TW201016707A - Oxazolopyrimidines as Edg-1 receptor agonists - Google Patents

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TW201016707A TW098123561A TW98123561A TW201016707A TW 201016707 A TW201016707 A TW 201016707A TW 098123561 A TW098123561 A TW 098123561A TW 98123561 A TW98123561 A TW 98123561A TW 201016707 A TW201016707 A TW 201016707A
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Matthias Schaefer
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Description

201016707 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種式I畤唑并嘧啶化合物，
其中A、R1、R2與R3如下文定義。式I化合物調 控Edg-Ι受體活性，特定言之，為此受體之激動劑，適 用於治療疾病，如，例如··動脈粥樣硬化、心臟衰竭或 周邊動脈阻塞疾病。本發明進一步有關一種製備式I化 合物之方法、其用途，特定言之，作為醫藥之活性成份， 及包含其之醫藥組合物。 【先前技術】
Edg-Ι受體為目前已鑑別出8種A類GPCR(G-蛋白 質偶合受體)之内皮分化基因（Edg)受體家族。此家族可 分成子群：神經鞘胺醇-1-磷酸酯（S1P)_活化受體(5個 成員）及被溶血磷脂酸活化之受體(LPA ; 3個成員）。内 因性配體S1P為藉由活化來自Edg受體家族之GPCR， 亦即 Edg-1 (= S1P1)、Edg-3 (= S1P3)、Edg-5 (= S1P2)、
Edg-6 (= S1P_Edg_8 (Slp5)而仙在不同細胞型態 上之多效價溶血磷脂。雖然過去Slp亦稱為細胞内信使 201016707 子’文獻中愈來愈多證據顯示，大多數SIP之效應係依 賴Edg受體之媒介。S1P係由神經鞘胺醇激酶(SPHK) 之酵素家族產生，且被磷酸酶或裂解酶降解(可參見D. Meyer zu Heringdorf 等人之 Biochim. Biophys. Acta 1768 (2007), 923-940) 〇 在血管方面，已證實Edg-1受體主要表現在内皮細 胞，而僅稍微表現在血管平滑肌細胞，其中以Edg-3與 Edg-5為主要S1P受體。因此，為了 S1P受體在血管中 之不同表現而需要專一性Edg-Ι受體活化作用，因為其 與内因性配體S1P相反，後者不需要血管平滑肌細胞之 相關效應即可顯著活化内皮。内皮細胞中Edg-Ι受體之 活化作用已顯示有利於動脈粥樣硬化中之内皮細胞功 能（可參見 H. Ozaki，等人之 J. Atheroscler. Thromb. 10 (2003)，125-131)。過去認為Edg-Ι之訊號會釋放氧化氮 (=NO)(J. Igarashi 等人之 J. Biol. Chem. 275 (2000)， 32363-32370)，並保留其抗黏着特性，因為其阻止接觸 細胞素所誘發之細胞附著分子及單核細胞與内皮細胞 之附著(D. T. Bolick 等人之 Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 25 (2005)，976-981)。此外，Edg-Ι 受體之訊號促進 内皮細胞移動與内皮細胞存活(Y.-G. Kwon等人之J. Biol. Chem. 276 (2001)，10627-10633)。Edg-Ι 受體訊號 之特色在於藉由對附著接合處具有重要穩定功能之肌 動蛋白纖維與蛋白質（如：N-鈣黏素)之靶向再組織化作 用，而具有内皮細胞屏障之保護功能(J.-H. Paik等人之 201016707
Genes Develop. 18 (2004)，2392-2403)，促使細胞-細胞 接觸’因此降低内皮之細胞周圍通透性(K. L. Schaphorst 等人之 Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 285 (2003)，L258-L267)。雖然對血管網絡本身之發展沒有效 應，但Edg-Ι受體之訊號係血管成熟所必需，其會促進 初期之血管穩定。剔除Edg-Ι受體之小鼠無法存活，且 會因子宮内出血而死亡，因為在胚胎血管新生過程中， 訊號並非多餘的過程(Μ. Kono等人之J. Biol. Chem. 279 (2004)，29367-29373)。使血管成熟之 Edg-Ι 訊號顯 然亦與腫瘤血管化相關，因為Edg-Ι訊號之藥理上傷害 為抗血管新生作用，且對腫瘤血管化具有重要性(K. LaMontagne 等人之癌症 Res. 66 (2006)，221-231)，此點 亦於乾向Edg-Ι受體之活體内siRNA方法中證實（S.-S.
Chae 等人之 J. Clin. Invest. 114 (2004)，1082-1089)。近 年來已證實Edg-5受體之訊號亦低程度表現在内皮細胞 中’此點與Edg-Ι降低血管通透性之保護效應相反(τ.
Sanchez 等人之 Arterioscler. Thromb. Vase. Bio. 27 (2007)，1312-1318)，其基礎仍為需要專一性Edg-丨激動 劑，以改善内皮功能。
Edg-Ι受體激動劑之重要適應症包括心企管疾病、 動脈粥樣硬化、心臟衰竭、保護心臟、周邊動脈阻塞疾 病、腎臟疾病、發炎疾病、血管通透性病變、糖尿病、 呼吸疾病及保護細胞’例如：亦可使用高劑量之Edg-1 激動劑，導致因快速脫敏/受體去敏化而破壞Edg-Ι受 201016707 體之訊號功能。因此亦有機會利用Edg-1受體激動劑作 為免疫壓抑劑’用於治療多發性硬化或癌症。已探討非 選擇性Edg-Ι受體激動劑FTY-720(吩格莫(fingolimod)) 於壓抑免疫及治療多發性硬化上乏用途，其目前已在第 III期臨床研究中用於治療多發性硬化。用於預防動脈 粥樣硬化之FTY-720近來已在兩個獨立研究中證實（參 見 J._R. Nofer 等人之 Circulation 115 (2007)，501-508 ; Ρ· Keul 等人之 Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 27 (2007), 607-613)。Edg-1激動劑亦可用於與其他醫藥活 性化合物組合，例如：與細胞抑制劑組合，此時之E(Jg_ i 激動劑可用於保護内皮細胞，或與抗動脈粥樣硬化劑組 合，如：史達汀抑制素(statins)或HDL(高密度脂蛋白） 加強劑。此外’ Edg_l激動劑可用於與可能產生水腫副 作用之醫藥活性化合物組合，例如：PPARy (過氧化物 酶體增生劑-活化受體γ)激動劑、ACE/NEP (血管收縮素 轉化酶/中性内切肽酶)抑制劑或Xa因子抑制劑，或用 於治療敗血性休克。此外，Edg-Ι激動劑可用於預防出 現在例如：心臟手術期間之血管通透性過高。 先前技藝曾說明幾種低分子量Edg-Ι激動劑，例 如：WO 03/061567、WO 2005/000833、WO 2005/058848、WO 2005/123677、WO 2006/010379 與 WO 2006/047195。然而，仍舊需要有效之低分子量 Edg-Ι激動劑，特定言之基於安全性與Edg受體選擇 性。此外’此等化合物除了作為有效之Edg_i激動劑外， 201016707 亦具有其他有利性質，例如：於血漿、肝及血管組織中 之安定性。本發明藉由提供式I啐唑并嘧啶化合物來滿 足此需求。 適用於醫藥用途之雙環系嘧咬衍生物已說明於例 如：EP 1666468、WO 2004/096813、WO 2005/067546 與WO 2005/069865。然而，未曾述及式I喝唑并[5 4 d] 嘧啶化合物，且先前技藝亦未曾建議以此等化合物作為 Edg-Ι激動劑之用途。 【發明内容】 因此，本發明之主題為式I嘮唑并嘧啶化合物，其 係呈其任何立體異構型，或立體異構型依任何比例形成 之混合物，或其生理上可接受之鹽，或上述任一者之生 理上可接受之溶劑合物，
A 4-(CR R5)a-CR6R7-(CR8R9)b- ’ 其中 a 與 b 係分 別獨立選自：0與1 ; R 係選自：（CrC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（c2-c6)- 選自：〇、1、2與3 ; 快基、（CVC7)-環烷基_cuH2u-與Het^CuH；^-，其中u係 R係選自：苯基、萘基與芳香系之5員至1〇員單 201016707 環或雙環系雜環之殘基，其包含丨、2或3個選自N、〇 與S之相同或相異環雜原子，其中一個環氮原子可帶有 一個氫原子或取代基rM，且其中該苯基、萘基與芳香 糸雜％；之殘基可視需要於一個或多個壤碳原子上經相 同或相異取代基R22取代； R為飽和或不飽和之4員至10員單環系或雙環系 環之殘基’其包含〇、1、2、3或4個選自Ν、〇與s 〇 之相同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶 有一個氫原子或取代基R31，且其中一個或二個環硫原 子可帶有一個或二個側氧基，且其中該環之殘基可視需 要於一個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R32取 代； R4、R5、R8與R9係分別獨立選自：氫、氟與(CVQ)-烷基； R6與R7係分別獨立選自：曼、乳與(Ci-C4)-烧基或 ⑩ 共同形成(C2-C8)-烧二基； R21係選自：（CrC4)-烷基與（C3-C7)-環烷基 -CvH2v-，其中v係選自：0、1與2 ; R22係選自：鹵素、羥基、（Ci-C4)-烷基-S(0)m-、胺 基、硝基、氰基、羥基羰基、（C1-C4)-烧基氧羰基、胺 基羰基、胺基績醯基、R23、r23-0_、r23_nh_、 R23-N(R23)-、R23-C(0)-NH-、R23-S(〇)2-NH-、R23-C(0)-、 R23-nh-c(o)-、r23-n(r23)-c(o)-、R23-NH_S(0)2-、R24、 R24-〇-與 r24-c(o)-; 201016707 R23為(CrC6)_烷基，其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或祖異取代基取代：羥基、R25_S(〇)m-、胺 基、羥基羰基、R25-〇-c(0)-、胺基羰基、r24、r24-nh-、 R24-C(0)-、r25-〇-、R25-NH-、r25-n(r25)-、R25-C(0)-、 R25-C(〇)-NH_、R25-S(0)2-NH_、r25-nh-s(o)2-nh_、 R25-nh-c(o)-與 R25-N(R25)-C(0)-; R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環之殘基，其包含〇、1、2、3或4個選自N、〇與S 之相同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶 有一個氫原子或取代基R26,且其中一個環硫原子可帶 有一個或二個侧氧基，且其中該環之殘基可視需要於一 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R27取代； R25係選自：（c「c6)-烷基、（c3-c7)-環烷基-CwH2w-、 笨基與Het2,其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多 個選自下列之相同或相異取代基取代：羥基、（CVCJ-燒基-S(0)m-、烧基續雖基胺基、烧基 氧、胺基、（CrC4)-烷基胺基、二((CVQ)-烷基)胺基、 氰基、羥基羰基、（CVC4)-烷基氧羰基、胺基磺醯基、 (C1-C4)-烧基胺基確驢基、二((CrC4)-燒基）胺基續醯 基、苯基、Het2與Het3 ’且其中R25中所有苯基與Het2 均可視需要於一個或多個環碳原子上經選自下列之相 同或相異取代基取代：鹵素、（CrC4)-烧基、（c3-c7)-環 燒基-CWH2W-、經基、（C1-C4)-烧基氧與氰基，且其中該 數字w係分別獨立選自：0、1與2; 201016707 R 係選自：（Ci-C4)-烷基與（c3-c7)-環烷基 其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個選 自下列之相同或相異取代基取代：羥基、（crc4)-烷基 氧、羥基羰基與(CrC4)-烷基氧羰基，且其係選自： 0、1 與 2 ; R27係選自：鹵素、（CrC4)-烷基、羥基_CyIV、 烷基氧、側氧基、氰基、羥基羰基-CyH2jr、 (Ci^C4)-燒基氧羰基與胺基羰基_CyHW，其中該 數子y係分別獨立選自：〇、1、2、3與4; R 係選自：（CrC4)-院基、苯基_CqH2q-、（CrQ)-烷基磺醯基、（Ci-C4)-烷基羰基與R33-〇C(0)-，其中q 係選自：1、2與3’且其中該苯基可視需要經一個或多 個選自下列之相同或相異取代基取代：鹵素、（CrC4)-烷基、3(CVC4)-烷基氧與氰基； R2係選自：南素、（Crc4)-烷基、（C3-C7)-環烷基、 輕基-(q-C4)-烧基、（Ci_c4)_烷基氧_(Ci_c4)_烷基、羥 基、（CrC4)-燒基氧、側氧基、（Ci_c4)_烷基_s(〇)m_、胺 基、（CVC4)-燒基胺基、二((Ci_C4)_烧基)胺基、（Ci_C4)_ 烷基羰基胺基、（Ci-C4)-烷基磺醯基胺基、硝基、氰基、 (CrQ)-烧基幾基、羥基羰基、R34_〇_c(〇)、胺基羰基、 (CrQ)-烷基胺基羰基、二((Ci_C4)_烷基)胺基羰基、胺 基磺醯基、（CrC4)-烷基胺基磺醯基、二((CrC4)-烷基) 胺基石黃酿基、苯基_CrH2r_與Het2_CrH2r_，其中該數字r 係分別獨立選自：〇、1、2與3，且其中該苯基與jjet2 201016707 可視需要於一個或多個環碳原子上經選自下列之相同 或相異取代基取代：鹵素、（CVC4)-烷基、羥基、（Crc4> 烷基氧與氰基； R33與R34係分別獨立選自：（Cl_C4)·烷基、（(Vc士 環炫基-CSH2S-與苯基-CtH2t- ’其中s係選自：〇、1與2 與t係選自：1與2 ; ©
Het1為飽和之4員至7員單環系雜環之殘基，其包 含1或2個選自N、0與S之相同或相異環雜原子，且 係利用一個環碳原子鍵結，其中該雜環之殘基可視需要 經一個或多個選自下列之相同或相異取代基取代：氟與 (C1-C4)-烧基；
Het為芳香系5員或6員單環系雜環之殘基，其包 含1、2、3或4個選自N、〇與S之相同或相異環雜原 子，其中一個環氮原子可帶有一個氫原子或(^{士烷 基取代基；
Het馬飽和之4員至7員單環系雜環之殘基 含i或2J固選自N、，0與S之相同或相異環雜原: 中該雜環之殘基可視需要經—個或多個選自下歹 同或相異取代基取代：氟與(C〗_C4)_燒基；' m係選自：0、1與2,其中所^字 Λ·: 、 其中所有雜基均分_立，且與 分別獨立’其可視需要經-個或多個選自下列之： 相異取代基取代：氟與(CrC4)-燒基； 12 201016707 其中所有烧 m CqH2q、、QH2s、QH2t、
Cuii2u cvii2v ' cwH2w ' CxH2x ' CyH2y、稀基與炔基均分 別獨立，且與任何其他取代基分別獨立，其可視需要經 一個或多個氟取代基取代。 可能多次出現在式I化合物上之結構元素，如：基 图、取代基、雜環組員、數字或其他特徵，例如：燒基、 ，：r22、r23、r25或R32之基團、如评或7之數字，等 等均可刀別獨立具有任何指定之定義，且分別可相同 或相異。例如··二烷基胺基中之烷基可相同或相異。 烷基、烯基與炔基可為線性，亦即直鏈，或分支鏈。 此點亦適用於其他基團之一部份，例如：烧基氧(=烧氧 基、，烷基_〇-基團）、烷基氧羰基或經烷基取代之胺基， 或當其經取代時。隨侧之定義而定，絲巾碳原子數 可為1 2、3、4、5或6’或1、2、3或4’或1、2或 3。烧基實例為曱基、乙基、丙基，包括正丙基與異丙 基、丁基，包括正丁基、第二丁基、異丁基與第三丁基、 戍基’包括正戊基、丨·曱基了基、異戊基、新戊基與第 二戊基，與己基’包括正己基、3,3二甲基丁基與異己 基。烯基與块基中之雙鍵與參鍵可出現在任何位置。本 毛明項具體實施例中，烯基包含一個雙鍵與快基包含 參鍵。本發明—項具體實施例中，烯基或快基包含 至少三個碳原子’且姻不為該雙鍵或參鍵—部份之碳 原子與其餘分子鍵結。烯基與炔基實例為乙稀基、丙-^ 烯基、丙-2-烯基（=烯丙基）、丁冬稀基、2_甲基丙_2_ 13 201016707 烯基、3-甲基丁-2-烯基、己_3_烯基、己烯基、丙_2_ 炔基(=炔丙基)，丁_2-炔基、丁_3_炔基、己-4-炔基或己 -5-炔基。經取代之烧基、烯基與炔基可在任何位置經取 代，但其限制條件為該個別化合物具足夠安定性且適合 所需之目的，如：作為藥物之用途。要求指定基團與式 I化合物具足夠安定性且適合所需之目的（如y乍為藥物 之用途）之先決條件亦適用於式(1)化合物中所有基團之 一般定義。 若適用時，前述有關烷基之說明同樣適用於二價烷© 基’如：烧二基與基團-(CR4R5)a_CR6R7-(CR8R9；)b-、
CqH2q ' CrH2r ' CsH2s ' CtH2t ' CuH2u ' CvH2v ' CwH2w ' CXH2X與CyH2y ’其同樣可為直鏈與分支鏈。二價院基實 例 為 -CH2-(= 亞曱基 ） 、
-CH2-CH2- ' -CH2-CH2-CH2- ' -CH2-CH2-CH2-CH2- ' -C H(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、 -C(CH3)2-CH2_、_CH2-C(CH3)2-。若數字’如：基團 cuH2u 中之數字u為例如：〇(=零）時，附接所計晝基團之兩個❹ 基團（如· CUH2U)係直接利用一個單鍵相互連結。同樣 地’若數字a與b為〇 ’則CR6R7係利用單鍵直接附接 式I中之呤唑并嘧啶環及/或基團R3。 環烧基中環碳原子數η可為3、4、5, 6或7。本發 明一項具體實施例中，環烷基中環碳原子數與任何其他 環烷基中環碳原子數分別獨立，為3、4、5或6,另— 項具體實施例中為3、4或5，另一項具體實施例中為3 14 201016707 或4另項具體實施例中為3，另一項具體實施例中 為5、6或7 ’另一項具體實施例中為5或6,另一項具 體實施例中為6或7，另-項具體實關巾為6。環烧 基實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基與環庚基。 在彼此分別獨立且與任何其他取代基分別獨立下，環烷 基可視需要在任何位置經一個或多個相同或相異 (CrC4)-烷基取代基取代，亦即環烷基可未經烷基取代 眷基取代’或經燒基取代基取代，例如：經1、2、3或4 個或纟二1或2個（Q-C4)-烧基取代基，例如：甲基取 代。經烷基取代之環烷基為4_曱基環己基、4_第三丁基 環己基或2,3-二甲基環戊基。可代表如：（c^o環烧 基-CuH2u-之基團之環燒基烧基實例為例如：環丙基曱 基、環丁基甲基、環戊基曱基、環己基曱基、環庚基甲 基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、丨_環丁基乙基、孓 環丁基乙基、2-環戊基乙基、2·環己基乙基、2_環庚基 乙基。 響 在彼此分別獨立且與任何其他取代基分別獨立 下，烷基、二價烷基、烯基、炔基與環烷基可視需要在 任何位置經一個或多個氟取代基取代，亦即該基團可未 經氟取代基取代或經氟取代基取代，例如^經卜2、3、 4、5、6、7、8、9、10、11、12或 13個，或經 i、2、 3、4、5、6、7、8或9個’或經1、2、3、4、5、6或 7個’或經1、2、3、4或5個’或經丨、2或3個，^ 經1或2個氟取代基取代。該經氟取代之基團為三氟甲 15 201016707 基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3_三氟 丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基、七氟異丙 基、 -CHF-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、_CIVCF2_、_c f(ch3)·、-c(cf3)2-、_c(Ch3)2-cf2— _CF2_C(CH3)2_、卜 氟環丙基、2,2-一氟環丙基、3,3-二氟環丁基、i_氟環己 基、4,4-二氟環己基、3,3,4,4,5,5_六氟環己基。其中烷 基部份基團經氟取代之烷基氧基團實例為三氟甲氧 基、2,2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基與3,3,3-三氟丙氧❹ 基。本發明一項具體實施例中，與任何其他取代基分別 獨立且可視需要出現在式I化合物之環烷基上之氟取代 基與(CVC4)-烧基取代基總數s為1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10或11，另一項具體實施例為卜2、3、4、5、 6、7、8或9，另一項具體實施例為i、2、3、4或5， 另一項具體實施例為1、2、3或4。 可視需要經一個或多個取代基取代之如：苯基、萘 基及芳香系雜環殘基之基團可未經取代或在任何位置❹ 經例如：1、2、3、4或5個，或經1、2、3或4個， 或經1、2或3個’或經1或2個’或經1個相同或相 異取代基取代。本發明一項具體實施例中’式j化合物 中之硝基取代基總數不超過2個。在母環系中，於5員 環之環氮原子上帶有一個氫原子之芳香系氮雜環，如， 例如：吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑環，可於環碳原孑 及/或於此等環氮原子上經取代。本發明一項具體實施 16 201016707 例中，此等環氮原子之取代基係選自：（Ci_c4)_烷基， 亦即芳香系雜環中此等環氮原子帶有一個氫原子或 (Cl_cj)_烷基取代基。當述及可帶有一個氫原子或取代 基之方香系雜環與任何其他雜環之環氮原子時，此等氮 原子可帶有—個氫原子或取代基衫帶有氫原子或取 ，基。帶個氫原子或取代基之環氮原子出現在含氣 芳香系5貝環’如’例如：鱗、㈣、σ㈣或苯并味 參 ⑩ 嗤，及非芳香系環，包括飽和環。除非呈帶正價型式否 則不帶有氫原子或取代基之錢料(除了帶有一個氫 原子或取代基之魏肝外，尚包括任何其他環氮原子) :出現在料系環中，如，例如：料、咪唾“比咬或 本并口米唾，及非芳香環，其中其可成為雙鍵之一部份， =為，鍵結之環氮原子。式1化合物之芳香系雜 ^ 口適％氮原子’如·如定環或啥琳環之環氮原子， 通韦亦可呈Ν-氧化物或四級鹽，例如：n_(Ci_c士烧基 ，’如：N_曱基鹽，其中本發明―項具體實施例中，此 等四級鹽之抗衡離陰離子為衍生自可形成生理上可接 j鹽之酸中之生理上可接受之陰離子。經單取代之苯 f中基可位於2_位置、3·位置或4·位置。經二取 =本基中，取代基可位於2,3·位置、Μ位置、 t , ' 3从置或3,5_位置。經三取代之苯基 中，取代基可位於2,3,4_位置、2,3,5_位置、位置、 m、2,4,6_位置或办位置。茶基可為^蔡基 (Ά基）或2-萘基(=萘_2_基）。經單取代之^蔡基 17 201016707 中’取代基可位於2-、3-、4-、5-、6-、7-或8_位置。 經單取代之2-萘基中，取代基可位於1·、l、4 6-、7或8-位置。經二取代之萘基+，二個取代美= 可位在附接萘基之環中與/或其他環中之任 & ’ 代表^^^脱基團之芳香系雜環殘基 基之)=1化合物中所有其他雜環(包;代 ❹ 雜原子通常選自：N、〇與s，其中N包括帶有幻:ί 原子或取代基之環氮原子，及不帶有 ^ 2 環氮原子。環雜原子可位在任何位置之 該雜環系係相關技藝已知且穩二限制條件為 所需目的之子群’如：用作藥物。本發 物 例中，任何雜環之相鄰環位 I、體實施 子。另-項具體實施例中，任：可，現兩個環氧原 :出現兩個選自氧與硫之環雜原子?上不 含雙鍵。不飽和環系可為芳 飽和&之¥内不包 份芳香系，其中後者中雙 、不飽和，包括部 〇 環且該環系利用非芳香環中―;原中二-為芳香 而定，不飽和環之環内可包含丨、''子鍵、、、β。隨個別基團 方香系基團包含在環中有6 $ 3 4或5個雙鍵。 系。隨個別基團而定，飽和：1〇 :不定位π電子之環 括代表R3與R24之Het〗、、3方香糸不飽和雜環（包 員、5員、6員、7員、8、/(與非芳香系基團）可為4 項具體實施例中’芳香系雜環為a單以 201016707 8員、9員或10員雙壤系環。另❹ 或6員單環系環或9員或！另一項具體實施例為5員 ❹ 實施例為5員或6員單‘雙環系環。另-項具體 員雙環系環分別由2個二，其中該8員、9員或10 個6員環相互稠合及由2 〇之5員環、一個5員環與一 芳香系雜環基中，〜或二固，合之6員環組成。雙環系 或二個環可為芳香系。^壌可包含雜環組員，且一個 環之雙環系環系，若利用:，包含芳香系環與非芳香系 為芳香系，若利用砟芳香=香龟中碳原子鍵結時，可視 芳香系。除非本文中另，中碳原子鍵結時，則視為非 系雜環基）可利用住何合、否則雜環基（包括芳香 雜環時，則可利用彳壬何人^碳原子鍵結，且若為氮 項具體實施例中，式之環氮原子鍵結。本發明一 何其他芳香系雜環義八^ 中之芳香系雜環基，與任 隨個別雜環基之定二蜀立，係利用環碳原子鍵結。 可出現在輯基巾明1频實施例中’ 項且二ϋ :分別獨立，為“2、3或4,另-另I項^例為1、2或3，另—項具體實施例為1或2， 里一項具體實施例A i，其中該環雜原子可相同或相 二可視需要經取代之雜環可與任够他未經取代或經 固或多個相同或相異之取代基取代之雜環基分別獨 ，例如：經卜2、3、4或5個，或經丨、2、3或4 $ ’或經1、2或3個，或經^2個，或經i個如各 基團中所指定定義之取代基取代。雜環基上之取代基可 201016707 位在任何位置。例如：吡啶_2-基取代基可位於3-位置 及/或4-位置及/或5-位置及/或6-位置，吡啶-3-基取代 基可位於2-位置及/或4-位置及/或5-位置及/或6-位 置’处啶-4-基取代基可位於2_位置及/或3_位置及/或 5-位置及/或6-位置。 可衍生出雜環基，包括芳香系雜環基、飽和雜環基 與非芳香系不飽和雜環基之母系雜環為氮雜環丁烯 (azete)、氧雜環丁婦(oxete)、β比咯、吱喃、嗟吩、ρ米嗤、
°比唾、[丨，3]間二氧雜環戊烯、畤唑(=[1，3]啐唑）、異畤 唾(=[1，2]呤唾）、噻唾（=[Μ]噻唑）、異噻唾（=[L2] 噻唑）、[1，2,3]三唑、[^4]三唑、[H4]啐二唑、[^，糾口寻 一唾、[1，2,4]嗟二η坐、[^，斗]嗟二唾、四唾、π比唆、派
喃、硫哌喃、嗒畊、嘧啶、吡畊、[丨,3]喝畊、[i，4]啐畊、 [⑶噻0井、[1，4]噻畊、[1，2,3]三畊、[1，3]二硫畊、[1，4] 一硫畊、[1，2,4]三畊、[1，3,5]三畊、[1，2,4,5]四畊、氮雜 環庚烯、[1，3]二氮雜環庚烯、二氮雜環庚烯、[L3] 氧氮雜環庚烯、[1，4]氧_環庚烯、[1，3]硫氮雜環庚 稀I1，4]硫氮雜環庚烯、氮雜環辛烯（azocine)、氮 4(aZeCine)、環戊并W鱗、2-氮雜雙環[3.1.0]己烧、 3氮雜雙卵.1.0]已燒、2_氣雜_5_氮雜雙環[m]庚 院^㈣、異啊、苯㈣吩、苯并料、苯并間 ：^雜環㈣(=1’2'亞曱基二氧苯)、[U]苯并十坐、[13 =并嘆嗤:苯并—、嘆吩并[3，帥以、色晞、異色 、、[1，4]苯开二乳雜環己烯、[1，4]苯并啊、[1，4]苯并 20 201016707 異啥琳、怜噎唾琳、㈣令井、 二Γ % 1,8]萘啶與其他萘啶、蝶啶，及個別之飽 和^份飽和雜環，其中環系中1或多個，例如：i、 換士4雙鍵’包括芳香環中之雙鍵被單鍵置 H，例ί:氮雜環丁烧、氧雜環丁烧、鱗咬、四 :夫=四虱嗟吩、•坐咬、〜、州、二氫他
^ ^ ΙΓ^ ηΤ^%% ' 二氧轴123 4 苯开一氧雜環己烷卜i，2-伸乙 :本）1，2,3,4-四氫顿、u，3,4_四氮異哇淋。 (=嗟之芳香系雜環殘基實例為硫苯基 (塞'基)，包㈣吩絲與蛛3”基、吼絲卜比唆 咬-2_基卜2-吼錢）、°比°定_3-基（=3-吼咬 ^基（κ蝴、1^基，包括例如：ih-美--基、m-味唾么基、1Η·咪唾_4_基與ΐΗκ5_ 四i j三嗤冬基、四嗤基，包括取四峻+基與1Η-基、喹啉基p quinolyl) ’包括喹啉_2基、喹啉冬 二8其琳4-基、啥琳-5—基、啥琳_6_基、啥琳-7-基與喧 代。出理*其均可視需要如上述各基團指定之定義經取 基為^化合物之飽和鱗料系殘和雜環殘 _2 基、轉錢，包括⑽终u、料唆 “二=3_基、2,5_二氫_心叫基ϋ基，包 四氫、終2如終3姻終4-基、⑶，4-疋基、1，2,5,6-四氫錢基、u_二氫W比咬基、氮 21 201016707 雜環庚基、氮雜環辛基(azocanyl)、氮π辛烧基(azecanyl)、 八氫環戊并[b]吡咯基、2,3-二氫-1H-吲哚基、八氫-1H-吲哚基、2,3_二氫-1沁異吲哚基、八氫-1H-異吲哚基、 1.2- 二氫喹啉基、1，2,3,4-四氫喹啉基、十氳喹啉基、1，2-二氫異喹啉基、1，2,3,4-四氫異喹啉基、1，2,3,4-四氫異 喹啉基、十氫異喹啉基、十氫異喹啉基、4,5,6,7-四氳噻 吩并[3,2-c]n比咬基、吼唾咬基、喃峻咬基、六氫鳴咬基、 1，2-二氫嘧啶基、哌畊基、[1，3]二氮雜環庚基、[1,4]二 氮雜環庚基、噚唑啶基、[1,3]氧氮雜環己基、[1,3]氧氮 雜環庚基、嗎琳基，包括嗎琳-2-基、嗎琳-3-基與嗎琳 -4-基、[1，4]氧氮雜環庚基、噻唑啶基、[1，3]硫氮雜環己 基、硫嗎啉基，包括硫嗎啉-2-基、硫嗎啉-3-基與硫嗎 啉-4-基、3,4-二氫-2H-[1，4]噻畊基、[1，3]硫氮雜環庚基、 [1，4]硫氮雜環庚基、[1,4]硫氮雜環庚基、氧雜環丁基、 四氳α夫喃基、四氫π塞吩基、異嗤σ定基、異°塞°坐唆基、 噚唑啶基、[1,2,4]-哼二唑啶基、[1，2,4]-噻二唑啶基、 [1，2,4]三唑啶基、[1，3,4]呤二唑啶基、[1,3,4]噻二唑啶 基、[1，3,4]三唑啶基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基、 2.3- 二氮σ塞吩基、2,5-二鼠β塞吩基、2,3-二氮π比洛基、2,3-二氳異畤唑基、4,5-二氬異噚唑基、2,5-二氫異畤唑基、 2.3- 二氫異噻唑基、4,5·二氳異噻唑基、2,5-二氫異噻唑 基、2,3-二氫°比《坐基、4,5-二氫'吐基、2,5-二氳β比唾基、 2.3- 二氫噚唑基、4,5-二氳嘮唑基、2,5-二氳畤唑基、2,3-二氳噻唑基、4,5-二氫噻唑基、2,5-二氫噻唑基、2,3-二 22 201016707 =°、 4,5·二氣味唾基、2,5_二氫咪°坐基、四氫塔 lc基、四氫旅喝基、四氫硫㈣基、[u] 一 7 # 衣土、3,4,5,6-四氫吡啶基、411-[1，3]嗟_其、11· S乳Λ_Ϊ，4,5·四氫嗔吩基、2_氮雜雙環[3.1.0]己基， ^ ^ ^ 3^„^€[3,.〇r ❹ [2 2 1]#Λ ^^3.1.0]己冬基、2_氧雜·5_氮雜雙環 1均利用二/ ·氧雜·5·氮雜雙環[2.2.1]·庚·5_基， 需要如上、之環碳原子或環㈣子鍵結，且可視 要如上迷個別基團之定義所指示經取代。 式Ϊ ㈣—月—項具體實施例中’ 何南素係與任何其他選自氣、氣與漠 當侧氧=碳】：項具體實施例為氟與氯。 田⑽基與韻子鍵結時，其置換母系碳原 即i原Γ。因此若鏈或環中cH2基團被側氧基置換，亦 =雙鍵鍵結之氧原子置換時，即成為：/ 子上之取代A。♦雜Hi 如：苯基）中碳原 子Ξ 1右^有任何側氧基時，則為未氧化之硫原 s 崎基時，㈣s_—亞礙基、 羊 土團），或若帶有二個侧氧基時，則為S(o)2A 圏㈣基，s，s-二氧化物基團）。 貝!為S⑽基 體显iruf1化合触频及㈣合物之所有立 體異構型。依據各對掌性中心，其與任何其他對掌性令 23 201016707 心分別獨立，式i化合物可呈s組態或實質上s組態， 或呈R組態或實質上R組態，或呈s異構物與R^'構 物依任何比例形成之混合物。本發明包括所有可能之對 映異構物與非對映異構物，及二種或多種立體異構物之 混合物，例如：對映異構物及/或非對映異構物依所有 比例形成之混合物。因此可出現對映異構物之根據本發 明=合物可呈純對映異構型，包括左旋與右旋對映體， 及這兩種異構物依所有比例形成之混合物型式，包括消 旋物。若為E/Z異構性或順式/反式異構性時，例如’： ^對雙鍵或環，如：魏基環’本發明可同時包括e型 /型，或順式型與反式型，及此等型式依所有比例形 成之混合物。本發明—項具體實關巾，可出現 構型之化合物為純或實質上純的個別立體 =物。個別立體異構物之製法可例如：依習知方法， 採用層析法或結晶法分離異構物之混合物 性Γ之起始物，或採用立體選擇 立體異構物混;物前進行衍化。 物與^鹽與溶劑合物之所有互變異構日型亦包括式1化合 團，亦即形成鹽二::二酸二及/或驗性基 藥上可接二：2亦即無毒性鹽，特定言之醫 上了接受之鹽。因此，可包含 24 201016707 基(=羧基=C(0)-0H基團）之式I化合物可於此等基團 上形成例如：鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽，並根據本 發明使用。此等鹽類之更明確實例包括鈉鹽、鉀鹽、約 鹽、鎂鹽、四級銨鹽，如：四烷基銨鹽，或與氨或有機 胺類(如，例如：乙基胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸) 之酸加成鹽。包含鹼性基團（亦即可質子化之基團，如： 胺基或氮雜環)之式(I)化合物可在此等基團上與無機酸 及有機酸形成其加成鹽，並根據本發明使用。合適酸之 實例包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、曱磺酸、草酸、 乙酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、丙二酸、富 馬酸、馬來酸、檸檬酸及習此相關技藝之人士已知之其
他酸類。若式I化合物之分子中同時包含酸性基團與鹼 性基團時，本發明除了上述鹽型外，亦包括内鹽(=内錐 鹽，兩性離子）。式J化合物之鹽可依相關技藝已知方法 之習2法製備’如，例如：由式I化合物與有機或無 機酸或驗，於溶劑或稀釋中接觸，或與另—種鹽進行陰 離子離子交換。本發明亦包括因形成鹽之酸或 臉之無法直接用於製藥，但可用為例 間物或用於製傷生理上可接受之鹽之 式I化合物之所有可接受之鹽類。 如.括式1化合物之所有溶劑合物，例 如.水&物或與醇(如：(cvc 合物之活性代謝物、及式 β加口物式1化 y ~ θ +式化合物之前藥與衍生物，其 在活體外不-疋具有藥理活性，但可於活體内轉化成藥 25 201016707 理活性化合物，例如：羧酸根之酯或醯胺。 本發明一項具體實施例中，A為-(CR4R5)a_CR6R7_， 其中a係選自· 0與1且其中該部份基團cr6r7係與基 團R3键結。另一項具體實施例中，A為 -CR6R7-(CR8R9)b-，其中b係選自：〇與丨且其中該部份 基團CR6R7係與式I中吗唑并嘧啶環鍵結。另一項具體 實施例中，A為-CR6R7- ’另一項具體實施例中，A係 選自.-CH2-與-CH2-CH2-，另一項具體實施例中，八為 -CH2- ’另一項具體實施例中，a為，另一⑬ 項具體實施例中，A為-C(CH3)2·，另一項具體實施例 中’ A為環丙烧_1，1_二基，亦即後項具體實施例中，a 為-CR R -，且R6與R7共同形成二價基團_CHrCH2_。 本發明一項具體實施例中，Ri係選自：C士烷 基 1、（c2-c6)-烯基、（cvo 環烷基 _CuH2u_ 與 Het〗-CUH2U-，另一項具體實施例為選自：（Ci_C6)_烷基、 (c3-c7)-^烷基-CuH2u•與 Heti-CuH2u-，另一項具體實施 例為選自：（q-C6)-烷基、烯基與(C3_C7)_環烷基❹ -CuHy，另一項具體實施例為選自：（Ci_C6)_烷基與 (CrC：6)-烯基，另一項具體實施例為選自：（Ci_C6)•烷基 與(C^C：7)-環烷基-CUH2U-，另一項具體實施例為選自： (CrQ)-烷基，另一項具體實施例為選自：（Ci_C4)烷 基。一項具體實施例中，數字U係選自：〇、1或2，另 項具體實施例為0或1，另一項具體實施例為i、2 或3，另一項具體實施例為丨或2，另一項具體實施例
26 201016707 中U為〇，另一項具體實施例中一 施例中，代表RI之(Cl_C6M t ^項:體實 具體實施例為(崎烷基，】(:2·基，另-項 (c2-c5)-燒基。—項且 g具體實施例為 稀基與(c2-c6)-块基為(C3_C6)_稀中義；^表Rl之(GCA 分別為 具體實施例中，出現在尺丨 杉土項
觀實施例為= 基，另-項且*眘^或貝至10員雙環系雜環之殘 5員至_ :權芳香系之 R2孫社，另—項具财施例中， :.苯基與〇比唆基，另一項具體實施例中，汉2 =例以=例為〜"基，另-項具 K為方香系之5員至ό員單環系雜環之 殘基，另-項具體實施财，r2為芳香系9員至 雙％:系，環殘基’其巾所有基團均可視需要經取代，且 中該雜環如R2之相關定義一項具體實施例中，代表 R2之芳香系雜環殘基可包含一個或多個不帶有氫原子 或取代基之環氮原子，如，例如：出現在吡啶環中者， 但R2不包含可帶有一個氫原子戒取代基之環氮原子， 如，例如：出現在吡咯環中者。一項具體實施例中，代 表R之芳香系雜環基中環雜原子數為1或 2 ’另一項具 體實施例為1。一項具體實施例中，代表R2之芳香系雜 27 201016707 環基殘基係選自.α夫喃基、嘆吩基、4唾基、嗟嗤基、 吡啶基、嗒畊基、嘧啶基與吡畊基，另一項具體實施例 為選自：呋喃基、噻吩基、噻唑基、《«比啶基、嗒畊基、 嘧啶基與吡畊基，另一項具體實施例為選自：呋喃基、 噻吩基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基與吡畊基，另一項具 體實施例為選自：呋喃基、噻吩基、吡啶基與嘧啶基， 另一項具體實施例為選自：呋喃基、噻吩基與吡啶基， 另一項具體實施例中，代表R2之芳香系雜環基殘基為 吡啶基，其均可視需要如R2之說明經取代。另一項具 體實施例中，R2係選自下列一個或多個基團：呋喃_2_ 基、嗟吩-2-基、吼唆·3_基、定_4_基與哺唆_5_基，； -項具體實施例為選自：吡啶_3_基與吡啶I基，另一 項具體實_為選自：苯基"岭基與μ冰基, 其均可視之說明經取代。_項具體實施例中 可視需要出現在R2巾環碳原子上之取代基r22數量』 ^、2、3、4或5個，另—項具體實施例為卜2、3或 個’另一項具體實施例為1、2或3個，另一項具體， 二’另一項具體實施例為1個。R2上不; 帶有取代基，之環碳原子帶有—個氣原子。 環。單㈣或雙㈣環觀可為碳環或1 衣本;月-項具體實施例中，〜襄雜原子數為。 1、2或3，另一項具體實施例為〇、^ 體實施例為0或卜另一項呈體 或另項/
, 項^、體只知例為0，另一項J 體實施例為卜2、3或4’另-項具體實施例為卜 28 201016707 或3，另—項具體實施例為i或2， 『另了T例中，R3中環 選= 〇，另-項具體實施例為選自:Ν· ::與 例為選自:〇與S，另一項且 另I、體實施 戸务盾名m w 體貫施例中，其為Ν，其中 %亂原子可帶有-個_子或 ::飽::環或雜環之5員芳香環中，如=飽:: η，或不帶有氫原子或取代基，如出現在芳香 =。通常，r3可利用任何合適之環碳原= 體實施例中，R3係利用環碳原子鍵 環氮原子鍵結。代表 '/、包含—個或多個環硫原子，—項具 體貫施例中’其中—個環硫原子未經氧化 戈 二3個侧氧基’且任何其他環硫原子均未經氧化。3 之單環系或雙壞系殘基可為不飽和，且此時環内可 3 1、2、3、4或5個，或卜2、3或4個，或i、2或 3個’或1或2個’或i個雙鍵，且其中任何—個或二 個環可為芳㈣或非芳香系，或飽和，且此時環内可不 包含雙鍵。本發明-項具體實施例巾，r3為飽和或芳香 系°若K3包含可帶有—個氫原子或取代基r31之環氛原 子時’其中—個氮原子或兩個此等環氣原子可帶有一個 取代基R31。-項具體實施财，r3中環碳原子上可視 需要選用之取代基數為卜^“^或㈠固’另一項 具體實施例為1、2、3、4或5個，另-項具體實施例 29 201016707 為1、2、3或4個，另一項具體實施例為卜2或3個， ❹ ❹ 另一項具體實施例為1或2個，另一項具體實施例為j 個。R3可為4員、5員、6員、7員、8員、9員或1〇 員。一項具體實施例中，R3為4員至9員，另一項具 體實施例為4員至8員，另—項具體實施例為4員至7 員，另一項具體實施例為5員至7員，另一項具體實施 例為5員或6員，另一項具體實施例為6員，另一項且 體實施例為8員至1G員，另—項具體實施例為9員至 1〇員。一項具體實施例中，R3為單環系，另一項具體 實施例為雙環系。-項具體實施例中，代表r3之雙環 ^基團為至少7員。其中代表汉3之環殘基可為環烧基、 苯基、萘基、不飽和芳香系或非芳香系雜環基之殘基或 2和雜，基之祕，其均可視需要於環碳原子與環氣原 子^R之說明經取代。只要可行’上财關此等基團 同樣適用於R3。另一個可代表R3之基團實例 ^基’如：(C5_C7)_環烯基’其可利用任何環碳原 ，且可視需要如R3指定之說明峰代。-項具 =例中’代表W之環稀基上可視需要選用之取代 自：氟與Μ4)·燒基…項具體實施例中， Γ任何位置包含一個雙鍵。環烯基實例為 i 括環戊小稀基、環戊，基與環戊冬嫦 包括環己规、環己地與環己 環戊ϋ 包括環庚小縣、環庚·2_烯基、 環戊~3·絲與觀領基。本㈣—項具體實施例 30 201016707 中，可選自R3之-種或多種環殘基之 戍基、/己基、苯基、四氫吱喃基(包括四氫H 基）、四虱哌喃基(包括四氫旅喃冰基） 括氮雜環T_l_基）、鱗錢（包括丁、基 基（包括㈣-1-基）、味唾咬基（包括咪唾咬七二 基（包括派+ 1·基）、2_氧雜傾雜雙環[2 =二 e
(匕括[，]乳氮雜衣庚-4-基）、。塞錢基（包括 基）、異噻唑啶基（包括異噻唑啶_2_基）、 1 啉_4_基）、硫嗎啉基（包括硫1 :基（I括嗎 u ! 1、琳基、〇比嗓基（包括口比 嗤-1-基）、味吐基(包括味嗅七基）、[丨 [1，2,3]三:坐-1-基）、[ι，2,4]三唾基（包括 π，2,4]Λΐ 基）疋基（包括咐咬-2-基”比咬各基與吨咬_4 苯并味唾基(包括2,3-二氫苯并麵]•基），其中若土用 時”’ -m社原子可帶有—錢科或取代基 R ’且其均可視需要於一個或多個環碳 代基R32取代，且其中若適用時，環顧= 可未經氧化，亦即呈硫原子，或帶有—個或二個 基，亦即呈亞颯或砜型式。 實施例中，R3係選自：苯基與飽和或 和4貝至7員單環系環殘基， 與德和或不飽和5貝至7員/㈣例為苯基 ^ ^ 早辰系環殘基，另一項具體 實施=為本基K基與飽和4 Μ 7員單環系環殘 基’另—項具體實施例為苯基、^定基與飽和5員至7 31 201016707 ❿ 員早，系環殘基’另―項具體實施例為苯基與飽和4員 至7員單環系環殘基，另一項具體實施例為苯基與飽和 5員至7員單環系環殘基，其中所有此等具體實施例 中L單環系環包含1或2個選自N、〇與S之相同或相 異環雜原子’其中—個或二個環氮原子可帶有-個氫原 子或取代基R31’且其中一個或二個環硫原子可帶有一 個或二個侧氧基，且其中該苯基、㈣基與環之殘基可 視^要於-個或多個環碳原子上經相同或相異取代基 R取代。另一項具體實施例中，R3係選自下列任何一 個或多個基m苯基、対咬基（包括鱗七卜基）、派 唆基（包括派唆]_基）、嗎琳基（包括嗎κ基）、嗦嗤基 (包括米坐小基)心比咬基（包括吼咬_2基"比咬_3·基與 口比务^基），其中若適用時，其中一個環氮原子均可帶 有-個=原子或取代基r31，且其均可視需要於一個或 多個環被原子上料目同或相異取代基r32取代。另 具體實2例中，R3為苯基，其可視需要經—個或多個相 同或相m㊇取代。另一項具體實施例中，r3係 選自包括π比批卜基）、°辰咬基（包括岭卜 基)與嗎琳基(包括嗎琳_4_基），其中環氮原子均 一個氫：：或取代基护，且其均可視需要於一個或多 個環破原子上經相同或相異取代基r32取代。 本發明一項具體實施例中，r4 別獨广自：氫、氟與甲基，另—項具體實施例為= 氫與氟，另—項具體實施例為氫與甲基，及另—項具體 32 201016707 實施例中，R4、R5、尺8盥r9 目同£與均為虱。一項具體實施例 本發明一項具體實施财，共同代表兩 门 與R且可為直，分支鏈，且可與帶有: ί Γ (其在相同環碳原子上帶有基圏 CRR或如式I之，轉錢環及基團cr8
之二價(C2·⑽二基為⑽烧二基，另一項且圏體J
施例為(C2-C核二基，另一項具體實施例為〜从^
一另一項具體實施例為c2_烷二基。一項具體實施 例中，共同代表兩個基團R6與R7之二價(C2_C 係利用兩個不同碳原子鍵結帶有r6與r7之碳原子^ 另-項具體實施例中，該二價(C2_c8)-炫二基為二個或 多個基is之鏈’且利用鏈末端碳原子鍵結帶有r6 與7 R之碳原子。-項具體實施例中，共同代表尺6與 R之一價（C2-C8)-烷二基係選自：_CH2_C氏與 CH2 CHyCH2· ’因此與帶有R6與R7之碳原子共同形 =環二別為環丙燒環或環丁燒環，及另一項具體實施 代表R6# R7之二價(C2-C8)_燒二基為基 2~。本發明一項具體實施例中，R6與R7係分· 二t選”氫、氟、甲基與乙基，另—項具體實施例 •氫、氟與甲基，另一項具體實施例為選自：氫 與氟另1員具體實施例為選自：氬與甲基，另-項具 ^方:例'，R7二者均為氫，或所有此等具體實 "中，R與汉7共同形成(c2-c8)-烧二基。 另一項具體 33 201016707 實施例中’ R6與R7係分別獨立選自：氫、氟、甲基與 乙基，另一項具體實施例為選自：氳、氟與曱基，另一 項具體實施例為選自：氫與氟，另一項具體實施例為選 自：氫與曱基，另一項具體實施例中，R6與R7二者均 為氫。另一項具體實施例申，R6與R7共同形成(C2-C8)- ° 本發明一項具體實施例中，數字v係選自：〇與1。 另一項具體實施例為0。另一項具體實施例為1。一項 具體實施例中，出現在R21中之（C3_C7)_環烷基為❹ (Cs-Q)-環烷基’另一項具體實施例為((^(^―環烷基， 另一項具體實施例為環丙基。一項具體實施例中，R21 係選自：（CVCO-烷基，另一項具體實施例為選自： (Crc3)·烧基，另一項具體實施例中，R21為甲基。 本發明一項具體實施例中，可視需要出現在基團 R2上之取代基R22係選自：鹵素、羥基、胺基、氰基、 羥基羰基、（CrC4)-烷基氧羰基、R23、R23-〇-、R23-NH-、 R23-n(r23)-、R23_C(0)_NH-、R23-S(0)2_NH_、r23-c(o)·、❹ R23-NH-C(0)-、R23-N(R23)-C(0)-、R23-NH-S(0)2-、R24、 R24-0-與R24-C(0)-，另一項具體實施例為選自：鹵素、 羥基、胺基、氰基、羥基羰基、（crc4)-烷基氧羰基、 R23、R23-0-、R23-NH-、R23-N(R23)-、r23-c(o)-nh·、 r23-c(o)-、r23-nh_c(o)-、r23-n(r23)-c(o)-、R24、r24-o- 與r24-c(o)-，另一項具體實施例為選自：鹵素、羥基、 胺基、氰基、羥基羰基、（CrCU)-烷基氧羰基、R23、
34 201016707 R23-0-、R23-NH-、R23-N(R23)-、r23-c(o)-、 R23_NH-C(0)-、R23-N(R23)-C(0)_、R24、r24_〇_ 與 r24-c(o)-，另一項具體實施例為選自：鹵素、羥基、胺 基、氰基、羥基羰基、（CrC4)-烷基氧羰基、R23、R23-〇_、 R23_NH_、R23-N(R23)_、R23-C(0)-、R23-NH-C(0)-、 R23-N(R23)-C(0)-、R24 與 R24-〇-，另一項具體實施例為 選自：鹵素、經基、胺基、R23、R23-〇_、R23-NH_、 r23_n(r23)-、r23-c(o)-、r2、nh-c(0)-、r23_n(r23)-c(o)- 與R24’另一項具體實施例為選自：鹵素、羥基、（CrCO-燒基、（Ci-CJ-烧基-S(0)m-、胺基、氰基、經基幾基、 (CVCU)-烷基氧羰基、胺基羰基、胺基磺醯基、r23_〇_ 與R24,另一項具體實施例為選自：鹵素、羥基、（CKC4)-烷基、（crc4)-烷基氧、（crc4)-烷基-s(o)m-、胺基、氰 基、羥基羰基、（crc4)-烷基氧羰基、胺基羰基、胺基 磺醯基、R24-0-與R24，另一項具體實施例為選自：鹵 素、羥基、（crc4)-烷基、（crc4)_烷基-s(o)m-、胺基、 氰基、羥基羰基、（Ci-Q)-烷基氧羰基、胺基羰基與胺 基磺醯基，另一項具體實施例為選自：鹵素、羥基、 (Ci-C4)-烧基、（C1-C4)-烧基-S(0)m-、胺基、氮基與胺基 磺醯基，另一項具體實施例為選自：鹵素、羥基、（crc4)-烧基、（C1-C4)-烧基-S(0)m-與胺基，另一項具體實施例 為選自：鹵素、羥基、胺基、R23、R23-0-、R23-NH_、 R23-N(R23)-、R23-C(0)-與R24，另一項具體實施例為選 自：鹵素、羥基、（CrC4)-烷基、胺基、R23-0-與R24， 35 201016707 另一項具體實施例為選自：鹵素、羥基、（crc4)-烷基、 胺基、（CrC4)-烷基氧與R23-0-，另一項具體實施例為 選自：鹵素、羥基、（CrQ)-烷基、胺基、（CVC4)-烷基 氧與R24,其中所有此具體實施例中之R23與R24均如本 文定義。 一項具體實施例中，可視需要出現在基團R2上之 1、2、3或4個取代基R22，另一項具體實施例為1、2 或3個取代基R22，另一項具體實施例為1或2個取代 基R22,及另一項具體實施例為1個取代基R22係如R22 之一般定義，且係選自：鹵素、羥基、（CrC4)-烷基 -S(0.)m-、胺基、确基、氰基、經基Μ基、（C1-C4)-院基 氧羰基、胺基羰基、胺基磺醯基、R23、R23-〇-、R23-NH-、 r23-n(r23)-、r23-c(o)-nh-、r23-s(o)2-nh-、r23-c(o)-、 r23-nh-c(o)-、r23-n(r23)-c(o)-、r23-nh-s(o)2-、R24、 R24-0-與R24-C(0)-，其中R23與R24如本文定義，且任 何亦可視需要出現在基團R2上之其他取代基R22,例 如：1、2或3個其他取代基R22，或1或2個其他取代 基R22，或1個其他取代基R22，係選自：齒素、羥基、 (CrQ)-烷基-S(0)m-、胺基、硝基、氰基、羥基羰基、 (CrQ)-烷基氧羰基、胺基羰基、胺基磺醯基、（CrC4)-烧基、（C1-C4)-烧基氧、（C1-C4)-烧基胺基、二((C1-C4)-烷基）胺基、（CVC4)-烷基-C(0)_NH-、（CVC4)-烷基 -S(0)2-NH-、（CVCO-烷基-NH-C(O)-與二((CVC0-烷基) 胺基羰基，其中所有烧基分別獨立可視需要經一個或多 201016707 個一般適用於烷基之氟取代基取代。一項具體實施例 中’該可視需要出現在基團R2上且在上述具體實施例 中如R22之一般定義之1或2個取代基R22，或1個取 代基R22係選自：鹵素、羥基、胺基、氰基、羥基羰基、 (CrC4)-烷基氧羰基、R23、R23-〇-、R23-NH-、R23-N(R23)-、 R23-C(0)-NH- 、R23-S(0)2-NH- 、R23-C(0)-、 R23-NH-C(0)，、R23-N(R23)-C(0)·、R23-NH-S(0)2-、R24、 r24-o-與r24-c(o)-，另一項具體實施例為選自：鹵素、 羥基、胺基、氰基、羥基羰基、（CVC4)-烷基氧羰基、 R23 ' R23-0- ' R23-NH- ' R23-N(R23)- ' R23-C(0)- ' R23-NH-C(0)-、R23-N(R23)-C(0)-、R24、R24-0-與 r24-c(o)-，另一項具體實施例為選自：鹵素、羥基、胺 基、氰基、羥基羰基、（Q-C4)-烷基氧羰基、R23、R23-0-、 R23-NH_、R23-N(R23)_、r23-c(o)-、R23-NH-C(0)-、 R23-N(R23)-C(0)-、R24 與 R24-〇-，另一項具體實施例為 選自：鹵素、羥基、胺基、R23、R23-〇-、R23-NH_、 r23-n(r23)-、r23-c(o)-、r23-nh-c(o)-、r23-n(r23)-c(o)- 與R24，另一項具體實施例為選自：鹵素、R23、R23-0-與r23-nh-，另一項具體實施例為選自：鹵素、（CrC4)-烷基、R23-0-與R23-NH-，另一項具體實施例為選自： 鹵素、（CrC4)-烷基與R23-〇- ’另一項具體實施例為選 自：鹵素、（crc4)_烷基與r23-nh-，另一項具體實施例 為選自：鹵素與R23,另一項具體實施例為選自：鹵素、 羥基、（CrC4)-烷基、（CrQ)-烷基-s(o)m-、胺基、氰基、 37 201016707 羥基羰基、（crc4>烷基氧羰基、胺基羰基、胺基磺酷 基、R23-0-與R24，另一項具體實施例為選自：鹵素、 經基、（C1-C4)-烧基、（C1-C4)-烧基氧、（C1-C4)-院基 -S(0)m-、胺基、氰基、羥基羰基、（CrCJ-烷基氧羰基、 胺基羰基、胺基磺醯基、R24-0-與R24，另一項具體實 施例為選自：i素、羥基、（CrC4)-烷基、（CrC4)-烷基 氧、(CVQ)-烷基-S(0)m-、胺基、氰基、羥基羰基、((VC4)-烷基氧羰基、胺基羰基與胺基磺醯基，另一項具體實施 例為選自：鹵素、羥基、（crc4)-烷基、（crc4)-烷基氧、 (C1-C4)-烧基·8(0)ιη-、胺基、氰基與胺基續醯基，另一 項具體實施例為選自：鹵素、羥基、（CrC4)-烷基、 (C1-C4)-烧基氧、（CrC4)-烧基-S(〇)m-與胺基，另一項具 體實施例為選自：鹵素、經基、胺基、R23、r23_〇_、 R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(0)_與 R24，另一項具體實 施例為選自：鹵素、羥基、（crc4)-烷基、胺基、尺23_〇· 與R24,另一項具體實施例為選自：鹵素、羥基、（(ν(：4)_ 烷基、胺基與R23-0-’另一項具體實施例為選自：鹵素、 羥基、（CrC4)-烷基、胺基、（CrC4)-烷基氧與R24，其 中所有此具體實施例中R23與R24如本文定義。一項^ 體實施例中，該可視需要出現在基團r2上且在上述£ 體實施例中如R22之一般定義之【或2個取代基R22， 或1個取代基R22不位在基團R2内鍵結基團R2盥式工 所示喝嗤并做環時所利用原子之相鄰環碳原子上。另 一項具體實施射，若R2代表苯基時，1或2個此等取 201016707 代基R22 ’或1個此等取代基R22可視需要出現在笨基 之任何位置3、4與5上，及另一項具體實施例為i個 此等取代基R22出現在苯基之位置4上。一項具體實施 例中，可視需要出現在基團R2上之該其他取代基R22， 例如：1、2或3個其他取代基R22,或}或2個其他取 代基R22 ’或1個其他取代基R22係選自：鹵素、羥基、 胺基、氰基、羥基羰基、（CrC4)_烷基氧羰基、胺基羰 基、（Q-q)-烧基、（CrC4)_烧基氧、（Ci_C4)_烧基胺基、 二((CrC4)-烧基)胺基、（Ci_C4)_烧基_c(0)_NH_、（c〗_C4)_ 烧基-S(0)2-NH_、（CI-C4)-烷基-NH-C(0)-與二((CrC4>· 烷基)胺基羰基’另一項具體實施例為選自：鹵素、羥 基、胺基、氰基、胺基羰基、（CrC4)_烷基、 基氧、（q-C4)-烷基胺基、二((Ci_C4)_烷基)胺基、（Ci_C4)_ 烧基-C(0)-NH-、（CVC4)_烷基-NH-C(O)-與二((Ci-Q)- 烧基)胺基幾基’另一項具體實施例為選自：鹵素、羥 基、胺基、（q-c：4)·烷基、（Ci_c士烷基氧、（Ci_c4)_烷基 胺基與二((CrC4)-烷基）胺基，另一項具體實施例為選 自：鹵素、（CrC4)-烷基與(Ci_c4)_烷基氧，另一項具體 實施例為選自：南素與(Ci_C4)_烷基，其中所有此等具 體實施例中，所有烷基均分別獨立可視需要經一個或多 個氟取代基取代。 本發明一項具體實施例中，R23為(CrC4)-烷基，另 -項具體實施例為(C2_C6)_^基’另—項具體實施例為 (C2_C5)-烧基’另—項具體實施例為(c3-c4)-烷基，其均 39 201016707 可視需要如指示經取代。一項具體實施例中， 另項具體實施例為1、2或3個。另一項具體實施例 為1或2個。另一項具體實施例為丨個。一項具體實施 例中，可視需要出現在代表R23之烧基上之取代基係選 自.經基、R25-S(0)m-、胺基、經基幾基、r25_〇 C(〇)_、 胺基羰基、R24、R24-NH-、R24-C(0)-' R25_〇_、R25_nh_、 R25-N(R25)-、R25_c(〇)·、r25_C(〇)_NH_、R25_s⑼2_nh_、 R25-NH-C(0)-與 R25_N(R25)_c(〇)_，另一項具體實施例 為選自：羥基、R25-S(0)m-、胺基、羥基羰基、 R25-0-C(0)-、胺基羰基、R24、r24_c(〇)、r25 〇、 R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(0)-NH-與 R25_NH-C(0)-， 另一項具體實施例為選自：羥基、R25_S(〇)m_、胺基、 羥基羰基、R^-O-CCO)-、R24、R24-C(0)-、R25-0-、 R25-NH-、R25-N(R25)-、尺25-0：(〇)-：^^1_與 R25-NH-C(0)-， 另一項具體實施例為選自：R25-S(0)m-、羥基羰基、 R25-0-C(0)-、R24、R24-C(0)-、R25-NH-、R25-N(R25)-、 R25-C(0)-NH-與R25-NH-C(0)-，另一項具體實施例為選 自：R25-S(0)m-、R24、R24-C(0)_、R25-NH-、R25-N(R25)·、 R25_C(0)-NH-與R25_NH-C(0)-，另一項具體實施例為選 自：R25-S(0)m-、R24、R24-C(0)-與 R25-NH_C(0)-，另一 項具體實施例為選自：羥基、胺基、羥基羰基、（crc4)-烷基氧羰基、胺基羰基、R24、R24-C(0)-、R25-0-、 R25-NH-、R25，N(R25)-、R25-C(0)-NH-、R25-S(0)2-NH-、 201016707 R25-NH-C(0)_與 R25_N(R25)_c(〇)_ ’另一項具體實施例 為選自：經基、胺基、經基幾基、（CrC4)-烧基氧幾基、 胺基羰基、R24、R24_C(0)_、r25_〇_、R25-NH_、R25_n(r25)_ 與R25-C(0)-NH-’另一項具體實施例為選自：羥基、胺 基、羥基羰基、（crc4)-烷基氧羰基、R24、R24-CC〇>、 R25-0-、R25-NH-、R25_N(R25)4 R25_c(〇) NH，另—項 具體實施例為選自：羥基、胺基、R24-C(0)-、R25七_、 R25-NH-、R25-N(R25)_與 R25-C(0)-NH-。 ® 本發明一項具體實施例中，R23為經一個或多個， 例如：經1、2、3或4個，或經1、2或3個，或經J 或2個，或經1個相同或相異之指定取代基取代之如上 述烷基。一項具體實施例中，代表R23之烷基中之個別 碳原子不帶有超過一個選自下列之取代基：羥基、 R25，S(0)m_、胺基、R24-NH-、R25-〇_、R25-NH_、 R25-N(R25)- 、r25-c(o)-nh- 、r25-s(o)2-nh-、 R25-NH-S(0)2-NH-及利用環氮原子鍵結之環R24殘基。 ❿ 另一項具體實施例中，不超過一個選自下列取代基：羥 基、（CVC4)-烷基-S(0)m-、胺基、R24、R25_0-、R25-NH-、 r25-n(r25)-、r25-c(o)-nh-、r25-s(o)2-nh_、 R25-NH-S(0)2-NH-及利用環氮原子鍵結之環R24殘基。 本發明一項具體實施例中’可選擇之一個或多個基團 R23實例為經一個或多個’例如：經1、2或3個’或經 1或2個，或經1個選自羥基與R25-0-之取代基取代之 烧基，包括基團如：經基_(Ci_C6)_烧基、二經基-(Ci-C6)- 201016707 烧基、三經基-(CrC6)-院基、經一個經基取代基與一個 取代基R25-0-取代之(CpC6)-烧基、經一個經基取代美 與兩個相同或相異取代基R25-0-取代之(Cl_C6)_燒基、 經兩個羥基取代基與取代基R25-0-取代之(CrC6)_院基 及經一個或二個相同或相異取代基R25_0_取代之 (Ci-C6)-烷基，例如：羥基曱基、2-羥基乙基、3_經基丙 基、2,3-二經基丙基、2,3-二經基丁基、2,3,4-三經基丁 基、2,3,4,5,6-五經基己基、2-經基-1-經基曱基乙基、2_ 甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-羥基-3-曱氧基丙基、© 羥基-3-異丙氧基丙基、2,3-二曱氧基丙基、2·羥基-3-(緩 基曱乳基）丙基、2-經基-3-(2-緩基乙氧基）丙基、2-經基 -3-(羧基丙氧基）丙基、2-羥基-3-(4-羧基丁氧基）丙基、 2,3-二羥基-4-曱氧基丁基。本發明一項具體實施例中， 可選擇之一個或多個基團R23實例為經一個或多個，例 如：經1、2或3個’或經1或2個’或經1個選自經 基與R25-〇-之取代基取代之烷基，且可再經一個或多 個’例如：經1或2個，或經1個選自下列之可視需要❹ 經取代之氮取代基取代：胺基、R25_NH-、R25-N(R25)»、 R25-C(0)_NH-、R25-S(0)2-NH-、r25-nh-s(0)2-nh-與利 用環氮原子鍵結之環R24殘基’包括基團如：經一個經 基取代基與一個該氮取代基取代之(crc6)-烷基、經二 個羥基取代基與一個該氮取代基取代之(crc6)-烷基、 經一個羥基取代基、一個取代基R25-0_與一個該氮取代 基取代之(CrC6)-烷基、及經一個取代基R25_〇_與該氮 42 201016707 取代基取代之(Ci-C6)-烧基，例如：3-胺基-2-經基内基、 3-曱基胺基-2-經基丙基、3-異丙基胺基-2-經基丙基、 環丙基胺基-2-羥基丙基、3-二甲基胺基_2_羥基丙基、 3-(氮雜環丁-1-基)-2-經基丙基、2-經基-3-(°比哈唆_1_義) 丙基、2_羥基-H旅啶-1-基）丙基、2_羥基_3_(嗎啉I基) 丙基、3-乙醯基胺基-2-羥基丙基、3-(2-羥基乙醯基)胺
基-2-羥基丙基、3-(2-胺基乙醢基）胺基-2-羥基丙基、 3-(2-羧基乙醯基）胺基_2_羥基丙基、3-(羧基曱基胺 基)-2-羥基丙基、3-(2-羧基乙基胺基)_2_羥基丙基、3_(3_ 竣基丙基胺基）-2-經基丙基、3-(2-叛基氮雜環丁 基）-2-羥基丙基、3-(3-羧基氮雜環丁 _1_基）_2_羥基丙 基、3-(2-羧基吡咯啶_丨_基)羥基丙基、3_(3_鲮基吡咯 啶-1-基)-2-羥基丙基、3_(2-羧基哌啶基)_2_羥基丙 基3-(3-羧基哌啶_丨_基)_2_羥基丙基、3_(4_羧基旅啶小 基)-2-羥基丙基、4_胺基_2,3_二羥基丁基、扣乙醯基胺基 -2,3-二羥基丁基、4_(2_羥基乙醯基）胺基_2，夂二羥基^ 基、3-胺基_2_甲氧基丙基、3_乙醯基胺基甲氧基丙 基、3-(2-經基乙醜基）胺基_2_曱氧基丙基。 土 其。ΐ發明—項具體實施财，R24為單環系環之殘 二I —項具體實施例為雙環純之殘基。代表R2 4之 :單雜環。一項具體實施例中，代表R24 項環’另一項具體實施例為雜環。- -項具體實施例為之雙環系環殘基為碳環’另 , 本發明一項具體實施例中，R24 43 201016707 中環雜原子數為0、1、2或3個，另一項具體實施例為 0、1或2個’另一項具體實施例為〇或1個，另一項 具體實施例為卜2、3或4個，另一項具體實施例為i、 2或3個’另一項具體實施例為1或2個，另·一項具體 實施例為1個，及另一項具體實施例為〇個。本發明一 項具體實施例中，代表R24之單環系環殘基為四唑基， 例如：1H_四唾-5-基。 ，w仰运日.丄、兴 ❹ 〇，另一項具體實施例為選自：〇與S，另一項具體實 施例為N，其中環氮原子可帶有一個氫原子或一個取代 基，如出現在飽和或部份飽和雜環或5員芳香系雜環， ^例如：鱗，或不帶有氫原子或取代基，如出現在 方香糸雜環’如’例如：㈣，或當R24利用一個環氣 原子鍵結時。通f ’ R24可_任何合適之環碳原子盘 環氮原子鍵結。-·體實_ +，若r24 〇 :時不環碳原子鍵結。另一項 考慮R戶斤鍵結之原子，r24係利用環碳原子鍵 代表〜殘基可為= ^或始1或2個’或1個雙鍵，且為芳香系或非芳香t 或為飽和，此時環内不包含雙鍵。 ’、 例中，R24為飽和或芳香系 ^發月―項具體實施 為飽和’另-項具體實施例中，Rdn’R24 體實施例中’R24為飽和或__和社r基具
44 201016707 若R包含可帶有一個氫原子或取代基R26之環氮原子 時，其^ 一個氮原子或其中兩個環氮原子可帶有一個取 代基R26。一項具體實施例中，R24中環碳原子上視需 要選用之取代基R27數為卜2、3、4或5，另一項具體 實施例為1、2、3或4’另—項具體實施例為卜2或3， 另μ-項具體實施例為丨或2，另—項具體實施例為卜 員、？、6員或7員。一項具體實施例中， 為員至6員，另一項具體實施例為5員至6 另一項具體實施例為4員或5員。其中代表r24产 ^殘基可為職基、苯基、不飽和、料系或非= 系雜環基之殘基缝和雜縣之絲，且代表& 環系環殘基可為雙環絲、雙環系不飽和、^ 核基^殘基或雙環系飽和雜環基之_ ^雜 如R之說明經取代。若適用時 關句可視需要 所有說明均同樣可用於r24。可’r24 &等基團之 =環婦基，如:叫亀，其 ’且可視需要如R24之說明經取乂環 體實施例中，代表r24之 =-項具 :選自：氣與⑽燒基。—項:見^ ，之環内可在任何位置包含一個雙鍵體實施例中’ m埽 王衣埽基之所有相關說明均同樣，4代表汉3之 f24。本發明-項具體實施例t，可選 '自，表R24之壤烯 之單環系環殘基實例為氮丁壬乂可-個或多個 基，“基、…基、嗎 ^ 其 45 201016707 殘;賴實施例中，心 二…-基， 實施例為下列殘基土力 -4-基與娘#基， . 項具體實施例為下列殘基：氮 =其 ⑹·基與…-基，另-項具體實 ❿ HZ : °比略咬+基Hi-基與嗎啉-心基，另 例為殘基:〜-基與㈣小基，其 均可視需要依指示經取代。 ❹ f發明-項具體實施例中，數字w係選自：❹與卜 另一适具體實施例為1與2，另—項具體實施例為〇， 另具體實施例為卜一項具體實施例中，r25中之 (cvcy-if烷基為(c3_C6)_環燒基另—項具體實施例為 (CVC5)-%、烷基，另一項具體實施例為(C5_C7)_環烷基， 另，5具體實施例為(CVC6)-環烧基。—項具體實施例 中，R係選自：（cvc6)-燒基與(C3_C7)_環烧基_Cwh2w_， 另-項具體實施例為選自：（C1_C6)_烧基，另—項具體 實施例為選自· (crc4)-烷基，另一項具體實施例為選 自：（Ci-C3)-烷基，另一項具體實施例為選自：（q-qy 烷基、笨基與Het2，另一項具體實施例為(C^C7)—環烷 基-CwH2w~，另一項具體實施例為選自：笨基與Het2^ 另一項具體實施例為苯基，另一項具體實施例為選自· Het2，其均可視需要依指示經取代。—項具體實施 中’代表R25之基團Het2為芳香系5員單環系雜環之殘
(F 46 201016707 基’其包含卜2或3個選自N、〇 環雜原子，另-項具體實施例中，代表= 係選自：四哇基(例如·]Η_四唾二^ 鄉圳·三錄，包括他[1 254^ =\基(例= 基、嶁必I L，ζ，4>二唑-3-基）、呋喃 -为基、鱗基與吼咬基(例如：口比咬+基“比咬 ❹ ❹ 基團基），另—項具體實施例#，代表R25之 々例如6 .糸選自·四唑基(例如：1H-四唾_5-基)與三唑 二例=4H似4]_三絲，包括纽似 冬
Hi有代表R25之基團邮均可依指示，視需 要在-個或多個環碳原子上經取代及/或基團此2中一 核亂原子可帶有—個氫原子或(CVC核基取代基。 一項具體實施例中’代表r25之基圈（CrC6>烧基與 义3<7)-裱烷基_CwH2w_上視需要選用之取代基數為1、 2 3或4，另一項具體實施例為J、2或3，另一項具 體實施例為1或2，另-項具體實施例為丨。另一項具 體實施例中，代表R25之基團（Ci_C6)_烷基與(C3_C7)_環 烷基-CWH2W-未經取代。一項具體實施例中，R25中之基 團苯基與Het2之環碳原子上視需要選用之取代基數為 1、2、3或4，另一項具體實施例為i、2或3，另一項 具體實施例為1或2，另一項具體實施例為1。另一項 具體實施例中，R25中之基團苯基與Het2未經取代。一 項具體實施例中’代表R25之基團（CrC6)-烷基與 (CrC7)-環炫基-CWH2W-上之取代基係選自：經基、 (CVC4)-烷基-s(o)m-、（q-Q)-烷基磺醢基胺基、胺基、 47 201016707 (CrCO-烧基胺基、二((CVQ)-烧基)胺基、氰基、羥基 羰基、（CrC4)-烷基氧羰基、胺基磺醯基、（；CrC4)_烷基 胺基磺醯基、二((CVQ)-烷基)胺基磺醯基、苯基、Het2 與Het3,另一項具體實施例為羥基、氰基、羥基羰基、 (CrQ)-烧基氧幾基、胺基確酿基、苯基、Het2與Het3， 另一項具體實施例為羥基、（CVQ)-烷基-S(0)m-、 (Q-C4)-烷基磺醯基胺基、（Cj-CU)-烷基氧、胺基、(CrQ)-烷基胺基、二((CrC4)-烷基)胺基、氰基、胺基確醯基、 (CrC4)-烷基胺基磺醯基、二((q-CO-烷基）胺基磺醯❹ 基、苯基、Het2與Het3，另一項具體實施例為羥基、 (CVCO-烷基-S(0)m-、（C「C4)-烷基磺醯基胺基、（CrQ)-烷基氧、胺基、（CrC4)-烷基胺基、二((Q-Q)-烷基)胺 基、氰基、羥基羰基、（Q-Q)-烷基氧羰基、胺基磺醯 基、（Q-Q)-烷基胺基磺醯基、二((crC4)-烷基)胺基磺 醯基、苯基、嗎啉-4-基、呋喃基與吡啶基，另一項具體 實施例為選自：羥基、（CrC4)-烷基氧、胺基、（CrC4)-烷基胺基與二烷基)胺基，另一項具體實施例為❹ 選自：羥基、胺基、（CrC4)-烷基胺基與二((CVC4)-烷基） 胺基，另一項具體實施例為選自：羥基與胺基，另一項 具體實施例為選自：羥基、（CVC4)-烷基氧、二((CVC4)-烷基)胺基、羥基羰基與(CVC4)-烷基氧羰基，另一項具 體實施例為選自：羥基、（crc4)-烷基氧、羥基羰基與 (CrC^)-烷基氧羰基，另一項具體實施例為選自：羥基、 羥基羰基與烷基氧羰基，其中所有取代基笨 (? 48 201016707 基、Het2與Het3均可視需要依指示經取代。一項具體實 施例中’代表R25之基團（CVQ)-炫基與(C3-C7)-環烷基 -CWH2W-上個別碳原子不帶有超過一個選自下列之取代 基：羥基、（Crc4)-炫基-s(0)m-、（crc4)-烧基磺醯基胺 基、（CrC4)-烧基氧、胺基、（crc4)-烧基胺基、二((crc4)-烷基)胺基、胺基磺醯基、（CrCO-烷基胺基磺醯基、二 ((crc4)-烷基）胺基磺醯基與利用環氮原子鍵結之雜 環。另一項具體實施例為不超過一個選自下列之取代 基：羥基、（Crc4)-烷基氧、胺基、（Crc4)-烷基胺基與 二(((^-(：4)-烧基)胺基。一項具體實施例中，R25中基團 苯基與Het2之取代基係選自：鹵素、（Ci-Q)-烷基、 (Q-C7)-環烧基-CWH2W-、（CrC4)-烧基氧與氰基，另一項 具體實施例為選自：鹵素、（CrC4)-烷基、（c3-c7)-環烧 基-CWH2W-、經基與(C1-C4)-烧基氧’另一項具體實施例 為選自：鹵素、（CrC4)-烷基、（Q-C7)-環烷基、經基、 (Ci-CU)-烧基乳與氰基’另一項具體實施例為選自：齒 素、（C1-C4)-烧基、（C3~C7)-環烧基，另一項具體實施例 為選自：鹵素、（CrC4)-院基、（Q-C7)-環烧基，另一項 具體實施例為選自：（CrC4)-烷基與(CVC7)-環燒基，另 一項具體實施例為選自：鹵素與(CVQ)-烷基，其中$ 數字W依指示。一項具體實施例中，出現在R25中二 基或Het2基u之取代基(c3-c7)-環燒基為（CVC6)二本 基，另一項具體實施例為（q-c：5)-環烷基，另—6項=燒 實施例為(CVC4)-環炫基，另一項具體實施例為學、體 49 201016707 本發明一項具體實施例中，數字X係選自：〇與i， 另一項具體實施例為〇，另一項具體實施例為丨。一項 具體實施例中，出現在R26中之烷基為 (cvc：6)-環烷基，另—項具體實施例為(cvc5)_環烷基， 另一項具體實施例為（Cro環烷基，另一項具體實施 例為（CVC：6)-環烷基’另一項具體實施例為環丙基。一 項具體實施例中，R26係選自：（Cl_C4)_烷基，另一項具 體實施例為選自（C1-C3)-烷基，其均可視需要依指示經 取代。一項具體實施例中，代表R26之基團（Ci_C4)_烷基❹ 與(CrC7)-環烧基-CXH2X上之取代基數為1、2、3或4， 另一項具體實施例為卜2或3，另一項具體實施例為i 或2，另一項具體實施例為1。另一項具體實施例中， 該基團未經取代。一項具體實施例中，R26中之取代基 係選自：羥基、羥基羰基與(Crc4)_烷基氧羰基，另一 項具體實施例為選自：羥基羰基與基氧羰 基。一項具體實施例中’代表R26之基團（Ci_C4)_烧基與 (CVC7)-環烷基-CXH2X-之個別碳原子不帶有超過一個選❹ 自經基與(CrC4)-烧基氧之取代基。 本發明一項具體實施例中，R27係選自：鹵素、 (CrQ)-烧基、經基·(：##_、（CrC4)-烷基氧、經基羰基 -CyHy、（CrC4)-烷基氧羰基_Cyii2r與胺基羰基 -CyHy ’另一項具體實施例為選自：鹵素、（Ci_C4)^ 基、羥基、（CrC4)-烷基氧、羥基羰基_CyH2y_、（Ci_C4)_ 烧基氧羰基-CyH#-與胺基羰基_CyH2y_，另一項具體實施
50 201016707 例為選自·氟、（cvc4)-烧基、經基裁基_CyH2y_、（c^ 烷基氧幾基-CyH2y-與胺基幾基{办·，另一項具體4施 例為選自：氟、(CrC4)-烷基、羥基_Cyiv、羥基羰基 -cyH2y-與(CrC4)_烧基氧減_娜厂，另一項具體ς 例為選自：氟、(crc4H^基、縣減_CyH2y，(c 烷基氧羰基-CyHy，另一項具體實施例為選自：（C1_C4 烷基與羥基羰基-CyH2y-，另一項具體實施例為選自4: ❹ （CrC核基。若代表R24之單環系職基包含任何侧氧 基作為取代基R27時，一項具體實施例令不包含超過2 個此等側氧基取代基，及另一項具體實施例中，不包含 超過1個此等側氧基取代基。一項具體實施例中，數字 y係分別獨立選自與3,另—項具體實施例 為選自：0、1與2,另一項具體實施例為選自：〇與i， 另一項具體實施例為選自：1與2,及另一項具體實施 例中，y為0，及另一項具體實施例中，y為1。 φ 本發明一項具體實施例中’ R22係選自：齒素、經 基、胺基、氰基、經基幾基、（CrC4)-烧基氧幾基、R23、 R23-0_、R23-c(o)、R24、R24-0-與 r24-c(〇)-;且 R為（Ci_C6)-烧基’其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：經基、R25_S(〇)m-、胺 基、羥基羰基、R25-0-C(0)-、胺基羰基、R24、r24_c(〇)_、 R25-0-、R25-C(0)-;且 R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環之殘基，其包含0、1或2個選自Ο與s之相同或 51 201016707 相異環雜原子，其中一個環硫原子可帶有一個或二個側 氧基，且其中該環之殘基可視需要於一個或多個環碳原 子上經相同或相異取代基R27取代；且 ' R 5 係選自：（Ci-c6)-烧基、（c3_c7)-環烧基_cwh2w_ 與笨基’其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個& 自下列之相同或相異取代基取代·經基、（C 1 -C4)-燒基 -S(〇)m-、（CrC4)-烷基磺醯基胺基、（CrC4)·烷基氧、胺 基、（C1-C4)-炫基胺基、一((C1-C4)-烧基)胺基、經基幾 基、（CrC4)-烷基氧羰基、胺基磺醯基、（CrQ)-烷基胺❹ 基磺醯基、二((CVC4)-烷基）胺基磺醯基、苯基、Het2 與Het3 ’且其中R25中所有苯基均可視需要於一個或多 個環碳原子上經選自下列之相同或相異取代基取代：鹵 素、（CrC4)-烷基、羥基、（CVC4)-烷基氧與氰基，且其 中w係選自：〇、1與2 ;與 R27係選自：i素、（CrC4)-烷基、羥基-CyH2y-、 (CrC4)-烷基氧、侧氧基、氰基、羥基羰基_cyH2y-、 (C1-C4)-烧基氧数基-CyH2y_與胺基叛基-CyH^y-，其中該❹ 數字y係分別獨立選自：0、1、2、3與4。 本發明一項具體實施例中，R22係選自：鹵素、羥 基、胺基、氰基、羥基羰基、（CrC4)-烷基氧羰基、R23、 R23-0-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23-C(0)-NH-、 R23-S(0)2-NH- 、R23-C(0)- 、R23-NH-C(0)-、 R23-N(R23)-C(0)-、R23-NH-S(0)2-、R24、R24_〇-與 r24-c(o)-;且 52 201016707 R23為(CrC6)-炫基’其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：經基、R2S_S(〇)m_、胺 基、胺基羰基、R24、R24-NH-、R24-C(0；)_、R25_〇_、 r25-nh-、r25-n(r25)-、R25_c(o)-、R25_c(〇) NH_、 R25-S(0)2-NH- > R25-NH-S(0)2-NH- ^ R25-NH-C(0)-^ R25-N(R25)-C(0)-;且 R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環之殘基，其包含〇、1、2或3個選自n、〇與s之相 同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有一 個氫原子或取代基R26’且其中一個環硫原子可帶有一 個或二個侧氧基，且其中該環之殘基可視需要於一個或 多個環碳原子上經相同或相異取代基R27取代；且 R25 係選自：（CrC6)-烷基、（C3-C7)-環烷基-Cwh2w-、 苯基與Het2,其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多 個選自下列之相同或相異取代基取代：羥基、（CrC4)-烷基-S(0)m-、（CrC4)-烷基磺醯基胺基、（CKC4)-烷基 氧、胺基、（CrC4)-烷基胺基、二((CrC4)-烷基)胺基、 胺基磺醯基、（CrC4)-烷基胺基磺醯基、二((CVC4)-烷基) 胺基磺醯基、苯基、Het2與Het3 ’且其中R25中所有苯 基與Het2均可視需要於一個或多個環碳原子上經選自 下列之相同或相異取代基取代：鹵素、（Ci-C4)-烷基、 (C3-C7)-環烷基-CwH2w-、羥基、（CVQ)-烷基氧與氰基， 且其中該數字w係分別獨立選自：〇、1與2;與 R26係選自：（C!-Q)-烷基與（C3-C7)-環烷基 53 201016707 -CxH2x-’其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個選 自下列之相同或相異取代基取代：羥基、（crc4)-烷基 氧，且其中X係選自：〇、1與2,且 R 係選自：画素、（c〗-C4)-烧基、輕基、（C1-C4)-烷基氧、侧氧基、氰基與胺基羰基-CyH2y-，其中該數字 y係分別獨立選自：0、1、2、3與4。 本發明一項具體實施例中，R22係選自：鹵素、羥 基、胺基、氰基、羥基羰基、（CVQ)-烷基氧羰基、R23、 R23-〇- ' R23-NH- ' R23-N(R23)- ' R23-C(0)-NH- ' ❿ R23-S(0)2-NH- 、r23_c(o)· 、R23-NH-C(0)-、 R23-N(R23)-C(0)-、r23-nh-s(o)2-、R24、r24-o-與 R24-C(0)-;與 R23為（CkQ)-烷基，其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：羥基、R25-S(0)m-、胺 基、胺基羰基、R24、R24-NH-、R24-C(0)-、R25-〇-、 R25-NH- ' R25-N(R25)- > R25-C(0)- ' R25-C(0)-NH- ' r25-S(0)2-NH-、R25-NH-S(0)2-NH-、r25-nh-c(o)·與❹ R25-n(r25)-c(o)-;且 R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環之殘基，其包含0、1、2或3個選自Ν、Ο與s之相 同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有一 個氫原子或取代基R26，且其中一個環硫原子可帶有一 個或二個側氧基，且其中該環之殘基可視需要於一個或 多個環碳原子上經相同或相異取代基R27取代；且 54 201016707 R25 係選自：（CVC6)-烷基、（c3-c7)-環烷基-cwh2w-與苯基’其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個選 自下列之相同或相異取代基取代：羥基、（C1_C4;)_烷基 、（CrC4)_烷基磺醯基胺基、（Cl_C4)_烷基氧、胺 基、（C1-C4)·烷基胺基、二((CVC4)-烷基)胺基、胺基磺 醯基、（CVc4)-烷基胺基磺蕴基、二((CVC4)-烷基)胺基 確醯基、笨基與Het3，且其中R25中所有苯基均可視需 要於一個或多個環碳原子上經選自下列之相同或相異 取代基取代：函素、（C1-C4)-烧基、經基、（C1-C4)-炫基 氧與氰基，且其中w係選自：0、1與2;與 r26係選自：（CrC4)-烷基與（C3-C7)-環烷基 -CxHy，其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個選 自下列之相同或相異取代基取代：羥基、（CrC4)-烷基 氧，且其中X係選自：〇、1與2 ;且 R27係選自：鹵素、（CrC4)-烷基、羥基、（CrQ)-烷基氧、侧氧基、氰基與胺基羰基-CyH2y-，其中該數字 y係分別獨立選自：〇、1、2、3與4。 本發明一項具體實施例中，R22係選自：鹵素、羥 基、胺基、氰基、羥基羰基、（CrC4)-烷基氧羰基、R23、 R23-。-、R23-NH-、R23-N(R23)-、r23-c(o)-nh-、 R23-S(0)2-NH- 、 R23-C(0)- 、 r23-nh-c(o)-、 R23-N(R23)_C(0)-、R23-NH-S(0)2-、R24、R24-0-與 r24-c(o)-;與 R23為(CrC6)-烷基，其可視需要經一個或多個選自 55 201016707 下列之相同或相異取代基取代：羥基、R25-s(〇)m-、羥 基羰基、R25-〇-C(〇)-、R24、R24-nh-、R24-C(0)-、R25_〇·、 R25-NH_、R25-N(R25)-、r25-c(o)-、r25-c(o)-nh_、 R25-s(o)2-nh-、r25-nh-s(o)2-nh-、R25-NH-C(0)-與 R25-n(r25)-c(o)-;且 R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環之殘基，其包含〇、1、2、3或4個選自N、0與S 之相同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶 有一個氫原子或取代基R26，且其中一個環硫原子可帶❹ 有〜個或二個侧氧基，且其中該環之殘基可視需要於一 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R27取代；且 R25 係選自：（CrC6)-烷基、（C3-C7)-環烷基-CwH2w-、 笨基與Het2’其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多 個選自下列之相同或相異取代基取代：經基、（Ci_c4)_ 貌基氧、（Ci-C4)-烧基-S(0)m-、（CVQ)-烧基礦酿基胺 基、氰基、羥基羰基與(CrC4)-烷基氧羰基、胺基磺醯 基、（C1-C4)-烷基胺基磺醯基、二((CVC4)-烷基)胺基磺❹ 釅基、苯基與Het2，且其中R25中所有苯基與Het2均可 規需要於一個或多個環碳原子上經選自下列之相同或 相異取代基取代· ή素、（C1-C4)-燒基、（c3_c7)_環烧基 、CWH2W-、羥基、（CrC4)-烷基氧與氰基，且其中該數字 〜係分別獨立選自：〇、1與2 ;與 R26係選自.（CrC4)-烷基與（C3_C7)_環烷基 'CXH2X- ’其中該烧基與環烧基可視需要經一個或多個選 56 201016707 自下列之相同或相異取代基取代：羥基、（Crc4)_烷基 氧、羥基羰基與(CVC4)-烷基氧羰基，且其中X係選自： 〇、1與2 ;且 R係選自：鹵素、（crc4)_烷基、羥基-CyH2y-、 (CVC4)-烷基氧、侧氧基、氰基、羥基羰基_CyH2y·、 (Ci-C；4)-烧基氧叛基-CyH2y-與胺基幾基-CyH2y-，其中該 數字y係分別獨立選自：0、1、2、3與4。 〇 本發明一項具體實施例中，R22係選自：鹵素、羥 基、胺基、氰基、羥基幾基、（CrC4)-燒基氧羰基、R23、 R23_〇·、r23-nh_、r23_n(r23)-、r23_c(o)-nh-、 R 3-S(0)2-NH- 、R23-C(0)- 、R23-NH-C(0)-、 R23-n(r23)-c(o)·、R23_NH-S(0)2-、R24、R24_〇·與 R24_c⑼-;與 23 R為(CrC6)-烷基，其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：經基、R25_S(〇)m_、經 _ 基幾基、R25-〇-C(0)-、R24、r24_C(0)_、R25-〇… R25-c(0)· 、r25-c(〇)-nh- 、r25-s(0)2-nh-、 r25-nh-s(0)2-nh-、R25-NH-C(〇)-與 r25_N(R25)_c(〇)_ ; 且 24 R為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環之殘基’其包含0、1、2、3或4個選自N、0與S 相同或相異環雜原子，其中一個環氮原子可帶有一個 ，原子或取代基R26，且其中—個環硫原子可帶有一個 或二個侧氧基，且其中該環之殘基可視需要於一個或多 57 201016707 個環碳原子上經相同或相異取代基R27取代；且 R 係選自：（crc6)-烷基、（c3-c7)-環烷基-cwii2w-、 苯基與Het2,其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多 個選自下列之相同或相異取代基取代：羥基、（CrC4)-烷基氧、（CrC4)-烷基-S(0)m-、（CVQ)-烷基磺醯基胺 基、羥基羰基與(Cl_C4)-烷基氧羰基、氰基、胺基磺醯 基、（CrCO-烷基胺基磺醯基、二((CrC4)_烷基)胺基磺 醯基、苯基與Het2 ’且其中R25之所有笨基與Het2均可 視需要於一個或多個環礙原子上經選自下列之相同或 相異取代基取代：鹵素、（CrC4)_烷基、（C3_c7)_環烷基 -CwHw、羥基、（crC4)-烷基氧與氰基，且其中該數字 w係分別獨立選自：〇、1與2 ;與 R26係選自：（CrC4)-烷基與（C3-C7)-環烷基 -CxH2x- ’其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個選 自下列之相同或相異取代基取代：羥基、（CrC4)-烷基 氧、羥基羰基與(CrCO-烷基氧羰基，且其中X係選自： 〇、1與2 ;且 R27係選自：函素、（C「C4)-烷基、羥基-CyH2y-、 (CrC4)-烷基氧、侧氧基、氰基、羥基羰基-CyH2jr、 (CVC4)-烷基氧羰基-CyH2y-與胺基羰基-CyH2y-，其中該 數字y係分別獨立選自：。、1、2、]與4。 本發明一項具體實施例中’ r22係選自：鹵素、羥 基、胺基、氰基、羥基羰基、（C1_C4)-烷基氧羰基、R23、 R23_〇. . R23-NH- ' R23-N(R23)- ' R23-C(0)-NH- ' 201016707 R23-S(0)2-NH- 、R23-C(0)- 、R23-NH-C(0)-、 R23-N(R23)-C(0)-、R23-NH-S(0)2-、r24、r24_〇_ 與 R24-C(0)-;與 R為(Ci_C6)_烧基，其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：R25-S(0)m-、胺基、羥 基羰基、R25-0-C(0)-、胺基羰基、R24、R24-NH-、 R24-C(0)-、R25-〇-、R25_NH-、R25-N(R25)-、R25-C(0)-、
R25-c(o)-nh-、r25-s(o)2-nh_、R25-NH-S(0)2-NH-、 R25-NH-C(〇)-與 R25-N(R25)-C(0)-;且 R為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系
環之殘基，其包含0、1、2、3或4個選自N、0與S 之相同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶 有一個氫原子或取代基R26，且其中一個環硫原子可帶 有一個或二個側氧基，且其中該環之殘基可視需要於一 個或多環碳原子上經相同或相異取代基R27取代；且 ^ r25係選自：（CrC6)-燒基、（CVC7)·環烧基-cwh2w-、 本基…Het，其中§亥燒基與環烧基可視需要經一個或多 ，選自下狀相同或相異取代基取代：（Ci_c4)_烧基 ^、（Cl_C4)_烧基_S(〇)m_、（Ci-CO-燒基績醯基胺基、胺 其ΐίϊ成基胺基、二(心以烧基)胺基、氰基、 ί 基魏基、胺基俩基、（(vc4)- 與烧基)胺基石黃f基、苯基、 於一個或多個環碳原子上經選自下列之相同或相= 59 201016707 «基取代· _ 素、（Ci_C4)_烧基、（C3_C7)_環烧基_CwH2w_、 羥基、（(VC4)-烷基氧與氰基，且其中該數字w係分別 獨立選自：〇、1與2 ;與 R係選自：（C「C4)-烷基與（c3-c7)-環烷基 -CxH^’其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個選 自I列之相同或相異取代基取代：（(VC4)_烷基氧、羥 基叛基與(cvc4h^基氧錄，且其中χ係選自：〇、1 與2 ;且 R係選自·鹵素、（crc4)-烧基、（CrQ)-烧基氧、❿ 側氧基、氣基、經基（CrC核基氧録 _CyH2y_與胺基羰基-CyHy，其中該數字y係分別獨立選 自：〇、1、2、3與>4〇 本發明一項具體實施例中，R22係選自：鹵素、羥 基、胺基、氰基、羥基羰基、（(VC4)-烷基氧羰基、R23、 R23-〇-、R23-NH-、R23-N(R23)-、R23_c(〇) NH、 R23-s(〇)2-nh-、R23-C(0)-、R23.NH-C(〇)-、 r23-n(r23)-c(o)-、r23-nh-s(o)2-、R24、r24_〇_ 與❹ r24_c(o)-;與 R23為（CrC6)-烧基’其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：羥基、R25-S(C〇m-、R24、 R24-NH-、R24-C(0)-、R25-0-、R25-NH-、R25-N(R25)-、 R25-C(0)- 、R25-C(0)-NH- 、R25-S(0)2-NH-、 R25-NH-S(0)2-NH-、R25-NH-C(0)·與 r25_n(r25)_c(〇)_ ; 且 60 201016707 ^ R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環之殘基’其包含〇、1、2、3或4個選自N、0與S 之才目同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶 有一個氫原子或取代基R26，且其中一個環硫原子可帶 有一個或二個侧氧基，且其中該環之殘基可視需要於一 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R27取代；且 R 係選自：（Ci-C6)-烧基、（c3-c7)-環烧基_cwh2w-、 參 苯基與Het2,其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多 個選自下列之相同或相異取代基取代：羥基、（Ci_c4)_ 烷基_S(0)m-、（CrC4)-烷基磺醯基胺基、（(^-(：4)_烷基 氧、乱基、胺基續酿基、（C1-C4)-烧基胺基續酿基、-((CrC4)-烷基)胺基磺醯基、苯基、Het2與Het3,且其中 R25之所有苯基與Het2均可視需要於一個或多個環碳原 子上經選自下列之相同或相異取代基取代：鹵素、 (C1-C4)-烧基、（C3-C7)_環烧基-CwH2w、經基、（CrC4)·* ©烷基氧與氰基，且其中該數字W係分別獨立選自 與2 ;與 R26係選自：（CrC4)-烷基與（C3-C7)-環烷基 _CxH2x-，其中該烷基與環烧基可視需要經一個或多個選 自下列之相同或相異取代基取代：羥基、（CrCO-烷基 氧，且其中X係選自：0、1與2 ;且 R27係選自：鹵素、（Cl_C4)-烧基、羥基-CyH2r、 (CrC4)-烷基氧、側氧基、氰基與胺基羰基_CyH2y-，其 中該數字y係分別獨立選自：〇、1、2、3與4。 201016707 本發明一項具體實施例中，R22係選自：鹵素、羥 基、胺基、氰基、羥基羰基、（CrC4)-烷基氧羰基、R23、 R23-0-、r23-NH_、R23-N(R23)-、r23-c(o)-nh-、 R23-S(0)2-NH- 、 R23-C(0)- 、 R23-NH-C(0)-、 R23-N(R23)-C(0)-、r23-nh-s(o)2-、R24、R24-0_ 與 R24-C(〇)-;與 R23為(CrC6)·烷基，其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：羥基、R25-S(0)m-、R24、 R24-NH-、R24-C(0)-、R25-0-、R25-NH-、R25-N(R25)-、 R25-C(〇). 、R25-C(0)-NH- 、R25-S(〇)2-NH-、 r25-nh-s(o)2-nh-、r25-nh-c(o)·與 r25-n(r25)-c(o)-; 且 R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環之殘基，其包含0、1、2或3個選自N、Ο與S之相 同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有一 個氫原子或取代基R26’且其中一個環硫原子可帶有一 個或二個側氧基，且其中該環之殘基可視需要於一個或 多個環碳原子上經相同或相異取代基R27取代；且 R25 係選自：（CVQ)·燒基、（C3-C7)-環烧基_Cwh2w-、 苯基’其中該烧基與環烧基可視需要經個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：羥基、（q-CO-烷基 -S(〇)m-、（C1-C4)-烧基續酿基胺基、（Ci-Q)-烧基氧、胺 基％醜基、乳基、（C1-C4)-烧基胺基續酿基、二(((^-Czj)-烷基)胺基磺醯基與苯基，且其中R25之所有苯基均可視 201016707 需要於一個或多個環破原子上經選自下列之相同或相 異取代基取代：鹵素、（C1-C4)-烧基、經基、（CrC4)-燒 基氧與氰基，且其中W係選自·· 0、1與2 ·’且 R26係選自：（Ci-C4)-烧基與（C3-C7)-環規基 -CxH2x-，且其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個 選自下列之相同或相異取代基取代：羥基、（Ci-C4)-烷 基氧，且其中X係選自：0、1與2 ;且 _ R27係選自：鹵素、（C1-C4)-烧基、經基-CyH2jr、 (Cj-Q)-烧基氧、側氧基、氰基與胺基羰基-CyH2y- ’其 中該數字y係分別獨立選自：0、1、2、3與4。 本發明一項具體實施例中，R22係選自：鹵素、經 基、胺基、氛基、幾基幾基、（Ci-C4)-烧基氧基、R 3、 R23_〇_、R23_NH_、r23_n(R23)-、r23-c(o)-nh-、 R23-S(0)2-NH- 、 R23-C(0)- 、 R23-NH-C(0)-、 r23-n(r23)-c(o)-、R23-NH-S(0)2-、R24、R24-〇-與 〇 R24-c(o)-;與 R23為(CVC6)-烷基，其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：R25-S(0)m-、R24、 r24-c(o)-、R24-NH_、r25-o-、r25-nh_、R25-N(R25)-、 R25-C(0)- 、 R25-C(0)-NH- 、 R25-S(0)2-NH-、 r25-nh-s(o)2-nh-、r25-nh-c(o)-與 R25-N(R25)-C(0)-; 且
R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環之殘基，其包含0、1、2、3或4個選自N、0與S 63 201016707 個或二個環氮原子可帶 之相同或相異環雜原子，其中 氫原子或取代基R26，且其巾—個環硫原子可帶
s R ^或—個側氧基’且其中該環之殘基可視需要於一 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基取代 © _Γ ^係严自：（CrC4)~燒基與(C3_C7)-環烧基 ΖΓ、苯基與Μ，其中該烷基與環烷基可視需要 =^多個相同或相異之下列基團取代：（CM烧 胺Μ4)·烧基胺基、 土只土、（CrC4)·烷基胺基磺醯基、二((crc4)_燒爲） 胺基績酿基、氛基、苯基與Het2,且其中r25之4)所 基與Het均可視需要於—個或多個環碳原子上 下列之相同或相異取代基取代：自素、（CiC4)·燒基、 (Cl_C4)_烧基氧與氰基，且其中w係選自：〇、！與土2; 且 ， R係選自：（Cl_C4)_烷基與（C^C7)-環烷基 -CxHy，其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個ς❹ 同或相異(CVC4)-烷基氧取代，且其中χ係選自：〇 與2 ;且 R27係選自：鹵素、（Crc4)_烷基、（Ci_c4)_烷基氧、 側氧基、聽與胺基縣_(:也·，其巾該數字y係 自：〇、1、2、3與4〇 本發明一項具體實施例中，R22係選自：i素、_ 基、胺基、氰基、羥基羰基、（Crc士烷基氧羰基、R23: 64 201016707 R23-0-、R23-NH-、R23_N(R23)-、r23-c(o)-nh-、 R23-S(0)2-NH- 、 R23-C(0)- 、 R23-NH-C(0)-、 R23-N(R23)-C(0)-、R23-NH-S(0)2-、R24、R24-0-與 r24-c(o)-;與 R23為(CrC6)-烷基，其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：R25-S(0)m-、R24、 R24-c(o)-、R24-NH-、R25-0-、r25-nh-、R25-N(R25)-、 鲁 R25-C(0)- 、R25-C(0)-NH- 、R25-S(0)2-NH-、 R25-nh-s(o)2-nh-、R25-NH-C(0)·與 R25-N(R25)-C(0)-; 且 R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環之殘基，其包含〇、1、2或3個選自N、0與s之相 同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有一 個氫原子或取代基R26,且其中一個環硫原子可帶有一 個或二個侧氧基，且其中該環之殘基可視需要於一個或 〇 多個環碳原子上經相同或相異取代基R27取代；且 R係選自：（CrC4)-烧基與(C3-C7)-環烧基-CwH2w_ 與笨基’其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個選 自下列之相同或相異取代基取代：基氧、 (C1-C4)-烧基-S(0)m-、（C「C4)-烧基續醜基胺基、氰基、 胺基㈣醯基、（c^-C4)-烧基胺基續酿基、二烧基) 胺基磺醯基與苯基，且其中R25之所有苯基均可視需要 於—個或多個環碳原子上經選自下列之相同或相異取 代基取代：鹵素、（CrC4)-烧基、（(να)·環烷基_CwH2w_、 65 201016707 (〇ν^4)-燒基氧與氰基，且其中該數字w係分別獨立選 自：0、1與2 ;且 R26係選自：（CrC4)-烷基與（c3_C7)_環烷基 _CxH2x-’其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個相 同或相異之(Ci-C4)-烧基氧取代，且其中X係選自：〇、 1與2 ;且 R27係選自：鹵素、（CrC4)-烷基、（q-CO-烷基氧、 側氧基、氰基與胺基裁基-CyH2y-，其中該數字y係選 自：0、1、2、3與4° 本發明一項具體實施例中，R22係選自：鹵素、羥 基、胺基、氰基、羥基羰基、（CrC4)-烷基氧羰基、R23、 R23-0-、R23-NH_、R23-N(R23)-、R23-C(0)-NH-、 R23-S(0)2-NH- 、R23-C(0)- 、R23-NH-C(0)-、 R23-N(R23)-C(0)-、R23-NH-S(0)2-、R24、R24-〇-與 R24-C(0)-;與 R23為(Crc6)-烷基，其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：R25-S(0)m-、胺基、胺 基羰基、R24、R24-NH-、R24_C(0)-、R25-〇-、r25-nh-、 R25-N(R25)·、R25-C(0)-、r25-c(o)-nh-、r25-s(o)2-nh-、 R25-NH-S(0)2-NH-、R25-NH_C(0)-與 R25-N(R25)-C(0)-; 且 R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環之殘基，其包含0、1、2、3或4個選自N、Ο與S 之相同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶 201016707 有一個氫原子或取代基R26’且其中一個環硫原子可帶 有一個或二個侧氧基，且其中該環之殘基可視需要於一 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R27取代；且 R 係選自：（C1-C4)-烧基與（C3_C7)-環烧基 -CWH2W-、苯基與Het2’其中該烷基與環烷基可視需要 經一個或多個選自下列之相同或相異取代基取代： (CVC4)-烧基乳、（(VC4)-烧基-S(0)m-、胺基、（c^Q)· 烧基胺基、二((crC4)-烷基)胺基、胺基磺醯基、（CrC士 烷基胺基磺醯基、二((CrC4)-烷基)胺基磺醯基、苯基、 Het2與Het3,且其中R25中所有苯基與Het2均可視需要 於一個或多個環碳原子上經選自下列之相同或相異取 =基取代：鹵素、（CrC4)-炫基、（C3-C7)-環烷基-CwH2w-、 I基、（CrC4)-烧基氧與氰基，且其中該數字w係分別 獨立選自：0、1與2 ;且 R26係選自：（cvco-烷基與（C3-C7)-環烷基
•C 自其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個選 复了列之相同或相異取代基取代：（Cl-C4)-烷基氧，且 、中x係選自：〇、1與2 ;且 侧係選自：鹵素、（CrQ)-烷基、（CrC4)-烷基氧、 自氣基、氰基與胺基羰基-CyH2y-，其中該數字y係選 ’ 0、1、2、3 與 4。 本發明一項具體實施例中’ R22係選自：鹵素、羥 、賤基、氰基、羥基羰基、（CrC4)-烷基氧羰基、R23、 、R23_NH-、R23-N(R23)-、r23_c(o)-nh·、 67 201016707 R23-S(0)2-NH- 、R23-C(0)- 、r23-nh-c(o)-、 R23-N(R23)-C(0)-、R23-NH-S(0)2-、R24、R24-〇-與 r24-c(o)-;且 R23為(CrC6)-烷基’其可視需要經經一個或多個選 自下列之相同或祖異取代基取代：R25-s(0)m-、胺基、 胺基羰基、R24、r24-nh-、r24-c(o)-、R25-0-、R25-NH-、 R25-N(R25)-、R25-C(0)-、r25-c(o)-nh-、R25-S(0)2-NH-、 R25-NH-S(〇)2-NH-、R25-NH-C(0)-與 r25-n(r25)-c(o)-; R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環之殘基，其包含0、1、2或3個選自N、〇與s之相 同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有一 個氫原子或取代基R26,且其中一個環硫原子可帶有一 個或二個側氧基，且其中該環之殘基可視需要於一個或 多個環碳原子上經相同或相異取代基R27取代；且 R25係選自：（CVC4)-烷基與(C3-C7)-環烷基_CwIi2w-與苯基，其中該烧基與環炫基可視需要經一個或多個選 Ο 自下列之相同或相異取代基取代：（crc4)·烷基氧、 (C「C4)-烷基-S(0)m-、（CVC4)-烷基磺醯基胺基、胺基、 (C1-C4)-烧基胺基、二((C1-C4)-院基)胺基、氰基、胺基 績酷基、（C1-C4)-烧基胺基增酿基、二(((^-(^4)-烧基)胺 基磺醯基、苯基與Het3，且其中R25之所有苯基均可視 需要於一個或多個環碳原子上經選自下列之相同或相 異取代基取代：鹵素、（C1-C4)-烧基、經基、（^_匚4)_烧 68 201016707 基氧與氰基，且其中W係選自：ο、1與2 ;與 R26係選自··（CrC4)-烷基與（crc7)-環烷基 -CXH2X-，其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個相 同或相異之(C!-C4)-烧基氧取代，且其中X係選自：〇、 1與2 ;且 R27係選自：鹵素、（CVC4)-烷基、（q-Q)-烷基氧、 側氧基、氰基與胺基幾基-CyH^y-，其中該數字y係選 自：0、1、2、3與4。 本發明一項具體實施例中’ R22係選自：齒素、經 基、胺基、氰基、羥基羰基、（CrC4)-烧基氧羰基、R23、 R23-0- ' R23-NH- > R23-N(R23)- > R23-C(0)-NH- ' R23-S(0)2-NH- 、R23-C(0)-、R23-NH-C(0)-、 r23-n(r23)-c(0)-、R23-NH-S(0)2-、R24、尺24_〇_與 r24-c(o)_ ;與 R23為(Q-C6)-烧基，其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：R25-S(〇)m-、羥基幾基、 R 5-0-C(0)-、胺基幾基、R24、、R24-C(0)-、 R25-0-、R25-NH-、R25-N(R25)_、R25_c(〇)_、 R25_c(o)-NH-、r25-s(o)2-nh-、r25_nh_s(0)2_nh_、 R25-NH-C(0)-與 R25-N(R25)-C(0)-;且 R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系
環之殘基’其包含0、1、2、3或4個選自n、0與S 之相同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶 有個虱原子或取代基R ’且其中一個環硫原子可帶 69 201016707 有一個或二個侧氧基，且其中該環之殘基可視需要於— 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R27取代；且 R25係選自：（CrC4)-烷基與（(VC7)-環烷基 -CWH2W-、苯基與Het2,其中該烷基與環烷基可視需要 經一個或多個選自下列之相同或相異取代基取代： (CrC4)-烧基氧、（q-CU)-烧基-S(0)m-、（CVQ)-烷基續 酿基胺基、鼠基、經基叛基與(C^-C4)-燒基氧幾基、胺 基續酿基、（Ci-C；4)-烧基胺基續酿基、二烧美) 胺基續酿基、笨基與Het2 ’且其中R25之所有4苯= Het均可視需要於一個或多個環碳原子上經選自下列 之相同或相異取代基取代：i素、（crC4)-燒基、（c3_C7)_ 環烷基-CwH^、（(:广仏)-烷基氧與氰基，且其中該3數7字 w係分別獨立選自：〇、1與2 ;且 R26係選自：（CrC4)-烷基與（CVC7)_環烷基 -CWH2W-，其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多ς 選自下列之相同或相異取代基取代：（cvc士烷基氧、 羥基羰基與(CrC4)-烷基氧羰基，且其中χ係i · 1與2 ;且 ’〜曰.、 係^自：撼、（Cl')·烧基氧、 側乳基、乱基、羥基羰基-〇：#々_、（Ci_C4)_烷美 -cyH2y-與胺_基_CyH2y_，其中該數字y係分ς獨“ 自.0、1、2、3與4° 本發明-項具體實施例中，β係選自：_素、經 基、胺基、氰基、經基錄、（Ci_c4)_燒基氧幾基、r23、 201016707 R23-〇-、R23-NH-、R23-N(R23)-、r23-c(o)-nh-、 R23-S(0)2-NH- 、R23-C(0)- 、R23-NH-C(0)-、 R23-N(R23)-C(0)-、R23-NH-S(0)2-、R24、R24-0-與 r24-c(o)-;與 R23為(CrC6)-烷基，其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：R25-S(0)m-、羥基羰基、 R25-o-c(o)-、R24、R24-C(0)-、R25-0_、R25-C(0)-、 ◎ r25-c(o)-nh-、R25-S(0)2-NH-、R25-NH-S(0)2-NH-、 R25-nh-c(o)-與 r25-n(r25)-c(o)-;且 R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環之殘基，其包含0、1、2、3或4個選自1<[、0與8 之相同或相異環雜原子，其中一個環氮原子可帶有一個 氫原子或取代基R26,且其中一個環硫原子可帶有〜個 或二個側氧基’且其中該環之殘基可視需要於一個或多 個環碳原子上經相同或相異取代基R27取代，且 O r25係選自：（crc4)-烷基與（c3-c7)_環燒基
CwH2w-、苯基與Het2，其中該烧基與環燒基可視需要 缓一個或多個選自下列之相同或相異取代基取代： (C”C4)-烷基氧、（(^/士烷基_s(〇)m_、（CrC4)_烷基嗲 醯基胺基、氰基、羥基羰基與(CrC4)-烷基氧羰基、^ ^續醯基、（CrQ)-烷基胺基磺醯基、二((Cl_C4)_燒= 胺，磺醯基、苯基與Het2，且其中之所有苯基^ t均可視需要於一個或多個環碳原子上經選自下巧 之相同或相異取代基取代：鹵素、（Cl_C4)_烧基、（Cyq 71 201016707 環烧基_CwH2w-、（C1-C4)-烧基氧與氰基，且其中該數字 w係分別獨立選自：〇、1與2 ;且 r26係選自：（Ci-C4)-烷基與（c3_c7)-環烷基 _CxH2x…其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個選 自下列之相同或相異取代基取代：（CrC4)_烷基氧、羥 基戴基與(CrC4)-烷基氧羰基，且其中X係選自：0、1 與2 ;且 r27係選自：鹵素、（crc4)-烷基、（Cl_C4)_烷基氧、 側氧基、氰基、羥基羰基-CyH2y-、（CrC4)-烷基氧羰基❹ -CyHy與胺基羰基_CyH2y_，其中該數字丫係分別獨立選 自：0、1、2、3與4。 本發明一項具體實施例中，R31係選自：（CrC4)-烷 基、笨基-CqH2cr、（CrC4)-烧基磺醯基與(Cl_C4)_烷基羰 基’另〜項具體實施例為選自：（CrC4)-烷基、苯基 -CqHy與基羰基，另一項具體實施例為選 自：（C1'C4)-烧基、苯基-CW與(Cl_c4)_烷基磺醯基， 另一項具體實施例為選自：（CVC4)-烷基、（Ci_c4)_烷基❹ 磺醯基與（CiO-烷基羰基，另一項具體實施例為選 自·（C1-C4)-烧基與(C1-C4)-烧基幾基，另一項具體實施 例為選自：（Cl-C4)-烧基與苯基-CqH2q-，另一項具體實 施例為選自：（C1_C4)_烷基與(C1_C4)_烷基磺醯基/，、另一 項具體實施例為選自：（Ci_C4)_烷基，其中苯基可視需 :依二示經取代且q如指示之定義。—項具體實施:】 中苯基上可視需要出現之取代基數(與任何其他
72 201016707 基團分別獨立)為卜2、3或4,另一項具體實施例為j、 2或3，另一項具體實施例為1或2，另一項具體實施 例為1，及另一項具體實施例中，代表之苯基未經 取代。一項具體實施例中，R3i中苯基上之取代基（與 R31中任何其他笨基分別獨立)係選自鹵素、（Ci_C4)_燒 基與(C1-C4)-烷基氧’另一項具體實施例為選自··齒素 與(C1-C4)-烧基。一項具體實施例中’數字q係選自：1 與2，另一項具體實施例為1，其中所有數字q均分別 獨立。 本發明一項具體實施例中，R32係選自：鹵素、 (C1-C4)-烧基、（C3-C7)-環烧基、經基-(Q-C4)-烧基、 (Ci-Q)-烷基氧-(crc4)-烷基、羥基、（crc4)-烷基氧、 側氧基、（CrC4)-烷基-S(0)m-、胺基、（CrC4)-烷基胺基、 二((CrC4)-烷基)胺基、（CrC4)-烷基羰基胺基、（CrC4)-烷基磺醯基胺基、硝基、氰基、（CVC0-烷基羰基、胺 基羰基、（CrC4)-烷基胺基羰基、二((CVC4)-烷基)胺基 羰基、胺基磺醯基、（C r C4)-烷基胺基磺醯基、二((Ci-C4)-烷基)胺基磺醯基、苯基-CrH2r-與Het2-CrH2r-，另一項具 體實施例為選自：鹵素、（C1-C4)-烧基、（C3-C7)-環烧基、 經基-(C1-C4)-烧基、（C1-C4)-炫基氧-(C1-C4)-院基、經 基、（C1-C4)-烧基氧、側氧基、（C1-C4)-烧基-S(0)m-、胺 基、（Ci-CU)-烷基胺基、二((CVC4)-烷基)胺基、（CrCO-烷基羰基胺基、（CrC4)-烷基磺醯基胺基、硝基、氰基、 (CrQ)-烷基羰基胺基磺醯基、（CrC4)-烷基胺基磺醯 73 201016707 基、二（(C1-C4)-烧基）胺基續醯基、苯基-CrH2r-與 Het2-CrH2r-，另一項具體實施例為選自：鹵素、（Q-CU)-烧基、（C3-C7)-環烧基、經基-(CrC4)_垸基、（CrC4)-烧 基氧-(Ci-Q)-烷基、羥基、（CVC4)-烷基氧、側氧基、 (C「C4)-烷基-S(0)m-、胺基、（Crc4)-烷基胺基、二 ((crc4)-烷基)胺基、（crc4)-烷基羰基胺基、（crc4)-烷 基續龜基胺基、氰基、（C1-C4)-烧基叛基、胺基確酿基、 苯基-CrH2r-與Het2-CrH2r-，另一項具體實施例為選自： 鹵素、（C1-C4)-烧基、（C3-C7)-環烧基、羥基-(CrC4)-烧 ® 基、（C1-C4)-烧基氧-(C1-C4)-院基、經基、（Ci-CJ-烧基 氧、侧乳基、（C1-C4)-烧基-S(0)m-、胺基、烧基 胺基、二((Ci-C4)-烧基)胺基、（C1-C4)-烧基幾基胺基、 (crc4)-烷基磺醯基胺基、氰基與(crc4)-烷基羰基，另 一項具體實施例為選自：齒素、（CVC4)-烷基、（c3-c7)-環烷基、羥基-(crc4)-烷基、（CrC4)-烷基氧-(CrC4)-烷 基、羥基、（CVC4)-烷基氧、側氧基、（crc4)-烷基 -s(o)m-、胺基、（crc4)-烷基胺基、二((crc4)-烷基）胺❹ 基、（CrC4)-烷基羰基、羥基羰基、R34-0-C(0)-、苯基 -CrH2r-與Het2-CrH2r-，另一項具體實施例為選自：鹵素、 (CrC4)-烷基、羥基-(CVC4)-烷基、（crc4)-烷基氧 -(CVC4)-烷基、羥基、（CrCO-烷基氧、側氧基、（CVC4)-烷基-s(o)m-、（crc4)-烷基羰基、羥基羰基、 R34-0-C(0)-、苯基-CrH2r-與 Het2-CrH2r-，另一項具體實 施例為選自：鹵素、（CrCd-烷基、羥基-(CrQ)-烷基、 74 201016707 (CrC4)-炫基氧-(CrC4)-烧基、（crC4)-烧基氧、側氧基、 羥基羰基、R34_0-C(0)-、苯基-CrH2r_與 Het2_CrH2r_，另 一項具體實施例為選自：鹵素、（CrC4)-燒基、經基 -(CrC^)·烧基、（CrQ)-烧基氧-(c^-Q)-烧基、（crc4)-烷基氧、侧氧基、羥基羰基與R34-〇_C(〇)-，另一項具 體實施例為選自：鹵素、（CVC4)-烷基、羥基與(Ci_c4)_ 烧基氧，另一項具體實施例為選自：鹵素、（Ci_C4)_烷 基與(CrC4)-烷基氧’其中所有此等具體實施例中，苯 基與Het2可視需要如指示經取代且數字r如指示之定 義。 一項具體實施例中’代表R3之芳香系基團（例如： 苯基)上視需要選用之取代基係選自：鹵素、（(^/士烷 基、（C3-C7)-環烧基、經基·(q-Q)·烧基、（Ci-CU)-烧基 氧-(CkCU)-烧基、經基、（crc4)-烧基氧、（crc4)·烧基 -s(0)m-、胺基、（CkCU)-烷基胺基、二((q-CO-烷基)胺 基、（CrQ)-烷基羰基胺基、（Cl_C4)_烷基磺醯基胺基、 硝基、氰基、（Ci-C4)-烷基羰基、羥基羰基、r34-〇_c(〇)_、 胺基羰基、（CrC4)-烷基胺基羰基、二((crC4)-烷基)胺 基羰基、胺基磺醯基、（CrC4)-烷基胺基磺醯基、二 ((CVC4)·烷基)胺基磺醯基、苯基_CrH2r_與Het2-CrH2r-， 另一項具體實施例為選自：鹵素、（CrC4)-烷基、（C3-C7)-環烷基、羥基-(CrC4)-烷基、（crC4)-烷基氧-(CrC4)-烷 基、羥基、（CrC4)-烷基氧、（q-Q)-烧基-S(0)m-、胺基、 (CrQ)-烷基胺基、二((CrC4)_烷基)胺基、（Cl_C4)_烷基 75 201016707 羰基胺基、（crc4)-烷基磺醯基胺基、硝基、氰基、 (CVC4)-烷基羰基、苯基-CrH2r-與Het2-CrH2r- ’另一項具 體實施例為選自：鹵素、（Ci-C4)-烧基、（C3-C7)-環烧基、 羥基-(CVC4)-烷基、（Crc4)-烷基氧-(CrC4)-烷基、羥 基、（CVCU)-烷基氧、（CrC4)-烷基-S(0)m-、胺基、（Q-Q)-烷基胺基、二((CrC4)-烷基)胺基、（CrC4)-烷基羰基胺 基、（CVCO-烷基磺醯基胺基、氰基與（CrC4)-烷基羰 基，另一項具體實施例為選自：鹵素、（Ci_C4)_烷基、 羥基與(CrC4)-烷基氧，另一項具體實施例為選自：鹵 ® 素、（q-cu)-烷基與(CrC4)-烷基氧，另一項具體實施例 為選自：齒素、（CrC4)-烷基、（C3-C7)-環烷基、（CrQ)-烷基氧-(CrC4)-烷基、羥基、（CrQ)-烷基氧、（cvao-烷基-S(0)m-、胺基、（CrC4)-烷基胺基、二((CrC4)-烷 基）胺基、氰基、（CrC4)-烷基羰基、羥基羰基、 R34-0-C(0)-、胺基羰基、（CrCO-烷基胺基羰基、二 ((C1-C4)-烧基)胺基幾基、胺基續酿基、（C1-C4)-烧基胺 基續酿基、二((C1-C4)-烧基）胺基續酿基、笨基-CrH2r- 〇 與Het2-CrH2r-，另一項具體實施例為選自：鹵素、(crC4)-烧基、（C3-C7)-環烧基、（CVC4)-烧基氧-(C1-C4)-炫基、 羥基、（CVC4)-烷基氧、（Crc4)-烷基-S(0)m-、胺基、 (CrC4)-烷基胺基、二((CVC4)-烷基)胺基、氰基、苯基 -CrH2r-與Het2-CrH2r_，其中所有此等具體實施例中，苯 基與Het2為均可視需要如指示經取代，且數字r如指示 之定義。 76 201016707 一項具體實施例中’代表R3之飽和基團（例如：吡 咯啶基、哌啶基或嗎啉基）上視需要選用之取代基係選 自：氟、（Crc4)-烧基、（C3_C7)_環烧基、經基_(Ci_c4)_ 烷基、（CrC：4)·烧基氧-(CrCU)-燒基、經基、（CrC4)-炫 基氧、侧氧基、（CrC4)-烷基_s(〇)m_、胺基、（CrC4)-烷基胺基、二((crC4)-烷基)胺基、（Cl_C4)_烷基羰基胺 基、（crc：4)-烷基磺醯基胺基、氰基、（Cl_C4)_烷基羰基、 羥基羰基、r34-〇-c(o)_、胺基羰基、（Cl_c4)_烷基胺基 羰基、二((CrQ)-烷基)胺基羰基、胺基磺醯基、（crC4)-烷基胺基磺醯基、二((CrC4)-烷基）胺基磺醯基、苯基 -CrH2r-與Het2-CrH2r·’另一項具體實施例為選自：氟、 (CVC4)-烷基、（C3_C7)-環烷基、羥基-(CVC4)-烷基、 (CrC4)-炫基氧-(CVQ)-烧基、經基、（Ci-Cd-烧基氧、 側氧基、（CVCU)-烷基-S(0)m-、胺基、（Q-Cj)-烷基胺基、 二((CVC4)-烷基)胺基、（(VQ)-烷基羰基胺基、（CrC4)-烷基磺醯基胺基、氰基、（CrC4)-烷基羰基、苯基-CrH2r-與Het2-CrH2r- ’另一項具體實施例為選自：氟、（crC4)-烷基、（C3-C7)-環烷基、羥基_(CrC4)-烷基、（CrC4)-烷 基氧-(CrQ)-烧基、經基、（CrC4)-烧基氧、侧氧基、 (Q-C4)-烷基 _S(0)m-、胺基、（CrC4)-烷基胺基、二 ((cvao-烷基)胺基、（cvcu)-烷基羰基胺基、（CrC4)-烷 基續醯基胺基、氰基與(crc4)-烧基魏基，另一項具體 實施例為選自：氟、（CrCO-烷基、（C3-C7)-環烷基、羥 基-(CrC4)-烷基、（q-co-烷基氧-(CVQ)-烷基、羥基、 77 201016707 (CrC4)-烷基氧、側氧基、（CrC4)-烷基-S(0)m•與(Crc4> 烷基羰基，另一項具體實施例為選自：氟、（cvc+燒 基、（CVC7)-環烷基、羥基-(CrCO-烷基、（CrC4)-燒基 氧-(cvco-烧基、羧基、（CVC4)-烧基氧與侧氧基，另_ 項具體實施例為選自：氟、（CrC4)-烷基、羥基 烷基、羥基、（q-C4)-烷基氧與侧氧基，另一項具體實 施例為選自：氟、（C「C4)-烷基、羥基-(CVC4)-烷基與經 基，另一項具體實施例為選自：氟與(CrC4)-烷基，另 一項具體實施例為選自：氟、（CrC4)-烷基、（C3_C7)-環 Θ 烷基、羥基-((VC4)-烷基、（CrC4)-烷基氧-(CrC4)-燒 基、羥基、（CrC4)-烷基氧、側氧基、（CVC4)-燒基 -S(〇)m-、胺基、（CrC4)-烷基胺基、二((CVC4)-烷基)胺 基、氰基、（crc4)-烷基羰基、羥基羰基、r34-〇-ccc〇_、
胺基緩基、（CVC；4)-院基胺基幾基、二((C1-C4)-燒基)胺 基Ik基、苯基-CrH2r-與Het2-CrH2r-，另一項具體實施例 為選自：氟、（CrC4)-烷基、（C3-C7)·環烷基、羥基 烧基、（CrC4)_烷基氧-(Q-C4)-烷基、羥基、（crc4>燒 Q 基氧、侧氧基、胺基、（crc4)-烷基胺基、二((CrC4)， 烧基）胺基、氰基、（CrC4)-烷基羰基、羥基羰基、 R34-〇-C(0)-、苯基_CrH2r_與 Het2-CrH2r_，其中所有此等 具體實施例中，苯基與Het2可視需要如指示經取代，且 數字！"如指示之定義。 若代表R3之箪環系或雙環系環殘基包含任何側氣 基作為取代基R32時，一項具體實施例不包含超過2個 78 201016707 此等侧氧基取代基，及另一項具體實施例中，不包含超 過一個此等側氧基取代基。一項具體實施例中，出現在 32 | R中之苯基或基團Het2上可視需要選用之取代基數 (與任何其他基團分別獨立)為丨、2、3或4，另一項具 體實施例為1、2或3，另一項具體實施例為1或2，另 一項具體實施例為丨，及另一項具體實施例中，出現在 32 |
R中之苯基或基團Het2未經取代。一項具體實施例 中’出現在R中之苯基或基團Het2上可視需要選用之 取代基係選自：鹵素、（Crc4)-烷基、（CrC4)-烷基氧與 氰基，另一項具體實施例為選自：鹵素、（Ci_C4)_烷基 與(C〗-C4)-烷基氧，另一項具體實施例為選自：鹵素與 (C「C4)-烷基。一項具體實施例中，數字^係選自：〇、 1與2,另—項具體實施例為選自：0與1，另一項具體 實施例為選自：1、2與3,另一項具體實施例為選自： 1與2,另一項具體實施例為〇’另一項具體實施例為p 其中所有數字r均分別獨立。 本發明一項具體實施例中，R33與R34係分別獨立 選自：（CrQ)-烧基與(c3_c7)-環院基-CsH2s-，另一項具 體實施例為選自：（Cl_C4)_烷基與苯基-CtH2t_，另一項具 體實施例為選自：（CrC4)-烷基，另一項具體實施例為 選自·（C1-C3)-烧基。一項具體實施例中，數字s係選 自：〇與1。另―項具體實施例為〇。另一項具體實施 例為1或2，另一項具體實施例為丨。〜項具體實施例 中，該數字t為1。 79 201016707 本發明一項具體實施例中，Hetl中環雜原子係選 自：N與〇，另一項具體實施例為選自：〇與s，另一 項具體實施例為〇原子。一項具體實施例中，Heti中環 雜原子數為1。一項具體實施例中，Heti中兩個環氧原 子不在相鄰環位置上，另一項具體實施例中，兩個選自 Ο與S之環雜原子不在相鄰環位置上，另一項具體實施 例中，兩個環雜原子不在相鄰環位置上。Hetli環氮原 子帶有-個氫原子或指定之取代基。一項具體實施例 中，Het1中環氮原子上視需要選用之取代基係選自： (CrC4)_烷基，且Het1中環碳原子上視需要選用之取代 基，選自:氟與(q-C4)-烷基，另—項具體實施例中， Het上環氮原子與環碳原子上視需要選用之取代基係 選自：（CrQ)-烷基。—項具體實施例中，Hetl上視 取代基數為1、2、3、4或5，另—項具體實 ^ _ 2、3或4，另一項具體實施例為1、2或3 ’ τί 體實施例為1或2，另1具體實施例為1。 中，I^et1你用田何合適之環碳原子鍵結。一項具體實施例 4 '不與環雜原子相鄰之環碳原子鍵結。Het1 勺马4貝、5昌、, 為項具體實補中，制 項具體實^為具體實施例45員至7員，另一 員。一員或6員，另一項具體實施例為4 例中，選自任何-個或多個-之 !為氧雜％ 丁基(包括氧雜環 _3_基）、四氧咬喃基（包括四氫咬喃1基與四氮咬μ 201016707 二)基(包括四氫㈣冬基、四喃_ 四虱嚷喃_4-其、# 氧雜環庚蝴包括氧雜環庚院_2-基、 (包括[U]二氧ϋ雜環庚烧I基）、[1，3]二氧戍環基 二氧雜環基與[1，3]二氧戊環_4·基）、[1，4] 丁燒基(包括]二氧雜環己燒^基）、硫雜環 噻吩美m 1環丁燒-2_基與硫雜環丁烧-3-基）、四氫
蝴包括四與四基)、四氫硫派 哌喃4孙D 41=基、四虱硫哌喊·3-基與四氫硫 I、 & ，]一^雜環己烷基（包括[M]二硫雜環己 二其、、、雜環丁基（包括氮雜環丁-2-基與氣雜環丁 喷基(包括Dtbn各心2_基與n比略咬·3·基）、派 产ΐ其基、哌啶_3_基與哌啶基_4_基）、氮雜 其t、t 1雜環庚_2_基、氮雜環庚基與氮雜環庚 -土）、污唑啶基（包括噚唑啶_2_基、啐唑啶冰基與噚 咬5基）嗟唾唆基（包括售嗅唆l基、嗟吐咬冰基 二塞坐疋5-基）、嗎啉基（包括嗎啉_2_基與嗎啉_3_基）、 基與基），糾可視需 自.m具體實施例中，―2之環雜原子係選 一，另—項具體實施例為選自：贝鱼〇， ^具體實施例為N原子，另1具體實施例為s原子。 項具體貫施例中，Het2之環雜原子料丨、 :;項具體實施例為1或2,另-項具體實施例為卜邮 可利用任何合適之環碳原子鍵結。一·體實施例中， 201016707
Het2為5員’另一項具體實施例為 例中’選自任何一個或多個Η〜心為= (包括嗟吩_2姻斜絲）、料基（包: 射-4-基與㈣·5_基）、三祕，如：基 =(包括终2_基、吼咬_3·基與岭4_基)、；啶 土（I括嘧咬-2-基、嘧唆_4_基與嘧咬_5_基），复均 ❿ ❹ 之指示經取代。另一項具體實施例中，此2 係選自.嗟吩基（包括嗟吩_2_基與嚷吩_3•基）、嗟唾句 括嗟唾-2·基、射_4-基與妙5·基）、四絲(包括'lH 四哇-5-基卜比咬基（包括吼咬_2基”比唆_3一基與吼咬冰 基）、射基（包括錢_2_基、鳴唆{基與+定基）， 另-項具體實_為選自：㈣基（包括齡_2_基與 =3-基）、嗟唾基（包括嗟吐_2_基、嗟唾冰基與魅_5_ 基）、吼咬基（包括吼咬_2·基、錢I基與対·4、 嘧咬基（包括錢-2_基、射冰基與嘴咬_5 可，需要如之指示經取代。另一項㈣實施例中句 Het為噻唑基（包括噻唑_2_基、噻唑_4基與噻唑_5-基 其均可視需要如Het2之指示經取代。 土 本發明一項具體實施例中，Het3中環雜原子係選 自：N與〇,另一項具體實施例為逡自：〇與8，另— 項具體實施例為N原子。一項具體實施例中，Het3之環 雜原子數為1。一項具體實施例中，Het3中兩個環氧原 子不在相鄰環位置上，另一項具體實施例中，兩個選自 82 201016707 〇與s之環雜料不在祷環位置上，另 :二兩個環雜原子不在相鄰環位置上。职3之:: 定之:r，除非該個別氮原; 氣肩子上^ ί ϊ —項具體實_中，細3中環 ^ 用之取代基係選自：（以)-烧基， e中環喊原子上視需要選用之取代基係選自：氧與 (c〗-C4)-烷基，另一項具體實施例中，Het3中環氮原子
與環碳原子上視需要義之取代基係選自：（Ci_C4’)'·烧 基。-項具體實施例中’Het3上視需要選用之取代基數 為卜2、3、4或5’另一項具體實施例為卜2、3或4， 另-項具體實施例為卜2或3，另-項具體實施例為j 或2,另一項具體實施例為1〇Het3可利用任何合適之 環碳原子與環氮原子鍵結。一項具體實施例中，Het3利 用環乳原子鍵結。另一項具體實施例中，Hep利用環碳 原子鍵結。一項具體實施例中，利用環碳原子鍵結之基 團Het係利用不與環雜原子相鄰之環碳原子鍵結。jjet3 可為4員、5員、6員或7員。一項具體實施例中，Het3 為4員或5員，另一項具體實施例為5員至7員，另一 項具體實施例為5員或6員’另一項具體實施例為4 員，另一項具體實施例為5員，另〜項具體實施例為6 員。一項具體實施例中’選自任何〜個或多個Het3之 Het3實例為氧雜環丁基（包括氧雜環丁_2_基與氧雜環丁 -3-基）、四氫呋喃基（包括四氫呋喃、2-基與四氫呋喃 基）、四氫°辰喃基（包括四氫派喃-2-基、四氫旅0南_3-基與 83 201016707 喃·4_基）、氧雜環庚基（包括氧雜環庚1基、氧雜 3-基與氧雜環庚_4_基广叩]二氧戊環基(包括⑽ 一-戍環-2-基姉，3]二氧戊環·4_基）、[以]二氧雜 ❿ ❹ 二氧雜環己龄基)、硫雜環丁烧基（包括 二=丁燒-2-基與硫雜環丁烧_3_基）、四氫嗟吩基（包括 j嚷吩-2-基與四氫嗔吩_3_基）、四氫硫派喃基（包括四 W辰喃-2-基、四氫硫旅喃_3_基與錢硫㈣冰基）、 [1，4]二硫雜環己炫基（包括[1，4]二硫雜環己垸_2_基）、氮 雜環丁基(包括氮雜環丁+基、氮雜環丁I基與氮雜環 丁 3基）°比洛唆基（包括α比洛咬_1_基、π比嘻咬基_2·芙 與吡咯啶基-3-基）、哌啶基（包括哌啶-U基、哌二基_= ^、哌啶基-3-基與哌啶基-4_基）、氮雜環庚基（包括^雜 環庚-1-基、氮雜環庚-2-基、氮雜環庚基與氮雜環庚 -4-基）、啐唑啶基（包括咩唑啶_2_基、哼唑咬_3_基、。等 唑啶-4-基與嘮唑啶_5_基）、噻唑啶基（包括噻唑啶_2_ 基、噻唑啶-3-基、噻唑啶-4-基與噻4啶-5_基）、嗎啉基 (包括嗎琳-2-基、嗎琳-3-基與嗎琳-4-基）、硫嗎琳基（包 括硫嗎啉-2-基、硫嗎啉-3-基與硫嗎啉-4-基），其均可視 需要依Het3之指示經取代。 本發明之主題為所有式I化合物，其中任何一個或 多個結構元素，如：基團、取代基與數字均如任何明確 說明之具體實施例之定義或如元素之定義或如本文所 述及元素實例之任何一種或多種定義，其中元素之一種 或多種明確具體實施例及/或定義及/或明確意義之組合 84 201016707 慕發月之主題。所有此等式1化合物、所有其立體 、！及立體異構型依任何比例形成之混合物，及其生 士可接又之鹽類,及其中任一者之生理上可接受之溶 劑合物亦為本發明之主題。
同樣地’亦關於本文所揭示所有特定化合物，如： 代表本發明具體實施例之實例化合物，其中該式！化合 物中-般定義中之各種不縣團與數字均如各特定化 合物之特定定義，此點亦適用於本發明之主題中，任何 其立體異構型及/或該立體異構型依任何比例形成之混 合物，及生理上可接受之鹽型，及其中任一者之生理上 可接受之溶劑合物。不論本文所揭示之特定化合物是否 為游離化合物及/或特定鹽類，其均為本發明之主題， 包括游離型化合物及其所有生理上可接受之鹽型，且若 揭示特定鹽時，亦可呈其特定鹽型，及其中任一者之生 理上可接受之溶劑合物型。因此，本發明之主題亦為選 自本文所揭示任何一種或多種特定式I化合物之式Ϊ化 合物，包括下文明確說明之實例化合物，及其生理上可 接受之鹽型，及其中任一者之生理上可接受之溶劑合物 型，其中若適用時，該式I化合物之任何立體異構型或 立體異構型依任何比例形成之混合物均為本發明之主 題。可述及之實例為式I化合物、其任何立體異構型、 或該立體異構型依任何比例形成之混合物、或其生理上 可接受之鹽、或上述任/者之生理上可接受之溶劑合 物，其係選自： σ 85 201016707 2 (3-氟-笨基)_5_嗎啉基甲基丙 [5,4_d]嘧啶， 巧升 3-(5-嗎琳_4·基m丙氧基、w坐并[5,4♦密咬 2-基)-苯齡， _ 2-〇氣-5-氟苯基)-5-[1，4]氧氮雜環庚_4·基甲基_7 丙氧基等唾并[5,4-d]鳴咬， -丙氧基-吟 2-(2-氯-η比咬-4-基)·5-嗎琳_4_基甲基_7 唾并[5,4-d]喷唆， 5-環己基甲基-7-丙氧基_2_間甲苯基_啐唑并[5,4_ ❹ β密唆， ’ 5·(1-苯基-乙基）-7_丙氧基_2_間甲苯基·啐唑并 [5,4-d]喷咬， 3-{4-[5-(4-氯-苯甲基)_7_丙氧基_喝唑并[5,4d]嘧啶 -2-基]-2,6-二甲基苯氧基}_丙烧+2-二醇， 1-{4-[5-(4-氯-苯曱基；)_7_乙氧基_σ号唑并[5,4幻嘧啶 2-基]-2,6-二甲基-苯氧基卜3-二乙基胺基-丙烧_2-醇， 1 {4 [5 (4-氯-本甲基)_7_乙氧基_π夸π坐并[5,4_d]e密咬 Q 2-基]-2,6-一甲基-笨氧基卜3-嗎淋-4-基-丙烧-2-醇， 1-羥基-環丙烷羧酸（3_{4-[5-(4-氯-苯曱基)_7_乙氧 基号唾并[5,4-d]喷啶-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}_2_經基 -丙基)-醯胺， Ν·(3-{4-[5-(4·氯-苯曱基)_7_丙氧基_十坐并[5,4_d] 喷。疋-2-基]-2,6-二甲基_苯氧基卜2-經基-丙基)_乙酿胺， 4-{4-[5·(4-氯-苯曱基)_7_丙氧基_σ号唑并[5,4_d]嘧啶 201016707 -2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}-丁酸， (2-{4-[5-(4-氯-苯曱基)-7-丙氧基-畤唑并[5,4-d]嘧 唆-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基乙酿基胺基)-乙酸’ 3- (3-{4-[5-(4-氯-苯甲基)-7-丙氧基-噚唑并[5,4-d] 嘴淀-2 -基]-2,6-二甲基-笨乳基}-2-經基-丙基胺基)-丙 酸，
(S)-l-(2-{4-[5-(4-氯-苯甲基）-7-丙氧基-噚唑并 [5，4-d]嘴咬-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙蕴基)-°比洛咬 -2-羧酸， 1-(5-第三丁基-4H-[1，2,4]三唑-3-石黃醯 基)-3-{4-[5-(4-氯-苯甲基)-7-乙氧基-呤唾并[5,4-d]嘧啶 -2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丙烧-2-醉’及 4- [5-(4-氣-苯曱基)-7-乙氧基-崎唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2-氟•苯酚。 與本發明之明確具體實施例所定義之任何結構元 素或此等元素之定義相關且為本發明主題之本發明化 合物實例為式I化合物，其中 A 為-CR6R7·; R1係選自：,(CrC6)_烷基與(C3-C7)-環烷基_CuH2u-， 其中u係選自：0、1、2與3 ; R2係選自：苯基與芳香系5員或6員單環系雜環殘 基，其包含1、2或3個選自N、0與S之相同或相異 環雜原子，其中一個環氮原子可帶有一個氫原子或取代 基R21，且其中該苯基與芳香系雜環殘基可視需要於一 87 201016707 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R22取代； R3為飽和或不飽和之4員直7員單環系或雙環系環 殘基，其包含〇、1、2、3或4個選自N、0與S之相 同或相異環雜原子’其中一個或二個環氮原子可帶有一 個氫原子或取代基R31，且其中一個或二個環硫原子可 帶有一個或二個側氧基，且其中該環殘基可視需要於一 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R32取代； R6與R7係分別獨立選自：氫、氟與(Cl_C4)_烷基或 共同形成(C2-C8)-烧二基， ❹ R21 為(C1-C4)·烧基； R22係選自：i素、羥基、胺基、氰基、羥基羰基、 (CrC4)-烷基氧羰基、R23、R23-〇_、R23-C(〇)、r24、R24_〇_ 與 r24-c(o)-;
R23為（Ci-C0)-烧基’其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：羥基、R25_s(〇)m_、胺 基、羥基羰基、R25-〇-C(0)-、胺基羰基、R24、R24_c(〇)_、 R25-0-、R25-C(0)_ ; Q R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環殘基，其包含〇、1或2個選自〇與8之相同或相異 環雜原子’其中一個環硫原子可帶有一個或二個侧& 基’且其中該環殘基可視需要於一個或多個環碳原子上 經相同或相異取代基R27取代； R25 係選自：（CrC6)·烧基、（(：3<：7)_環燒基 與苯基，其中該炫基與環烧基可視需要經一個或多個選 88 201016707 自下列之相料減取代絲代：祕、（Ci_C4)_烧基 -s(0)m-、（Cl_C4)-烷基磺醯基胺基、（Ci_Q)_烷基氧、胺 基、（CVQ)-烧基胺基、二((Cl_C4)_烷基)胺基、羥基羰 基、（CVC4)-烷基氧羰基、胺基磺醯基、（Ci_C4)_烷基胺 基磺醯基、二((CrC4)·烷基）胺基磺醯基、苯基、Het2 與Het3 ’且其中R25之所有苯基均可視需要於一個或多 個環碳原子上經選自下列之相同或相異取代基取代：鹵 素、（CrQ)-烷基、羥基、（CrC4)_烷基氧與氰基，且其 中w係選自：〇、1與2 ; R27係選自：i素、（crc4)_烷基、羥基_CyH2y_、 (CrC4)··烷基氧、側氧基、氰基、羥基羰基_CyH2y_、 (CrC4)-烷基氧羰基-CyHy與胺基羰基_CyH2y_，其中該 數字y係分別獨立選自：0、1、2、3與4; R31係選自：（CrC4)-烷基與苯基-CqH2q_，其中q係 選自：1與2 ; R32係選自：鹵素、（Cl_C4)_烷基、（C3_C7)_環烷基、 經基-(CrQ)-烧基、（CVQ)·烷基氧-(CVQ)-烷基、羥 基、（crc4)-烧基氧、側氧基、（Cl_C4)_烧基-s(〇)m_、胺 基、（crc4)-烧基胺基、二((Ci_C4)_烧基)胺基、（Ci_C4)_ 烷基羰基胺基、（CrC4)-烷基磺醯基胺基、氰基、苯基 CrH2r-與Het2-CrH2r-，其中該數字r係分別獨立選自： 0、1與2’且其中該本基與Het2可視需要於一個或多個 環碳原子上經選自下列之相同或相異取代基取代：鹵 素、（Q-CO-烷基、羥基、（Cl_c4)_烷基氧與氰基； 89 201016707
Het為芳香系5員或6員單環系雜環殘基，其包含 1 甘：3或：個選自N、0與S之相同或相異環雜原子， :了個ί展氮原子可帶有1氫原子或(c 1-C4)-炫》基取 代基；
Het為飽和之4員至7員單環系雜環殘基，其包含 ^ ^個選自N、〇與S <相同或相異環雜原子，其中 μ雜壤殘基可視需要經—個或多個選自下列之相同或 相異取代基取代：氟與(CVC4)-烧基； m係選自.0、1與2 ’其中所有數字m均分別獨 立。 另一項此等實例為式丨化合物，其中 A 為-CR6R7-;
Rl係選自：（CVC6)-烷基與(C3_C7)_環烷基_Cuh2u_， 其中u係選自：0、1、2與3; R2係選自：苯基與芳香系5員或6員單環系雜環殘 基，其包含1、2或3個選自Ν、0與S之相同或相異 環雜，子，其中一個環氮原子可帶有一個氫原子或取代 基R2 ’且其中該苯基與芳香系雜環殘基可視需要於一 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R22取代； R為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系環 殘基’其包含〇、1、2、3或4個選自Ν、0與s之相 同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有一 個氫原子或取代基R31，且其中一個或二個環硫原子可 帶有一個或二個侧氧基，且其中該環殘基可視需要於一 201016707 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R32取代； R6與R7係分別獨立選自：氫、氟與(CrC4)-烷基或 共同形成(C2-C8)-烷二基， R21 為(CVQ)-烷基； R22係選自：鹵素、羥基、胺基、氰基、羥基羰基、 (q -C4)-烷基氧羰基、R23、R23-〇-、R23-NH-、R23-N(R23)·、 R23-C(0)-NH- 、 R23-S(〇)2-NH- 、 R23-C(0)-、 r23-nh-c(o)_、R23-N(R23)-C(〇)-、r23-nh-s(o)2-、R24、 R24-〇-與 R24-C(0)-; R23為(Crc6)-烷基，其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：羥基、R25_S(0)m_、胺 基、胺基羰基、R24、R24-NH_、R24-C(〇)_、R25-〇_、 R25-NH_、R25-N(R25)，、R25-C(0)-、R25_c(0)-NH-、 r25-s(o)2-nh-、R25-NH_S(0)2-NH-、R25_NH-C(0)-與 R25-N(R25)-C(〇).; R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環殘基’其包含〇、1、2或3個選自N、〇與S之相同 或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有一個 氫原子或取代基R26，且其中一個環硫原子可帶有一個 或二個側氧基，且其中該環殘基可視需要於一個或多個 環碳原子上經相同或相異取代基R27取代； w R 係選自：（Ci-C6)-烧基、（c3-c7)_環烷基_Cwh2w-、 笨基與Het2,其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多 個選自下列之相同或相異取代基取代：Μ基、（Ci-Q)- 201016707 烧基-S(〇)m-、（CVCO-烷基磺醯基胺基、（CrC4)-燒基 氧、胺基、（CrC4)-烷基胺基、二((crC4)-烷基)胺基、 胺基續醯基、（CrC4)-烷基胺基磺醯基、二((CrC4)-燒基） 胺基磺醯基、苯基、Het2與Het3，且其中R25之所有笨 基與Het2均可視需要於一個或多個環碳原子上經選自 下列之相同或相異取代基取代：鹵素、（CrC4)·燒基、 (C3-C7)-環烷基-CwHw、羥基、（CrC4)-烷基氧與氰基， 且其中該數字W係分別獨立選自：〇、1與2; R 係選自：（C1-C4)-烧基與（C3-C7)-環烧基 © 其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個選 自下列之相同或相異取代基取代：羥基、（Cl-C4)-烷基 氧，且其中X係選自：0、1與2,且 R27係選自：鹵素、（CrC4)-烷基、羥基、（CVQ)-烷基氧、侧氧基、氰基與胺基羰基_CyH2r，其中該數字 y係分別獨立選自：0、1、2、3與4 ; R31係選自：（CrCO-烷基與苯基-CqH2q-，其中q係 選自：1與2 ; ❹ R32係選自：鹵素、（CrC4)-烷基、（C3-C7)·環烷基、 羥基-(CrC4)-烷基、（CrC4)-烷基氧-(CVQ)-烷基、羥 基、（Crc4)-烷基氧、侧氧基、（CVC4)-烷基-s(o)m-、胺 基、（C1-C4)-烧基胺基、二((C1-C4)-烧基)胺基、（C1-C4)-烷基羰基胺基、（cvc4)-烷基磺醯基胺基、氰基、苯基 -CrH2r-與Het2-CrH2r，其中該數字r係分別獨立選自： 0、1與2’且其中該苯基與Het2可視需要於一個或多個
92 201016707 自下列之相同或相異取代基取代··齒 素、(Cl:C4)f基、祕、《VC4)·錄氧與氰基；
Het為方香系5員或6員單環系雜環殘基，其包含 卜2、3或4個選自N、〇與S之相同或相異環雜二3, tr個環㈣何帶有—個氫原子或(CA)-垸基取 代基， ❹
Het為飽和之4員至7員單環系雜環殘基，其包含 1或2個選自>1、〇與8之相同或相異環雜原子，其中 該雜環殘基可視需要經—個或多個選自下列之相 相異取代基取代：氟與(CrC4>_烷基； 一 m係選自：G、1與2，其中所有數字m均分別獨 立。 另一項此等實例為式I化合物，其中 A 為-CR6R7-; '
R1係選自：（CrC6)_燒基與(c3_C7)·環烧基_ca_， 其中u係選自：0、1、2與3 ; U R2係選自：苯基與芳香系5貢或6員單環系雜環殘 基，其包3 1、2或3個選自N、〇與s之相同或相異 環雜原子’其中一個環氮原子可帶有一個氫原子或取& 基R21 ’且其中該苯基與芳香系雜環殘基可視需要於一 個或多個壤碳原子上經相同或相異取代基R22取代. R3為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系環 殘基，其包含0、卜2、3或4個選自1^、〇與8之相 同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有一 93 201016707 個氫原子或取代基r31，且其中一個或二個環硫原子可 帶有一個或二個側氧基，且其中該環殘基可視需要於一 個或多6個環碳原子上經相同或相異取代基R32取代； R6與R7係分別獨立選自：氫、氟與(Ci—C4)_烷基或 共同形成(c2-c8)-烷二基； R 為(C1-C4)-烧基； R係選自：齒素、羥基、胺基、氰基、羥基羰基、 (CrC4)-烧基氧羰基、r23、R23_〇_、R23_NH_、R23_N(R23)_、 R23-C(0)-NH- 、R23-S(0)2-NH- 、R23-C(0)-、 R23-NH-C(0)-、R23-N(R23)-C(0)-、r23-nh-s(o)2-、R24、 R24-o-與 R24-C(0)_ ; R23為(CrC6)-烧基’其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：羥基、R25-S(0)m-、胺 基、胺基羰基、R24、r24-nh-、R24-C(0)-、R25-〇-、 R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-C(0)_、R25-C(0)-NH-、 R25-s(o)2-nh-、r25-nh-s(o)2-nh-、r25-nh-c(o)-與 R25-n(r25)-c(〇)-； R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環殘基，其包含0、1、2或3個選自N、0與s之相同 或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有一個 氫原子或取代基R26，且其中一個環硫原子可帶有一個 或二個側氧基，且其中該環殘基可視需要於一個或多個 環碳原子上經相同或相異取代基R取代’ R25 係選自：（CrC6)-烷基、（C3-C7)-環烷基_cwH2w- 94 201016707 與苯基，其中該烷基與環烷基可視t 自下列之相同或相異取代基取代：| -s(0)m-、(c.-C：入桧苴戌絲#阶甘.. 要經一個或多個選
:羥基、（crc4)-烷基 ' (Ci-C4)-烧基氧、胺 R係選自：（Cl-C4)_烷基與（c3-c7)-環烷基 _ χ 2χ-’其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個選 自下列之相_彳目異取代基減：綠、（Ci_c4)_烧基 氧’且其中x係選自：〇、1與2; R係選自：鹵素、（crc4)-烷基、羥基、（Cl_C4)_ 烷基氧、側氧基、氰基與胺基羰基-CyH2y-，其中該數字 y係分別獨立選自：0、1、2、3與4 ; 係k自·（C1-C4)-烧基與苯基-CqH2q-，其中q係 選自：1與2 ; R32係選自：鹵素、（Cl_c4)_烷基、（C3_c7；^烷基、 經基-(cvc4)-燒基、（Ci_c4)_烧基氧_(Ci_C4)_烧基、羥 基、（CrC4)-烧基氧、侧氧基、（Ci_c4)_炫基_s(〇)m_、胺 基、（crc4)-烧基胺基、二((Ci_c士烧基)胺基、（Ci_C4)_ 烧基幾基胺基、（CrC4)-烷基磺醯基胺基、氰基、苯基 -CrH2r-與Het2-CrH2r_，其中該數字r係分別獨立選自： 95 201016707 環碳原子上經選自下列qHet可視需要於—個或多個 素、（⑽)縣、或相異取代絲代：自 W為芳香h=Cl_C4)·烧基氧與氛基； ,〇 〇 、 員或6員單環系雜環殘基，其包含 i二4 #選自N'0與S之相同或相異環雜原子， 個缝原切帶有—個氫好或(Μ技基取
此、為飽和之4員至7員單環系雜環殘基，其包含 $ 2個選自Ν' 〇與8之相同或相異環雜原子复中 ，雜環殘基可視需要經—個或多個選自下列之相^ 相異取代基取代：氟與(Ci-c4)_烷基； 一 m係選自：〇 立0 與2，其中所有數字m均分別獨 另一項此等實例為式I化合物，其中 A 為-CR6R7-; R1係選自：（crc6)-烷基與(cvo環烷基_CuH2u， 其中U係選自：〇、卜2與3 ; u R2係選自：苯基與芳香系5員或6員單環系雜環殘 f ’其包含1、2或3個選自Ν、Ο與S之相同或相異 環雜原子，其中一個環氮原子可帶有一個氫原子或取^ 基R21 ’且其中該苯基與芳香系雜環殘基可視需要於一 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R22取代· R3為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系環 殘基’其包含0、1、2、3或4個選自N、〇與s之^ 96 201016707 同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有一 個氫原子或取代基R31，且其中一個或二個環硫原子可 帶有一個或二個侧氧基，且其中該環殘基可視需要於一 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R32取代； R6與R7係分別獨立選自：氫、氟與(Ci-C4)-烷基或 共同形成(C2-C8)-烷二基； R21 為(CVCO-烷基； R22係選自：鹵素、羥基、胺基、氰基、羥基羰基、 (C「C4)-烷基氧羰基、R23、R23-〇-、r23_NH-、R23-N(R23)·、 R23-C(0)-NH- 、R23-S(〇)2-NH- 、R23-C(〇)-、 R23-NH-C(0)-、R23-N(R23)-C(0)-、R23-NH-S(0)2-、R24、 r24-o-與 r24-c(o)-; R23為(CrC6)-烷基，其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：羥基、R25-S(0)m-、羥 基羰基、R25-〇-C(0)-、R24、R24-NH-、R24-C(0)·、R25-〇-、 R25-NH-、R25-N(R25)-、R25-c(o)-、r25-c(o)-nh-、 R25-S(0)2-NH-、R25-NH-S(0)2-NH-、R25-NH-C(0)-與 R25-N(R25)-C(0)-； R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環殘基，其包含0、1、2、3或4個選自N、0與s之 相同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有 一個氫原子或取代基R26 ’且其中一個環硫原子可帶有 -個或二侧氧基’且纟巾該環絲可彳見需要於一個或 多個環碳原子上經相同或相異取代基R27取代； 97 201016707 R25 係選自：（CrC6)-烷基、（C3-C7)-環烷基-CwH2w-、 苯基與Het2,其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多 個選自下列之相同或相異取代基取代：羥基、（CrC4)-烷基氧、（CrC4)-烷基-S(0)m-、（q-cu)-烷基磺醯基胺 基、氰基、羥基羰基與(CrC4)-烷基氧羰基、胺基磺醯 基、（C1-C4)-烧基胺基續酿基、二((C1-C4)·*烧基)胺基續 醯基、苯基與Het2，且其中R25之所有苯基與Het2均可 視需要於一個或多個環碳原子上經選自下列之相同或 相異取代基取代：鹵素、（CrC4)-烷基、（C3-C7)-環烷基 © -CwH2w-、羥基、（CrC4)-烷基氧與氰基，且其中該數字 w係分別獨立選自：0、1與2 ; R26係選自：（CrC4)-烷基與（C3-C7)-環烷基 -CxH2x-，其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個選 自下列之相同或相異取代基取代：羥基、（CrCJ-烷基 氧、羥基羰基與(CVCO-烷基氧羰基，且其中X係選自： 0、1 與 2 ; R27係選自：鹵素、（CVQ)-烷基、羥基-CyH2y-、 ❹ (CrC4)-烷基氧、側氧基、氰基、羥基羰基-CyH2y-、 (CrC4)-烷基氧羰基-CyH2r與胺基羰基-CyH2r，其中該 數字y係分別獨立選自：〇、1、2、3與4。 另一項此等實例為式I化合物，其中 A 為-CR6R7-; R1係選自：（CrC6)-烷基與(C3-C7)-環烷基-CuH2u-， 其中u係選自：0、1、2與3 ;
98 201016707 R2係選自：苯基與芳香系5員或6員單環系雜環殘 基，其包含1、2或3個選自N、〇與s之相同或相異 環雜原子’其中一個環氮原子可帶有一個氫原子或取& 基R21 ’且其中該苯基與芳香系雜環殘基可視需要於一 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R22取代； R3為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系環 殘基，其包含〇、1、2、3或4個選自n、〇與s之相 同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有一 ® 個氣原子或取代基R31，且其中一個或二個環硫原子可 帶有一個或二個側氧基，且其中該環殘基可視需要於一 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R32取代； R6與R7係分別獨立選自：氫、氟與(Ci_C4)_烷基或 共同形成(C2-C8)-烷二基； R21 為(CrC4)-烷基； R係選自.鹵素、輕基、胺基、氰基、經基幾基、 (C i-C4)-烧基氧幾基、r23、r23_〇_、r23_nh-、R23-N(R23)-、 ❹ R23-C(〇)-NH- 、R23-S(0)2-NH- 、R23-C(0)-、 R23-NH-C(0)-、R23-N(R23)-C(0)-、R23-NH-S(0)2-、R24、 r24-〇-與 r24-c(〇)_ ; R23為（CVC6)_烷基，其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：羥基、R25-S(〇)m-、羥 基羰基、R25-〇_C(〇)-、R24、R24_c(0)-、R25-0-、 R -C(〇)- 、R25-C(0)-NH- 、R25-S(0)2-NH-、 R -NH-S(0)2-NH-、R25-NH-C(0)-與 r25-n(r25)-c(o)-; 99 201016707 R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系 環殘基，其包含（^、㈠或⑽選自…^^ 相同或相異環雜原子，其中_個環氮原子可帶有— 原子或取代基R26，且其巾-個環硫原子可帶有一個或 二個侧氧基，且其中該環殘基可視需要於-個或多個環 奴原子上經相同或相異取代基R27取代；
—R 係，自.（Ci_C6)_烷基、（C3-C7)-環烷基_cwh2w_、 苯基與Het2’其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多 個選自下列之相同或相異取代基取代：羥基、（Cl_c士 燒基氧、（CrC：4)-烧基-S(0)m-、（crc4)-烷基磺醯基胺 基、經基羰基與(Ci-C4)-烧基氧幾基、氰基、胺基續酿 基、（CrC：4)-烷基胺基磺醯基、二((Ci_C4)_烷基)胺基磺 酿基、苯基與Het2，且其中R25之所有苯基與Het2均可 視需要於一個或多個環碳原子上經選自下列之相同或 相異取代基取代：鹵素、（CVCO-烧基、（c3_c7)_環烷基
-CWH2W-、經基、（crC4)-烧基氧與氰基，且其中該數字 w係分別獨立選自：0、1與2 ; R26係選自：（Ci-c4)-烷基與（c3_c7)-環烷基 -CXH2X- ’其中該炫基與環院基可視需要經一個或多個選 自下列之相同或相異取代基取代：羥基、（crc4)-烷基 氧、經基幾基與(CrC4)-炫基氧幾基，且其中X係選自： 〇、1 與 2 ; R27係選自：鹵素、（Ci-C4)-烷基、羥基-CyH2r、 (CrQ)-烷基氧、侧氧基、氰基、羥基羰基·CyH2y_、
100 201016707 (CrC4)-烷基氧羰基-CyH2r與胺基羰基-CyH2y-，其中該 數字y係分別獨立選自：〇、1、2、3與4 ; R31係選自：（CrC4)-烷基與苯基-CqH2q-，其中q係 選自：1與2 ; R32係選自：鹵素、（CrC4)-烷基、（C3-C7)-環烷基、 經基-(C1-C4)·烧基、（C1-C4)-烧基氧-(C1-C4)-烧基、輕 基、（crc4)-烷基氧、側氧基、（CVC4)-烷基_s(o)m-、胺 基、（Ci-Q)-烷基胺基、二((CrC4)-烷基)胺基、（CVC4)-® 烷基羰基胺基、（crc4)-烷基磺醯基胺基、氰基、苯基 -CrH2r-與Het2-CrH2r-，其中該數字r係分別獨立選自： 0、 1與2,且其中該苯基與Het2可視需要於一個或多個 環碳原子上經選自下列之相同或相異取代基取代：鹵 素、（CVQ)-烷基、羥基、（CVCU)-烷基氧與氰基；
Het2為芳香系5員或6員單環系雜環殘基，其包含 1、 2、3或4個選自N、0與S之相同或相異環雜原子， 其中一個環氮原子可帶有一個氫原子或(CrCU) -烷基取 ❹ 代基； m係選自：0、1與2，其中所有數字m均分別獨 立。 另一項此等實例為式I化合物，其中 A 為-CR6R7-; R1係選自：（CrC6)-烷基與(C3-C7)-環烷基-CuH2u-， 其中u係選自：0、1、2與3 ; R2係選自：苯基與芳香系5員或6員單環系雜環殘 101 201016707 基，其包含1、2或3個選自>1、〇與8之相同或相異 環雜原子’其中一個環氮原子可帶有一個氫原子或取代 基R ’且其中該苯基與芳香系雜環殘基可視需要於一 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R22取代； R3為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系環 殘基’其包含〇、1、2、3或4個選自n、〇與S之相 同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有一 個氳原子或取代基R31 ’且其中一個或二個環硫原子可 帶有一個或二個側氧基’且其中該環殘基可視需要於一❹ 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R32取代； R6與R7係分別獨立選自：氫、氟與(CrC4)-烷基或 共同形成(C2-C8)-烷二基’ R21 為(CVC4)-烷基； R22係選自：鹵素、羥基、胺基、氰基、羥基羰基、 (CrQ)·烷基氧羰基、R23、R23-〇-、R23-nh-、R23-N(R23)·、 R23-C(0)-NH- 、R23-S(0)2-NH- 、R23-C(〇)-、 r23-nh-c(o)-、R23-n(r23)-c(o)-、r23_nh-s(o)2-、R24、❿ R24-0-與 R24-C(〇)_ ; R23為(Q-C6)-烧基’其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：R25-S(〇)m-、胺基、經 基幾基、R25-〇C(0)-、胺基羰基、R24、R24-NH-、 R24-C(0)- ' R25-〇- ' R25-NH- ' R25-N(R25)- ' R25-C(0)- > R25-C(0)-NH- ' R25-S(0)2-NH- ' R25-NH-S(0)2-NH- > R25-NH-C(0)-與 r25_n(r25)_c(0)-; 102 201016707 四R為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環殘基’其包含〇、1、2、3或4個選自>^、〇與8之 =同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子/可帶有 一個氫原子或取代基R26 ’且其中一個環硫原子可帶有 一個或二個側氧基，且其中該環殘基可視需要於一個或 多個環碳原子上經相同或相異取代基R27取代； # R25 係選自：（CVC6)-烧基、（c3-c7)_環烷基_Cwh2w_、 _ 苯基與Het2’其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多 個選自下列之相同或相異取代基取代：（CrC4)-烷基 氧、（CrC4)-烧基-S(0)m-、（CVQ)-烧基續醯基胺基、胺 基、（CrC4)-烷基胺基、二((CrC4)-烷基)胺基、氰基、 經基羰基與(Ci_C4)_烷基氧羰基、胺基磺醯基、（Ci_C4)_ 烷基胺基磺醯基、二((crc4)-烷基)胺基磺醯基、苯基、 Het2與Het3 ’且其中R25之所有苯基與Het2均可視需要 於一個或多個環碳原子上經選自下列之相同或相異取 ❹ 代基取代：鹵素、（CrC4)-烷基、（c3_C7)_環烷基_Cwh2w_、 罗二基、（C1-C4)-炫基氧與氰基’且其中該數字w係分另ij 獨立選自：〇、1與2 ; R26係選自：（crc4)-烷基與（c3-c7)-環烷基 -CXH2X-’其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個選 自下列之相同或相異取代基取代：（C1_C4)_烷基氧、羥 基羰基與(CrC4)-烷基氧羰基，且其中X係選自：0、1 與2 ; R27係選自：鹵素、（crc4)-烷基、（q-Q)-烷基氧、 103 201016707 側氧基、氰基、羥基羰基-CyH2y-、（C1-C4)-烷基氧羰基 -CyH2y-與胺基羰基-CyH2y-，其中該數字y係分別獨立選 自：0、1、2、3與4， R31係選自：（CVCO-烧基與苯基_cqH2(T，其中q係 選自：1與2; R32係選自：鹵素、（Q-C4)-烷基、（C3-C7)-環烷基、 羥基-(CrC4)_烷基、（CrCU)-烷基氧-(CrQ)-烷基、羥 基、（CrC4)-烷基氧、側氧基、（Q-CO-烷基-S(0)m-、胺 基、（CVQ)-烷基胺基、二((Q-CO-烷基)胺基、（CrC4)- © 烷基羰基胺基、（CrC4)-烷基磺醯基胺基、氰基、笨基 -CrH2r-與Het2-CrH2r- ’其中該數字r係分別獨立選自： 0、1與2’且其中該苯基與Het2可視需要於一個或多個 環碳原子上經選自下列之相同或相異取代基取代：函 素、（crc4)·烧基、祕、（CrC核基 · ❹ ^為芳㈣5員或6員單縣雜顧H 或4個選自Ν、〇Μ之相同或相異環雜原子， ^環氮原子可帶有—㈣原子妹A):烧基取
Het為飽和之4員至7員置戸么 :或2個選自N、0與S之相同^異，:基，其 s亥雜環殘基可視需要經一個戈多個、展雜原子’ 相異取代基取代：氟與(cvC4)_烷美選自下列之相 m係選自：〇、1與2，甘木土’ 立。 其中所有數字m均分. 104 201016707 另一項此等實例為式i化合物，其中 A 為-CR6R7-; R1係選自：（CVQ)-烷基與(C3-C7)-環烷基-CuH2u-， 其中u係選自：0、1、2與3 ; K2係選自：苯基與芳香系5員或6員單環系雜環殘 基，其包含1、2或3個選自N、〇與S之相同或相異 環雜原子’其中一個環氮原子可帶有一個氫原子或取代 基R21 ’且其中該苯基與芳香系雜環殘基可視需要於一 φ 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R22取代； R3為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系環 殘基，其包含〇、1、2、3或4個選自N、Ο與S之相 同成相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有一 個氫原子或取代基R31，且其中一個或二個環硫原子可 帶有一個或二個側氧基，且其中該環殘基可視需要於一 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R32取代； R6與R7係分別獨立選自：氫、氟與(CrC4)-烷基或 ❹ 共同形成(C^-Cs)-烧二基； R21 為(Ci-CU)-烷基； R22係選自：鹵素、羥基、胺基、氰基、羥基羰基、 (cr c4)，烧基氧羰基、R23、R23-〇-、R23-nh_、R23-N(R23)-、 r23-C(0)-NH- 、R23-S(〇)2-NH- 、R23-C(0)-、 r23-nh-c(o)-、r23-n(r23)-c(0)-、R23-NH-S(0)2-、R24、 r24-0-與 R24_C(0)_ ; R23為(Ci-CJ-烷基，其可視需要經一個或多個選自 105 201016707 下列之相同或相異取代基取代：羥基、R25-S(〇)m-、R24、 R24-NH-、R24-C(0)-、r25-0-、R25_NH-、r25_n(r25)_、 R25-c(〇)- 、r25-c(〇)-nh- 、R25-S(0)2-NH-、 R25-NH-S(0)2-NH-、R25-NH-C(0)4 R25-N(R25)-C(0)-; R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環殘基’其包含〇、1、2、3或4個選自N、0與S之 相同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有 一個氫原子或取代基R26，且其中一個環硫原子可帶有 一個或二個侧氧基’且其中該環殘基可視需要於一個或⑬ 多個環碳原子上經相同或相異取代基R27取代； R25係選自：（CrQ)-烧基、（C3-C7)-環烷基-CwH2w-、 苯基與Het2,其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多 個選自下列之相同或相異取代基取代：羥基、 烷基-S(0)m-、（q-C4)-烷基磺醯基胺基、（CVQ)-燒基 氧、氰基、胺基磺醯基、（CrC士烷基胺基磺醯基、二 ((CrC4)-烷基)胺基磺醯基、苯基、Het2與Het3，且其中 R25中所有笨基與Het2均可視需要於一個或多個環碳原❹ 子上經選自下列之相同或相異取代基取代：_素、 (CrQ)-燒基、（C3_C7)_環烷基_CwH2w_、羥基、（Ci_c士 烧基氧與氰基，且其中該數字w係分別獨立選自 與2 ; R 係選自.（C1-C4)-烧基與（C3-C7)-環燒基 -CxHy ’其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個選 自下列之相同或相異取代基取代：羥基、（C1_C4)_燒基 106 201016707
R係選自.齒素、（Cl-C4)_燒基、經基-CyH2y-、 (CrQ)-烧基氧、侧氧基、氰基與胺基幾基_CyH2y_，其 中該數字y係分別獨立選自：〇、丨、2、3與4 ; R31係選自：（(Vc4)·燒基與苯基_CqH2q_，其中q係 選自：1與2; 一 R係選自.函素、（Crc4)-燒基、（C3-C7)_環烷基、 _ 髮基-(CrC4)-燒基、（C1_C4)-烧基氧-(Crc4)-烧基、羥 基、（Crc4)-烧基氧、侧氧基、（Ci_c4)_烧基-S(〇)m、胺 基、(Crc4)-烧基胺基、二((CrC4)_烧基)胺基、（Ci_c4)_ 烧基幾基胺基、（CrC4)-烷基磺醯基胺基、氰基、苯基 -CrH2r-與Het d ’其中該數字r係分別獨立選自： 〇—、1與2’且其中該苯基與Het2可視需要於—個或多個 環碳原子上經選自下列之相同或相異取代基取代：鹵 素、（Cf)-烧基、經基、.从烧基氧與氛基； ❹ Het2為芳香系5_貝或6_S單環祕環絲，其包含 卜2、3或4個選自N、〇與 其中一個環氮原子可帶有一 代基； 〇與S之相同或相異環雜原子， ‘有一個氫原子或(CrC4)-烷基取 1、2、3或4個撰自>1、〇彻〇上^^1_、._
107 201016707 立。 另一項此等實例為式i化合物’其中 A 為-CR6R7-; R係選自：（C1-C6)-烷基與(C3-C7)-環烷基_CuH2u_， 其中Μ系選自：〇、1、2與3 ;
美R係選自：苯基與芳香系5員或6員單環系雜環残 二其包含1、2或3個選自Ν、〇與S之相同或相異 :雜f子’其中-個環氮原子可帶有-個氫原子或輔 且其中3亥笨基與芳香系雜J哀殘基可視需要於一 個或多3個環碳原子上經相同或相異取代基R22取代； R3為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系驾 殘基’其包含0、1、2、3或4個選自N、〇與s之才目 同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有_ 個氫原子或取代基R31 ’且其中一個或二個環硫原子 帶有一個或二個側氧基，且其中該環殘基可視需要於一 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R32取代；
R6與R7係分別獨立選自：氫、氟與(CrC4)_烷基邊 共同形成(C2-C8)-燒二基； R21 為(crc4)·燒基； R係選自：鹵素、經基、胺基、氰基、經基幾基、 (Crc4)-烷基氧羰基、R23、r23_〇_、r23_nh-、R23-N(R23)_、 R23-C(0)-NH- 、R23-S(0)2-NH- 、R23-C(0)-、 R23-NH-C(0)-、R23_N(R23)-C(0)-、r23-nh-s(o)2-、R24、 R24-o-與 R24-C(0)-; 108 201016707 R23為(CrC6)-烷基，其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：羥基、R25-S(0)m-、R24、 R24_NH_、R24_C(〇)_、R25_〇_、R25_NH_、R25_N(R25)_、 R25-C(0)- 、R25-C(0)-NH- 、R25-S(0)2-NH-、 R25-NH-S(0)2_NH-、R25-NH-C(0)-與 R25-N(R25)-C(0)-; R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系
環殘基，其包含〇、1、2或3個選自N、〇與S之相同 或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有一個 氫原子或取代基R26，且其中一個環硫原子可帶有一個 或二個侧氧基，且其中該環殘基可視需要於一個或多個 環碳原子上經相同或相異取代基R27取代； R25 係選自：（Ci-C6)-烧基、（C3-C7)-環燒基_cwh2 _、 苯基，其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多値]i^自 下列之相同或相異取代基取代：羥基、
-S(0)m-、（CrC4)-烷基磺醯基胺基、（cvc：4)-燒基1氧二二 基續酿基、氰基、（C1-C4)-烧基胺基確醯基、 ^ ^ 一Ull七4)- 烷基)胺基磺醯基與苯基’且其中R之所有笨武均可視 需要於一個或多個環碳原子上經選自下歹彳之相$ 異取代基取代：鹵素、（C1-C4)-烧基、趣基 基氧與氰基，且其中w係選自：〇、1與2; R26 係選自：（C1-C4)-烧基與、OT ^ 7)- 烧基 -CxHk-，且其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個 選自下列之相同或相異取代基取代：羥基、5夕 基氧，且其中X係選自：0、1與2 ; 109 201016707 R27係選自：i素、（CVQ)-烷基、羥基_CyH2y_、 (CrCO-烷基氧、侧氧基、氰基與胺基羰基_CyH2y_，其 中該數字y係分別獨立選自：〇、1、2、3盘4; R31係選自：（CrC4)-燒基與苯基_CqH2q_，其中q係 選自：1與2 ; R32係選自：鹵素、（Crc4)-烷基、（C3_c7)_環烷基、 羥基-(CrQ)-烷基、（CrC4)-烷基氧_(Cl_c士烷基、羥 基、（CVC4)-烧基氧、侧氧基、（q-C^)·院基-S(0)m-、胺 基、（CrQ)-烧基胺基、二((CVQ)-烧基)胺基、（Q-C4)- ❹ 烧基幾基胺基、（CVC4)-烧基續醯基胺基、氰基、苯基 -CrHw與Het2-CrH2r-，其中該數字r係分別獨立選自： 0、1與2’且其中該苯基與Het2可視需要於一個或多個 環碳原子上經選自下列之相同或相異取代基取代：鹵 素、（CrCO-烷基、羥基、（cvcy-烷基氧與氰基；
Het2為芳香系5員或6員單環系雜環殘基，其包含 卜2、3或4個選自N、0與S之相同或相異環雜原子， 其中一個環氮原子可帶有一個氫原子或(crc4)-烧基取 © 代基； m係選自：0、1與2，其中所有數字ni均分別獨 立。 另一項此等實例為式I化合物，其中 A 為-CR6R7-; R1係選自：（Ci-Q)-烷基與(CrC7)-環烷基-CuH2u-， 其中U係選自：〇、1、2與3 ;
110 201016707 甘t 自苯基與芳香系5員或6員單環系雜環殘 。“、2或3個選自Ν、〇與s之相同或相異 環雜f子’其中-個環氮原子可帶有-個氫原子或取代 基R ，且其中該苯基與芳香系雜環殘基可視需要於一 個或多3個環碳原子上經相同或相異取代基R22取代； R3為飽和或不飽和之4 M至7員單環系或雙環系環 殘基，其包含〇、i、2、3或4個選自N、〇與s之相 ❿ 同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有一 個氫原子或取代基R3i，且其中一個或二個環硫原子可 帶有一個或二個側氧基，且其中該環殘基可視需要於— 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R32取代； R6與R7係分別獨立選自：氫、氟與(Ci_C4)_烷基或 共同形成(C2-C8)-烧二基； R 為（Ci-C4)-烧基； R22係選自：鹵素、羥基、胺基、氰基、羥基羰基、 (CrC4)-烷基氧羰基、R23、R23-〇-、R23_NH-、R23-N(R23)-、 R23-C(0)-NH-、R23-S(0)2-NH-、R23-C(0)-、 R23-NH-C(0)·、R23_N(R23)_C(0)-、R23-NH-S(0)2-、R24、 R24-0-與 R24-C(0)-; R23為（CrCd-烷基，其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：R25-S(0)m-、R24、 r24-c(o)-、r24-nh-、R25-0-、R25-NH-、R25-N(R25)-、 R25-C(0)- 、 R25-C(0)-NH- 、 R25-S(0)2-NH-、 R25-NH-S(0)2-NH-、r25-nh-c(o)-與 R25-N(R25)-C(0)-; 111 201016707 R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環殘基’其包含〇、1、2、3或4個選自N、0與S之 相同或相異環雜原子，其中—個或二個環氮原子可帶有 一個氫原子或取代基R26，且其中一個環硫原子可帶有 一個或二個侧氧基，且其中該環殘基可視需要於一個或 多個環碳原子上經相同或相異取代基R27取代； R係_選自：（Cl_C4)·烷基與（C3-C7)-環烷基 -CWH2W-、苯基與Het2,其中該烷基與環烷基可視需要 經一個或多個相同或相異之下列基團取代：（Ci_c心-烷❹ 基氧、（cr<：4)-烷基_s(〇)m-、（CrC4)_烷基磺醯基胺基、 胺基磺醯基、（CrQ)-烷基胺基磺醯基、二((Cl_c士烷基） 胺基磺醯基、氰基、苯基與Het2,且其中R25之所有笨 基與Het2均可視需要於一個或多個環碳原子上經選自 下列之相同或相異取代基取代：鹵素、（Ci_C4)_烷基、 (CrCj烷基氧與氰基，且其中w係選自：〇、1與2; 係選自·（C1-C4)-烧基與（C3-C7)-環燒基 X 2χ其中δ亥燒基與環烧基可視需要經一個或多個相 同或相異之(crc：4)-烷基氧取代，且其中χ係選自： 1與2 ; ,_R27係選自：鹵素、（Crc4)_烷基、（Ci_c4)·烷基氧、 氧基氰基與胺基裁基-CyH2y-，其中該數字y係選 自.0、1、2、3 與4， R31係選自：（CrC4)-烷基與苯基-CqH2q-，其中q係 選自：1與2 ; '、
112 201016707 R32係選自：鹵素、（Q-Q)-烷基、（C3-C7)-環烷基、 羥基-(CrQ)-烷基、（crC4)-烷基氧-(CkQ)-烷基、羥 基、（CVC4)-烷基氧、側氧基、（Cl_c4)_烷基4(0)^、胺 基、（c「C4)-烷基胺基、二((Cl-C4)_烷基)胺基、（CrC4)_ 烧基羰基胺基、（crc4>烧基橫醯基胺基、氰基、苯基 -CrH2r-與Het2-CrH2r- ’其中該數字r係分別獨立選自：
❹ 0、 1與2,且其中該苯基與Het2可視需要於一個或多個 環碳原子上經選自下列之相同或相異取代基取代：鹵 素、（CrC4)-烧基、羥基、（Crc4)_烧基氧與氰基；
Het2為芳香系5員或6員單環系雜環殘基，其包含 1、 2、3或4個選自N、〇與S之相同或相異環雜原子， 其中一個環氮原子可帶有一個氫原子或(c r c4)_烷基取 代基； m係選自：〇、1與2 ’其中所有數字m均分別獨 立。 另—項此等實例為式I化合物，其中 夂為指6尺7-; 其中::選選:::Ct 某，自：苯基與芳香系5員或6員單環系雜環殘 二2或3個選自N、W之相同或相異 個環氮原子可帶有-個氫原子或取代 瓣;二原 113 201016707 K3為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系環 殘基，其包含0、卜2、3或4個選自Ν、0與s之相 同戒相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有一 個氫原子或取代基R31，且其中一個或二個環硫原子可 带有一個或二個側氧基，且其中該環殘基可視需要於— 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R32取代； R6與R7係分別獨立選自：氫、氟與(CVC4)-烷基或 兵同形成(C2_C8)-烧二基， R21 為（CVQ)-烧基； © R22係選自：鹵素、羥基、胺基、氰基、羥基羰基、 (CrC4)-烷基氧羰基、R23、R23-〇-、R23-NH-、R23-N(R23)-、 r23-C(0)-NH- 、R23-S(0)2-NH- 、R23-C(0)-、 r23-nh-c(o)-、r23-n(r23)-c(o)-、r23-nh-s(o)2-、R24、 R24-o_與 r24-c(o)-; R23為(CrC6)-烷基，其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：R25-S(0)m-、R24、 k24-c(o)-、R24-NH_、R25-0_、R25-NH_、R25-N(R25)-、 O K25-C(〇)- 、R25-C(0)-NH- 、R25-S(0)2-NH-、 R25-NH-S(0)2-NH-、R25-NH-C(0)-與 R25-N(R25)-C(0)-; R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 瓖殘基，其包含〇、1、2或3個選自N、〇與S之相同 或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有一個 氣原子或取代基R26 ’且其中一個環硫原子可帶有一個 或二個側氧基’且其中該環殘基可視需要於一個或多個
114 201016707 環碳原子上經相同或相異取代基R27取代； R25係選自：（CrC4)-烧基與(c3-c7)-環烷基_cwH2vr 與苯基，其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個選 自下列之相同或相異取代基取代：（C^Q)-烷基氧、 (CrC4)-烧基-S(0)m-、（CrC4)-烧基續酿基胺基、氣基、 胺基續醯基、（Ci-C4)-燒基胺基績酿基、二((crc4)-燒基) 胺基磺醢基與苯基，且其中R25之所有笨基均可視需^ Q 於一個或多個環碳原子上經選自下列之相同或相異取 代基取代：齒素、（C丨-C4)-燒基、（(：3〇環烷基d-、 (Ci-C4)-烧基氧與氰基’且其中該數字w係分別獨立選 自·· 0、1 與 2 ; R26係選自：（cvcu)-烷基與（C3_C7)_環烷基 -CXH2X-，其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個相 同或相異之(CrC4)-烷基氧取代，且其中x係選自：〇、 4 2; Q R27係選自：鹵素、（CrQ)-烷基、（crC4)-烷基氧、 側氧基、氰基與胺基羰基-CyHy，其中該數字y係選 自：0、1、2、3與4， R 1係選自：（CrC4)-烧基與苯基_cqH2q-，其中q係 選自：1與2 ; R32係選自：鹵素、（crc4)-烷基、（c3-c7)-環烷基、 趣基-(CrC4)-烷基、（crc4)-烷基氧-(CVC4)-烷基、羥 基、（Crc4)-烧基氧、側氧基、（Ci-Q)-烧基-s(0)m-、胺 基、（CrC4)•烧基胺基、二((Q-C4)-烷基)胺基、（Q-CO- 115 201016707 烷基羰基胺基、（crc4)-烷基磺醯基胺基、氰基、笨基 -CrH2r-與Het2-CrH2r•，其中該數字r係分別獨立選自： 0、1與2’且其中該苯基與Het2可視需要於一個或多個 環碳原子上經選自下列之相同或相異取代基取代：自 素、（CrC4)-烷基、羥基、（CrC4)-烷基氧與氰基；
Het2為芳香系5員或6員單環系雜環殘基，其包含 卜2、3或4個選自N、0與S之相同或相異環雜原子， 其中一個環氮原子可帶有一個氫原子或(CrC4)-烷基取 代基； m係選自：〇、ι與2,其中所有數字m均分別竭 立。 另一項此等實例為式I化合物，其中 A 為-。116117-;
Rl係選自：（Crc6)-烷基與(c3-c7)-環烷基-CuH2u、， 其中U係選自：〇、1、2與3 ; R係選自：苯基與芳香系5員或6員單環系雜環殘 基’其包含1、2或3個選自N、〇與s之相同或相異 環雜，子，其中一個環氮原子可帶有一個氫原子或取& 且其中該本基與芳香系雜環殘基可視需要於一 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R2 2取代； R3為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系環 殘基，其包含0、1、2、3或4個選自n、〇與8之相 同，相異環雜原子’其中-個或二個環氮原子 個氫原子或取代基r31，且其中―個或二個環硫原子可 201016707 帶有一個或二個側氧基，且其中該環殘基可視需要於一 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R32取代； R6與R7係分別獨立選自：氫、氟與(Ci_C4)_烷基或 共同形成(C2-C8)-烷二基， R21 為(CrC4)_ 炫基； R係選自：鹵素、經基、胺基、氰基、經基幾基、 (C r C4)-烷基氧羰基、R23、R23_〇_、R23_NH_、R23_N(R23)_、 R 3-C(0)-NH- 、R23-S(0)2-NH- 、R23-C(0)-、 R23-NH-C(0)-、R23_N(R23)-C(0)-、R23_NH-S(0)2-、R24、 R24-0-與 R24-C(〇)-; R23為(CrC6)-烷基，其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：R25_s(〇)m_、胺基、胺 基羰基、R24、R24-NH-、R24-C(0)-、r25_〇_、R25_NH_、 r25-n(r25)·、r25-c(o)-、r25-c(0)-nh-、r25-s(o)2-nh-、 R25-NH-S(0)2-NH-、R25_NH-C(0)-與 R25-N(R25)-C(0)-; R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環殘基，其包含〇、1、2、3或4個選自N、0與S之 相同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有 一個氳原子或取代基R26，且其中一個環硫原子可帶有 一個或二個侧氧基，且其中該環殘基可視需要於一個或 多個環碳原子上經相同或相異取代基R27取代； R25係選自：（CrC4)-烷基與（C3-C7)-環烷基 _CwH2w-、苯基與Het2,其中該烷基與環烷基可視需要 經一個或多個選自下列之相同或相異取代基取代： 117 201016707 (crc4)-烷基氧、（CVC4)-烷基-S(0)m-、胺基、（CrCO-烷基胺基、二((CrC4)-烷基)胺基、胺基磺醯基、（CrCd-烷基胺基磺醯基、二((CVC4)-烷基)胺基磺醯基、苯基、
Het2與Het3,且其中R25之所有苯基與Het2均可視需要 於一個或多個環碳原子上經選自下列之相同或相異取 代基取代：鹵素、（Crc4)-烷基、（C3-C7)-環烷基-CwH2w-、 羥基、（CVC4)-烷基氧與氰基，且其中該數字W係分別 獨立選自：0、1與2 ; R26係選自：（CrC4)-烷基與（C3-C7)-環烷基 0 -CXH2X-，其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個選 自下列之相同或相異取代基取代：（CrC4)-烷基氧，且 其中x係選自.〇、1與2;及 R係選自：鹵素、（Cl_C4)_烷基、（Ci_C4)_烷基氧、 侧氧基、氮基與胺基幾基-CyH2y-，其中該數字y係選 自：〇、1、2、3與4， R係選自：（Ci_C4)-烷基與苯基-CqH2q-，其中q係 選自：1與2; 32 . © R係選自：鹵素、（Cl_C4)_烷基、（C3_C7)_環烷基、 經基-(Cl-C4)-燒基、（Crc4)_烧基氧-(CrC4)-烧基、羥 基、（CrC4)_烷基氧、側氧基、（cvc4)-烷基-s(0)m-、胺 基、烷基胺基、二((Cl-C4)·烷基)胺基、（Cl-C4)-烧基Μ基胺$' (C1_C4)_燒基續酿基胺基、氛基、苯基 -CrH2r-與Het •，其中該數字r係分別獨立選自： 〇 2且其中該苯基與Het2可視需要於一個或多個 118 201016707 環碳原子上經選自下狀相同或相異取代基取代：_ 素、（CVC4)-烧基、錄、（CVc4)·炫基氧與氰基；
Het2為芳香系5員或6貝單環系雜環殘基，其包含 1%2'3或4個選自Ν、〇與S之相同或相異環雜原子， 其中了個環氮料可帶有〜個氫原子或(Q -C4)-烧基取 代基；
Het為飽和之4員至7員單環系雜環殘基，其包含 1或2㈣自K、〇與S之相同或相異環雜原子，其中 f雜環殘基可視需要經1或多個選自下列之相同或 相異取代絲代：氟與(kc4)•絲； 立。m係選自· G、1與2 ’其中所有數字m均分別獨 π凡寻X例為式 儿兮物，其中 Α 為-CRV. 其 環雜原子’其巾―個n Q &s u目同或相異 基R21，且其二:=Γ有一個氯原子或取代 子上經相㈣#取代基於一 殘基，其包含ΓΓΓΠ至7員單縣或雙環系環 同或相〜，其 119 201016707 個氫原子或取代基r3i，且其中一個或二個環硫原子可 帶有一個或二個侧氧基，且其中該環殘基可視需要於一 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R32取代； 與R7係分別獨立選自：氫、氟與(Cl_C4)_烷基或 共同形成(C2-C8)-烷二基； R21 為(crc4)-烧基； R22係選自：鹵素、羥基、胺基、氰基、羥基羰基、 (Ci-C4)-烧基氧幾基、R23、r23_〇_、R23_NH_、R23_N(R23)_、 R23-C(0)-NH-、R23-S(0)2-NH-、R23-C(0)-、 R23-NH-C(0)_、R23_N(R23)-C(0)-、r23-nh-s(o)2-、R24、 R24-0-與 R24-C(0)_ ; 23 R為(CrC6)-烧基，其可視需要經一個或多個相同 或相異之選自下列之取代基取代：R25_s(0)m•、胺基、 胺基叛基、R24、R24-NH-、R24-C(0)-、R25-〇-、R25_NH~、 r25-N(R25)-、R25-C(0)-、R25_C(0)-NH-、R25-S(0)2-NH-、 R25-NH-S(0)2-NH-、R25_NH-C(0)-與 R25-N(R25)-C(0)_ ; R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環殘基，其包含〇、1、2或3個選自N、Ο與s之相同 或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有一個 氫原子或取代基R26，且其中一個環硫原子可帶有一個 或二個側氧基，且其中該環殘基可視需要於一個或多個 環碳原子上經相同或相異取代基R27取代； R25係選自：CVC4)-炫基與(c3-c7)-環烧基-CwH2w-與苯基，其中該烧基與環烧基可視需要經一個或多個選 201016707 自下列之相同或相異取代基取代：（c^c ) ^其氧 (CrC4)-烧基-S(0)m-、（CVC4)-烧基續離基胺基、胺某 (Q-C4)-烧基胺基、二((CVC4)-烧基)賤基、氰美、γ某 石黃醯基、（C1-C4)-烧基胺基項醢基、二c 1# 基磺醯基、苯基與Het3 ’且其中R'所有Ά可： 需要於一個或多個環碳原子上經選自了列之相同或相 異取代基取代：鹵素、（C1-C4)-烧基、經其 ^^ &丞、（CVC4)-烷
基氧與氰基，且其中W係選自：0、1與2; R26係選自：（CVC4)-烧基與（Go環烷基 •CxH^’其中該炫基與環烷基可視需要經一個或多個相 同或相異之(q-C4)-烷基氧取代，且其中χ係選自：〇、 1與2 ; R27係選自.鹵素、（CrCJ-烧基、烧基氧、 側氧基、亂基與胺基幾基-CyH；2y- ’其中該數字y係選 自：0、1、2、3與4， R31係選自：（CVC4)-烷基與苯基_CqH2q_，其中q係 選自：1與2 ; R32係選自：鹵素、（CVQ)-烷基、（c3_C7)_環烷基、 經基-(Ci-C4)-炫基、（CrC4)-烧基氧-(crc4)_烧基、經 基、（CrC4)-烧基氧、側氧基、（crc4)-烧基-s(0)m-、胺 基、（CrC4)-烷基胺基、二((CVC4)·烷基)胺基、（CrCU)-烷基羰基胺基、（CrC4)_烷基磺醯基胺基、氰基、苯基 -CrH2r-與Het2-CrH2r- ’其中該數字r係分別獨立選自： 0、1與2,且其中該苯基與Het2可視需要於一個或多個 121 201016707 環碳原子上經選自下列义知 素K)·縣、縣、=或相異取代基取代：函 广仏)-烷基氧與氰基； 1 9 1七λ加或6員單環系雜環殘基，其包含 卜2、3或4個選自Ν、〇^ 〇 其中-個環I原子可帶有^二相同或相異環雜原子故 代基； ’個氫原子或(CVQ)-烷基取
Het為飽和之4員至7吕。0 1 XT η ^ 員早環系雜環殘基，其包含 1或2個選自Ν、0與S之相 該雜環殘基可視需要經一個之 ' 相異取代絲代：_cvc核基^ ^之相门 m係選自：〇、1與2，甘士土’ ^ 立 Φ 、 其中所有數字m均分別獨 另—項此等實例為式I化合物，盆中 A 為-CR6R7-; 八 R1係選自：（cvc6)-烷基鱼rc Γ、严p世 其中U係選自：0小2與/;、（CVC7)城基-咖〆 Θ R係選自：苯基與芳香系$吕 員或6員單環系雜環殘 二雜ίΓ厶t3個選自N、〇與s之相同或相異 5且ίΐ:，?子可帶有-個氫原子或取代 土 u八中0亥本基與方香系雜環殘基可視需要於 或不飽和之4員至7員單環 系 二二:二1、2、3或4個選自N、〇與s: 同或讀原子，其中—個或二個環氮原子可帶有一 122 201016707 個氫原子或取代基R31，且其中一個或二個環硫原子可 帶有一個或二個侧氧基，且其中該環殘基可視需要於一 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R32取代； r6與R7係分別獨立選自：氳、氟與(q-co-烷基或 共同形成(C2_C8)_燒二基； r21 為(C1-C4)-烧基； R 2係選自：由素、經基、胺基、氰基、經基羰基、 (c! -c4)-烷基氧艘基、R23、R23_〇_、R23_NH_、r23_n(r23)_、 R23-C(〇)-NH- 、r23.S(〇)2-NH- 、R23.C(〇)_ 、 R -NH-C(O)- > R23-N(R23)-C(0)-' R23-NH-S(0)2- > R24 . R24-0-與 R24-C(〇)_ ; R為(CVC6)-烧基，其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：R25_S(〇)m_、羥基羰基、 R25-0-C(0)-、胺基羰基、R24、R24 NH、r24_c(〇)、 R25_〇_、R25_NH_、R25 N(R25) 、r25_c⑼、 R25-C(0)-NH-、R25-S(〇)2_NH-、R25-NH-S(0)2-NH-、 R25-NH-C(0)-與 R25-N(R25)-C(0)-; 24 R為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 %殘基，其包含0、1、2、3或4個選自N、〇與s之 相同或相異環雜原子’其中一個或二個環氮原子可帶有 一個氫原子或取代基R26 ’且其中一個環硫原子可帶有 -個或二侧氧基，且其巾該環殘基可視需要於一個或 多個環碳原子上經相同或相異取代基R27取代； R25係選自：（CVC4)-烷基與（C3_C7)_環烷基 123 201016707 -CWH2W-、苯基與Het2，其中該烧基與環烧基可視需要 經一個或多個選自下列之相同或相異取代基取代： (CJ-C4)-炫基氧、（Ci-Cd-烧基-S(0)m-、（Ci-C4)-烧基續 醢基胺基、氰基、羥基羰基與(CrC4)-烷基氧羰基、胺 基績酿基、（Cj-C4)-烧基胺基項酿基、二((c^C4)·烧基） 胺基磺醯基、笨基與Het2，且其中R25之所有苯基與 Het均可視需要於一個或多個環碳原子上經選自下列 之相同或相異取代基取代：鹵素、（CrC4)-烷基、（C3-C7)-環院基-CWH2W-、（Ci-C4)-烧基氧與氰基，且其中該數字 © w係分別獨立選自：〇、1與2 ; R26係選自：（CVQ)-烷基與（c3_C7)_環烷基 -CwHw ’其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個 選自下列之相同或相異取代基取代：（Cl_C4)_烷基氧、 羥基羰基與(CrC4)-烷基氧羰基，且其中x係選自·· 〇、 1與2 ; r27係選自：鹵素、（CrC4)-烷基、（q-CU)-烷基氧、 側氧基、氰基、經基擬基-CyHy、（CVC4)-烧基氧幾基❹ -CyHb-與胺基羰基_cyH2y-，其中該數字y係分別獨立選 自：0、1、2、3與*4， R31係選自：（(VC4)-烷基與笨基_CqH2q-，其中q係 選自：1與2， R32係選自：鹵素、（CrC4)-烷基、（c3-C7)-環烷基、 經基-(CVC4)-烷基、（Cl-C4)·烷基氧_(Cl_C4)-烷基、羥 基、（CrC4)-烧基氧、側氧基、（CrC4；)_烷基、胺
124 201016707 基、（CrC4)-院基胺基、二((Ci-Q)-烷基)胺基、（CpCA 烧基Ik基胺基、（C1-C4)-烧基續酿基胺基、氮基、苯基 -CrHh-與Het2-CrH2r- ’其中該數字r係分別獨立選自： 0、 1與2,且其中該苯基與Het2可視需要於一個或多個 環碳原子上經選自下列之相同或相異取代基取代：鹵 素、（C1-C4)-烧基、經基、（crc4)-烧基氧與氰基；
Het2為芳香系5員或6員單環系雜環殘基，其包含 1、 2、3或4個選自N、〇與S之相同或相異環雜原子， 其中一個環氮原子可帶有一個氫原子或(CrC4)_烷美取 代基； m係選自：0、1與2，其中所有數字m均分別獨 立。 另一項此等實例為式I化合物，其中 A 為-CR6R7-;
R1係選自：（crC6)-烷基與(c3-c7)-環烷基-CuH2u-， 其中U係選自：0、i、2與3 ; U R係選自：苯基與芳香系5員或6貝單環系雜環殘 基其包含1、2或3個選自N、〇與S之相同或相異 環雜f子，其中—個軌原子可帶有-個氫原子或取代 基R ，且其中該苯基與芳香系雜環殘基可視需要於一 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R22取代； R3為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環李環 殘基’其包含0小2、3或4個選自N、〇與二; 同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有— 125 201016707 個氫原子或取代基R31，且其中一個或二個環硫原子可 帶有一個或二個側氧基，且其中該環殘基可視需要於一 個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R32取代； R6與R7係分別獨立選自：氳、氟與(CrC4)-烷基或 共同形成(C2-C8)-烷二基； R21 為(CrC4)-烷基； R22係選自：鹵素、經基、胺基、氰基、經基幾基、 (q-C4)-烷基氧羰基、R23、R23-0-、R23-NH-、R23-N(R23)-、 R23-C(0)-NH- 、R23-S(0)2-NH- 、R23-C(0)- 、 φ R23-NH-C(0)-、R23-N(R23)-C(0)-、R23-NH-S(0)2-、R24、 R24-0-與 R24-C(〇)-; R 3為（Ci-C6)-烧基’其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：R25-S(0)m_、羥基羰基、 R25-OC(0)-、R24、R24-C(0)-、R25_0_、R25-C(〇)-、 r25-c(o)-nh-、r25-s(o)2-nh-、r25-nh-s(o)2-nh-、 r25-nh-c(o)-與 r25-n(r25)_c(o)·; R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系❹ 環殘基’其包含〇、1、2、3或4個選自N、0與S之 相同或相異環雜原子’其中一個環氮原子可帶有一個氫 原子或取代基R26 ’且其中一個環硫原子可帶有一個或 二個側氧基，且其中該環殘基可視需要於一個或多個環 碳原子上經相同或相異取代基R27取代； R25係選自：（C「C4)-烷基與（c3-C7)-環烷基 -CWH2W-、苯基與Het2,其中該烷基與環烷基可視需要 126 201016707 經一個或多個選自下列之相同或相異取代基取代： (Ci-C4)-烧基氧、（CVC4)-烧基-S(0)m-、（Crc4)-烧基續 醯基胺基、氰基、羥基羰基與(CrC4)-烷基氧幾基、胺 基㈣醢基、（CrC4)-烧基胺基績酿基、二烧基） 胺基磺醯基、苯基與Het2，且其中R25之所有苯基與 Het2均可視需要於一個或多個環碳原子上經選自下列 之相同或相異取代基取代：鹵素、（cvao-烷基、（C3_c7)_ %燒基-CWH2W-、（C1-C4)-烧基氧與氰基，且其中該數字 w係分別獨立選自：〇、1與2 ; R26係選自：（CrC4)·烷基與（C3-C7)-環烷基 _CxH2x- ’其中該院基與環烧基可視需要經一個或多個選 自下列之相同或相異取代基取代：（CrCO-烷基氧、羥 基羰基與(CrC4)-烷基氧羰基’且其中X係選自：〇、1 與2 ; R27係選自：鹵素、（CrC4)-烷基、（Ci-CO-烧基氧、 側氧基、氰基、羥基羰基-CyHy、（CrC4)·烷基氧羰基 -CyH2厂與胺基羰基_cyH2y- ’其中該數字y係分別獨立選 自：0、1、2、3與4， R係選自：（C1-C4)-烧基與苯基-CqH2q-，其中q係 選自：1與2; r32係選自：鹵素、（CrC4)-烷基、（C3-C7)-環烷基、 經基-(cvco-烧基、（CrC4)-烧基氧-(CVCU)-烧基、羥 基、（Ci-C4)-烷基氧、側氧基、（CrC4)-烷基-S(0)m-、胺 基、（CrC4)-烷基胺基、二((CVQ)-烷基)胺基、（q-CO- 127 201016707 烷基羰基胺基、（eve、^ -CrH2r-與脱偶广H基雜基胺基、I基、笨基 η 1叙9 ^甘^ 其中該數字Γ係分別獨立選自： 援瑞肩手卜r、該本基與Het2可視需要於-個或多個 環碳原子上經選自下列 ^ lu 之相同或相異取代基取代：鹵 ’、\丄二元土、羥基、烷基氧與氰基； et 芳香系5負或6員單環系雜環殘基，其包含 卜2、3或4個選自]^、〇與8之相同或相異環雜原子， 其中-個軌原子可帶有—個氫原子或(Ci_C4)_烧基取 代基， m係選自：〇、i與2，其中所有數字m均分別獨 立。 關於如上述定義之所有此等實例化合物，其適用於 如式1化合物之一般定義或本文明確說明之任何具體實 施例之所有其他結構元素，或具有本文所述及結構元素 實例之任何一種或多種明確定義，且該等化合物呈其任 何立體異構型、或立體異構型依任何比例形成之混合 物’及其生理上可接受之鹽類，及其中任一者之生理上❹ 可接受之溶劑合物亦為本發明之主題。 另一類與如本發明明確具體實施例所定義之任何 結構元素或此等元素之定義有關且為本發明主題之本 發明化合物實例為式Ia-l至Ia-6、Ib-l至Ib-18、Ic-l 至1c_18、Id-l 至 Id_18、ie-1 至 Ie_l8、If-l 至 If-l8、Ig-l 至 Ig-18、Ih-l 至 ih_i8、Ik-1 至 Ik-18、Im-1 至 Im_i8、
In-1 至 In-18、Ip_i 至 ip-18、Iq-1 至 Iq-18、Ir-1 至 Ir_i8 128 201016707 化合物、其任何立體異構型或立體異構型依任何比例形 成之混合物，及其生理上可接受之鹽類，與其中任一者 之生理上可接受之溶劑合物，其定義如下，且其中“〇号 痛(oxapyr)”代表如下式基團
其中自該畤唑并嘧啶環2-位置伸出之直線代表該 噚唑并嘧啶環與在式I中代表R2之苯基、呋喃-2-基、 0比σ定-3-基、°比^定-4-基、n塞吩-2-基或癌咬-5-基鍵結之自 由鍵，而自4唑并嘧啶環之5-位置伸出之直線代表該畤 唑并嘧啶環與式I中基團A或代表A之CH2基團鍵結 之自由鍵：
Ia-Ι 苯基-畤嘧-CH2-R3 la-2 咬喃-2-基-0亏π密-CH2_R la-3 °比咬-3-基-°寻哺-(^2-尺3
la-4 π比π定基-4-基-°亏痛-CH^-R la-5 d塞吩-2-基-α 号哺-CH2-R3 la-6 喊17定-5-基-π亏哺-CH^-R
Ib-1 R2-^ 嘧-CH2-苯基 Ib-2 R2-噚嘧-CH2-嗎啉-4-基 Ib-3 鳴唆-1_基 129 201016707
Ib-4 Ib-5 Ib-6 Ib-7 Ib-8 Ib-9 lb-10 lb-11 lb-12 lb-13 lb-14 lb-15 lb-16 lb-17 lb-18 Ic-1 Ic-2 Ic-3 Ic-4 Ic-5 Ic-6
Ic-7 R2-啐嘧-CH2-[ 1，4]氧氮雜環庚-4-基 R2-4 嘧-CH2-[1,2,3]三唑-1-基 R2-4 嘧-CH2-[1，2,4]三唑-1-基 R2-嘮嘧-CH2-硫嗎啉-4-基 R2-噚嘧-CH2-咪唑-1-基 R2-4嘧-CH2-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5- 基 R2-噚嘧-CH2-氮雜環丁-1-基 R2-哼嘧-CH2-咪唑啶-1 -基 R2-哼嘧-CH2-哌畊-1-基 R2-嘮嘧-CH2-吡唑-1-基 R2-噚嘧-CH2-噻唑啶-3-基 R2-1^ °密- R2-n·^· 比α定-2-基 R2-呤嘧-CH2-吡啶-3-基 R2-a·^ 定·4-基 苯基-噚嘧-A-苯基 苯基-畤嘧-A-嗎啉-4-基 苯基-°亏响-A-娘咬-1 -基 苯基-呤嘧-A-[l，4]氧氮雜環庚-4-基 苯基-畤嘧-A-[l，2,3]三唑-1-基 苯基-畤嘧-A-[l，2,4]三唑-1-基 苯基-σ亏嘴-A-硫嗎嚇·_4-基 201016707
Ic-8 苯基号鳴-A-p米σ坐-1-基 Ic-9 苯基嘧-A-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基
Ic-ΙΟ苯基-崎嘧-A-氮雜環丁-1-基 Ic-11苯基-畤嘧-A-咪唑啶-1-基 Ic-12苯基-畤嘧-A-哌畊-1-基 Ic-13苯基-崎鳴基 Ic-14苯基-噚嘧-Α-嘆唑咬-3-基 Ic-15苯基嘴-Α-π比D各咬-1-基 Ic-16 苯基-π亏19密-A-atba定-2-基 Ic-17苯基-噚嘧-A-吡啶-3-基 Ic-18苯基-σ号11 密-A-n比唆-4-基
Id-1 11 夫喃-2-基-σ亏鳴-A-苯基
Id-2 α夫喃-2-基-π亏癌-A-嗎嚇>-4-基
Id-3 σ夫喃-2-基-今喊-A-派咬-1-基
Id-4 呋喃-2-基-畤嘧-A-[l，4]氧氮雜環庚-4-基
Id-5 呋喃-2-基-畤嘧-A-[l，2,3]三唑-1-基
Id-6 呋喃-2-基-<4 嘧-A-[l，2,4]三唑-1-基
Id-7 σ夫喃-2-基亏鳴-A-硫嗎嚇*-4-基
Id-8 σ夫喃-2-基喊-A-11米唾-1-基
Id-9 呋喃-2-基-畤嘧-A-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1] 庚-5-基
Id-10呋喃-2-基-呤嘧-A-氮雜環丁-1-基 131 201016707
Id-11 °夫喃-2-基亏鳴-Α-^σ坐唆-1-基 Id-12呋喃-2-基-4嘧-Α-哌畊-1-基 Id-13 咦17南-2-基-今响基 Id-14 π夫喃-2-基-π亏嘲-A-^塞。坐唆^-3-基 Id-15 π夫喃-2-基-0亏嘴-人-°比洛'^-1-基 Id-16 吱喃-2-基-崎°密-A-nit^-2-基 Id-17 σ夫喃-2-基-π亏响-Α-π比咬-3-基 Id-18 π夫喃-2-基-ϋ亏嘴-A-ntb咬-4-基
Ie-1 π比咬-3-基-0亏鳴-A-苯基 Ie-2 β比咬-3-基°密-A-嗎琳-4-基 Ig-3 π 比-3-基-σ亏 -A-5^ -1 -基 Ie-4 。比啶-3_基-崎嘧-A-p〆]氧氮雜環庚-4-基 Ie-5 0比咬-3-基-B号嘴-入-[1,2,3]三〇圭-1-基 Ie-6 〇比°定-3-基-0号响-八-[1,2,4]三〇圭-1-基 Ig-7 β比唆-3-基-σ亏鳴硫嗎嚇>-4-基 Ie-8 0比°定-3-基-B号痛-Α-_ β坐-1-基 Ie-9 吡啶-3-基-畤嘧-A-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1] 庚-5-基
Ie-10 etbe定-3-基-σ亏痛-A-氣雜ί辰丁-1-基 Ie-11 π比咬-3-基-今^-Α-π米唾π定-1-基 Ie-12 °比咬-3-基-α号嘴-Α-°辰°井-1-基 Ie-13 °比°定-3-基密基 Ie-14 °比咬-3-基-崎鳴-Α-β塞唆咬-3-基 201016707
Ie-15 β比咬-3-基-鳴-A-*1 比基 Ie-16 B比α定-3-基比咬-2-基 Ie-17 π比β定-3·基-α亏°^-A-atba定-3-基 Ie-18 11 比 ^^-3-基·"。亏 比α定-4-基
If-Ι 吼啶-4-基-啐嘧-A-苯基
If-2 吡啶-4-基-崎嘧-A-嗎啉-4-基
If-3 吼唆-4-基-今11 密-A_fl底唆-1-基
If-4 吡啶-4-基-噚嘧-A-[ 1,4]氧氮雜環庚-4-基
If-5 ntb 咬-4-基-σ亏喷-A-[ 1，2,3]二 ^坐-1 -基
If-6 π 比 °定-4-基-σ号嘴-A-[l，2,4]三 °坐-1-基
If-7 吡啶-4-基-畤嘧-A-硫嗎啉-4-基
If-8 吡啶-4-基-噚嘧-A-咪唑-1-基
If-9 吡啶-4-基-畤嘧-A-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1] 庚-5-基
If-ΙΟ吡啶-4-基-崎嘧-A-氮雜環丁-1-基 If-11 吡啶-4-基-畤嘧-A-咪唑啶-1 -基 If-12 °比咬-4-基-σ号鳴-Α-π底0井-1-基 If-13 0比咬-4-基-σ号0密-Α-σ比唾-1-基 If-14 11比咬-4-基-σ号鳴-A-°塞唾咬-3-基 If-15 °比0定-4-基_0号癌-A-0比咯0定-1-基 If-16 Dtba定-4-基亏基 If-17吡啶-4-基-噚嘧-A-吡啶-3-基 If-18 °比唆-4-基-崎鳴-八-吼咬-4-基 133 201016707
Ig-1 塞吩-2-基-0亏响-A-苯基
Ig-2 嗔吩-2-基-σ亏痛-A-嗎淋-4-基 Ig-3 σ塞吩·2-基-0亏喷-A-旅咬-1-基 Ig-4 噻吩-2-基-畤嘧-A_[l，4]氧氮雜環庚-4-基 Ig-5 嗟吩-2-基今痛·Α·[1，2,3]三嗤_1 基 Ig-6 σ塞吩_2_基-11号痛-A_[l，2,4]三嗤-1·基
Ig-7 σ塞吩-2-基-响-A-硫嗎琳-4-基
Ig-8 σ塞吩-2-基-^亏-Α·味0坐-1 -基
Ig-9 噻吩-2-基-噚嘧-A-2-氧雜-5-氮雜雙環[2·2.1] 庚-5-基
Ig-ΙΟ σ塞吩-2-基-σ号痛-Α-氛雜壞丁-1_基 Ig-11嗟吩-2-基-今癌-Α-咪嗤咬-1-基 Ig-12嗟吩-2-基-σ号嘴-人-略0井-1-基 Ig-13噻吩-2-基啐嘧-Α-吡唑-1·基 Ig-14噻吩-2-基-嘮嘧-A-噻唑啶-3-基 Ig-15 ϋ塞吩-2-基·0亏 τϊ^_Α-σ比鳴^咬__1_基 Ig-16嗟吩-2-基-亏痛 Α·°比ϋ定-2基 Ig-17 σ塞吩-2-基-13亏 定_3·基
Ig-18 σ塞吩-2-基_^亏p密σ定:4-基
Ih-Ι 嘧啶-5-基-畤嘧-A-苯基 Ih-2 嘧啶-5-基_畤嘧_A-嗎啉-4-基 Ih-3 嘧啶-5-基-畤嘧-A-哌啶-1-基 134 201016707
Ih-4 嘧啶-5-基-噚嘧-A-[l，4]氧氮雜環庚-4-基 Ih-5 嘧啶-5-基-啐嘧-A-[l，2,3]三唑-1-基 Ih-6 嘧啶-5-基-噚嘧-A-[l,2,4]三唑-1-基 Ih-7 嘧啶-5-基-噚嘧-A-硫嗎啉-4-基 Ih-8 嘧啶-5-基-崎嘧-A-咪唑-1-基 Ih-9 嘧啶-5-基-噚嘧-A-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1] 庚-5-基
Ih-ΙΟ嘧啶-5-基-崎嘧-A-氮雜環丁-1-基 Ih-ΙΙ嘴咬-5-基-崎嘴-Α-^β坐e定-1-基 Ih-12嘧啶-5-基-畤嘧-A-哌畊-1-基 Ih-13嘧啶-5-基-噚嘧-A-吡唑-1-基 Ih-14嘧啶-5-基-噚嘧-A-噻唑啶-3-基 Ih-15嘧啶-5-基-噚嘧-A-吡咯啶-1-基 Ih-16嘧啶-5-基-啐嘧-A-吡啶-2-基 Ih-17嘧啶-5-基-嘮嘧-A-吡啶-3-基 Ih-18嘧啶-5-基-噚嘧-A-吡啶-4-基
Ik-Ι 苯基-畤嘧-CH2-苯基
Ik-2 苯基-吟嘧-CH2_嗎啉-4-基
Ik-3 苯基-呤嘧-CH2-哌啶-1-基
Ik-4 苯基-呤嘧-CH2- [ 1,4]氧氮雜環庚-4-基
Ik-5 苯基-啐嘧-CH2-[1,2,3]三唑-1-基
Ik-6 苯基-啐嘧-CH2-[1,2,4]三唑-1-基
Ik-7 苯基-畤嘧-CH2-硫嗎啉-4-基 135 201016707
Ik-8 苯基->4嘧-CH2-咪唑-1-基 Ik-9苯基-畤嘧-CH2-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚 -5-基
Ik-10苯基-崎嘧-CH2-氮雜環丁-1-基 Ik-11苯基-畤嘧-CH2-咪唑啶-1-基 Ik-12苯基-噚嘧-CH2-哌畊-1-基 Ik-13苯基-哼嘧-CH2-吡唑-1-基 Ik-14苯基-哼嘧-CH2-噻唑啶-3-基 Ik-15苯基-啐嘧-CH2-吡咯啶-1-基 Ik-16苯基-哼嘧-CH2-吡啶-2-基 Ik-17苯基·啐嘧-CH2-吡啶-3-基 Ik-18苯基-畤嘧-CH2-吡啶-4-基
Im-1 呋喃-2-基-崎嘧-CH2-苯基 Im-2 σ夫喃-2-基-。亏鳴-CH2··嗎嚇^-4-基 Im-3 π夫喃-2-基-σ亏嘴-CH2_派咬-1 -基 Im-4呋喃-2-基-噚嘧-CH2- [ 1，4]氧氮雜環庚-4-基 Im-5呋喃-2-基-噚嘧-CH2-[1，2,3]三唑-1-基 Im-6呋喃-2-基-畤嘧-CH2- [ 1，2,4]三唑-1 -基 Im-7 α夫11 南-2-基-^亏嘴-CH2_硫嗎琳-4-基 Im-8 呋喃-2-基-噚嘧-CH2-咪唑-1 -基 Im-9呋喃-2-基-嘮嘧-CH2-2-氧雜-5-氮雜雙環 [2.2.1]庚-5-基
Im-10呋喃-2-基-呤嘧-CH2-氮雜環丁-1-基 201016707
Im-ll 0夫喃-2-基 Im-12 α夫喃-2-基-
Im-13 α夫喃-2-基-σ号β密-CH2-n比°坐-1-基 Im-14咬喃-2-基-σ等痛-CH2-Β塞β坐11 定-3 -基 Im-15 α夫17南-2-基-σ号鳴-CH2-atb^e定-1-基 Im-16 α夫喃-2-基-π号痛-CH2-ntb^-2-基 Ιπι-17 σ夫喃-2-基-0½比咬-3-基 Im-18 σ夫喃-2-基-σ寻鳴-CH2_att* 咬-4-基
In-1 吡啶-4-基-噚嘧-CH2-苯基 Ιη-2 σ比唆-4-基-σ§·嘴-CH〗-嗎嚇Ί-基 In-3 吼咬-4-基-σ号嘴-CH2-^0定-1-基 In-4 吡啶-4-基·哼嘧-CH2-[1，4]氧氮雜環庚-4-基 In-5 吡啶-4-基-噚嘧-CH2-[1，2,3]三唑-1-基 In-6 °比唆-4-基-崎'1密-(^112-[1,2,4]三'1圭-1-基 In-7 吡啶-4-基-噚嘧-CH2-硫嗎啉-4-基 In-8 17比咬-4-基-σ等σ密-CH^-0米σ坐-1_基 In-9 吡啶-4-基-噚嘧-CH2-2-氧雜-5-氮雜雙環 [2.2.1]庚-5-基
In-10吡啶-4-基-噚嘧-CH2-氮雜環丁-1-基 In-11吡啶-4-基-噚嘧-CH2-咪唑啶-1-基 In-12吡啶-4-基-噚嘧-CH2-哌畊-1-基 In-13 π比咬-4-基号痛-CH2-4ba坐-1-基 In-14吼17定-4-基-崎痛-CH2-11 塞唾π定-3-基 137 201016707
In-15吡啶-4-基-哼嘧-CH2-吡咯啶-1-基 In-16 °比 -4-基亏 咬基
In-17吼咬^心基·13亏响-CH2·11比^^-3-基 In-18 π比咬_-4_基 _°亏 _4-基
Ip-1 σ比咬_-3-基-0亏苯基
Ip-2 基-。亏嘴 _CH2_ 嗎嚇^-4-基
Ip-3 °比 -3·基亏响1 -基 Ip-4 吼啶-3-基-啐嘧·Οί2-[1，4]氧氮雜環庚-4-基 Ip-5 吼咬_3_基-4嘴-(^112-[1，2,3]三吐-1-基 Ip-6 吡啶-3-基-畤嘧_CH2_[1，2,4]三唑-1-基 Ip-7 11比。定-3-基亏嘯-CH2-硫嗎咐*-4-基 Ip-8 °比咬-3-基-σ号嘴-CH2_^ σ坐-1-基
Ip-9 吡啶-3-基-呤嘧_CH2-2-氧雜-5·氮雜雙環 [2.2.1]庚-5_ 基
Ip-10吡啶_3_基-呤嘧-CH2-氮雜環丁-1-基 Ιρ·11吡啶-3-基-崎嘧-CH2-咪唑啶-1-基 Ιρ· 12 σ比°定_3_基亏嘴-CH2-娘·13井-1 基 Ιρ-13 σ比咬-3_基嘴_0^2_°比°坐-1-基 Ip -14 ϋ比唆_·3-基-°亏响-CH2_1^ ϋ坐 ^^_3·基 Ip -15 °比_3_基-°亏 _CH2-ntti°定-1 基 Ip-16 α比咬^_3_基-°亏 ^-CH2-ntbϋ定_2-基 Ιρ-17 ϋ比咬_-3-基亏 基
Ip -18 π比咬_-3-基-°亏 -CH2_att* -4-基 138 201016707
Iq-1 σ塞吩-2-基亏苯基
Iq-2 嗟吩-2-基-吟哺-CH2-嗎淋-4-基
Iq-3 σ塞吩-2-基-σ亏13密-CH2_t^ 咬_1 -基
Iq-4 噻吩-2·基畤嘧-CH2-[1，4]氧氮雜環庚-4_基
Iq-5 噻吩-2-基嘧-CH2-[1，2,3]三唑-1-基
Iq-6 噻吩-2_基-噚嘧-CH2-[1，2,4]三唑-1·基
Iq-7 σ塞吩-2-基-0亏^-CH2-硫嗎琳-4-基
Iq-8 σ塞吩-2-基-1% 米峻-1-基
Iq-9 噻吩-2-基-噚嘧-CH2-2-氧雜-5-氮雜雙環 [2·2·1]庚·5·基
Iq-ΙΟ σ塞吩-2_基-0亏氮雜极丁-1-基 Iq-ΙΙ嗟吩-2-基癌-CH2-味唾唆-1-基 Iq-12 σ塞吩·2-基-0号痛。井-1_基 Iq-13 嗟吩-2-基基 Iq-14 σ塞吩-2-基嘴-CH2-^°坐咬-3-基 Iq-15嗟吩-2-基-ϋ亏σ密-CH〗·ϋ比洛咬_ 1 -基 Iq· 16 σ塞吩_2_基-今癌_CH2-tItbσ定-2-基 Iq-17 ϋ塞吩-2-基-。亏 -CH2-°比唆·-3-基 Iq-18 σ塞吩-2_基-p亏哺^^-4-基
Ir-1 鳴咬_-5-基_0亏嘴_(^112-本基 Ir-2 。密 °定-5-基亏ϋ密-CH2-嗎1基
Ir-3 鳴咬-5-基-σ密-ΟΗ2·σ底咬-1-基
139 201016707
Ir-4 Ir-5 Ir-6 Ir-7 Ir-8 Ir-9 Ir-10 Ir-11 Ir-12 Ir-13 Ir-14 Ir-15 Ir-16 Ir-17 Ir-18 嘧咬-5-基 嘧咬-5-基 鳴咬-5-基 嘧咬-5-基 鳴咬-5-基 、°亏嘧-CH2_[1，4]氧氮雜環庚_4_基 、呤嘧-CH2-[1，2,3]三唑-^基 土 '°号嘧-CH2-[1，2,4]三唑小^ ~σ号嘧-CHs-硫嗎啉-4-基 号嘧-CH2-咪唑-1-基 『2 2 11 & -、嘧-CH2_2_氧雜-5-氮雜雙環 ίϋΐ』庚>5-基 喷咬-5-基、吗鳴-CH2-氮雜環丁小基 射基号嘧-CH2-味唾唆-1-基 喊咬-5-基、喝喷_Ch2·派喷小基 嘧啶-5-基—号嘧_CH2_吡唑心基 癌咬-5·基HCH2-嘆嗤咬-3-基 癌咬-5·基HCH2-"比洛咬小基 鳴咬-5-基.喝嘧_CH2_d比啶_2_基 °密七5•基'吗喷-CHy比啶-3-基 嘴咬_5·基HCH2』比啶-4-基 其中式 Ia_1 至 la-6、Ib-Ι 至 lb-18、Ic-1 至 lc-18、 Id-1 至 Id-18、Ie-l 至 Ie_18、If l 至 If l8、Ig l 至 Ig]8、 Ih-1 至 Ih-18、Ik-l 至 Ik>18、Im l 至 至 In i8、
Ip-1 至 Ip-18、Iq-1 至 Iq_18、^ 至 IM8 化合物中，基 團A、R、R與R如式i化合物或本文說明之任何具 體實施例中之定義’且在式I中代表R2之基團苯基、 σ夫σ南-2-基、p比咬-3-基、ϋ比咬-4-基、嗟吩-2-基與鳴Π定-5- 140 201016707 基可視需要於一個或多個環碳原子上經相同或相異取 代基R22取代，且與式I中代表A之基團A或〇12基團 鍵結之基團苯基、嗎啉_4_基、哌啶_丨_基、[丨川氧氮雜 環庚-4-基、[1，2,3]三唑小基、[丨二糾三唑-1·基、硫嗎啉 -4-基、咪吐-1-基、2_氧雜_5_氮雜雙環[2 2]]庚_5_基、 氮雜環丁-1-基、咪唑啶―丨―基、哌畊_丨_基、吡唑基、 嘆嗤咬-3-基、吡咯啶基、吡啶_2_基、吡啶_3_基、吡 啶-4-基(該基團於式以基團R3代表）可視需要於—個 或多個環碳原子上經相同或相異取代基R32取代，若為 基團咪唑啶-1-基與哌畊_丨_基時，其中一個環氮原子可 帶有-個氫原子或取代SRl ^為基團硫嗎琳I基與 噻唑啶-3-基時，環硫原子可帶有一個或二個侧氧基。 另一項此等實例為式I化合物，其中 A為-(CRVWrWr、/其+ a與b係分 別獨立選自：0與1 ; R 係選自：（crc6)-烷基、（C2_C6)_烯基、（C2_c6)_ 快基、（CVC7)-環烧基-CuH2# HetLCuHh-，其中 u 係 選自：0、1、2與3 ; R係選自：苯基、萘基與芳香系之5員至1〇員單 環或雙％系雜環之殘基，其包含1、2或3個選自N、〇 與S之相同或相異環雜原子，其中一個環氮原子可帶有 一個氫原子或取代基R21’且其中該苯基、萘基與芳香 系雜裱之殘基可視需要於一個或多個環碳原子上經相 同或相異取代基R22取代； 141 201016707 R3為飽和或不飽和之4員至ι〇員單環系或雙環系 環之殘基’其包含〇、卜2、3或4個選自N、〇與S 之相同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶 有一個氫原子或取代基R31，且其中一個或二個環硫原 子可帶有一個或二個侧氧基，且其中該環之殘基可視需 要於一個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R32取 代； R4、R5、R8與R9係分別獨立選自：氫、氟與(crc4)-燒基； ❹ R6與R7係分別獨立選自：氫、氟與(CrC4)-烷基或 共同形成(C2-C8)-烷二基； R 係選自·（C1-C4)-烧基與（C3-C7)-環烧基 ~CvH2V- ’其中v係選自：0、1與2; R22係選自：鹵素、羥基、（CrCO-烷基-S(0)m-、胺 基、硝基、氰基、羥基羰基、（CrC4)-烷基氧羰基、胺 基羰基、胺基磺醯基、R23、R23-0-、R23-NH-、 R23_n(r23)-、R23-C(0)-NH-、R23-S(0)2-NH-、R23-C(0)-、 〇 R23-nh_c(o)-、R23-N(R23)_C(0)-、R23-NH-S(0)2-、R24、 R24-o-與 r24_c(o)_ ; R23為(CrC6)-烷基’其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：羥基、（crc4)-烷基 -S(0)m-、胺基、羥基羰基、（CVC4)-烷基氧羰基、胺基 羰基、R24、R24-C(0)-、R25-0-、R25-NH-、R25-N(R25)-、 K^-C^CO-NH-、R25-S(0)2-NH-、R25_NH-S(0)2-NH-、 142 201016707 R25-NH-C(〇)，與 r25_n(R25)-C(0)_ ; R24為飽和或不飽和之4員至7員單壤系# 基，其包含0、1、2或3個選自N、0與s之4目殘 異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有一個 子或取代基R26,且其中一個環硫原子可帶有一個或二 個側氧基’且其中該環之殘基可視需要於一個或多個環 碳原子上經相同或相異取代基R27取代； R25係選自：（CrC6)-烷基與（C3_C7)-環烷基 -CwH2w- ’其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個 選自下列之相同或相異取代基取代：經基、（CrC4)-炫 基氧、胺基、（CVC4)-烧基胺基、：((Cl_c4)_炫基)胺基、 羥基羰基與(CrC4)-烷基氧羰基，且其中w係選自：0、 1與2 ; R26係選自：（CVC4)-烷基與（c3_C7)_環烷基 -CxHy’其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個選 自下列之相同或相異取代基取代：羥基、（Ci_C4)_烷基 氧、羥基羰基與(CrC4)_烷基氧羰基，且其中乂係選自： 0、1 與 2 ; 、 _尺係選自：鹵素、（CrC4)-烷基、羥基、（CrC4)-烷基^、側氧基、氰基、羥基羰基-CyH2y-、（CrC4)-烷 基氧羰基-CyHy與胺基羰基_CyH2y_，其中該數字y係分 別獨立選自：0、1、2、3與4 ; 係選自：（Cl-c4)·烧基、苯基_CqH2q_、（CrC4)_ 烧基5¾醯基、（CrC4)-烧基魏基與r33_〇_c(〇)_，其中q 143 201016707 係選自：1、2與3，且其中該苯基可視需要經一個或多 個選自下列之相同或相異取代基取代：鹵素、（Ci_c4)_ 烧基、（CVC4)-燒基氧與氰基；
R32係選自：鹵素、（Cl-C4)-烷基、（C3_C7)_環烷基、 經基-(CVC4)-燒基、（CrC4)_烷基氧_(Ci_C4)_烷基、羥 基、（CrC4)-燒基氧、側氧基、（Ci_c4)_烧基_s(〇)m_、胺 基、（CrCJ-燒基胺基、二((Ci_C4)_烧基)胺基、（Ci_c4)_ 烷基羰基胺基、（C1-C4)-烷基磺醯基胺基、硝基、氰基、 (CrC4)-烷基羰基、羥基羰基、R34_〇_c(〇)_、胺基羰基、 (CrC4)-烷基胺基羰基、二((Ci_C4)_烷基)胺基羰基、胺 基磺醯基、（CrC4)-烷基胺基磺醯基、二((Ci_C4)_烷基) 胺基磺醯基、苯基-CrH2r-與Het2-CrH2r-，其中該數字！· 係分別獨立選自：G、1、2與3，且其中該苯基與Het2 可視需要⑨-個或多個環碳原子上經選自下列之相同 或相異取代基取代：时、（Ci_C4H^基 氧與氰基；
R33與R34係分別獨立選 環烷基-CsHy與苯基-CtH2r , 與t係選自：1與2 ; 自：（Ci-C4)-烧基、（C3-C7)-其中s係選自：〇、ι與2
Het為飽和之 .1 /貝早環系雜環之殘基，： 二^2:固選自N 〇與8之相同或相異環雜原子 糸利；：：糊子鍵結，其中該雜環之殘基可視' 自下狀㈣—基取代：丨 144 201016707
Het2為芳香系5員或6員單環系雜環之殘基，其包 含1、2或3個選自N、0與S之相同或相異環雜原子， 其中一個環氮原子可帶有一個氫原子或(Ci_C4)_烧基取 代基； m係選自：〇、1與2,其中所有數字瓜均分別獨 立；
其中所有環烷基均分別獨立，且與任何其他取代基 分別獨立，其可視需要經一個或多個選自下列之相同或 相異取代基取代：氟與(CVC4)-烷基； 其中所有烷基、烷二基、CqH2q、CrH2r、CsH2s、CtH2t、 CuH2u、CvH2v、CwH2w、CxH2x、CyH2y、埽基與块基均分 另J獨立，且與任何其他取代基分別獨立其可視需要經 一個或多個氟取代基取代； 其任何立體異構型，或立體異構型依任何比例形成 之混合物與其生理上可接受之鹽類，及其中任一者之生 理上可接受之溶劑合物。 另一項此等實例為式Ϊ化合物，其中 為-(CR R )a-CR6R7- ’其中a係選自：〇與i ; 你ιΛ係選自.（Cl<：6)_烧基、（C3-C7)_環烷基d- ” Het^CuHy，其中u係選自：〇、1與2 ·， R係選自·苯基與芳香系5胃至6員單環系雜環 其包含1或2個選自N、〇與S之相同或相異 二;;子’其中—個環氮原子可帶有-個氫原子或取代 土 ’且其中該笨基與芳香系雜環之殘基可視需要於 145 201016707 一個或多個環碳原子上經相同或相異取代基尺22取代； R3係選自：苯基與飽和或不飽和之4員至7員單環 系環之殘基，其包含1或2個選自n、0與S之相同或 相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有—個氫 原子或取代基R31’且其中一個或二個環硫原子可帶有 一個或二個侧氧基，且其中該環之殘基可視需要於一個 或多個環碳原子上經相同或相異取代基R32取代； R4、R5、R8與R9係分別獨立選自：氫與(Ci C心_ 烧基； R6與R7係分別獨立選自：氫與(〇ν(：4)-烷基或共同 形成(C2-C5)-焼··~~基， R21係選自：（q-CU)-烷基； R22係選自：鹵素、經基、胺基、氰基、經基幾基、 (CrC4)-烷基氧羰基、R23、R23-〇-、R23-NH-、r23_n(r23)_、 R23-C(0)-NH- 、R23-C(0)- 、R23-NH-C(0)-、 r23-n(r23)-c(o)-、R24、r24_〇-與 R24-c(o)_; R23為（CrC6)-烷基’其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：羥基、胺基、羥基羰基、 (CrQ)-烷基氧羰基、R24、r24-c(〇)-、R25-〇_、R25_NH_、 R25-N(R25)-與 r25-c(o)-nh-; R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系環之殘 基，其包含〇、1或2個選自Ν、Ο與S之相同或相異 環雜原子，其中一個或二個環氮原子可帶有一個氫原手 或取代基R26,且其中一個環硫原子可帶有一個或二個 201016707 側氧基’且其令該環之殘基可視需要於一個或多個環碳 原子上經相同或相異取代基R27取代； R25係選自：（crC6)•烷基，其中該烷基為可視需要 經一個或多個選自下列之相同或相異取代基取代：羥 基、（crc：4)-烧基氧、di((CrC4)_烧基)胺基、羥基羰基 與(C1-C4)-燒基氣幾基； R係選自‘（CrC4)-烧基，其中該烧基為可視需要 經一個或多個選自下列之相同或相異取代基取代：羥 基、羥基羰基與(CVQ)-烷基氧羰基； R27係選自：氟，（CVC4)·烷基、羥基羰基-CyH2y$ (CrC4)-炫基氧羰基_Cyii2y_，其中該數字y係分別獨立 選自：0、1與2 ; R31 係選自：（CrC4)-烷基、笨基-CqH2tr與(CVC4)-烷基磺醯基，其中q係選自：〗與2，且其中該苯基可 視需要經一個或多個選自下列之相同或相異取代基取 代：鹵素、（CrC4)-烷基、（CrC4)-烷基氧與氰基； R32係選自：i素、（CrQ)-烷基、（C3-C7)-環烷基、 經基-(crC4)-烷基、（Cl_C4)_烷基氧_(Cl_C4)_烷基、羥 基、（crC4)-烷基氧、側氧基、（Cl_c4)_烷基、胺 基、（C「C4)-烷基胺基、二((Cl_c4)_烷基)胺基、（Ci_c4)_ 燒基羰基、經基幾基、R34-0-C(0)-、苯基-CrH2r-與 HeP-CrHy’其中該數字r係分別獨立選自：〇、1與2， 且其中該苯基與Het2可視需要於一個或多個環碳原子 上經選自下列之相同或相異取代基取代··鹵素、（CrC4)- 147 201016707 炫基、（crc4)-烷基氧與氰基； R係選自：（Q-C4)-烧基；
Het為飽和之4員至7員單環系雜 含1個選自N、Ο與S之雜原子，且係^之殘基’其包 子鍵結’其中該雜環之殘基可視需要二二-個環碳原 下列之^或相異取代基取代：氟與固選自 人1 ΐΐ = ΐ t5貝或6員單環系雜環之殘基，其包 與LI相同或相異環雜原子，其 個4原子可帶有-個氫原子或((Vc核基取代 m係選自：〇、1與2，盆中路女如一 立； ❹ 八中所有數予m均分別獨 其中所有環絲均分_立，且與任何其他取代 分別獨立，其可視需要經一個或多個選自 相異取代基取代：氟與(cvc4)-燒基； ° 封所有烷基、烷二基、CqH2q、C32r、CuH2u與
CyH2y均分別獨立，且與任何其他取代基分別獨立其 可視需要經一個或多個氟取代基取代， 其任何立體異_ ’或讀異構型絲何比例形成 之混合物，及其生理上可接受之鹽類，及其中任一者之 生理上可接受之溶劑合物。 另一項此等實例為式I化合物，其中 A 為-CH2-; R1係選自：（CrC6)-烷基； 148 201016707 R3係選自：苯基與飽和或不飽和5員至7員單環系 環之殘基’其包含1或2個選自Ν、Ο與S之相同或相 異環雜原子’其中一個或二個環氮原子可帶有—個氮原 子或取代基R31，且其中一個或二個環硫原子可帶有一 個或二個侧氧基，且其中該苯基與環之殘基可視需要於 一個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R32取代； 且所有其他基團與數字均如式I化合物或任何明確 說明之本發明具體實施例或結構元素定義之—般定義， 其任何立體異構型或立體異構型依任何比例形成 之混合物，及其生理上可接受之鹽類，及其中任一者之 生理上可接受之溶劑合物。 另一項此等實例為式I化合物，其中 A 為 _CH2-; R1係選自：（CrC6)-烷基； R係選自：苯基’其可視需要經一個或多個相同或 相異取代基R22取代； R3係選自：苯基與飽和或不飽和5員至7員單環系 環之殘基，其包含1或2個選自N、0與S之相同或相 異環雜原子’其中一個或二個環氮原子可帶有一個氫原 子或取代基R31，且其中一個或二個環硫原子可帶有一 個或二個側氧基，且其中該苯基與環之殘基可視需要於 —個或多個環碳原子上經相同或相異取代基R32取代； 且所有其他基團與數字均如式I化合物或任何明癌 說明之本發明具體實施例或結構元素定義之一般定義， 149 201016707 其任何立體異構型或立體異構型依任何比例形成 之混合物，及其生理上可接受之鹽類，及其中任一者之 生理上可接受之溶劑合物。 另一項此等實例為式I化合物，其中 R31 係選自：（Q-CO-烷基、苯基_CqH2q_、（Ci_C4)_ 烧基續酿基與(C1-C4)-烧基幾基，其中q係選自：1、2 與3 ,且其中該苯基可視需要經一個或多個選自下列之 相同或相異取代基取代：鹵素、（C^-Q)-烷基、（CrC4)-燒基氣與氛基； ❿ R32係選自：鹵素、（CVCO-烷基、（C3-C7)-環烷基、 羥基-(CrC4)-烧基、（CVC4)-烧基氧-(CVQ)-烧基、羥 基、（CVC4)-烧基氧、側氧基、（Crc4)_院基_s⑼m、胺 基、（CrC4)-烧基胺基、二((Ci_C4)_烷基)胺基、（Ci_c4)_ 烷基羰基胺基、（CrC4)-烷基磺醯基胺基、硝基、氰基、 (CrC4)-烷基羰基、胺基羰基、（CrC4；H^基胺基羰基、 二((C「C4)-烷基)胺基羰基、胺基磺醯基、（Ci_c:烷基 胺基磺醯基、二((CVC4)-烷基)胺基磺醯基、苯基_CrH2r_❹ 與Het2-CrH2r-，其中該數字r係分別獨立選自：〇、i、 2與3，且其中該苯基與Het2可視需要於一個或多個環 碳原子上經選自下列之相同或相異取代基取代：鹵素、 (CrC4)-烷基、羥基、（c^cj-烷基氧與氰基； 且所有其他基團與數字均如式I化合物或任何明確 說明之本發明具體實施例或結構元素定義之一般定義， 其任何立體異構型或立體異構型依任何比例形成 150 201016707 之混合物，及其生理上可接受之鹽類，及其中任一者之 生理上可接受之溶劑合物。 本發明另一主題為製備式I化合物與其鹽類與溶劑 合物之方法，製得化合物且示於下文中。其中一種製法 係由式II化合物與式III化合物反應，產生式I化合物，
其中式II與III化合物中基團A、R1、R2與R3如 式I化合物之定義，且其他官能基可呈保護型或呈前體 基團，以後再轉化成最終基團。式III化合物之基團L1 為可經親核性取代之脫離基，例如：鹵原子，如：氯、 漠或蛾*或績酿基氧基^如：芳基續酿基氧或烧基續驢 〇 基氧，如：苯磺醯基氧、4-硝基苯磺醯基氧、4-曱基苯 磺醯基氧(=甲苯磺醯基氧）、曱磺醯基氧或三氟曱磺醯 基氧。式II化合物亦可呈另一種互變異構型，例如：7-經基-崎β坐并[5,4-d>密咬衍生物，其中在式II中與今。坐 并°密咬環系之6-位置之環氮原子鍵結之移動氩原子係 與附接7-位置之環碳原子鍵結。若適用時，此點適用於 出現在可呈不同於式中所代表化合物之任何其他互變 異構型之式I化合物製法中之所有化合物。 151 201016707 式II與III化合物反應為在帶有基團L1之基團R1 上碳原子之親核性取代反應，且在習此相關技藝之人士 I知此等反應之標準條件下進行。通常，該反應在惰性 溶劑中，例如：烴或氯化烴，如：苯、曱苯、二甲苯、 氣苯、二氯曱烷、氯仿或二氯乙烷，醚類，如：四氫呋 喃(THF)、二0号烷、二丁醚、二異丙基醚或1ϊ2_二曱氧 基乙烷(DME)’醇類，如：曱醇、乙醇或異丙醇，酮類， 如：丙酮或丁-2-酮，酯類，如：乙酸乙酯或乙酸丁酯， 腈類.如.乙腈，醯胺類，如：Ν，Ν-二曱基曱醮胺(DMF) ® 或Ν-甲基吼洛咬-2-酮(ΝΜΡ)，或溶劑混合物，於約2〇。匸 至約100°C之溫度下，例如：於約4〇〇c至約80。(^之溫 度下進行，依特定情況而定。通常為了促進式π化合物 之親核性及/或與反應期間所釋出酸之結合性，可添加 鹼，例如：三級胺，如：三乙基胺、乙基二異丙基胺或 Ν-曱基嗎琳’或無機鹼，如：鹼金屬氫化物、氫氧化物、 碳酸鹽或碳酸氫鹽，如：氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋或碳酸氫鈉，或烷醇鹽或胺化❹ 物，如：曱醇鈉、乙醇鈉、曱醇鉀、第三丁醇鉀、胺化 鈉或一異丙基胺化鋰。式II化合物亦可另外先經鹼處 理，並轉化成鹽後，再與式III化合物反應。除了與式 III化合物反應外，式Π化合物亦可與式rLqjj醇（其中 R1如式I化合物之定義，且其他官能基可呈保護型或前 體基團型）’於Mitsunobu反應中，在偶氮二綾酸酯（如： 偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯）與膦(如：三 152 201016707 笨基膦或三丁基膦）之存在下，於惰性非質子性溶劑， 例如：醚類，如：THF或二哼烷中反應，轉化成式j化 合物（參見 0. Mitsunobu，Synthesis (1981)，1-28)。 式II化合物製法可由式IV胺基丙二酸酯與式v活 化致酸竹生物反應’產生式VI化合物’後項化合物再 與式VII化合物反應，產生式vm化合物，後項化合 物再環化形成噚唑并[5,4-d]嘧啶環系，產生式π化合
式V、VI、VII與VIII化合物之基團Α、以與r3 如式I化合物之定義，且其他官能基可呈保護型或前體 基團型’以後再轉化成最終基團。式〗乂與VI化合物之 基團R'可為烧基’如：（CVC3)-烷基，例如：如：甲基 或乙基。式V化合物之基團L2為可經親核性取代之脫 153 201016707 ’特定言之’可為鹵原子，如：氯或溴，因此式乂 化口物可為縣自化物。L2亦可為例如··式r2_c(〇)_〇 =合物’因此式V化合物可為竣酸酐。此製程之反應 如同式I化合物製法中進行之所有其他反應，所使 用之起始化合物及/或所得之產物亦可呈鹽型。例如： 式IV與VII化合物可呈酸加成鹽使用，如：鹽酸鹽。 式IV與V化合物之反應可在胺與活化羧酸衍生物 (如：醯基齒化物或酸酐）之醯化反應之標準條件下進 行。通常’該反應在惰性溶劑，例如：烴或氣化烴，如：❹ 苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷， 喊類’如：THF、二喝烷、二丁醚、二異丙基醚或DME， 酮類’如：丙酮或丁-2-酮’酯類，如：乙酸乙酯或乙酸 丁酯’或水，或溶劑混合物中，於約_1〇〇C至約4〇。〇 之溫度下，例如：於約0oC至約30oC之溫度下進行。 通常進行該反應時係添加鹼，例如：三級胺，如：三乙 基胺、乙基二異丙基胺或N-曱基嗎啉，或無機鹼，如： 驗金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，如：氫氧化鋼、Q 氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉。式VI與VII 化合物之反應通常在惰性溶劑，例如：醇類，如：曱醇、 乙醇或異丙醇’或醚類，如：THF、二哼烷或DME， 或溶劑混合物中’於約20°C至約80。(：之溫度下，例如： 於約40。(：至約80。(：之溫度下’於鹼例如：烷醇鹽，如： 甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀或第三丁醇鉀之存在下進行。 式VIII化合物形成式Π化合物之環化反應宜在_化 4 154 201016707 磷，如：五氯化磷或磷醯氯或其混合物之存在下，於惰 性溶劑，例如：烴或氯化烴，如：苯、曱苯、二曱苯、 氯苯、二氯曱烷、氣仿或二氯乙烷中，於約20°C至約 100。(：之溫度下，例如：於約50°C至約80°C之溫度下 進行。 另一種製備式I化合物之方法中，由式VI化合物 改與式IX脒替代式VII脒反應，所得式X化合物環化 成式XI化合物，再與式III化合物反應，產生式XII化 ® 合物，後項化合物之基團 -A-Η經溴化後，產生式XIII溴中間物，其再與式XIV 化合物反應(若式I化合物之基團R3利用環氮原子鍵結 時，亦即式XIV之氫原子與環氮原子鍵結），或如下述 與其他化合物反應，轉化成式I化合物。 ❹ 155 201016707
式IX、X、XI、XII與XIII化合物之基團R1、R2 與R3如式I化合物之定義，且其他官能基可呈保護型 或前體基團型，以後再轉化成最終基團。式XIV化合 物之基團R3如式I化合物之定義，且其他官能基可呈 保護型或前體基團型，以後再轉化成最終基團，但其限 制條件為R3包含至少一個帶有氩原子之環氮原子。式 IX、X、XI、XII與XIII化合物之基團A為基團-CR6R7-， 其中R6與R7如式I化合物之定義。本發明一項具體實 施例中，依此方法得到式I化合物與個別之式XIII溴中 間物，其中基團A為基團-CH2-。 201016707 上述有關式νι與VII化合物之反應、式vm化合 物形成式II化合物之環化反應及式π與m化合物之反 應同樣亦分別適用於式VI與lxe化合物之反應、式x 化合物形iU XI化合物之環化反應及式XI與m化合 物之反應。式XII化合物形成式xm化合物之漠化反應 可利用例如.臭號_亞胺(NBS)進行。此等利用NBS U化反應it常在惰性溶劑’例如：氯化烴，如··四氯 甲烷中，於自由基發劑(例如：偶氮雙異丁腈(AIBN))之 ° 存在下，於約60〇c至約1〇〇。〇之溫度下，例如：於約 80oC之溫度下進行。除了式xnub合物之單演化反應 外’此等式XII化合物之涘化反應可能產生另有氮原子 被溴原子置換之化合物，特定言之，產生二溴化化合 物’其中在基團A中，除了式χπ所示之氮原子外，另 一個代表R6或R7之氫原子係被溴原子置換。例如：若 式XII化合物之基團-A-Η為基團_Ch3時，此等溴化反 應可能產生式ΧΙΠ中基團_α_Βγ為基團 ❹ -CH2Br之化合物及改包含基團-CHBr2替代基團_CH2Br 之化合物。此等包含基團-CHBr2之二溴化化合物（包括 呈單離型及與單溴化化合物形成之混合物型）可利用合 適之還原劑（如：亞磷酸二烷基酯，例如：亞磷酸二 ((Ci-C4)-烧基)酯，如.亞璘酸二乙酯）轉化成所需之式 XIII單溴化化合物。此等利用亞磷酸二烷基酯之轉化反 應通常在惰性溶劑，例如：醚類，如：THF或二畤烷戒 DME中，於約-10°C至約30〇c之溫度下，例如：約 157 201016707 之溫度下’在鹼，例如._ 或三乙基胺之存在下進杆二級胺，如：乙基二異丙基胺 進仃。式XIV化合物（其包含一個
手，+鍵結基團R3與基目A之環氮原 h衣，、子與式χιν所示之氣原子鍵結式 ，匕：物反應’其係類似式Π與m化合物之親核性 取代反應’通常在惰性_、例如：煙或氣化烴，如： 苯、曱苯、一曱苯、氯笨、二氣曱烷、氯仿或二氣乙烷， 謎類，如：THF、二今燒、二丁喊、二異丙基鱗或〇ΜΕ， 醇類’如：曱醇、乙醇或異丙醇，酮類，如：丙酮或丁 -2-酮，酯類，如：乙酸乙酯或乙酸丁酯，腈類，如：乙 腈，酿胺類，如：DMF或NMP，或溶劑混合物中，於 約0 C至約100oC之溫度下，例如：於約〇。匸至約4〇〇c 之溫度下’宜添加驗’例如：三級胺，如：三乙基胺、 乙基一異丙基胺或N-曱基嗎琳，或無機驗，如：驗金 屬氫化物、氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，如：氫化納、 氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋或碳酸
氫納，或炫醇鹽或胺化物，如：甲醇鈉、乙醇鋼、甲醇 鉀、第三丁醇卸、胺化納或二異丙基胺化鐘之存在下進 行，其中該式XIV化合物亦可使用驗處理，並另外轉 化成鹽後，再與式XIII化合物反應。 由式XIII溴-中間物與式XV二羥硼酸或二羥硼酸 衍生物反應，可製備式I化合物中基團R3利用環碳原 子鍵結之式I化合物。 158 201016707
合物之基團R3如式1化合物之定義，且其 二二可王保€型或呈前徵基團，以後再轉化成最終 二二xv化合物之基81 R，’可為氫，亦即式XXMb 二經硼酸’或R，，可為燒基，如，例如：（C1_C4)_ :二甘'即式乂乂化合物可為二羥硼酸酯。由式xv化 口物(其可為可視需要經取代之觀基二㈣酸、芳基 -1工硼酸’包括例如·苯基二經爛酸、或雜芳基二經硼 酸或其衍生物)與式ΧΙΙΙ化合物之反純f在催化性把 化合物(例如：鈀(π)鹽，如：乙酸鈀(π)，其可在膦，如： 三環己基膦或三苯基膦之存在下使用，或鈀錯化物， 如：肆(三苯基膦)把(〇)或雙(三苯基膦)把(11)氯化物，與 鹼，例如：鹼金屬碳酸鹽或磷酸鹽，如：碳酸鈉或磷酸 三鉀之存在下，於惰性溶劑，例如：烴類’如：苯、甲 苯或二曱苯，或趟類，如：THF、二呤烧或DME ’或 水’或溶劑混合物中，於約60°C至約140°C之溫度下’ 例如：於約80°C至約120。(：之溫度下進行。 另一種製備式I化合物之方法中，由式VI化合物 與硫脲反應，所得式XVI化合物之硫原子經炫基化， 159 201016707 例如：使用碘曱烷進行曱基化，產生式χνιι化合物， 式XVII化合物環化成為式XVIII化合物，再與式III 化合物反應，產生式XIX化合物，後項化合物再氧化 成式XXa化合物，其再與式XXI有機金屬化合物反應， 轉化成式I化合物。
160 201016707 式 XVI、XVII、XVIII、XIX、XX 與 XXI 化合物之 基團A、R1、R2與R3如式I化合物之定義，且其他官 能基可呈保護型或前體基團型’以後再轉化成最終基 團。式XXI化合物之基團Μ為例如：_化鎮離子基團 Mg-Hal ’其中Hal為氯、溴或埃(亦即式XXI化合物為 格林納化合物(Grignard compound))，或鐘（亦即式XXI 化合物為有機鋰化合物）。 式VI化合物與硫脲之反應係在惰性溶劑，例如： 醇·類’如.（C1-C3)·烧醇’如：乙醉中，於約5〇oc至約 80°C之溫度下，例如：約60°C之溫度下，於鹼，例如： 鹼金屬醇鹽，如：甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀或第三丁醇 鉀之存在下進行。式XVI化合物與碘甲烷之曱基化反 應宜在添加驗，例如：驗金屬氫氧化物或醇鹽，如：氫 氧化鈉、氫氧化钟、甲醇納、乙醇納或甲醇鉀下，於惰 性溶劑，例如：醚類，如：THF、二喝烷或dME，醇 類，如：甲醇、乙醇或異丙醇，醯胺類，如：DMF或 NMP’或溶劑混合物中，於約〇〇c至約4〇〇c之溫度下， 例如：於約0°C至約30。(：之溫度下進行。製備式χνπ 化合物之步驟順序亦可以改變，首先由式Ιν胺基丙二 酸酯（如：二乙酯）與硫脲，於鹼金屬醇鹽，如：乙醇鈉 之存在下反應’然後使硫原子烷基化’例如：使用甲某 蛾進行甲基化，所得產物經式V化合物醯化（參見M j
Holschbach 等人之 Eur· J. Med. Chem. 41 (2006) 715)。 上述有關式VIII化合物形成式π化合物之環化反應及 161 201016707 式11與ΠΙ化合物之反應之說明亦分別適用於XVII化 合物形成式ΧγΙΙΙ化合物之環化反應及式XVIII與ΠΙ 化合物之反應。式XIX化合物中CH3-S-基團形成式XX 颯之反應可利用過氧化氫或過酸類，如：3-氣過笨曱酸 或單過氧酞酸，於惰性溶劑，例如：氣化烴，如：二氣 曱烧或氯仿’或酯，如：乙酸乙酯或乙酸丁酯中，於約 0oC至約40。(：之溫度下’例如：於約2〇。(：下進行。式 XX化合物與式XX有機金屬化合物之反應係在惰性溶 劑，例如：烴，如：苯或己烷或醚，如：THF、二啐烷、 二丁謎、一異丙基謎或DME，或溶劑混合物中，可添 加或不添加驗’例如：鹵化經’如：氯化鐘下，於約_7〇〇c 至約80°C之溫度下，例如：於約〇〇c至約40°C之溫度 下進行，依特定例子之條件而定。亦可由式XIX化合 物，不需要氧化CH3-S-基團下，與式XXII二羥硼酸進 行類似Liebeskind之反應’直接得到式I化合物（參見 L. S Liebeskind 等人之 Org. Lett. 4 (2002), 979-981)。式 XXII化合物之基團A與R3如式I化合物之定義，且其 他官能基可呈保護型或前體基團型，以後再轉化成最終 基團。 另一種製備式I化合物之方法中，由式IV胺基丙 二酸酯與式VII脒反應’產生式XXIII化合物，其再與 式III化合物反應，產生式ΧΧΙν化合物，該式XXIV 化合物與硫光氣反應，產生式xxv化合物，後項化合 物之硫原子經烷基化’例如：使用碘曱烷甲基化’產生 201016707
式XXVI化合物，式XXVI化合物再與式XXVII二羥硼 酸反應，轉化成式I化合物。
IV
XXIII
XXIV
XXVI
OH 2 / R—B OH
XXVII 式 XXIII、XXIV、XXV、XXVI 與 XXVII 化合物 之基團A、R1、R2與R3如式I化合物之定義，且其他 官能基可呈保護型或前體基團型，以後再轉化成最終基 團。上述有關在其他製程中所進行反應之說明亦分別適 用於在此製程之中之反應型態。式XXIII化合物與硫光 氣之反應可在惰性溶劑，例如：烴或氯化烴，如：苯、 甲苯、氯苯、二氣甲烷、氯仿或二氣乙烷，醚類，如： 163 201016707 THF、二嘮烷或DME，或醯胺類，如：DMF或NMP， 或溶劑混合物中，可添加或不添加鹼’例如：鹼金屬碳 酸鹽，如：碳酸納、碳酸If或碳酸铯或三級胺，如：三 乙基胺、乙基二異丙基胺或N-甲基嗎啉下，於約-i〇°c 至約80°C之溫度下，例如：於約0°C至約60oC之溫度 下進行。式XXVI與XXVII化合物反應產生式I化合物 之過程可在Liebeskind反應條件下進行（參見L. S.
Liebeskind 等人之 〇rg Lett. 4 (2002)、979-981)，其係 在鈀化合物（如：參(二亞苯甲基丙酮）二鈀(〇)，其可在 膦，如：三(呋喃-2-基)膦或三苯基膦之存在下使用，或 ，錯化物，如：肆(三苯基膦)鈀(〇)或雙(三苯基膦)鈀(π) 氣化物)與銅化合物(如：銅(1)鹽，如：嗟吩_2，酸銅(1)) 之存在下’於惰性溶劑，例如：烴，如：苯、甲苯或二 :苯或峨’如：THF、二崎烧或DME，或水，或 冷劑此合物中’可添加或不添加路易士酸：乙酸 鋅）下’於約30〇C 5 至約1〇〇。(：之溫度下，例如：於約40〇c 至約80°C之溫度下進行。 亦可由式χχνι化合物之基團cHrS-Pfr see入^^ 改含基團ch3-s(o)2-替代基團 M L式ΧΧΓ化合物有機金屬化合物反應，其中 化合物形成式XX = ’其係類似上述有關式孤 化合物之反應進行。5物之氧化反應及式ΧΧ與ΧΧΙ 另一種製備式1化合物之方法中，活化式xx_ 201016707 嘮唑-4-羧酸，例如：轉化成式XXIX醯基氯’然後與式 VII脒反應’產生式η化合物’其再如上述轉化成式I 化合物。
e XXVIII XXIX 式XXVIII與XXIX化合物中，基團R2如式Ϊ化合 物之定義’且其他官能基可呈保護型或前體基團型，以 後再轉化成最終基團。式XXVIII與XXIX化合物之基 團L為脫離基，例如：乙氧基或氣。式χχνπι羧酸 形成式XXIX醯基氣之轉化法可在標準條件下進行，
例如.利用亞硫醯氣或草醯氣。式χχιχ與νπ化合物 ^應產生式II化合物之過程可先由脎在驗，例如：驗金 氯，化物’如：氫氧化納之存在下，於惰性溶劑，例 如：氯化烴，如._备 或DME，或水，’晴’如：THF、二姐 田 或，合劑混合物中，於約0oC至約40oc 醯化，所得各人.於約0〇c至約3〇C5C之溫度下，進行 驗，例如：^苯中，於回流下反應，隨後以 於惰性溶劑m11.聽物(如1氧化_氫氧化卸）， 4如.醇類，如：（Cl_C3)_烧醇，如：乙 165 201016707 醇中，於約HTC至約4〇°C之溫度下，例如：約2〇〇c 之溫度下，類似I. J. Turchi等人於Symhesis (1983)， 837-839中之說明處理。類似嘮唑并[5,4_d]嘧啶環系之 形成法，5-醯胺基-4-氰基-喝唑可使用過氧化氫與鹼金 屬氫氧化物，如：氫氧化鈉或氫氧化鉀，於水中，於約 100 C之溫度下，類似A. B. A. Jansen等人於j. chem.
Soc. (1961)，405-411中之說明處理而環化，例如：5_乙 酿胺基-4-氰基-畤嗤，如：5-乙醯胺基_4-氰基_2_苯基_ 嘮唑可環化產生式XI中A為-CH2-與R2為苯基之化合❿ 物，其再如上述轉化成式I化合物。 其他式I化合物可由根據上述製法製備之合適化合 物根據標準製程’例如：S旨化、酿胺化、水解、趟化、 烧基化、醯化、續化、還原、氧化、轉化成鹽類，等 等，進行官能基化，或修飾所含之官能基。例如：羥基， 可由醚基團經由醚裂解反應（例如：利用三溴化棚）或由 受保護之經基脫除保護基而釋出，可經醋化產生緩酸g旨 或磺酸酯，或醚化。羥基之醚化反應宜與各鹵素化合❹ 物，例如：溴化物或蛾化物，於驗，例如：驗金屬碳酸 鹽（如：碳酸鉀或碳酸鉋)之存在下，於惰性溶劑，例如： 醯胺類’如：DMF或NMP或酮類，如：丙酮或丁-2-酮之存在下進行烷化反應，或與個別醇於上述 Mitsunobu反應條件下反應。輕基可經鹵化劑處理轉化 成鹵化物。鹵原子可於取代反應（其亦可為過渡金屬催 化反應)被各種不同基團置換，石肖基可經例如：催化性 166 201016707 氫化反應還原成胺基。胺基可於標準烧化條件下修飾， 例如：與鹵素化合物反應或還原性胺化羰基化合物，或 進行醯化或磺醯化，例如：與反應性羧酸衍生物，如： 醯基氣或酸酐或續醯氯反應，或與活化羧酸(其可由羧 酸經偶合劑（如，例如：N，N，-羰基二咪唑(CDI)、碳化二 亞胺，如：1，3-二環己基碳化二亞胺(〇(：(：)或^(3·二甲 基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、〇_(7_氮 雜苯并三唑-1_基）-Ν,Ν,Ν’,Ν1-四曱基脲銪六氟磷酸鹽 (HATU)、0-(氰基（乙氧基羰基）亞甲基胺基)_ν,ν,ν,，ν，_ 四曱基脲鏽四氟硼酸鹽（TOTU)或[(苯并三唑-1-基氧)-二曱基胺基-亞甲基]-二曱基_銨四氟硼酸鹽（TBTU))處 理而製得）反應。羧酸酯基團可於酸性或鹼性條件下水 解，產生羧酸。羧酸基可如上述活化或轉化成反應性衍 生物，與醇類或胺或銨反應，產生酯或醯胺。一級醯胺 可脫水，產生腈。烷基-S-基團或雜環之硫原子可使用 過氧化物’如：過氧化氫或過酸氧化，產生亞砜部份基 團S(O)或礙部份基團s(〇)2。羧酸基團、羧酸酯基團與 酮基團可還原成醇，例如：利用錯合氫化物，如：氫化 經紹、氫蝴化鐘或氫侧化鈉。 上述式I化合物合成法使用之所有反應係本身已知 者，且可於標準條件下’依據或類似文獻中說明之製程 進行’例如：Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie (有機化學方法)，Thieme-Verlag，Stuttgart、或
Organic Reactions，John Wiley & Sons，New York。若需 167 201016707 要時’所得式i化合物及任何中間物化合物均可依習知 方法純化，例如：再結晶法或層析法。如上述，上述合 成法所採用包含酸性或驗性基團之所有起始物與中間 物亦可呈鹽型使用’且所有中間物與最終標的化合物亦 可呈鹽型製得。同樣如上述’依特定例子之條件而定， 為了在式I化合物合成期間避免不要之反應過程或副反 應，通常必需或適宜引進保護基，暫時封阻官能基然 後在後來合成階段再脫除保護基，或以前體基團型式引 進官能基’以後再為轉化成所需官能基。可述及之保護 0 胺基之保護基實例為醯基或烷基氧羰基，例如：第三丁 基氧羰基（=Boc)(其可經三氟乙酸（=TFA)處理而脫 除）、苯曱基氧羰基（其可經催化性氫化反應處理而脫 除）’或苟-9-基甲氧基羰基（其可經哌啶處理而脫除）， 及羧酸基團之保護基（其可呈酯基保護，如：第三丁基 酯（其可經三氟乙酸處理而脫除），或苯曱基酯（其可經催 化性氫化反應脫除保護基)）。前體基團實例可述及硝 基，其可經還原法(例如：催化性氫化反應)轉化成胺基。❿ 適合特定例子之此等合成法、與保護基與前體基團係習 此相關技藝之人士已知者。 本發明另一個主題為新穎之起始化合物與出現在 式I化合物合成法中之中間物，包括式II、III、V、VI、 VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、 XVII、XVII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、 XXV、XXVI、XXVII、XXVIII 與 XXIX 化合物，其中 168 201016707 a、R、R2、R3、r，，、li、L2、l、m 如上述定義，其 任何立體異構型或立體異構型依任何比例形成之混合 物、與其鹽類、與其中任—者之溶劑合物，及其作為中 間物之用途。本發明亦包括該起始物與中之所有互 變異構型。上述有關式I化合物之所有說明與上述具體 實施例均同樣適用於該中間物與起始化合物。特定言 之，本發明之主題為本文揭示之明確之新穎起始物與中 間物。不淪其所揭示之化合物是否為游離化合物與/或 特定鹽類，游離化合物型與其鹽型均為本發明之主題， 且若揭示其特定鹽型時，其亦可呈此特定鹽型，及其中 任一者之溶劑合物型。 式1化合物為適用之醫藥活性化合物，其調控Edg-1 受體’更明確言之，其作為有效之Edg-1激動劑’可作 為醫藥’或作為醫藥組合物或藥品之活性成份使用，用 於治療各種不同疾病。Edg-Ι激動劑作用亦包括因治療 某些疾病上需要快速免疫或受體脫敏而造成Edg-Ι受體 訊號之功能受損之可能性。式I化合物之效力可依下文 說明之藥理試驗與習此相關技藝之人士已知之其他試 驗證實’例如：A. S. Awad 等人之 Am. J. Physiol. Renal Physiol. 290 (2006)，F1516-F1524 說明之缺血-再灌流後 腎保護功能之小鼠模式，或：T.-R. Nofer等人之 Circulation 115 (2007)，501-508說明之動脈粥樣硬化小 鼠模式。本發明内容中，咸了解疾病之治療包括疾病或 疾病症狀之醫療，包括減輕與治癒，及防止或預防疾病 169 201016707 或疾病症狀。例如：對因其病史而容易罹患心肌梗塞或 氣喘發作之患者，可分別藉由防止或預防性醫學治療心 肌梗塞或氣喘發作之發生或復發，來預防或降低其發作 程度或後遺症。該疾病或疾病症狀可為急性或慢性。可 使用式I化合物治療之疾病包括心血管疾病、冠狀動脈 心臟病、冠狀動脈疾病、穩定性與不穩定性狹心症、異 型心絞痛（Prinzmetal angina)(痙攣）、急性冠狀動脈症候 群、心肌梗塞、心臟缺血及/或再灌流傷害，包括心臟 手術或移植期間之心臟缺血及/或再灌流傷害、心功能❹ 不足 心臟衰竭，包括收縮性心臟衰竭、舒張性心臟衰 竭與保留收縮分率之心臟衰竭（=HF_pEF)、心肌病變、 中風、血栓形成、動脈粥樣硬化、内皮功能障礙、周邊 動脈阻，疾病（=PAOD =周邊動脈疾病=pAD)、再狹 ，、血管病變，包括移植血管病變、pTCA(=冠狀動脈 =衣擴張術)後之内皮傷害、高&歷包括收縮性高企 、、肺部高血壓與門脈高血壓、血管再造、血管通透性 水腫’包括例如：手術後或因藥物治療造成之水 ·=。式I化合物亦可用於治療，包括醫療與預防例 糖尿病併發症、糖尿病性心肌病變、糖尿 竭二=變、現網膜病變、腎臟疾病 腎缺咖再灌流傷害、呼 疾病、類風^節^喘、肺水腫、傷口癒合異常、發炎 硬化、神經退倾=敗血症、自體免疫赫、多發性 疾病、CNS傷害、脊椎傷害、疼痛與
170 201016707 癌症。式i化合物亦可用於調節血管新生作用、動脈新 生作用、脈管新生作用、淋巴新生作用與血管成熟作 用，供調節淋巴細胞歸巢、供調節幹細胞與源祖細胞移 動、遷移、分化與歸巢，例如：於活體外以式t化合物 處理幹細胞或源祖細胞，及供調節免疫抑制性，包括例 如：在移植後抑制免疫性。此外，式I化合物可用於例
如：穩定血管、修復神經元、保護細胞（例如：與化療 法組合使用或用在放射處理後）、保護腎臟與保護心 臟。式I化合物之其他用途為改善細胞培養，例如：作 為生長因子或存活因子替代物，用於補充或置換血清， 如，例如：胎牛血清，及於再生醫學及以細胞為主之療 法上之用途，包括於幹細胞或源祖細胞培養、細胞分 析、初代細胞（包括幹細胞)之製備、組織培養及细胞、 組織與器官與其活力之保存，例如：改善以細胞為主之 修復、幹細胞或源袓細胞療法、或組織或器官移植。 土碭囚此為一種式I化合物、其任何立 體異構型、或該⑽異構型依任何比卿叙混合物、 或其生理上可接受之鹽、或上述任一者之生理上可接受 之溶劑合物，其偏為醫藥。另—主題為—種醫藥挺合 物或藥品，其包含至少—種式！化合物、其任何立體^ 構型、或該域異構型依任何比例形成之混合物，與/ 或其生理上可接受之鹽’或上述任—者之生理上受 之^合物:與醫藥上可接受之制，亦即—種或多種 醫樂上可接受之載劑物質及/或添加物。本發明之主題 171 201016707 ❹ 亦為-種式；[化合物、其任何立體異構型 構型依任何比例形成之混合物、或其生理：可接！： 鹽、或上述任-者之生理上可接受之溶劑合物ς 於治療與挑·1受體相關之疾病，狀言之，可利用作 用在响·1受體上之激動龜療或其巾需㈣Edg_K ，產生激動劑作用之疾病，例如：心血管疾病、動脈粥 樣硬化、心臟衰竭、周邊動脈阻塞赫、腎臟疾病、發 炎疾病、血管通透性病變、糖尿病、啤吸疾病、自體免 疫疾病、多發㈣化、癌症、或上文或下文述及之任何 其他疾病，_於練心臟、保鮮臟或健細胞或用 於上文或下文述及之任何其他用途。一種以式丨化合 物、其任何立體異翻、或該立體異翻依任何比例形 成之混合物、或其生理上可接受之鹽、或上述任一者之 生理上可接受之溶劑合物於製造藥品上之用途，其係用 於/〇療與Edg-Ι焚體相關之疾病，特定言之，可利用作 用在Edg-Ι受體上之激動劑治療或其中需要對Edg l受 體產生激動劑作用之疾病，例如：心血管疾病、動脈粥 樣硬化、心臟衰竭、周邊動脈阻塞疾病、腎臟疾病、發 炎疾病、血管通透性病變、糖尿病、呼吸疾病、自體免 疫疾病、多發性硬化、癌症或上文或下文述及之任何其 他用途，或用於保護心臟、保護腎臟或保護細胞或上文 或下文述及之任何其他用途，及一種治療與Edg-丨受體 相關之疾病，特定言之，可利用作用在Edg-Ι受體上之 激動劑治療或其中需要對Edg-Ι受體產生激動劑作用之 201016707 疾病之方法，例如：心血管疾病、動脈粥樣硬化、心臟 衰竭、周邊動脈阻塞疾病、腎臟疾病、發炎疾病、血管 通透性病變、糖尿病、呼吸疾病、自體免疫疾病、多發 性硬化、癌症、或上文或下文述及之任何其他用途，或 用於保護心臟、保護腎臟或保護細胞或上文或下文述及 之任何其他用途，其包括對有此需要之患者投與醫藥有 效量之式I化合物、其任何立體異構型、或該立體異構 型依任何比例形成之混合物、或其生理上可接受之鹽、 或其中任一者之生理上可接受之溶劑合物。本發明之主 ❹
題亦為一種以式1化合物、其任何立體異構型、或該立 體異構型依任何比例形成之混合物、或其生理上可接受 =鹽、β或其中任—者之生理上可接受之溶劑合物作為培 三操作或保存細胞、組織或器官（例如：供移植目的 之益官移植朗）之添加物，或用於幹細胞或祖源細胞 培養、或科學實驗，包括分析與藥賴驗(其巾使用人 類或動物細胞、組織或器官）上之用途。 叭物亦可與其他醫藥活性化合物或醫藥备 i用，特疋S之，與可以加強式1化合物之有利生迫 化口物、或與可利用式〗化合物預防或減輕其伯 ^望之副作用之化合物組合使用。此等其他化合本 态Λ括史達汀抑制素(statins)、HDL(高密度脂蛋白）办 許、=胞抑㈣、ΡΡΑΚγ(過氧化物賴增生劑別 γ亞型）激動劑、ACE/NEP(灰管收縮素轉化酵糾 内刀蛋白酶)抑制劑與xa因子抑制劑。 173 201016707 可視需要與其他醫藥活性化合物組合之化人物 可呈醫藥本身、相互組合成混合物或呈醫藥組合物型 投與動物，尤指哺乳動物，包括人類。該投藥法可經: 進行，例如：呈錠劑、膜衣錠劑、糖衣錠劑、粒劑、硬 式與軟式明膠囊、溶液，包括水性、醇性與油性落液、 汁液、滴劑、糖漿、乳液或懸浮液，經直腸，例:呈 栓劑型式，或非經腸式，例如：呈皮下、肌内或靜脈内 注射或輸液之溶液型式，特定言之水溶液。其他合適之 投藥型式為例如：經皮式或局部表面投藥，例如：呈油❹ 膏、乳霜、酊劑、噴液或穿皮式醫療系統，或吸入性投 藥，例如：呈鼻喷液或氣溶膠混合物型式，或如：微: 囊、植入物或棒狀物。式I化合物亦可用於局部傳送藥 物，例如：用於塗覆人工支架，以預防或降低人工支架 内再狹窄，或利用導管局部施用。適當之投藥型式特別 依·所治療之疾病與其嚴重性決定。 醫藥組合物中’每單位劑量之式丨化合物及/或其生 理上可接受之鹽類及/或溶劑合物含量通常在約02至❹ 約800 mg之範圍内’例如：約〇 5至約5〇〇邮，例如： 約1至約200 mg，但依醫藥組合物型態而定，亦可能 更高。醫藥組合物通常包含約0.5至約90重量％之式I 化合物與/或其生理上可接受之鹽類及/或溶劑合物。醫 藥組合物之製法可依本身已知方式進行。因此，可由一 種或多種式I化合物與/或其生理上可接受之鹽類及/或 溶劑合物與一種或多種固態或液態醫藥載劑物質或媒 174 201016707 劑，及/或添加齊！、或補劑物質混合，且若需要組合藥 物時可與其他具有醫療或預防作用之醫藥活性化合物 一起形成可投與人類或獸醫學之合適投藥型式與劑 型。可使用不會與式1化合物或其生理上可接受之鹽類 或心劑合物發生不期望反應之合適有機或無機物質作 為載劑物質與添加物。可包含在醫藥組合物與藥品中之 添力物i式實例可述及潤滑劑、防腐劑、增稠劑 、安定 劑、崩解劑、濕化劑、達成㈣效果之製劑、乳化劑、 鹽類(例如：用於影響滲透壓）、緩衝物質、著色劑、調 味劑與芳香物質。冑劑物質與添加物實例為水 、生理食 鹽水溶液、植物油、蟻、醇類，如：乙醇、異丙醇、以 丙一醇、苯甲醇或甘油、多元醇、甘露糖醇、聚乙二醇、 聚丙二醇、三乙酸甘油酯、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、 纖維素、碳水化合物，如：乳糖、葡萄糖、蔗糖或澱粉， 如.玉米殿粉、硬脂酸與其鹽類，如：硬脂酸鎂、滑石、 羊毛脂、石蠟或其混合物，例如：水與一種或多種有機 溶劑之混合物’如：水與醇類之混合物。式I化合物與 其生理上可接受之鹽類與溶劑合物亦可冷凍乾燥，所得 冷來乾燥物可用於製造例如：注射用組合物。例如：供 局部表面施用，微脂粒組合物亦合適。 式I化合物及/或其生理上可接受之鹽及/或溶劑合 物之投藥劑量通常依特定病例而異，且通常必需由醫師 配合各病例個別條件依據一般規則及作法決定，以達到 最佳效果。其依據例如：所治療疾病之性質與嚴重性、 175 201016707 人類或動物患者之性別、年齡、體重與個別反應、所使 用化合物讀用效力赌雜、所治狀絲為急性或 慢性疾病之治療或預防、或除了式化合物外是否仍投 與其他化合物。通常，體重約75公斤之成人體重要達 到所需結果之每日適當投藥劑量為例^約⑽img/kg 至約 100 mg/kg ’ 或約 0.1 mg/kg 至約 1〇 mg/kg，或約 〇.3 mg/kg至約5 mg/kg(分別以每公斤體重之毫克量 計）。該每曰劑量可呈單-劑量或特定言之若大量投藥 時’可分成數個例如.·2、3或4個小劑量投藥。亦可@ 連續進行投藥，例如：連義液纽射。依個別病例而 疋，可此需將指示之劑量向上或向下調整。 除了上述目的外’式I化合物亦可用於其他目的。 其不設限實例包括作為賴劑之崎，例如：用於生物 檢體中測定Edg-Ι受體活性之方法，作為生化工具之用 途與作為製備其他化合物(例如：其他醫藥活性化合物） 之中間物用途。 【實施方式】 © 下列實例說明本發明。 當含驗性基團之實例化合物採用製備性高效液相 層析法(HPLC)，於逆相（RP)管柱材料上純化，且通常使 用含三氟乙酸(TFA)之水與乙腈之梯度混合物作為溶離 液時，一部份得到其與三氟乙酸形成之酸加成鹽型式， 依詳細操作過程而異，如：蒸發或冷凍乾燥條件。在實
176 201016707 例化合物名稱與其結構式巾不會明確說明其中所包含 之任何三氟乙酸。 製備性HPLC係依據下列方法進行。 HPLC1方法
管柱：AgilentPrepC-18，1(^，3〇x25〇inm;^L 速：75 ml/min ;溶離液A :水+ 〇1 % TFA ;溶離液b : 乙腈;梯度:97%A+3%B進行然後於7.5min 内自 97%A+3%M1〇%A + 9〇%B，然後 l〇%A + 90 進行 2.5 min HPLC2方法 管柱：Agilent Prep C-18，1〇 μ，3〇 X 25〇 讓；流 速· 75 ml/min ;溶離液A :水+ 〇丨％ TFA ;溶離液B : 乙腈·，梯度·於8 min内自90%a+i〇%b至i〇%a + 90%B，然後 10%A+90%B 進行 7min 依據下列方法使用FlashMaster®裝置進行石夕膠層析 法。
方法SCI 管柱：20 g預填充矽膠卡管，流速：10 ml/min ; 溶離液A :庚烷；溶離液B :乙酸乙酯；梯度：1〇〇 % A 進行5 min，然後於2 min内自100 % A至90 % A + 10 % B ’然後90 % A + 10 % B進行10 min，然後於3 min 内自 90 % A + 10 % B 至 80 % A + 20 〇/〇 B，然後 80 % A + 2〇 % B 進行 10 min，然後於 3 min 内自 80 % A + 20 % 177 201016707 B 至 70 % A + 30 % B，然後 7〇 % a + 30 % B 進行 l〇 min 所製備之化合物通常採用光譜數據與層析數據判 別其特徵’特定言之質譜(MS)與HPLC滯留時間（Rt ; 以分鐘(min)計），其係組合分析級HPLC/MS特徵判別 法(LC/MS)，及/或核磁共振(NMR)光譜得到。NmR判 別法中，出示化學遷移δ(以ppm表示）、氫原子數及訊 號之多峰性(s =單峰，d=雙峰，dd=雙重雙♦，t=參峰， dt =雙重參峰，q =肆峰，m =多峰；br =寬峰）。MS判❹ 別法中，通常出示分子態離子Μ，例如：M+或相關離 子’如：離子Μ+1 ’例如：[M+l]+，亦即質子化分子態 離子[Μ+Η]+之波峰質量數(m/z)，其係依所採用電離化 方法得到。通常’該電離法為電喷灑離子化法(ESI)。所 採用之LC/MS條件如下。 方法LC1 管柱：YMC-Pack J'球粒 H80，33 X 2.1 mm 内徑， S-4 μπι，8 nm;流速：1.0 ml/min;溶離液 A:乙腈 + 〇 〇5 ❹ 〇/〇 TFA ;溶離液 B :水 + 0.05 % TFA ;梯度：2.5 min 内 自 5%A + 95%B 至 95%A+5%B，然後 95%A + 5% B進行0.5 min ; MS電離法：ESI+ 方法LC2 管柱：YMC-Pack Γ球粒 H80 ’ 33 X 2.1 mm 内徑， S-4 μιη，8 nm;流速：1.0 ml/min;溶離液 a:乙猜 + 〇 〇5 % TFA ;溶離液 B :水 + 0.05 % TFA ;梯度：3 4 min 内 178 201016707 自 5 % A + 95 %B 至 95 % A + 5 %B，然後 95 % A + 5 % B進行1.0 min ; MS電離法：ESI+ 方法LC3 管柱：YMC-Pack J，球粒 H80，33 X 2.1 mm 内徑， S-4 μιη，8 nm;流速：1.3 ml/min ;溶離液 A ··乙腈 + 0.08 %曱酸；溶離液B :水+ 0.1 %曱酸；梯度：2.5 min内 自 5 % A + 95 % B 至 95 % A + 5 % B，然後 95 % A + 5 % B進行0.5 min ; MS電離法：ESI+
方法LC4 管柱：YMC-Pack Γ球粒 ODS H80，20 X 2.1 mm 内 徑，S-4 μιη ;流速：1.0 ml/min ;溶離液A :乙腈；溶 離液 B:水 +0.05 % TFA;梯度：2 min 内自 4% A+ 96 % B 至 95 % A + 5 % B，然後 95 % A + 5 % B 進行 0.4 min ; MS 電離法：ESI+ 方法LC5 管柱：YMC-Pack J，球粒 H80，33 X 2.1 mm 内徑， S-4 μιη，8 nm;流速：1.3 ml/min;溶離液 A:乙腈 + 0.08 %曱酸；溶離液B :水+0.1 %曱酸；梯度：2.5 min内 自 5 % A + 95 % B 至 95 % A + 5 % B ; MS 電離法：ESI+ 方法LC6 管柱：YMC-Pack Γ球粒 H80，33 X 2.1 mm 内徑， S-4 μιη，8 nm;流速：1.0 ml/min;溶離液 A:乙腈 + 0.05 % TFA ;溶離液 B :水 + 0.05 % TFA ;梯度：5 min 内 自 2 % A + 98 % B 至 95 % A + 5 % B，然後 95 % A + 5 % 179 201016707 B 進行 1.25 min ; MS 電離法：ESI+ 方法LC7 管柱：YMC-Pack Γ球粒 H80，33 x 2.1 mm 内徑， S-4 μιη，8 nm ;流速：1 ml/min ;溶離液 A :乙腈 + 0·05 %曱酸；溶離液Β:水+0.05 %甲酸；梯度：2.5min内 自 5 % A + 95 % B 至 95 % A + 5 % B，然後 95 % A + 5 % B進行0.5 min ; MS電離法：ESI+ 方法LC8 管柱：YMC-Pack J’球粒 H80，33 X 2.1 mm 内徑， ❹ S-4 μιη，8 nm ;流速：1 ml/min ;溶離液 A :乙腈 + 0.05 %曱酸；溶離液B :水+ 0.05 %曱酸；梯度：5 % A+ 95 % B進行0.5 min，然後3 min内自5 % A + 95 % B至 95 % A + 5 % B ，然後 95 % A + 5 % B 進行 0.5 min ; MS電離法：ESI+ 方法LC9 管柱：Waters XBridge C18，50 X 4.6 mm，2.5 μιη ; 流速：1.3 ml/min ;溶離液A :乙腈+ 0.08 %曱酸；溶 ❹ 離液B :水+ 0.1 %甲酸；梯度：3.5 min自3 % A + 97 % B 至 60 % A + 40 % B，然後 0.5 min 内自 60 % A + 40 % B 至 98 % A + 2 % B，然後 98 % A + 2 % B 進行 1 min ; MS 電離法：ESI+ 方法LC10 管柱：Waters XBridge C18，50 X 4.6 mm，2·5 μιη ; 流速：1 ml/min ;溶離液A :乙腈+ 0.05 % TFA ;溶離 180 201016707 液 B :水 + 0.05 % TFA ;梯度：5 % A + 95 % B 進行 0.3 min ’ 然後 3.2 min 内自 5 % A + 95 % B 至 95 % A + 5 % B ’然後95 % A + 5 % B進行〇 5 min; MS電離法： ESI+ 方法LC11 官柱.YMC-Pack J’球粒 H80，33 x 2.1 mm 内徑， S-4 μιη’ 8 nm;流速：1.3 ml/min;溶離液 A:乙腈 +0.05 % TFA ’ 溶離液 B .水 + 0.05 % TFA ;梯度：3.5 min 内 自 5 % A + 95 % B 至 95 % A + 5 % B，然後 95 % A + 5 % B進行0·5 min ; MS電離法：ESI+ 方法LC12 管柱：YMC-Pack J，球粒 H80，33 x 2.1 mm 内徑， S-4 μιη，8 nm;流速：1.0 ml/min;溶離液 A:乙腈 + 0.05 % TFA ;溶離液 B :水 + 0.05 % TFA ;梯度：3.7 min 内 自 5 % A + 95 % B 至 95 % A+ 5 %B ; MS 電離法：ESI+ 方法LC13 管柱：YMC-Pack J，球粒 H80，33 χ 2.1 mm 内徑， S-4 μηι’ 8 nm;流速：1.3 ml/min;溶離液 a:乙猜 + 〇 〇5 % TFA ;溶離液 Β :水 + 0.05 % TFA ;梯度：2 5 min 内 自 5 % A + 95 % B 至 95 % A + 5 % B，然後 95 % A + $ % B進行0.7 min ; MS電離法：ESI+ 方法LC14 管柱：Waters XBridge C18，50 x 4.6 mm，2.5 μιη ; 流速：1.7 ml/min ;溶離液A :乙腈+ 〇.〇5 % TFA ;溶 181 201016707 離液 B :水 + 0.05 % TFA ;梯度：5 % A + 95 % B 進 行 0.2 min，然後 2.2 min 内自 5 % A + 95 % B 至 95 % A + 5%B，然後95%A+5%B進行lmin;MS電離法： ESI+ 方法LC15 管柱：Waters XBridge C18，50 x 4.6 mm，2.5 μιη ; 流速：1.7 ml/min ;溶離液A :乙腈+ 0.05 % TFA ;溶 離液 B :水 + 0.05 % TFA ;梯度：5 % A + 95 % B 進 行 0.2 min，然後 2.2 min 内自 5 % A + 95 % B 至 95 % A + 5 % B，然後 95 % A + 5 % B 進行 1.1 min ; MS 電離 法：ESI+ 方法LC16 管柱：Waters XBridge C18，50 x 4.6 mm，2.5 μιη ; 流速：1.7 ml/min ;溶離液A :乙腈+ 0.05 % TFA ;溶 離液 B :水 +0.05 % TFA ;梯度：2.6 min 内自 5 %A + 95 % B 至 95 % A + 5 % B，然後 95 % A + 5 % B 進行 0.4 min ; MS 電離法：ESI+ 方法LC17 管柱：Waters XBridge C18，50 x 4.6 mm，2.5 μιη ; 流速：1.7 ml/min ;溶離液A :乙腈+ 0.05 % TFA ;溶 離液 B :水 + 0.05 % TFA ;梯度：3.3 min 内自 5 %A + 95 % B 至 95 % A + 5 % B，然後 95 % A + 5 % B 進行 0.55 min ; MS 電離法：ESI+ 方法LC18 201016707 管柱：YMC-Pack J'球粒 H80，33 x 2.1 mm 内徑， S-4 μπι’ 8 nm;流速：1.0 ml/min;溶離液 A:乙腈 + 0.05 % TFA ;溶離液 b :水 + 〇·〇5 % TFA ;梯度：2 % A + 98 % B進行1 min，然後4 min内自2 % A + 98 % B至95 %A+5%b，然後 95%a+5%B 進行 l.25min ; MS 電離法：ESI+ 方法LC19 管柱：Merck Chromolith Fast 梯度 RP-18e，50x2 mm ;流速：2.0 ml/min ;溶離液 A :乙腈 + 0.05 % TFA ; 溶離液B :水+ 0.05 % TFA ;梯度：2 % A + 98 % B進 行 0.2 min，然後 2.2 min 自 2 °/〇 A + 98 % B 至 98 % A + 2 % B，然後 98 %A + 2 % B 進行 0.8 min; MS 電離法： ESI+ 方法LC20 管柱：Merck Chromolith Fast 梯度 RP-l8e，50x2 mm ;流速：2.4 ml/min ;溶離液 A :乙腈 + 0.05 〇/〇 TFA ; 溶離液B :水+ 0.05 % TFA ;梯度：2 % A + 98 % B進 行 0.2 min ’ 然後 2.2 min 内自 2 0/〇 A + 98 % B 至 98 °/〇 A + 2 % B ’ 然後 98 % A + 2 % B 進行 0.8 min ; MS 電離 法：ESI+ 方法LC21 管柱：Waters UPLC BEH XBridge C18，50 x 2.1 mm，1.7 μιη ;流速：0.9 ml/min ;溶離液 a :乙腈 + 0.08 % FA ;溶離液B :水+ 〇·1 〇/〇 FA ;梯度：l.i min内自 183 201016707 5 % A + 95 % B 至 95 % A + 5 % B，然後 95 % A + 5 % B 進行0.6 min ; MS電離法：ESI+ 方法LC22 管柱：Waters UPLC BEH XBridge C18，50 x 2·1 mm，1.7 μιη;流速：0·9 ml/min;溶離液 A :乙腈 + 0.035 % FA ;溶離液B :水+ 0.5 % FA ;梯度：2.1 min内自 5 % A + 95 % B 至 60 % A + 40 % B，然後 0.5 min 内自 60 % A + 40 % B 至 95 % A + 5 %B，然後 95 % A + 5 % B進行0.6 min ; MS電離法：ESI+ 實例1 2-(2-氣-5-乱-苯基)-5-嗎琳-4-基曱基-7-丙氧基-11亏 唑并[5,4-d]嘧啶
(a) 2-(2-氣-5 -氣-苯曱酿基胺基）丙二酸二乙酉旨 於冰浴冷卻下，滴加含24.4 g 2-氯-5-氟-苯甲醯基 氣之100 ml二氣曱烷溶液至含26.8 g胺基丙二酸二乙 酯鹽酸鹽與38.6 ml三乙基胺之50 ml二氯甲烷溶液 中。攪拌反應混合物2小時，同時維持溫度在0-5°C。 然後慢慢添加1〇〇 ml水。分相，水相經100 ml二氯曱 201016707 烷萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，與蒸 發，產生39.3 g標題化合物粗產物。 (b) 2-氣-5-氣-N-(4,6-二經基-2-甲基-嘴咬-5-基)-苯 曱醯胺 添加1.5當量曱醇鈉(30%曱醇溶液)至含13.4g乙腓 鹽酸鹽之150 ml乙醇懸浮液中。濾出沉澱，以100 ml 乙醇洗滌。再加1.5當量曱醇鈉(30 %曱醇溶液)至濾液 中。然後滴加39.3 g 2-(2-氯-5-氟-苯曱醯基胺基）丙二酸 二乙酯之100 ml乙醇溶液。反應混合物於60°C下攪拌 2小時。冷卻至0°C 30 min後，抽吸過濾沉澱，以100 ml 鹽酸之異丙醇溶液洗滌與乾燥，產生35.7 g標題化合 物。 (c) 2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-曱基-6H-噚唑并[5,4-d]嘧 淀-7-嗣 添加22.2 g五氯化磷至含步驟(b)所得產物之300 ml無水氯仿懸浮液中。於室溫下攪拌反應混合物3小 時。然後添加22.2 g五氯化磷，反應混合物於60°C下 攪拌4小時。冷卻至室溫後，濾出沉澱，以少量二氣曱 烷洗滌與乾燥，產生30.2 g標題化合物粗產物。 (d) 2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-曱基-7-丙氧基-呤唑并 [5,4-d]哺咬 添加26.2 g碳酸鉀與6.4 g 1-溴-丙烷至含15 g 2-(2-氯-5-氣-苯基)-5 -曱基-6H-5唾并[5,4-d]鳴°定-7-嗣 185 201016707 之150 ml二甲基甲醯胺溶液中。於6〇〇c下攪拌懸浮液 72小時。冷卻後，混合物倒至3〇〇⑹水上。抽吸濾出 沉澱。所得位置異構物混合物經矽膠層析法分離（方法 SCI)。除了 3.3 g2-(2-氯-5-氟-苯基)_5_甲基_6_丙基-6H_ 坊唑并[5,4-d]嘧啶-7-酮外，亦得到32g標題化合物。 LC/MS (方法 LC1) : Rt = 2.26 min ; m/z = 322.01 [M+H]+ (e) 5-溴甲基-2-(2-氣-5·氟-苯基)_7_丙氧基_哼唑并 [5,4-d]嘧啶 ❹ 取含1 g 2-(2-氣-5-氟-苯基)_5_甲基_7_丙氧基_0号唑 并[5,4-(1]喷咬、6〇911^>^漠琥50醯亞胺與25 11^偶氮雙 異丁腈之30 ml四氯曱烷混合物於回流下加熱72小 時。蒸發至乾後，經矽膠層析法純化（方法SCI)，得到 1·65 g 5-漠甲基化合物與5_二溴甲基化合物之混合物。 添加3.1 g亞磷酸二乙酯與29g乙基二異丙基胺至 〇 C之含1.5 g所得混合物之5〇 mi四氫0夫嚼溶液中。反 應混合物於0〇c下攪拌2小時。然後添加20 ml碳酸氳❹ 鈉之半飽和溶液，以各30 ml乙醚萃取混合物2次。合 併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，與真空蒸發。殘質經 石夕膠層析法（方法SC1)，產生4〇〇 mg標題化合物。 LC/MS (方法 LC1) : Rt =2.39 min ; m/z = 399.95 [M+H]+ ^ (f) 2_(2_氣-5-氟-苯基)-5-嗎啉-4-基曱基-7-丙氧基- π号唑并[5,4-d],咬 186 201016707 取含130 mg 5-溴甲基-2-(2-氯-5-氟-苯基)-7-丙氧基 -喝唾并[5,4-d]嘧啶、33.9 mg嗎啉與135 mg碳酸鉀之3 ml二曱基甲醯胺之混合物於室溫下攪拌4小時。然後 添加5〇 ml水與50⑹二氯曱烷。分相，水相經50 ml 一氯:烷萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾，與 真二蒸發。殘質經製備性HpLC純化(HpLci方法），產 ^ 72吨標題化合物’呈2-(2-氣-5-氟苯基)_5_嗎啉斗 ❹ *曱基_7_丙氡基_°号唆并[5,4-d]錢三氟乙酸鹽型。 LC/MS (方法 lci) : Rt = I% 癒；m/z = 4〇7.14 實例2 嗎嚇_ -4-基曱基-7-丙氧基-η夸嗤并 2-呋喃-2-基-5 [5,4-d]嘴咬
(^) 5-漠曱基·2、〇夫喃_2基·7·丙氧基_十坐并[5,4_d] 2_(5_溴-呋嗝基)-5_溴曱基丙氧基-呤唑并 [5,4-d]嘧唆 取含5·4 g2-呋喃_2_基_5_曱基_7_丙氧基_畤唑并 187 201016707 [5,4-d]嘧啶（類似實例1，步驟（a)至(d)說明之製程製 備）、4.1 g N-溴破珀酿亞胺與171 mg偶氮雙異丁猜之 75 ml四氣曱烧混合物於回流下加熱3小時。再加6 2 N-溴琥珀醯亞胺與257 mg偶氮雙異丁腈，反應混合物 於回流下加熱3天。冷卻後，遽出沉殿，以四氯曱燒洗 蘇。得到10.4 g 5-溴曱基化合物與5-二溴曱基化合物之 混合物，.其中位置5之呋喃基已部份溴化。 於0oC下添加19.3 ml亞磷酸二乙酯與25.6 g乙基 二異丙基胺至含10.4 g所得混合物之200 ml四氫吱喃 溶液中。反應混合物於〇。(：下授拌2小時後’於室溫下 16小時。然後添加200 ml半飽和之碳酸氫納溶液’二 各100 ml乙醚萃取混合物2次。合併之有機層經硫I 納脫水，過濾，與真空蒸發。殘質經層析法(石夕膠乙 酸乙酯/正庚烷，8 : 2)，產生8.3 g 5-溴甲基呋喃-2_ 基-7-丙氧基-噚唑并[5,4-d]嘧啶與2-(5-溴-呋喃-2-基）5 溴甲基-7-丙氧基-吗唑并[5,4_d]嘧啶之混合物之淺黃色 固體。 (b) 2-呋喃-2-基-5-嗎淋-4-基甲基-7-丙氧基-碍唑并 [5,4-d]嘴咬 添加91.5 mg嗎啉與207 mg碳酸鉀裘含得自步驟(釣 之169 mg 5_溴甲基_2_呋喃_2_基_7_丙氧基唑并[5，‘d] 嘧啶與2-(5-溴·呋喃_2_基)_5_溴曱基丙氧基-气唑并 [5,4-d]嘴唆之混合物之3 mi二甲基甲酿胺溶液中反應 混合物於室溫下攪拌48小時。然後添加各50 ml水與 201016707 乙酸乙酯，混合物經Varian ChemEluU慮筒過濾、，以10 ml 乙酸乙酯洗滌濾筒，合併之濾液真空蒸發至乾。殘質經 製備性HPLC(HPLC1方法），產生41 mg2-(5•溴-呋喃-2-基)-5-嗎啉-4-基甲基-7-丙氧基-畤唑并[5,4-d]嘧啶（實例 3)與25 mg標題化合物，呈2-呋喃-2-基-5-嗎琳-4-基曱 基-7-丙氧基-4唑并[5,4-d]嘧啶三氟乙酸鹽型。 LC/MS (方法 LC1) : Rt = 1.06 min ; m/z = 345.11 _ [M+H]+ 實例3 2-(5->臭-咬喃-2-基)-5-嗎嚇· -4-基曱基-7-丙氧基-σ亏 吨并[5,4-d]°fβ定
〇〜CK
標題化合物係依實例2之說明製備，得到2-(5-溴-呋喃-2-基)-5-嗎啉-4-基曱基-7-丙氧基-噚唑并[5,4-d]嘧 咬三氟乙酸鹽型。產量：41 mg。 LC/MS (方法 LC1) : Rt = 1.26 min ; m/z = 423.03 [M+H]+ 189 201016707 實例4 3-(5-嗎啉-4-基曱基-7-丙氧基-噚唑并[5,4-d]嘧啶 -2-基)-苯酚
慢慢添加1.25 ml 1 Μ三溴化硼之二氯曱烷溶液至 0°C之含160 mg 2-(3-曱氧基-苯基)-5-嗎啉-4-基曱基-7-丙氧基-呤唑并[5,4-d]嘧啶之5 ml二氣曱烷溶液中。反 應混合物於〇°C下攪拌2小時，於室溫下1小時。使 用飽和碳酸氳納水溶液小心中和混合物。分離有機層， 水層經二氯曱烷萃取2次。合併之有機層經硫酸鈉脫 水，過濾，與真空蒸發。殘質經製備性HPLC純化(HPLC1 方法），產生23 mg標題化合物，呈3-(5-嗎啉-4-基曱基 -7-丙氧基-噚唑并[5,4-d]嘧啶-2-基）-苯酚三氟乙酸鹽 型。 LC/MS (方法 LC2) : Rt = 1.17 min ; m/z = 371.18 [M+H]+ 實例5 5-(4-氯-苯曱基)-2-(3-氟-苯基)-7-丙氧基-哼唑并 201016707 [5,4-d]嘧啶
(a) 2-(3 -氣-苯甲酿基胺基)-丙二酸二乙西旨 ❿ 於冰浴冷卻下，添加36.1 ml三乙基胺至含25 g胺 基丙二酸二乙酯鹽酸鹽之200 ml二氯甲烷溶液中。然 後滴加含18.7 g 3-氟-苯曱醯氯之100 ml二氣曱烷溶 液。於0°C下攪拌2小時後，滴加100 ml水。分層， 水層經100 ml二氯曱烷萃取。合併之有機層經硫酸鎂 脫水，過濾，與蒸發，產生33.2 g標題化合物粗產物。 (b) N-[2-(4-氣·苯曱基)-4,6-二组基-鳴11 定-5-基]-3-氣 -苯曱醯胺鹽酸鹽 ❹ 取2.25 g鈉溶於60°C之140 ml乙醇中，產生乙醇 鈉溶液。添加6.9 g 2-(4-氯-苯基）乙脒鹽酸鹽，同時維 持溫度在60°C。攪拌混合物10 min後，添加含10 g 2-(3-氟-苯甲醯基胺基)-丙二酸二乙酯之20 ml乙醇溶液。反 應混合物於60°C下攪拌3小時後，蒸發至乾。殘質溶 於最少量水中，添加濃鹽酸水溶液調整pH至1-2。濾 出沉澱，於紅外線乾燥器中乾燥至恆重。得到8.9 g標 題化合物。 191 201016707 (C) 5-(4-氣-苯曱基)-2-(3-氟-苯基)-6Η·崎唾并[5,4-d] ^密咬-了-酮 於60°C下添加7.4 g五氣化磷至含8.9 g N-[2-(4-氣-苯甲基)-4,6-二羥基-嘧啶-5-基]-3-氟-苯曱醯胺鹽酸 鹽之100 ml無水氯仿之懸浮液中。於60°C下加熱數小 時後，添加5.5 g磷醯氯，反應混合物於75°C下攪拌 20小時。冷卻至室溫後，濾出沉澱，經矽膠層析法純 化（自乙酸乙酯至二氯曱烷至二氯甲烷/曱醇3 : 1之梯 度）。取產物溶離份蒸發，以氯仿與水洗滌殘質，於紅 外線乾燥器中乾燥至恆重，產生0.47 g標題化合物。 (d) 5-(4-氣-苯甲基)-2-(3 -氣-苯基)-7-丙氧基-0亏°坐 并[5,4-d]癌咬 添加28 mg碳酸钾與21 mg 1-溴-丙烧至含60 mg 5-(4-氯-苯曱基)-2-(3-氟-苯基)-6H-呤唑并[5,4-d]嘧啶 -7-酮之3 ml二曱基曱醯胺溶液中，反應混合物於60°C 下攪拌16小時。冷卻後，混合物經過層析法(矽膠，庚 烷至庚烷/乙酸乙酯3 : 1之梯度）。得到15 mg標題化合 物。 LC/MS (方法 LC1) : Rt = 2.62 min ; m/z = 398.21 [M+H]+ 類似實例5化合物製法，製備表1所示之式Iu實 例化合物。其可稱為2-(R2)-5-[2-(R3)-乙基]"-(R1-氧)-呤唑并[5,4-d]嘧啶，以實例8之化合物為例，依據採用 命名規則’必需稱為5-[2-(4-曱乳基-苯基)-乙基]_2-(3- 201016707 甲基-苯基)-7·丙氧基-崎唑并[5,4-d]嘧啶。
表1式Iu實例化合物 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min] m/z [M+H]+ 6 正丙基 3-氟-苯 基 4·氯-苯 基 LC1 2.75 412.12 7 環丙基-甲基 3-氟-苯 基 4-乳，苯 基 LC1 2.72 424.1 8 正丙基 3-甲基-苯基 4-甲氧基 -苯基 LC9 5.52 404.22 實例9 7-¾丙基曱氧基-5-(2-曱基-2-苯基-丙基)-2-(3 -曱基 G -苯基)-噚唑并[5,4-d]嘧啶
類似實例5化合物之製法製備標題化合物。 193 201016707 LC/MS (方法 LC9) : Rt = 5.70 min ; m/z = 414.3 [M+H]+ 實例10 5-[ 1-(4-氣-苯基]-¾丙基]-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯 基)_畤唑并[5,4-d]嘧啶 ch3
類似實例5化合物之製法製備標題化合物。 LC/MS (方法 LC9) : Rt = 5.90 min ; m/z = 420.22 [M+H]+ 實例11 5-(3,4-二氣-苯甲基)-7-丙氧基-2-(3 -曱基-苯基)-σ亏 唆并[5,4-d]嘴咬
0 ch3
Cl Cl 201016707 (a) 2-(3-甲基-苯曱醯基胺基）丙二酸二乙酯 取41.1 g胺基丙二酸二乙酯鹽酸鹽溶於2〇〇瓜丨二 氯甲烷，於冰浴冷卻下添加8〇 7 ml三乙基胺。慢慢滴 加含30 g 3-甲基-苯甲醯氣之2〇〇ml二氯曱烷溶液。於 0°C下2小時後’滴加i00 ml水。分相，水相經i〇〇 ml 二氯甲烷萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，與 蒸發，產生54 g標題化合物粗產物。 (b) N-(4,6-二羥基-2-氫硫基-哺啶_5_基)_3_曱基苯 ® 甲醯胺 添加1.5當量曱醇鈉(30 %曱醇溶液）至7.79 g硫脲 之150ml無水乙醇溶液中。滴加含3〇g2-(3-曱基-苯曱 酿基胺基）丙二酸二乙g旨之1〇〇 ml無水乙醇溶液，反應 混合物於60°C下攪拌2小時。混合物冷卻至〇〇c 3〇 min，抽吸過濾沉澱，洗滌與乾燥。得到28 6 g標題化 合物粗產物。 (c) N-(4,6-二羥基-2-曱硫基-嘧啶-5-基)_3_曱基_笨 ❹ 甲醯胺 取含28.6 g N-(4,6-二羥基-2-氫硫基-嘧啶_5_基)_3_ 甲基-苯甲醯胺之280 ml水冷卻至〇。(：。在冷卻了添加 10.3 g氫氧化鈉，混合物於0。(：下攪拌30 min。然後添 加6.4 ml碘曱烷之108 ml N-甲基吡咯啶-2-酮溶液。反 應完成後(6小時）’以6 N鹽酸酸化混合物，濾出沉澱 與乾燥。得到21.3 g標題化合物。 (d) 5-曱硫基-2-(3-曱基·苯基)-π号哇并[5,4_d]喷唆 195 201016707 7-醇 取含21 g N-(4,6-二起基-2-曱硫基-鳴咬-5-基)-3-曱 基-苯曱醯胺之100 ml磷醯氯加熱至70°C 3小時。冷 卻後，混合物倒至500 ml乙醚中。濾出沉澱，以乙醚 洗滌。得到7.6 g標題化合物。 LC/MS (方法 LC1) : Rt = 1.62 min ; m/z = 274.10 [M+H]+ (e) 5-曱硫基-7-丙氧基-2-(3-曱基-苯基）-畤唑并 [5,4-d]嘧啶 取7.1 g 5-曱硫基-2-(3-曱基-苯基)-啐唑并[5,4-d]嘧 啶-7-醇溶於50 ml二曱基曱醯胺，依序添加14.4 g碳酸 鉀與3.2 g 1-溴-丙烷。懸浮液於60°C下攪拌5小時後， 冷卻後，倒至150 ml水上。抽吸過濾沉澱。所得位置 異構物混合物經矽膠層析法分離（方法SCI)。除了 2.3 g 5-甲硫基-6-丙基-2-(3-甲基-苯基)-6H-畤唑并[5,4-d]嘧 啶-7-酮(LC/MS (方法 LC1) : Rt = 2.16 min ; m/z = 316.14 [M+H]+)外，另得到3.4g標題化合物。 LC/MS (方法 LC1) : Rt = 2.54 min ; m/z = 316.14 [M+H]+ (f) 5-甲磺醯基-7-丙氧基-2-(3-曱基-苯基)-碍唑并 [5,4-d]嘧啶 取3.9 g 5-曱硫基-7-丙氧基-2-(3-甲基-苯基)-噚唑 并[5,4-d]嘧啶溶於100 ml二氯曱烷，添加6.4 g 3-氯過 苯甲酸，於室溫下攪拌反應混合物2小時。，濾出沉澱， 201016707 以-乳曱烧洗滌。合併之_液經各氫氧化 納水溶液絲2次，經贿鈉脫水，减，與真空蒸發。 得到4.1 g標題化合物。 LC/MS (方法 LC1) : Rt = i % 論；m/z =遵 〇7 [M+H]+ (g) 5-(3’4·一氣-苯甲基丙氧基_2分甲基-苯基)_ η亏唑并[5,4-d]嘧啶 取1〇〇1^3,4-二氯_笨曱基演溶於51111乙_，添加 11 mg _溫下_混合物16小時。然後傾 析出固體上之溶液，加至含1〇〇 mg 5-甲磺醯基_7_丙氧 基-2-(3-甲基-苯基)_σ等唾并[5,4 d]喷咬之3 容 液中。反應混合物加熱至取4 ^、時。冷卻後，混合 物蒸發。殘質㈣膠層析法純化(n SC1)，隨後經製 備性肌C ·(ΗΡΙΧ2方法)。得到17 mg標題化合物。 LC/MS (方法 LC2) : Rt = 3.67 min ; m/z = 428.26 [M+H]+ 實例12 2-(3-氟)-7-丙氧基_5_(4_三氟曱基_苯甲基号唑并 [5,4-d]嘧啶 ^^CH3
197 201016707 取146.5 mg 5_溴甲基-2-(3-氟-苯基)·7-丙氧基_π号嗤 并[5,4-d]鳴咬與114 mg 4-三氟甲基-苯二經硼酸溶於3 ml曱笨。添加170 mg磷酸三鉀與11.2 mg三環己基 膦，使氬氣通過混合物中10 min。然後添加4.5 mg乙 酸把(II) ’於氬氣下加熱反應混合物至回流8小時。冷 卻後’添加乙酸乙醋與水。混合物經ChemElut淚筒過 濾，以乙酸乙酯洗滌濾筒。合併之濾液真空蒸發，殘質 經製備性HPLC純化(HPLC2方法）。得到23 mg標題化❹ 合物。 LC/MS (方法 LC1) : Rt = 2.67 min ; m/z = 432.20 [M+H]+ 實例13 5-(l_苯基-乙基)-7_丙氧基-2-(3-曱基-苯基)-噚唑并 [5,4-d]喷咬
(a) 5_(1-苯基-乙烯基)_7_丙氧基_2_(3_曱基_苯基)_ 崎嗤并[5,4-d]喷啶 添加298 mg 1-苯基·乙烯基鎂化溴至含50〇 mg 5-
198 201016707 甲磺醯基-7-丙氧基-2-(3-曱基-苯基)-噚唑并[5,4-d]嘧啶 (實例5，步驟(f))與61 mg氣化鋰之20 ml四氳呋喃溶 液中。攪拌反應混合物1小時。然後添加1〇〇 ml乙酸 乙酯。以1N鹽酸萃取溶液，經硫酸鈉脫水，過濾，與 真空蒸發，產生標題化合物粗產物。 (b) 5-(1-苯基-乙基)-7-丙氧基-2-(3-曱基-苯基)-畤 吐并[5,4-(1]°密咬 取得自步驟(a)之5-(1-苯基-乙烯基)-7-丙氧基-2-(3-曱基-苯基)-°号唑并[5,4-d]嘧啶溶於20ml甲醇。添加10 %鈀/活性碳，混合物於約1巴氳氣壓下氫化。5小時 後濾出觸媒，真空排除溶劑。殘質經製備性 HPLC(HPLC2方法），產生125 mg標題化合物。 LC/MS (方法 LC6) : Rt = 4.94 min ; m/z = 374.22 [M+H]+ 類似實例13化合物之製法，製備表2所列式Iv 之實例化合物。其稱為2-(R2)-5-[l-(R3)-乙基]氧)-噚唑并[5,4-d]嘧啶，以實例15化合物為例，依據命名 規則’必需稱為例如：7-乙氧基-2-(3-氟-苯基)-5-(1-苯 基-乙基)-畤唑并[5,4-d]嘧啶。
201016707 表2.式Iv之實例化合物 實例 R1 R5 LC/ MS Rt [min] m/z ΓΜ+Hf 14 正丙基 —-_ 3-氟-苯 基 苯基 LC6 4.85 378.2 15 乙基~ --------- 3-氟-苯 基 苯基 LC9 5.38 364.2 16 環丙基_ 甲基 3-甲基- 苯基 苯基 LC9 5.55 386.3 實例17 4_1>(4-氯-苯甲基)_7_丙氧基-噚唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯酚
添加20 ml 1 Μ三溴化硼之二氯曱烷溶液至435 mg 5-(4-氣-苯甲基曱氧基-3,5-二甲基-苯基)-7-丙氧 基唾并[M-d]嘧啶(實例168，類似實例5化合物製 法製備）中。於室溫下攪拌反應混合物30 min。反應完 成時’洛液於冰中冷啣，添加飽和碳酸氫鈉溶液，直到 pH調整至7為止。據出沉澱，產生之粗產物經製備性 HPLC純化(HPLC2方法），產生263 mg標題化合物。 201016707 LC/MS (方法 LC6) : Rt = 4.73 min ; m/z = 424.2 [M+H]+ 實例18 3_{4-[5-(4-氯-苯甲基)-7-丙氧基-畤唑并[5,4-d]嘧啶 -2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}-丙烧-1，2-二醉
(a) 5-(4-氯-苯曱基)-2-[4-(2,2-二曱基-[1，3]二氧戊 J哀-4-基曱乳基）-3,5-二曱基-苯基]-7-丙氧基-0亏°坐并 [5,4-d]嘴咬 取含0.736 mmol與聚苯乙烯結合之三苯基膦 (Argonaut)及128 mg偶氮二叛酸二乙酯之10 ml四氫口夫 B南懸浮液於〇°C下攪拌15 min。然後添加260 mg 4-[5-(4-氯-苯甲基）-7-丙氧基-噚唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二曱基-苯酚、81 mg(2,2-二曱基-[1，3]二氧戊環 -4-基)-曱醇與85 μΐ三乙基胺。於室溫下攪拌反應混合 物3小時。再添加81 mg (2,2-二曱基-[1，3]二氧戊環-4-基)-曱醇、0.736 mmol聚苯乙烯結合之三苯基膦及128 mg偶氮二羧酸二乙酯，攪拌反應混合物18小時。濾出 聚合物，以四氫呋喃徹底洗滌。真空排除溶劑，'經矽 201 201016707
膠層析法(方法SCI)單離標題化合物後，經製備性Hp 純化(HPLC2方法卜 C t定苯竭_7_丙氧基_料并[5知] 在定一2_5]-2’6-二甲基-苯氧基卜丙烧_1，2_二醇 取付自步驟(a)之5-(4-氣-苯曱基)-2-[4-(2,2-二甲其 =氧，4·基甲氧基”，5_二甲基苯基]_'丙二 土可坐开[5’4-d]嘧啶溶於6ml二氣曱烷與2mi三 酸。於室溫下_反應齡物2小時。然後真空: © 劑’殘質經製備性HPLC純化(HPLC1方法）。得到4合 標題化合物。 j ‘1 mg C/MS (方法 lc9) . Rt = 5.01 min ; m/z = 498 9s [M+H]+ 實例19 2-{4-[5-(4-氯-苯甲基丙氧基_σ寻唑并[5,4_d]嘧啶 -2-基]-2,6-二曱基_苯氧基}_乙醇
添加130 mg碳酸鉀與32.4 mg 2_溴_乙醇至含1〇〇 mg 4-[5-(4-氣-苯曱基)_7_丙氧基·崎唑并[5,4_d]嘧啶-2_ 基]-2,6-二甲基_苯酚之3 ml二甲基曱醯胺溶液中。加熱 反應混合物至60。(： 3小時。過濾後，真空排除溶劑。 202 201016707 殘質經製備性1^1^(1^1^1方法），產生5.4 111§標題化 合物。 LC/MS (方法 LC9) : Rt = 5.14 min ; m/z = 468.37 [M+H]+ 實例20 1-胺基-3-{4-[5-(4_氣-苯甲基）-7-丙氧基-噚唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丙烷-2-醇
(a) 5-(4-氣-苯曱基)-2-(3,5-二甲基-4-環氧乙烷基甲 氧基-苯基)-7-丙氧基-噚唑并[5,4-d]嘧啶 取含218.5 μΐ表氯醇與370 mg 4-[5-(4-氯-苯甲 基)-7-丙氧基-呤唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二曱基-苯酚 之4.4 ml異丙醇與1.2 ml 3 N氫氧化納水溶液之混合 物加熱至50°C 8小時。然後添加乙酸乙酯與水，分層。 以水萃取有機層，經硫酸鈉脫水，過濾，與真空蒸發， 產生410mg標題化合物粗產物，其未再純化即用於下 一個步驟。 (b) 1-胺基-3-{4-[5-(4-氣-苯曱基)-7-丙乳基-〇亏〇坐弁 [5,4-(1]σ密唆-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丙烧-2-醇· 203 201016707 添加5 ml 7 N氨之曱醇溶液至100 mg粗產物5-(4-氣-苯曱基）-2-(3,5-二甲基-4-環氧乙烷基甲氧基-苯 基)-7-丙氧基-噚唑并[5,4-d]嘧啶中。加熱混合物至60°C 6小時。然後真空排除溶劑，殘質經矽膠層析法純化（方 法SCI)，產生44 mg標題化合物。 LC/MS (方法 LC10) : Rt = 3.54 min ; m/z = 497.11 [M+H]+ 實例21 3-[5-(4-氯-苯甲基)-7-丙氧基崎唑并[5,4-d]嘧啶·2-基]-苯基胺
(a) 5-胺基-2-(4-氯-苯曱基 添加18.75 ml曱醇鈉溶液(30 %曱醇溶液）至含8.43 g 4-氯-苯基-乙脒鹽酸鹽之25 ml乙醇懸浮液中。濾出沉 澱，以25 ml乙醇洗滌。滴加所得溶液至含13.76 g胺 基丙二酸二乙酯鹽酸鹽與18.75 ml曱醇鈉(30 %甲醇溶 液)之50 ml乙醇溶液中。反應混合物於60°C下攪拌2 小時。冷卻至室溫後，濾出沉澱，濾液減壓蒸發，產生 12.5 g標題化合物之淺褐色固體，其未再純化即使用。 201016707 LC/MS (方法 LC4) : Rt = 0.66 min ; m/z = 251 9 [M+H]+ (b) 5-(4-氣-苯甲基)-2-甲硫基等唾并[5,4_幻鳴咬 -7-醇 慢慢添加3 ml硫酿氯至含9.65 g 5-胺基-2-(4-氣-苯曱基)-嘧啶-4,6-二醇與5.3 g碳酸鉀之75 ml N-甲基-吡咯啶-2-_(NMP)之懸浮液中，同時維持溫度在1〇〇c 〇 下。反應混合物於〇-i〇°c下攪拌2小時。然後添加300
ml水’所得溶液經200 ml二氯曱烷萃取3次，以2〇〇ml 二氯甲烷與異丙醇(3:1)之混合物萃取3次。合併之 有機相經硫酸納脫水與過滤。真空排除溶劑，產生含約 7 g 5-(4•氯·苯甲基氫硫基_十坐并射醇 之NMP溶液。於0〇C下添加45 ml NMP及含2.38 g氫 氧化納之64 ml水溶液，混合物於〇。(：下擾拌30 min， 同時轉呈褐色。然後滴加含j 5 ml蛾曱烧之U ❹ '谷?奸於〇 C下搜拌9〇 min後完成反應。以80 ml乙酸 、乙S曰萃取/合液2次，合併之有機相經硫酸納脫水與過 滤、。真空排除溶劑，產生2.2 g標題化合物之褐色固體。 LC/MS (方法 LC4) : Rt = 1.36 min ; m/z = 307 9 [M+H]+ (c) 5-(4-氯-笨甲基)_2_曱硫基_7_丙氧基_啐唑并 [5,4-d]嘧咬 取含8.7 mm〇1與聚苯乙烯結合之三苯基膦 (Argonaut)與1.5 g偶氮二羧酸二乙醋(DEAD)之55时 205 201016707 四氫呋喃懸浮液於0°C下攪拌15 min。然後添加2.2 g 5-(4-氯-苯甲基)-2-曱硫基-4唑并[5,4-d]嘧啶-7-醇、0.65 ml丙烧-1-醇與1 ml三乙基胺。於室溫下攪拌反應混合 物3小時。濾出聚合物，以四氫呋喃徹底洗滌。真空排 除溶劑’經矽膠層析法（方法SCI)單離標題化合物。 LC/MS (方法 LC4) : Rt = 2.06 min ; m/z = 349.9 [M+H]+ ⑷3-[5-(4-氯-苯曱基)-7-丙氧基-u号唑并[5,4-d]嘧 咬-2-基]-苯基胺 於氬氣下，添加13.1 mg參(二亞苯曱基丙酮）二纪 與13.3 mg三（呋喃-2-基)膦至含125 mg 5-(4-氣-苯甲 基)-2-甲硫基-7-丙氧基-p号β坐并[5,4-d]鳴咬、81.7 mga塞 吩-2-缓酸銅(I)與58.7 mg 3-胺基-笨二經棚酸之3.5 ml 四氫σ夫鳴溶液中。於微波反應器（CEM Discover)中加熱 混合物至80°C 2小時。冷卻後，添加3 ml水與3 ml乙 酸乙酯。混合物經ChemElut濾筒過濾，以乙酸乙酯洗 滌濾筒。合併之濾液真空蒸發。殘質經製備性 11卩0：(1^1^：1方法），產生4411^標題化合物，呈3-[5-(4-氣-苯甲基)-7-丙氧基夸峻并[5,4-d]哺咬-2-基]-苯基胺 三氟乙酸鹽型。 LC/MS (方法 LC8) : Rt = 2.71 min ; m/z = 436.16 [M+CH3CN+H]+ 類似上述實例化合物之製法’製備表3所示之式Iw 化合物。其稱為2-(R2)-5-(R3-曱基氧)-喝唑并 I» 206 201016707 [5,4_d]嘧啶，以實例105化合物為例，依據命名原則， 必需稱為例如：5-(4-氣-苯甲基)-7-環丙基曱氧基-2-(3-甲基-苯基)-噚唑并[5,4-d]嘧啶。其中一部份呈其三氟乙 酸鹽型製得。
表3.式Iw化合物實例 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min ] m/z [M+H]+ 22 正丙基 2-氯-5-氣-苯基 4,4-二氟-派咬 -1-基 LC1 1.47 441.13 23 正丙基 2-氯-5-氣-苯基 [1，4]氧氮雜環 庚-4-基 LC1 1.35 421.19 24 正丙基 3,5-二氟-苯基 嗎嚇^-4-基 LC1 1.27 391.05 25 正丙基 3,5-二氟-苯基 4,4-二氟-哌啶 -1-基 LC1 1.38 425.00 26 正丙基 3,5-二氟-苯基 [1，4]氧氮雜環 庚-4-基 LC1 1.31 405.05 27 正丙基 3-氯-苯基 嗎琳-4-基 LC1 1.40 389.04 28 正丙基 3-氯-苯基 4,4-二氣-哌啶 -1-基 LC1 1.48 423.00 29 正丙基 3-氯-苯基 [1，4]氧氮雜環 庚-4,基 LC1 1.36 403.04 30 正丙基 3-氣-苯基 嗎琳-4-基 LC1 1.40 373.06 207 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min ] m/z [M+H]+ 31 3-氣-丙基 3-氟-苯基 嗎啉-4-基 LC2 1.95 391.30 32 2-氣-乙基 3-氣-苯基 嗎啉-4-基 LC2 2.23 377.21 33 正丙基 3-氟-苯基 4,4-二氟-哌啶 -1-基 LC1 1.41 407.15 34 正丙基 3-氟-苯基 [1,4]氧氮雜環 庚-4-基 LC1 1.30 387.18 35 正丙基 3-曱氧基-苯基 嗎啉-4-基 LC1 1.31 385.04 36 正丙基 3-曱氧基-苯基 4,4-二氟-哌啶 -1-基 LC1 1.46 419.11 37 正丙基 3-甲氧基-苯基 [1，4]氧氮雜環 庚-4,基 LC1 1.32 399.15 38 正丙基 3-甲基-苯基 嗎琳-4-基 LC1 1.36 369.08 39 正丙基 5-氟-D比咬-3-基 嗎嚇-4-基 LC1 1.13 374.16 40 正丙基 5-氟比'»定-3-基 4,4-二氟辰唆 -1-基 LC1 1.20 408.16 41 正丙基 苯基 嗎啉-4-基 LC1 1.23 355.20 42 正丙基 苯基 4,4-二氟-η底咬 -1-基 LC1 1.37 389.20 43 正丙基 苯基 [1，4]氧氮雜環 庚-4-基 LC1 1.22 369.09 44 正丙基 3-氟-苯基 [1，2,3]三峻-1- 基 LC3 2.13 396.46 (1) 45 正丙基 3-氟-苯基 1，1 -二側乳基-硫嗎嚇^-4-基 LC1 1.66 421.16 46 正丙基 3-氟-苯基 1-側氧基-硫嗎 啉-4-基 LC1 1.23 405.15 47 正丙基 3-氟-苯基 2,6-二曱基-嗎 淋-4-基 LC1 1.68 401.08 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min ] m/z [M+H]+ 48 正丙基 3-氣-苯基 2-曱基-咪唑-1-基 LC1 1.39 368.04 49 正丙基 3-氟苯基 2-氧雜-5-氮雜 雙環Ρ.2.1]-庚 -5-基 LC1 1.28 385.17 50 正丙基 3·氣-苯基 3,3-二氣-娘〇定 -1-基 LC1 1.46 407.32 51 正丙基 3-氟-苯基 3-羥基羰基-氮 雜壞丁-1-基 LC2 1.28 387.30 52 正丙基 3·氟-苯基 3-甲氧基羰基-氮雜環丁-1-基 LC1 1.39 401.21 53 正丙基 苯基 3-甲基-2,5-二側 氧基米°坐咬-1-基 LC1 1.73 400.14 54 正丙基 3-氣-苯基 4-羥基甲基-味 π坐-1-基 LC3 1.48 384.44 55 正丙基 3-氣-苯基 4-甲磺醯基-哌 0井-1-基 LC1 1.41 450.38 56 正丙基 3-氣-苯基 4-甲氧基幾基-口米嗤-1-基 LC1 1.53 412.01 57 正丙基 3-氟-苯基 4-甲基-味°坐-1-基 LC1 1.43 368.03 58 正丙基 3-氟-苯基 4-曱基-0比0坐-1-基 LC1 2.01 368.16 59 正丙基 3_氣-苯基 4-苯基-咪唑-1-基 LC1 1.62 430.39 60 正丙基 3-氟-苯基 5-曱氧基截基_ 味唾-1-基 LC1 1.53 412.01 61 正丙基 3-氟-苯基 味唆-1-基 LC1 1.39 354.14 209 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min ] m/z [M+H]+ 62 正丙基 3-氟-苯基 3,5-二側氧基_ 嗎琳-4-基 LC1 1.92 401.06 63 正丙基 3-氟-苯基 2,6-二側氧基-派咬-1-基 LC1 1.87 399.15 64 正丙基 3-氟-苯基 噻唑啶-3-基 LC1 1.73 375.02 65 正丙基 3-氟-苯基 硫嗎琳-4-基 LC1 1.40 389.16 66 正丙基 3,4-二氟-苯基 嗎嚇^4-基 LC1 1.33 391.05 67 正丙基 3,4_二氟-苯基 [M]氧氮雜環 庚-4-基 LC1 1.35 405.04 68 正丙基 3,4-二氟-苯基 4,4-二氟-派咬 -1-基 LC1 1.47 425.04 69 正丙基 3-氟-苯基 3-氟底咬-1-基 LC2 1.49 389.09 70 正丙基 3-氣-苯基 4-氟-旅咬-1-基 LC1 1.37 389.14 71 正丙基 2-氣-σ比淀-4-基 嗎琳-4-基 LC2 1.32 390.21 72 正丙基 3-二氟^基-苯 基 嗎基 LC1 1.45 423.13 73 正丙基 3-三氟甲基-苯 基 4,4-二氟-娘咬 -1-基 LC1 1.57 457.10 74 正丙基 3-氣-6-曱氧基-苯基 [Μ]氧氮雜環 庚-4-基 LC2 1.52 433.27 75 正丙基 3-氣-6-甲氧基-苯基 嗎啉-4-基 LC1 1.35 419.10 76 正丙基 3-氯-6-曱氧基-苯基 4,4-二氟-哌啶 -1-基 LC2 1.68 453.30 77 正丙基 3,4_二乳-苯基 嗎1ί^-4-基 LC1 1.51 423.09 78 正丙基 3，4-二乳-苯基 [1，4]氧氮雜環 庚-4-基 LC1 1.51 437.10 79 正丙基 3,4-二氯-苯基 4,4-二氟-哌啶 LC1 1.61 457.08 210 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min ] m/z [M+H]+ -1-基 80 正丙基 2,5-二甲氧基- 苯基 [1,4]氧氮雜環 庚-4-基 LC1 1.25 429.18 81 正丙基 2,5-二曱氧基-苯基 4,4-二氟-哌啶 -1-基 LC1 1.36 449.17 82 正丙基 2,3,6-二氣-苯基 嗎嚇^-4-基 LC1 1.28 409.08 83 正丙基 2,3,6-二敦-苯基 4,4-二氟-«底唆 -1-基 LC2 1.57 443.11 84 正丙基 2-氯-4,5-二氟-苯基 嗎啉-4-基 LC3 1.49 425.28 85 正丙基 2-氯-4,5-二氟-苯基 [1,4]氧氮雜環 庚-4-基 LC1 1.38 439.15 86 正丙基 2,3,6-三氟-苯基 [M]氧氮雜環 庚-4-基 LC1 1.30 423.17 87 正丙基 2-氯-4,5-二氟-苯基 4,4-二氟-派咬 -1-基 LC2 1.50 459.13 88 正丙基 3-氟-4-甲氧基- 苯基 嗎嚇基 LC1 1.32 403.22 89 正丙基 4-氣-3-氣-苯基 嗎淋-4-基 LC1 1.45 407.20 90 正丙基 4-氯-3 -氣-苯基 4,4-二氟-旅咬 -1-基 LC1 1.57 441.19 91 正丙基 4-氯-3 -說-苯基 [1，4]氧氮雜環 庚-4-基 LC1 1.46 421.19 92 正丙基 3-氟-4-甲氧基-苯基 [1，4]氧氮雜環 庚-4-基 LC1 1.30 417.20 93 正丙基 3-氟-4-曱氧基-苯基 4,4-二氟-旅淀 _1·基 LC1 1.46 437.22 94 正丙基 3-氟-苯基 4-三氟曱基哌 啶-1-基 LC1 1.50 439.13 211 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min ] m/z [M+H]+ 95 正丙基 3-氟-苯基 2,2-二氣比口各 唆-1-基 LC1 1.51 393.09 96 正丙基 咬喝-2-基 4,4-二氟-哌啶 -1-基 LC1 1.26 379.11 97 正丙基 σ夫喃-2-基 [1，4]氧氮雜環 庚-4-基 LC1 1.11 359.15 98 正丙基 5-漠-σ夫喃-2-基 4,4-二氟-哌啶 -1-基 LC1 1.38 457.05 99 正丙基 5-^-σ夫喃-2-基 [1，4]氧氮雜環 庚-4-基 LC1 1.28 437.07 100 正丙基 4-曱基-苯基 4-氯-苯基 LC1 2.73 394.24 101 正丙基 3-曱基-苯基 4-氯苯基 LC1 2.75 394.23 102 正丙基 σ夫喃-2-基 氯-苯基 LC1 2.31 370.19 103 正丙基 嘆吩-2-基 4·氯-苯基 LC1 2.50 386.18 104 環丙基-曱 基 3-氟-苯基 4-氯-苯基 LC2 3.46 410.06 105 環丙基-甲 基 3-甲基-苯基 4-氣-苯基 LC2 3.67 406.07 106 3-曱基-丁 基 3-曱基-苯基 4-氯-苯基 LC2 3.96 422.13 107 環戊基 3-曱基-苯基 4-氣-苯基 LC2 3.74 420.15 108 正丁基 3-甲基-苯基 4_乳-苯基 LC2 3.71 408.18 109 炔丙基 3-曱基-苯基 4-乳-苯基 LC2 3.25 390.16 110 環戊基 咬10南-2-基 4-氯-苯基 LC2 3.27 396.11 111 正丁基 α夫喃-2-基 4-氣-苯基 LC2 3.25 384.17 112 環戊基 3-氟-苯基 4·亂-苯基 LC2 3.60 424.18 113 環戊基 4-曱基-苯基 4-氣-苯基 LC2 3.72 420.15 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min ] m/z [M+H]+ 114 環戊基 售吩-2-基 4-氯-苯基 LC2 3.48 412.09 115 正丁基 噻吩-2-基 4-氯-苯基 LC2 3.47 400.14 116 烯丙基 3-曱基-苯基 4-氣-苯基 LC1 2.70 392.11 117 乙基 3-甲基-苯基 4-乳-苯基 LC1 2.68 380.09 118 2-說-乙基 3-曱基-苯基 4-氣-苯基 LC1 2.48 398.12 119 2-曱基-烯 丙基 3-曱基-苯基 4-氯-苯基 LC1 2.80 406.11 120 3-氣-丙基 3-曱基-苯基 4-氯-苯基 LC1 2.57 412.11 121 丁-3-稀基 3-曱基-苯基 4-乳-苯基 LC1 2.80 406.11 122 正丙基 。比。定基 4-氯-苯基 LC1 2.17 381.08 123 炔丙基 σ比境~3_基 4·氯-苯基 LC1 1.94 377.05 124 2-甲基-烯 丙基 基 4-乳-苯基 LC1 2.19 393.06 125 3-亂-丙基 0比^$~3-基 4-亂-苯基 LC1 1.97 399.06 126 3-氟丙基 0比^^-3-基 4-氣-苯基 LC1 1.97 399.06 127 稀丙基 。比〇定-3-基 4·乳-苯基 LC1 2.08 379.06 128 乙基 °比咬~3-基 4-乳-苯基 LC1 2.02 367.11 129 正丙基 3-曱氧基-苯基 4-氣-苯基 LC1 2.69 410.1 130 正丙基 3-氯-苯基 4-氣-苯基 LC1 2.80 414.02 131 正丙基 2,5-二襄-苯基 4-氣-苯基 LC1 2.59 416.09 132 正丙基 3,4-二氣-苯基 4-氯苯基 LC1 2.62 416.06 133 正丙基 3-氟-苯基 2-側氧基-3-甲 基-苯并。米。坐-1-基 LC2 2.64 434.13 134 正丙基 3-氣-苯基 4-側氧基-3-甲 氧基幾基-旅咬 -1-基 LC5 1.44 443.13 213 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min ] m/z [M+H]+ 135 正丙基 3-胺基-6-氣-苯 基 4·氯-苯基 LC8 2.75 413.13 136 正丙基 3-乳-苯基 4-曱基-苯基 LC5 2.61 378.13 137 正丙基 3-二曱基胺基-苯基 4-亂-苯基 LC7 2.84 464.07 138 正丙基 3,5-雙(三氟甲 基)-苯基 4·氯-苯基 LC7 2.91 516.07 139 環丙基-曱 基 6-嗎 基-0 比 啶-3-基 4-乳-苯基 LC5 2.28 478.17 140 正丙基 3-氟-苯基 2-曱氧基曱基-〇比鳴"咬~ 1 -基 LC5 1.44 401.32 141 烯丙基 3·氟-苯基 3,4-二氯-苯基 LC5 2.68 430.05 142 正丙基 3-氟-苯基 2,6-二側氧基 -4,4-二甲基-略 α定-1-基 LC2 2.65 427.14 143 正丙基 3·說-苯基 2-苯甲基-吡咯 淀-1-基 LC5 1.64 447.15 144 正丙基 3-甲基-苯基 環己基 LC6 5.37 366.12 145 正丙基 3-氣-苯基 4-曱氧基-0底唆 -1-基 LC5 1.35 401.14 146 正丙基 3_氟-苯基 3-苯甲基-2,4-二 側氧基-咪唑啶 -1-基 LC2 2.67 476.16 147 正丙基 3-氟-苯基 2-噻唑-2-基-哌 咬-1-基 LC5 1.50 454.11 148 正丙基 6-嗎琳-4-基-0比 啶-3-基 4-乳-苯基 LC5 2.24 466.23 149 正丙基 3,5-二甲基-苯 基 4-乳-苯基 LC7 2.89 408.13 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min ] m/z [M+H]+ 150 正丙基 3-氟-4-吡啶基 4-亂苯基 LC7 2.59 440.14 (1) 151 正丙基 6-甲氧基-3-吡 唆基 4-氣-苯基 LC8 3.32 411.13 152 正丙基 3-氟-4-羥基-苯 基 4·亂-苯基 LC8 3.04 414.10 153 正丙基 5-曱基-3-°比咬 基 4-氯-苯基 LC8 2.83 395.11 154 正丙基 3·氣-苯基 3-甲基-[1，2,4] 三〇坐-1-基 LC2 1.97 369.2 155 正丙基 3-氣-苯基 5-甲基-[1，2,4] 三σ坐_1-基 LC2 1.99 369.26 156 環丙基-曱 基 3-曱基-苯基 環己基 LC6 5.29 378.16 157 正丙基 3_氟·苯基 環己基 LC6 4.77 370.12 158 環丙基-甲 基 3-氣苯基 環己基 LC6 4.75 382.13 159 正丙基 3-曱基-苯基 四氫辰喃-4-基 LC10 4.12 368.25 160 正丙基 3-敦-苯基 四氫-派喃-4-基 LC6 4.22 372.12 161 環丙基-甲 基 3-敦-苯基 四氫-派喃-4-基 LC6 4.22 384.10 162 正丙基 3-曱基-苯基 環丁基 LC6 5.10 338.10 163 乙基 3-曱基-苯基 環丁基 LC9 5.64 324.23 164 乙基 2-氯-5-氟-苯基 環丁基 LC10 5.32 362.27 165 環丙基-甲 基 3-曱基-苯基 環丁基 LC9 5.74 350.24 166 正丙基 3-曱基-苯基 3,5-二甲氧基-苯基 LC6 4.65 420.28 215 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min ] m/z [M+H]+ 167 正丙基 2-氟-5-甲基-苯 基 4-氯-苯基 LC6 4.87 412.2 168 正丙基 4-曱氧基-3,5-二曱基-苯基 4-氣-苯基 LC6 5.12 438.2 169 正丙基 4-氣-3-甲基-苯 基 4-氯-苯基 LC6 5.28 428.2 170 正丙基 2,3-二曱基-苯 基 4_氯苯基 LC9 5.69 408.2 171 正丙基 2-氟-3-曱基-苯 基 4,氯-苯基 LC10 5.39 412.2 172 正丙基 4-氟-3-曱基-苯 基 4-氯-苯基 LC10 5.49 412.2 173 正丙基 2-(4-曱基-哌畊 基 4-乳-苯基 LC6 3.27 480.3 174 正丙基 5-嘴咬基 4-氯-苯基 LC6 4.12 382.2 175 正丙基 5-乙醯基-噻吩 -2-基 4-氯-苯基 LC6 4.57 428.1 176 正丙基 4-甲氧基-3-甲 基-苯基 4-氯-苯基 LC6 5.04 424.22 177 正丙基 5-氯-2-曱氧基-。比基 4-氯-苯基 LC9 5.57 445.1 178 正丙基 4-二甲基胺基 -3-曱基-苯基 4-亂-苯基 LC10 3.87 437.07 179 正丙基 3,氟-苯基 (S)-3-羥基-哌啶 -1-基 LC10 2.70 387.09 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min ] m/z [M+H]+ 180 正丙基 3-氟-苯基 3-羧基-U-二側 氧基異11 塞唾咬 -2-基 LC6 3.55 451.1 181 正丙基 3-氣-苯基 (R)-3-|^ 基-〇比 洛淀-1-基 LC10 2.69 373.07 182 正丙基 3-氟-苯基 派σ定-1-基 LC9 3.50 371.37 183 正丙基 3-氣-苯基 。比鳴^定-1 ·基 LC10 2.88 357.18 184 正丙基 3-氣-苯基 (S)-3-甲基-嗎啉 -4-基 LC10 2.89 387.1 185 正丙基 3-氟，苯基 ⑸-3-經基曱基_ 嗎嚇^-4-基 LC10 2.78 403.1 186 異丙基 3-曱基-苯基 嗎琳-4-基 LC10 2.79 369.22 187 氧雜環丁 -3-基 3-曱基-苯基 嗎啉-4-基 LC10 2.58 383.17 188 正丙基 4-曱氧基-3,5- 二曱基-苯基 苯基 LC9 5.60 404.22 189 異丁基 3-曱氧基-苯基 苯基 LC9 5.28 390.31 190 乙基 4-甲氧基-3,5-二曱基-苯基 4-氣-苯基 LC9 5.41 424.23 191 乙基 4-經基-3,5-二 甲基-苯基 4-氯-苯基 LC10 4.14 410.09 192 正丙基 4-(3-二曱基胺 基-2-經基丙氧 基)-3,5-二甲基-苯基 4-氯-苯基 LC10 3.63 525.12 193 正丙基 4-(2-羥基-3-嗎 琳-4-基-丙氧 4-氯-苯基 LC10 3.65 567.11 217 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min ] m/z [M+H]+ 基)-3,5-二甲基-苯基 194 異丙基 4-(2-羥基-3-嗎 琳-4-基-丙氧 基)-3,5-二甲基-苯基 4-乳·苯基 LC10 3.51 567.12 (1) [M+CH3CN+H]+ 實例195 N_(3-{4-[5-(4-氯-苯曱基)-7-丙氧基-啐唑并[5,4-d] 鳴β定-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}-2-經基-丙基)-苯曱酿胺
取含37 mg苯甲酸、110 mg[(苯并三唑-1-基氧)-二 甲基胺基-亞曱基]-二曱基-銨四氟硼酸鹽（TBTU)、100 mg 1 -胺基-3-{4-[5-(4_乳-苯甲基）-7-丙氧基-5 σ坐弁 [5,4-d]嘴咬-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}-丙烧-2-醇(實例 20)與104 mg乙基二異丙基胺之2 ml二曱基曱醯胺混合 物於室溫下攪拌16小時。排除溶劑後，經製備性 218 201016707 HPLC(HPLC2方法)單離產物，產生11 mg標題化合物。 LC/MS (方法 LC6) : Rt = 4.59 min ; m/z = 601.09 [M+H]+ 實例196 1_{4_[5_(4_氯_苯曱基)_7_乙氧基_σ号唑并[5,4_d]喷。定 -2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}_3_(5_異丙基三唑 -3-基硫基)-丙烧-2-醇 Ο
取含300 mg 5·(4-氣-苯甲基)_2-(3,5_二甲基_4_環氧 乙烧基甲氧基-笨基)-7-乙氧基寻嗤并[5,4-d]嘴咬(類似 實例20，步驟⑷之說明製備）與92 mg 5_異丙基 -4H-[1，2,4]三嗤-3-硫醇之3 ml二曱基甲酿胺溶液於微 波反應器中加熱2小時至i3〇〇c。排除溶劑後，經製備 性肌C(m>LC1方法)單離產物，產生89邮標題化合 物。 ❹ L漏(方法 LC19) : Rt = 2.02 min ; m/z = 609.18 [M+H] 實例197 l-{4-[5-(4-氯-苯曱基)_7_乙氧基_令坐并[5,4_啦〇定 219 201016707 -2-基]-2,6_二甲基苯氧基卜3-(5-異丙基-4H-[1，2,4]三唑 -3-石黃酿基)-丙烧-2-醉
取含250 mg 4-[5-(4-氯-苯甲基)-7-乙氧基-4唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}_3_(5-異丙基 -4H-[1，2,4]三唾-3-基硫基)-丙烧_2-醇（實例196)之20 ml 二氯甲烧溶液冷卻至〇°C ’以15 min時間分批添加177 mg 3·氯過苯甲酸。再攪拌30瓜匕後，添加1〇〇 ml乙酸 乙酯。分離有機相，以1N氫氧化鈉溶液萃取2次，經 硫酸鈉脫水，過濾，與真空蒸發。粗產物(300 mg)經矽 勝層析法純化’產生125 mg標題化合物。 LC/MS (方法 LC21) : Rt = 1.36 min ; m/z = 641.29 [M+H]+ 實例198 {4-[5-(4-氯-笨甲基)_7_丙氧基_崎唑并[5,4_幻嘧 -2-基]-2,6-二甲基_苯氧基乙酸
220 201016707
(a) {4-[5-(4-氯-苯曱基)-7-丙氧基-崎唑并[5,4-d]嘧 咬-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙酸第二丁西旨 ❿ 取含1.5 g 4-[5-(4-氯-苯曱基)-7-丙氧基-哼唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯酚(實例17)、690 mg溴 乙酸第三丁酯與1.96 g碳酸鉀之50 ml二曱基曱醯胺溶 液加熱至60°C 1小時。冷卻至室溫後，過濾排除固體。 真空蒸餾排除溶劑，殘質未再純化即用於下一個步驟。 (b) {4-[5-(4-氯-苯曱基)-7-丙氧基-4唑并[5,4-d]嘧 咬-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}乙酸 取得自步驟⑻之粗產物{4-[5-(4-氯-苯曱基）-7-丙 q 氧基-畤唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}•乙 酸第三丁酯溶於三氟乙酸，於室溫下攪拌3小時。加水 後，過濾單離沉澱，產生1.3 g標題化合物粗產物。取 其中500 mg經製備性HPLC純化(HPLC1方法），產生 260 mg純標題化合物。 LC/MS (方法 LC15) : Rt = 2.92 min ; m/z = 482.17 [M+H]+ 實例199 (2-{4-[5-(4-氯-苯曱基)-7-丙氧基-噚唑并[5,4-d]嘧 221 201016707 咬-2-基]·2,6-二曱基-苯氧基}-乙酿基胺基)_乙酸
(a) {{4-[5-(4-氯·苯曱基)-7-丙氧基-啐唑并[5,4-d]嘧 ® 咬-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙酿氯 取2 g {4-[5-(4-氯-苯曱基)-7-丙氧基-崎唑并[5,4-d] 嘧啶-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基卜乙酸(實例198)、1.6 ml 亞硫醯氯與60 ml四氫呋喃於室溫下攪拌16小時。然 後添加曱苯，真空蒸餾排除溶劑，產生2.05 g醯基氯， 未再純化即用於下一個步驟。 (b) (2-{4-[5-(4-氯-苯曱基)-7-丙氧基-噚唾并[5,4-d] 嘧啶-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙醯基胺基)-乙酸第三 Ο 丁酯 取200 mg {{4-[5-(4-氯-苯曱基)-7-丙氧基-噚唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙醯氯溶於2 ml 二氯曱烷，慢慢添加溶液至含67 mg甘胺酸第三丁酯鹽 酸鹽與121 mg三乙基胺之3 ml二氯曱烷溶液中。於室 溫下攪拌混合物18小時。然後真空蒸餾排除溶劑，經 製備性HPLC(HPLC2方法)單離產物，產生53 mg標題
222 201016707 化合物。 (c) (2-{4-[5-(4-氯-苯曱基)-7-丙氧基-。号π坐弁[5,4-d] 嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙醯基胺基)-乙酸 取50 mg (2-{4-[5-(4-氯-苯甲基)-7-丙氧基-噚唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙醯基胺基)-乙 酸第三丁酯溶於1 ml三氟乙酸，攪拌混合物30 min。 然後真空排除溶劑，產生37 mg標題化合物。 LC/MS (方法 LC6) : Rt = 4.15 min ; m/z = 539.02 [M+H]+ 實例200 5-(4-氯-苯曱基)-2-[3,5-二曱基-4-(3-嗎啉-4-基-丙 氧基)-苯基]-7-丙氧基-噚唾并[5,4-d]嘧啶
(a) 2-[4-(3->臭-丙乳基)-3,5-二曱基-苯基]-5-(4-氯-苯曱基)-7-丙氧基-噚唑并[5,4-d]嘧啶 取含300 mg 4-[5-(4-氯-苯曱基)-7-丙氧基-噚唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二曱基-苯酚（實例 17)、286 mg 1，3-二溴丙烷與98 mg碳酸鉀之10 ml二曱基曱醯胺混 223 201016707 合物加熱至60°C 3小時。冷卻至室溫後，過濾排除固 體。真空蒸餾排除溶劑，殘質經層析法純化(方法SCI)， 產生230 mg標題化合物。 (b) 5-(4-氯-苯曱基)-2-[3,5-二甲基-4-(3-嗎琳-4-基· 丙氧基)-苯基]-7-丙氧基-噚唑并[5,4-d]嘧啶 取含230 mg 2-[4-(3->臭-丙氧基）-3,5-二曱基-苯 基]-5-(4-氯-苯曱基)-7-丙氧基寻唑并[5,4-d]嘧啶、74 mg嗎琳與233 mg碳酸鉀之5 ml二甲基曱醯胺溶液加 熱至60°C 3小時。冷卻至室溫後，過濾排除固體。真 空蒸餾排除溶劑，殘質經製備性HPLC純化，產生137 mg標題化合物，呈5-(4-氯-苯曱基)-2-[3,5-二曱基-4-(3-嗎琳-4-基-丙氧基)-苯基]-7-丙氧基-0亏β坐弁[5,4-d]嘴0定 三氟乙酸鹽型。 LC/MS (方法 LC9) : Rt = 4.41 min ; m/z = 551.06 [M+H]+ 類似上述化合物製法，製備表4所列式Iw化合物。 其稱為2-(R2)-5-(R3-曱基）-7-(κΛ氧）-噚唑并[5,4-d]嘧 啶，必需採用命名原則時，以實例240化合物為例，稱 為例如：（2-{4-[5-(4-氣-苯曱基)-7-乙氧基-呤唑并[5,4-d] 啼咬-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}•乙酿基胺基)-乙酸。其 中有一部份係呈其三氟乙酸鹽型製得。 201016707
表4.式Iw化合物實例 實例 R1 R2 R5 LC/ MS Rt [min] m/z [M+H]+ 201 正丙基 6-氣-α比咬-3-基 4-亂-苯基 LC11 3.35 415.11 202 正丙基 3_氟苯基 (S)-3_氧-。比洛 唆-1-基 LC12 1.52 375.26 203 正丙基 3-氟-苯基 3-氰基-[1,2,4] 三嗤-1-基 LC12 2.5 380.24 204 正丙基 3-氣-苯基 3-[1，2,4]三唑 -1-基 LC12 2.05 355.23 205 異丙基 3-氟-苯基 嗎琳-4-基 LC13 1.33 373.12 206 正丙基 4-Ρ-羥基-3-(1-異 丁基-娘淀-4-基 胺基）-丙氧 基]-3,5_二甲基-苯基 4-氯-苯基 LC14 2.31 636.2 207 正丙基 4-(3 -胺基-2-輕基 -丙氧基)-3-氯-苯 基 4-氯-苯基 LC14 2.46 503.09 225 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min] m/z [M+H]+ 208 乙基 4-(3-乙酿基胺基 -2-說基-丙氧 基)-3,5-二曱基-苯基 4-氣-苯基 LC14 2.63 525.16 209 正丙基 4-(3-苯曱基胺基 -2-經基-丙氧 基)-3,5-二甲基-苯基 4-氯-苯基 LC14 2.63 587.16 210 正丙基 4-(3-苯甲基胺基 -2-經基-丙氧 基)-3-氣-苯基 4-氯-苯基 LC14 2.64 593.12 211 正丙基 3-氯-4-(3-環己基 胺基-2-經基-丙 氧基)-苯基 4-氣-苯基 LC14 2.66 585.14 212 正丙基 4-P-羥基-3-(2-羥 基-乙醯基胺基)-丙氧基]-3,5-二曱 基-苯基 4-氯-苯基 LC14 2.68 555.14 213 正丙基 3-(2-細基-乙氧 基)-苯基 苯基 LC14 2.73 406.12 214 正丙基 4-(3-乙醯基胺基 -2-經基-丙氧 基)-3,5-二曱基-苯基 4-氣-苯基 LC14 2.75 539.16 215 正丙基 3-羥基-苯基 苯基 LC14 2.75 362.1
226 201016707 實例 R1 R2 Rs LC/ MS Rt [min] m/z [M+H]+ 216 乙基 4-(3-丁醯基胺基 -2-輕基-丙氧 基)-3,5-二甲基-苯基 4-氯-苯基 LC14 2.78 553.17 217 乙基 4-[2-羥基-3-(3-曱 基-丁醯基胺基)-丙氧基]-3,5-二甲 基-苯基 4-乳-苯基 LC14 2.84 567.18 218 正丙基 3-氯-4-曱氧基-苯 基 4-氯-苯基 LC14 2.89 444.08 219 正丙基 4-羧基曱氧基-3-鼠-苯基 4-氯-苯基 LC14 2.92 488.06 220 正丙基 4-[2-羥基-3-(3-甲 基-丁醯基胺基)-丙氧基]-3,5-二甲 基-苯基 4_乳-苯基 LC14 2.96 581.2 221 乙基 4-[3-(2-二曱基胺 基-2- ^比°定-3-基-乙基胺基)-2-經 基-丙乳基]-3,5-二甲基-苯基 4-氯-苯基 LC14 2.19 631.24 222 乙基 4-[2- 輕 基 -3 -((S)-3 -經基-口比 洛σ定-1-基)-丙乳 基]-3,5-二曱基-苯曱基 4-氯-苯基 LC15 2.38 553.27 227 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min] m/z [M+H]+ 223 正丙基 3,5-二曱基 -4-[3-(2-胺磺醯 基-乙基胺基)-丙 氧基]_苯基 4·氯苯基 LC15 2.53 588.32 224 正丙基 4-[3-(2-叛基-乙 基胺基）-丙氧 基]-3,5-二甲基-苯基 4-氯-苯基 LC15 2.54 553.31 225 正丙基 4-[3-(2-羥基_乙 基胺基）-丙氧 基]-3,5-二甲基-苯基 4-乳-苯基 LC15 2.54 525.33 Q 226 乙基 4_[((S)-1 -竣基-2-羥基-乙基胺甲醯 基)-甲氧基]-3,5-二曱基-苯基 4-氣-苯基 LC15 2.59 555.26 227 正丙基 3,5-二曱基 -4-{3-[(1Η-四唑 -5-基甲基）-胺 基]-丙氣基}-苯 基 4-亂-苯基 LC15 2.6 563.31 228 乙基 4-P-(3-羧基-氮 雜ί哀丁 -1-基)-2· 側氧基-乙氧 基]_3,5_二曱基-苯基 4-亂-苯基 LC15 2.65 551.26 228 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min] m/z [M+H]+ 229 正丙基 4_[3-((S)-l-甲氧 基裁基-3·曱硫基 _丙基胺基)_丙乳 基]-3,5-二曱基-苯基 4_鼠-苯基 LC15 2.69 627.28 230 正丙基 4-[3-(2-第三丁氧 幾基-乙基胺基)-丙氧基]-3,5-二曱 基-苯基 4-風τ苯基 LC15 2.74 609.32 231 正丙基 4-[2-((S)-3-羥基-D比洛咬 1 -基)-2· 側氧基-乙氧 基]-3,5-二曱基-苯基 4-氯-苯基 LC15 2.75 551.28 232 正丙基 4-[2-((R)-3-羥基-ϋ 比鳴^ -1 -基)-2-側氧基-乙氧 基]-3,5-二曱基-苯基 4-亂-苯基 LC15 2.75 551.28 233 正丙基 4-乙氧基羰基曱 氧基-3,5-二甲基-苯基 4-乳-苯基 LC15 3.31 510.16 234 乙基 3,5-二曱基-4-[(2-嗎嚇 -4-基-乙基 胺甲醯基)-曱氧 基]-苯基 4-氯-苯基 LC15 2.41 580.25 229 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min] m/z [M+H]+ 235 正丙基 4-[2-(3,5-二甲基-異畤唑-4-基)-乙 氧基]-3,5-二甲基 -苯基 4-亂-苯基 LC15 3.41 547.13 236 乙基 4-(2-羥基-3-(嗎 琳-4-基）-丙氧 基)-3,5-二曱基-苯基 4-氣-苯基 LC15 2.42 553.31 237 正丙基 4-[3-(2-羧基-乙 基胺基)-2-經基-丙氧基]-3,5-二曱 基-苯基 4-氯-苯基 LC15 2.47 569.13 238 乙基 4-(3-二乙基胺基 -2-經基-丙氧 基)-3,5-二曱基-苯基 4-氯-苯基 LC15 2.49 539.28 239 乙基 4-[2-(3-繞基-0比 洛咬-1 -基)-2-側 氧基-乙氧 基]-3,5-二曱基-苯基 4-氣-苯基 LC15 2.65 565.28 丨 240 乙基 4-[(羧基甲基-胺 曱醯基）-曱氧 基]-3,5-二甲基-苯基 4-亂_苯基 LC15 2.67 525.22 241 正丙基 4-[(2-缓基-乙基 胺曱醯基)-甲氧 基]-3,5-二曱基-苯基 4-氣-苯基 LC15 2.76 553.07
230 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min] m/z [M+H]+ 242 正丙基 4-[2-(3-羧基-氮 雜壞丁 -1-基)-2-側氧基-乙氧 基]-3,5-二甲基-苯基 4-氯-苯基 LC15 2.76 565.09 243 正丙基 4-[2-(3-羧基-吡 洛咬-1-基)-2-側 氧基-乙氧 基]-3,5-二甲基-苯基 4-鼠-苯基 LC15 2.76 579.11 244 正丙基 4-[(2_經基-乙基 胺曱醯基)-甲氧 基]-3,5-二甲基-苯基 4-氯-苯基 LC15 2.77 525.19 245 正丙基 4-[2-((S)-2-緩基-。比 1 _ 基)·2_ 側氧基-乙氧 基]-3,5-二曱基-苯基 4-氯-苯基 LC15 2.82 579.32 246 乙基 4-[2-(3-甲氧基羰 基-氮雜環丁-1-基)-2-側氧基-乙 氧基]-3,5-二曱基 -苯基 4-亂苯基 LC15 2.84 565.25 247 正丙基 4-羧基甲氧基羰 基曱氧基-3,5-二 甲基-苯基 4-氯-苯基 LC15 2.91 540.07 231 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min] m/z [M+H]+ 248 正丙基 4-曱氧基羰基曱 氧基-3,5-二甲基-苯基 4-氯-苯基 LC15 3.2 496.11 249 乙基 4-[(2-二曱基胺基 -乙基胺曱酿基)-曱氧基]-3,5-二曱 基-苯基 4-氯-苯基 LC15 2.4 538.3 250 乙基 4-[(第三丁氧羰 基曱基-胺甲醯 基)-甲氧基]-3,5-二甲基-苯基 4-氯-苯基 LC15 3.06 581.26 251 正丙基 4-(3-缓基圓丙氧 基)-3,5-二曱基-苯基 4-氣-苯基 LC15 3.07 510.12 252 正丙基 4-{[(呋喃-2-基甲 基)-胺曱醯基]-曱 氧基}-3,5-二甲 基-苯基 4-氯-苯基 LC15 3.07 561.16 253 乙基 4-羧基曱氧基 -3,5-二曱基-苯基 4-氯-苯基 LC15 2.8 468.22 254 正丙基 4-[(壞丙基-曱基-胺曱醯基)-曱氧 基]-3,5-二曱基-苯基 4-氯-苯基 LC15 3.09 535.19 255 乙基 4-[(2-第三丁氧羰 基-乙基胺曱醯 基)-曱氧基]-3,5-二甲基-苯基 4-乳-苯基 LC15 3.12 595.35 Ο
232 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min] m/z [M+H]+ 256 正丙基 4-[(第三丁氧羰 基曱基-胺甲醯 基)_甲氧基]-3,5-二甲基-苯基 4-氯-苯基 LC15 3.21 595.09 257 乙基 4-(3_苯甲基胺基 -2-沒基-丙氧 基)-3,5-二曱基-苯基 4_亂-苯基 LC16 2.61 573.14 258 乙基 4-[2-經基-3-(2-經 基-乙酿基胺基)-丙氧基]-3,5-二甲 基-苯基 4-氣-苯基 LC16 2.62 541.14 259 乙基 4-(3-二異丙基胺 基-2-备基-丙氧 基)-3,5-二曱基-苯基 4-氯-苯基 LC16 2.65 567.19 260 乙基 4-{2-羥基-3-[(l-羥基-環丙烷羰 基)-胺基]-丙氧 基}-3,5-二曱基-苯基 4-氣-苯基 LC16 2.72 567.18 261 乙基 4-[2-羥基-3-(4-三 氟甲基-環己基胺 基)-丙氧基]_3,5_ 二曱基-苯基 4-¾-苯基 LC16 2.7 633.19 233 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min] m/z [M+H]+ 262 乙基 4-[2-經基-3-(1-異 丁基-派咬-4-基 胺基）-丙氧 基]-3,5-二甲基-苯基 4-氯·苯基 LC16 2.21 622.23 263 乙基 4-(3 -胺基-2-备基 -丙氧基)-3,5-二 甲基-苯基 4-乳-苯基 LC17 2.82 483.12 264 乙基 4-(3-二曱基胺基 -2-經基-丙氧 基)-3,5-二甲基-苯基 4-乳-苯基 LC17 2.91 511.15 265 乙基 4-[2-羥基-3-(4-曱 基-環己基胺基)-丙氧基]-3,5-二甲 基-苯基 4-|^_苯基 LC17 3.24 579.16 266 乙基 3-[(2-嗎啉-4-基-乙基胺曱醯基)-甲氧基]-苯基 4·乳，苯基 LC18 3.22 552.37 267 乙基 3-[(羧基曱基-胺 甲醯基)-曱氧基]-苯基 4-亂-苯基 LC18 3.74 497.2 268 乙基 3-[((S)-l-羧基-乙 基胺甲醯基)-甲 氧基]-苯基 4-乳-苯基 LC18 3.82 511.22 269 乙基 3-[2-((R)-2-羧基-0比1_ -1 ·基)-2_ 側氧基-乙氧基]-苯基 4-氣-苯基 LC18 3.84 537.3 234 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min] m/z [M+H]+ 270 乙基 3-[2-((S)_2-緩基_ 口比鳴"-1 -基)-2_ 侧氧基-乙氧基]-苯基 4-氣-苯基 LC18 3.89 537.22 271 乙基 3-[(1-羧基-1-曱 基-乙基胺甲醯 基)-甲氧基]-苯基 4-亂-苯基 LC18 3.99 525.27 272 乙基 4-[2-羥基-3-(5-曱 基-4H-[1，2,4]三 唑-3-磺醯基)-丙 氧基]-3,5-二甲基 -苯基 4-乳-苯基 LC18 4.02 613.32 273 乙基 3 -氣-4-輕基-苯基 4-氯·苯基 LC18 4.12 400.14 274 乙基 4-[3-(5-環丙基 -4H-[1，2,4]三唑 -3-續酿基)-丙乳 基]-3,5-二甲基-苯基 4-氯-苯基 LC18 4.44 623.29 275 乙基 4-[3-(5-異丙基 -4H-[1,2,4]三唑 -3-磺醯基)-丙氧 基]-3,5-二甲基-苯基 4-乳-苯基 LC18 4.47 625.31 276 乙基 4-[3-(5-環丙基 -4H-[1,2,4]三唑 -3-硫基）-丙乳 基]-3,5-二甲基-苯基 4-氯-苯基 LC18 4.54 591.25 235 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min] m/z [M+H]+ 277 乙基 3-氣-4-曱氧基-苯 基 4-氯-苯基 LC18 4.55 414.18 278 乙基 4-[3-(5-第三丁基 -4H-[1,2,4]三唑 -3-績酿基)-丙氧 基]-3,5-二甲基-苯基 4-風τ苯基 LC18 4.55 639.36 279 乙基 3-氟-4-[(2-嗎啉 -4-基-乙基胺曱 醯基)-曱氧基]-苯 基 4-氣-苯基 LC19 1.66 570.01 280 乙基 4-[2-羥基-3-(3-曱 磺醯基胺基-丙 基胺基）-丙氧 基]-3,5-二曱基-苯基 4-乳-苯基 LC19 1.72 618.18 281 乙基 4-[3-(5-環丙基 -4H-[1,2,4]三唑 -3-基硫基)-2-罗里 基-丙氧基]-3,5-二曱基-苯基 4-範苯基 LC19 2.01 607.2 282 乙基 4-[3-(5-第三丁基 -4H-[1,2,4]三唑 -3-基硫基)-2-經 基-丙氧基]-3,5-二曱基-苯基 4-亂-苯基 LC19 2.08 623.21 236 201016707 實例 R* R2 R3 LC/ MS Rt [min] m/z [M+H]+ 283 乙基 4-[3-(5-第三丁基 -4H-[1,2,4]三唑 -3-基磺醯基)-2-經基-丙氧 基]-3,5-二曱基-苯基 4·氯·苯基 LC19 2.09 655.22 284 乙基 3-甲氧基-苯基 4-氯-苯基 LC19 2.19 396.11 285 乙基 4_{3-[2·(5_ 經基 -4Η-[1，2,4]三唑 _3_基）_乙基胺 基]-丙氧基}-3,5-二曱基-苯基 4-亂-苯基 LC20 1.6 578.18 286 乙基 4-[2- 輕 基 -3-(4Η-[1，2,4]三 唑-3-亞磺醯基)-丙氧基]-3,5-二甲 基-苯基 苯基 LC20 1.75 583.16 287 乙基 3,5-二曱基-4-[(2-胺磺醯基-乙基胺 甲醯基)-曱氧基]-苯基 4-氣-苯基 LC20 1.78 574.22 288 乙基 4-[(3-緩基-丙基 胺曱醯基)·甲氧 基]_3,5_二曱基-苯基 4-氣-苯基 LC20 1.8 553.25 289 正丙基 4-[3-((S)-l-羧基 -2-苯基-乙基胺 基)-丙氧基]_3,5· 二曱基-苯基 4-氧τ苯基 LC20 1.85 629.35 237 201016707 實例 R1 Rz R3 LC/ MS Rt [min] m/z [M+H]+ 290 乙基 4-[(2-曱磺醯基胺 基-乙基胺甲醯 基)_甲氧基]_3,5_ 二曱基-苯基 4·氣-苯基 LC20 1.85 588.18 291 乙基 4-[2- 羥 基 -3-(4Η-[1,2,4]三 。坐-3-績酿基)-丙 氧基]-3,5-二甲基 -苯基 4-亂-苯基 LC20 1.85 599.21 292 乙基 4·[3-(4Η-[1，2,4] 三σ坐_3·亞續酿 基)-丙氧基]-3,5-二曱基-苯基 4-氯-苯基 LC20 1.85 567.18 293 乙基 4-[2- 經 基 -3-(4Η-[1，2,4]三 σ坐—3-硫基)-丙氧 基]-3,5-二曱基-苯基 4-亂-苯基 LC20 1.86 567.26 294 乙基 4-[(氰基曱基-胺 甲醯基）-曱氧 基]-3,5-二曱基-苯基 4-乳-苯基 LC20 1.94 506.16 295 乙基 4-[3-(4Η-[1,2,4] 三唑-3-磺醯基)-丙氧基]-3,5-二曱 基-苯基 4-乳-苯基 LC20 1.96 583.18 296 乙基 4-[3-(4Η-[1,2,4] 二°坐-3-硫基)-丙 氧基]-3，5-二甲基 -苯基 4-氣-苯基 LC20 2.02 551.13
238 201016707 實例 R1 R2 R3 LC/ MS Rt [min] m/z [M+H]+ 297 乙基 3_[((S)-1-叛基-2-羥基-乙基胺曱醯 基)-甲氧基]-苯基 4-氯-苯基 LC21 1.26 527.2 298 乙基 3-[(2-缓基-乙基 胺曱醯基)-甲氧 基]-苯基 4-氯·苯基 LC21 1.29 511.24 299 乙基 4-[(3-甲磺醯基胺 基-丙基胺甲醯 基)-曱氧基]-3,5-二甲基-苯基 4-氯-苯基 LC21 1.35 602.26 300 乙基 4-[3-(5-環丙基 -4H-[1,2,4]三唑 -3-基磺醯基)-2-經基-丙氧 基]-3,5-二曱基-苯基 4-JL-苯基 LC21 1.35 639.2 301 乙基 4-(3-經基甲基-氧 雜環丁-3-基曱氧 基)-3,5-二曱基-苯基 4-氯-苯基 LC21 1.39 510.26 302 乙基 3-羥基-苯基 4-氣-苯基 LC22 2.56 382.23 303 正丙基 3-氟-苯基 (R)-3-氣-吼洛 唆-1-基 LC5 1.44 375.21 304 正丙基 3-氣-苯基 3-三氟甲基-旅 σ定_1_基 LC5 1.79 439.2 239 201016707 實例 R1 R2 R0 LC/ MS Rt [min] m/z [M+H]+ 305 正丙基 4- { 3 · [(口夫痛-2-魏 基)-胺基]-2-經基 -丙氧基}-3,5-二 曱基-苯基 4-氣-苯基 LC6 4.35 591.08 306 正丙基 3,5-二曱基-4-(2-嗎啉-4-基-2-側氧 基-乙氧基)-苯基 4_亂-苯基 LC6 4.39 551.09 307 正丙基 4-P-((S)-2-第三 丁氧羰基-吡咯啶 -1 -基)-2-側氧基-乙氧基]-3,5-二曱 基-苯基 4-乳-苯基 LC6 4.92 635.26 308 正丙基 4-{2-羥基-3-[(l-羥基-環丙烷羰 基)-胺基]-丙氧 基}-3,5-二曱基-苯基 4-氣-苯基 LC6 4.1 581.09 309 乙基 3-甲基-苯基 環己基 LC6 5.22 352.14 310 乙基 3-羧基曱氧基-苯 基 4·乳-苯基 LC9 4.9 440.14 311 乙基 4-P-((S)-2-羧基-0 比 咬_ -1 -基)-2-側氧基-乙氧 基]-3,5-二曱基_ 苯基 4-氯-苯基 LC9 4.94 565.16 312 乙基 4-(3-環己基胺基 -2-經基-丙氧 基)-3,5-二曱基-苯基 4-氣-苯基 LC9 4.54 565.48 Ο
240 201016707 實例 R1 R2 RJ LC/ MS Rt [min] m/z [M+H]+ 313 正丙基 4-[2-羥基-3-(1-曱 基-旅淀-4-基胺 基)-丙氧基]-3,5-二曱基-苯基 4-氣-苯基 LC9 3.74 594.51 314 乙基 4-[(2-瘦基-乙基 胺曱醯基)-甲氧 基]-3,5-二曱基-苯基 4-氣-苯基 LC9 4.86 537.05 (1) 315 正丙基 4-環丙基甲氧基 -3,5-二曱基-苯基 4-亂-苯基 LC9 6.1 478.2 316 正丙基 3,5-二曱基-4-(2-側氧基•丁氧)-苯 基 4-乳-苯基 LC9 5.4 494.06 317 正丙基 3-甲氧基-苯基 苯基 LC9 5.16 376.11 318 乙基 4-[2-((lS,5R)-l-羧基-2-氮雜雙環 [3.1.0]己-2-基)-2-側氧基-乙氧 基]-3,5-二甲基-苯基 4-風τ苯基 LC9 4.94 577.18 319 乙基 4-[2-((lR,2S,5S)-2-羧基-3-氮雜雙 環 P.1.0]己-3-基)-2-側氧基-乙 氧基]-3,5-二甲基 -苯基 4-亂-苯基 LC21 1.36 577.2 (1) [Μ-ΗΓ 241 201016707 藥理活性測定法 A)採用人類Edg-l受體之GTP-y-S分析法 為了測定本發明化合物對Edg-Ι受體之活化作用， 採用以閃蝶親近分析原理為主之GTP-y-S(鳥嘌吟核苷 5’-[γ-硫]三磷酸酯）分析法，使用來自ch〇 Flp-In細胞 株(其持續過度表現人類Edg-Ι受體)之細胞膜製劑測定 G-蛋白質偶合受體結合性。 0)細胞株製法
Flp-InTM表現系統(Invitrogen，目錄編號 K6010-01) 可以產生穩定哺乳動物細胞株，其中透過p〇G44表現 質體所編碼之Flp重組酶，在位於稱為Flp重組標把 (FRT)位置之特異性基因組，利用同質性重組作用整合 進入該細胞株中。pcDNA5/FRT表現構築體整合進入 Flp-In宿主細胞株基因組之結果為轉錄所需基因。穩定 轉染之細胞即具有潮黴素抗性。 在進行轉染前一天，接種200 OOOFlp-In-CHO細胞 至6孔分析盤中補充10 %胎牛血清（FCS ; Perbio Science，目錄編號 SH30068.03)之 Ham F-12 培養基 (Invitrogen，目錄編號 31765)中，於 37°C/5 % C02 下培 養一夜。採用FuGENE® 6轉染試劑(Roche，目錄編號 11988387001)，使用Flp重組酶表現質體p〇G44與另包 含edg-Ι基因（登錄號NM_001400)之改質質體（稱為 pcDNA5-FRT-T〇_nFLAG_DEST-EDG-l)依比例 9 : 1 共 201016707 同轉染細胞。經改質 pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST 質體製法係由Gateway® (Invitrogen)選殖系統採用 Invitrogen 質體 pcDNA5/FRT/TO (Invitrogen，目錄編號 V6520-20)，嵌入含attR重組位置（其侧接ccdB基因與 胺黴素（chloramphenicol)抗性基因（Gateway轉化系 統，Invitrogen，目錄編號 11828-029)之 Gateway 節段。 除了 FLAG標記外，另在5' att重組位置之前增加抗原 決定基，使重組體表現N-末端標記FLAG之蛋白質。 於一個孔中進行轉染時，添加1.08 pg pOG44與 0·12 pcDNA5-FRT-TO—nFLAG—DEST-EDG-1 之混合 物至含6plFuGENE®6轉染試劑之ΐ〇〇μΐ無血清Ham F-12培養基中。培養20min後，滴加轉染試劑/DNA錯 合物至細胞上。細胞於37°C下培養24小時。然後分別 自3個孔中取出細胞’移至T75燒瓶中（Greiner
Celltar®’目錄編號658175)，其中包含已補充i〇〇/〇fcS， 但不添加抗生素之Ham F-12培養基，再培養24小時。 轉染48小時後，改用選拔培養基(補充1〇 % FCS與300 pg/ml 潮黴素 B 之 Ham F-12(Invitrogen，目錄編號 10687-010))置換原培養基。每2至3天更換一次培養 基’直到已有抗性細胞族群生長為止。分割細胞數次， 接種至新燒瓶中，使細胞生長匯合度不超過25%。經過 2周選拔後，細胞移至T175燒瓶中（Greiner celltar®， 目錄編5虎660175) ’培養供大量製造。以Accutase酵素 (PAA ’目錄編號L11-007)短時間處理(2至5 min)後， 243 201016707 自培養燒瓶中收集細胞，再懸浮於選拔培養基中（如上 述）’於200 xg下離心5 min。細胞再懸浮於90 % FCS 與10 %二甲亞砜混合物中，冷凍存放在液態氮中。 (b)膜製劑 膜製劑係採用標準方法，由前述CHO Flp-In細胞 株(其持續過度表現人類Edg-Ι受體)製得。簡言之，添 加低溫保存之細胞至培養基中，於T175細胞培養燒瓶 (Becton Dickinson，目錄編號35 5001)生長至匯合為 止。以無鈣磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS ; Gibco，目錄 編號14190)洗滌，中止細胞培養，使用橡膠刮刀 (rubber-policeman) ’以4°C之低溫、無鈣且補充蛋白酶 抑制劑混合液（完全蛋白酶抑制劑；Roche，目錄編號 1697498 ;每50 ml使用1錠)之PBS收集細胞，隨後於 4°C 與 1100 X g (Heraeus Minifuge T)下離心 15 min。溶 解細胞時’取離心塊再懸浮於4°C之低溫低張性緩衝液 (其係由補充蛋白酶抑制劑混合液（如上述）之5 mM HEPES(Sigma-Aldrich，目錄編號 H-0981)、1 mM EDTA(二鈉鹽；Merck，目錄編號8418)組成），其中細 胞再保存在冰上15 min。溶胞後，細胞於4°C與400 X g(Heraeus Minifuge T離心機）離心10 min。取離心塊於 Dounce均質器中均質化，以前一次離心之上清液稀 釋’隨後於 4。〇 與 500 X g (Heraeus Minifuge T 離心機） 下離心10 min’以便自主要存在於上清液中之膜中分離 出細胞核及仍保持完整之細胞。然後以低張性緩衝液稀 201016707 釋上清液，及在約18600 x g與4〇C下離心2小時 (Beckmann，Avanti J251)。離心後，取膜離心塊再懸浮 於由 20 mM HEPES ; 150 mM NaCl (Merck，目錄編號 6400)、1 mM EDTA (如上述)組成且補充蛋白酶抑制劑 混合液(如上述)之保存緩衝液中。膜製劑經等份分裝， 並保存在-80°C下。依據自商品取得之蛋白質分析法 (Bio-Rad，DC Protein Assay，目錄編號 500-0113、 ❹ 500-0114、500-0115)，取樣本分析膜製劑之蛋白質濃度。 (c) GTP-y-S 分析法 採用得自（a)之Edg-Ι膜製劑用於自商品取得之閃 爍親近分析（SPA)套組（來自 Amersham Biosciences/GE Healthcare(編號RPNQ0210))，分析G-蛋白質偶合受體 結合性，其中由配體誘發標記放射性35S之GTP-y-S與 已結合閃燦分析珠粒之含受體膜結合，刺激光之發射， 以便定量Edg-l促效化合物之活體外活性。該分析法係 ❹ 於96孔板上，實質上依據製造商之指示進行。實驗開 始之前，取閃爍分析珠粒懸浮於由Tris-HCl(pH 7.4)(補 充0.1 % (w/v)疊氮化鈉）組成之再組成緩衝液中，隨後 於冰上使用分析缓衝液（由20 mM HEPES、1〇〇 mM Naa、1 mM EDTA (如上述）、1 mM 二硫蘇糖醇(DTT) 組成，調至pH 7.4)稀釋至最終珠粒濃度為3〇 mg/m卜 在孔中添加10 μΐ特異性分析緩衝液、1〇 μΐ μΜ 鳥β票呤核苷二墻酸(GDP)溶液與含10 μΐ試驗化合物之 分析緩衝液/二曱亞礙溶液，使最終試驗化合物濃度為 245 201016707 10 μΜ。高對照組係使用10 μΐ神經鞘胺醇-1-磷酸酯溶 液(SIP ; Sigma，目錄編號S-9666) ’最終S1P濃度為 10 μΜ，而低對照組則使用10 μΐ分析緩衝液，加至各 孔中來替代試驗化合物溶液。所有孔均包含等量二甲亞 礙。然後在各孔中添加10 μΐ [35S]GTP个S溶液(4 ηΜ) 與得自（a)之膜製劑（100 μΐ分析緩衝液中包含15 膜 蛋白質）。分析板於室溫下培養5 min後，添加5〇 μΐ特 異性之閃爍珠粒懸浮液(30 mg/ml)。再於室溫下培養45 min後，分析板於500xg下離心1〇 min。利用（計數器❹ (MicroBeta，Wallac)’ 以 1 分鐘時間定量[35s]GTp_(_s 結合性及隨後之受體活化作用。扣除各低對照組背景值 進行校正。所有測定均進行三重覆。試驗化合物對受體 之活化作用係以相對各高對照組（1〇 μΜ Slp ;視為⑺〇 %活化作用）之百分比表示。表5中列出使用1〇 _ 例化合物觀察到之活化作用。 表5. 10 μΜ實例化合物街购]受體之活 以相對於10 μΜ S1P之活化作用表示 作用 ❹ 實例 活化作用％ 1 ΤΪ7 2 80 3 ΤΪ3 4 Ί〇5 5 98 6 60 ~~ 7 23 8 ΤΪ '~~ 實例 Λ60 it 活化作用〇/β 69 96 108 118 98 97 42 102 246 201016707
實例 活化作用％ 9 37 10 66 11 39 12 65 13 119 14 97 15 104 16 106 17 74 18 128 19 102 20 299 21 71 22 95 23 97 24 115 25 117 26 123 27 124 28 102 29 118 30 114 31 59 32 42 33 93 34 90 35 119 36 127 37 116 38 114 39 82 40 123 41 116 42 92 43 122 44 78 45 69 46 35 實例 活化作用％ 168 117 169 87 170 89 171 115 172 78 173 77 174 75 175 116 176 94 177 106 178 91 179 87 180 41 181 58 182 108 183 85 184 88 185 97 186 123 187 116 188 112 189 114 190 66 191 98 192 60 193 114 194 98 195 84 196 83 197 119 198 111 199 112 200 79 201 68 202 109 203 79 204 79 205 115 247 201016707 實例 活化*作用％ 47 85 48 81 49 48 50 102 51 24 52 35 53 69 54 30 55 22 56 44 57 99 58 35 59 30 60 64 61 76 62 94 63 102 64 93 65 109 66 107 67 105 68 120 69 113 70 113 71 116 72 99 73 120 74 114 75 72 76 104 77 112 78 103 79 111 80 65 81 83 82 104 83 111 84 108 實例 活化作用％ 206 67 207 302 208 111 209 110 210 94 211 112 212 78 213 101 214 106 215 96 216 105 217 78 218 42 219 107 220 69 221 84 222 71 223 92 224 113 225 100 226 98 227 142 228 107 229 70 230 101 231 104 232 125 233 79 234 106 235 59 236 102 237 115 238 71 239 86 240 123 241 128 242 106 243 106 201016707
實例 活化作用％ 85 104 86 120 87 92 88 101 89 107 90 115 91 96 92 106 93 103 94 82 95 105 96 121 97 100 98 120 99 117 100 88 101 91 102 65 103 85 104 87 105 81 106 22 107 73 108 31 109 61 110 61 111 57 112 66 113 41 114 83 115 33 116 136 117 101 118 103 119 80 120 107 121 99 122 103 實例 活化作用％ 244 97 245 144 246 111 247 110 248 89 249 104 250 72 251 112 252 102 253 79 254 86 255 74 256 69 257 122 258 97 259 66 260 95 261 86 262 43 263 138 264 55 265 132 266 52 267 72 268 100 269 69 270 104 271 53 272 105 273 106 274 120 275 88 276 54 277 49 278 105 279 77 280 53 281 79 249 201016707 實例 活化作用°/〇 123 47 124 94 125 112 126 105 127 73 128 110 129 108 130 78 131 116 132 71 133 127 134 78 135 117 136 73 137 55 138 52 139 87 140 92 141 85 142 75 143 73 144 101 145 67 146 56 147 55 148 41 149 102 150 143 151 26 152 100 153 84 154 88 155 87 156 83 157 94 158 90 159 73 實例 活化作用％ 282 108 283 92 284 103 285 146 286 114 287 112 288 113 289 80 290 114 291 116 292 86 293 99 294 83 295 100 296 52 297 99 298 92 299 94 300 89 301 97 302 103 303 104 304 102 305 103 306 81 307 10 308 107 309 104 310 87 311 78 313 143 314 96 315 79 316 70 317 105 318 101
250 201016707
❿ 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 251

Claims (1)

  1. 201016707 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物、其任何立體異構型、或該立體異 構型依任何比例形成之混合物、或其生理上可接受 之鹽、或上述任一者之生理上可接受之溶劑合物，
    其中 ’其中a與b係分別 A 為-(CR4R5)a_CR6R7_(CR8R9)b-獨立選自：0與1 ; =係選自.（CVQ)·烧基、（C2_C6)，基、（C2_C6)_快 土、（c3-c7)_環烷基·匕氏^與Hetl_CuH2u_，立十u係 選自：0、1、2與3 ;
    R2係選自：苯基、萘基與芳香系之5員至1〇員 ，或雙環系雜環之殘基，其包含丨、2或3個選自> ^ S之相同或相異環雜原子，其中—個環氣原 可帶有一個氫原子或取代基，且1 2與芳香系雜環之殘基可視需要於—個或多ς 反3原子上經相同或相異取代基R22取代； 2飽和或不飽和之4員至1(^單環系或雙環系 基’其包含G、卜2、3或4個選自ν、〇與 相同或相異環雜原子，其中—個或二個環氮原 252 201016707 可帶有一個氫原子或取代基R31，且其中一個或二 個環硫原子可帶有一個或二個側氧基，且其中該環 之殘基可視需要於一個或多個環碳原子上經相同或 相異取代基R32取代； R4、R5、R8與R9係分別獨立選自：氫、氟與(Ci_C4)_ 烧基； R6與R7係分別獨立選自：氩、氟與(Cl_C4)_烷基或 共同形成(C2-C8)-烧二基； R21係選自：（CrC4)-烷基與(C3-C7)-環烷基-CvH2v-， 其中V係選自：0、1與2; R係選自.鹵素、羥基、（CVC4)-烧基-S(0)m-、胺 基、硝基、氰基 '羥基羰基、（CrC4)-烷基氧羰基、 胺基幾基、胺基績醯基、R23、R23-〇_、r23_NH_、 r23-n(r23)-、r23-c(o)-nh-、R23-S(〇)2-NH-、 r23-c(o)，、r23-nh-c(o)-、r23_n(r23)-c(o)-、 R23-NH-S(0)2-、R24、r24-o-與 r24-c(o)·; R23為(CrC6)-燒基，其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：經基、R25-S(0)m-、 胺基、經基幾基、R25-〇_C(0)-、胺基徵基、R24、 R24-NH-、R24-C(0)-、R25-0-、R25-NH_、R25-N(R25)-、 R25-C(0)·、R25-C(0)-NH-、r25_s(〇)2_NH-、 R25-NH-S(0)2-NH- 、 R25-NH-C(0)- 與 r25-n(r25)-c(o)-; R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系環 253 201016707 之殘基，其包含〇、1、2、3或4個選自N、0與S 之相同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子 可帶有一個氫原子或取代基R26,且其中一個環硫 原子可帶有一個或二個侧氧基，且其中該環之殘基 可視需要於一個或多個環碳原子上經相同或相異取 代基R27取代； R25 係選自.2(CrC6)-烷基、（c3_C7)_環烷基_CwH2w_、 苯基與Het，其中該烷基與環烷基可視需要經一個 或多個選自下列之相同或相異取代基取代：羥基、 (CrQ)-烷基-S(0)m-、（Ci_c4)_烷基磺醯基胺基、 (CrQ)-烧基氧、胺基、（CrC4)·烷基胺基、二((Ci-C4)_ 烷基)胺基、氰基、羥基羰基、（Ci_C4)_烷基氧羰基、 胺基績醯基、（Ci_C4)_烷基胺基磺醯基、二((CrC4)-烷基)胺基磺醯基、苯基、Het2與Het3 ’且其中R25 中之所有苯基與Het2均可視需要於一個或多個環碳 原子上經選自下列之相同或相異取代基取代：鹵 素、（CrC4)-烷基、（c3-c7)-環烷基_Cwh2w-、羥基、 (Ci-Q)-烷基氧與氰基，且其中該數字％係分別獨立 選自：0、1與2 ; R26係選自：（CVQ)-烷基與(C3_C7)-環烷基-CxH2x-， 其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多個選自下 列之相同或相異取代基取代：羥基、（Ci_c4)_烷基 氧、經基羰基與(CVC4)-烷基氧羰基，且其中X係選 自：〇、1與2 ; 254 201016707 R27係選自：鹵素、(CVC4)·烧基、羥基-CytWrQ)-烷基氧、侧氧基、氰基、羥基羰基-CyH2y_、（CrC4)_ 燒基氧羰基-CyHy與胺基羰基-CyIl2y_，其中該數字 y係分別獨立選自：〇、1、2、3與4 ; R31 係選自：（Crc4)_烧基、苯基_cqH2q-、（CrC4)-烷 基磺醯基、（CrC4)-烷基羰基與R33_〇_c(0)_，其中q 係選自：1、2與3，且其中該苯基可視需要經一個 G 或多個選自下列之相同或相異取代基取代：鹵素、 (Ci-a〇-烷基、（cvc4)-烷基氧與氰基； R32係選自：鹵素、（cvcu)-烷基、（c3-c7)_環烷基、 羥基-(q-cu)-烷基、（crc4)-烷基氧-(q-co-烷基、羥 基、（CVC4)-烷基氧、側氧基、（CVC4)-烷基_s(o)m-、 胺基、（C1-C4)-烧基胺基、-一((C1-C4)-烧基）胺基、 ((^-(：4)_烷基羰基胺基、（CrC4)-烷基磺醯基胺基、硝 基、氰基、（CVC4)-垸基羰基、羥基羰基、 ❹ R34-〇-C(0)-、胺基羰基、（CrQ)-烷基胺基羰基、二 ((CVC4)-烷基)胺基羰基、胺基磺醯基、（CVQ)-烷基 胺基續酿基、二((Q-C4)-炫基）胺基確酿基、苯基 -(：洱2广與Het2-CrH2r-，其中該數字r係分別獨立選 自：0、1、2與3,且其中該苯基與Het2可視需要於 一個或多個環碳原子上經選自下列之相同或相異取 代基取代：S素、（Ci-C#)-炫基、經基、（C1-C4)-烧基 氧與氰基； R33與R34係分別獨立選自：（CVCO-烷基、（C3-C7)- 255 201016707 s係選自：0、1 玉哀烧基-CSH2S-與本基_CtH2t-，其中 與2且t係選自：1與2 ; Het1為飽和之4員至7員單環系雜環之殘基其包 :丄J 2個選自Ν、Ο與S之相同或相異環雜原子， 且係利用-撼碳原子鍵結，其中該雜環之殘基可 視需要經-個或多個選自下列之相同或相異取代基 取代.氣與(C1-C4)··烧基；
    Het為芳香系5員或6員單環系雜環之殘基，其包 含卜2、3或4個選自N、〇與S之相同或相異環 雜原子子可帶有—個氫原子或 (C1-C4)-院基取代基， Het為飽和之4員至7員單環系雜環之殘基，直包 含！或2個選自N、0與S之相同或相異環雜原子， 其中該雜環之殘基可視需要經—個或多個選自下列 之相同或相異取代基取代：氟與(C c
    m係選自：0、^2,其中所有數二立； 其中所有環烧基均分別獨立’且與任何其他取代基 分別獨立，其可視需要經一個或多個選自下列之相 同或相異取代基取代：氟與(qO-烧基； 其中所有烷基、烷二基、CqH2q、CrH2r、CsH2s、CtH2t、 CuH2u、CvH2v、CwH2w、CxH2x、cyH2y、烯基與炔基 均分別獨立，且與任何其他取代基分別獨立，其可 視需要經一個或多個氟取代基取代。 2·根據申請專利範圍第1項之式I化合物、其任何立 256 201016707 3. 魯 4. ❹ 或該立體異構型依任何比例形成之混合 ,J其生理上可接受之鹽、或上述任一者之生理 上可接受之溶劑合物，其中 R )a_CR6R7- ’ 其中 a 係選自：〇 與 1。 根據申請專利範圍第1？ 化人物、項中—項或多項之式1 何：例二壬可立體異構型、或該立體異構型依任 上过、杯合物、或其生理上可接受之鹽、或 rC生理上可接受之溶劑合物，其中 與 HeAc H2(C: :6)中烷,、(CVC7>環烷基_呢· u 2u_其中u係選自：0、1與2。 根據申請專利範圍第丨 化合物、轉何奸錢j項巾項或多項之式1 何比㈣i 構型、或該立體異構型依任 之混合物、或其生理上可接受之鹽、或 R2係、淫6者之生理上可接受之溶劑合物，其中 芳香系之5員至6員單環系雜環 相異;雜二』:戈一2個選自1〇與8之相同或 子或取代基R21:且原子可帶有—個氫原 異=4一代個。或多個環碳原子上經相同或相 ^申請專利範圍第1至4項中-項或多項之式！ 何：其任何立體異構型、或該立體異構型依任 上、十、！形成之混合物、或其生理上可接受之鹽、或 述任一者之生理上可接受之溶劑合物，其中 257 2〇l〇l67〇7 R2係選自：呋喃基、噻吩基、呤唑基、 咬基、°荅°井基、喊唆基與°比°井基，其均可視需要經 一個或多個相同或相異取代基尺22取代。 根據申請專利範圍第1至4項中一項或多項之式j 化合物、其任何立體異構型、或該立體異構型依任 何比例形成之混合物、或其生理上可接受之鹽、或 上2述任一者之生理上可接受之溶劑合物，其中 R為苯基’其可視需要經一個或多個相同或相異取 代基R22取代。 ❿ 7.根據申請專利範圍第！至6項中一項或多項之式！ 化σ物、其任何立體異構型、或該立體異構型依任 何比例形成之混合物、或其生理上可接受之鹽、赤
    ，其尹 258 201016707
    A斗AT、-Τ虱取代暴RW 個侧氧基，且其中—個 相同或相異取代基R32 且環硫原子可帶有一個或二 個或多個環碳原子可視需要 .32也小 、* 9. 根據申請專利範圍第1至8項中-項或多項之式！ 化合物、其任何立體異構型、或該立體異構型依任 何比例形成之混合物、或其生理上可接受之鹽、或 上3述任—者之生理上可接受之溶劑合物，其中 為本基’其可視需要經一個或多個相同或相異取 代基R32取代。 10. 根據申請專利範圍第1至9項中一項或多項之式j 鲁 化合物、其任何立體異構型、或該立體異構变依任 何比例形成之混合物、或其生理上可接受之藥、或 上述任一者之生理上可接受之溶劑合物，其中 R31 係選自··（CVC4)-烷基、苯基_Cqii2q_、（CrC^ 烷基磺醯基與(crc4)-烷基羰基，其中q係選自：1、 2與3，且其中該苯基可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：鹵素、（CrC4)-烷 基、（CVC4)-烷基氧與氰基； R係選自：i素、（crc4)-烧基、（c3-c7)-瓖烷基、 Τ>32 ,Λ .«a p ^ . .. 259 201016707 經基-(Ci-CJ-炫基、（C「C4)-烧基氧-(Ci-C*)·烧基' 羥基、（c「c4)-烷基氧、侧氧基、（Ci-Q)-烷基 _S(0)m-、胺基、（Ci-C4)-烧基胺基、二((C1-C4)-炫 基)胺基、（CVC4)-烷基羰基胺基、（c「c4)-烷基磺醯 基胺基、硝基、氰基、（Ci-C4)-烷基羰基、胺基羰 基、（Ci-C^炫基胺基幾基、二((Ci-C4)-烧基)胺基 羰基、胺基磺醯基、（CrC4)-烷基胺基磺醯基、二 ((CrC4)-烷基）胺基磺醯基、苯基-CrH2r-與 _ 〇 Het2-CrH2r-，其中該數字r係分別獨立選自：0、1、 2與3，且其中該苯基與Het2可視需要於一個或多 個環碳原子上經選自下列之相同或相異取代基取 代：鹵素、（C「C4)-烷基、羥基、（CVQ)-烷基氧與 氰基。 11·根據申請專利範圍第1至4、7與8項中一項或多 項之式I化合物、其任何立體異構型、或該立體異 構型依任何比例形成之混合物、或其生理上可接受 之鹽、或上述任一者之生理上可接受之溶劑合物，© 其中 A 為-CRV-; Rl係選自：（q-Q)-烷基與(c3_c7)-環烷基-cuH2u-， 其中u係選自：〇、1、2與3; R2係選自：笨基與芳香系5_員或6_員單環系雜環 之殘基，其包含i、2或3個選自N、〇與s之相 同或相異環雜原子，其中一個環氮原子可帶有一個 260 201016707 氫原子或取代基R21，且其巾該苯基與芳香系雜 之殘基可視需要於一個或多個環碳原子上經相 或相異取代基R22取代；
    R3為飽和或不飽和之4員至7員單縣或雙環系環 之殘基，其包含0、1、2、3或4個選自N、〇與^ 之相同或相異環雜原子，其中一個或二個環氮原子 可帶有一個氫原子或取代基R31，且其中一個或二 個環硫原子可帶有一個或二個侧氧基，且其中該環 之殘基了視需要於一個或多個壤碳原子上經相同 或相異取代基R32取代； R6與R7係分別獨立選自：氫、氟與(Crc：4)-烧基或 共同形成(C2-C8)-烷二基； R 為（C1-C4)··烧基； R22係選自：鹵素、羥基、胺基、氰基、羥基羰基、 (CrC4)-烷基氧羰基、R23、R23-〇_、R23_NH_、
    環 同 r23-n(r23)-、r23_c(o)-nh-、r23-s(o)2-nh-、 r23-c(o)-、r23-nh-c(o)-、r23-n(r23)-c(o)-、 R23-NH-S(0)2-、R24、r24-o-與 R24-C(0)-; R23為(CrC6)-烷基，其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：羥基、R25-s(0)m-、 羥基羰基、R25-〇-C(〇)-、R24、R24-c(o)-、r25-o-、 R25-C(0)-、R25-C(0)-NH_、R25-S(0)2_NH-、 R25-NH-S(0)2-NH- 、 R25_NH-C(0)- 與 R25-N(R25)-C(0)-; 261 201016707 R24為飽和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環之殘基，其包含0、1、2、3或4個選自Ν、〇 與S之相同或相異環雜原子’其中一個環氮原子可 帶有一個氫原子或取代基R26’且其中一個環硫原 子可帶有一個或二個侧氧基’且其中該環之殘基可 視需要於一個或多個環碳原子上經相同或相異取 代基R27取代； R25 係選自：（Q-Q)-烷基、（C3-C7)-環烷基_CwH2w-、 苯基與Het2,其中該烷基與環烷基可視需要經一個 ^ 或多個選自下列之相同或相異取代基取代：羥基、 (Q-C)烷基氧、（Cl-C4)-烷基-S(0)m-、（Cl_c4)_烷 基磺醯基胺基、羥基羰基與(CrCO-烷基氧羰基、 乳基、胺基續蕴基、（C〗-C4)-烧基胺基續酿基、二 ((C1-C4)-烧基)胺基續醯基、苯基與Het2，且其中 R25中之所有苯基與Het2均可視需要於一個或多個 環碳原子上經選自下列之相同或相異取代基取 代：齒素、（eve)烧基、（C3_C7)_環烷基-CwH2w•、❹ 經基、（CrC4)-烧基氧與氰基’且其中該數字w係 分別獨立選自：〇、1與2; R係選自··（CrC4)-烷基與（c3-c7)-環烷基 -CXH2X-，其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多 個選自下列之相同或相異取代基取代：羥基、 (CrQ)-烷基氧、羥基羰基與(Ci_Q)_烷基氧羰基， 且其中X係選自：0、1與2; 262 201016707 R27係選自：鹵素、（CVQ)-烷基、羥基_CyH2y-、 (CrQ)-烷基氧、侧氧基、氰基、羥基纖基-CyH2y-、 (CrC4>·烷基氧羰基_cyH2y-與胺基羰基-CyH2y-，其 中該數字y係分別獨立選自：0、1、2、3與4 ; R31係選自：（CrC4)-烷基與苯基-CqHv，其中q係 選自：1與2 ; R係選自·鹵素、（C1-C4)-烧基、（C3-c7)-環炫•基、 經基-(CrC4)-烧基、烧基氧炫基、 羥基、（CVQ)-烷基氧、侧氧基、士烷基 _S(〇)m-、胺基、（C1-C4)-烧基胺基、二((G-C4)-嫁* 基)胺基、（Ci-C4)-烷基羰基胺基、（CrC士烷基磺醯 基胺基、氰基、苯基-CrHh•與Het2-CrH2 _，其中該 數字r係分別獨立選自·· 〇、1與2，且其中該苯基 與Het可視需要於一個或多個環碳原^上經選自 下列之相同或相異取代基取代：鹵素、（cvC4)_烷 基、羥基、（CrC4)-烷基氧與氰基； Het2為芳香系5員或6員單環系雜環之殘基，其包 含卜2、3或4個選自N、〇與S之相同戒相異環 雜原子，其t—個環氮原子可帶有〜個氫原子或 (Ci-C#)-烧基取代基； m係選自：卜1與2,其中所有數字瓜均分別獨 立； 其中所有環絲均分觸立’且與任何其他取代基 分別獨立’其可視需要經一個或多個選自下列之： 263 201016707 同或相異取代基取代：氟與(crc4)-燒基； 其中所有烷基、烷二基、CqH2q、CrH2r、CuH2u、 CwH2w、CXH2X與CyH2y均分別獨立，且與任何i他 取代基分別獨立，其可視需要經一個或多個氟取代 基取代。 12·根據申請專利範圍第1至4、7與8項中—項或多 項之式I化合物、其任何立體異構型、或該立 構型依任何比例形成之混合物、或其生理上可接受 之鹽、或上述任-者之生理上可接受之溶劑合物， 其中 A 為-CR6R7·; R1係選自：（CVC6)-烧基與(C3_C7)·環烷基A% _， 其中u係選自：〇、1、2與3; U R2係選自：苯基與芳香系5_員< ^ ⑺員早環糸雜環 殘基’其包3卜2或3個選自N、〇*s之相 同或相異環雜原子，其中-個環氮原子可帶有一個 虱原子或取代基R21，且其中該苯基與芳香夺雜環 個或多個環碳原子二 或相異取代基R22取代； 』 R3為飽和或不飽和之4員至7員單環系或 之f基，其包含G、卜2、3或4個選自ϋ = =或相異環雜原子’其中一個或 ； 可帶有-域原子或取代基R31 鼠原子 個環硫原子可帶有一個或二個側氧基 264 201016707 之殘基可視需要於一個或多個環碳原子上經相同 或相異取代基R32取代； R6與R7係分別獨立選自：氫、氟與(CVC4)-烷基或 共同形成(CVC8)-烷二基； R21為(CVC)燒基； R22係選自：鹵素、羥基、胺基、氰基、羥基羰基、 (CrQ)-烷基氧羰基、R23、R23_〇_、R23_NH…
    r23-n(r23)-、R23_c(〇)-NH-、R23-S(0)2-NH-、 R23-C(0)- > R23-NH-C(0)- ^ R23-N(R23)-C(0)- > R23-丽-S(〇)2-、R24、R24-0-與 R24-C(0)-; R為(CrC6)·烷基’其可視需要經一個或多個選自 下列之相同或相異取代基取代：R25_s(0)m_、羥基 戴基、R25-〇-C(〇)-、R24、r24_c(〇)_、r25_〇_、 R -C(〇)-、r25_c(〇)_nh_、r25_s(〇)2_nh、 R -NH-S(0)2-NH- 、 R25-NH-C(0)-與
    R25-N(R25)-C(〇).; R24為餘和或不飽和之4員至7員單環系或雙環系 環之殘基，其包含0、卜2、3或4個選自N、〇 2之相同或相異環雜原子，其中—個環氮原子可 „氫原子或取代基心，且其中—個環硫原 t帶有-個或二個侧氧基，且其中該環之殘基可 „ 一個或多個環碳原子上經相同或相異取 代基R27取代； R25係選自 (CrQ)-烷基與（C3_C7)_環烷基 265 201016707 -CwH2w-、苯基與Het2，其中該烧基與環烧基可視 需要經一個或多個選自下列之相同或相異取代基 取代：（Ci-C4)-烧基氧、（C1-C4)-烧基-S(0)m-、 (CrC4)-烷基磺醯基胺基、氰基、羥基羰基與 (CrC4)-烷基氧羰基、胺基磺醯基、（CrC4)-烷基胺 基磺醯基、二((q-co-烷基)胺基磺醯基、苯基與 Het2，且其中R25中所有苯基與Het2均可視需要於 一個或多個環碳原子上經選自下列之相同或相異 取代基取代：i素、（crc4)-烷基、（c3-c7)-環烷基❹ -CWH2W-、（CrC4)-烧基氧與氰基，且其中該數字w 係分別獨立選自：0、1與2 ; R係選自：（Ci-C4)-烧基與（C3_C7)-環烧基 -CJih-，其中該烷基與環烷基可視需要經一個或多 個選自下列之相同或相異取代基取代：（^{士烷 基氧、羥基羰基與(C^C：4)-烷基氧羰基，且其中χ 係選自：0、1與2 ; ' R27係選自：鹵素、（CrC4)_烷基、（Cl_C4)_烷基氧、© 側氧基、氰基、羥基羰基_CyH2y_、（(VC4>烷基氧 羰基_CyH2y-與胺基羰基_CyH2y_，其中該數字y係分 別獨立選自·〇、1、2、3盥4; R31係選自：（CVC4)-烷基與苯基_CqH2q_，其中q係 選自：1與2 ; R32係選自：函素、（°Vc4)-烧基、（C3-C7)_環烧基、 羥基_(c「c4)-烧基、（Ci_c4)_烧基氧_((VC4)_烧基、
    266 201016707 經基、（eve：4)-烷基氧、側氧基、（c c)〆其 胺基、（Cl_C4)福胺基、二(1(c^^ 基)胺基、（CrC4)-烷基羰基胺基、（c 基胺基、氛基、苯基-CrH2r-與 數字r係分別獨立選自：〇、i與2， 、 ° 與Het可視需要於一個或多個壤雙原子上 下列之相同或相異取代基取代：鹵 、、’、目 基：羥基、（crC4)-烷基氧與氰基/、、（CrC4)_烷 Het2為芳香系5員或6員單環系 含卜2、3或4個選自>1、〇與8 土，，、包 雜原子，其中一個環氮原子可、相同或相異環 (CrC4)·絲取代基； 1氫原子或 m係選自：0、1與2,其中所有數李仏、 立； 巧默予m均分別獨 其中所有環烷基均分別獨立，且I 分別獨立，其可視需要經1或多 ==基 同或相異取絲取代：氣邮^)·駄； 目 其中所有炫基、烧二基、Ch p CwH2^瓜與㈣均分=立，ί盘任C；^ 基取代。 個衫個氟取代 13.根據申請專利範圍第1至4、 項之式1化合物、其任何立體異構型項 構型依任何比例形成之混合物、或其生 267 201016707 之鹽、或上述任一者之生理上可接受之溶劑合物， 其係選自： 2- (3-氟-苯基)-5-嗎啉-4-基曱基-7-丙氧基-畤唑并 [5,4-d]癌咬， 3- (5-嗎啉-4-基曱基-7-丙氧基-4唑并[5,4-d]嘧啶 -2-基)-苯盼， 2-(2-氯-5-氟-苯基)-5-[1,4]氧氮雜環庚-4-基曱基-7-丙氧基-噚唆并[5,4-d]嘲咬， 2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-嗎啉-4-基曱基-7-丙氧基-畤 σ坐并[5,4-d]嘲唆， 5-環己基甲基-7-丙氧基-2-間甲苯基-哼唑并[5,4-d] 5-(1-苯基-乙基）-7-丙氧基-2-間曱苯基-啐唑并 [5,4-d]n密咬， 3_{4-[5-(4-氯-苯甲基)-7-丙氧基-呤唑并[5,4-d]嘧啶 -2-基]-2,6·二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇， ^{445-(4-氯-苯曱基)-7-乙氧基-呤唑并[5,4-d]嘧啶 -2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}-3-二乙基胺基-丙烷-2-醇， ^{445-(4-氣-苯甲基)-7-乙氧基-嘮唑并[5,4-d]嘧啶 -2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-3-嗎啉-4-基-丙烷-2-醇， 1-羥基-環丙烷羧酸（3-{4-[5-(4-氯-苯曱基)-7-乙氧 基-4唑并[5,4-d]嘧啶-2-基>2,6-二甲基-苯氧 201016707 基}-2-經基-丙基)-酿胺， Ν-(3-{4-[5·(4-氯-苯曱基)_7_丙氧基_ σ号唑并[5,4-d] 嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}_2_羥基_丙基乙醯 胺， 4-{4-[5-(4-氯-苯甲基)-7-丙氧基-呤唑并[5,4_d]嘧啶 -2-基]-2,6-二曱基-苯氧基卜丁酸， (2-{4-[5-(4-氯-苯甲基)_7_丙氧基坐并[5,4_d]痛 啶-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基卜乙醯基胺基)_乙酸， 3- (3-{4-[5-(4-氯-苯甲基)_7_丙氧基_0等唑并[5,4 d] 嘧啶-2-基]-2,6-二f基-苯氧基卜2-羥基-丙基胺基)_ 丙酸， (S)-l-(2-{4-|>(4-氯-苯甲基丙氧基-〇号唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基p乙醯基)_吡 咯唆-2-缓酸， 1-(5-第三丁基_4H41，2,4]三唑_3_磺醯 基)-3-{4-[5-(4-氣-苯曱基)_7_乙氧基号唑并[5,4 d] 嘧啶-2-基]-2,6-二甲基_苯氧基}_丙烷_2_醇，且 4- [5-(4-氯-笨曱基)_7_乙氧基_π等唑并[5，‘d]嘧啶·2_ 基]-2-氣-苯酌^ 14. 一種製備根據申請專利範圍第1至13項中任一項 之式I化合物之方法，其包括由式π化合物與式m 化合物反應， 269 201016707
    R3 其中式II與III化合物中該基團A、Rl、R2與R3 ，土式I化合物之定義’且其他官能基可呈保護塑 5、如體基團型’且式化合物中基團為幽素或❿ 續酿氧基。 15. 16. 17. 種醫藥組合物’其包含至少—種根據申請專利範 第1至13項中任一項之式I化合物或其生理上 :接文之鹽、或上述任—者之生理上可接受之溶劑 ό物，與醫藥上可接受之載劑。 根據申請專利範圍第1至Π項中任-項之式I化 合物或其生理上可接受之鹽、或上述任一者之生理 上可接受之溶劑合物，其係作為醫藥使用。 · 一種以根據申請專利範圍第i至13項中任一項之 式I化合物或其生理上可接受之鹽、或上述任一者 之生理上可接受之溶劑合物於製造醫藥上之用 途，其係用於治療心血管疾病、冠狀動脈心臟病、 冠狀動脈疾病、穩定性與不穩定性狹心症、異型心 絞痛(PrinzmetaUngina)、急性冠狀動脈症候群、心 肌梗塞、心功能不足、心臟衰竭、心臟缺金及/或
    270 201016707 鲁 18. 19. 再灌流傷害、中風、血栓形成、動脈粥樣硬化、内 皮功能障礙、周邊動脈阻塞疾病、再狹窄、血管病 變、PTCA後之内皮傷害、高血壓、血管通透性病 憂水腫傷口癒合異常、敗血症、糖尿病、糖尿 病併發症糖尿病性心肌病變、視網膜病變、腎臟 疾病、腎’、呼吸疾病、發炎疾病、自體免疫疾 病、多發，硬化、神經退化性疾病、⑽傷害或癌 症’供調節血管新生作用、祕新生彳㈣或脈管新 生作用，或用於保護細胞、保護腎臟或保護心臟。 一種以根據申請專利範圍第1至13項中任一項之 式I化合物或其生理上可接受之鹽、或上述任一者 之生理上可接文之溶劑合物作為添加物之用途，其 用於培養、操作或保存細胞、組織或器官。八 一種以根據申請專利範圍第1至13項中任一瑁之 式I化合物或其生理上可接受之鹽、或 之生理上可接受之溶劑合物於製 ：： 途’其㈣轉與蜂】受财狀疾§/。上之用 271 201016707 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
    3
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI478929B (zh) 2010-01-13 2015-04-01 Sanofi Aventis 含２，５，７－經取代唑并嘧啶環之羧酸衍生物
AR079980A1 (es) 2010-01-13 2012-03-07 Sanofi Aventis Derivados de oxazolopirimidina sustituida en 2,5,7
SG182474A1 (en) * 2010-01-14 2012-08-30 Sanofi Sa Heterocyclic carboxylic acid derivatives having a 2,5-substituted oxazolopyrimidine ring
AU2011206615B2 (en) * 2010-01-14 2015-03-19 Sanofi Carboxylic acid derivatives having A 2,5-substituted oxazolopyrimidine ring
UY33181A (es) * 2010-01-14 2011-08-31 Sanofi Aventis Derivados de oxazolopirimidina 2,5-sustituidos.
CN104072408B (zh) 2010-03-12 2016-09-14 日本曹达株式会社 含有吡啶环的化合物、及卤代甲基吡啶衍生物以及四唑基肟衍生物的制造方法
US8580816B2 (en) * 2011-07-07 2013-11-12 Sanofi Carboxylic acid derivatives having an oxazolo[5,4-b]pyridine ring
US9321787B2 (en) * 2011-07-07 2016-04-26 Sanofi Carboxylic acid derivatives having an oxazolo[5,4-d]pyrimidine ring
US8735402B2 (en) * 2011-07-07 2014-05-27 Sanofi Cycloalkyloxycarboxylic acid derivatives
US8907093B2 (en) 2011-07-07 2014-12-09 Sanofi Carboxylic acid derivatives having an oxazolo[4,5-c]pyridine ring
CA2871637A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
UY34763A (es) 2012-04-26 2013-10-31 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de la agregación plaquetaria
US10577308B2 (en) 2015-03-26 2020-03-03 The Florey Institute Sodium channel modulators

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3679682A (en) * 1970-04-23 1972-07-25 Fmc Corp CERTAIN 5H-ISOXAZOLO{8 5,4-d{9 PYRIMIDIN-4-ONES
WO2002092603A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Novartis Ag Oxazolo-and furopyrimidines and their use in medicaments against tumors
EP1469863A2 (en) 2002-01-18 2004-10-27 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
EP1622913A1 (en) 2003-04-25 2006-02-08 University College Cardiff Consultants, Ltd. Heterocyclic compounds for use in the treatment of viral infections
CA2523677A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-11 Novartis Ag Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators
PE20050158A1 (es) * 2003-05-19 2005-05-12 Irm Llc Compuestos inmunosupresores y composiciones
US20070027156A1 (en) 2003-09-09 2007-02-01 Hisao Nakai Crf antagonists and heterobicyclic compounds
AU2004299456B2 (en) 2003-12-17 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as S1P (Edg) receptor agonists
US20050239806A1 (en) 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
WO2005123677A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
WO2006047195A2 (en) 2004-10-22 2006-05-04 Merck & Co., Inc. 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as s1p receptor agonists
EP1965807A4 (en) * 2005-11-23 2010-10-27 Epix Delaware Inc S1P RECEPTOR MODULATING COMPOUNDS AND THEIR USE
EP1900729A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-19 Novartis AG Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors

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