5，4-d]嘧啶-7-酮
将22.2g五氯化磷添加至步骤(b)中得到的产物在300ml无水氯仿中的混悬液。将反应混合物在室温搅拌3小时。然后再添加22.2g五氯化磷并将反应混合物在60℃搅拌4小时。冷却至室温后，将沉淀物滤出，用少量二氯甲烷洗涤并干燥，得到30.2g粗标题化合物。
(d)2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-甲基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶
将26.2g碳酸钾和6.4g 1-溴-丙烷添加至15g 2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-甲基-6H-噁唑并[5，4-d]嘧啶-7-酮在150ml二甲基甲酰胺中的溶液。将混悬液在60℃搅拌72小时。冷却后，将混合物倒在300ml水上。沉淀物通过抽吸来过滤。所得区域异构体的混合物通过硅胶色谱(方法SC1)来分离。除了3.3g2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-甲基-6-丙基-6H-噁唑并[5，4-d]嘧啶-7-酮之外，得到3.2g标题化合物。LC/MS(方法LC1)：Rt＝2.26分钟；m/z＝322.01[M+H]+
(e)5-溴甲基-2-(2-氯-5-氟-苯基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶
将1g 2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-甲基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶、609mg N-溴琥珀酰亚胺和25mg偶氮二异丁腈在30ml四氯甲烷中的混合物加热至回流且保持72小时。蒸发至干并通过硅胶色谱(方法SC1)来纯化后，得到5-溴甲基化合物和5-二溴甲基化合物的混合物(1.65g)。
在0℃将3.1g亚磷酸二乙酯和2.9g乙基二异丙基胺添加至1.5g所得混合物在50ml四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌2小时。然后添加20ml碳酸氢钠半饱和溶液且混合物用乙醚萃取两次(每次30ml)。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。残留物通过硅胶色谱(方法SC1)来纯化，得到400mg标题化合物。LC/MS(方法LC1)：Rt＝2.39分钟；m/z＝399.95[M+H]+
(f)2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶
将130mg 5-溴甲基-2-(2-氯-5-氟-苯基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶、33.9mg吗啉和135mg碳酸钾在3ml二甲基甲酰胺中的混合物在室温搅拌4小时。然后添加50ml水和50ml二氯甲烷。分离各相且水层用50ml二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。残留物通过制备性HPLC(方法HPLC1)来纯化，得到72mg呈2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶三氟乙酸盐形式的标题化合物。LC/MS(方法LC1)：Rt＝1.35分钟；m/z＝407.14[M+H]+
实施例2
2-(呋喃-2-基)-5-(吗啉-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶
Figure BDA0000050242390001081
(a)5-溴甲基-2-(呋喃-2-基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶和2-(5-溴-呋喃-2-基)-5-溴甲基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶
将5.4g 2-(呋喃-2-基)-5-甲基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶(以与实施例1步骤(a)至(d)中所述类似的方法来制备)、4.1g N-溴琥珀酰亚胺和171mg偶氮二异丁腈在75ml四氯甲烷中的混合物加热回流3小时。然后再添加6.2g N-溴琥珀酰亚胺和257mg偶氮二异丁腈且将反应混合物加热回流3天。冷却后，将沉淀物滤出并用四氯甲烷洗涤。得到5-溴甲基化合物和5-二溴甲基化合物的混合物(10.4g)，其中呋喃基在5位被部分溴化。
在0℃将19.3ml亚磷酸二乙酯和25.6g乙基二异丙基胺添加至10.4g所得混合物在200ml四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌16小时。然后添加200ml碳酸氢钠半饱和溶液且混合物用乙醚萃取两次(每次100ml)。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。残留物通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/正庚烷，8∶2)来纯化，得到5-溴甲基-2-(呋喃-2-基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶和2-(5-溴-呋喃-2-基)-5-溴甲基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶的混合物(8.3g)，其为浅黄色固体。
(b)2-(呋喃-2-基)-5-(吗啉-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶
将91.5mg吗啉和207mg碳酸钾添加至步骤(a)中得到的5-溴甲基-2-(呋喃-2-基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶和2-(5-溴-呋喃-2-基)-5-溴甲基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶的混合物(169mg)在3ml二甲基甲酰胺中的溶液。将反应混合物在室温搅拌48小时。然后添加各为50ml的水和乙酸乙酯，使混合物过滤通过Varian ChemElut柱，柱用10ml乙酸乙酯洗涤且将合并的滤液真空蒸发至干。残留物通过制备性HPLC(方法HPLC1)来纯化，得到41mg 2-(5-溴-呋喃-2-基)-5-(吗啉-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶(实施例3)和25mg呈2-(呋喃-2-基)-5-(吗啉-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶三氟乙酸盐形式的标题化合物。LC/MS(方法LC1)：Rt＝1.06分钟；m/z＝345.11[M+H]+
实施例3
2-(5-溴-呋喃-2-基)-5-(吗啉-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶
Figure BDA0000050242390001091
标题化合物如实施例2中所述那样来制备并以2-(5-溴-呋喃-2-基)-5-(吗啉-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶三氟乙酸盐形式得到。收率：41mg。LC/MS(方法LC1)：Rt＝1.26分钟；m/z＝423.03[M+H]+
实施例4
3-(5-(吗啉-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-苯酚
Figure BDA0000050242390001092
在0℃将1.25ml 1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液缓慢添加至160mg2-(3-甲氧基-苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶在5ml二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌2小时且在室温搅拌1小时。混合物用碳酸氢钠饱和溶液小心中和。分离有机层且水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。残留物通过制备性HPLC(方法HPLC1)来纯化，得到23mg呈3-(5-(吗啉-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-苯酚三氟乙酸盐形式的标题化合物。LC/MS(方法LC2)：Rt＝1.17分钟；m/z＝371.18[M+H]+
实施例5
5-(4-氯-苄基)-2-(3-氟-苯基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶
(a)2-(3-氟-苯甲酰基氨基)-丙二酸二乙酯
在用冰浴冷却下将36.1ml三乙胺添加至25g氨基丙二酸二乙酯盐酸盐在200ml二氯甲烷中的溶液。然后滴加18.7g 3-氟-苯甲酰氯在100ml二氯甲烷中的溶液。在0℃搅拌2小时后，滴加100ml水。分离各层且水层用100ml二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到33.2g粗标题化合物。
(b)N-[2-(4-氯-苄基)-4，6-二羟基-嘧啶-5-基]-3-氟-苯甲酰胺盐酸盐
在60℃将2.25g钠溶解在140ml乙醇中，得到乙醇钠溶液。添加6.9g 2-(4-氯-苯基)乙脒盐酸盐，同时将温度维持在60℃。将混合物搅拌10分钟，然后添加10g 2-(3-氟-苯甲酰基氨基)-丙二酸二乙酯在20ml乙醇中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌3小时，然后蒸发至干。将残留物溶解在最少量的水中且通过添加浓盐酸水溶液将pH调节至1-2。将沉淀物滤出并在红外线干燥器中干燥至恒重。得到8.9g标题化合物。
(c)5-(4-氯-苄基)-2-(3-氟-苯基)-6H-噁唑并[5，4-d]嘧啶-7-酮
在60℃将7.4g五氯化磷添加至8.9g N-[2-(4-氯-苄基)-4，6-二羟基-嘧啶-5-基]-3-氟-苯甲酰胺盐酸盐在100ml无水氯仿中的混悬液。在60℃加热几小时后，添加5.5g磷酰氯并将反应混合物在75℃搅拌20小时。冷却至室温后，将沉淀物滤出并通过硅胶色谱(梯度为乙酸乙酯至二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇3∶1)来纯化。蒸发产物级份，残留物用氯仿和水洗涤且在红外线干燥器中干燥至恒重，得到0.47g标题化合物。
(d)5-(4-氯-苄基)-2-(3-氟-苯基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶
将28mg碳酸钾和21mg 1-溴-丙烷添加至60mg 5-(4-氯-苄基)-2-(3-氟-苯基)-6H-噁唑并[5，4-d]嘧啶-7-酮在3ml二甲基甲酰胺中的溶液且将反应混合物在60℃搅拌16小时。冷却后，对混合物进行色谱纯化(硅胶，梯度为庚烷至庚烷/乙酸乙酯3∶1)。得到15mg标题化合物。LC/MS(方法LC1)：Rt＝2.62分钟；m/z＝398.21[M+H]+
通过类似于实施例5化合物的制备方法来制备表1中列出的式Iu实施例化合物。可将它们称为2-(R2)-5-[2-(R3)-乙基]-7-(R1-氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶，鉴于命名规则，允许必要的调整，例如在实施例8化合物的情况下称为5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-(3-甲基-苯基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶。
Figure BDA0000050242390001101
表1.式Iu实施例化合物
  实施例   R1   R2   R3   LC/MS   Rt[min]   m/z[M+H]+
  6   正丙基   3-氟-苯基   4-氯-苯基   LC1   2.75   412.12
  7   环丙基-甲基   3-氟-苯基   4-氯-苯基   LC1   2.72   424.1
  8   正丙基   3-甲基-苯基   4-甲氧基-苯基   LC9   5.52   404.22
实施例9
7-环丙基甲氧基-5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶
Figure BDA0000050242390001111
标题化合物通过类似于实施例5化合物的制备方法来制备。
LC/MS(方法LC9)：Rt＝5.70分钟；m/z＝414.3[M+H]+
实施例10
5-[1-(4-氯-苯基]-环丙基]-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶
Figure BDA0000050242390001112
标题化合物通过类似于实施例5化合物的制备方法来制备。
LC/MS(方法LC9)：Rt＝5.90分钟；m/z＝420.22[M+H]+
实施例11
5-(3，4-二氯-苄基)-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶
Figure BDA0000050242390001113
(a)2-(3-甲基-苯甲酰基氨基)丙二酸二乙酯
将41.1g氨基丙二酸二乙酯盐酸盐溶解在200ml二氯甲烷中且在用冰浴冷却下添加80.7ml三乙胺。缓慢滴加30g 3-甲基-苯甲酰氯在200ml二氯甲烷中的溶液。在0℃保持2小时后，滴加100ml水。分离各相且水相用100ml二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到54g粗标题化合物。
(b)N-(4，6-二羟基-2-巯基-嘧啶-5-基)-3-甲基-苯甲酰胺
将1.5当量甲醇钠(浓度为30％的甲醇溶液)添加至7.79g硫脲在150ml无水乙醇中的溶液。滴加30g 2-(3-甲基-苯甲酰基氨基)丙二酸二乙酯在100ml无水乙醇中的溶液且将反应混合物在60℃搅拌2小时。然后将混合物冷却至0℃且保持30分钟，将沉淀物抽吸滤出，洗涤并干燥。得到28.6g粗标题化合物。
(c)N-(4，6-二羟基-2-甲基硫基-嘧啶-5-基)-3-甲基-苯甲酰胺
将28.6g N-(4，6-二羟基-2-巯基-嘧啶-5-基)-3-甲基-苯甲酰胺在280ml水中的溶液冷却至0℃。在冷却下添加10.3g氢氧化钠且将混合物在0℃搅拌30分钟。然后添加6.4ml碘甲烷在108ml N-甲基吡咯烷-2-酮中的溶液。反应完成(6h)后，混合物用6N盐酸酸化，然后将沉淀物滤出并干燥。得到21.3g标题化合物。
(d)5-甲基硫基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-7-醇
将21g N-(4，6-二羟基-2-甲基硫基-嘧啶-5-基)-3-甲基-苯甲酰胺在100ml磷酰氯中的溶液加热至70℃且保持3小时。冷却后，将混合物倒入500ml乙醚中。将沉淀物滤出并用乙醚洗涤。得到7.6g标题化合物。LC/MS(方法LC1)：Rt＝1.62分钟；m/z＝274.10[M+H]+
(e)5-甲基硫基-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶
将7.1g 5-甲基硫基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-7-醇溶解在50ml二甲基甲酰胺中且依次添加14.4g碳酸钾和3.2g 1-溴-丙烷。将混悬液在60℃搅拌5小时，然后在冷却后倒在150ml水上。将沉淀物抽吸滤出。所得区域异构体的混合物通过硅胶色谱(方法SC1)来分离。除了2.3g 5-甲基硫基-6-丙基-2-(3-甲基-苯基)-6H-噁唑并[5，4-d]嘧啶-7-酮(LC/MS(方法LC1)：Rt＝2.16分钟；m/z＝316.14[M+H]+)之外，得到3.4g标题化合物。LC/MS(方法LC1)：Rt＝2.54分钟；m/z＝316.14[M+H]+
(f)5-甲磺酰基-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶
将3.9g 5-甲基硫基-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶溶解在100ml二氯甲烷中，添加6.4g 3-氯过氧苯甲酸且将反应混合物在室温搅拌2小时。将沉淀物滤出并用二氯甲烷洗涤。合并的滤液用0.1N氢氧化钠水溶液洗涤两次(每次100ml)，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。得到4.1g标题化合物。LC/MS(方法LC1)：Rt＝1.96分钟；m/z＝348.07[M+H]+
(g)5-(3，4-二氯-苄基)-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶
将100mg 3，4-二氯-苄基溴溶解在5ml乙醚中，添加11mg镁屑且将混合物在室温搅拌16小时。然后将溶液与固体分离并添加至100mg 5-甲磺酰基-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶在3ml二氧杂环己烷中的溶液。将反应混合物加热至30℃且保持4小时。冷却后，蒸发混合物。残留物通过硅胶色谱(方法SC1)来纯化，随后通过制备性HPLC(方法HPLC2)来纯化。得到17mg标题化合物。LC/MS(方法LC2)：Rt＝3.67分钟；m/z＝428.26[M+H]+
实施例12
2-(3-氟-苯基)-7-丙氧基-5-(4-三氟甲基-苄基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶
Figure BDA0000050242390001131
将146.5mg 5-溴甲基-2-(3-氟-苯基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶和114mg 4-三氟甲基-苯硼酸溶解在3ml甲苯中。添加170mg磷酸钾和11.2mg三环己基膦且使氩气鼓泡通过混合物且保持10分钟。然后添加4.5mg二乙酸钯(II)且将反应混合物在氩气下加热至回流且保持8小时。冷却后，添加乙酸乙酯和水。使混合物过滤通过ChemElut柱且柱用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液真空蒸发且残留物通过制备性HPLC(方法HPLC2)来纯化。得到23mg标题化合物。LC/MS(方法LC1)：Rt＝2.67分钟；m/z＝432.20[M+H]+
实施例13
5-(1-苯基-乙基)-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶
Figure BDA0000050242390001132
(a)5-(1-苯基-乙烯基)-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶将298mg 1-苯基-乙烯基溴化镁添加至500mg 5-甲磺酰基-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶(实施例5步骤(f))和61mg氯化锂在20ml四氢呋喃中的溶液。将反应混合物搅拌1小时。然后添加100ml乙酸乙酯。溶液用1N盐酸萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到粗标题化合物。
(b)5-(1-苯基-乙基)-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶
将步骤(a)中得到的5-(1-苯基-乙烯基)-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶溶解在20ml甲醇中。添加10％钯/碳且在压力为约1巴的氢气下对混合物进行氢化。5小时后，滤出催化剂并真空除去溶剂。残留物通过制备性HPLC(方法HPLC2)来纯化，得到125mg标题化合物。LC/MS(方法LC6)：Rt＝4.94分钟；m/z＝374.22[M+H]+
通过类似于实施例13化合物的制备方法来制备表2中列出的式Iv实施例化合物。可将它们称为2-(R2)-5-[1-(R3)-乙基]-7-(R1-氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶，鉴于命名规则，允许必要的调整，例如在实施例15化合物的情况下称为7-乙氧基-2-(3-氟-苯基)-5-(1-苯基-乙基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶。
Figure BDA0000050242390001141
表2.式Iv实施例化合物
  实施例   R1   R2   R3   LC/MS   Rt[min]   m/z[M+H]+
  14   正丙基   3-氟-苯基   苯基   LC6   4.85   378.2
  15   乙基   3-氟-苯基   苯基   LC9   5.38   364.2
  16   环丙基-甲基   3-甲基-苯基   苯基   LC9   5.55   386.3
实施例17
4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯酚
Figure BDA0000050242390001142
将20ml 1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液添加至435mg 5-(4-氯-苄基)-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶(实施例168(通过类似于实施例5化合物的制备方法来制备))。将反应混合物在室温搅拌30分钟。反应完成后，溶液用冰冷却且添加饱和碳酸氢钠溶液直到将pH调节至7。过滤沉淀物，得到粗产物，其通过制备性HPLC(方法HPLC2)来纯化，得到263mg标题化合物。LC/MS(方法LC6)：Rt＝4.73分钟；m/z＝424.2[M+H]+
实施例18
3-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇
Figure BDA0000050242390001151
(a)5-(4-氯-苄基)-2-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯基]-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶
将0.736mmol与聚苯乙烯结合的三苯基膦(Argonaut)和128mg偶氮二甲酸二乙酯在10ml四氢呋喃中的混悬液在0℃搅拌15分钟。然后添加260mg4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯酚、81mg(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-甲醇和85μl三乙胺。将反应混合物在室温搅拌3小时。然后再添加81mg(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-甲醇、0.736mmol与聚苯乙烯结合的三苯基膦和128mg偶氮二甲酸二乙酯且将反应混合物搅拌18小时。将聚合物滤出并用四氢呋喃充分洗涤。真空除去溶剂且标题化合物通过硅胶色谱(方法SC1)来分离，然后通过制备性HPLC(方法HPLC2)来分离。
(b)3-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇
将步骤(a)中得到的5-(4-氯-苄基)-2-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯基]-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶溶解在6ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸中。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后真空除去溶剂且残留物通过制备性HPLC(方法HPLC1)来纯化。得到4.1mg标题化合物。LC/MS(方法LC9)：Rt＝5.01分钟；m/z＝498.25[M+H]+
实施例19
2-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙醇
Figure BDA0000050242390001161
将130mg碳酸钾和32.4mg 2-溴-乙醇添加至100mg 4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯酚在3ml二甲基甲酰胺中的溶液。将反应混合物加热至60℃且保持3小时。过滤后，真空除去溶剂。残留物通过制备性HPLC(方法HPLC1)来纯化，得到5.4mg标题化合物。LC/MS(方法LC9)：Rt＝5.14分钟；m/z＝468.37[M+H]+
实施例20
1-氨基-3-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇
(a)5-(4-氯-苄基)-2-(3，5-二甲基-4-氧杂环丙烷基甲氧基-苯基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶
将218.5μl表氯醇和370mg 4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯酚在4.4ml异丙醇和1.2ml 3N氢氧化钠水溶液中的混合物加热至50℃且保持8小时。然后添加乙酸乙酯和水并分离各层。有机层用水萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到410mg粗标题化合物，其不经进一步纯化即用于后续步骤。
(b)1-氨基-3-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇
将5ml 7N氨在甲醇中的溶液添加至100mg粗5-(4-氯-苄基)-2-(3，5-二甲基-4-氧杂环丙烷基甲氧基-苯基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶。将混合物加热至60℃且保持6小时。然后真空除去溶剂且残留物通过硅胶色谱(方法SC1)来纯化，得到44mg标题化合物。LC/MS(方法LC10)：Rt＝3.54分钟；m/z＝497.11[M+H]+
实施例21
3-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-苯基胺
Figure BDA0000050242390001171
(a)5-氨基-2-(4-氯-苄基)-嘧啶-4，6-二醇
将18.75ml甲醇钠溶液(浓度为30％的甲醇溶液)添加至8.43g 4-氯-苯基-乙脒盐酸盐在25ml乙醇中的混悬液。将沉淀物滤出并用25ml乙醇洗涤。将所得溶液滴加至13.76g氨基丙二酸二乙酯盐酸盐和18.75ml甲醇钠溶液(浓度为30％的甲醇溶液)在50ml乙醇中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌2小时。冷却至室温后，将沉淀物滤出。将滤液减压蒸发，得到12.5g标题化合物，其为浅褐色固体，所述固体不经进一步纯化即使用。LC/MS(方法LC4)：Rt＝0.66分钟；m/z＝251.9[M+H]+
(b)5-(4-氯-苄基)-2-甲基硫基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-7-醇
将3ml硫光气缓慢添加至9.65g 5-氨基-2-(4-氯-苄基)-嘧啶-4，6-二醇和5.3g碳酸钾在75ml N-甲基-吡咯烷-2-酮(NMP)中的混悬液，同时维持温度低于10℃。将反应混合物在0-10℃搅拌2小时。然后添加300ml水，所得溶液用200ml二氯甲烷萃取三次且用二氯甲烷和异丙醇的混合物(3∶1)(200ml)萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤。真空除去溶剂，得到约7g5-(4-氯-苄基)-2-巯基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-7-醇，其为在NMP中的溶液。在0℃添加45ml NMP和2.38g氢氧化钠在64ml水中的溶液且将混合物在0℃搅拌30分钟，同时颜色变为褐色。然后滴加1.5ml碘甲烷在1.5ml NMP中的溶液。在0℃搅拌90分钟后，反应完成。溶液用80ml乙酸乙酯萃取两次，然后合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤。真空除去溶剂，得到2.2g标题化合物，其为褐色固体。LC/MS(方法LC4)：Rt＝1.36分钟；m/z＝307.9[M+H]+
(c)5-(4-氯-苄基)-2-甲基硫基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶
将8.7mmol与聚苯乙烯结合的三苯基膦(Argonaut)和1.5g偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)在55ml四氢呋喃中的混悬液在0℃搅拌15分钟。然后添加2.2g5-(4-氯-苄基)-2-甲基硫基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-7-醇、0.65ml丙-1-醇和1ml三乙胺。将反应混合物在室温搅拌3小时。将聚合物滤出并用四氢呋喃充分洗涤。真空除去溶剂且标题化合物通过硅胶色谱(方法SC1)来分离。LC/MS(方法LC4)：Rt＝2.06分钟；m/z＝349.9[M+H]+
(d)3-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-苯基胺
在氩气气氛下将13.1mg三(二亚苄基丙酮)二钯和13.3mg三(呋喃-2-基)膦添加至125mg 5-(4-氯-苄基)-2-甲基硫基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶、81.7mg噻吩-2-甲酸亚铜(I)和58.7mg 3-氨基-苯硼酸在3.5ml四氢呋喃中的溶液。在微波反应器(CEM Discover)中将混合物加热至80℃且保持2小时。冷却后，添加3ml水和3ml乙酸乙酯。使混合物过滤通过ChemElut柱且柱用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液真空蒸发。残留物通过制备性HPLC(方法HPLC1)来纯化，得到44mg呈3-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-苯基胺三氟乙酸盐形式的标题化合物。LC/MS(方法LC8)：Rt＝2.71分钟；m/z＝436.16[M+CH3CN+H]+
通过类似于上述实施例化合物的制备方法来制备表3中列出的式Iw实施例化合物。可将它们称为2-(R2)-5-(R3-甲基)-7-(R1-氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶，鉴于命名规则，允许必要的调整，例如在实施例105化合物的情况下称为5-(4-氯-苄基)-7-环丙基甲氧基-2-(3-甲基-苯基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶。它们部分以它们的三氟乙酸盐形式来得到。
Figure BDA0000050242390001181
表3.式Iw实施例化合物
Figure BDA0000050242390001182
Figure BDA0000050242390001191
Figure BDA0000050242390001201
Figure BDA0000050242390001221
Figure BDA0000050242390001231
(1)[M+CH3CN+H]+
实施例195
N-(3-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000050242390001232
将37mg苯甲酸、110mg[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基-铵四氟硼酸盐(TBTU)、100mg 1-氨基-3-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇(实施例20)和104mg乙基二异丙基胺在2ml二甲基甲酰胺中的混合物在室温搅拌16小时。除去溶剂后，产物通过制备性HPLC(方法HPLC2)来分离，得到11mg标题化合物。LC/MS(方法LC6)：Rt＝4.59分钟；m/z＝601.09[M+H]+
实施例196
1-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-乙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-3-(5-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙-2-醇
Figure BDA0000050242390001241
在微波反应器中将300mg 5-(4-氯-苄基)-2-(3，5-二甲基-4-氧杂环丙烷基甲氧基-苯基)-7-乙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶(其制备与实施例20步骤(a)中所述类似)和92mg 5-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇在3ml二甲基甲酰胺中的溶液在130℃加热2小时。除去溶剂后，产物通过制备性HPLC(方法HPLC1)来分离，得到89mg标题化合物。LC/MS(方法LC19)：Rt＝2.02分钟；m/z＝609.18[M+H]+
实施例197
1-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-乙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-3-(5-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基)-丙-2-醇
将250mg 1-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-乙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-3-(5-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙-2-醇(实施例196)在20ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃且历时15分钟分份添加177mg 3-氯过氧苯甲酸。再搅拌30分钟后，添加100ml乙酸乙酯。将有机相分离，用1N氢氧化钠溶液萃取两次，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。粗产物(300mg)通过硅胶色谱来纯化，得到125mg标题化合物。LC/MS(方法LC21)：Rt＝1.36分钟；m/z＝641.29[M+H]+
实施例198
{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酸
Figure BDA0000050242390001251
(a){4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酸叔丁酯
将1.5g 4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯酚(实施例17)、690mg溴乙酸叔丁酯和1.96g碳酸钾在50ml二甲基甲酰胺中的混合物加热至60℃且保持1小时。冷却至室温后，过滤除去固体。将溶剂真空蒸馏掉且残留物不经进一步纯化即用于后续步骤。
(b){4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酸
将步骤(a)中得到的粗{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酸叔丁酯溶解在三氟乙酸中并在室温搅拌3小时。添加水后，过滤分离沉淀物，得到1.3g粗标题化合物。500mg粗标题化合物通过制备性HPLC(方法HPLC1)来纯化，得到260mg纯标题化合物。LC/MS(方法LC15)：Rt＝2.92分钟；m/z＝482.17[M+H]+
实施例199
(2-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酰基氨基)-乙酸
Figure BDA0000050242390001252
(a){4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酰氯
将2g{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酸(实施例198)、1.6ml亚硫酰氯和60ml四氢呋喃在室温搅拌16小时。然后添加甲苯且将溶剂真空蒸馏掉，得到2.05g酰氯，其不经进一步纯化即用于后续步骤。
(b)(2-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酰基氨基)-乙酸叔丁酯
将200mg{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酰氯溶解在2ml二氯甲烷中且将溶液缓慢添加至67mg甘氨酸叔丁酯盐酸盐和121mg三乙胺在3ml二氯甲烷中的溶液。将混合物在室温搅拌18小时。然后将溶剂真空蒸馏掉且产物通过制备性HPLC(方法HPLC2)来分离，得到53mg标题化合物。
(c)(2-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酰基氨基)-乙酸
将50mg(2-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酰基氨基)-乙酸叔丁酯溶解在1ml三氟乙酸中并将混合物搅拌30分钟。然后真空除去溶剂，得到37mg标题化合物。LC/MS(方法LC6)：Rt＝4.15分钟；m/z＝539.02[M+H]+
实施例200
5-(4-氯-苄基)-2-[3，5-二甲基-4-(3-(吗啉-4-基)-丙氧基)-苯基]-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶
Figure BDA0000050242390001261
(a)2-[4-(3-溴-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶
将300mg 4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯酚(实施例17)、286mg 1，3-二溴丙烷和98mg碳酸钾在10ml二甲基甲酰胺中的混合物加热至60℃且保持3小时。冷却至室温后，过滤除去固体。将溶剂真空蒸馏掉且残留物通过色谱(方法SC1)来纯化，得到230mg标题化合物。
(b)5-(4-氯-苄基)-2-[3，5-二甲基-4-(3-(吗啉-4-基)-丙氧基)-苯基]-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶
将230mg 2-[4-(3-溴-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶、74mg吗啉和233mg碳酸钾在5ml二甲基甲酰胺中的混合物加热至60℃且保持3小时。冷却至室温后，过滤除去固体。将溶剂真空蒸馏掉且残留物通过制备性HPLC来纯化，得到137mg呈5-(4-氯-苄基)-2-[3，5-二甲基-4-(3-(吗啉-4-基)-丙氧基)-苯基]-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶三氟乙酸盐形式的标题化合物。LC/MS(方法LC9)：Rt＝4.41分钟；m/z＝551.06[M+H]+
通过类似于上述化合物的制备方法来制备表4中列出的式Iw实施例化合物。可将它们称为2-(R2)-5-(R3-甲基)-7-(R1-氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶，鉴于命名规则，允许必要的调整，例如在实施例240化合物的情况下称为(2-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-乙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酰基氨基)-乙酸。它们部分以它们的三氟乙酸盐形式来得到。
Figure BDA0000050242390001271
表4.式Iw实施例化合物
Figure BDA0000050242390001272
(1)[M-H]-
确定药理学活性
A)使用人Edg-1受体进行的GTP-γ-S测定
为了确定本发明化合物所致的Edg-1受体活化，使用基于闪烁迫近测定原理的针对G蛋白偶联受体结合的GTP-γ-S(鸟苷5’-[γ-硫代]三磷酸)测定(使用来自组成性过表达人Edg-1受体的CHO Flp-In细胞系的细胞膜制品)。
(a)细胞系产生
Flp-InTM表达系统(Invirtogen，目录号K6010-01)允许产生以下稳定的哺乳动物细胞系，已通过同源重组在称为Flp重组靶标(FRT)位点的特异性基因组位置借助pOG44表达质粒编码的Flp重组酶将所涉及的基因整合到所述稳定的哺乳动物细胞系中。将pcDNA5/FRT表达构建体整合到Flp-In宿主细胞系基因组中，这使所涉及的基因得以转录。稳定转染的细胞为耐潮霉素的。
在转染前一天在6孔板中将200000个Flp-In-CHO细胞接种在补充有10％胎牛血清(FCS；Perbio Science，目录号SH30068.03)的Ham F-12培养基(Invitrogen，目录号31765)中并在37℃/5％CO2培养过夜。细胞使用
Figure BDA0000050242390001321
6转染试剂(Roche，目录号11988387001)用Flp重组酶表达质粒pOG44和额外含有edg-1基因的改性质粒(目录号NM_001400)(称为pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1)以9∶1的比例进行共转染。为了得到改性的pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST质粒，Invitrogen质粒pcDNA5/FRT/TO(Invitrogen，目录号V6520-20)如下适于
Figure BDA0000050242390001322
(Invitrogen)克隆系统：在ccdB基因和耐氯霉素基因的侧翼插入含有attR重组位点的Gateway盒(Gateway转化系统，Invitrogen，目录号11828-029)。另外，在5’att重组位点前添加FLAG标签表位以允许N-末端FLAG标签蛋白的重组表达。
对于一个孔的转染，将1.08μg pOG44和0.12μgpcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1在100μl无血清Ham F-12培养基(含有6μl
Figure BDA0000050242390001323
6转染试剂)中混合。培养20分钟后，将转染试剂/DNA复合物逐滴分配在细胞上。将细胞在37℃培养24小时。然后将来自3个孔的细胞各自转移至含有Ham F-12培养基(补充有10％FCS但不含有抗生素)的T75烧瓶(Greiner
Figure BDA0000050242390001324
目录号658175)并再培养24小时。在转染后48小时，培养基用选择培养基(补充有10％FCS和300μg/ml潮霉素B(Invitrogen，目录号10687-010)的Ham F-12)代替。培养基每2至3天更换一次直到耐药细胞群落已生长出来。将细胞分份几次并接种到新的烧瓶中，从而使细胞不达到超过25％的融合率。选择2周后，将细胞转移至T175烧瓶(Greiner
Figure BDA0000050242390001325
目录号660175)并培养以批量生产。细胞通过用Accutase(PAA，目录号L11-007)短时间处理(2至5分钟)而从培养瓶中收集，重新混悬在选择培养基(参见上文)中并以200×g离心5分钟。将细胞重新混悬在90％FCS和10％二甲基亚砜的混合物中并在液氮中冷冻贮存。
(b)膜制品
膜制品通过标准方法由上述组成性过表达人Edg-1受体的CHO Flp-In细胞系来得到。简言之，将冷藏保存的细胞吸收在培养基中并在T175细胞培养瓶(Becton Dickinson，目录号35 5001)中生长直到融合。细胞培养通过用无钙磷酸盐缓冲盐水(PBS；Gibco，目录号14190)洗涤来停止，细胞用橡胶刮棒收集在4℃冷的补充有蛋白酶抑制剂混合物(完全蛋白酶抑制剂；Roche，目录号1697498；1片/50ml)的无钙PBS中且随后在4℃以1100×g离心15分钟(Heraeus Minifuge T)。对于细胞溶解，将团块重新混悬在4℃冷的补充有蛋白酶抑制剂混合物(如上所述)的由5mM HEPES(Sigma-Aldrich，目录号H-0981)和1mM EDTA(二钠盐；Merck，目录号8418)构成的低渗缓冲液中，其中将细胞在冰上再贮存15分钟。溶胞后，将细胞在4℃以400×g离心10分钟(Heraeus Minifuge T)。在Dounce匀化器中对团块进行破碎，用上述离心的上清液稀释并随后在4℃以500×g离心10分钟(Heraeus Minifuge T)以使细胞核和仍然完整的细胞与主要存在于上清液中的膜分离。然后将上清液在低渗缓冲液中稀释并在4℃以约18600×g离心2小时(Beckmann，Avanti J251)。离心后，将膜团块重新混悬在补充有蛋白酶抑制剂混合物(如上所述)的由20mM HEPES、150mM NaCl(Merck，目录号6400)和lmM EDTA(如上所述)构成的贮存缓冲液中。对膜制品进行等分并贮存在-80℃。样品中的膜制品蛋白质浓度通过商业蛋白质测定(Bio-Rad，DC ProteinAssay，目录号500-0113，500-0114，500-0115)来确定。
(c)GTP-γ-S测定
在针对G蛋白偶联受体结合的商购闪烁迫近测定(SPA)试剂盒(Amersham Biosciences/GE Healthcare(目录号RPNQ0210))中使用(b)中得到的Edg-1膜制品，其中经35S放射性标记的GTP-γ-S与含有受体的膜(其与闪烁珠粒结合)的配体诱导性结合刺激光的发射且允许对Edg-1激动性化合物的体外活性进行定量。测定以96孔板模式基本按照制造商提供的说明书来进行。实验开始前，将闪烁珠粒混悬在补充有0.1％(w/v)叠氮化钠的由Tris-HCl(pH 7.4)构成的复溶缓冲液中并随后在冰上用测定缓冲液(由20mM HEPES、100mM NaCl、1mM EDTA(如上所述)和1mM二硫苏糖醇(DTT)构成且调节至pH 7.4)稀释至最终珠粒浓度为30mg/ml。
向孔中添加10μl所述测定缓冲液、10μl 100μM鸟苷二磷酸(GDP)溶液和测试化合物在测定缓冲液/二甲基亚砜中的溶液(10μl)，这使测试化合物的最终浓度为10μM。对于高对照，向相应的孔中添加10μl鞘氨醇-1-磷酸(S1P；Sigma，目录号S-9666)溶液而非测试化合物溶液，这使S1P的最终浓度为10μM及对于低对照，向相应的孔中添加10μl测定缓冲液。所有孔含有等量的二甲基亚砜。然后向每个孔中添加10μl[35S]GTP-γ-S溶液(4nM)和(b)中得到的Edg-1膜制品(15μg膜蛋白/100μl测定缓冲液)。将板在室温培养5分钟后，添加50μl所述闪烁珠粒混悬液(30mg/ml)。在室温再培养45分钟后，将板以500×g离心10分钟。通过β计数器(MicroBeta，Wallac)历时1分钟进行测量，从而对[35S]GTP-γ-S结合进行定量，由此对受体活化进行定量。值通过扣除相应的低对照来进行背景校正。所有测量一式三份。将测试化合物所致的受体活化表达成占相应的高对照(10μM S1P；视为100％活化)的百分数。在表5中列出了在实施例化合物为10μM的情况下观察到的活化。
表5.10μM实施例化合物所致的Edg-1受体活化
占10μM S1P所致的活化的百分数
  实施例   活化百分数
  1   117
  2   80
  3   113
  4   105
  5   98
  6   60
  7   23
  8   51
  9   37
  10   66
  11   39
  12   65
  13   119
  14   97
  15   104
  16   106
  17   74
  18   128
  19   102
  20   299
  21   71
  22   95
  23   97
  24   115
  25   117
  26   123
  27   124
  28   102
  29   118
  30   114
  31   59
  32   42
  33   93
  34   90
  35   119
  36   127
  37   116
  38   114
  39   82
  40   123
  41   116
  42   92
  43   122
  44   78
  45   69
  46   35
  47   85
  48   81
  49   48
  50   102
  51   24
  52   35
  53   69
  实施例   活化百分数
  160   69
  161   96
  162   108
  163   118
  164   98
  165   97
  166   42
  167   102
  168   117
  169   87
  170   89
  171   115
  172   78
  173   77
  174   75
  175   116
  176   94
  177   106
  178   91
  179   87
  180   41
  181   58
  182   108
  183   85
  184   88
  185   97
  186   123
  187   116
  188   112
  189   114
  190   66
  191   98
  192   60
  193   114
  194   98
  195   84
  196   83
  197   119
  198   111
  199   112
  200   79
  201   68
  202   109
  203   79
  204   79
  205   115
  206   67
  207   302
  208   111
  209   110
  210   94
  211   112
  212   78
  实施例   活化百分数
  54   30
  55   22
  56   44
  57   99
  58   35
  59   30
  60   64
  61   76
  62   94
  63   102
  64   93
  65   109
  66   107
  67   105
  68   120
  69   113
  70   113
  71   116
  72   99
  73   120
  74   114
  75   72
  76   104
  77   112
  78   103
  79   111
  80   65
  81   83
  82   104
  83   111
  84   108
  85   104
  86   120
  87   92
  88   101
  89   107
  90   115
  91   96
  92   106
  93   103
  94   82
  95   105
  96   121
  97   100
  98   120
  99   117
  100   88
  101   91
  102   65
  103   85
  104   87
  105   81
  106   22
  107   73
  108   31
  109   61
  110   61
  111   57
  112   66
  113   41
  114   83
  115   33
  116   136
  117   101
  实施例   活化百分数
  213   101
  214   106
  215   96
  216   105
  217   78
  218   42
  219   107
  220   69
  221   84
  222   71
  223   92
  224   113
  225   100
  226   98
  227   142
  228   107
  229   70
  230   101
  231   104
  232   125
  233   79
  234   106
  235   59
  236   102
  237   115
  238   71
  239   86
  240   123
  241   128
  242   106
  243   106
  244   97
  245   144
  246   111
  247   110
  248   89
  249   104
  250   72
  251   112
  252   102
  253   79
  254   86
  255   74
  256   69
  257   122
  258   97
  259   66
  260   95
  261   86
  262   43
  263   138
  264   55
  265   132
  266   52
  267   72
  268   100
  269   69
  270   104
  271   53
  272   105
  273   106
  274   120
  275   88
  276   54
  实施例   活化百分数
  118   103
  119   80
  120   107
  121   99
  122   103
  123   47
  124   94
  125   112
  126   105
  127   73
  128   110
  129   108
  130   78
  131   116
  132   71
  133   127
  134   78
  135   117
  136   73
  137   55
  138   52
  139   87
  140   92
  141   85
  142   75
  143   73
  144   101
  145   67
  146   56
  147   55
  148   41
  149   102
  150   143
  151   26
  152   100
  153   84
  154   88
  155   87
  156   83
  157   94
  158   90
  159   73
  实施例   活化百分数
  277   49
  278   105
  279   77
  280   53
  281   79
  282   108
  283   92
  284   103
  285   146
  286   114
  287   112
  288   113
  289   80
  290   114
  291   116
  292   86
  293   99
  294   83
  295   100
  296   52
  297   99
  298   92
  299   94
  300   89
  301   97
  302   103
  303   104
  304   102
  305   103
  306   81
  307   10
  308   107
  309   104
  310   87
  311   78
  313   143
  314   96
  315   79
  316   70
  317   105
  318   101

Claims (19)

1.呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物：
其中
A为-(CR4R5)a-CR6R7-(CR8R9)b-，其中a和b彼此独立选自0和1；
R1选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het1-CuH2u-，其中u选自0、1、2和3；
R2选自苯基、萘基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元至10元单环或二环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基、萘基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22；
R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至10元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；
R4、R5、R8和R9彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基；
R6和R7彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C8)-亚烷基；
R21选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-，其中v选自0、1和2；
R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、R25-S(O)m-、氨基、羟基羰基、R25-O-C(O)-、氨基羰基、R24、R24-NH-、R24-C(O)-、R25-O-、R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；
R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；
R25选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基、Het2和Het3及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基及其中x选自0、1和2；
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基、羟基羰基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4；
R31选自(C1-C4)-烷基、苯基-CqH2q-、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基羰基和R33-O-C(O)-，其中q选自1、2和3及其中所述苯基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、羟基羰基、R34-O-C(O)-、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1、2和3及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
R33和R34彼此独立选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CsH2s-和苯基-CtH2t-，其中s选自0、1和2及t选自1和2；
Het1为包含1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子且通过环碳原子来结合的饱和4元至7元单环杂环残基，其中所述杂环残基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C1-C4)-烷基；
Het2为包含1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基；
Het3为包含1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和4元至7元单环杂环残基，其中所述杂环残基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C1-C4)-烷基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立；
其中所有环烷基，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C1-C4)-烷基；
其中所有烷基、亚烷基、CqH2q、CrH2r、CsH2s、CtH2t、CuH2u、CvH2v、CwH2w、CxH2x、CyH2y、烯基和炔基，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选取代有一个或多个氟取代基。
2.权利要求1的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中A为-(CR4R5)a-CR6R7-，其中a选自0和1。
3.权利要求1和2中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中
R1选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het1-CuH2u-，其中u选自0、1和2。
4.权利要求1-3中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中
R2选自苯基和包含1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元至6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22。
5.权利要求1-4中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中
R2选自呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，所有所述基团任选取代有一个或多个相同或不同的取代基R22。
6.权利要求1-4中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中
R2为苯基，其任选取代有一个或多个相同或不同的取代基R22。
7.权利要求1-6中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中
R3选自苯基和包含1或2个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述苯基和环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32。
8.权利要求1-7中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中
R3选自苯基、吗啉基、哌啶基、[1，4]氧杂氮杂环庚烷基、[1，2，3]三唑基、[1，2，4]三唑基、硫吗啉基、咪唑基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基、哌嗪基、吡唑基、噻唑烷基、吡咯烷基和吡啶基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子可带有一个或两个氧代基团及其中一个或多个环碳原子任选取代有相同或不同的取代基R32。
9.权利要求1-8中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中
R3为苯基，其任选取代有一个或多个相同或不同的取代基R32。
10.权利要求1-9中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中
R31选自(C1-C4)-烷基、苯基-CqH2q-、(C1-C4)-烷基磺酰基和(C1-C4)-烷基羰基，其中q选自1、2和3及其中所述苯基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1、2和3及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基。
11.权利要求1-4、7和8中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中
A为-CR6R7-；
R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，其中u选自0、1、2和3；
R2选自苯基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22；
R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；
R6和R7彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C8)-亚烷基；
R21为(C1-C4)-烷基；
R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、R25-S(O)m-、羟基羰基、R25-O-C(O)-、R24、R24-C(O)-、R25-O-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；
R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；
R25选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基和Het2及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：羟基、(C1-C4)-烷基氧基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基及其中x选自0、1和2；
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基、羟基羰基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4；
R31选自(C1-C4)-烷基和苯基-CqH2q-，其中q选自1和2；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1和2及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
Het2为包含1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立；
其中所有环烷基，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C1-C4)-烷基；
其中所有烷基、亚烷基、CqH2q、CrH2r、CuH2u、CwH2w、CxH2x和CyH2y基团，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选取代有一个或多个氟取代基。
12.权利要求1-4、7和8中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中
A为-CR6R7-；
R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，其中u选自0、1、2和3；
R2选自苯基和包含1、2或3个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R21及其中所述苯基和芳族杂环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R22；
R3为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个或两个可带有氢原子或取代基R31及环硫原子中的一个或两个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R32；
R6和R7彼此独立选自氢、氟和(C1-C4)-烷基或一起为(C2-C8)-亚烷基；
R21为(C1-C4)-烷基；
R22选自卤素、羟基、氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、R23、R23-O-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(O)-NH-、R23-S(O)2-NH-、R23-C(O)-、R23-NH-C(O)-、R23-N(R23)-C(O)-、R23-NH-S(O)2-、R24、R24-O-和R24-C(O)-；
R23为(C1-C6)-烷基，其任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：R25-S(O)m-、羟基羰基、R25-O-C(O)-、R24、R24-C(O)-、R25-O-、R25-C(O)-、R25-C(O)-NH-、R25-S(O)2-NH-、R25-NH-S(O)2-NH-、R25-NH-C(O)-和R25-N(R25)-C(O)-；
R24为包含0、1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和4元至7元单环或二环环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或取代基R26及环硫原子中的一个可带有一个或两个氧代基团及其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同的取代基R27；
R25选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、苯基和Het2，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基、苯基和Het2及其中R25中的所有苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、(C1-C4)-烷基氧基和氰基及其中数字w彼此独立选自0、1和2；
R26选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CxH2x-，其中所述烷基和环烷基任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：(C1-C4)-烷基氧基、羟基羰基和(C1-C4)-烷基氧基羰基及其中x选自0、1和2；
R27选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、氰基、羟基羰基-CyH2y-、(C1-C4)-烷基氧基羰基-CyH2y-和氨基羰基-CyH2y-，其中数字y彼此独立选自0、1、2、3和4；
R31选自(C1-C4)-烷基和苯基-CqH2q-，其中q选自1和2；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、苯基-CrH2r-和Het2-CrH2r-，其中数字r彼此独立选自0、1和2及其中所述苯基和Het2任选在一个或多个环碳原子上取代有相同或不同且选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
Het2为包含1、2、3或4个相同或不同且选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环残基，其中环氮原子中的一个可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立；
其中所有环烷基，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选取代有一个或多个相同或不同且选自以下的取代基：氟和(C1-C4)-烷基；
其中所有烷基、亚烷基、CqH2q、CrH2r、CuH2u、CwH2w、CxH2x和CyH2y基团，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选取代有一个或多个氟取代基。
13.权利要求1-4、7和8中一项或多项的呈其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，所述式I化合物选自：
2-(3-氟-苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶；
3-(5-(吗啉-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-苯酚；
2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-([1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶；
2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(吗啉-4-基甲基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶；
5-环己基甲基-7-丙氧基-2-间甲苯基-噁唑并[5，4-d]嘧啶；
5-(1-苯基-乙基)-7-丙氧基-2-间甲苯基-噁唑并[5，4-d]嘧啶；
3-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
1-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-乙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-3-二乙基氨基-丙-2-醇；
1-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-乙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-3-(吗啉-4-基)-丙-2-醇；
1-羟基-环丙烷甲酸(3-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-乙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-酰胺；
N-(3-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-乙酰胺；
4-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丁酸；
(2-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酰基氨基)-乙酸；
3-(3-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基氨基)-丙酸；
(S)-1-(2-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸；
1-(5-叔丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基)-3-{4-[5-(4-氯-苄基)-7-乙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇；和
4-[5-(4-氯-苄基)-7-乙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2-氟-苯酚。
14.制备权利要求1-13中任一项的式I化合物的方法，其包括使式II化合物与式III化合物反应：
Figure FDA0000050242380000101
其中式II化合物和式III化合物中的基团A、R1、R2和R3如式I化合物中所定义且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式存在及式III化合物中的基团L1为卤素或磺酰基氧基。
15.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1-13中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物和可药用载体。
16.权利要求1-13中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物，其用作药物。
17.权利要求1-13中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗心血管疾病、冠心病、冠状动脉疾病、稳定型或不稳定型心绞痛、变异型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心功能不全、心力衰竭、心肌缺血和/或再灌注损伤、中风、血栓形成、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、外周动脉阻塞性疾病、再狭窄、血管病、PTCA后的内皮损伤、高血压、血管透过性障碍、水肿、伤口愈合障碍、败血症、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病心肌病、视网膜病、肾脏疾病、肾病、呼吸系统疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、多发性硬化、神经变性疾病、CNS损伤或癌症，用于调节血管生成、动脉生成或血管发生，或用于细胞保护、肾脏保护或心脏保护。
18.权利要求1-13中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物作为添加剂在细胞、组织或器官的培养、处理或保存中的用途。
19.权利要求1-13中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任何一种的生理学上可接受的溶剂化物在制备用于治疗与Edg-1受体相关的疾病的药物中的用途。
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