MX2011000211A - Oxazolopirimidinas como agonistas del receptor edg-1. - Google Patents

Oxazolopirimidinas como agonistas del receptor edg-1.

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de oxazolopirímidina de la fórmula I, (ver fórmula I) en la que A, R1, R2 y R3 se definen como se ha indicado en las reivindicaciones. Los compuestos de la fórmula I modulan la actividad del receptor Edg-1 y en particular son agonistas de este receptor, y son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como aterosclerosis, fallo cardiaco o enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, por ejemplo. La invención se refiere además a procesos para la preparación de compuestos de la fórmula I, a su uso, en particular como ingredientes activos en productos farmacéuticos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

OXAZQLOPIRIMIDINAS COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR EDG-1 La presente invención se refiere a compuestos de oxazolopirimidina de la fórmula I, en la que A, R1, R2 y R3 se definen como se indica a continuación. Los compuestos de la fórmula I modulan la actividad del receptor Edg-1 y, en particular, son agonistas de este receptor, y son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como aterosclerosis, fallo cardiaco o enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, por ejemplo. La invención se refiere además a procesos para la preparación de compuestos de la fórmula I, a su uso, en particular como ingredientes activos en productos farmacéuticos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
El receptor Edg-1 es un miembro de la familia de receptores de genes de diferenciación endotelial (Edg) de los ocho GPCR (receptores acoplados a proteínas G) de clase A identificados actualmente. Esta familia puede dividirse en subfamilias de receptores activados por esfingosina-1-fosfato (S1 P) (cinco miembros) y receptores activados por ácido lisofosfatídico (LPA; tres miembros). El ligando endógeno S1 P es un lisofosfolípido pluripotente que actúa sobre diferentes tipos celulares por medio de la activación de GPCR de la familia de receptores Edg, particularmente Edg-1 (= S1 P1), Edg-3 (= S1 P3), Edg-5 (= S1 P2), Edg-6 (= S1 P4) y Edg-8 (S1 P5). Aunque ¡nicialmente S1P también se describió como un mensajero intracelular, cada vez hay más pruebas en la bibliografía de que la mayoría de los efectos de S1 P están mediados y dependen del receptor Edg. S1 P se genera por la familia de enzimas de las esfingosina quinasas (SPHK) y se degrada por diferentes fosfatasas o liasas (como revisión, véase D. Meyer zu Heringdorf et al., Biochim. Biophys. Acta 1768 (2007), 923-940).
Por lo que respecta a la vasculatura, es evidente que el receptor Edg-1 se expresa fundamentalmente en células endoteliales, mientras que sólo se expresa ligeramente en células del músculo liso vascular en las que Edg-3 y Edg-5 son los receptores S1 P predominantes. Por lo tanto, la expresión diferencial de receptores S1 P en el sistema vascular hace que sea deseable la activación de receptores Edg-1 específicos, ya que al contrario que el ligando endógeno S1 P, conduce a una activación endotelial pronunciada sin tener efectos pertinentes sobre células del músculo liso vascular. Se demostró que la activación del receptor Edg-1 en células endoteliales era beneficiosa con respecto a la función de las células endoteliales en el contexto de la aterosclerosis (como revisión, véase H. Ozaki, et al., J. Atheroscler. Thromb. 10 (2003), 125-131). Inicialmente se demostró que la señalización de Edg-1 conducía a la liberación de óxido nítrico (= NO) (J. Igarashi et al., J. Biol. Chem. 275 (2000), 32363-32370) y a la conservación de sus características antiadhesivas, ya que previene la exposición a la molécula de adhesión celular inducida por citoquinas y la adhesión de monocitos a células endoteliales (D. T. Bolick et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25 (2005), 976-981). Además, la señalización del receptor Edg-1 promueve la migración de células endoteliales y la supervivencia de las células endoteliales (Y.-G. Kwon et al., J. Biol. Chem. 276 (2001), 10627-10633). Una característica específica de la señalización del receptor Edg-1 es la protección de la función de barrera de las células endoteliales dirigiendo la reorganización de fibras de actina y proteínas críticas para la estabilización de uniones adherentes tales como N-cadherina (J.-H. Paik et al., Genes Develop. 18 (2004), 2392-2403), imponiendo contactos célula-célula y conduciendo de esta manera a una reducción de la permeabilidad paracelular del endotelio (K. L. Schaphorst et al., Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 285 (2003), L258-L267). Aunque no tiene ningún efecto sobre el desarrollo de redes de vasos por sí mismo, la señalización del receptor Edg-1 es esencial para la maduración vascular, donde promueve la estabilización de los vasos nacientes. Los ratones knock-out para el receptor Edg-1 no son viables y mueren por hemorragias intrauterinas, ya que la señalización es no redundante durante la angiogénesis embrionaria (M. Kono et al., J. Biol. Chem. 279 (2004), 29367-29373). La relevancia de la señalización de Edg-1 para la maduración vascular es evidente también con respecto a la vascularización tumoral, ya que la discapacidad farmacológica de la señalización de Edg-1 es anti-angiogénica y es crítica para la vascularización del tumor (K. LaMontagne et al., Cáncer Res. 66 (2006), 221-231), como se ha demostrado también por estrategias de ARNsi in vivo que se dirigen al receptor Edg-1 (S.-S. Chae et al., J. Clin. Invest. 1 4 (2004), 1082-1089). Recientemente se demostró que la señalización del receptor Edg-5, que también se expresa en células endoteliales en una menor medida, se opone a los efectos protectores de Edg-1 con respecto a la reducción de la permeabilidad vascular (T. Sánchez et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Bio. 27 (2007), 1312-1318), subrayando de nuevo la necesidad de agonistas específicos de Edg-1 para mejorar la función endotelial.
Las indicaciones clave de los agonistas del receptor Edg-1 incluyen enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, fallo cardiaco, cardioprotección, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, enfermedades renales, enfermedades inflamatorias, trastornos de permeabilidad vascular, diabetes, enfermedades respiratorias y citoprotección, por ejemplo. También pueden usarse agonistas de Edg-1 en dosificaciones superiores para llevar a un deterioro funcional de la señalización del receptor Edg-1 debido a taquifilaxis/desensibilización del receptor. Esto ofrece la oportunidad de usar agonistas del receptor Edg-1 también como inmunosupresores y para el tratamiento de la esclerosis múltiple o el cáncer. Se ha investigado el uso para inmunosupresión y para el tratamiento de la esclerosis múltiple para el agonista no selectivo del receptor Edg-1 FTY-720 (fingolimod) que actualmente está en estudios clínicos de fase III para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Recientemente se ha demostrado el uso de FTY-720 para la prevención de la aterosclerosis en dos investigaciones independientes (véase J.-R. Nofer et al., Circulation 115 (2007), 501 -508; P. Keul et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 27 (2007), 607-613). También pueden usarse agonistas de Edg-1 en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo con agentes citostáticos, en cuyo caso el agonista de Edg-1 proporciona protección de células endoteliales, o con agentes antiateroscleróticos tales como estatinas o potenciadores de HDL (lipoproteínas de alta densidad). Además, los agonistas de Edg-1 pueden usarse en combinación con compuestos farmacológicamente activos que pueden generar edema como efecto secundario, por ejemplo agonistas de PPAR gamma (receptor activado por el proliferador de peroxisomas), inhibidores de ACE/NEP (enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra) o inhibidores del factor Xa, o en el tratamiento del choque séptico. Además, los agonistas de Edg-1 pueden usarse para prevenir la hiperpermeabilidad vascular como se ve, por ejemplo, durante una cirugía cardiaca.
En la técnica anterior se han descrito varias clases de agonistas de Edg-1 de bajo peso molecular, por ejemplo en los documentos WO 03/061567, WO 2005/000833, WO 2005/058848, WO 2005/123677, WO 2006/010379 y WO 2006/047195. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de más agonistas de Edg-1 de bajo peso molecular eficaces, en particular en vista de la selectividad del receptor Edg y la seguridad. Además, aparte de ser eficaces como agonistas de Edg-1 , es deseable que estos compuestos también tengan propiedades ventajosas adicionales, por ejemplo estabilidad en plasma, en tejido hepático y tejido vascular. La presente invención satisface esta necesidad proporcionando los compuestos de oxazolopirimidina de la fórmula I.
Los derivados de pirimidina bicíclicos que son útiles para aplicaciones farmacéuticas ya se han descrito, por ejemplo, en los documentos EP 1666468, WO 2004/096813, WO 2005/067546 y WO 2005/069865. Sin embargo, los compuestos de oxazolo[5,4-d]pirimid¡na de la fórmula I aún no se han mencionado, y el uso de dichos compuestos como agonistas de Edg-1 no se ha sugerido por la técnica anterior.
Por consiguiente, un aspecto de la presente invención es un compuesto de oxazolopirimidina de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas, o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de los mismos, donde A es -(CR R5)a-CR6R7-(CR8R9)b-, donde a y b se eligen independientemente entre sí entre 0 y 1 ; R1 se elige entre alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquil (C3-C7)-CuH2u- y Het1-CuH2u-, donde u se elige entre 0, 1 , 2 y 3; R2 se elige entre fenilo, naftilo y un resto de un heterociclo monocíclico o bicíclico, aromático, de 5 miembros a 10 miembros, que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo ¡guales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R21, y donde el fenilo, naftilo y el resto de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes; R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 10 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo ¡guales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes; R4, R5, R8 y R9 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y alquilo (C-1-C4); R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y alquilo (C1-C4) o juntos son alcanodiilo (C2-C8); R21 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CvH2v-, donde v se elige entre 0, 1 y 2; R22 se elige entre halógeno, hidroxi, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4) , aminocarbonilo, aminosulfonilo, R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R 3-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(0)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R24-O- y R24-C(0)-; R23 es alquilo (?^?e) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, R25-S(0)m-, amino, hidroxicarbonilo, R25-O-C(0)-, aminocarbonilo, R24, R 4-NH-, R2 -C(0)-, R 5-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(0)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-¡ R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; R25 se elige entre alquilo (Ci-C6), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, fenilo y Het2, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquil (C1-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (C1-C4), alquiloxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4) , di(alquil (C C4))amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4) , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (Ci-C4), di(alquil (C1-C4))aminosulfonilo, fenilo, Het2 y Het3, y donde todos los fenilo y Het2 de R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; R26 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (C1-C ), hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (Ci-C4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2; R27 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi-CyH2y-, alquiloxi (C1-C4), oxo, ciano, hidroxicarbonil-CyH2y-, alquiloxicarbonil y am¡nocarbonil-CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2, 3 y 4; R31 se elige entre alquilo (C1-C4), fenil-CqH2q-, alquilsulfonilo (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4) y R33-0-C(0)-, donde q se elige entre 1 , 2 y 3, y donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (CTC4), alquiloxi (C-r C4) y ciano; R32 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (C1-C4), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, alquil (C C )-S(0)m-, amino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (C-\-C4))amino, alquilcarbonilamino (C1-C4), alquilsulfonilamino (C1-C4), nitro, ciano, alquilcarbonilo (C1-C4) , hidroxicarbonilo, R^-O-CÍO)-, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C1 -C4) , di(alquil (C1-C4))aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenil-CrH2r y Het2-CrH2r-, donde los números r se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2 y 3, y donde el fenilo y Het2 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano; R33 y R34 se eligen independientemente entre sí entre alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-C3H2s- y fenil-CtH2t-, donde s se elige entre 0, 1 y 2 y t se elige entre 1 y 2; Het1 es un resto de un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S y que se une a través de un átomo de carbono del anillo, donde el resto de un heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre flúor y alquilo (C1-C4); Het2 es un resto de un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4) Het3 es un resto de un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde el resto de un heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre flúor y alquilo (C1-C4); m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí; donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre flúor y alquilo (C1-C4); donde todos los grupos alquilo, alcanodiilo, CqH2q, CrH2r, CsH2s, CtH2t, CuH2u, CvH2v, CwH2w, CxH2x, CyH2y, alquenilo y alquinilo, independientemente entre sí e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor.
Todos los elementos estructurales tales como grupos, sustituyentes, - miembros hetero del anillo, números u otras características, por ejemplo grupos alquilo, grupos tales como R22, R23, R25 o R32, números tales como w o y, que pueden aparecer varias veces en los compuestos de la fórmula I, pueden tener independientemente entre sí cualquiera de los significados indicados y en cada caso pueden ser iguales o diferentes entre sí. Por ejemplo, los grupos alquilo en un grupo dialquilamino pueden ser iguales o diferentes.
Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser lineales, es decir, de cadena lineal, o ramificados. Esto también se aplica cuando son parte de otros grupos, por ejemplo, grupos alquiloxi (= grupos alquiloxi, grupos alquil-O-), grupos alquiloxicarbonilo o grupos amino sustituidos con alquilo, o cuando están sustituidos. Dependiendo de la respectiva definición, el número de átomos de carbono en un grupo alquilo puede ser 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, o 1 , 2, 3 ó 4, o 1 , 2 ó 3. Son ejemplos de alquilo metilo, etilo, propilo que incluye n-propilo e isopropilo, butilo que incluye n-butilo, sec-butilo, isobutilo y tere-butilo, pentilo que incluye n-pentilo, -metilbutilo, isopentilo, neopentilo y terc-pentilo, y hexilo que incluye n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo e isohexilo. Pueden estar presentes dobles enlaces y triples enlaces en grupos alquenilo y grupos alquinilo en cualquier posición. En una modalidad de la invención, los grupos alquenilo contienen un doble enlace y los grupos alquinilo contienen un triple enlace. En una modalidad de la invención, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo contiene al menos tres átomos de carbono y está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono que no es parte de un doble enlace ni un triple enlace. Algunos ejemplos de alquenilo y alquinilo son etenilo, prop-1-enilo, prop-2- enilo (= alilo), but-2-enilo, 2-metilprop-2-enilo, 3-metilbut-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-enilo, prop-2-inilo (= propargilo), but-2-inilo, but-3-inilo, hex-4-inilo o hex-5-inilo. Los grupos alquilo, grupos alquenilo y grupos alquinilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualquier posición, con la condición de que el compuesto respectivo sea suficientemente estable y adecuado para el propósito deseado tal como uso en forma de una sustancia farmacológica. El pre-requisito de que un grupo específico y un compuesto de la fórmula I sean lo suficientemente estables y adecuados para el propósito deseado tal como uso como una sustancia farmacéutica, se aplica en general y con respecto a las definiciones de todos los grupos en los compuestos de la fórmula I.
Siempre que sean aplicables, las explicaciones anteriores con respecto a grupos alquilo se aplican de forma correspondiente a grupos alquilo divalentes tales como grupos alcanodiilo y grupos -(CR R5)a-CR6R7-(CR8R9)b-, CqH2q, CrH2r, CsH2s, Cthbt, CuH2u, CvH2 , CwH2w> CxH2x y CyH2y, que por lo tanto pueden ser, igualmente, lineales y ramificados. Son ejemplos de grupos alquilo divalentes -CH2- (= metileno), -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-. Si un número tal como el número u en el grupo CUH2U, por ejemplo, es 0 (= cero), los dos grupos que están unidos al grupo contemplado, tal como CuH2u, están conectados directamente entre sí a través de un enlace sencillo. De forma análoga, si cualquiera de los números a y b es 0, el grupo CR6R7 está conectado directamente al anillo de oxazolopirimidina representado en la fórmula I y/o el grupo R3 a través de un enlace sencillo.
El número de átomos de carbono del anillo en un grupo cicloalquilo puede ser 3, 4, 5, 6 ó 7, En una modalidad de la invención, el número de átomos de carbono del anillo en un grupo cicloalquilo, independientemente del número de átomos de carbono del anillo en cualquier otro grupo cicloalquilo, es 3, 4, 5 ó 6, en otra modalidad 3, 4 ó 5, en otra modalidad 3 ó 4, en otra modalidad 3, en otra modalidad 5, 6 ó 7, en otra modalidad 5 ó 6, en otra modalidad 6 ó 7, en otra modalidad 6. Son ejemplos de grupos cicloalquilo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Independientemente entre sí e independientemente de cualquier otro sustituyente, los grupos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales o diferentes que pueden situarse en cualquier posición, es decir, los grupos cicloalquilo pueden estar sin sustituir con sustituyentes alquilo o sustituidos con sustituyentes alquilo, por ejemplo con 1 , 2, 3 ó 4, o con 1 ó 2, sustituyentes alquilo (C1-C4), por ejemplo con grupos metilo. Son ejemplos de grupos cicloalquilo sustituido con alquilo 4-metilciclohexilo, 4-terc-butilciclohexilo o 2,3-dimetilciclopentilo. Son ejemplos de grupos cicloalquilalquilo, que pueden representar grupos tales como cicloalquil (C3-C7)-CuH2u-, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, 1 -ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclobutiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, 2-cicloheptiletilo.
Independientemente entre sí e independientemente de cualquier otro sustituyente, los grupos alquilo, grupos alquilo divalentes, grupos alquenilo, grupos alquinilo y grupos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con '~ uno " o más sustituyentes flúor que pueden situarse en cualquier posición, es decir, dichos grupos pueden estar sin sustituir con sustituyentes flúor o sustituidos con sustituyentes flúor, por ejemplo con , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12 ó 13, o con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, o con 1 , 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, o con 1 , 2, 3, 4 ó 5, o con 1 , 2 ó 3, o con 1 ó 2, sustituyentes flúor. Son ejemplos de dichos grupos sustituidos con flúor trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, heptafluoroisopropilo, -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2-, -CF2-C(CH3)2-, 1 -fluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, 1-fluorociclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo, 3,3,4,4,5,5-hexafluorociclohexilo. Son ejemplos de grupos alquiloxi en los que el resto alquilo está sustituido con flúor, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y 3,3,3-trifluoropropoxi. En una modalidad de la invención, el número total de sustituyentes flúor y sustituyentes alquilo (C1-C4) , que independientemente de cualquier otro sustituyente están presentes opcionalmente sobre grupos cicloalquilo en los compuestos de la fórmula I, es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 1 1 , en otra modalidad 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, en otra modalidad 1 , 2, 3, 4 ó 5, en otra modalidad 1 , 2, 3 ó 4.
Los grupos tales como fenilo, naftilo (= naftalenilo) y restos de heterociclos aromáticos que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, pueden estar sin sustituir o sustituidos, por ejemplo con 1 , 2, 3, 4 ó 5, o con 1 , 2, 3 ó 4, o con 1 , 2 ó 3, o con 1 ó 2, o con 1 , sustituyentes iguales o diferentes que pueden situarse en cualquier posición. En una modalidad de la invención, el número total de sustituyentes nitro en un compuesto de la fórmula I no es mayor que dos. Los heterociclos de nitrógeno aromáticos que en el sistema de anillos parental llevan un átomo de hidrógeno en un átomo de nitrógeno del anillo en un anillo de 5 miembros, tales como un anillo pirrol, imidazol, indol o benzoimidazol, por ejemplo, pueden estar sustituidos en átomos de carbono del anillo y/o en dichos átomos de nitrógeno del anillo. En una modalidad de la invención, los sustituyentes en dichos átomos de nitrógeno del anillo se eligen entre grupos alquilo (C1-C4), es decir, dichos átomos de nitrógeno del anillo en heterociclos aromáticos llevan un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4) . Cuando se establece con respecto a átomos de nitrógeno del anillo en heterociclos aromáticos y cualquier otro heterociclo que puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente, dichos átomos de nitrógeno del anillo llevan un átomo de hidrógeno o un sustituyente o no llevan un átomo de hidrógeno o sustituyente. Los átomos de nitrógeno del anillo que llevan un átomo de hidrógeno o un sustituyente, aparecen en un anillo aromático de 5 miembros que contiene nitrógeno como está presente en pirrol, imidazol, indol o benzoimidazol, por ejemplo, y en un anillo no aromático incluyendo un anillo saturado. Los átomos de nitrógeno del anillo que no llevan un átomo de hidrógeno o un sustituyente a menos que estén presentes en forma cargada positivamente, incluyendo cualquier átomos de nitrógeno adicional del anillo además de átomos de nitrógeno del anillo que llevan un átomo de hidrógeno o un sustituyente, aparecen en un anillo aromático como está presente en tiazol, imidazol, piridina o benzoimidazol, por ejemplo, y en un anillo no aromático en el que son átomos de cabeza de puente o parte de un doble enlace, y aparecen como átomos de nitrógeno del anillo a través de los cuales se une un anillo. En general, los átomos de nitrógeno adecuados del anillo en heterociclos aromáticos en los compuestos de la fórmula I, tales como el átomo de nitrógeno del anillo en un anillo de piridina o un anillo de quinolina, también pueden estar presentes en forma de N-óxido o en forma de sal cuaternaria, por ejemplo en forma de sal de N-alqu¡lo (C1-C4) tal como sal de N-metilo, donde en una modalidad de la invención, el contraión de dicha sal cuaternaria es un anión fisiológicamente aceptable que se obtiene a partir de un ácido que forma una sal fisiológicamente aceptable. En grupos fenilo monosustituidos, el sustituyente puede localizarse en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4. En grupos fenilo disustituidos, los sustituyentes pueden ubicarse en la posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4 o posición 3,5. En grupos fenilo trisustituidos, los sustituyentes pueden localizarse en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la posición 2,3,6, en la posición 2,4,5, en la posición 2,4,6 o en la posición 3,4,5. Naftilo puede ser 1 -naftilo (= naftalen-1-ilo) o 2-naftilo (= naftalen-2-ilo). En grupos 1-naftilo monosustituidos, el sustituyente puede situarse en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. En grupos 2-naftilo monosustituidos, el sustituyente puede situarse en la posición 1 , 3, 4, 5, 6, 7 u 8. En grupos naftilo disustituidos, los sustituyentes pueden asimismo situarse en cualquier posición deseada en el anillo a través del cual se une el grupo naftilo y/o en el otro anillo.
En restos de heterociclos aromáticos que representan R2, R3, R24 o el grupo Het2, que pueden designarse como grupos heteroarilo, así como - en todos los demás anillos heterocíclicos en los compuestos de la fórmula I incluyendo los grupos Het1, Het3 y grupos heterocíclicos no aromáticos que representan R3 y R24, los heteroátomos del anillo se eligen generalmente entre N, O y S, donde N incluye átomos de nitrógeno del anillo que llevan un átomo de hidrógeno o un sustituyente así como el átomo de nitrógeno del anillo que no lleva un átomo de hidrógeno o un sustituyente. Los heteroátomos del anillo pueden situarse en cualquier posición, con la condición de que el sistema heterocíclico se conozca en la técnica y sea estable y adecuado como un subgrupo para el propósito deseado del compuesto de la fórmula I tal como el uso como una sustancia farmacéutica. En una modalidad de la invención, dos átomos de oxígeno del anillo no pueden estar presentes en posiciones del anillo adyacentes de ningún heterociclo, en otra modalidad dos heteroátomos del anillo elegidos entre oxígeno y azufre no pueden estar presentes en posiciones del anillo adyacentes de ningún heterociclo. Los anillos saturados no contienen un doble enlace dentro del anillo. Los sistemas de anillos insaturados pueden ser aromáticos o estar parcialmente insaturados, incluyendo parcialmente aromáticos, en cuyo último caso un anillo de un sistema de anillos bicíclicos es aromático y el sistema de anillos está unido a través de un átomo del anillo no aromático. Dependiendo del grupo respectivo, los anillos insaturados pueden contener uno, dos, tres, cuatro o cinco dobles enlaces dentro del anillo. Los grupos aromáticos, contienen un sistema -cíclico de seis o diez electrones pi deslocalizados en el anillo. Dependiendo del grupo respectivo, los anillos heterocíclicos saturados e insaturados no aromáticos, incluyendo Het1, Het3 y grupos no aromáticos que representan - R3 y R24, pueden ser de 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros, 7 miembros, 8 miembros, 9 miembros o 10 miembros. En una modalidad de la invención, los anillos heterocíclicos aromáticos son anillos monocíclicos de 5 miembros o 6 miembros o anillos bicíclicos de 8 miembros, 9 miembros o 10 miembros, en otra modalidad anillos monocíclicos de 5 miembros o 6 miembros o anillos bicíclicos de 9 miembros o 10 miembros, en otra modalidad anillos monocíclicos de 5 miembros o 6 miembros, donde los anillos bicíclicos de 8 miembros, 9 miembros o 10 miembros están compuestos por dos anillos de 5 miembros condensados, un anillo de 5 miembros y un anillo de 6 miembros que están condensados entre sí, y dos anillos de 6 miembros condensados, respectivamente. En los grupos heterocíclicos aromáticos bicíclicos, uno o los dos anillos pueden contener miembros hetero en el anillo, y uno o los dos anillos pueden ser aromáticos. En general, los sistemas de anillos bicíclicos que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático se denominan aromáticos cuando están unidos a través de un átomo de carbono en el anillo aromático, y no aromáticos cuando se unen a través de un átomo de carbono en el anillo no aromático. A menos que se indique otra cosa, los grupos heterocíclicos, incluyendo grupos heterocíclicos aromáticos, pueden unirse a través de cualquier átomo de carbono adecuado del anillo y, en el caso de heterociclos de nitrógeno, a través de cualquier átomo de nitrógeno adecuado del anillo. En una modalidad de la invención, un grupo heterocíclico aromático en un compuesto de la fórmula I, independientemente de cualquier otro grupo heterocíclico aromático, se une a través de un átomo de carbono del anillo, en otra modalidad, a través de un átomo de nitrógeno del anillo. Dependiendo de la definición del grupo heterocíclico respectivo, en una modalidad de la invención el número de heteroátomos del anillo que pueden estar presentes en un grupo heterocíclico, independientemente del número de heteroátomos del anillo en cualquier otro grupo heterocíclico, es 1 , 2, 3 ó 4, en otra modalidad 1 , 2 ó 3, en otra modalidad 1 ó 2, en otra modalidad 1 , donde los heteroátomos del anillo pueden ser iguales o diferentes. Los grupos heterocíclicos que están opcionalmente sustituidos pueden estar, independientemente de cualquier otro grupo heterocíclico, sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo con 1 , 2, 3, 4 ó 5, o con 1 , 2, 3 ó 4, o con 1 , 2 ó 3, o con 1 ó 2, o con 1 , sustituyentes, que se indican en la definición del grupo respectivo. Los sustituyentes en grupos heterocíclicos pueden situarse en cualquier posición. Por ejemplo, en un grupo piridin-2-ilo, los sustituyentes pueden situarse en la posición 3 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6, en un grupo piridin-3-ilo el sustituyente puede situarse en la posición 2 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6, en un grupo piridin-4-ilo los sustituyentes pueden situarse en la posición 2 y/o en la posición 3 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6.
Son ejemplos de heterociclos parentales, a partir de los cuales pueden obtenerse grupos heterocíclicos que incluyen grupos heterocíclicos aromáticos, grupos heterocíclicos saturados y grupos heterocíclicos insaturados no aromáticos, azeto, oxeto, pirrol, furano, tiofeno, ¡midazol, pirazol, [1 ,3]dioxol, oxazol (= [1 ,3]oxazol), isoxazol (= [1 ,2]oxazol), tiazol (= [1 ,3]tiazol), ¡sotiazol (= [1 ,2]tiazol), [1 ,2,3]triazol, [1 ,2,4]triazol,' [1 ,2,4]oxadiazol, [1 ,3,4]oxadiazol, [1 ,2,4]tiadiazol, [1 ,3,4]tiadiazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, [1 ,3]oxazina, [1 ,4]oxazina, [1 ,3]tiazina, [1 ,4]tiazina, [1 ,2,3]triazina, [1 ,3]ditiina, [1 ,4]ditiina, [1 ,2,4]triazina, [1 ,3,5]triazina, [1 ,2,4,5]tetrazina, azepina, [1 ,3]diazepina, [1 ,4]diazepina, [1 ,3]oxazepina, [1 ,4]oxazepina, [1 ,3]tiazepina, [1 ,4]t¡azep¡na, azotina, azecina, ciclopenta[b]pirrol, 2-azabiciclo[3.1.0]hexano, 3-azabiciclo[3.1 .0]hexano, 2-oxa-5-azab¡ciclo[2.2.1]heptano, indol, isoindol, benzotiofeno, benzofurano, [1 ,3]benzodioxol (= 1 ,2-metilendioxibenceno), [1 ,3]benzoxazol, [1 ,3]benzotiazol, benzoimidazol, tieno[3,2-c]piridina, cromeno, isocromeno, [1 ,4]benzodioxina, [1 ,4]benzoxazina, [1 ,4]benzotiazina, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, tienotiofenos, [1 ,8]naftiridina y otras naftiridinas, pteridina, y los heterociclos saturados y parcialmente saturados respectivos en los que uno o más, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o todos los dobles enlaces dentro del sistema de anillos, incluyendo dobles enlaces en un anillo aromático se reemplazan por enlaces sencillos, tales como azetidina, oxetano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, dihidropiridina, piperidina, tetrahidropirano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepano, cromano, isocromano, [1 ,4]benzodioxano (= 1 ,2-etilendioxibenceno), 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, por ejemplo. - Son ejemplos de restos de heterociclos aromáticos, que pueden aparecer en los compuestos de la fórmula I, tiofenilo (= tienilo) incluyendo tiofen-2-ilo y t¡ofen-3-ilo, piridinilo (= piridilo) incluyendo piridin-2-ilo (= 2- piridilo), piridin-3-ilo (= 3-piridilo) y piridin-4-ilo (= 4-p¡r¡d¡lo), ¡midazolilo incluyendo, por ejemplo, 1 H-imidazoI-1-ilo, H-imidazo!-2-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo y 1 H-imidazol-5-ilo, [1 ,2,4]triazolilo incluyendo 1 H-[1 ,2,4]-triazol-1 -ilo y 4H-[1 ,2,4-triazol-3-ilo, tetrazolilo incluyendo 1 H-tetrazol-1-iIo y 1 H-tetrazol-5-ilo, quinolinilo (= quinolilo) incluyendo quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-¡lo, quinolin-7-ilo y quinolin-8-ilo, que están todos opcionalmente sustituidos como se ha indicado en la definición del grupo respectivo. Son ejemplos de restos de heterociclos saturados e insaturados no aromáticos, que pueden aparecer en los compuestos de la fórmula I, azetidinilo, pirrolidinilo incluyendo pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, piperidinilo incluyendo piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1.2.5.6- tetrahidropiridinilo, 1 ,2-dihidropiridinilo, azepanilo, azocanilo, azecanilo, octahidrociclopenta[blpirrolilo, 2,3-dihidro-I H-indolilo, octahidro-1 H-indolilo, 2,3-dihidro-1 H-isoindolilo, octahidro-1 H-isoindolilo, 1 ,2-dihidroquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, decahidroquinolinilo, 1 ,2-dihidroisoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, 4.5.6.7- tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, hexahidropirimidinilo, 1 ,2-dihidropirimidinilo, piperazinilo, [1 ,3]diazepanilo, [1 ,4]diazepanilo, oxazolidinilo, [1 ,3]oxazinanilo, [1 ,3]oxazepanilo, morfolinilo incluyendo morfolin-2-ilo, morfoiin-3-ilo y morfolin-4-ilo, [1 ,4]oxazepanilo, tiazolidinilo, [ ,3]tiazinanilo, tiomorfolinilo incluyendo tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo y tiomorfolin-4-ilo, 3,4-dihidro-2H-[1 ,4]tiazinilo, [1 ,3]tiazepanilo, [1 ,4]tiazepanilo, [1 ,4]tiazepanilo, - oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, [1 ,2,4]-oxadiazolidinilo, [1 ,2,4]-tiadiazolidinilo, [1 ,2,4]triazolidinilo, [1 ,3,4]oxadiazolidinilo, [1 ,3,4]tiadiazolidinilo, [1 ,3,4]triazolidinilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrotienilo, 2,5-dihidrotienilo, 2,3-dihidropirrolilo, 2,3-dihidroisoxazolilo, 4,5-dihidroisoxazolilo, 2,5-dihidroisoxazoIilo, 2,3-dihidroisotiazolilo, 4,5-dihidroisotiazolilo, 2,5-dihidroisotiazolilo, 2,3-dihidropirazolilo, 4,5-dihidropirazolilo, 2,5-dihidropirazolilo, 2,3-dihidrooxazolilo, 4,5-di idrooxazolilo, 2,5-dihidrooxazolilo, 2,3-dihidrotiazolilo, 4,5-dihidrotiazolilo, 2,5-dihidrotiazolilo, 2,3-dihidroimidazolilo, 4,5-dihidroimidazolilo, 2,5-dihidroimidazolilo, tetrahidropiridazinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidropirazinilo, tetrahidro[1 ,3,5]triazinilo, [1 ,3]ditianilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, [1 ,3]dioxolanilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridinilo, 4H-[1 ,3]tiazinilo, 1 ,1-dioxo-2, 3,4,5-tetrahidrotienilo, 2-azabiciclo[3.1.0]hexilo incluyendo 2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo incluyendo 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]-heptilo incluyendo 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]-hept-5-ilo, uniéndose todos a través de cualquier átomo de carbono adecuado del anillo o átomo de nitrógeno del anillo y que están opcionalmente sustituidos como se ha indicado en la definición del grupo respectivo.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo. En una modalidad de la invención, cualquier halógeno en un compuesto de la fórmula I se elige independientemente de cualquier otro halógeno entre flúor, cloro y bromo, en otra modalidad entre flúor y cloro.
Cuando un grupo oxo está unido á un átomo" dé carbono, reemplaza a dos átomos de hidrógeno en un átomo de carbono del sistema parental. Por lo tanto, si un grupo CH2 en una cadena o un anillo está sustituido con oxo, es decir, con un átomo de oxígeno doblemente enlazado, se convierte en un grupo C(O) (= C(=0)). Evidentemente, un grupo oxo no puede aparecer como sustituyente en un átomo de carbono en un anillo aromático tal como, por ejemplo, en un grupo fenilo. Cuando un átomo de azufre del anillo en un grupo heterocíclico puede llevar uno o dos grupos oxo, es un átomo de azufre S no oxidado en caso de que no porte ningún grupo oxo, o es un grupo S(O) (= grupo sulfóxido, grupo S-óxido) en caso de que porte un grupo oxo, o es un grupo S(0)2 (= grupo sulfona, grupo S,S-dióxido) en caso de que porte dos grupos oxo.
La presente invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos. Con respecto a cada centro quiral, independientemente de cualquier otro centro quiral, los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes en configuración S o sustancialmente en configuración S, o en configuración R o sustancialmente en configuración R, o en forma de una mezcla del isómero S y del isómero R en cualquier proporción. La invención incluye todos los enantiomeros y diastereómeros posibles, y mezclas de dos o más estereoisómeros, por ejemplo mezclas de enantiomeros y/o diastereómeros, en cualquier relación. De esta manera, los compuestos de acuerdo con la invención que pueden existir en forma de enantiomeros pueden estar presentes en forma enantioméricamente pura, en forma de antípodas levorrotatorias y dextrorrotatorias, y en forma de mezclas de dos enantiomeros en todas las relaciones incluyendo racematos. En el caso de una isomería E/Z, o isomería cis/trans, por ejemplo sobre dobles enlaces o anillos tales como anillos de cicloalquilo, la invención incluye la forma E y la forma Z, o la forma cis y la forma trans, así como mezclas de estas formas en todas las proporciones. En una modalidad de la invención, un compuesto que puede aparecer en dos o más formas estereoisoméricas es un estereoisómero individual puro o prácticamente puro. La preparación de estereoisómeros individuales puede realizarse, por ejemplo, por separación de una mezcla de isómeros por métodos convencionales, por ejemplo por cromatografía o cristalización, mediante el uso de materiales de partida estereoquímicamente uniformes en la síntesis, o por síntesis estereoselectiva. Opcionalmente, puede realizarse una derivatización antes de una separación de los estereoisómeros. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede realizarse en la etapa del compuesto de fórmula I o en la etapa de un material de partida o un intermedio durante la síntesis. La presente invención también incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos.
En caso de que los compuestos de la fórmula I contengan uno o más grupos ácidos y/o básicos, es decir, grupos formadores de sal, la invención también incluye sus sales fisiológica o toxicológicamente aceptables correspondientes, es decir, sales no tóxicas, en particular sus sales farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I que contienen un grupo ácido, tal como un grupo hidroxicarbonilo (= grupo carboxi = grupo C(O)-OH), pueden estar presentes en dichos grupos, y pueden usarse de acuerdo con la invención, por ejemplo en forma de" sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o en forma de sales de amonio. Los ejemplos más específicos de dichas sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio, sales de amonio cuaternario tales como sales de tetraalquilamonio, o sales de adición de ácidos con amoniaco o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los compuestos de la fórmula I que contienen un grupo básico, es decir, un grupo que puede protonarse tal como un grupo amino o un heterociclo de nitrógeno, pueden estar presentes en dichos grupos, y pueden usarse de acuerdo con la invención, en forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen hidrogenocloruro, hidrogenobromuro, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico y otros ácidos conocidos por la persona especialista en la técnica. Si un compuesto de fórmula I contienen simultáneamente un grupo ácido y un grupo básico en la molécula, la invención también incluye, además de las formas salinas mencionadas, sales internas (= betaínas, zwitteriones). Las sales de los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por métodos convencionales que se conocen por el especialista en la técnica, por ejemplo, poniendo en contacto el compuesto de la fórmula I con un ácido o base orgánica o inorgánica en un disolvente o diluyente, o por intercambio aniónico de otra sal. La invención también incluye todas las sales de los compuestos de la fórmula I que, debido a la baja compatibilidad fisiológica del ácido o base que forma la sal, no son directamente adecuadas para el uso en ~ ~ composiciones farmacéuticas pero que pueden usarse, por ejemplo, como intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales fisiológicamente aceptables.
La presente invención también incluye todos los solvatos de compuestos de la fórmula I, por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes tales como alcanoles (C -C4), metabolitos activos de los compuestos de la fórmula I, y también profármacos y derivados de los compuestos de la fórmula I que pueden no mostrar necesariamente actividad farmacológica in vitro pero que se convierten in vivo en compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo ésteres o amidas de grupos ácido carboxílico.
En una modalidad de la invención, A es -(CR4R5)a-CR6R7-, donde a se elige entre 0 y 1 y donde el resto CR6R7 se une al grupo R3, en otra modalidad A es -CR6R7-(CR8R )b-, donde b se elige entre 0 y 1 y donde el resto CR6R7 se une al anillo de oxazolopirimidina representado en la fórmula I, en otra modalidad A es -CR6R7-, en otra modalidad A se elige entre -CH2- y -CH2-CH2-, en otra modalidad A es -CH2-, en otra modalidad A es -CH2-CH2-, en otra modalidad A es -C(CH3)2-, en otra modalidad A es ciclopropano-1 ,1 -diilo, es decir, en la última modalidad A es -CR6R7- y R6 y R7 juntos son el grupo divalente -CH2-CH2-.
En una modalidad de la invención, R1 se elige entre alquilo (d-Ce), alquenilo (C2-C6), cicloalquil (C3-C7)-CUH2U- Y Het1-CuH2u-, en otra modalidad entre alquilo (C-i-C6), cicloalquil (C3-C7)-CuH2u- y Het1-CuH2u-, en otra modalidad entre alquilo (C-i-C6), alquenilo (C2-C6) y cicloalquil (C3-C7)-CuH2u-, en otra modalidad entre alquilo (Ci-Ce) y alquenilo (C2-C6), en otra modalidad entre alquilo (Ci-C6) y~ cicloalquil (C3-C7)-CuH2u-, en otra modalidad entre alquilo (C-i-Ce), en otra modalidad entre alquilo (C1-C4). En una modalidad, el número u se elige entre 0, 1 ó 2, en otra modalidad entre 0 ó 1 , en otra modalidad entre 1 , 2 ó 3, en otra modalidad entre 1 ó 2, en otra modalidad u es 0, en otra modalidad u es 1. En una modalidad, un grupo alquilo (C^Ce) que representa R1 es alquilo (02-06), en otra modalidad alquilo (C3-C5), en otra modalidad alquilo (C2-C5). En una modalidad, un grupo alquenilo (C2-C6) y un grupo alquinilo (C2-C6) que representan R1 son alquenilo (C3-C6) y alquinilo (C3-C6), en otra modalidad alquenilo (C3-C4) y alquinilo (C3-C4), respectivamente. En una modalidad, un grupo cicloalquilo (C3-C7) presente en R1 es cicloalquilo (C3-C6), en otra modalidad cicloalquilo (C3-C5).
En una modalidad de la invención, R2 se elige entre fenilo y un resto de un heterociclo monociclico de 5 miembros a 6 miembros o bicíclico de 9 miembros a 10 miembros, en otra modalidad R2 se elige entre fenilo y un resto de un heterociclo monociclico aromático de 5 miembros a 6 miembros, en otra modalidad R2 se elige entre fenilo y piridinilo, en otra modalidad R2 es fenilo, en otra modalidad R2 es piridinilo, en otra modalidad R2 es un resto de un heterociclo monociclico aromático de 5 miembros a 6 miembros, en otra modalidad R2 es un resto de un heterociclo bicíclico aromático de 9 miembros a 10 miembros, donde todos los grupos están opcionalmente sustituidos y donde el heterociclo se define como se ha especificado con respecto a R2. En una modalidad," un resto de un heterociclo aromático que representa R2 puede contener uno o más átomos de nitrógeno del anillo que no llevan un átomo de hidrógeno o un sustituyénté, como ocurre en un anillo de piridina, por ejemplo, pero R2 no contiene un átomo de nitrógeno en el anillo que puede llevar, por ejemplo, un átomo de hidrógeno o un sustituyente, como ocurre en un anilló de pirrol: En una modalidad, el número de heteroátomos del anillo en un grupo heterociclico aromático que representa R2 es 1 ó 2, en otra modalidad es 1. En una modalidad, un resto de un grupo heterociclico aromático que representa R2 se elige entre furanilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, en otra modalidad entre furanilo, tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, en otra modalidad entre furanilo, tiofenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, en otra modalidad entre furanilo, tiofenilo, piridinilo y pirimidinilo, en otra modalidad entre furanilo, tiofenilo y piridinilo, en otra modalidad un resto de un grupo heterociclico aromático que representa R2 es un grupo piridinilo, que están todos opcionalmente sustituidos como se ha indicado con respecto a R2. En otra modalidad, R2 se elige entre uno o más de los grupos furan-2-ilo, tiofen-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo y pirimidin-5-ilo, en otra modalidad entre fenilo, furan-2-ilo, tiofen-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo y pihmidfin-5-ilo, en otra modalidad entre piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, en otra modalidad entre fenilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, que están todos opcionalmente sustituidos como se ha indicado con respecto a R2. En una modalidad, el número de sustituyentes R22 que están presentes opcionalmente en átomos de carbono del anillo en R2, es 1 , 2, 3, 4 ó 5, en otra modalidad 1 , 2, 3 ó 4, en otra modalidad 1 , 2 ó 3, en otra modalidad 1 ó 2, en otra modalidad . Los átomos de carbono del anillo en R2 que no llevan un sustituyente R22, llevan un átomo de hidrógeno.
El resto de un anillo monocíclico o bicíclico'qué representa R3 puede ser carbocíclico o heterocíclico. En una modalidad de la invención, el número de heteroátomos del anillo dentro de R3 es 0, 1 , 2 ó 3, en otra modalidad es 0, 1 ó 2, en otra modalidad es 0 ó 1 , en otra modalidad es 0, en otra modalidad es 1 , 2, 3 ó 4, en otra modalidad es 1 , 2 ó 3, en otra modalidad es 1 ó 2, en otra modalidad es 1. En una modalidad, los heteroátomos del anillo en R3 se eligen entre N y O, en otra modalidad entre N y S, en otra modalidad entre O y S, en otra modalidad son N, donde los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente como ocurre en heterociclos saturados o parcialmente saturados o en anillos aromáticos de 5 miembros en heterociclos tales como pirrol o benzoimidazol, por ejemplo, o no llevan un átomo de hidrógeno o un sustituyente como ocurre en heterociclos aromáticos tales como imidazol o piridina, por ejemplo, o como en el caso de que R3 esté unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo. En general, R3 puede unirse a través de cualquier átomo de carbono adecuado del anillo y cualquier átomo de nitrógeno del anillo. En una modalidad, R3 se une a través de un átomo de carbono del anillo, en otra modalidad a través de un átomo de nitrógeno del anillo. En un resto de un heterociclo que representa R3 que comprende uno o más átomos de azufre del anillo, en una modalidad uno de los átomos de azufre del anillo no está oxidado o lleva uno o dos grupos oxo, y cualquier otro átomo de azufre del anillo no está oxidado. El resto de un anillo monocíclico o bicíclico que representa R3 puede estar insaturado y en este caso contiene 1 , 2, 3, 4 ó 5, ó 1 , 2, 3 ó 4, ó 1 , 2 ó 3, ó 1 ó 2, ó 1 , dobles enlaces dentro del anillo y puede ser, en cualquiera de dichos uno o dos anillos, aromático o no aromático, o saturado, y en este caso no contiene dobles enlaces dentro del anillo. En una modalidad de la invención, R3 está saturado o es aromático. Si R3 comprende átomos de nitrógeno del anillo que puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31, uno de estos átomos de nitrógeno o dos de estos átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un sustituyente R31. En una modalidad, el número de sustituyentes opcionales R32 sobre átomos de carbono del anillo en R3 es 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, en otra modalidad 1 , 2, 3, 4 ó 5, en otra modalidad 1 , 2, 3 ó 4, en otra modalidad 1 , 2 ó 3, en otra modalidad 1 ó 2, en otra modalidad 1. R3 puede ser de 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros, 7 miembros, 8 miembros, 9 miembros o 10 miembros. En una modalidad, R3 es de 4 miembros a 9 miembros, en otra modalidad de 4 miembros a 8 miembros, en otra modalidad de 4 miembros a 7 miembros, en otra de 5 miembros a 7 miembros, en otra modalidad de 5 miembros o 6 miembros, en otra modalidad de 6 miembros, en otra modalidad de 8 miembros a 10 miembros, en otra modalidad de 9 miembros a 10 miembros. En una modalidad, R3 es monocíclico, en otra modalidad bicíclico. En una modalidad, un grupo bicíclico que representa R3 es al menos de 7 miembros. Entre otros, el resto de un anillo que representa R3 puede ser un grupo cicloalquilo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un resto de un grupo heterocíclico insaturado, aromático o no aromático o un resto de un grupo heterocíclico saturado, que están todos opcionalmente sustituidos sobre, átomos de carbono del anillo y átomos de nitrógeno del anillo como se ha especificado con respecto a R3. Siempre que puedan aplicarse, todas las explicaciones dadas anteriormente con respecto a dichos grupos se aplican de forma correspondiente a R3. Otro ejemplo de grupos que pueden representar R3 son grupos cicloalquenilo tales como grupos cicloalquenilo (C5-C7) que pueden unirse a través de cualquier átomo de carbono del anillo y están opcionalmente sustituidos como se ha especificado con respecto a R3. En una modalidad, los sustituyentes opcionales R32 sobre un grupo cicloalquenilo que representa R3 se eligen entre flúor y alquilo (C1-C4). En una modalidad, los grupos cicloalquenilo contienen un doble enlace dentro del anillo que puede estar presente en cualquier posición. Son ejemplos de cicloalquenilo ciclopentenilo incluyendo ciclopent-1-enilo, ciclopent-2-enilo y ciclopent-3-enilo, ciclohexenilo incluyendo ciclohex-1-enilo, ciclohex-2-enilo y ciclohex-3-enilo y cicloheptenilo incluyendo ciclohept-1-enilo, ciclohept-2-enilo, ciclopent-3-enilo y ciclohept-4-enilo. Son ejemplos de restos de anillos, a partir de los cuales pueden elegirse uno o más de R3 en una modalidad de la invención, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, tetrahidrofuranilo incluyendo tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiranilo incluyendo tetrahidropiran-4-ilo, azetidinilo incluyendo azetidin-1-ilo, pirrolidinilo incluyendo pirrolidin-1-ilo, piperidinilo incluyendo piperidin-1-ilo, imidazolidinilo incluyendo imidazolidin-1-ilo, piperazin-ilo incluyendo piperazin-1-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo incluyendo 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo, [1 ,4]oxazepanilo incluyendo [1 ,4]oxazepan-4-ilo, tiazolidinilo incluyendo tiazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo .incluyendo isotiazolidin-2-ilo, morfolinilo incluyendo morfolin-4-ilo, tiomorfolinilo incluyendo tiomorfoiin-4-ilo, pirazolilo incluyendo pirazol-1-ilo, imidazolilo incluyendo imidazol-1-ilo, [1 ,2,3]triazolilo incluyendo [1 ,2, 3]triazol-1-ilo, [1 ,2,4]triazolilo incluyendo [1 ,2,4]triazol-1-ilo, piridinilo incluyendo piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, y benzoimidazolilo incluyendo 2,3-dihidrobenzoimidazol-l-ilo, donde en todos ellos, si es aplicable, uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 , y donde todos ellos están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes, y donde en todos ellos, si es aplicable, un átomo de azufre del anillo puede estar sin oxidar, es decir, estar presente en forma de un átomo de azufre, o llevar uno o dos grupos oxo, es decir, estar presente en forma de un sulfóxido o sulfona.
En una modalidad, R3 se elige entre fenilo y un resto de un anillo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, en otra modalidad entre fenilo y un resto de un anillo monocíclico, saturado o insaturado, de 5 miembros a 7 miembros, en otra modalidad entre fenilo, piridinilo y un resto de un anillo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, en otra modalidad entre fenilo, piridinilo y un resto de un anillo monocíclico, saturado, de 5 miembros a 7 miembros, en otra modalidad entre fenilo y un resto de un anillo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, en otra modalidad entre fenilo y un resto de un anillo monocíclico, saturado, de 5 miembros a 7 miembros, donde en todas estas realizaciones, el anillo monocíclico comprende 1 ó 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el fenilo, piridinilo y el resto de un anillo están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes. En otra modalidad, R3 se elige entre uno cualquiera o más de los grupos fenilo, pirrolidinilo incluyendo pirrolidin-1-ilo, piperidinilo incluyendo piperidin-1-ilo, morfolinilo incluyendo morfolin-4-ilo, imidazolilo incluyendo imidazol-1-ilo, y piridinilo incluyendo piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, donde en todos ellos, si es aplicable, uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 , y donde todos ellos están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes. En otra modalidad, R3 es fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R32 iguales o diferentes. En otra modalidad, R3 se elige entre pirrolidinilo incluyendo pirrolidin-1-ilo, piperidinilo incluyendo piperidin-1-ilo y morfolinilo incluyendo morfolin-4-ilo, en otra modalidad, R3 es morfolin-4-ilo, donde en todos ellos, los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 , y donde todos ellos están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes.
En una modalidad de la invención, R4, R5, R8 y R9 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y metilo, en otra modalidad entre hidrógeno y flúor, en otra modalidad entre hidrógeno y metilo, y en otra modalidad R4, R5, R8 y R9 son todos hidrógeno. En una modalidad, R4 y R5 son iguales. En otra modalidad, R8 y R9 son iguales.
En una modalidad de la invención, el grupo alcanodiilo (C2-Ce) divalente que representa los dos grupos R6 y R7 juntos y que puede ser lineal o ramificado, y que junto con el átomo de carbono que lleva R6 y R7 forma un anillo de cicloalcano que lleva el grupo CR4R5 o el anillo de oxazolopirimidina representado en la fórmula I y el grupo CR8R9 o el grupo R3 en el mismo átomo de carbono del anillo, es un grupo alcanodiilo (C2-C5), en otra modalidad un grupo alcanodiilo (C2-C4), en otra modalidad un grupo alcanodiilo (C2-C3), en otra modalidad un grupo alcanodiilo C2. En una modalidad, el grupo alcanodiilo (C2-G8) divalente que representa los dos grupos R6 y R7 juntos, se une a través de dos átomos de carbono diferentes al átomo de carbono que lleva R6 y R7, y en otra modalidad el grupo alcanodiilo (02-?ß) divalente es una cadena de dos o más grupos CH2 y se une al átomo de carbono que lleva R6 y R7 a través de los átomos de carbono terminales de la cadena. En una modalidad, el grupo alcanodiilo (C2-C8) divalente que representa R6 y R7 juntos, se elige entre -CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2- y el anillo formado junto con el átomo de carbono que lleva R6 y R7 es por lo tanto un anillo de ciclopropano o un anillo de ciclobutano, respectivamente, y en otra modalidad el grupo alcanodiilo (C2-Cg) divalente que representa R6 y R7 juntos, es el grupo -CH2-CH2-. En una modalidad de la invención, R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor, metilo y etilo, en otra modalidad entre hidrógeno, flúor y metilo, en otra modalidad entre hidrógeno y flúor, en otra modalidad entre hidrógeno y metilo, en otra modalidad R6 y R7 son los dos hidrógeno, o en todas estas realizaciones, R6 y R7 juntos son alcanodiilo (02-?ß). En otra modalidad, R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor, metilo y etilo, en otra modalidad entre hidrógeno, flúor y metilo, en otra modalidad entre hidrógeno y flúor," en otra modalidad entre hidrógeno y metilo, en otra modalidad R6 y R7 son los dos hidrógeno. En otra modalidad, R6 y R7 juntos son alcanodiilo (C2-C8).
En una modalidad de la invención, el número v se elige entre 0 y 1 , en otra modalidad es 0, en otra modalidad es 1 . En una modalidad, un grupo cicloalquilo (C3-C7) presente en R21 es cicloalquilo (C3-C6), en otra modalidad cicloalquilo (C3-C5), en otra modalidad ciclopropilo. En una modalidad, R21 se elige entre alquilo (C1-C4), en otra modalidad entre alquilo (C1-C3), en otra modalidad R21 es metilo.
En una modalidad de la invención, los sustituyentes R22 que están presentes opcionalmente sobre el grupo R2, se eligen entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C-1-C4), R23, R23-O-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R 3-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R 3-C(0)-, R 3-NH-C(O)-, R23-N(R 3)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R24-0- y R 4-C(0)-, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (CrC4), R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(0)-, R23-N(R23)-C(0)-, R24, R24-0- y R24-C(0)-, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R23, R 3-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-, R23-NH-C(O)-, R23-N(R23)-C(0)-, R24, R24-0- y R24-C(0)-, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R23, R23-0-, R 3-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-, R23-NH-C(0)-, R23-N(R 3)-C(0)-, R24 y R24-0-, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, amino, R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-, R 3-NH-C(0)-, R23-N(R 3)-C(0)- y R24, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4), alquil (C^C- -SíO)™-, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), aminocarbonilo, aminosulfonilo, R -O- y R , en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1 -C4), alquiloxi (Ci-C4), alquil (C1 -C4)-S(0)m-, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), aminocarbonilo, aminosulfonilo, R24-0- y R24, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4); alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), aminocarbonilo y aminosulfonilo, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, alquilo (Ci-C4), alquil (C1 -C4)-S(0)m-, amino, ciano y aminosulfonilo, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, alquilo (C C-4), alquil (Ci-C4)-S(0)m- y amino, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, amino, R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)- y R24, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1 -C4), amino, R23-0- y R24, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4), amino, alquiloxi (C1-C4) y R23-0-, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4), amino, alquiloxi (C^C ) y R24, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1 -C4) y R23-0-, en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C1-C4) y R23-0-, en otra modalidad entre halógeno y R23, en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C1-C4) y R24, donde en todas estas realizaciones R23 y R24 son como se han definido.
En una modalidad, 1 , 2, 3 ó 4 de los sustituyentes R22, en otra modalidad 1 , 2 ó 3 de los sustituyentes R22, en otra modalidad 1 ó 2 de los sustituyentes R22, y en otra modalidad 1 de los sustituyentes R22, que están presentes opcionalmente sobre el grupo R2, se definen como en la definición general de R22 y por lo tanto se eligen entre halógeno, hidroxi, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, " alquiloxicarbonilo (C1-C4), aminocarbonilo, aminosulfonilo, R , R -O-, R -NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(0)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R2 -0- y R24-C(0)-, donde R23 y R24 son como se han definido, y cualquier sustituyente adicional R22 que está presente opcionalmente sobre el grupo R2, por ejemplo 1 , 2 ó 3 sustituyentes adicionales R22, o 1 ó 2 sustituyentes adicionales R22, o 1 sustituyente adicional R22, se eligen entre halógeno, hidroxi, alquil (C-1 -C4)-S(0)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4), alquilamino (C^C4), d¡(alquil (Ci-C4))amino, alquil (Ci-C )-C(0)-NH-, alquil alquil (C O -NH-CÍO)- y di(alquil (C1-C4))aminocarbonilo, donde todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos entre sí con uno o más sustituyentes flúor como se aplica generalmente a grupos alquilo. En una modalidad dichos sustituyentes R22 que están opcionalmente presentes en el grupo R2 y que en la modalidad mencionada anteriormente se definen como en la definición general de R22, por ejemplo 1 ó 2 de tales sustituyentes R22, o 1 sustituyente R22, se eligen entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R2 -S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(0)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R24-0- y R2 -C(0)-, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-, R23-NH-C(0)-, R23-N(R23)-C(0)-, R24, R2 -0- y R 4-C(0)-, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (Ci-C4);" R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R 3-C(0)-, R23- NH-C(O)-, R¿á-N(FTJ)-C(0)-, R¿ y R¿ -0-, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, amino, R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-, R23-NH-C(O)-, R23-N(R23)-C(0)- y R24, en otra modalidad entre halógeno, R23, R23-0- y R23-NH-, en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C1 -C4), R23-0-y R23-NH-, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4) y R23-O-, en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C1 -C4) y R24, en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C1-C4) y R 3-0-, en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C1-C4) y R23-NH-, en otra modalidad entre halógeno y R23, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4) , alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C^ C4), aminocarbonilo, aminosulfonilo, R23-0- y R24, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4), alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), aminocarbonilo, aminosulfonilo, R24-0- y R24, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4) , alquiloxi (Ci-C4), alquil (C^C^-SCO)™-, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1 -C4), aminocarbonilo y aminosulfonilo, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1 -C4) , alquiloxi (C1-C4), alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, ciano y aminosulfonilo, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4) , alquil (Ci-C4)-S(0)m- y amino, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, amino, R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)- y R24, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, alquiló (CrC4), amino, R23-0- y R24, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1 -C4), amino y R23-0-, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4), amino, alquiloxi (C1-C4) y R24, donde en todas estás realizaciones R23 y R24 son como se han definido. En una modalidad, dichos sustituyentes R , que están opcionalmente presentes en el grupo R2 y que en la modalidad antes mencionada están definidos como en la definición general de R22, por ejmplo 1 ó 2 de los sustituyentes R22, o 1 sustituyente R22, no se sitúan sobre átomos de carbono del anillo dentro del grupo R2 que son adyacentes al átomo a través del cual el grupo R2 se une al anillo de oxazolopirimidina representado en la fórmula I. En otra modalidad, en el caso de un grupo fenilo que representa R2, 1 ó 2 de estos sustituyentes R22, o 1 de estos sustituyentes R22, están presentes opcionalmente en cualquiera de las posiciones 3, 4 y 5 del grupo fenilo, y en otra modalidad 1 de estos sustituyentes R22 está presente en la posición 4 del grupo fenilo. En una modalidad, dichos sustituyentes adicionales R22 que están presentes opcionalmente sobre el grupo R2, por ejemplo 1 , 2 ó 3 sustituyentes adicionales R22, o 1 ó 2 sustituyentes adicionales R22, o 1 sustituyente adicional R22, se eligen entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C-i-C4), aminocarbonilo, alquilo (C1 -C4), alquiloxi (C1-C4), álquilamino (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))amino, alquil (C1-C4)-C(0)-NH-, alquil (Ci-C4)-S(0)2-NH-, alquil (Ci-C4)-NH-C(0)- y di(alquil (C1-C4))aminocarbonilo, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, aminocarbonilo, alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1 -C4), álquilamino (C1-C4), di(alquil (Ci-C ))amino, alquil (Ci-C4)-C(0)-NH-, alquil (CVC^-NH-C(O)- y di(alquil (Ci-C4))am¡nocarbonilo, en otra modalidad entre halógeno, hidroxi, amino, alquilo (C1-C4), alquiloxi (C -C4), álquilamino (C1-C4) y di(alquil (Ci-C4))amino, en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C1-C4) y alquiloxi (C-1-C4), en otra modalidad entre halógeno y alquilo (C1-C4),' donde en todas estas realizaciones todos los grupos alquilo independientemente están opcionalmente sustituidos entre sí con uno o más sustituyentes flúor.
En una modalidad de la invención, R23 es alquilo (C1-C4) , en otra modalidad alquilo (C2-C6), en otra modalidad alquilo (C2-C5), en otra modalidad alquilo (C3-C4), que están todos opcionalmente sustituidos como se ha indicado. En una modalidad, el número de sustituyentes que están presentes opcionalmente sobre el grupo alquilo que representa R23 es 1 , 2, 3 ó 4, en otra modalidad 1 , 2 ó 3, en otra modalidad 1 ó 2, en otra modalidad 1 . En una modalidad, los sustituyentes opcionales sobre un grupo alquilo que representa R23 se eligen entre hidroxi, R25-S(0)m-, amino, hidroxicarbonilo, R25-0-C(0)-, aminocarbonilo, R24, R24-NH-, R24-C(0)-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(0)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-C(O)- y R25-N(R25)-C(0)-, en otra modalidad entre hidroxi, R25-S(0)m-, amino, hidroxicarbonilo, R25-0-C(0)-, aminocarbonilo, R24, R24-C(0)-, R25-O-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(0)-NH- y R25-NH-C(0)-, en otra modalidad entre hidroxi, R25-S(0)m-, amino, hidroxicarbonilo, R25-0-C(0)-, R24, R24-C(O)-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(0)-NH-, y R25-NH-C(0)-, en otra modalidad entre R 5-S(0)m-, hidroxicarbonilo, R25-0-C(0)-, R24, R24-C(0)-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(0)-NH-, y R25-NH-C(0)-, en otra modalidad entre R25-S(0)m-, R24, R24-C(0)-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(0)-NH-, y R25-NH-C(0)-, en otra modalidad entre R25-S(0)m-, R24, R24-C(0)-, y R25-NH-C(O)-, en otra modalidad entre hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C C4), aminocarbonilo, R24, R24-C(0)-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(O)-, en otra modalidad entre hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), aminocarbonilo, R24, R24-C(0)-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R26)- y R25-C(0)-NH-, en otra modalidad entre hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C C4), R24, R2 -C(0)-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)- y R25-C(0)-NH-, en otra modalidad entre hidroxi, amino, R24-C(O)-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)- y R25-C(0)-NH-.
En una modalidad de la invención, R23 es un grupo alquilo como se ha especificado anteriormente que está sustituido con uno más, por ejemplo con 1 , 2, 3 ó 4, o con 1 , 2 ó 3, o con 1 ó 2, o con 1 , sustituyentes iguales o diferentes como se ha especificado. En una modalidad, un átomo de carbono individual en un grupo alquilo que representa R23 no lleva más de un sustituyente elegido entre hidroxi, R25-S(0)m-, amino, R24-NH-, R25-O-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-y restos de anillos R24 que se unen a través de un átomo de nitrógeno del anillo, en otra modalidad no más de un sustituyente elegido entre hidroxi, alquil (C1-C4)-S(0)m-, amino, R24, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(0)-NH-, R 5-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH- y restos de anillos R24 que se unen a través de un átomo de nitrógeno del anillo. Algunos ejemplos de grupos, a partir de uno o más de los cuales puede elegirse R23 en una modalidad de la invención, son grupos alquilo sustituidos con uno o más, por ejemplo con 1 , 2 ó 3, o con 1 ó 2, o con 1 , sustituyentes elegidos entre hidroxi y R 5-0-, incluyendo grupos tales como hidroxi-alquilo (Ci-C6), dihidroxi-alquilo (Ci-C6), trihidroxi-alquilo (CrC6), alquilo (Ci-C6) que está sustituido con un sustituyente hidroxi y un sustituyente R25-0-, alquilo (C1-C6) que está sustituido con un sustituyente hidroxi y dos sustituyentes R25-0-iguales o diferentes, alquilo (Ci-C6) que está sustituido - con dos sustituyentes hidroxi y un sustituyente R -O-, y alquilo (Ci-C6) que está sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes R25-0-, por ejemplo hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2,3,4-trihidroxibutilo, 2,3,4,5,6-pentahidroxihexilo, 2-hidroxi-1 -hidroximetiletilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-hidroxi-3-metoxipropilo, 2-hidroxi-3-isopropoxipropilo, 2,3-dimetoxipropilo, 2-hidroxi-3-(carboximetoxi)propilo, 2-hidroxi-3-(2-carboxietoxi)propilo, 2-hidroxi-3-(carboxipropoxi)propilo, 2-hidroxi-3-(4-carboxibutoxi)propilo, 2,3,d¡hidroxi-4-metoxibutilo. Otros ejemplos de grupos, a partir de los cuales pueden elegirse uno o más de R23 en una modalidad de la invención, son grupos alquilo sustituidos con uno o más, por ejemplo con 1 , 2 ó 3, o con 1 ó 2, o con 1 , sustituyentes elegidos entre hidroxi y R25-O-, y además con uno o más, por ejemplo con 1 ó 2, o con 1 , sustituyentes de nitrógeno opcionalmente sustituidos elegidos entre amino, R25-NH-, R 5-N(R25)-, R26-C(0)-NH-, R25-S(O)2-NH-, R25-NH-S(O)2-NH- y restos de anillos R24 que se unen a través de un átomo de nitrógeno del anillo, incluyendo grupos tales como alquilo (Ci-Ce) que está sustituido con un sustituyente hidroxi y uno de dichos sustituyentes de nitrógeno, alquilo (Ci-C6) que está sustituido con dos sustituyentes hidroxi y uno de dichos sustituyentes nitrógeno, alquilo (Ci-C6) que está sustituido con un sustituyente hidroxi, un sustituyente R25-0- y uno de dichos sustituyentes de nitrógeno, y alquilo (C -CQ) que. está sustituido con un sustituyente R25-O^ y uno de dichos sustituyentes de nitrógeno, por ejemplo 3-amino-2-hidroxipropilo, 3-metilamino-2-hidroxipropilo, 3-isopropilamino-2-hidroxipropilo, 3-ciclopropilamino-2-hidroxipropilo, 3-dimetilámino-2-hidroxipropilo, 3- (azetidin-1-il)-2-hidrox¡propilo, 2-h¡droxi-3-(pirrolidin-1 -il)propilo, 2-hidrox¡-3-(piperid¡n-1-il)propilo, 2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propilo, 3-acetilamino-2-hidroxipropilo, 3-(2-h¡droxiacetil)amino-2-hidroxiprop¡lo, 3-(2-am¡noacet¡l)amino-2-hidroxipropilo, 3-(2-carboxiacetil)amino-2-hidroxipropilo, 3-(carboximetilamino)-2-hidroxiprop¡lo, 3-(2-carboxietilamino)-2-h¡drox¡prop¡lo, 3-(3-carboxipropilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(2-carboxiazet¡din-1-¡l)-2-hidrox¡prop¡lo, 3-(3-carboxiazetidin-1-¡l)-2-hidroxiprop¡lo, 3-(2-carboxipirrolidin-1-il)-2-hidroxipropilo, 3-(3-carboxipirrol¡din-1-¡l)-2-hidroxipropilo, 3-(2-carboxipiperidin-1-il)-2-hidrox¡propilo, 3-(3-carboxipiperidin-1-¡l)-2-hidroxipropilo, 3-(4-carboxip¡peridin-1 -il)-2-hidrox¡prop¡lo, 4-amino-2,3-dihidroxibutilo, 4-acetilamino-2,3-dihidroxibutilo, 4-(2-hidrox¡acetil)amino-2,3-dihidroxibutilo, 3-amino-2-metoxipropilo, 3-acetilam¡no-2-metoxiprop¡lo, 3-(2-hidroxiacetil)amino-2-metox¡propilo.
En una modalidad de la invención, R24 es un resto de un anillo monocíclico, en otra modalidad un resto de un anillo bicíclico. El resto de un anillo que representa R24 puede ser carbocíclico o heterocíclico. En una modalidad, el resto de un anillo monocíclico que representa R24 es carbocíclico, en otra modalidad heterocíclico. En una modalidad, el resto de un anillo bicíclico que representa R24 es carbocíclico, en otra modalidad heterocíclico. En una modalidad de la invención, el número de heteroátomos del anillo dentro de R24 es 0, 1 , 2 ó 3, en otra modalidad 0, 1 ó 2, en otra modalidad es 0 ó 1 , en otra modalidad 1 , 2, 3 ó 4, en otra modalidad 1 , 2 ó 3, en otra modalidad 1 ó 2, en otra modalidad es 1 y en otra modalidad es 0. En una modalidad de la invención, el resto de un anillo monocíclico que representa R es un grupo tetrazolilo, por ejemplo 1 H-tetrazol-5-ilo.
En una modalidad, los heteroátomos del anillo en R24 se eligen entre N y O, en otra modalidad entre O y S, en otra modalidad son N, donde el átomo de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente, como ocurre en heterociclos saturados o parcialmente saturados o en heterociclos aromáticos de 5 miembros tales como pirrol, por ejemplo, o no llevan un átomo de hidrógeno o un sustituyente, como ocurre en heterociclos aromáticos tales como piridina, por ejemplo, o como en el caso en el que R24 se une a través de un átomo de nitrógeno del anillo. En general, R24 puede unirse a través de cualquier átomo de carbono adecuado del anillo y cualquier átomo de nitrógeno del anillo. En caso de que R24 se una a un heteroátomo, en una modalidad R24 se une a través de un átomo de carbono del anillo. En otra modalidad, R24 se une a través de un átomo de carbono del anillo independientemente del átomo al que esté unido R24. En otra modalidad, R24 se une a través de un átomo de nitrógeno del anillo. El resto de un anillo que representa R24 puede estar insaturado y en este caso puede contener 1, 2 ó 3, ó 1 ó 2, ó 1, dobles enlaces dentro del anillo y ser aromático o no aromático, o estar saturado, y en este caso contiene dobles enlaces dentro del anillo. En una modalidad de la invención, R24 está saturado o es aromático, en otra modalidad R24 está saturado, en. otra modalidad R24 es aromático. En una . modalidad, R24 es un resto de un anillo saturado o insaturado no aromático. Si R24 comprende átomos de nitrógeno del anillo que puede llevar un átomo de hidrógeno ó un sustituyente R26, uno de estos átomos de nitrógeno o dos de estos átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un sustituyente R . En una modalidad, el número de sustituyentes opcionales R27 en átomos de carbono del anillo en R24 es 1 , 2, 3, 4 ó 5, en otra modalidad 1 , 2, 3 ó 4, en otra modalidad 1 , 2 ó 3, en otra modalidad 1 ó 2, en otra modalidad 1. R24 puede ser de 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros. En una modalidad, R24 es de 4 miembros a 6 miembros, en otra modalidad de 5 miembros a 6 miembros, en otra modalidad de 4 miembros o 5 miembros. Entre otros, el resto de un anillo monocíclico que representa R24 puede ser un grupo cicloalquilo, un grupo fenilo, un resto de un grupo heterociclico ¡nsaturado, aromático o no aromático o un resto de un grupo heterocíclico saturado, y el resto de un anillo bicíclico que representa R24 puede ser un grupo bicicloalquilo, un resto de un grupo heterocíclico no aromático, ¡nsaturado, bicíclico o un resto de un grupo heterocíclico saturado bicíclico, estando todos opcionalmente sustituidos como se ha especificado con respecto a R24. Siempre que puedan aplicarse, todas las explicaciones dadas anteriormente con respecto a dichos grupos se aplican de forma correspondiente a R24. Otro ejemplo de grupos que pueden representar R24 son grupos cicloalquenilo tales como grupos cicloalquenilo (C5-C7) que pueden unirse a través de cualquier átomo de carbono del anillo y están opcionalmente sustituidos como se ha especificado con respecto a R24. En una modalidad, los sustituyentes opcionales sobre un grupo cicloalquenilo que representa R24 se eligen entre flúor y alquilo (C C4). En una modalidad, los grupos cicloalquenilo contienen un doble enlace dentro del anillo que puede estar presente en cualquier posición. Todas las explicaciones dadas con respecto a grupos cicloalquenilo que representan R se aplican asimismo a grupos cicloalquenilo que representan R24. Son ejemplos de restos de anillos monocíclicos, a partir de los cuales pueden elegirse uno o más de R24 en una modalidad de la invención, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-4-ilo y piperazin-1-ilo, estando todos opcionalmente sustituidos como se ha indicado. En una modalidad, R24 se elige entre uno cualquiera o más de los restos azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y piperazin-1-ilo, en otra modalidad los restos azetidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y piperazin-1 -ilo, en otra modalidad los restos azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo, y pipehd¡n-1-ilo, en otra modalidad los restos pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo y morfolin-4-ilo, en otra modalidad los restos pirrolidin-1-ilo y piperidin-1-ilo, estando todos opcionalmente sustituidos como se ha indicado.
En una modalidad de la invención, el número w se elige entre 0 y 1 , en otra modalidad entre 1 y 2, en otra modalidad es 0, en otra modalidad es 1. En una modalidad, un grupo cicloalquilo (C3-C7) presente en R25 es cicloalquilo (C3-C6), en otra modalidad cicloalquilo (C3-C5), en otra modalidad cicloalquilo (C5-C7), en otra modalidad cicloalquilo (C5-C6). En una modalidad, R25 se elige entre alquilo (Ci-C6) y cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, en otra modalidad entre alquilo (Ci-Ce), en otra modalidad entre alquilo (C1-C4), en otra modalidad entre alquilo (Ci-C3), en otra modalidad entre alquilo (C^Ce), fenilo y Het2, en otra modalidad entre cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, en otra modalidad entre fenilo y Het2, en otra modalidad entre fenilo, en otra modalidad entre Het2, que están todos opcionalmente sustituidos como se ha indicado. En una modalidad, un grupo- Het2 que representa R es un resto de un heterocíclico monocíclico aromático de 5 miembros que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, en otra modalidad un grupo Het2 que representa R25 se elige entre tetrazolilo, por ejemplo 1 H-tetrazol-5-ilo, triazolilo, por ejemplo 4H-[1 ,2,4]-triazolilo incluyendo 4H-[1 ,2,4]-triazol-3-ilo, furanilo, tienilo, pirrolilo y piridinilo, por ejemplo piridin-4-ilo, piridin-3-ilo o piridin-2-ilo, en otra modalidad un grupo Het2 que representa R25 se elige entre tetrazolilo, por ejemplo 1 H-tetrazol-5-ilo y triazolilo, por ejemplo 4H-[1 ,2,4]-triazolilo incluyendo 4H-[1 ,2,4]-triazol-3-ilo, donde todos los grupos Het2 que representan R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo como se ha indicado y/o uno de los átomos de nitrógeno del anillo en los grupos Het2 puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4).
En una modalidad, e! número de sustituyentes opcionales sobre los grupos alquilo (C Ce) y cicloalquil (C3-C7)-CwH2w- que representan R25 es 1 , 2, 3 ó 4, en otra modalidad 1 , 2 ó 3, en otra modalidad 1 ó 2, en otra modalidad 1. En otra modalidad, los grupos alquilo (?t?ß) y cicloalquil (C3-C7)-CwH2w- que representan R25 están sin sustituir. En una modalidad, el número de sustituyentes opcionales sobre átomos de carbono del anillo de los grupos fenilo y Het2 presente en R25, es 1 , 2, 3 ó 4, en otra modalidad 1 , 2 ó 3, en otra modalidad 1 ó 2, en otra modalidad 1. En otra modalidad, los grupos fenilo. y Het2 presentes en R25 están sin sustituir. En una modalidad, los sustituyentes en grupos alquilo (C1-C6) y cicloalquil (C3-C7)-CwH2w- que representan R25 se eligen entre hidroxi, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino " (C1-C4), amino, alquilaminó (C1 -C4), di(alquil (C1- C4))amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (Ci-C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenilo, Het2 y Het3, en otra modalidad entre hidroxi, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4) , aminosulfonilo, fenilo, Het2 y Het3, en otra modalidad entre hidroxi, alquil (CT ^J-SÍO)™-, alquilsulfonilamino (C1 -C4), alquiloxi (C1 -C4), amino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))amino, ciano, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1 -C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenilo, Het2 y Het3, en otra modalidad entre hidroxi, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (C1 -C4), alquiloxi (C1 -C4), amino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1 -C4), di(alquil (CrC4))aminosulfonilo, fenilo, morfolin-4-ilo, furilo y piridilo, en otra modalidad entre hidroxi, alquiloxi (C1-C4), amino, (Ci-C4)-alqu¡lamino (C1-C4) y di(alquil (CTC^amino, en otra modalidad entre hidroxi, amino, alquilamino (C1 -C4) y di(alquil (Ci-C4))amino, en otra modalidad entre hidroxi y amino, en otra modalidad entre hidroxi, alquiloxi (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))amino, hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C C4), en otra modalidad entre hidroxi, alquiloxi (C1-C4), hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C1 -C4), en otra modalidad entre hidroxi, hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (Ci-C4), donde todos los sustituyentes fenilo, Het2 y Het3 están opcionalmente sustituidos como se ha indicado. En una modalidad, un átomo de carbono individual en los grupos alquilo (C1-C6) y cicloalquil (C3-C7)-CWH2W- que representan R25 no lleva más de un sustituyente elegido entre hidroxi, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (C1-C4), alquiloxi (C^-C4), amino, alquilamino (C^-C4), ' di(alquil (C1 - " examino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C4), di(alquil (C-i-C4))aminosulfonilo, y heterociclos unidos a través de un átomo de nitrógeno del anillo, en otra modalidad no más de un sustituyente elegido entre hidroxi, alquiloxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4) y di(alquil (C1-C4))amino. En una modalidad, los sustituyentes en los grupos fenilo y Het2 presentes en R25 se eligen entre halógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, alquiloxi (C1-C4) y ciano, en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, hidroxi y alquiloxi (C -C4), en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano, en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C1 -C4), cicloalquilo (C3-C7), en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C1 -C4), cicloalquilo (C3-C7), en otra modalidad entre alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C7), en otra modalidad entre halógeno y alquilo (C1-C4), donde el número w es como se ha indicado. En una modalidad, un grupo cicloalquilo (C3-C7) en un sustituyente sobre un grupo fenilo o Het2 presente en R25 es un cicloalquilo (C3-C6), en otra modalidad cicloalquilo (C3-C5), en otra modalidad cicloalquilo (C3-C4), en otra modalidad es ciclopropilo.
En una modalidad de la invención, el número x se elige entre 0 y 1 , en otra modalidad es 0, en otra modalidad es 1. En una modalidad, un grupo cicloalquilo (C3-C7) presente en R26 es cicloalquilo (C3-C6), en otra modalidad cicloalquilo (C3-C5), en otra modalidad cicloalquilo (C5-C ), en otra modalidad cicloalquilo (C5-C6), en otra . modalidad es ciclopropilo. En una modalidad, R26 se elige entre alquilo (C1 -C4), en otra modalidad entre alquilo (C1-C3), que están todos opcionalmente sustituidos como se ha indicado. En uña modalidad, el número dé sustituyentes sobré los grupos alquilo (C-1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x- que representan R es 1 , 2, 3 ó 4, en otra modalidad 1 , 2 ó 3, en otra modalidad 1 ó 2, en otra modalidad 1. En otra modalidad, dichos grupos están sin sustituir. En una modalidad, los sustituyentes en R26 se eligen entre hidroxi, hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C-1-C4), en otra modalidad entre hidroxicarbonilo y alquiloxicarboni!o (C -CA). En una modalidad, un átomo de carbono individual en los grupos alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x- que representan R26 no lleva más de un sustituyente elegido entre hidroxi y alquiloxi (C1-C4) .
En una modalidad de la invención, R27 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi-CyH2y-, alquiloxi (C1-C4), h¡drox¡carbon¡l-CyH2y-, alquiloxicarbonil (C-i-C4)-CyH2y- y aminocarbonil-CyH2y-, en otra modalidad entre halógeno, alquilo (Ci-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), hidroxicarbonil-CyH2y-, alquiloxicarbonil (Ci-C4)-CyH2y- y aminocarbonil-CyH2y-, en otra modalidad entre flúor, alquilo (C1-C4) , hidroxicarbonil-CyH2y-, alquiloxicarbonil (C1-C4)-CyH2y- y aminocarbonil-CyH2y-, en otra modalidad entre flúor, alquilo (Ci-C4), hidroxi-CyH2y-, hidroxicarbonil-CyH2y- y alquiloxicarbonil (Ci-C4)-CyH2y-, en otra modalidad entre flúor, alquilo (C-i-C4) , hidroxicarbonil-CyH2y- y alquiloxicarbonil (Ci-C4)-CyH2y-, en otra modalidad entre alquilo (C1-C4) e hidroxicarbonil-CyH2y-, en otra modalidad entre alquilo (C1-C4). En caso de que el resto de un anillo monocíclico que representa . R24 contenga cualquier grupo oxo como sustituyentes . R27, en una modalidad no están presentes más de dos de dichos sustituyentes oxo, y en otra modalidad no está presente más de uno de dichos sustituyente oxo. En una modalidad, los números "y se eligen independientemente entre sí entre O, 1 , 2 y 3, en otra modalidad entre 0, 1 y 2, en otra modalidad entre 0 y 1 , en otra modalidad entre 1 y 2, y en otra modalidad y es 0, y en otra modalidad y es 1.
En una modalidad de la invención, R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R23, R23-O-, R23-C(0), R24, R24-0- y R 4-C(0)-; y R23 es alquilo (d-Ce) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, R25-S(0)m-, amino, hidroxicarbonilo, R25-0-C(0)-, aminocarbonilo, R24, R24-C(0)-, R25-0-, R25-C(0)-; y R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre O y S, donde uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 ¡guales o diferentes; y R25 se elige entre alquilo (Ci-C6), cicloalquil (C3-C )-CwH2w- y fenilo, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquil (C1-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (C1-C4), alquiloxi (C1-C4), amino, alquilamino (C-1-C4) , di(alquil (Ci-C4))am¡no, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (Ci-C4), di(alquil (C1-C4))aminosulfonilo, fenilo, Het2 y Het3, y donde todos los fenilos en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con -sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C C4) y ciano, y donde w se elige entre 0, 1 y 2; y R27 se elige entre halógeno, alquilo (C-1-C4) , hidroxi-CyH2y-, alquiloxi (d-C4), oxo, ciano, hidroxicarbonil-CyH2y-, alquiloxicarbonil (Ci-C4)-CyH2y- y aminocarbonil-CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2, 3 y 4.
En una modalidad de la invención, R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R23, R23-O-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R 3-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(O)-, R 3-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R24-0- y R24-C(0)-; y R23 es alquilo (d-Ce) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, R25-S(0)m-, amino, aminocarbonilo, R24, R24-NH-, R24-C(0)-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(O)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; y R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; y R25 se elige entre alquilo (C-i-Ce), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, fenilo y Het2, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquil (C1-C4)-S(0)m-. alquilsülfonilamino (Ci-C4), alquiloxi (C1-C4), amino, alquilamino (Ci-C4), di(alquil (Ci-C4))amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenilo, Het2 y Het3, y donde todos los fenilo y Het2 de R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (Ci-C4), cicloalquil (C3-C7)-CwH2W-, hidroxi, alquiloxi (C C4) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; y R26 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicioalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (C1-C4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2, y R27 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, ciano, y aminocarbonil-CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2, 3 y 4.
En una modalidad de la invención, R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R23, R23-O-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(O)-, R 3-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R2 -0- y R24-C(0)-; y R23 es alquilo (C1-C-6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, R25-S(0)m-, amino, aminocarbonilo, R24, R24-NH-, R24-C(0)-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(O)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; y ~ ' " " R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; y R25 se elige entre alquilo (Ci-C6), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w- y fenilo, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquil (C-1-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (C-1-C4), alquiloxi (CrC4), amino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (Cr C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenilo y Het3, y donde todos los fenilos en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano, y donde w se elige entre 0, 1 y 2; y R26 se elige entre alquilo (C-\-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (C1-C4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2; y R27 se elige entre halógeno, alquilo (C^-C*), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, ciano y aminocarbonil-CyH2y-, donde los números y se eligen indépéndientemente entre sí'entre 0, 1 , 2, 3 y 4.
En una modalidad de la invención, R se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C^C^, R23, R23-O-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(O)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R2 -0- y R2 -C(0)-; y R23 es alquilo (C-i-Ce) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, R25-S(0)m-, hidroxicarbonilo, R25-0-C(0)-, R24, R24-NH-, R24-C(0)-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(0)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; y R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; y R25 se elige entre alquilo (C-|-C6), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, fenilo y Het2, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (C-p C4), alquil (Ci-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (CT-C^, ciano, hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C1-C4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C-1 -C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenilo y Het2, y donde todos los fenilo y Het2 en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono" del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-> hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; y R26 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (C1-C4), hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C1-C4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2; y R27 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4) , h¡droxi-CyH2y-, alquiloxi (C-i-C ), oxo, ciano, hidroxicarbonil-CyH2y-, alquiloxicarbonil (Ci-C4)-CyH2y- y aminocarbonil-CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2, 3 y 4.
En una modalidad de la invención, R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R23, R23-O-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R2 -NH-C(O)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R 4-0- y R24-C(0)-¡ y R23 es alquilo (C-|-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, R25-S(0)m-, hidroxicarbonilo, R25-0-C(0)-, R24, R2 -C(0)-, R25-0-, R25-C(0)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; y R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrogenó ó un" " sustituyente R y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; y R25 se elige entre alquilo (Ci-C6), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, fenilo y Het2, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (C-i-C ), alquil (Ci-C4)-S(0)m-, alqujlsulfonilamino (Ci-C4), hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (Ci-C4), ciano, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (Ci-C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenilo y Het2, y donde todos los fenilo y Het2 en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; y R26 se elige entre alquilo (C -C4) y cicloalquil (C3-C )-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (d-C4), hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (Ci-C ) , y donde x se elige entre 0, 1 y 2; y R27 se elige entre halógeno, alquilo (CrC-4) , hidroxi-CyH2y-, alquiloxi (C1-C4), oxo, ciano, hidroxicarbonil-CyH2y-, alquiloxicarbonil- (C-i-C4)-CyH2y- y aminocarbonil-CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2, 3 y 4.
~ ' Eh una modalidad de la invención, R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R , R -O-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(O)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R2 -0- y R24-C(0)-; y R23 es alquilo (C-\-Ce) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre R25-S(0)m-, amino, hidroxicarbonilo, R25-0-C(0)-, aminocarbonilo, R24, R24-NH-, R24-C(0)-, R25-0-, R 5-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(0)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R26-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; y R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; y R25 se elige entre alquilo (C-i-Ce), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, fenilo y Het2, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquiloxi (C-i-C4), alquil (Ci-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino ( C- , amino, alquilamino (d-C4), di(alquil (C^^^amino, ciano, hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (d-C4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C4), di(alquil (d-C4))aminosulfonilo, fenilo, Het2 y Het3, y donde todos los fenilo y Het2 de R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o "diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (Ci -C4), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; y R26 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquiloxi (C1 -C4), hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C1-C4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2; y R27 se elige entre halógeno, alquilo (Cí-C t) , alquiloxi (C1-C4), oxo, ciano, h¡droxicarbonil-CyH2y-, alquiloxicarbonil (C i-C4)-CyH2y- y aminocarbonil-CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2, 3 y 4; En una modalidad de la invención, R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R23, R23-O-, R 3-NH-, R23-N(R23)-, R 3-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(O)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R24-0- y R24-C(0)-¡ y R23 es alquilo (?-?-?ß) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, R25-S(0)m-, R24, R24-NH-, R24-C(0)-, R25-0-, R 5-NH-, R 5-N(R25)-, R25-C(0)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; y R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, dé 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno b un sustituyenté R26 y uno de los átomos dé azufré del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; y R25 se elige entre alquilo (C-i-C6), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, fenilo y Het2, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquil (C1 -C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (C1-C4), alquiloxi (C1-C4), ciano, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C4), di(alquil (C -C4))aminosulfonilo, fenilo, Het2 y Het3, y donde todos los fenilo y Het2 en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C )-CwH2w-, hidroxi, alquiloxi (Ci-C4) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; y R26 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (C1-C4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2; y R27 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidrox¡-CyH2y-, alquiloxi (CT -C4), oxo, ciano y aminocarbonil-CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2, 3 y 4.
En una modalidad de la invención, R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R23, R23-O-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R 3-NH-C(O)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R24-0- y R24-C(0)-; y R23 es alquilo (C-|-C6) que está opcionalmente süstituidó con uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre hidroxi, R -S(0)m-, R , R2 -NH-, R2 -C(0)-, R25-0-, R25-N H-, R25-N(R25)-, R25-C(0)-, R25-C(0)-N H-, R25-S(0)2-N H-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-N H-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; y R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N , O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; y R25 se elige entre alquilo (??-?ß), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, fenilo, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquil (C1-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (Ci-C4), alquiloxi (C1-C4), aminosulfonilo, ciano, alquilaminosulfonilo (C1 -C4), di(alquil (C -C4))aminosulfonilo y fenilo, y donde todos los fenilos en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (Ci-C4), hidroxi, alquiloxi (Ci-G4) y ciano, y donde w se elige entre 0, 1 y 2; y R26 se elige entre alquilo (C-i-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (CrC4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2; y R27 se elige entre halógeno, alquilo (d-C ), hidroxi-CyH2y-, alquiloxi (C-r C4), oxo, ciano y aminocarbonil-CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2, 3 y 4.
En una modalidad de la invención, R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C-i-C4), R23, R23-O-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(O)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R 4-0- y R24-C(0)-; y R23 es alquilo (Ci-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre R25-S(0)m-, R24, R24-C(0)-, R24-NH-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(0)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; y R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; y R25 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, fenilo y Het2, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más alquiloxi (C1-C4) iguales o diferentes, alquil (C-i-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (Ci-C4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo -(Ci-C4), di(alquil (Ci-C ))aminosulfonilo, ciano, fenilo y Het2, y donde todos los fenilo y Het2 en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4) y ciano, y donde w se elige entre 0, 1 y 2; y R26 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más alquiloxi (C1-C4) iguales o diferentes y donde x se elige entre 0, 1 y 2; y R27 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4), oxo, ciano, y aminocarbonil-CyH2y-, donde el número y se elige entre 0, 1 , 2, 3 y 4.
En una modalidad de la invención, R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (Ci -C4) , R23, R23-O-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-N H-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(O)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R24-0- y R 4-C(0)-; y R23 es alquilo (C1 -C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre R25-S(0)m-, R24, R24-C(0)-, R24-NH-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(0)-, R 5-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R 5-N(R25)-C(0)-; y R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2 ó 3 heteróátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 ¡guales o diferentes; y R25 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CwH2w- y fenilo, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquiloxi (C1-C4), alquil (Ci -C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (C C4), ciano, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (CrC4), di(alquil (Ci -C4))aminosulfonilo y fenilo, y donde todos los fenilos en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, alquiloxi (C1-C4) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; y R26 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más alquiloxi (Ci-C4) iguales o diferentes y donde x se elige entre 0, 1 y 2; y R27 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquiloxi (Ci-C4), oxo, ciano, y aminocarbonil-Cyh y-, donde el número y se elige entre 0, 1 , 2, 3 y 4.
En una modalidad de la invención, R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R23, R23-O-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(O)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R2 -0- y R24-C(0)-; y R23 es alquilo (C^Ce) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre R25-S(0)m-, amino, aminocarbonilo, R24, R2 -NH-, R24-C(0)-, R25-0-, R25-NH-, R 5-N(R25)-, R25-C(O)-, R2 -C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R 5-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; y - - - R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; y R25 se elige entre alquilo (C1 -C4) y cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, fenilo y Het2, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquiloxi (Ci-C4), alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C1-C4) , di(alquil (Ci-C4))amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1 -C4), di(alqu¡l (C1 -C4))aminosulfonilo, fenilo, Het2 y Het3, y donde todos los fenilo y Het2 en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (Ci-C4), cicloalquil (C3-C7)-CWH2W-, hidroxi, alquiloxi (C C4) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; y R26 se elige entre alquilo (C^C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquiloxi (Ci-C4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2; y R27 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquiloxi (CrC4), oxo, ciano, y aminocarbonil-CyH2y-, donde el número y se elige entre 0, 1 , 2, 3 y 4. - En una modalidad de la invención, R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R23, R23-O-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH- C(0)-, R23-N(RZ3)-C(0)-, R¿J-NH-S(0)2-, R , RZ4-0- y R 4-C(0)-¡ y R23 es alquilo (Ci-Ce) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre R25-S(0)m-, amino, aminocarbonilo, R24, R24-NH-, R24-C(0)-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(O)-, R25-C(0)-NH-, R 5-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; y R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2 6 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S , donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; y R25 se elige entre alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-CWH2W- y fenilo, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquil (C-|-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (C1 -C4), álquiloxi ((-VC4), amino, alquilamino (Ci-C4), di(alquil (Ci -C4))amino, ciano, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenilo y Het3, y donde todos los fenilos en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1 -C4), hidroxi, álquiloxi (C1-C4) y ciano, y donde w se elige entre 0, 1 y 2; y R26 se elige entré alquilo (C1 -C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más alquiloxi (C1-C4) iguales o diferentes y donde x se elige entre 0, 1 y 2; y R27 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4), oxo, ciano, y aminocarbon¡l-CyH2y-, donde el número y se elige entre 0, 1 , 2, 3 y 4.
En una modalidad de la invención , R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R23, R23-O-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(O)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R24-0- y R24-C(0)-; y R23 es alquilo (Ci-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre R25-S(0)m-, hidroxicarbonilo, R25-0-C(0)-, aminocarbonilo, R24, R24-NH-, R2 -C(0)-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R 5-C(0)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; y R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N , O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; y R25 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, fenilo y Het2, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquiloxi (C1-C4), alquil (Ci-C4)-S(0 alqüilsülfonilamího (Ci-C ), ciano, hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C1 -C4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (Ci-C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenilo y Het2, y donde todos los fenilo y Het2 en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, hidroxi, alquiloxi (C-i-C4) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; y R26 se elige entre alquilo (C-i-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CwH2w- donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquiloxi (Ci-C ), hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C1 -C4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2; y R27 se elige entre halógeno, alquilo (C1 -C4),. alquiloxi (Ct-C^), oxo, ciano, hidroxicarbonil-CyH y-, alquiloxicarbonil (Ci-C4)-CyH2y- y aminocarbonil-CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2, 3 y 4¡ En una modalidad de la invención, R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4) , R23, R23-O-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R 3-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R 3-NH-C(O)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R2 -0- y R24-C(0)-; y R23 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre R25-S(0)m-, hidroxicarbonilo, R25-0-C(0)-, R24, R -C(0)-, R25-0-, R25-C(0)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; R es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; y R25 se elige entre alquilo (C-|-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-> fenilo y Het2, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquiloxi (C-|-C4), alquil (Ci-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (C1-C4), ciano, hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C1-C4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (Ci-C4), di(alquil (Ci -C4))aminosulfonilo, fenilo y Het2, y donde todos los fenilo y Het2 en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1 -C4), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, hidroxi, alquiloxi (Cr C4) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; y R26 se elige entre alquilo (Ci-C ) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquiloxi (Ci-C ), hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C1-C4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2; y R27"se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4), oxo, ciano, hidroxicarbonil-Cyhby-, alquiloxicarbonil (Ci-C4)-CyH2y- y aminocarbonil-CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2, 3 y 4; En una modalidad de la invención, R3 se elige entre alquilo (C1 -C4), fen¡l-CqH2q-, alquilsulfonilo (C1-C4) y alquilcarbonilo (Ci-C ), en otra modalidad entre alquilo (C1-C4), fenil-CqH2q-, y alquilcarbonilo (C1-C4), en otra modalidad entre alquilo (C1-C4), fenil-CqH2q- y alquilsulfonilo (C1 -C4), en otra modalidad entre alquilo (C1 -C4), alquilsulfonilo (C1-C4) y alquilcarbonilo (C1-C4) , en otra modalidad entre alquilo (C1-C4) y alquilcarbonilo (C1-C4), en otra modalidad entre alquilo (C1-C4) y fenil-CqH2q-, en otra modalidad entre alquilo (C1-C4) y alquilsulfonilo (C-1-C4), en otra modalidad entre alquilo (C1-C4), donde el fenilo está opcionalmente sustituido como se ha indicado y q se define como se ha indicado. En una modalidad, el número de sustituyentes que están presentes opcionalmente sobre un grupo fenilo presente en R31, independientemente de cualquier otro grupo, es 1 , 2, 3 ó 4, en otra modalidad 1 , 2 ó 3, en otra modalidad 1 ó 2, en otra modalidad 1 , y en otra modalidad un grupo fenilo que representa R31 está sin sustituir. En una modalidad, los sustituyentes opcionales sobre un grupo fenilo presente en R31 se eligen, independientemente de cualquier otro grupo fenilo presente en R31 , entre halógeno, alquilo (C1-C4) y alquiloxi (C1-C4), en otra modalidad entre halógeno y alquilo (C1 -C4). En una modalidad, el número q se elige entre 1 y 2, en otra modalidad es 1 , donde todos los números q son independientes entre sí.
En una modalidad de la invención, R32 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1 -C4)- alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (C1-C4))amino, alquilcarbonilamino (C^C4), alquilsulfonilamino (C C4), nitro, ciano, alquilcarbonilo (C1-C4), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C1-C4), di(alquil (C1-C4))aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C-1-C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenil-CrH2r- y Het2-CrH2r> en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (d-C^), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo (CrC4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, alquil (C1-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))amino, alquilcarbonilamino (C1-C4), alquilsulfonilamino (C1-C4), nitro, ciano, alquilcarbonilo (C1-C4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenil-CrH2r y Het2-CrH2r, en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) , hidroxi-alquilo (C1-C4), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, alquil (C-r C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C1-C4) , di(alqui) (Ci-C4))amino, alquilcarbonilamino (C1-C4), alquilsulfonilamino (C1-C4) , ciano, alquilcarbonilo (Ci-C4), aminosulfonilo, fenil-CrH2r- y Het2-CrH2r-, en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C-1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (C-1-C4), alquiloxi (C1-C4)-alquilo (C-1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C^-C4), di(alquil (C -C4))amino, alquilcarbonilamino (C1-C4), alquilsulfonilamino (C1-C4), ciano y alquilcarbonilo (C1-C4), en otra modalidad entre halógeno, alquilo (G1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (Ci-C4), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C-|-C4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C-r C ), di(alquil (Ci-C4))amino, alquilcarbonilo (C1-C4), hidroxicarbonilo, R3 -0- C(O)-, fenil-CrH2r y Het2-CrH2r, en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C-|-C4), hidroxi-alquilo {C^-C ), alquiloxi (d-C4)-alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, alquil (C C4)-S(0)m-, alquilcarbonilo (C1-C4), hidroxicarbonilo, R3 -0-C(0)-, fenil-CrH2r- y ?T^-?G?2G-, en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4), oxo, hidroxicarbonilo, R34-0-C(0)-, fenil-CrH2r- y Het2-CrH2r-, en otra modalidad entre halógeno, alquilo (d-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo (Ci-C4), alquiloxi (Ci-C4), oxo, hidroxicarbonilo y R3 -0-C(0)-, en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C C4), hidroxi y alquiloxi (C1-C4), en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C1-C4) y alquiloxi (C1-C4), donde en todas estas realizaciones el fenilo y Het2 están opcionalmente sustituidos como se ha indicado y el número r se define como se ha indicado.
En una modalidad, los sustituyentes opcionales R32 sobre un grupo aromático que representan R3, por ejemplo un grupo fenilo, se eligen entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (C1-C4), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo (Ci-C4), hidroxi, alquiloxi (C1 -C4), alquil (C1-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))amino, alquilcarbonilamino (C1-C4), alquilsulfonilamino (Ci-C*), nitro, ciano, alquilcarbonilo (C1-C4), hidroxicarbonilo, R34-0-C(0)-, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (Ci-C4), di(alquil (Ci-C4))aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (Ci-C4), "di(alquil (d-C4))aminosulfonilo, fenil-CrH2r- y Het2-CrH2 , en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (Ci-C4), alquiloxi (C'i-C4)-al'q"úilo (C1-C4), "hidroxi, alquiloxi -(d-d), alquil (C1 -C4)- S(0)m-, amino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (C1-C4))amino, alquilcarbonilamino (C1-C4), alquilsulfonilamino (C1 -C4), nitro, ciano, alquilcarbonilo (Ci-C4), fenil-CrH2r y Het2-CrH2r, en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (Ci-C4), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), alquil (C1 -C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C1-C4) , di(alquil (Ci-C4))amino, alquilcarbonilamino (C1-C4), alquilsulfonilamino (C1-C4) , ciano y alquilcarbonilo (C1-C4) , en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C-1-C4), hidroxi y alquiloxi (Ci-C4), en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C1-C4) y alquiloxi (Ci-C4), en otra modalidad entre halógeno, alquilo (Ci-C4), cicloalquilo (C3-C7) , alquiloxi (C1-C4)-alquilo -C4), hidroxi, alquiloxi (C-i-C4), alquil (C-i-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C1 -C4), di(alquil (d-C4))amino, ciano, alquilcarbonilo (C1 -C4) , hidroxicarbonilo, R34-0-C(0)-, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C1-C4), di(alquil (C1-C4))aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenil-CrH2r y Het2-CrH2r, en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) , alquiloxi (Ci-C4)-alquilo (d-C4), hidroxi, alquiloxi (C C4), alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C C4), di(alquil (Ci-C4))amino, ciano, fenil-CrH2r- y Het2-CrH2r, donde en todas estas realizaciones el fenilo y Het2 están opcionalmente sustituidos como se ha indicado y el número r se define como se ha indicado.
En una modalidad, los sustituyentes opcionales- R32 sobre un grupo saturado que representan R3, por ejemplo un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, se eligen entre flúor, alquilo (C1 -C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (C1-C4), - alquiloxi (Ci-C-4)-alqu¡lo (Ci"-C4), hidroxi, alquiloxi (Ci-C4), ???, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C C4), di(alquil (Cr C4))amino, alquilcarbonilamino (C^-C^), alquilsulfonilamino (C1-C4), ciano, alquilcarbonilo (C1-C4), hidroxicarbonilo, R34-0-C(0)-, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (Ci-C4), di(alquil (C^C^Jaminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C4), di(alquil (C1-C4))aminosulfonilo, fenil-CrH2r V Het2-CrH2r, en otra modalidad entre flúor, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4)-alquilo (C-\-CA), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))amino, alquilcarbonilamino (C1-C4), alquilsulfonilamino (Ci-C4), ciano, alquilcarbonilo (C1-C4), fenil-CrH2r- y Het2-CrH2r-, en otra modalidad entre flúor, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (C1-C4), alquiloxi (Ci-C4)-a!quilo (Ci-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))amino, alquilcarbonilamino (C1-C4), alquilsulfonilamino (d-C4), ciano y alquilcarbonilo (C1-C4), en otra modalidad entre flúor, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (C1 -C4), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C-|-C4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m- y alquilcarbonilo (C1-C4), en otra modalidad entre flúor, alquilo (C-1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (C1-C4), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y oxo, en otra modalidad entre flúor, alquilo (CT C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y oxo, en otra modalidad entre flúor, alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4) e hidroxi, en otra modalidad entre flúor y alquilo (C1-C4), en otra modalidad entre flúor, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4)-alquilo ((-VC4), hidroxi, alquiloxi (Ci-C4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))am¡no, ciano, alquilcarbonilo (C1-C4), hidroxicarbonilo, R3 -0-C(0)-, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))aminocarbonilo, fenil-CrH2r- y Het2-CrH2r, en otra modalidad entre flúor, alquilo (Ci-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (Ci-C4), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, amino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))amino, ciano, alquilcarbonilo (C1-C4), hidroxicarbonilo, R34-0-C(0)-, fenil-CrH2r y Het2-CrH2r-, donde en todas estas realizaciones el fenilo y Het2 están opcionalmente sustituidos como se ha indicado y el número r se define como se ha indicado.
En caso de que el resto de un anillo monocíclico o bicíclico que representa R3 contenga cualquier grupo oxo como sustituyentes R32, en una modalidad no están presentes más de dos de dichos sustituyentes oxo, y en otra modalidad no está presente más de uno de dichos sustituyente oxo. En una modalidad, el número de sustituyentes que están presentes opcionalmente sobre un grupo fenilo o un grupo Het2 presente en R32, independientemente de cualquier otro grupo, es 1 , 2, 3 ó 4, en otra modalidad 1 , 2 ó 3, en otra modalidad 1 ó 2, en otra modalidad 1 , y en otra modalidad un grupo fenilo o un grupo Het2 presente en R32 está sin sustituir. En una modalidad, los sustituyentes opcionales sobre un grupo fenilo o un grupo Het2 presente en R32, independientemente de cualquier otro grupo, se eligen entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4) y ciano, en otra modalidad entre halógeno, alquilo (C1-C4) y alquiloxi (Ci-C4), en otra modalidad entre halógeno y alquilo (C1-C4). En una modalidad, el número r se elige entre 0, 1 y 2, en otra modalidad entre 0 y 1 , en otra modalidad entre 1 ," 2 y 3, en otra modalidad entre 1 y 2, en otra modalidad es O, en otra modalidad es 1 , donde todos los números r son independientes entre sí.
En una modalidad de la invención, R33 y R34 se eligen independientemente entre sí entre alquilo (C -C4) y cicloalquil (C3-C7)-CsH2s-, en otra modalidad entre alquilo (C1-C4) y fen¡l-CtH2r, en otra modalidad entre alquilo (C1-C4), en otra modalidad entre alquilo (C1-C3). En una modalidad, el número s se elige entre 0 y 1 , en otra modalidad es 0, en otra modalidad es 1 ó 2, en otra modalidad es 1. En una modalidad, el número t es 1 .
En una modalidad de la invención, los heteroátomos del anillo en Het1 se eligen entre N y O, en otra modalidad entre O y S, en otra modalidad son átomos de O. En una modalidad, el número de heteroátomos del anillo en Het1 es 1. En una modalidad, dos átomos de oxígeno del anillo en Het1 no están presentes en posiciones adyacentes del anillo, en otra modalidad dos heteroátomos del anillo elegidos entre O y S no están presentes en posiciones adyacentes del anillo, en otra modalidad dos heteroátomos del anillo no están presentes en posiciones adyacentes del anillo. Los átomos de nitrógeno del anillo en Het1 llevan un átomo de hidrógeno o un sustituyente como se ha especificado. En una modalidad, los süstituyeñtes opcionales sobre átomos de nitrógeno del anillo en Het1 se eligen entre alquilo (C^C^, y los süstituyeñtes opcionales sobre átomos de carbono del anillo en Het1 se eligen entre flúor y alquilo (Ci-C4), en otra modalidad los süstituyeñtes opcionales sobre átomos de nitrógeno del anillo y átomos de carbono del anillo en Het1 se eligen entre alquilo (C-\-C4). En una modalidad, el número de .süstituyeñtes opcionales sobre Het1 es 1. 2, 3, 4 ó 5, en otra modalidad 1 , 2, 3 ó 4, en otra modalidad 1 , 2 ó 3, en otra modalidad 1 ó 2, en otra modalidad 1. Het1 puede unirse a través de cualquier átomo de carbono adecuado del anillo. En una modalidad, Het1 se une a través de un átomo de carbono del anillo que no es adyacente a un heteroátomo del anillo. Het1 puede ser de 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros. En una modalidad, Het1 es de 4 miembros o 5 miembros, en otra modalidad de 5 miembros a 7 miembros, en otra modalidad de 5 miembros o 6 miembros, en otra modalidad de 4 miembros. Son ejemplos de Het1, a partir de los cuales pueden elegirse uno o más de Het1 en una modalidad, oxetaniio incluyendo oxetan-2-ilo y oxetan-3-ilo, tetrahidrofuranilo incluyendo tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiranilo incluyendo tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo y tetrahidropiran-4-ilo, oxepanilo incluyendo oxepan-2-ilo, oxepan-3-ilo y oxepan-4-ilo, [1 ,3]dioxolanilo incluyendo [1 ,3]d¡oxolan-2-ilo y [ ,3]dioxolan-4-ilo, [1 ,4]dioxanilo incluyendo [1 ,4]dioxan-2-ilo, tietanilo incluyendo tietan-2-ilo y tietan-3-ilo, tetrahidrotiofenilo incluyendo tetrahidrotiofen-2-ilo y tetrahidrotiofen-3-iIo, tetrahidrotiopiranilo incluyendo tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo y tetrahidrotiopiran-4-ilo, [1 ,4]ditianilo incluyendo [1 ,4]ditian-2-ilo, azetidinilo incluyendo azetidin-2-ito y azetidin-3-ilo, pirrolidinilo incluyendo pirrolidinil-2-ilo y pirrolidinil-3-ilo, piperidinilo incluyendo piperidinil-2-ilo, piperidinil-3-ilo y piperidinil-4-ilo, azepanilo incluyendo azepan-2-ilo, azepan-3-ilo y azepan-4-ilo, oxazolidinilo incluyendo oxazolidin-2-ilo, oxazolidin-4-ilo y oxazolidin-5-ilo, tiazolidinilo incluyendo tiazolidin-2-ilo, tiazolidin-4-ilo y tiazolidin-5-ilo, morfolinilo" incluyendo - morfolin-2-ilo y " morfolin-3-ilo, tiomorfolinilo incluyendo tiomorfolin-2-ilo y tiomorfolin-3-ilo, que están todos opcionalmente sustituidos como se ha especificado con respecto a Het1.
En una modalidad de la invención, los heteroátomos del anillo en Het2 se eligen entre N y S, en otra modalidad entre N y O, en otra modalidad son átomos de N, en otra modalidad son átomos de S. En una modalidad, el número de heteroátomos del anillo en Het2 es 1 , 2 ó 3, en otra modalidad 1 ó 2, en otra modalidad es 1 , Het2 puede unirse a través de cualquier átomo de carbono adecuado del anillo. En una modalidad, Het2 es de 5 miembros, en otra modalidad de 6 miembros. Son ejemplos de Het2, a partir de los cuales pueden elegirse uno o más de Het2 en una modalidad, tiofenilo incluyendo tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo, tiazolilo incluyendo tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo, triazolilo tal como [1 ,2,4]triazol¡lo incluyendo 4-H-]1 ,2,4]triazol-3-ilo, tetrazolilo incluyendo 1 H-tetrazol-5-ilo, piridinilo incluyendo piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, pirimidinilo incluyendo pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo y pirimidin-5-ilo, que están todos opcionalmente sustituidos como se ha especificado con respecto a Het2. En otra modalidad, Het2 se elige entre tiofenilo incluyendo tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo, tiazolilo incluyendo tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo, tetrazolilo incluyendo 1 H-tetrazol-5-ilo, piridinilo incluyendo piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, pirimidinilo incluyendo pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo y pirimidin-5-ilo, en otra modalidad entre tiofenilo incluyendo tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo, tiazolilo - incluyendo tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo, piridinilo incluyendo piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, pirimidinilo incluyendo pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo y pihmidin-5-ilo, que están todos opcionalmente sustituidos como s ha especificado con respecto a Het2.. .
En otra modalidad, Het2 es tiazolilo incluyendo tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo, que están todos opcionalmente sustituidos como se ha especificado con respecto a Het2.
En una modalidad de la invención, los heteroátomos del anillo en Het3 se eligen entre N y O, en otra modalidad entre O y S, en otra modalidad son átomos de N. En una modalidad, el número de heteroátomos del anillo en Het3 es 1. En una modalidad, dos átomos de oxígeno del anillo en Het3 no están presentes en posiciones adyacentes del anillo, en otra modalidad dos heteroátomos del anillo elegidos entre O y S no están presentes en posiciones adyacentes del anillo, en otra modalidad dos heteroátomos del anillo no están presentes en posiciones adyacentes del anillo. Los átomos de nitrógeno del anillo en Het3 llevan un átomo de hidrógeno o un sustituyente como se ha especificado, a menos que el átomo de nitrógeno respectivo sea el átomo del anillo a través del cual se une Het3. En una modalidad, los sustituyentes opcionales sobre átomos de nitrógeno del anillo en Het3 se eligen entre alquilo (C1-C4), y los sustituyentes opcionales sobre átomos de carbono del anillo en Het3 se eligen entre flúor y alquilo (C1-C4), en otra modalidad los sustituyentes opcionales sobre átomos de nitrógeno del anillo y átomos de carbono del anillo en Het3 se eligen entre alquilo (d-C4). En una modalidad, el número de sustituyentes opcionales sobre Het3 es 1. 2, 3, 4 ó 5, en otra modalidad 1 , 2, 3 ó 4, en otra modalidad 1 , -2 ó 3, en otra modalidad 1 -Ó -2, en otra modalidad 1. Het3 puede unirse a través de cualquier átomo de carbono adecuado del anillo y cualquier átomo de nitrógeno del anillo. En una modalidad, Het3 se une a través de un átomo de nitrógeno del anillo. En " otra modalidad, Het3 se une a través de un átomo de carbono del anillo. En una modalidad, un grupo Het3 que se une a través de un átomo de carbono del anillo, se une a través de un átomo de carbono del anillo que no es adyacente a un heteroátomo del anillo. Het3 puede ser de 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros. En una modalidad, Het3 es de 4 miembros o de 5 miembros, en otra modalidad de 5 miembros a 7 miembros, en otra modalidad de 5 miembros o de 6 miembros, en otra modalidad de 4 miembros, en otra modalidad de 5 miembros, en otra modalidad de 6 miembros. Son ejemplos de Het3, a partir de los cuales pueden elegirse uno o más de Het3 en una modalidad, oxetanilo incluyendo oxetan-2-ilo y oxetan-3-ilo, tetrahidrofuranilo incluyendo tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiranilo incluyendo tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo y tetrahidropiran-4-ilo, oxepanilo incluyendo oxepan-2-ilo, oxepan-3-ilo y oxepan-4-ilo, [1 ,3]dioxolanilo incluyendo [1 ,3]dioxolan-2-ilo y [1 ,3]dioxolan-4-ilo, [1 ,4]dioxanilo incluyendo [1 ,4]dioxan-2-ilo, tietanilo incluyendo tietan-2-ilo y tietan-3-ilo, tetrahidrotiofenilo incluyendo tetrahidrotiofen-2-ilo y tetrahidrot¡ofen-3-¡lo, tetrahidrotiopiranilo incluyendo tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo y tetrahidrotiopiran-4-ilo, [1 ,4]ditianilo incluyendo [1 ,4]ditian-2-ilo, azetidinilo incluyendo azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo y azetidin-3-ilo, pirrolidinilo incluyendo pirrolidin-1-ilo, pirrolidinil-2-ilo y pirrolidinil-3-ilo, piperidinilo incluyendo piperidin-1-ilo, piperidinil-2-ilo, piperidinil-3-ilo y piperidinil-4-ilo, azepanilo incluyendo azepan-1 -ilo, azepan-2-ilo, azepan-3-ilo y azepan-4-ilo, oxazolidinilo incluyendo oxazolidin-2-ilo, oxazolidin-3-ilo, oxazolidin-4-ilo y oxazolidin-5-ilo, tiazolidinilb incluyendo tiazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, tiazolidin-4-ilo y tiazolidin-5-??, morfolinilo incluyendo morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo y morfolin-4-ilo, tiomorfolinilo incluyendo tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo y tiomorfolin-4-ilo, que están todos opcionalmente sustituidos como se ha especificado con respecto a Het3.
Un aspecto de la invención son todos los compuestos de la fórmula I, donde uno cualquiera o más elementos estructurales tales como los grupos, sustituyentes y números se definen como en cualquiera de las realizaciones o definiciones especificadas de los elementos o tienen uno cualquiera o más de los significados específicos que se mencionan en esta memoria como ejemplos de los elementos, en los que todas las combinaciones de una o más realizaciones y/o definiciones especificadas y/o significados específicos de los elementos son un aspecto de la presente invención. Además, con respecto a todos esos compuestos de la fórmula I, todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de formas-estereoisoméricas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente aceptables, y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos, son un aspecto de la presente invención.
Asimismo, también con respecto a todos los compuestos específicos descritos en la presente memoria, como los compuestos ilustrativos que representan realizaciones de la invención en donde diversos grupos y números en la definición general de los compuestos de la fórmula I tienen los significados específicos -presentes en el compuesto específico respectivo, se aplica que son un aspecto de la presente invención en cualquiera de sus formas estereoisoméricas y/o una mezcla de formas esteroisoméricas en cualquier proporción, y en forma de sus sales fisiológicamente aceptables y en forma de los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos. Indistintamente de si un compuesto específico se describe en la presente memoria como un compuesto libre y/o como una sal específica, es un aspecto de la invención tanto en la forma del compuesto libre como en la forma de todas sus sales fisiológicamente aceptables y, si se describe una sal específica, también en la forma de esta sal específica y en la forma de solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos. Por lo tanto, un aspecto de la invención también es un compuesto de la fórmula I que se elige entre uno cualquiera o más de los compuestos específicos de la fórmula I descritos en la presente memoria, incluyendo los compuestos ejemplares que se especifican a continuación, y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos, donde el compuesto de la fórmula I es un aspecto de la invención en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, si es aplicable. Como un ejemplo, se menciona un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas, o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de los mismos, que se elige entre 2- (3-fluoro-fenil)-5-morfolin-4-ilmetil-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirim¡dina . 3- (5-morfoIin-4-ilmetil-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-fenol, 2-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-5-[1 ,4]oxazepan-4-ilmetil-7-propoxi-oxazolo[5,4-djpirimidiná, 2- (2-cloro-pindin-4-il)-5-morfolin-4-ilmetil-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina) 5-ciclohexilmetil-7-propoxi-2-m-tolil-oxazolo[5,4-d]pirimidina, 5-(1-fenil-etil)-7-propoxi-2-m-tolil-oxazolo[5,4-d]pirimidina, 3- {4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propano-1 ,2-diol, 1-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-etoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimeti!-fenoxi}-3-dietilamino-propan-2-ol, 1 -{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-etoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-3-morfolin-4-il-propan-2-ol, (3-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-etoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 1-hidroxi-ciclopropanocarboxílico, N-(3-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-acetamida, ácido 4-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimet¡l-fenoxi}-butírico, ácido (2-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acetilamino)-acético, ácido 3-(3-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propilamino)-propiónico, ácido (S)-1 -(2-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico, 1-(5-terc-butil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-sulfonil)-3-{4-[5-(4.cloro-bencil)-7-etoxi- . . oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol, y 4- [5-(4-cloro-bencil)-7-etoxi-oxazolo[5,4-d]p¡rimidin-2-il]-2-fluoro-fenol.
Un ejemplo dé compuestos " de_ la invención que con respecto a cualquier elemento estructural se definen como en las realizaciones especificadas de la invención o definiciones de dichos elementos, y que I son un aspecto de la invención, son compuestos de la fórmula I, en la que A es -CR6R7-; 1 R1 se elige entre alquilo (Ci-C6) y cicloalquil (C3-C7)-CuH2u-> donde u se elige entre 0, 1 , 2 y 3; ; R2 se elige entre fenilo y un resto de un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R21 , y donde el fenilo y el resto de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes; R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uho o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes; R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor _y alquilo (C1-C4) o juntos son alcanodiilo (C2-C-8) , R2 es alquilo (C1-C4); ¦ R22 se elige entre halógeno, " hidroxi, aminó,' ciano, hidrbxicárbonilo, alquiloxicarbonilo (C1 -C4), 23, R23-0-, R23-C(0), R24, R24-0- y R24-C(0)-; R23 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, R25-S(0)m-, amino, hidroxicarbonilo, R25-0-C(0)-, aminocarbonilo, R24, R24-C(0)-, R25-0-, R25-C(O)-; R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre O y S, donde uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; ' R25 se elige entre alquilo (Ci-C6), cicloalquil (C3-C7)-CWH2W- y fenilo, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquil (C1-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (C1-C4), alquiloxi (C1 -C4), amino, alquilamino (C1-C4) , di(alquil (Ci-C4))am¡no, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (Ci-C4), di(alqüil (C1-C4))aminosulfonilo, fenilo, Het2 y Het3, y donde todos los fenilos en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (Ci-C4), hidroxi, alquiloxi (d-C4) y ciano, y donde w se elige entre 0, 1 y 2; -R27 se elige entre halógeno, alquilo (C-1-C4) , hidroxi-CyH2y-, alquiloxi (C1-C4), oxo, ciano, hidroxicarbonil-CyH2y-, alquiloxicarbonil (Ci-C4)-CyH2y- y amlnocárbonil-CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre O, 1 , 2, 3 y 4; R31 se elige entre alquilo (C1-C4) y feniI-CqH2q-, donde q se eligej entre 1 y 2; R32 se elige entre halógeno, alquilo (d-C^, cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (Ci-C4), alquiloxi (C C4)-alquilo (CrC4), hidroxi, alquiloxi (C C4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (Ci-C4), d ¡(alquil (Ci-C4))amino, alquilcarbonilamino (Ci-C4), alquilsulfonilamino (CrC4), ciano, fenil-CrH2r- y Het2-CrH2r-, donde los números r sé eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2, y donde el feniio y Het2 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano; Het2 es un resto de un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (Ci-C4) Het3 es un resto de un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde el resto de un heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre flúor y alquilo (Ci-C4); m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí.
Otro de estos ejemplos son compuestos.de la fórmula I, en la que A es -CR6R7-; R1 se elige entre alquilo (?t-?ß) y cicloalquil (C3-C7)-CuH2u-, donde u se elige entre 0, 1 , 2 y 3; R2 se elige entre fenilo y un resto de un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R21 , y donde el fenilo y el resto de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes; R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes; R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y alquilo (C1-C4) o juntos son alcanodiilo (C2-Cs), R21 es alquilo {C^C4); R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (CrC , R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(b)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(0)-, R23-N(R23)-C(0)-, R 3-NHrS(0)2-, R24, R24-0- y R24-C(0)-; . " ' R23 es alquilo (?^?e) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, R25-S(0)m-, amino, aminocarbonilo, R24, R24-NH-, R24-C(0)-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25- C(O)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; i R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo ¡guales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; R25 se elige entre alquilo (Ci-C6), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, fenilo y Het2, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquil (C1-C4)- S(0)m-, alquilsulfonilamino (C1-C4), alquiloxi (C1-C4), amino, alquilamino l (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))am¡no, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C-r C4), di(alquil (C^C^aminosulfonilo, fenilo, Het2 y Het3, y donde' todos los fenilo y Het2 de R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, hidroxi, alquiloxi (C-i- C4) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; " R26 se elige entre alquilo (C1-C4) "y cic oalquir (C3-C7)-CxH2x-,¡ donde_ el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (C-1-C4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2; R27 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, ciano y aminocarbonil-CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2, 3 y 4; R31 se elige entre alquilo (C1-C4) y fenil-CqH2q-, donde q se elige entre 1 y 2; R32 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , hidroxi-alquilo (C-1-C4), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi ; (C1-C4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C C4), di(alquil (C^-C4))amino, alquilcarbonilamino (C†-C4), alquilsulfonilamino (C-|-C4), ciano, fenil-CrH2r y Het2-CrH2r-, donde los números r se i eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2, y donde el fenilo y Het2 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano; Het2 es un resto de un hetérociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C-1-C4) - . _ .
Het3 es un resto de un hetérociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, doncié el restó de un hetérociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre flúor y alquilo (C1-C4) ; m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí. f Otro de estos ejemplos son compuestos de la fórmula I, en la que A es -CR6R7-; R1 se elige entre alquilo (C-|-C6) y cicloalquil (C3-C7)-CuH2u-, donde u se elige entre 0, 1 , 2 y 3; R2 se elige entre fenilo y un resto de un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R21, y donde el fenilo y el resto de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes; R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes; R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y alquilo (CTC4) o juntos son alcanodiilo.íCa-Ce); R21 es alquilo (C1-C4); R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (CrC ), R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R 3-C(0)-, R23-NH-C(0)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R2 -0- y R2 -C(0)-; R23 es alquilo (C-|-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, R25-S(0)m-, amino, aminocarbonilo, R24, R2 -NH-, R2 -C(0)-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25- C(O)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y í R25-N(R25)-C(0)-; ¡ R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; R25 se elige entre alquilo (Ci-C6), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w- y fénico, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquil , (C- -CA)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (C^C^) , alquiloxi (C1-C4), .amino, atquilamino (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (Cr C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenilo y Het3, y donde todos los fenilos eri R25 están opcionalmente sustituidos en uno ó más átomos de, carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano, y donde w se elige entre 0, 1 y 2; R26 se elige entre alquilo (C-1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (C1-C4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2; R27 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, ciano y am¡nocarbonil-CyH2y-, donde los números y se eligen j independientemente entre sí entre 0, 1 , 2, 3 y 4; R31 se elige entre alquilo (C1 -C4) y fen¡I-CqH2q-, donde q se elige entre 1 y I R32 se elige entre halógeno, alquilo (CrC4), cicloalquilo (C3-C7),; hidroxi- alquilo (C1-C4), alquiloxi (C^C^-alquilo (C-!-C^), hidroxi, alquiloxi ¡ (C1-C4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (C-i- C4))amino, alquilcarbonilamino (C1 -C4), alquilsulfonilamino (Ci-C4) , ciano, fenil-CrH2r- y Het2-CrH2r-, donde los números r se \ eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2, y donde el fenilo y Het2 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano; - Het2 -es un resto de. un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en él anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente I alquilo (C1-C4) Het es un resto de un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde el resto de un heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre flúor y alquilo (C1-C4); m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí. i Otro de estos ejemplos son compuestos de la fórmula I, en la que A es -CR6R7-; ; R1 se elige entre alquilo (Ci-C6) y cicloalquil (C3-C7)-CuH2u-, donde u se elige entre 0, 1 , 2 y 3; R se elige entre fenilo y un resto de un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un i sustituyente R21, y donde el fenilo y el resto de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes; R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o .diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden "' llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto dé un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes; R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y I alquilo (C -C4) o juntos son alcanodiilo (C2-C8) ; R21 es alquilo (C1-C4); R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R23, R23-0-, R23-N H-, R23-N(R23)-, R 3-G(0)-N H-, R23-S(0)2-N H-, R23-C(0)-, R 3-N H-C(0)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-N H-S(0)2-, R24, R2 -0- y R -C(0)-; | R23 es alquilo (Ci-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, R25-S(0)m-, hidroxicarbonilo, R25-0-C(0)-, R24, R2 -N H-, R24-C(0)-, R25-0-, R25-N H-, R25-N(R25)-, R25-C(0)-, R 5-C(0)-NH-, R 5-S(0)2-NH-, R25-N H-S(0)2-N H-, R25-NH-C(0)- y R25-N (R25)-C(0)-; R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o ¡nsaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno de! anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; ^ R25 se elige entre alquilo (C -C6), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, fenilo y Het2, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alqüiloxi (Ci - C4), alquil (Ci-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (Ci-C4), ciano, hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C1-C4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1 -C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenilo y Het2, y donde todos los fenilo y Het2 en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, hidroxi, alquiloxi (Ci-C ) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; R26 se elige entre alquilo (CrC4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (Ci-C4), hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (Ci-C4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2; R27 se elige entre halógeno, alquilo (CrC ), hidroxi-CyH2y-, alquiloxi (d-C4), oxo, ciano, hidroxicarbonil-CyH2y-, alquiloxicarbonil (Ci-C )-CyH2y- y aminocarbonil-CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre 0, , 2, 3 y 4; R31 se elige entre alquilo (C1-C4) y fenil-CqH2q-, donde q se elige entre 1 y 2; R32 se elige entre halógeno, alquilo (Ci-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (C1 -C4), alquiloxi (CrC4)-alquilo (C1-C4) , hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, alquil (Ci-C4-)-S(0)m-, amino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (Ciclamino, alquilcarbonilamino (CT -C^), alquilsulfonilamino (C C^), ciano, fenil-CrH2r y Het2-CrH2r-, donde los números r se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2, y donde el fenilo y Hét2_están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C^C^), hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano; Het2 es un resto de un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4); m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí.
Otro de estos ejemplos son compuestos de la fórmula I, en la que A es -CR6R7-; R1 se elige entre alquilo (C-i-C6) y cicloalquil (C3-C7)-CuH2u-, donde u se elige entre 0, 1 , 2 y 3; R2 se elige entre fenilo y un resto de un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R21 , y donde el fenilo y el resto de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes; R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo ¡guales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes; R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y alquilo {C-[-CA) o juntos son alcanodiilo (C2-C8); R21 es alquilo (C^C4); R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(0)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R24-0- y R2 -C(0)-; R23 es alquilo (Ci-Ce) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, R25-S(0)m-, hidroxicarbonilo, R25-0-C(0)-, R24, R2 -C(0)-, R25-0-, R25-C(0)-, R25-C(0)- NH-, R 5-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo ¡guales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido _ . en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 ¡guales o diferentes; R25 se elige entre alquilo (C Ce), cicloalquil (C3-C7)-CWH2W-, fenilo y Het2, dónde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (Ci-C4), alquil (Ci-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (C1 -C4), hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C1-C4), ciano, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C-i-C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenilo y Het2, y donde todos los fenilo y Het2 en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-CWH2W-, hidroxi, alquiloxi (Cr C4) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; R26 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (C1-C4), hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C1-C4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2; R27 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi-CyH2y-, alquiloxi (C-i-C4), oxo, ciano, hidroxicarbonil-CyH2y-, alquiloxicarbonil (C1-C4)-CyH2y- y aminocarbonil-CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre 0, , 2, 3 y 4; R31 se elige entre alquilo (C1-C4) y fenil-CqH2q-, donde q se elige entre 1 y 2; R32 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo {C -C*), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (G-1-C4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (C-i-C ))amino, alquilcarbonilamino (Ci-C4), alquilsulfonilamino {C1-C4), ciano, fenil-CrH2r- y Het2-CrH2r-, donde los números " r se eligen independientemente entre sí entre O, 1 y 2, y donde el fenilo y Het2 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C-1-C4) y ciano; Het2 es un resto de un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4) m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí.
Otro de estos ejemplos son compuestos de la fórmula I, en la que A es -CR6R7-; R1 se elige entre alquilo (C1-C6) y cicloalquil (C3-C7)-CUH2U-, donde u se elige entre 0, 1 , 2 y 3; R2 se elige entre fenilo y un resto de un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R2 , y donde el fenilo y el resto de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes; - - -R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos én el anilló iguales o diferentes elegidos entre N, O y.S, dónde uno ó dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes; R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y alquilo (C1-C4) o juntos son alcanodiilo (C2-C8), R21 es alquilo (C^C4) R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R 3-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(0)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R24-0- y R24-C(0)-; R23 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre R25-S(0)m-, amino, hidroxicarbonilo, R25-0-C(0)-, aminocarbonilo, R24, R 4-NH-, R2 -C(0)-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(0)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar. . uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; R25 se elige entre alquilo (C-|-C6), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, fenilo y Het2, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquiloxi (C1-C4), alquil (Ci-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (C-1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))amino, ciano, hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (Cr C4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C4), di(alquil (C1-C4))aminosulfonilo, fenilo, Het2 y Het3, y donde todos los fenilo y Het2 de R25 están opcionalmenté sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, hidroxi, alquiloxi (C C^) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; R26 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquiloxi (C1 -C4), hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (Ci-C4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2; R27 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4) , alquiloxi (C1-C4), oxo, ciano, hidroxicarbonil-CyH2y-, alquiloxicarbonil (Ci-C4)-CyH2y- y aminocarbonil-CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2, 3 y 4, R31 se elige entre alquilo (C1 -C4) y fenil-CqH2qr, donde q se elige entre 1 y _ 2; R32 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (C1-C4), alquiloxi (Ci'-C4)-alquiló (Ci-C4), hidroxi, alquiloxi (C -C4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C C4), di(alquil (C C4))amino, alquilcarbonilamino (Ci-C4), alquilsulfonilamino (Ci -C4), ciano, fenil-CrH2r y Het2-CrH2r-, donde los números r se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2, y donde el fenilo y Het2 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (Ci -C ), hidroxi, alquiloxi (C1 -C4) y ciano; Het2 es un resto de un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo ¡guales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4) Het3 es un resto de un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde el resto de un heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre flúor y alquilo (C1-C4); m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí.
Otro de estos ejemplos son compuestos de la fórmula I, en la que A es -CR6R7-; R1 se elige entre alquilo (C-i-Ce) y cicloalquil (C3-C7)-CuH2u-,- donde u se . elige entre 0, 1 , 2 y 3; R2 se elige entre fenilo y un resto de un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R21 , y donde el fenilo y el resto de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes; R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes; R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y alquilo (C1-C4) o juntos son alcanodiilo (C2-Ce); R21 es alquilo (C1-C4) ; R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4) , R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R 3-NH-C(0)-, R23-N(R23)-C(0)-, R 3-NH-S(0)2-, R24, R24-0- y R2 -C(0)-; R23 es alquilo (C1 -C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre- hidroxi, R2 -S(0)m-, R24, R24-NH-, R24-C(0)-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R26)-, R25-C(0)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; R24 es un resto dé un anillo monocíclico b bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N , O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; R25 se elige entre alquilo (Ci-Ce), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, fenilo y Het2, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquil (C-1-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (C-1-C4), alquiloxi (C1-C4), ciano, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenilo, Het2 y Het3, y donde todos los fenilo y Het2 en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (Ci-C4), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; R26 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (C1-C4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2, y R27 se elige entre halógeno, alquilo (C-i-C^), -hidroxi-CyH2y-, alquiloxi (C C4), oxo, ciano y aminocarbonil-CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2, 3 y 4; R31 se elige entre alquilo (C1-C4) y" fenil-CqH2q-, donde q sé elige entre 1 y 2; R32 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (C1-C4), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4) , hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (C1-C4))amino, alquilcarbonilamino (C1-C4), alquilsulfonilamino (C1-C4), ciano, fen¡l-CrH2r y Het2-CrH2r, donde los números r se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2, y donde el fenilo y Het2 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano; Het2 es un resto de un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C-|-C4) Het3 es un resto de un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde el resto de un heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre flúor y alquilo (Ci-C4); m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí. . . .. ...
Otro de estos ejemplos son compuestos de la fórmula I, en la que A es -CR6R7-; R1 se elige entre alquilo. (CrC6) y cicloalquil (C3-C7)-CUH2U-, donde, u se . elige entre 0, 1 , 2 y 3; R2 se elige entre fenilo y un resto de un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R2 , y donde el fenilo y el resto de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes; R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes; R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y alquilo (C1-C4) o juntos son alcanodiilo (C2-C8); R21 es alquilo (C1-C4); R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R 3-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-,. R23,C(0)-, R23-NH-C(0)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R2 -0- y R24-C(0)-; R23 es alquilo (Ci-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, R25-S(Q)m-, R24, R24-NH-, R24-C(0)-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(0)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo'iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; R25 se elige entre alquilo (C^Ce), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-> fenilo, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquil (Cf-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (C1-C4), alquiloxi (C C4), aminosulfonilo, ciano, alquilaminosulfonilo (C< -C4), di(alquil (C-i-C4))aminosulfonilo y fenilo, y donde todos los fenilos en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (d-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano, y donde w se elige entre 0, 1 y 2; R26 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (C1-C4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2; R27 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4) , h¡droxi-CyH2y-, alquiloxi (CV C4), oxo, ciano y aminocarbonil-CyH2y-, .donde los números y sé " eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2, 3 y 4; R31 se elige entre alquilo (C1-C4) y fenil-CqH2q-, donde q se elige entre 1 y 2; R32 se elige entre halógeno, alquilo (C1 -C4) , cicloalquilo (C3-C7) , hidroxi-alquilo (C1-C4), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C-i-C4), di(alquil (C-r C4))amino, alquilcarbonilamino (C-i-C4), alquilsulfonilamino (C C4), ciano, fenil-Crhbr y Het2-CrH2r, donde los números r se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2, y donde el fenilo y Het2 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C-1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano; Het2 es un resto de un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4) m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí.
Otro de estos ejemplos son compuestos de la fórmula I, en la que A es -CR6R7-; R1 se elige entre alquilo (Ci-C6) y cieloalquil (C3-C7)-CuH2u-, donde u se -elige entre 0, 1 , 2 y 3; R2 se elige entre fenilo y un resto de un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros o de 6 miembros, q e comprende 1 , 2 ó .3 heteroátomos en . el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R21 , y donde el fenilo y el resto de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 ¡guales o diferentes; R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R3 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes; R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y alquilo (C1-C4) o juntos son alcanodiilo (C2-C8); R21 es alquilo (CrC4); R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(0)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R24-0- y R 4-C(0)-; R23 es alquilo (C-|-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o. diferentes elegidos entre R26-S(0)m-, R24, R24-C(0)- . , R 4-NH-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R 5-C(0)-, R 5-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, . de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; R25 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, fenilo y Het2, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más alquiloxi (C1-C4) iguales o diferentes, alquil (C-i-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (C1-C4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, ciano, fenilo y Het2, y donde todos los fenilo y Het2 en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquiloxi (C-rC4) y ciano, y donde w se elige entre 0, 1 y 2; R26 se elige entre alquilo (C- -C ) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más alquiloxi (C1-C4) iguales o diferentes y donde x se elige entre 0, 1 y 2; R27 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4), oxo, ciano, y aminocarbonil-CyH2y-, donde el número y se elige entre 0, 1 , 2, 3 y 4, R3 se elige entre alquilo (C1-C4) y fenil-CqH2q-, donde q se elige entre 1 y 2; R32 se elige entre halógeno, alquilo (CÍ ^) , cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (C-1-C4), alquiloxi (C-i-C4)-alqu¡lo (C1-C4),- hidrbxi, alquiloxi (C1-C4),' oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C1 -C4), di(alquil (d-C4))amino, alquilcarbonilamino (Ci-C4), alquilsulfonilamino (C1-C4), ciano, fenil-CrH2r- y Het2-CrH2r, donde los números r se eligen independientemente entre sí entre O, 1 y 2, y donde el fenilo y Het2 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquiló (Ci -C4), hidroxi, alquiloxi (Ci-C4) y ciano; Het2. es un resto de un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C 1-C4) m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí.
Otro de estos ejemplos son compuestos de la fórmula I, en la que A es -C R6R7-; R1 se elige entre alquilo (?-?-?ß) y cicloalquil (C3-C7)-CUH2U-, donde u se elige entre 0, 1 , 2 y 3; R2 se elige entre fenilo y un resto de un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R21 , y donde el fenilo y el resto de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del "anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes; " R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes; R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y alquilo (C1-C4) o juntos son alcanodülo (C2-C8), R21 es alquilo (C1-C4); R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (Ci-C4), R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(0)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R2 -0- y R2 -C(0)-; R23 es alquilo (CTC-6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre R25-S(0)M-, R24, R2 -C(0)- , R -NH-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(0)-, R25-C(0)-NH-, R26- S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R 5-N(R25)-C(0)-; R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos en - el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos óxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R iguales o diferentes; R25 se elige entre alquilo (C1 -C4) y cicloalquil (C3-C )-CwH2w- y fenilo, donde el alquilo y el cicloalquiío están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquiloxi (C -C4), alquil (Ci-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (C1-C4), ciano, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C4) , di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo y fenilo, y donde todos los fenilos en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C-i-C4), cicloalquil (C3-C7)-CWH2W-, alquiloxi (C1 -C4) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; R26 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquiío están opcionalmente sustituidos con uno o más alquiloxi (Ci-C4) iguales o diferentes y donde x se elige entre 0, 1 y 2; R27 se elige entre halógeno, alquilo (C-i-C ), alquiloxi (C1 -C4), oxo, ciano, y aminocarbonil-CyH2y-, donde el número y se elige entre 0, 1 , 2, 3 y 4, R3 se elige entre alquilo (C1-C4) y fenil-CqH2q-, donde q se elige entre 1 y 2; R32 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquiío (C3-C7), hidroxi-alquilo (C1-C4), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, alquil (C-i-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino- (C1-C4), di(alquil (d-. -C4))amino, alquilcarbonilamino (Ci-C ), alquilsulfonilamino (C1 -C4), ciano, fenil-CrH2r y Het2-CrH2r, donde los números r se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2, _y donde el fenilo y Het2 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano; Het2 es un resto de un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4) m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí.
Otro de estos ejemplos son compuestos de la fórmula I, en la que A es -CR6R7-; R1 se elige entre alquilo (Ci-C6) y cicloalquil (C3-C7)-CuH2u-, donde u se elige entre 0, 1 , 2 y 3; R2 se elige entre fenilo y un resto de un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R21 , y donde el fenilo y el resto de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes; R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclieo, saturado o ¡nsaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrogenó o un sustituyente R y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes; R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y alquilo (C1-C4) o juntos son alcanodiilo (C2-C8) , R21 es alquilo (C1-C4); R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (CrC4), R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(0)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R24-0- y R2 -C(0)-; R23 es alquilo (Ci-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre R25-S(0)m-, amino, aminocarbonilo, R24, R2 -NH-, R 4-C(0)-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25- C(O)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-¡ R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó.4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar - uno o dos grupos oxo, y donde el resto- de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; R25 se. elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, fenilo y Het2, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionaimente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquiloxi (Ci-C4), alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C-i-C ), di(alquil aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1 -C4) , di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenilo, Het2 y Het3, y donde todos los fenilo y Het2 en R25 están opcionaimente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-CWH2W-, hidroxi, alquiloxi (C-rC4) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; R26 se elige entre alquilo (C-i-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionaimente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquiloxi (Ci-C4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2; y R27 se elige entre halógeno, alquilo (C-|-C4), alquiloxi (CrC4), oxo, ciano, y aminocarbonil-Cyh y-, donde el número y se elige entre 0, 1 , 2, 3 y 4, R31 se elige entre alquilo (Ci-C4) y fenil-CqH2q-, donde q se elige entre 1 y 2; R32 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C ), hidroxi-alquilo (Ci-C4), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo hidroxi, alquiloxi (CrC4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (C1-C4))amino, alquilcarbonilamino (C-i-C4)r alquilsulfonilamino (Ci-C ), ciano, fenil-CrH2r y Het2-CrH2r-, donde los números r se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2, y donde el fenilo y Het2 están opcionaimente sustituidos en uno o más átomos de carbono del aniflo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano; Het2 es un resto de un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4) Het3 es un resto de un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos en el anillo ¡guales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde el resto de un heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre flúor y alquilo (C1-C4); m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí.
Otro de estos ejemplos son compuestos de la fórmula I, en la que A es -CR6R7-; R1 se elige entre alquilo (C-i-Ce) y cicloalquil (C3-C7)-CUH2U-, donde u se elige entre 0, 1 , 2 y 3; R2 se elige entre fenilo y un resto de un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede- llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R21, y donde el fenilo y el resto de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes; - R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o ¡nsaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyehtes R32 iguales o diferentes; R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y alquilo (C1-C4) o juntos son alcanodiilo (C2-C8); R21 es alquilo (C1-C4); R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R23, R23-0-, R23-NH-; R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(0)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R2 -0- y R24-C(0)-¡ R23 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre R25-S(0)m-, amino, aminocarbonilo, R24, R24-NH-, R24-C(0)-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(O)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o ¡nsaturado, de 4 miembros a 7 miembros,-que comprende 0, -1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de-Ios átomos des azufre del anillo puede Nevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; R25 se elige entre alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C7)-CWH2W- y fenilo, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquil (Ci-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (C1-C4), alquiloxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))amino, ciano, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenilo y Het3, y donde todos los fenilos en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C-|-C4), hidroxi, alquiloxi (Ci-C4) y ciano, y donde w se elige entre 0, 1 y 2; R26 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más alquiloxi (C1-C4) iguales o diferentes y donde x se elige entre 0, 1 y 2; R27 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4), oxo, ciano, y aminocarbonil-CyH2y-, donde el número y se elige entre 0, 1 , 2, 3 y 4, R31 se elige entre alquilo (C1-C4) y fenil-CqH2q-, donde q se elige entre 1 y 2; R32 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (C1-C4), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo (C-1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (C-i-C4))amino, alquilcarbonilamino (CrC4), alquilsulfonilamino (C1-C4), ciano, fenil-CrH2r - y Het2--CrH2r, donde los números r se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2, y donde el fenilo y Het2 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (Ci-C4), hidroxi, alquiloxi (Ci -C4) y ciano; Het2 es un resto de un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C-1-C4) Het3 es un resto de un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde el resto de un heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre flúor y alquilo (Ci -C4)¡ m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí.
Otro de estos ejemplos son compuestos de la fórmula I, en la que . A es -C 6R7-; R1 se elige entre alquilo (Ci-C6) y cicloalquil (C3-C7)-CuH2u-, donde u se elige entre 0, 1 , 2 y 3; R2 se elige entre fenilo y un resto de un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R2 , y donde el fenilo y el resto dé un heterociclo- aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes; R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes; R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y alquilo (C1-C4) o juntos son alcanodiilo (C2-C8); R21 es alquilo (C1-C4); R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C C4), R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R 3-NH-C(0)-, R23-N(R 3)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R24-0- y R24-C(0)-; R23 es alquilo (Ci-Ce) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre R25-S(0)m-, hidroxicarbonilo, R25-0-C(0)-, aminocarbonilo, R24, R24-NH-, R 4-C(0)-, R 5-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(0)-, R 5-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; - - R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o . diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; R25 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CwH2w- fenilo y Het2, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquiloxi (C-1-C4), alquil (Ci-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (C1-C4), ciano, hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (Ci-C4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenilo y Het2, y donde todos los fenilo y Het2 en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, hidroxi, alquiloxi (C-r C4) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; R26 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquiloxi (C1-C4), hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C1-C4) , y donde x se elige entre 0, 1 y 2; R27 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquiloxi- (C1-C4), oxo, ciano, hidrox¡carbonil-CyH2y-, alquiloxicarbonil (Ci-C4)-CyH2y- y aminocarbonil-CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2, 3 y 4, .
R se elige entre alquilo (C1-C4) y fenil-CqH2q-, donde q se elige entre 1 y 2, R32 se elige entre halógeno, alquilo (CrC4), cicloalquilo (C3-C7) , hidroxi-alquilo (Ci-C4), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo (C^C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C-i-C4), di(alquil (d-C4))amino, alquilcarbonilamino (Ci-C4), alquilsulfonilamino (C1-C4), ciano, fenil-CrH2r y Het2-CrH2r-, donde los números r se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2, y donde el fenilo y Het2 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C-\-C4) y ciano; Het2 es un resto de un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C.4) m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí.
Otro de estos ejemplos son compuestos de la fórmula I, en la que A es -CR6R7-; R1 se elige entre alquilo (Ci-C6) y cicloalquil (C3-C7)-CuH2u-, donde u se elige entre 0, 1 , 2 y 3; R2 se elige entre fenilo y un resto de un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de. los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R21 , y donde el fenilo y el resto de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes; R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del aniílo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R3 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes; R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y alquilo (C-1 -C4) o juntos son alcanodiilo (C2-CB); R21 es alquilo (C1-C4); R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R 3-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(0)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R 4-0- y R24-C(0)-; R23 es alquilo (Ci-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre R25-S(0)m-, hidroxicarbonilo, R25-0-C(0)-, R24, R24-C(0)-, R25-0-, R25-C(0)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R 5-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; R25 se elige entre alquilo (C1 -C4) y cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, fenilo y Het2, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquiloxi (C1-C4), alquil (Ci-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (C-I-C4), ciano, hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C1 -C4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C-1-C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenilo y Het2, y donde todos ios fenilo y Het2 en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1 -C4), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; R26 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CXH2X-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquiloxi (C1-C4) , hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C1-C4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2; - - . .
R27 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4), oxo, ciano, hidroxicarbonil-CyH2y-, alquiloxicarbonil (Ci-C4)-CyH2y- y aminocarbonil-CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2, 3 y 4, R31 se elige entre alquilo (C1-C4) y fenil-CqH2q-, donde q se elige entre 1 y 2; R32 se elige entre halógeno, alquilo (C- -C4) , cicloalquilo (C3-C7), hidroxi- alquilo (C-i-C4), alquiloxi (Ci-C )-alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (Ci-C4), di(alquil (d- C4))amino, alquilcarbonilamino (Ci-C4), alquilsulfonilamino (C1-C4), ciano, fenil-CrH2r y Het2-CrH2r, donde los números r se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2, y donde el fenilo y Het2 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (Ci-C4) y ciano; Het2 es un resto de un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4) m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí.
Con respecto a todos estos ejemplos de compuestos definidos anteriormente, se aplica que todos los demás elementos estructurales se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualquier modalidad especificada en la presente memoria, o tienen uno cualquiera o más de los significados específicos mencionados en la - presente memoria como ejemplos de los elementos estructurales, y que los compuestos son un aspecto de la invención en cualquiera de sus formas estereoisoméricas, o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, y en la forma de las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y en la forma de los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos.
Otro de estos ejemplos de compuestos de la invención que con respecto a cualquier elemento estructural se define como en las realizaciones especificadas de la invención o definiciones de dichos elementos, y que son un aspecto de la invención, son los compuestos de las fórmulas la-1 a la-6, lb-1 a lb-18, lc-1 a lc-18, ld-1 a ld-18, le-1 a le-18, lf-1 a lf-18, lg-1 a lg- 8, lh-1 a lh- 8, lk-1 a lk-18, lm-1 a lm-18, ln- a In-18, lp-1 a lp-18, lq-1 a lq-18, lr-1 a lr-18, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente aceptables, y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos, que se definen en lo siguiente y donde "oxapir" representa el grupo de la fórmula en la que la línea que parte de la posición 2 del anillo de oxazolopirimidina representa el enlace libre a través del cual el anillo de oxazolopirimidina se une al grupo fenilo, furan-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tiofen-2-ilo o pirimidin-5-ilo que representa R2 en la fórmula I y la línea que parte de la posición 5 del anillo de oxazolopirimidina representa el enlace libre a través del cual el anillo de oxazolopirimidina se une al grupo A en la fórmula I o al grupo CH 2 que representa A: la-1 fenil-oxap¡r-CH2-R3 la-2 furan-2-il-oxapir-CH2-R3 la-3 p¡r¡d¡n-3-il-oxapir-CH2-R3 la-4 piridinil-4-¡l-oxapir-CH2-R3 la-5 tiofen-2-il-oxapir-CH2-R3 la-6 p¡rimid¡n-5-il-oxap¡r-CH2-R3 lb-1 R2-oxap¡r-CH2-fen¡lo lb-2 R2-oxapir-CH2-morfolin-4-ilo lb-3 R2-oxap¡r-CH2-p¡per¡din-1 -ilo lb-4 R2-oxapir-CH2-[1 ,4]oxazepan-4-ilo lb-5 R2-oxapir-CH2-[1 ,2,3]triazol-1-ilo lb-6 R2-oxapir-CH2-[1 ,2,4]triazol-1-ilo lb-7 R -oxapir-CH2-t¡omorfolin-4-ilo lb-8 R -oxapir-CH2-¡midazol-1 -ilo lb-9 R -oxapir-CH2-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo lb-10 R2-oxapir-CH2-azetidin-1-ilo lb- 1 R2-oxapir-CH2-imidazolidin-1 -ilo lb-12 R2-oxapir-CH2-piperazin-1 -ilo lb-13 R2-oxapir-CH2-pirazol-1 -ilo lb-14 R2-oxapir-CH2-tiazolidin-3-ilo lb-15 R2-oxapir-CH2-pirrolidin-1 -ilo lb-16 R2-oxapir-CH2-piridin-2-ilo Ib- 17 R2-oxapir-CH2-piridin-3-ilo . lb-18 R2-oxapir-CH2-piridin-4-ilo lc-1 fenil-oxapir-A-fenilo lc-2 fenil-oxapir-A-morfolin-4-ilo lc-3 fenil-oxapir-A-piperidin-1 -ilo lc-4 fenil-oxapir-A-[1 ,4]oxazepan-4-ilo lc-5 fenil-oxapir-A-[1 ,2,3]triazol-1-ilo lc-6 fenil-oxapir-A-[1 ,2,4]triazol-1-No lc-7 fenil-oxapir-A-tiomorfolin-4-ilo lc-8 fenil-oxapir-A-imidazol-1-ilo lc-9 fen¡I-oxapir-A-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-5-ilo lc-10 fenil-oxapir-A-azetidin-1 -ilo lc-1 1 fenil-oxapir-A-imidazolidin-1-ilo lc-12 fenil-oxapir-A-piperazin-1 -iio lc-13 fenil-oxapir-A-pirazol-1-ilo lc-14 fenil-oxapir-A-tiazolidin-3-ilo lc-15 fenil-oxapir-A-pirrolidin-1 -ilo lc- 6 fenil-oxapir-A-piridin-2-ilo lc-17 fenil-oxapir-A-piridin-3-ilo lc- 8 fenil-oxapir-A-piridin-4-ilo ld-1 furan-2-N-oxapir-A-fenilo ld-2 furan-2-il-oxapir-A-morfolin-4-ilo ld-3 furan-2-il-oxapir-A-piperidin-1-ilo ld-4 furan-2-il-oxapir-A-[1 ,4]oxazepan-4-ilo ld-5 furan-2-¡l-oxap¡r-A-[1 ,2,3]triazol-1 -ilo ld-6 furan-2-¡l-oxa"p¡r-A-[1 >2,4]triazol-1-iló ld-7 furan-2-il-oxapir-A-tiomorfolin-4-ilo ld-8 furan-2-il-oxapir-A-imidazol-l-ilo ld-9 furan-2-il-oxapir-A-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo ld-10 furan-2-N-oxapir-A-azetidin-1-ilo ld-1 1 furan-2-il-oxapir-A-imidazolidin-1-ilo ld-12 furan-2-il-oxapir-A-piperazin-1-ilo ld-13 furan-2-il-oxapir-A-pirazol-1-ilo ld-14 furan-2-il-oxapir-A-tiazolidin-3-ilo ld-15 furan-2-il-oxapir-A-pirrolidin-1 -ilo ld-16 furan-2-il-oxapir-A-piridin-2-ilo ld-17 furan-2-il-oxapir-A-piridin-3-ilo ld-18 furan-2-il-oxapir-A-piridin-4-ilo le-1 piridin-3-il-oxapir-A-fenilo le-2 piridin-3-il-oxapir-A-morfolin-4-ilo le-3 piridin-3-il-oxapir-A-piperidin- -ilo le-4 piridin-3-il-oxapir-A-[1 ,4]oxazepan-4-ilo Ie-5 piridin-3-il-oxapir-A-[1 ,2,3]triazol-1 -ilo le-6 piridin-3-il-oxapir-A-[1 ,2,4]?p3???-1 -ilo le-7 piridin-3-il-oxapir-A-tiomorfolin-4-ilo le-8 piridin-3-il-oxapir-A-imidazol-1-ilo le-9 piridin-3-il-oxapir-A-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-ilo Ie-10 piridin-3-il-oxapir-A-azetidin-1 -ilo le-1 1 piridin-3-il-oxapir-A-imidazolidin-1-ilo le-12 piridin-3-il-oxapir-A-piperazin-1-ilo le-13 piridin-3-il-oxapir-A-pirazol-1-ilo le-14 piridin-3-il -oxapir-A-tiazolidin-3-ilo le-15 piridin-3-il -oxapir-A-pirrolidin-1 -ilo le-16 piridin-3-il -oxapir-A-piridin-2-ilo le-17 piridin-3-il -oxapir-A-piridin-3-ilo le-18 piridin-3-il -oxapir-A-piridin-4-ilo lf-1 piridin-4-il -oxapir-A-fenilo lf-2 piridin-4-il -oxapir-A-morfolin-4-ilo lf-3 piridin-4-il -oxapir-A-piperidin-1 -ilo lf-4 piridin-4-il -oxapir-A-[1 ,4]oxazepan-4-ilo lf-5 piridin-4-i -oxapir-A-[1 ,2,3]triazol-1-ilo lf-6 piridin-4-i -oxap¡r-A-[1 ,2,4]triazol-1 -ilo lf-7 piridin-4-il -oxa p i r-A-tiom orf ol ¡ n-4-¡ lo lf-8 piridin-4-i -oxapir-A-imidazol-1 -ilo lf-9 piridin-4-il -oxapir-A-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2. ]hept-5-ilo lf-10 piridin-4-il -oxa p ir-A-azetid i n- 1 -i lo lf-1 1 piridin-4-i -oxapir-A-im¡dazol¡d¡n-1-ilo lf-12 piridin-4-i -oxapir-A-piperazin-1 -ilo lf-13 piridin-4-i -oxapir-A-pirazol-1 -ilo lf-14 piridin-4-i -oxapir-A-tiazolidin-3-ilo lf-15 piridin-4-i -oxapir-A-pirrolidin-1 -ilo lf-16 piridin-4-i -oxapir-A-piridin-2-ilo lf- 7 piridin-4-i -oxapir-A-piridin-3-ilo lf-18 piridin-4-i -oxapir-A-piridin-4-ilo lg-1 tiofen-2-il-oxapir-A-fenilo lg-2 tiofen-2-iI-oxapir-A-morfolin- -ilo ' lg-3 tiofen-2-il-oxapir-A-piperidin-1 -¡lo lg-4 tiofen-2-il-oxapir-A-[1 ,4]oxazepan-4-ilo lg-5 tiofen-2-il-oxapir-A-[ ,2,3]triazol-1-ilo lg-6 tiofen-2-il-oxapir-A-[ ,2,4]triazol-1 -No lg-7 tiofen-2-il-oxapir-A-tiomorfolin-4-ilo lg-8 tiofen-2-il-oxapir-A-imidazol-1 -ilo lg-9 tiofen-2-il-oxapir-A-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-ilo lg-10 tiofen-2-i!-oxapir-A-azetidin-1 -ilo lg- 1 tiofen-2-il-oxapir-A-imidazolidin-1 -No lg-12 tiofen-2-il-oxapir-A-piperazin-1-ilo lg-13 tiofen-2-il-oxapir-A-pirazol-1 -ilo lg-1 tiofen-2-il-oxapir-A-tiazolidin-3-ilo lg-15 tiofen-2-il-oxapir-A-pirrolidin-1-ilo lg- 6 tiofen-2-il-oxapir-A-piridin-2-ilo lg-17 tiofen-2-il-oxapir-A-piridin-3-ilo lg-18 tiofen-2-il-oxapir-A-piridin-4-ilo lh-1 pirimidin-5-il-oxapir-A-fenilo lh-2 pirimidin-5-il-oxapir-A-morfolin-4-ilo lh-3 pirimidin-5-il-oxapir-A-piperidin-l -ilo lh-4 pirimidin-5-il-oxapir-A-[1 ,4]oxazepan-4-ilo lh-5 pirimidin-5-il-oxapir-A-[1 ,2,3]triazol-1-ilo lh-6 pirimidin-5-il-oxapir-A-[1 ,2,4]triazol-1-ilo lh-7 pirimidin-5-il-oxapir-A-tiomorfolin-4-ilo lh-8 pirimidin-5-il-oxapir-A-imidazol-1-ilo lh-9 pirimidin-5-il-oxapir-A-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il0 lh-10 p¡r¡m¡d¡n-5-N-oxap¡r-A-azet¡d¡n-1-¡lo lh-1 1 pirimidin-5-il-oxapir-A-imidazolidin-1-ilo lh-12 pirimidin-5-il-oxapir-A-piperazin-1-ilo lh-13 p¡r¡m¡d¡n-5-il-oxapir-A-pirazol-1 -ilo lh-14 pirimidin-5-il-oxapir-A-tiazolidin-3-ilo lh-15 p¡rimid¡n-5-il-oxap¡r-A-pirrolidin-1 -ilo lh-16 pirimidin-5-il-oxapir-A-piridin-2-ilo lh-17 pirimidin-5-il-oxapir-A-piridin-3-ilo lh- 8 pirimidin-5-il-oxapir-A-piridin-4-ilo lk-1 fenil-oxapir-CH2-fenilo lk-2 fenil-oxapir-CH2-morfol¡n-4-ilo lk-3 fenil-oxapir-CH2-piperidin-1 -ilo lk-4 fenil-oxapir-CH2-[1 ,4]oxazepan-4-ilo lk-5 fenil-oxapir-CH2-[1 ,2,3]triazol-1 -ilo lk-6 fenil-oxapir-CH2-[1 ,2,4]triazol-1 -ilo lk-7 fenil-oxap¡r-CH2-tiomorfolin-4-iIo lk-8 fenil-oxapir-CH2-imidazol-1 -ilo lk-9 fenil-oxapir-CH2-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo lk- 0 fenil-oxapir-CH2-azetidin-1-ilo lk-1 1 fenil-oxapir-CH2-imidazolidin-1-ilo lk-12 fenil-oxapir-CH2-piperazin-1 -ilo lk-13 fenil-oxapir-CH2-pirazol-1-ilo - - -lk-14 feniI-oxapir-CH2-tiazol¡din-3-ilo lk-15 fenil-oxapir-CH2-pirrolidin-1 -ilo lk-16 fenil-oxapir-CH2-piridin-2-ilo lk-17 fenil-oxapir-CH2-piridin-3-ilo lk-18 fenil-oxapir-CH2-piridin-4-ilo lm-1 furan-2-il-oxapir-CH2-fenilo lm-2 furan-2-il-oxapir-CH2-morfolin-4-ilo lm-3 furan-2-il-oxapir-CH2-piperidin-1-ilo lm-4 furan-2-il-oxapir-CH2-[1 ,4]oxazepan-4-ilo lm-5 furan-2-il-oxapir-CH2-[1 ,2,3]triazol-1-ilo lm-6 furan-2-il-oxapir-CH2-[1 ,2,4]triazol-1 -ilo lm-7 furan-2-il-oxapir-CH2-tiomorfolin-4-ilo lm-8 furan-2-il-oxapir-CH2-imidazol-1 -ilo lm-9 furan-2-il-oxapir-CH2-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo lm-10 furan-2-il-oxap'ir-CH2-azetidin-1-ilo lm-11 furan-2-il-oxapir-CH2-imidazolidin-1 -ilo lm-12 furan-2-il-oxapir-CH2-piperazin-1-ilo lm-13 furan-2-il-oxapir-CH2-pirazol-1-ilo lm-14 furan-2-il-oxapir-CH2-tiazolidin-3-ilo lm-15 furan-2-il-oxapir-CH2-pirrolidin-1-ilo lm-16 furan-2-il-oxapir-CH2-piridin-2-ilo lm-17 furan-2-il-oxapir-CH2-piridin-3-ilo lm-18 furan-2-il-oxapir-CH2-piridin-4-ilo ln-1 piridin-4-il-oxapir-CH2-fenilo ln-2 - piridin-4-il-oxapir-CH2-morfolin-4-ilo ln-3 piridin-4-il-oxapir-CH2-piperidin-1-ilo ln-4 piridin-4-il-oxapir-CH2-[1 ,4]oxazepan-4-ilo ln-5 piridin^-il-oxapir-CH2-[1 ,2,3]triazol-1-ilo - ln-6 pirid¡n-4-il-oxapir-CH2-[1 ,2,4]triazol-1-¡lo ln-7 p¡ridin-4-il-oxapir-CH2-tiomorfol¡n-4-ilo ln-8 piridin-4-il-oxapir-CH2-imidazol-1 -ilo ln-9 piridin-4-il-oxapir-CH2-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo ln-10 piridin-4-iI-oxapir-CH2-azetidin-1-ilo ln-1 1 pirid¡n-4-il-oxap¡r-CH2-imidazolidin-1 -ilo ln- 2 pir¡din-4-il-oxap¡r-CH2-piperazin-1-¡lo ln-13 piridin-4-il-oxapir-CH2-pirazol-1-ilo ln-14 piridin-4-il-oxapir-CH2-tiazolidin-3-ilo ln-15 pir¡din-4-¡l-oxapir-CH2-pirrolidin-1-ilo ln-16 p¡r¡din-4-il-oxapir-CH2-pir¡din-2-¡lo ln-17 p¡r¡din-4-il-oxapir-CH2-piridin-3-ilo ln-18 piridin-4-il-oxapir-CH2-piridin-4-ilo lp-1 piridin-3-il-oxapir-CH2-fenilo lp-2 p¡r¡d¡n-3-¡l-oxap¡r-CH2-morfol¡n-4-¡lo lp-3 piridin-3-il-oxapir-CH2-piperidin-1 -No lp-4 pir¡din-3-il-oxapir-CH2-[1 ,4]oxazepan-4-ilo lp-5 p¡r¡din-3-il-oxapir-CH2-[1 ,2,3]triazol-1-ilo lp-6 p¡ridin-3-il-oxapir-CH2-[1 ,2,4]triazol-1-ilo lp-7 pir¡din-3-il-oxap¡r-CH2-tiomorfolin-4-ilo lp-8 p¡ridin-3-il-oxapir-CH2-imidazol-1 -ilo lp-9 piridin-3-il-oxapir-CH2-2-oxa-5-azabiciclo[2r2.1]hept-5-ilo lp-10 piridin-3-il-oxapir-CH2-azetidin-1 -ilo lp-1 1 piridin-3-il-oxapir-CH2-im¡dazolidin-1 -¡lo lp-12 piridin-3-il-oxapir-CH2-piperazin-1-¡lo lp-13 piridin-3-il-oxapir-CH2-pirazol-1 -ilo lp-14 piridin-3-il-oxapir-CH2-tiazolidin-3-ilo lp-15 piridin-3-¡l-oxap¡r-CH2-pirrolidin-1 -ilo lp-16 p¡rid¡n-3-¡l-oxapir-CH2-pindin-2-ilo lp- 7 piridin-3-il-oxapir-CH2-piridin-3-ilo lp-18 piridin-3-il-oxapir-CH2-piridin-4-ilo lq-1 tiofen-2-il-oxapir-CH2-fenilo lq-2 tiofen-2-il-oxapir-CH2-morfolin-4-ilo lq-3 tiofen-2-il-oxapir-CH2-piperidin-1-ilo lq-4 tiofen-2-il-oxapir-CH2-[1 ,4]oxazepan-4-ilo lq-5 tiofen-2-il-oxapir-CH2-[1 ,2,3]triazol-1-ilo lq-6 tiofen-2-il-oxapir-CH2-[1 ,2,4]triazol-1-ilo lq-7 tiofen-2-il-oxapir-CH2-tiomorfolin-4-ilo lq-8 tiofen-2-il-oxapir-CH2-imidazol-1-ilo lq-9 tiofen-2-il-oxapir-CH2-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo lq-10 tiofen-2-il-oxapir-CH2-azetidin-1 -ilo lq-1 1 tiofen-2-il-oxapir-CH2-imidazolidin-1-ilo lq-12 tiofen-2-il-oxapir-CH2-piperazin-1-ilo lq-13 tiofen-2-il-oxapir-CH2-pirazol-1-ilo lq-14 tiofen-2-il-oxapir-CH2-tiazolidin-3-ilo lq-15 tiofen-2-il-oxapir-CH2-pirrolidin-1-ilo lq-16 tiofen-2-il-oxapir-CH2-piridin-2-ilo lq-17 tiofen-2-N-oxapir-CH2-piridin-3-ilo lq-18 tiofen-2-il-oxapir-CH2-piridin-4-ilo lr-1 - pirimidih-5-il-oxapir-CH2-fenilo lr-2 pirimidin-5-i -oxapir-CH2-morfol¡n-4-ilo lr-3 pirimidin-5-i -oxap¡r-CH2-piper¡din-1 -ilo lr-4 pirimidin-5-i -oxap¡r-CH2-[1 ,4]oxazepan-4-ilo lr-5 pirimidin-5-i -oxapir-CH2-[1 ,2,3]triazol-1 -ilo ir-6 pirimidin-5-i -oxapir-CH2-[ ,2,4]triazol-1 -ilo lr-7 pirimidin-5-i -oxapir-CH2-tiomorfolin-4-ilo lr-8 pirimidin-5-i -oxapir-CH2-imidazol-1-ilo lr-9 pirimidin-5-i -oxapir-CH2-2-oxa-5razabiciclo[2.2.1 ]hept-5-ilo lr-10 pirimidin-5-i l-oxapir-CH2-azetidin-1 -ilo lr-1 pirimidin-5-i l-oxapir-CH2-imidazolidin-1 -ilo lr-12 pirimidin-5-i l-oxapir-CH2-piperazin-1 -ilo lr-13 pirimidin-5-i l-oxapir-CH2-pirazol-1 -ilo lr-14 pirimidin-5-i l-oxapir-CH2-tiazolidin-3-ilo lr-15 p¡rimid¡n-5-¡ l-oxapir-CH2-pirrolidin-1 -ilo lr-16 pirimidin-5-i l-oxapir-CH2-piridin-2-ilo lr-17 pirimidin-5-i l-oxapir-CH2-piridin-3-ilo lr-18 pirimidin-5-i l-oxapir-CH2-p¡ridin-4-ilo donde en los compuestos de las fórmulas la-1 a la-6, lb-1 a lb-18, le 18, ld- a ld-18, le-1 a le-18, lf- a lf-18, lg-1 a lg-18, lh-1 a lh-18, lk-1 a Ik- 18, lm-1 a lm-18, ln-1 a ln-18, lp-1 a lp-18, lq-1 a lq-18, lr-1 a lr-18, los grupos A, R1, R2 y R3 se definen como en los compuestos de la fórmula I o •en cualquier modalidad especificada en la presente memoria, y los grupos fenilo, furan-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tiofen-2-ilo y pirimidin-5-ilo que representan R2 en la fórmula I están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos dé carbono del anillo con sustituyéntes R22 iguales o diferentes, y los grupos fenilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, [1 ,4]oxazepan-4-ilo, [1 ,2,3]triazol-1-ilo, [1 ,2,4]triazol-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, imidazol-1-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-ilo, azetidin-1 -ilo, imidazolidin-1 -ilo, piperazin-1-ilo, pirazol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo unidos al grupo A o al grupo CH2 que representa A en la fórmula I, donde los grupos representan el grupo R3 en la fórmula I, están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes y, en el caso de los grupos imidazolidin-1-ilo y piperazin-1-ilo, uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 y, en el caso de los grupos tiomorfolin-4-ilo y tiazolidin-3-ilo, el átomo de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo.
Otro de estos ejemplos son compuestos de la fórmula I, en la que A es -(CR4R5)a-CR6R7-(CR8R9)b-, donde a y b se eligen independientemente entre sí entre 0 y 1 ; R1 se elige entre alquilo (C-1 -C6) , alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C-6), cicloalquil (C3-C7)-CuH2u- y Het1-CuH2u-, donde u se elige entre 0, 1 , 2 y 3; R2 se elige entre fenilo, naftilo y un resto de un heterociclo monocíclico o bicíclico, aromático, de 5 miembros a 10 miembros, que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R21 , y- donde el fenilo, naftilo y el resto de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes; R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o ¡nsaturado, de 4 miembros a 10 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes; R4, R5, R8 y R9 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y alquilo (C1-C4); R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y alquilo ( C4) o juntos son alcanodiilo (C2-C8); R21 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CVH2V-, donde v se elige entre 0, 1 y 2; R22 se elige entre halógeno, hidroxi, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (Ci-C4), aminocarbonilo, aminosulfonilo, R23, R23-0-, R23-NH-, R 3-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(0)-, R 3-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R24-O- y R24-C(0)-¡ R23 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquil (C1 -C4)- S(0)m-, amino, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), aminocarbonilo, R24, R24-C(0)-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, - R2 -NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; R24 es un resto de un anillo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el . anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; R25 se elige entre alquilo (Ci -C6) y cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (Ci -C4), amino, alquilamino (CrC4), di(alquil (Ci -C4))amino, hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C1-C4), y donde w se elige entre 0, 1 y 2; R26 se elige entre alquilo (C-|-C4) y cicloalquil (C3-C )-CXH2X-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (Ci -C ), hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (Ci-C4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2; R27 se elige entre halógeno, alquilo (Ci -C4), hidroxi, alquiloxi (CrC4), oxo, ciano, hidroxicarbonil-CyH2y-, alquiloxicarbonil (Ci-C4)-CyH2y- y aminocarbonil-CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2, 3 y 4; R31 se elige entre alquilo (Ci-C ), fenil-CqH2q-, alquilsulfonilo (Ci -C ), alquilcarbonilo- (d-C4) y R33-0-C(0)-, donde q se elige entre 1 , 2 y 3, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (CrC4), alquiloxi (C C4) y ciano; - R se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (C-1 -C4), alquiloxi (C!-C^-alquilo (C -C4), hidroxi, alquiloxi (C^C4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C1-C4), di(alquil (C-i-C4))amino, alquilcarbonilamino (C1-C4), alquilsulfonilamino (C1-C4) , nitro, ciano, alquilcarbonilo (C1-C4) , hidroxicarbonilo, R34-0-C(0)-, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C1-C4), di(alquil (C^ C4))aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenil-CrH2r y Het2-CrH2r, donde los números r se eligen independientemente entre sí .entre 0, 1 , 2 y 3, y donde el fenilo y Het2 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C-1-C4), alquiloxi (C1-C4) y ciano; R33 y R34 se eligen independientemente entre sí entre alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C7)-CsH2s- y fenil-CtH2t-, donde s se elige entre 0, 1 y 2 y t se elige entre 1 y 2; Het1 es un resto de un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende de 1 a 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S y que se une a través de un átomo de carbono del anillo, donde el resto de un heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre flúor y alquilo (C1-C4); Het2 es un resto de un heterociclo monocíclicor aromático, de-5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno -del anillo puede llevar un átomo. de hidrógeno o. un sustituyente alquilo (C-r C4); m se elige entre O, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí; donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre flúor y alquilo (C1-C4); donde todos los grupos alquilo, alcanodiilo, CqH2q, CrH2r, CsH2s, CtH2t, CUH2U1 CvH2v, CwH2w, CxH2x, CyH2y, alquenilo y alquinilo, independientemente entre sí e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor; en cualquiera de sus formas este reoisomé ricas o una mezcla de formas estereoisoméricoas en cualquier relación y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos y solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos.
Otro de estos ejemplos son los compuestos de la fórmula I, en la que A es -(CR4R5)a-CR6R7-, donde a se elige entre 0 y ; R1 se elige entre alquilo (Ci-C6), cicloalquil (C3-C7)-CuH2u- y Het -CuH2u-, donde u se elige entre 0, 1 y 2; R2 se elige entre fenilo y un resto de un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros a 6 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógéno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R21 , y donde el fenilo y el resto de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes; R3 se elige entre fenilo y un resto de un anillo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátómos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N , O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes; R4, R5, R8 y R9 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno y alquilo (C1-C4); R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno y alquilo (Ci -C4) o juntos son alcanodiilo (C2-C5); R2 se elige entre alquilo (Ci -C4); R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(0)-, R23-N(R23)-C(0)-, R24, R24-0- y R24-C(0)-; R23 es alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4) , R24, R24-C(0)-, R 5-0-, R25-NH-, R25-N(R25)- y R25-C(0)-NH-; R24 es un resto de un anillo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 - miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 ó 2 heteroátómos en el anillo ¡guales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; R25 se elige entre alquilo (CrC6), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (C-| -C ), di(alquil (C1-C4))amino, hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (Ci-C4) ; R26 se elige entre alquilo (C1-C4), donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre hidroxi, hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C1-C4); R27 se elige entre flúor, alquilo (C-|-C4), hidroxicarbonil-CyH2y- y alquiloxicarbonil (Ci-C4)-CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; R31 se elige entre alquilo (Ci -C4), fenil-CqH2q- y alquilsulfonilo (C-i-C4), donde q se elige entre 1 y 2, y donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (CrC-4), alquiloxi (Ci -C4) y ciano; R32 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (Ci-C4), alquiloxi (C-i-C )-alquilo (Ci-C ), -hidroxi, alquiloxi (C-i--C ), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (Ci -C ), di(alquil (Ciclamino, alquilcarbonilo (C-i-C4), hidroxicarbonilo, R34-0-C(0)-, fenil-CrH2r y Het2-CrH2r, donde los números r- se eligen independientemente entre sí entre O, 1 y 2, y donde el fenilo y Het2 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquiloxi (C-r C4) y ciano; R34 se elige entre alquilo (CrC4); Het1 es un resto de un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 1 heteroátomo elegido entre N, O y S y que se une a través de un átomo de carbono del anillo, donde el resto de un heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre flúor y alquilo (C-i-C4); Het2 es un resto de un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C-p C4); m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí; donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre flúor y alquilo (C1-C4); donde todos los grupos alquilo, alcanodiilo, CqH2q, CrH2r, CuH2u y CyH2y, independientemente entre sí e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor, - . . en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricoas en cualquier relación y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos y solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos. 5 Otro de estos ejemplos son los compuestos de la fórmula I, en la que A es -CH2-; R1 se elige entre alquilo (C1-C6); R3 se elige entre fenilo y un resto de un anillo monocíclico, saturado o 0 insaturado, de 5 miembros a 7 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R3 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el fenilo y el 5 resto de un anillo están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes; y todos los otros grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualquier modalidad especificada de la invención o las definiciones de los elementos 0 estructurales, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, y sus sales ·-. - fisiológicamente aceptables, y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos.
Otro de estos ejemplos son los compuestos de la fórmula I, en la 5 . que . . . .
A es -CH2-; R1 se elige entre alquilo (C-|-C6); R2 se elige entre fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R22 iguales o diferentes; R3 se elige entre fenilo y un resto de un anillo monocíclico, saturado o insaturado, de 5 miembros a 7 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el fenilo y el resto de un anillo están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes; y todos los otros grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualquier modalidad especificada de la invención o las definiciones de los elementos estructurales, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente aceptables, y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos.
Otro de estos ejemplos son compuestos de la fórmula I, en la que R31 se elige entre alquilo (C1-C4) , fenil-CqH2q-, alquilsulfonilo (C1-C4) y alquilcarbonilo (Ci-C4), donde q se elige entre 1 , 2 y 3,- y donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquiloxi (Ci-C4) y ciano; - R se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7), hidroxi-alquilo (d-C4), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo (Ci-C4), hidroxi, alquiloxi (C-|-C4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C1-C4) , di(alquil (C-i-C4))amino, alquilcarbonilamino (C1-C4), alquilsulfonilamino (C1 -C4), nitro, ciano, alquilcarbonilo (C1-C4), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (Cr C4), d¡(alquil (Ci-C4))am¡nocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))am¡nosulfonilo, fenil-CrH2r- y Het2-CrH2r-, donde los números r se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2 y 3, y donde el fenilo y Het2 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (Ci-C4) y ciano; y todos los otros grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualquier modalidad especificada de la invención o las definiciones de los elementos estructurales, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente aceptables, y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos.
Otro aspecto de la presente invención son procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos, por los que pueden obtenerse los compuestos y que se resumen a continuación. En un proceso, un compuesto de la fórmula II se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula I, donde los grupos A, R1 , R2 y R3 en los compuestos de las fórmulas II y III se definen como en los compuestos de la fórmula I y además pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que después se convierte en el grupo final. El grupo L1 en los compuestos de la fórmula III es un grupo saliente nucleófilamente sustituible, por ejemplo un átomo de halógeno, tal como cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi tal como ariisulfoniloxi o alquiisuifoniloxi, tal como bencenosulfoniloxi, 4-nitrobencenosulfon¡loxi, 4-metilbencenosulfoniloxi (= tosiloxi), metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi. Los compuestos de la fórmula II también pueden presentarse en otra forma tautomérica, por ejemplo la forma de los derivados de 7-h¡drox¡-oxazolo[5,4-d]pirimidina respectivos en la que el átomo de hidrógeno móvil, que en la fórmula II está unido al átomo de nitrógeno de la posición 6 del sistema de anillos de oxazolopirimidina, se une al átomo de oxígeno unido al átomo de carbono del anillo de la posición 7. Siempre que pueda aplicarse, se aplica a todos los compuestos que aparecen en la preparación de Ios-compuestos de la fórmula I que pueden presentarse en cualquier otra forma tautomérica distinta de la representada en sus fórmulas.
La reacción de los compuestos de las fórmulas II y III es una reacción de sustitución nucleófila en el átomo de carbono del grupo R que lleva el grupo L1 y puede realizarse en condiciones convencionales para dichas reacciones que son bien conocidas por una persona especialista en la técnica. En general, la reacción se realiza en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado tal como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, un éter tal como tetrahidrofurano (THF), dioxano, éter dibutílico, éter diisopropílico o 1 ,2-dimetoxietano (DME), un alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol, una cetona tal como acetona o butan-2-ona, un éster tal como acetato de etilo o acetato de butilo, un nitrilo tal como acetonitrilo, una amida tal como ?,?-dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidin-2-ona (NMP), o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 40°C a aproximadamente 80°C, dependiendo de las particularidades del caso especificado. En general, es favorable para potenciar la nucleofilia del compuesto de la fórmula II y/o unir un ácido que se libera durante la reacción, añadir una base, por ejemplo una amina terciaria, tal como trietilamina, etildüsopropilamina o N-metilmorfolina, o una base inorgánica tal como un hidruro de metal alcalino, hidróxido, carbonato o hidrógenocarbonato como hidruro de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidrógenocarbonato de sodio, o un alcóxido.o amida tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, terc-butóxido de potasio, amida de sodio o diisopropilamida de litio. Un compuesto de la fórmula II también puede tratarse con una base y convertirse en una sal por separado antes de la reacción con el compuesto de la fórmula III. Aparte de por reacción con un compuesto de la fórmula III, un compuesto de la fórmula II también puede convertirse en un compuesto de la fórmula I por reacción con el alcohol respectivo de la fórmula R1-OH, en la que R1 se define como en los compuestos de la fórmula I y además pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor, en las condiciones de la reacción de Mitsunobu en presencia de un azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo y una fosfina tal como trifenilfosfina o tributilfosfina en un disolvente aprótico inerte, por ejemplo un éter tal como THF o dioxano (véase O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28).
Los compuestos de la fórmula II pueden obtenerse haciendo reaccionar un éster de ácido aminomalónico de la fórmula IV con un derivado de ácido carboxílico activado de la fórmula V para dar un compuesto de la fórmula VI, haciendo reaccionar el último compuesto con una amidina de la fórmula VII para dar un compuesto de la fórmula VIII, y ciclando el último compuesto con formación del sistema de anillos de oxazolo[5,4-d]pirimidina para dar el compuesto de la fórmula II.
VIII " Los grupos A, R2 y R3 en los compuestos de las fórmulas V, VI, VII y VIII se definen como en los compuestos de la fórmula I y además pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que después se convierte en el grupo final. El grupo R' en los compuestos de las fórmulas IV y VI puede ser un alquilo tal como alquilo (C-1-C3), por ejemplo, tal como metilo o etilo. El grupo L2 en los compuestos de la fórmula V es un grupo saliente nucleófilamente sustituible y en particular puede ser un átomo de halógeno, tal como cloro o bromo, y por lo tanto el compuesto de la fórmula V puede ser un haluro de ácido carboxílico. L2 también puede ser un grupo de la fórmula R2-C(0)-O y por lo tanto el compuesto de la fórmula V puede ser, por ejemplo, un anhídrido de ácido carboxílico. En las reacciones de este proceso, como en todas las demás reacciones realizadas en la preparación de los compuestos de la fórmula I, también pueden emplearse compuestos de partida y/o productos obtenidos en forma de una sal. Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas IV y VII pueden emplearse en forma de una sal de adición de ácidos tal como el hidrocloruro.
La reacción de los compuestos de las fórmulas IV y V puede realizarse en condiciones convencionales para la acilación de una amina con un derivado de ácido carboxílico activado tal como un haluro o anhídrido de ácido. En general, la reacción se realiza en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado tal como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, un éter tal como THF, dioxano, éter dibutílico, éter düsopropílico o DME, una cetona tal como acetona o butan-2-ona, un éster tal como acetato de etilo o acetato de butilo, o agua, o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente -10°C a aproximadamente 40°C, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C. En general, la reacción se realiza con adición de una base, por ejemplo una amina terciaria, tal como trietilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, o una base orgánica tal como un hidróxido, carbonato o hidrogenocarbonato de metal alcalino tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico o hidrogenocarbonato sódico. La reacción de los compuestos de las fórmulas VI y VII se realiza generalmente en un disolvente inerte, por ejemplo un alcohol tai como metanol, etanol o isopropanol, o un éter tal como THF, dioxano o DME, o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente 20°C a aproximadamente 80°C, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 40°C a aproximadamente 80°C, en presencia de una base, por ejemplo un alcóxido tal como metóxido sódico, etóxido sódico, metóxido potásico o terc-butóxido potásico. La ciclación.del compuesto de la fórmula VIII para dar el compuesto de la fórmula II puede realizarse favorablemente en presencia de un haluro de fósforo, tal como pentacloruro de fósforo u oxicloruro de fósforo o una mezcla de los mismos, en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado tal como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, a temperaturas de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C.
En otro proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I, un compuesto de la fórmula VI se hace reaccionar con una amidina de la fórmula IX en lugar de con una amidina de la fórmula VII, el compuesto obtenido de la fórmula X se cicla para dar un compuesto de la fórmula XI que después se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula XII, y el último compuesto se broma en el grupo -A-H para dar un intermedio de bromo de la fórmula XIII que puede convertirse en compuestos de la fórmula I por reacción con un compuesto de la fórmula XIV en caso de que el grupo R3 en el compuesto de la fórmula I se una a través de un átomo de nitrógeno del anillo, es decir, el átomo de nitrógeno representado en la fórmula XIV se una a un átomo de nitrógeno del anillo, o por reacción con otros compuestos como se resume a continuación.
Los grupos A, R1 , R2 y R3 en los compuestos de las fórmulas IX, X, XI, XII y XIII se definen como en los compuestos de la fórmula I y además pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que después se convierte en el grupo final. El grupo R3 en los compuestos de ta fórmula XIV se define como en los compuestos de la fórmula I y además pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que después se convierte en el grupo final, con la condición de que R3 comprenda al menos un átomo de nitrógeno del anillo que porte un átomo de hidrógeno. El grupo A en los compuestos de las fórmulas IX, X, XI, XII y XIII es un grupo TCR6R7- en el que R6 y R7 se definen como en los compuestos de la fórmula I. En una modalidad de la invención, por este proceso se obtienen compuestos de la fórmula I e intermedios de bromo respectivos de la fórmula XIII en los que el grupo A es el grupo -CH2-.
Las explicaciones dadas anteriormente con respecto a la reacción de los compuestos de las fórmulas VI y VII, la ciclación del compuesto de la fórmula VIII para dar el compuesto de la fórmula II y la reacción de los compuestos de las fórmulas II y III se aplican asimismo a la reacción de los compuestos de las fórmulas VI y IX, la ciclación del compuesto de la fórmula X para dar el compuesto de la fórmula XI y la reacción de los compuestos de las fórmulas XI y III, respectivamente. La bromación del compuesto de la fórmula XII para dar el compuesto de la fórmula XIII puede realizarse, por ejemplo, por medio de N-bromosuccinimida (NBS). Dicha bromación por medio de NBS se realiza generalmente en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo clorado tal como tetraclorometano, en presencia de un iniciador de radicales, por ejemplo azobisisobutironitrilo (AIBN), a temperaturas de aproximadamente 60°C a aproximadamente 100°C, por ejemplo a aproximadamente 80°C. Además del compuesto mono-bromado de la fórmula XIII, dicha bromación del compuesto de la fórmula XII puede conducir a un compuesto en el que los átomos de hidrógeno adicionales se reemplazan por átomos de bromo, en particular para dar un compuesto dibromado en el que en el grupo A, aparte del átomo de nitrógeno representado en la fórmula XII, otro átomo de hidrógeno, que representa R6 o R7, se reemplaza por un átomo de bromo. Por ejemplo, en caso de que el grupo -A-H en el compuesto de la fórmula XII sea el grupo -CH3, dicha bromación puede conducir al compuesto de la fórmula XIII en el que el grupo -A-Br es el grupo -ChbBr, y al compuesto respectivo que contiene el grupo -CHBr2 en lugar del grupo -CHaBr. Dichos compuestos di-bromados que contienen el grupo -CHBr2, los dos en forma aislada y en forma de una mezcla con el compuesto mono-bromado, pueden convertirse en los compuestos mono-bromados deseados de la fórmula XIII por tratamiento con un agente reductor adecuado tal como un fosfito de dialquilo, por ejemplo un di(alquil (Cr C4))fosfito tal como fosfito de dietilo. Dicha conversión por medio de un fosfito de dialquilo se realiza generalmente en un disolvente inerte, por ejemplo un éter tal como THF o dioxano o DME, a temperaturas de aproximadamente -10°C a aproximadamente 30°C, por ejemplo a aproximadamente 0°C, en presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria tal como etildiisopropilamina o trietiíamina. La reacción de un compuesto de la fórmula XIV, que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo a través del cual el grupo R3 se une al grupo A en el compuesto resultante de la fórmula l y al que se une el átomo de nitrógeno representado en la fórmula XIV, con un compuesto de la fórmula XIII, que es una reacción de sustitución nucleófila tal como la reacción de los compuestos de las fórmulas II y III, se realiza generalmente en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado tal como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, un - éter tal como THF, dioxano, éter dibutílico, éter diisopropílico o DME, un alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol, una cetona tal como acetona o butan-2-ona, un éster tal como acetato de etilo o acetato de butilo, un nitrilo ta í como acetonitrilo, una amida tal como DMF o NMP, o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, favorablemente con adición de una base, por ejemplo una amina terciaria, tal como trietilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, o una base orgánica tal como un hidruro, hidróxido, carbonato o hidrogenocarbonato de metal alcalino tal como hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio o hidrogenocarbonato sódico, o un alcóxido o amida tal como metóxido sódico, etóxido sódico, metóxido potásico, terc-butóxido potásico, amida sódica o diisopropilamida de litio, donde el compuesto de la fórmula XIV también puede tratarse con una base y convertirse en una sal por separado antes de la reacción con el compuesto de la fórmula XIII.
Por reacción del intermedio de bromo de la fórmula XIII con un ácido borónico o un derivado de ácido borónico de la fórmula XV, pueden prepararse compuestos de la fórmula I en la que el grupo R3 en el compuesto de la fórmula I se une a través de un átomo de carbono del anillo.
XIII I El grupo R3 en los compuestos de la fórmula XV se define como en los compuestos de la fórmula I y además pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que después se convierte en el grupo final. El grupo R" en los compuestos de la fórmula XV puede ser hidrógeno, es decir, el compuesto de la fórmula XV puede ser un ácido borónico, o R" puede ser un alquilo tal como alquilo (CTC4), es decir, el compuesto de la fórmula XV puede ser, por ejemplo, un éster de ácido borónico. La reacción del compuesto de la fórmula XV, que puede ser un ácido cicloalquilborónico opcionalmente sustituido, ácido arilborónico incluyendo ácido fenilborónico, o ácido heteroarilborónico o derivado del mismo, por ejemplo, con un compuesto de la fórmula XIII se realiza generalmente en presencia de un compuesto de paladio catalítico, por ejemplo una sal de paladio (II) tal como acetato de paladio (II), que puede emplearse en presencia de una fosfina tal como triciclohexilfosfina o trifenilfosfina, o un complejo de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), y una base, por ejemplo un carbonato o fosfato de metal alcalino tal como carbonato sódico o fosfato tripotásico, en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarbono, tal como benceno, tolueno o xileno, o un éter, tal como THF, dioxano o D E, o agua, o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente 60°C a aproximadamente 140°C, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 80°C a aproximadamente 20°C.
En otro proceso para la preparación de los compuestos - de la -fórmula I, un compuesto de la fórmula VI se hace reaccionar con tiourea, el compuesto obtenido de la fórmula XVI se alquila en el átomo de azufre, por ejemplo se metila con yodometano para dar un compuesto de la fórmula .
XVII, el compuesto de la fórmula XVII se cicla para dar un compuesto de la fórmula XVIII que después se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula XIX, y el último compuesto se oxida para dar un compuesto de la fórmula XX que puede convertirse en un compuesto de la fórmula I por reacción con un compuesto organometálico de la fórmula XXI.
Los grupos A, R1, R2 y R3 en los compuestos de las fórmulas XVI, XVII, XVIII, XIX, XX y XXI se definen como en los compuestos de la fórmula I y además pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que después se convierte en el grupo final. El grupo en los compuestos de las fórmulas XXI es un grupo haluro de magnesio Mg-Hal, en el que Hal es cloro, bromo o yodo, es decir, el compuesto de la fórmula XXI es un compuesto de Grignard, o litio, es decir, el compuesto de la fórmula XXI es, por ejemplo, un compuesto de organolitio.
La reacción de un compuesto de la fórmula VI con tiourea se realiza en un disolvente inerte, por ejemplo un alcohol tal como alcanol ((- C3) tal como etanol, a temperaturas de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C, por ejemplo a aproximadamente 60°C, en presencia de una base, por ejemplo un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido sódico, etóxido sódico, metóxido potásico o terc-butóxido potásico. La metilación del compuesto de la fórmula XVI con yodometano se realiza favorablemente con adición de una base, por ejemplo un hidróxido o alcóxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico o metóxido potásico, en un disolvente inerte, por ejemplo un éter tal como THF, dioxano o DME, un alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol, una amida tal como DMF o NMP, o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C. La secuencia de etapas en la preparación de los compuestos de la fórmula XVII también puede cambiarse y primero se hace reaccionar un éster de ácido aminomalonico de la fórmula IV tal como el éster dietílico con tiourea en presencia de un alcóxido de metal alcalino tal como etóxido sódico, y después el átomo de azufre se alquila, por ejemplo se metila con yodometano, y el producto obtenido se acila con un compuesto de la fórmula V (véase M. H. Holschbach et al., Eur. J. ed. Chem. 41 (2006), 7-15). Las explicaciones dadas anteriormente con respecto a la delación del compuesto de la fórmula VIII para dar el compuesto de la fórmula II y la reacción de los compuestos de las fórmulas II y III se aplican asimismo a la ciclación del compuesto de la fórmula XVII para dar el compuesto de la fórmula XVIII y la reacción de los compuestos de las fórmulas XVIII y III, respectivamente. La oxidación del grupo CH3-S- en un compuesto de la fórmula XIX para dar la sulfona de la fórmula XX puede realizarse por medio de peróxido de hidrógeno o un perácido tal como ácido 3-cloroperbenzoico o ácido monoperoxiftálico en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo clorado tal como diclorometano o cloroformo o un éster tal como acetato de etilo o acetato de butilo, a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, por ejemplo a aproximadamente 20°C. La reacción del compuesto de la fórmula XX con el compuesto organometálico de la fórmula XXI se realiza en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo tal como benceno o hexano o un éter tal como THF, dioxano, éter dibutílico, éter diisopropílico o DME, o una mezcla de disolventes, con · o sin la adición de una sal, por ejemplo un haluro de litio tal como cloruro de litio, a temperaturas de aproximadamente -70°C a aproximadamente 80°C, por ejemplo a temperaturas- de aproximadamente 0°C a . aproximadamente 40°C, dependiendo de las circunstancias del caso específico. Los compuestos de la fórmula I también pueden obtenerse directamente a partir de compuestos de la fórmula XIX, sin oxidación del grupo CH3-S-, en una reacción de tipo Liebeskind con un ácido borónico de la fórmula XXII (véase L. S Liebeskind et al., Org. Lett. 4 (2002), 979-981). Los grupos A y R3 en los compuestos de la fórmula XXII se definen como en los compuestos de la fórmula I y además pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que después se convierte en el grupo final.
En otro proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I, un éster de ácido aminomalónico de la fórmula IV se hace reaccionar con una amidina de la fórmula VII para dar un compuesto de la fórmula XXIII que después se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula XXIV, el compuesto de la fórmula XXIV se hace reaccionar con tiofosgeno para dar un compuesto de la fórmula XXV, el último compuesto se alquila en el átomo de azufre, por ejemplo se metila con yodometano para dar un compuesto de la fórmula XXVI, y el compuesto de la fórmula XXVI se convierte en un compuesto de la fórmula I por reacción con un ácido borónico de la fórmula XXVII.
IV XXIII Los grupos A, R1, R2 y R3 en los compuestos de las fórmulas XXIII, XXIV, XXV, XXVI y XXVII se definen como en los compuestos de la fórmula I y además pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que después se convierte en el grupo final. Las explicaciones dadas anteriormente con respecto a las reacciones realizadas en otros procesos se aplican asimismo a las reacciones del tipo respectivo realizadas en este proceso. La reacción de los compuestos dé la fórmula XXIII con tiofosgeno puede realizarse en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado tal como benceno, tolueno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroétano, un éter tal como THF, dioxano o DME, o una amida tal como DMF o NMP, o una mezcla de disolventes, con o sin la adición de una base, por ejemplo un carbonato de metal alcalino tal como carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio o una amina terciaria tal como trietilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, a temperaturas de aproximadamente -10°C a aproximadamente 80°C, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C. La reacción de los compuestos de las fórmulas XXVI y XXVII para dar un compuesto de la fórmula I puede realizarse en las condiciones de la reacción de Liebeskind (véase L. S. Liebeskind et al., Org. Lett. 4 (2002), 979-981) en presencia de un compuesto de paladio tal como tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), que puede emplearse en presencia de una fosfina tal como tri(furan-2-il)fosfina o trifenilfosfina, o un complejo de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), y un compuesto de cobre tal como una sal de cobre (I) tal como tiofeno-2-carboxilato de cobre (I), en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo tal como benceno, tolueno o xileno, o un éter tal como THF, dioxano o DME, o agua, o una mezcla de disolventes, con o sin la adición de un ácido de Lewis, por ejemplo acetato de zinc, a temperaturas de aproximadamente 30°C a aproximadamente 100°C, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 40°C a aproximadamente 80°C.
Los compuestos de la fórmula I también pueden obtenerse a partir de un compuesto de la fórmula XXVI oxidando el grupo CH3-S- para dar la sulfona y haciendo reaccionar el compuesto obtenido que contiene el grupo CH3-S(0)2- en lugar del grupo CH3-S- con un compuesto- organometálico de la fórmula R2-M, donde M se define como en los compuestos de la fórmula XXI, de forma análoga a la resumida anteriormente con respecto a la oxidación del compuesto de la fórmula XIX para dar el compuesto de la fórmula XX y la reacción de los compuestos de las fórmulas XX y XXI.
En otro proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I, se activa un ácido oxazol-4-carboxílico de la fórmula XXVIII, por ejemplo por conversión en el cloruro de ácido carboxílico de la fórmula XXIX, y después se hace reaccionar con una amidina de la fórmula VII para dar un compuesto de la fórmula II que después puede convertirse en un compuesto de la fórmula I como se ha resumido anteriormente.
XXVIII XXIX II El grupo R2 en los compuestos de las fórmulas XXVIII y XXIX se define como en los compuestos de la fórmula I y además pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que después se convierte en el grupo final. El grupo L3 en los compuestos de las fórmulas XXVIII y XXIX es un grupo saliente, por ejemplo un grupo etoxi o cloro. La conversión del ácido carboxílico de la fórmula XXVIII en el cloruro de ácido de la fórmula XXIX puede realizarse en condiciones convencionales, por ejemplo por medio de cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. La reacción de los compuestos de las fórmulas XXIX y VII para dar un compuesto de la fórmula II puede realizarse adiando primero la amidina en presencia de una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo clorado tal como diclorometano, un éter tal como THF, dioxano o DME, o agua, o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C, calentando el compuesto obtenido en tolueno a la temperatura de reflujo y posteriormente tratándolo con una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico o potásico en un disolvente inerte, por ejemplo un alcohol tal como un alcanol (C^Ca) tal como etanol a temperaturas de aproximadamente 10°C a aproximadamente 40°C, por ejemplo a aproximadamente 20°C, de forma análoga a la descrita en I. J. Turchi et al., Synthesis (1983), 837-839. En un enfoque similar para la formación del sistema de anillos de oxazolo[5,4-d]pirimidina, un 5-amido-4-ciano-oxazol puede ciclarse por tratamiento con peróxido de hidrógeno y un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico en agua a aproximadamente 00°C de forma análoga a la descrita en A. B. A. Jansen et al., J. Chem. Soc. (1961 ), 405-41 1 , por ejemplo un 5-acetamido-4-ciano-oxazol tal como 5-acetamido-4-ciano-2-fenil-oxazol que puede ciclarse para dar el compuesto de la fórmula XI en la que A es -CH2-y R2 es fenilo que después puede convertirse en compuestos de la fórmula I como-se ha resumido anteriormente.
Otros compuestos de la fórmula I pueden obtenerse a partir de compuestos adecuados preparados de acuerdo con los procesos descritos anteriormente por funcionalización o modificación de grupos funcionales contenidos, de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo por esterificación, amidación, hidrólisis, eterificación, alquilación, acilación, sulfonilación, reducción, oxidación, conversión en sales, y otros. Por ejemplo, un grupo hidroxi, que puede liberarse a partir de un grupo éter por escisión de éter, por ejemplo por medio de tribromuro de boro, o a partir de un grupo hidroxi protegido por desprotección, puede esterificarse para dar un éster de ácido carboxílico o un éster de ácido sulfónico, o eterificarse. Las eterificaciones de grupos hidroxi pueden realizarse favorablemente por alquilación con el compuesto de halógeno respectivo, por ejemplo un bromuro o yoduro, en presencia de una base, por ejemplo un carbonato de metal alcalino tal como carbonato potásico o carbonato de cesio en un disolvente inerte, por ejemplo una amida tal como DMF o NMP o una cetona tal como acetona o butan-2-ona, o con el alcohol respectivo en las condiciones de la reacción de itsunobu indicada anteriormente. Un grupo hidroxi puede transformarse en un haluro por tratamiento con un agente de halogenación. Un átomo de halógeno puede reemplazarse con una diversidad de grupos en una reacción de sustitución que puede también ser una reacción catalizada por metales de transición. Un grupo nitro puede reducirse a un grupo amino, por ejemplo por hidrogenación catalítica. Un grupo amino puede modificarse en condiciones convencionales para la alquilación, por ejemplo por reacción con un compuesto de halógeno o por aminación reductora de un compuesto de carbonilo, o para la acilación o sulfonilación, por ejemplo por reacción con un derivado de ácido carboxílico reactivo, tal como un cloruro o anhídrido de ácido o un cloruro de ácido sulfónico, o con un ácido carboxílico activado que puede obtenerse a partir del ácido carboxílico por tratamiento con un agente de acoplamiento tal como ?,?'-carbonildiimidazol (CDI), una carbodiimida tal como, por ejemplo, 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), tetrafluoroborato de 0-(ciano(etoxicarbonil)metilenoamino)-?,?,?',?'-tetrametiluronio (TOTU), o tetrafluoroborato de [(benzotriazol-1-iloxi)-dimetilamino-metileno]-dimetil-amonio (TBTU). Un grupo éster carboxílico puede hidrolizarse bajo condiciones ácidas o básicas para dar un ácido carboxílico. Un grupo ácido carboxílico puede activarse o convertirse en un derivado reactivo como se ha mencionado anteriormente y hacerse reaccionar con un alcohol o una amina o amoniaco para dar un éster o amida. Una amida primaria puede deshidratarse para dar un nitrilo. Un átomo de azufre en un grupo alquil-S- o en un anillo heterocíclico puede oxidarse con un peróxido tal como peróxido de hidrógeno o un perácido para dar un resto sulfóxido S(O) o un resto sulfona S(O)2. Un grupo ácido carboxílico, un grupo éster de ácido carboxílico y un grupo cetona puede reducirse a un alcohol, por ejemplo por medio de un hidruro complejo tal como hidruro de aluminio y litio, borohidruro de litio o borohidruro sódico.
Todas las reacciones usadas en las síntesis anteriores de los compuestos de la fórmula I se conocen per se por el especialista en la técnica y pueden realizarse en condiciones convencionales de acuerdo con o análogamente a procedimientos descritos en la bibliografía, por ejemplo en Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemístry), Thieme-Verlag,- Stuttgart, or Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. Si se desea, los compuestos obtenidos de la fórmula I, así como cualquier compuesto intermedio, pueden purificarse mediante procedimientos de purificación convencionales, por ejemplo por recristalización o cromatografía. Como ya se ha mencionado, todos los compuestos de partida e intermedios empleados en las síntesis anteriores que contienen un grupo ácido o básico, también pueden emplearse en forma de sales, y todos los intermedios y compuestos diana finales también pueden obtenerse en forma de sales. Asimismo, como ya se ha mencionado anteriormente, dependiendo de las circunstancias del caso específico, con el fin de evitar un curso indeseado de una reacción o reacciones adversas durante la síntesis de un compuesto, en general puede ser necesario o ventajoso bloquear temporalmente los grupos funcionales introduciendo grupos protectores y desprotegerlos en forma de grupos precursores que posteriormente se convierten en los grupos funcionales deseados. Como ejemplos de grupos protectores se pueden mencionar los grupos protectores amino que pueden ser grupos acilo o grupos alquiloxicarbonilo, por ejemplo un grupo terc-butiloxicarbonilo (= Boc) que se puede eliminar por tratamiento con ácido trifluoroacético (= TFA), un grupo benciloxicarbonilo que se puede eliminar por hidrogenación catalítica o un grupo fluoren-9-ilmetoxicarbonilo que se puede eliminar por tratamiento con piperidina, y grupos protectores de ácido carboxílico que se pueden proteger como grupos éster, como ésteres terc-butílicos que se pueden desproteger por tratamiento con ácido trifluoroacético, o ésteres bencílicos que se pueden desproteger por hidrogenación catalítica. Como un ejemplo de un grupo precursor, puede mencionarse el grupo, nitro, que. puede convertirse en un grupo amino por reducción, por ejemplo por hidrogenación catalítica. Dichas estrategias sintéticas, y grupos protectores y grupos precursores que son adecuados en un caso específico, se conocen por el especialista.
Otro aspecto de la presente invención son los nuevos compuestos de partida e intermedios que aparecen en la síntesis de los compuestos de la fórmula I, incluyendo los compuestos de las fórmulas II, III, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII y XXIX, en las que A, R1, R2, R3, R", L1, L2, L3 y M son como se han definido anteriormente, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, y sus sales, y solvatos de cualquiera de ellos, y su uso como intermedios. La invención también incluye todas las formas tautoméricas de dichos intermedios y compuestos de partida. Todas las explicaciones dadas anteriormente y las realizaciones especificadas anteriormente con respecto a los compuestos de la fórmula I se aplican asimismo a dichos intermedios y compuestos de partida. Un aspecto de la invención consiste, en particular, en los nuevos compuestos de inicio e intermedios específicos descritos en esta memoria. Indistintamente de si se describen como un compuesto libre y/o como una sal específica, son un aspecto de la invención tanto en la forma de los compuestos libres como -en la-forma de sus sales y, si se describe una sal específica, también en la forma de esta sal específica y en la forma de sus solvatos.
Los compuestos de la fórmula I son compuestos farmacológicamente. activos útiles que modulan él receptor Edg-1 y, más específicamente, actúan como agonistas eficaces de Edg-1 , y que pueden emplearse como agentes farmacéuticos o como ingredientes activos de composiciones farmacéuticas o medicamentos, y usarse para el tratamiento de diversas enfermedades. La acción agonista de Edg-1 también incluye la posibilidad de deterioro funcional de la señalización del receptor Edg-1 debido a taquifilaxis o desensibilización del receptor que es deseable en el tratamiento de ciertas enfermedades. La eficacia de los compuestos de la fórmula I puede demostrarse en el ensayo farmacológico descrito más adelante y en otros ensayos que se conocen por una persona especialista en la técnica, por ejemplo en el modelo de ratón de renoprotección después de isquemia-reperfusión descrito en A. S. Awad et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 290 (2006), F1516-F1524, o en el modelo de ratón de aterosclerosis descrito en J.-R. Nofer et al., Circulation 115 (2007), 501-508. En el contexto de la presente invención, se entiende que el tratamiento de enfermedades comprende la terapia, incluyendo el alivio y cura, de enfermedades o síntomas de enfermedades y la prevención o profilaxis de enfermedades o síntomas de enfermedades. Por ejemplo, en pacientes que basándose en su historia de enfermedades son susceptibles de padecer un infarto de miocardio, o ataques de asma, por medio de un tratamiento medicinal preventivo o profiláctico puede prevenirse la aparición o reaparición de un infarto de miocardio, o de los síntomas de una enfermedad asmática, respectivamente, o- pueden reducirse su grado o sus secuelas. Las enfermedades o síntomas de enfermedades pueden ser agudos o crónicos. Las enfermedades que pueden tratarse con los compuestos de la fórmula I incluyen enfermedades cardiovasculares, cardiopatía coronaria, arteriopatía coronaria, angina de pecho estable e inestable, angina de Prinzmetal (espasmo), síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, isquemia cardiaca y/o lesión de reperfusión incluyendo isquemia cardiaca y/o lesión de reperfusión durante una cirugía cardiaca o trasplante, insuficiencia cardiaca, fallo cardiaco incluyendo fallo cardiaco sistólico, fallo cardiaco diastólico y fallo cardiaco con fracción de eyección conservada (= HF-PEF), cardiomiopatía, ictus, trombosis, aterosclerosis, disfunción endotelial, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas (= PAOD = arteriopatía periférica = PAD), reestenosis, vasculopatía incluyendo vasculopatía de trasplante, lesiones endoteliales después de PTCA (= angioplastia coronaria transluminal percutánea), hipertensión incluyendo hipertensión sistólica, hipertensión pulmonar e hipertensión portal, remodelación vascular, trastornos de permeabilidad vascular y edema incluyendo formación de edema después de una cirugía o debido al tratamiento con fármacos, por ejemplo. Los compuestos de la fórmula I también pueden usarse en el tratamiento, incluyendo la terapia y prevención, de la diabetes, complicaciones diabéticas, cardiomiopatía diabética, vasculopatía diabética, retinopatía, enfermedades renales, nefropatía, fallo renal incluyendo fallo renal agudo, isquemia renal y/o lesión de reperfusión renal, enfermedades respiratorias, asma bronquial, edema pulmonar, trastornos de curación de heridas, enfermedades inflamatorias, artritis- reumatoide, sepsis, enfermedades autoinmunes, · esclerosis múltiple, enfermedades neurodegenerativas, lesión en el SNC, lesión en la médula espinal, dolor y cáncer, por ejemplo. Los compuestos de la fórmula I también pueden usarse para modular la angiogénesis, - arteriogénesis, vasculogénesis, linfangiogénesis y maduración vascular, para modular la recirculación de linfocitos, para modular la movilización, migración, diferenciación y recirculación de células madre y células progenitoras, por ejemplo por tratamiento de células madre o células progenitoras ex vivo con un compuesto de la fórmula I, y para modular la inmunosupresión, incluyendo la inmunosupresión después de un trasplante, por ejemplo. Además, los compuestos de la fórmula I pueden usarse para la estabilización vascular, para la reparación neuronal, para citoprotección, por ejemplo en combinación con quimioterapia o después de radiación, para renoprotección y para cardioprotección, por ejemplo. Otros usos de los compuestos de la fórmula I son la mejora de cultivos celulares, por ejemplo como sustituto de un factor de crecimiento o factor de supervivencia para suplementar o reemplazar suero tal como suero bovino fetal, por ejemplo, y el uso en medicina regenerativa y terapia basada en células, incluyendo el uso en cultivos de células madre o células progenitoras, ensayos celulares, preparación de células primarias incluyendo células madre, cultivo de tejidos y la conservación de células, tejidos y órganos y su viabilidad, por ejemplo, para mejorar la reparación basada en células, la terapia con células madre o progenitoras o el trasplante de tejidos u órganos.
Por lo tanto, otro objeto de la presente invención es un compuesto de la fórmula I, en -cualquiera de sus formas estereoisoméricas, o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de los mismos, para uso como., un agente farmacéutico. Otro objeto es una composición farmacéutica, o un medicamento, que comprende al menos un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisorriéricas, o una mezcla de formas este reo isoméricas en cualquier proporción, y/o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, es decir, una o más sustancias excipientes farmacéuticamente aceptables y/o aditivos. También son objetos de la invención un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas, o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, para uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con el receptor Edg-1 , en particular una enfermedad que puede tratarse por una acción agonista sobre el receptor Edg-1 o en la que se desea una acción agonista sobre el receptor Edg-1 , por ejemplo enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, fallo cardiaco, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, enfermedades renales, enfermedades inflamatorias, trastornos de permeabilidad vascular, diabetes, enfermedades respiratorias, enfermedades autoinmunes, esclerosis múltiple, cáncer, o cualquier otra enfermedad mencionada anteriormente o más adelante en este documento, o para uso en cardioprotección, renoprotección o citoprotección o para cualquier otro uso mencionado anteriormente o más adelante en este documento. Un objeto de la invención es también el uso de un compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas, o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con el receptor Edg-1 , en particular una enfermedad que puede tratarse por una acción agonista sobre el receptor Edg-1 o en la que se desea una acción agonista sobre el receptor Edg-1 , por ejemplo enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, fallo cardiaco, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, enfermedades renales, enfermedades inflamatorias, trastornos de permeabilidad vascular, diabetes, enfermedades respiratorias, enfermedades autoinmunes, esclerosis múltiple, cáncer o cualquier otra enfermedad mencionada anteriormente o más adelante en este documento, o para cardioprotección, renoprotección o citoprotección o para cualquier otro uso mencionado anteriormente o más adelante en este documento. Un objeto de la invención es también un método para el tratamiento de una enfermedad asociada con el receptor Edg-1 , en particular una enfermedad que puede tratarse por una acción agonista sobre el receptor Edg-1 o en la que se desea una acción agonista sobre el receptor Edg-1 , por ejemplo enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, fallo cardiaco, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, enfermedades renales, enfermedades inflamatorias, trastornos de permeabilidad vascular, diabetes, enfermedades respiratorias, - enfermedades autoinmunes, esclerosis múltiple, cáncer o cualquier otra enfermedad mencionada anteriormente o más adelante en este documento, o para cardioprotección, renoprotección o citoprotección o para cualquier otro uso mencionado anteriormente o más adelante en este documento, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una dosis farmacológicamente eficaz de compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas, o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos. También es un objeto de la presente invención el uso de un compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas, o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, como un aditivo en un cultivo, la manipulación o la conservación de células, tejidos u órganos, por ejemplo durante el transporte de órganos para trasplante, o en cultivos de células madre o progenitoras, o en experimentos científicos que incluyen ensayos y pruebas farmacológicas en las que se usan células, tejidos u órganos humanos o animales.
Los compuestos de la fórmula I también pueden usarse en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, o agentes farmacéuticos, en particular con compuestos que pueden mejorar el efecto fisiológico favorable de los compuestos de acuerdo con la fórmula I, o con compuestos que producen efectos secundarios indeseables que pueden prevenirse o atenuarse por los compuestos de la fórmula I. Los ejemplos de estos otros compuestos incluyen estatinas, potenciadores de HDL (lipoproteínas de alta densidad), citostáticos, agonistas de PPAR gamma (receptor activado por el proliferador de peroxisomas de subtipo gamma), inhibidores . de . ACE/NEP (enzima convertidora . de angiotensina/endopeptidasa neutra) e inhibidores del factor Xa.
Los compuestos de la fórmula I, opcionalmente en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, pueden administrarse a animales, en particular a mamíferos incluyendo seres humanos, como agentes farmacéuticos por sí mismos, en mezclas entre sí, o en forma de composiciones farmacéuticas. La administración puede realizarse por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos con película, comprimidos recubiertos con azúcar, gránulos, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones incluyendo soluciones acuosas, alcohólicas y oleosas, zumos, gotas, jarabes, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones para inyección o infusión subcutánea, intramuscular o intravenosa, en particular soluciones acuosas. Otras formas de administración adecuadas son, por ejemplo, administración percutánea o tópica, por ejemplo en la forma de ungüentos, cremas, tinturas, pulverizaciones, polvos o sistemas terapéuticos transdérmicos, o administración por inhalación, por ejemplo, en la forma de pulverizadores nasales o mezclas en aerosol o, formas tales como microcápsulas, implantes o túbulos. Los compuestos de la fórmula I también pueden usarse en modos de liberación de fármacos locales, por ejemplo en endoprótesis vasculares recubiertas para prevenir o reducir la reestenosis asociada con endoprótesis vasculares o por medio de-su aplicación, local . mediante un catéter. La forma de administración apropiada depende, entre otras cosas, de la enfermedad que se ha de tratar y de su gravedad.
" - La cantidad de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o solvatos presentes en las composiciones farmacéuticas normalmente varía de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 800 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500 mg, por ejemplo de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg, por dosis unitaria, pero dependiendo del tipo de composición farmacéutica, también puede ser mayor. Las composiciones farmacéuticas usualmente comprenden de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90 por ciento en peso del compuesto de la fórmula I y/o sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables. La producción de las composiciones farmacéuticas se puede llevar a cabo en un modo conocido per se. Para este fin, uno o más compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o solvatos, junto con una o más sustancias excipientes farmacéuticas sólidas o líquidas y/o aditivos o sustancias auxiliares y, si se desea una combinación de medicamentos, otros compuestos farmacológicamente activos que tienen acción terapéutica o profiláctica, se ponen en una forma de administración y forma de dosificación adecuada que después puede usarse como agente farmacéutico en medicina humana o veterinaria. Como sustancias excipientes y aditivos pueden usarse sustancias orgánicas e inorgánicas adecuadas que no reaccionan de una manera indeseable con los compuestos de la fórmula I o sus sales o solvatos farmacéuticamente - aceptables. Como ejemplos de los- tipos de aditivos que pueden estar . . contenidos en las composiciones farmacéuticas y medicamentos, se pueden mencionar lubricantes, conservantes, espesantes, estabilizantes, disgregantes, agentes humectantes, agentes para alcanzar un efecto de depósito, emulsionantes, sales, por ejemplo para influir en la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes, saporíferos y sustancias aromáticas. Son ejemplos de sustancias excipientes y aditivos agua, solución de cloruro sódico fisiológica, aceites vegetales, ceras, alcoholes tales como etanol, isopropanol, 1 ,2-propanodiol, alcoholes de bencilo o glicerol, polioles, manitol, polietilenglicoles o polipropilenglicoles, triacetato de glicerol, polivinilpirrolidona, gelatina, celulosa, hidratos de carbono tales como lactosa, glucosa, sacarosa o almidón tal como almidón de maíz, ácido esteárico y sus sales tales como estearato magnésico, talco, lanolina, vaselina o mezclas de los mismos, por ejemplo mezclas de agua con uno o más disolventes orgánicos, tales como mezclas de agua con alcoholes. Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables y solvatos también se pueden liofilizar, y los liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para producir composiciones inyectables. Por ejemplo para su aplicación tópica son también adecuadas las composiciones liposomales.
La dosificación de un compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente aceptable y/o solvato de la misma a administrar depende del caso específico y, como es habitual, tiene que adaptarse por el médico de acuerdo con las reglas y procedimientos habituales a las circunstancias individuales para conseguir un efecto óptimo. Por ejemplo, depende de la naturaleza y la gravedad del trastorno que se- ha de tratar, y también del - -sexo, la edad, el peso y la respuesta individual del paciente humano o animal, de la eficacia y duración de la acción del compuesto utilizado, de si el tratamiento es para la terapia dé una enfermedad aguda o crónica o profiláctico, o de si se administran otros compuestos activos además de un compuesto de la fórmula I. En general, una dosis diaria de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, o de aproximadamente 0,3 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg (en todos los casos mg por kg de peso corporal), por ejemplo, es apropiada para la administración a un adulto que pesa aproximadamente 75 kg para obtener los resultados deseados. La dosis diaria se puede administrar en una dosis única o, en particular, cuando se administran dosis mayores, dividida en varias dosis, por ejemplo dos, tres o cuatro dosis individuales. La administración puede también llevarse a cabo en forma continua, por ejemplo, por inyección o infusión continua. Dependiendo de la conducta individual de un caso específico, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de las dosificaciones indicadas.
Los compuestos de la fórmula I y la también se pueden emplear para otros fines que no sean los indicados precedentemente. Los ejemplos no limitantes incluyen el uso como herramientas de diagnóstico, por ejemplo el uso en métodos para determinar la actividad de receptores Edg-1 en muestras biológicas, el uso como herramientas bioquímicas y el uso como intermedios para la preparación de otros compuestos, por ejemplo otros compuestos farmacológicamente activos.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención. . ..
Cuando los compuestos de ejemplo que contienen un grupo básico se purificaron por cromatografía líquida preparativa a alta presión (HPLC) sobre un material de.columna dé fase inversa (RP) y, como es habitual, él eluyente era una mezcla gradiente de agua y acetonitrilo que contenía ácido trifluoroacético (TFA), se obtuvieron en parte en forma de su sal de adición de ácidos con ácido trifluoroacético, dependiendo de los detalles del tratamiento tales como condiciones de evaporación o liofilización. En los nombres de los compuestos de ejemplo y sus fórmulas estructurales, no se especifica dicho ácido trifluoroacético contenido.
La HPLC preparativa se realizó de acuerdo con los siguientes métodos.
Método de HPLC1 Columna: Agilent Prep C-18, 10 µ, 30 x 250 mm; caudal: 75 ml/min; eluyente A: agua + TFA al 0,1 %; Eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 97% de A + 3% de B durante 5 min, después de 97% de A + 3% de B a 10% de A + 90% de B en 7,5 min, después 0% de A + 90% de B durante 2,5 min Método de HPLC2 Columna: Agilent Prep C-18, 10 µ, 30 x 250 mm; caudal: 75 ml/min; eluyente A: agua + TFA al 0,1 %; Eluyente B: acetonitrilo; gradiente: de 90% de A + 10% B a 10% de A + 90% B en 8 min, después 10% de A + 90% B durante 7 min La cromatografía sobre gel de sílice de acuerdo con el siguiente método se realizó usando un dispositivo FlashMaster®.
Método SC1 Columnas cartuchos de gel de sílice pre-cargados de 20 g, flujo: 10 ml/min; eluyente A: heptano; Eluyente B: acetato de etilo; gradiente: 100% de A durante 5 min, después de 100% de A a 90% de A + 10% de B en 2 min, después 90% dé A + 10% de B durante 10 min, después de-90% de A + 10% de B a 80% de A + 20% de B en 3 min, después 80% de A + 20% de B durante 10 min, después de 80% de A + 20% de B a 70% de A + 30% de B en 3 min, después 70% de A + 30% de B durante 10 min Los compuestos preparados en general se caracterizaron por datos espectroscópicos y datos cromatográficos, en particular espectros de masas (MS) y tiempos de retención de HPLC (T.r.; en min) que se obtuvieron por combinación de HPLC analítica/caracterización MS (LC/MS), y/o espectros de resonancia magnética nuclear (RMN). En la caracterización de RMN, se dan el desplazamiento químico d (en ppm), el número de átomos de hidrógeno y la multiplicidad (s = singlete, d = doblete, dd = doblete doble, t = triplete, dt = triplete doble, c = cuadruplete, m = multiplete; a = ancho) de los picos. En la caracterización de MS, en general se da el número másico (m/z) del pico del ión molecular M, por ejemplo, M+, o de un ión relacionado tal como el ión M+1 , por ejemplo [M+1]+, es decir, el ión molecular protonado [M+H]+, que se formó dependiendo del método de ionización usado. En general, el método de ionización fue ionización por electropulverización (ESI). Las condiciones de LC/MS usadas fueron las siguientes.
Método LC1 Columna: YMC-Pack J'sphere H80, 33 x 2,1 mm de d.i., S-4 µ??, 8 nm; caudal: 1 ,0 ml/min.; eluyente A: acetonitrilo + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: de 5% de A + 95% de-B a 95% de A + 5% de B en 2,5 min, después 95% de A + 5% de B durante 0,5 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC2 . . .
Columna: YMC-Pack J'sphere H80, 33 x 2,1 mm de d.¡., S-4 µm, 8 nm; caudal: 1 ,0 ml/m¡n.; eluyente A: acetonitrilo + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: de 5% de A + 95% de B a 95% de A + 5% de B en 3,4 min, después 95% de A + 5% de B durante 1 ,0 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC3 Columna: YMC-Pack J'sphere H80, 33 x 2,1 mm de d.i., S-4 µ??, 8 nm; caudal: 1 ,3 ml/min; eluyente A: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,08%; Eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,1 %; gradiente: de 5% de A + 95% de B a 95% de A + 5% de B en 2,5 min, después 95% de A + 5% de B durante 0,5 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC4 Columna: YMC-Pack J'sphere ODS H80, 20 x 2,1 mm de d.i., S-4 µ??; caudal: 1 ,0 ml/min.; eluyente A: acetonitrilo; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: de 4% de A + 96% de B a 95% de A + 5% de B en 2 min, después 95% de A + 5% de B durante 0,4 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC5 Columna: YMC-Pack J'sphere H80, 33 x 2,1 mm de d.i., S-4 µ??, 8 nm; caudal: 1 ,3 ml/min; eluyente A: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,08%; Eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,1 %; gradiente: de 5% de A + 95% de B a 95% de A + 5% de B en 2,5 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC6 Columna: YMC-Pack J'sphere H80, 33 x 2,1 mm de d.i., S-4 µ?t?, 8 nm; caudal: '1 ,0 ml/min.; eluyente A: acetonitrilo + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: de 2% de A + 98% de B a 95% de A + 5% de B en 5 min, después 95% de A + 5% de B durante 1 ,25 min; método de ionización MS: ESI+ N Método LC7 Columna: YMC-Pack J'sphere H80, 33 x 2,1 mm de d.i., S-4 µ?t?, 8 nm; caudal: 1 ml/min; eluyente A: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,05%; Eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,05%; gradiente: de 5% de A + 95% de B a 95% de A + 5% de B en 2,5 min, después 95% de A + 5% de B durante 0,5 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC8 Columna: YMC-Pack J'sphere H80, 33 x 2,1 mm de d.i., S-4 µ?t?, 8 nm; caudal: 1 ml/min; eluyente A: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,05%; Eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,05%; gradiente: 5% de A + 95% de B durante 0,5 min, después de 5% de A + 95% de B a 95% de A + 5% de B en 3 min, después 95% de A + 5% de B durante 0,5 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC9 Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 µ?t?; caudal: 1 ,3 ml/min; eluyente A: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,08%; Eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,1 %; gradiente: de 3% de A + 97% de B a 60% de A + 40% de B en 3,5 min, después de 60% de A + 40% de B a 98% de A + 2% de B en 0,5 min, " después 98% de A + 2% de B durante 1 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC10 Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 µ??; caudal: 1 ml/min; eluyente A: acetonitrilo + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: 5% de A + 95% de B durante 0,3 min, después de 5% de A + 95% de B a 95% de A + 5% de B en 3,2 min, después 95% de A + 5% de B durante 0,5 min;método de ionización MS: ESI+ Método LC 1 1 Columna: YMC-Pack J'sphere H80, 33 x 2,1 mm de d.i., S-4 µ??, 8 nm; caudal: 1 ,3 ml/min; eluyente A: acetonitrilo + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: de 5% de A + 95% de B a 95% de A + 5% de B en 3,5 min, después 95% de A + 5% de B durante 0,5 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC12 Columna: YMC-Pack J'sphere H80, 33 x 2,1 mm de d.i., S-4 µ??, 8 nm; caudal: 1 ,0 ml/min.; eluyente A: acetonitrilo + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: de 5% de A + 95% de B a 95% de A + 5% de B en 3,7 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC13 Columna: YMC-Pack J'sphere H80, 33 x 2,1 mm de d.i., S-4 µ?t?, 8 nm; caudal: 1 ,3 ml/min; eluyente A: acetonitrilo + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: de 5% de A + 95% de B a 95% de A + 5% de B en 2,5 min, después 95% de A + 5% de B durante 0,7 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC14 - - - Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 µ??; caudal: 1 ,7 ml/min; eluyente A: acetonitrilo + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: 5% de A + 95% de B durante 0,2 min, después de 5% de A + 95% de B a 95% de A + 5% de B en 2,2 min, después 95% de A + 5% de B durante 1 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC15 Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 µ?t?; caudal: 1 ,7 ml/min; eluyente A: acetonitrilo + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: 5% de A + 95% de B durante 0,2 min, después de 5% de A + 95% de B a 95% de A + 5% de B en 2,2 min, después 95% de A + 5% de B durante 1 ,1 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC16 Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 µ??; caudal: 1 ,7 ml/min; eluyente A: acetonitrilo + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: de 5% de A + 95% de B a 95% de A + 5% de B en 2,6 min, después 95% de A + 5% de B durante 0,4 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC17 Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 µ??; caudal: 1 ,7 ml/min; eluyente A: acetonitrilo + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: de 5% de A + 95% de B a 95% de A + 5% de B en 3,3 min, después 95% de A + 5% de B durante 0,55 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC18 Columna: YMC-Pack J'sphere H80, 33 x 2,1 mm de d.i , S-4 µ??,' 8 rim; caudal: 1 ,0 ml/min.; eluyente A: acetonitrilo + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: 2% de A + 98% B durante 1 min, después de 2% de A + 98% de B a 95% de A + 5% de B en 4 min; después 95%'de A + 5% de B durante 1 ,25 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC19 Columna: Merck Chromolith FastGradient RP-18e, 50 x 2 mm; caudal: 2,0 ml/min; eluyente A: acetonitrilo + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: 2% de A + 98% de B durante 0,2 min, después de 2% de A + 98% de B a 98% de A + 2% de B en 2,2 min, después 98% de A + 2% de B durante 0,8 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC20 Columna: Merck Chromolith FastGradient RP-18e, 50 x 2 mm; caudal: 2,4 ml/min; eluyente A: acetonitrilo + TFA al 0,05%; Eluyente B: agua + TFA al 0,05%; gradiente: 2% de A + 98% de B durante 0,2 min, después de 2% de A + 98% de B a 98% de A + 2% de B en 2,2 min, después 98% de A + 2% de B durante 0,8 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC21 Columna: Waters UPLC BEH XBridge C18, 50 x 2,1 mm, 1 ,7 µ??; caudal: 0,9 ml/min; eluyente A: acetonitrilo + FA al 0,08%; Eluyente B: agua + FA al 0,1 %0; gradiente: de 5% de A + 95% de B a 95% de A + 5% de B en 1 ,1 min, después 95% de A + 5% de B durante 0,6 min; método de ionización MS: ESI+ Método LC22 Columna: Waters UPLC BEH XBridge C18, 50 x 2,1 mm, 1 ,7 µ??; caudal: 0,9 ml/min; eluyente A: acetonitrilo + FA al 0,035%; Eluyente B: agua + FA al 0,5%; gradiente: de 5% de A + 95% de B a 60% de A + 40% de B en 2,1 min, después de 60% de A + 40% de B a 95% de A + 5% de B en 0,5 min, después-95% de A + 5% de B durante 0.6 min; método de ionización MS: ESI+ Ejemplo 1 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenil)-5-morfolin-4-ilmetil-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pir¡m¡d¡na (a) Ester dietílico del ácido 2-(2-cloro-5-fluoro-benzoilamino)malónico Una solución de 24,4 g de cloruro de 2-cloro-5-fluoro-benzoílo en 100 mi de diclorometano se añadió gota a gota a una solución de 26,8 g de hidrocloruro de éster dietílico del ácido aminomalónico y 38,6 mi de trietilamina en 50 mi de diclorometano con refrigeración en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h mientras la temperatura se mantenía a 0-5°C. Después, se añadieron lentamente 100 mi de agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 100 mi de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar 39,3 g del compuesto del título en bruto. (b) 2-Cloro-5-fluoro-N-(4,6-dihidroxi-2-metil-pirimidin-5-il)-benzamida Se añadieron 1 ,5 equivalentes de metóxido sódico (al 30% en metanol) a una suspensión de 13,4 g de hidrocloruro de aeetamidina en 150 mi de etanol. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con 100 mi de etanol. Al filtrado se le añadieron 1 ,5 equivalentes más de metóxido sódico (al 30% en metanol). Después, se añadió gota a gota una solución de 39,3 g de éster dietílico del ácido 2-(2-cloro-5-fluoro-benzoilamino)malón¡co en 100 mi de etanol. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 h. Después de enfriar a 0°C durante 30 min, el precipitado se retiró por filtración con succión, se lavó con 100 mi de una solución de cloruro de hidrógeno en isopropanol y se secó para dar 35,7 g del compuesto del título. (c) 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenil)-5-metil-6H-oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-ona Se añadieron 22,2 g de pentacloruro de fósforo a una suspensión del producto obtenido en la etapa (b) en 300 mi de cloroformo seco. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, se añadieron 22,2 g más de pentacloruro de fósforo y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 4 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, el precipitado se retiró por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de diclorometano y se secó para dar 30,2 g del compuesto del título en bruto. (d) 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenil)-5-metil-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina Se añadieron 26,2 g de carbonato potásico y 6,4 g de 1-bromo-propano a una solución de 15 g de 2-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-5-metil-6H-oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-ona en 150 mi de dimetilformamida. La suspensión se agitó a 60°C durante 72 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se vertió en 300 mi de agua. El precipitado se filtró por filtración con succión. La mezcla de regioisómeros obtenida se separó por cromatografía sobre gel de sílice (método SC1). Además de 3,3 g de 2-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-5-metil-6-propil-6H-oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-ona, se obtuvieron 3,2 g del compuesto del título. _ , - _ LC/MS (método LC1): T.r. = 2,26 min; m/z = 322,01 [M+H]+ (e) 5-Bromometil-2-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-djpirimidina Una mezcla de 1 g de 2-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-5-metil-7-propox¡-oxazolo[5,4-d]pirimidina, 609 mg de N-bromosuccinimida y 25 mg de azobisisobutironitriio en 30 mi de tetraclorometano se calentó a reflujo durante 72 h. Después de la evaporación a sequedad y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (método SC1 ), se obtuvieron 1 ,65 g de una mezcla del compuesto de 5-bromometilo y el compuesto de 5-dibromometilo.
Se añadieron 3,1 g de fosfito de dietilo y 2,9 g de etildiisopropilamina a una solución de 1 ,5 g de la mezcla obtenida en 50 mi de tetrahidrofurano a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h. Después, se añadieron 20 mi de una solución semi-saturada de idrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con 30 mi cada una de éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (método SC1 ) del residuo produjo 400 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC1): T.r. = 2,39 min; m/z = 399,95 [M+H]+ (f) 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenil)-5-morfolin-4-ilmetil-7-propoxiOxazolo[5,4-djpirimidina Una mezcla de 130 mg de 5Tbromometil-2-(2-cloro-5-fluoro-fenil)r7.-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina, 33,9 mg de morfolina y 135 mg de carbonato potásico en 3 mi de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después, se añadieron 50 mi de agua y 50 mi de diclorometano. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con 50 mi de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron al vacío. El resto se purificó por HPLC preparativa (Método de HPLC1) para dar 72 mg del compuesto del título en forma de sal del ácido trifluoroacético de 2-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-5-morfolin-4-¡lmetil-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina.
LC/MS (método LC1 ): T.r. = 1 ,35 min; m/z = 407,14 [M+H]+ Ejemplo 2 2-Furan-2-il-5-morfolin-4-ilmetil-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina (a) 5-Bromometil-2-furan-2-il-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina y 2-(5-bromo-furan-2-il)-5-bromometil-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimid¡na Una mezcla de 5,4 g de 2-furan-2-il-5-metil-7-propoxi-oxazolo[5,4-djpirimidina (preparada de forma análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 1 , etapas (a) a (d)), 4, 1 g de N-bromosuccinimida y 171 mg de azobisisobutironitrilo en 75 mi de tetraclorometano se calentó a reflujo durante 3 h. Después, se añadieron 6,2 g más de N-bromosuccinimida y 257 mg de azobisisobutironitrilo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 días. Después de un periodo de refrigeración, el precipitado se retiró por filtración y se lavó con tetraclorometano. Se obtuvieron 10,4 g de una mezcla de compuesto de 5-bromometilo y e! compuesto de 5-dibromometilo, donde los grupos furanilo se habían bromado en parte en la posición 5.
Se añadieron 19,3 mi de fosfito de dietilo y 25,6 g de etildiisopropilamina a 0°C a una solución de 10,4 g de la mezcla obtenida en 200 mi de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante 16 h. Después, se añadieron 200 mi de una solución semi-saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con 100 mi cada una de éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron al vacío. La cromatografía del residuo (gel de sílice, acetato de etilo/n-heptano, 8:2) produjo 8,3 g de una mezcla de 5-bromometil-2-furan-2-il-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina y 2-(5-bromo-furan-2-¡l)-5-bromometil-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimid¡na en forma de un sólido de color amarillo claro. (b) 2-Furan-2-il-5-morfolin-4-ilmet¡l-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pi midina Se añadieron 91 ,5 mg de morfolina y 207 mg de carbonato potásico a una solución de 169 mg de la mezcla de 5-bromometil-2-furan-2-il-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina y 2-(5-bromo-furan-2-il)-5-bromometil-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina obtenida en la etapa (a) en 3 mi de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Después, se añadieron 50 mi de cada uno de agua y acetato de etilo, la mezcla se filtró a través de un cartucho Varían ChemElut, el cartucho se lavó con 10 mi de acetato de etilo y los filtrados combinados.se evaporaron a sequedad al vacío. La HPLC preparativa (método de HPLC1 ) del residuo produjo 41 mg de 2-(5-bromo-furan-2-il)-5-morfolín-4-ilmetil-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina (ejemplo 3) y 25, mg del compuesto del título en forma de sal del ácido trifluoroacético de 2-furan-2-il-5-morfolin-4- ilmetil-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimid¡na.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,06 min; m/z = 345,1 1 [M+H]+ Ejemplo 3 2-(5-Bromo-furan-2-il)-5-morfolin-4-ilmetil-7-propoxi-oxazolo[5,4- djpirimidina El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el ejemplo 2 y se obtuvo en forma de sal del ácido trifluoroacético de 2-(5-bromo-furan-2- il)-5-morfolin-4-ilmetil-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina. Rendimiento: 41 mg.
LC/MS (método LC1): T.r. = 1 ,26 min; m/z = 423,03 [M+H]+ Ejemplo 4 3-(5-Morfolin-4-ilmetil-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-fenol Se añadieron lentamente 1 ,25 mi de una solución 1 M de tribromuro de " boro en diclorométano a una solución de~160 mg de 2-(3-metoxi-fenil)-5- morfolin-4-¡lmetil-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirim¡d¡na en 5 mi de diclorométano a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se neutralizó cuidadosamente con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron al vacío. El resto se purificó por HPLC preparativa (método de HPLC1) para dar 23 mg del compuesto del título en forma de sal del ácido trifluoroacético de 3-(5-morfolin-4-ilmetil-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-fenol.
LC/MS (método LC2): T.r. = 1 ,17 min; m/z = 371 ,18 [M+H]+ Ejemplo 5 5-(4-Cloro-bencil)-2-(3-fluoro-fenil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina (a) Ester dietílico del ácido 2-(3-fluoro-benzoilamino)-malónico Se añadieron 36,1 mi de trietilamina a una solución de 25 g de hidrocloruro de éster dietílico del ácido aminomalónico en 200 mi de diclorometano con refrigeración en un baño de hielo. Después, se añadió gota a gota una solución de 18,7 g de cloruro de 3-fluoro-benzoílo en 100 mi de diclorometano. Después de agitar durante 2 h a 0°C, se añadieron gota a gota 100 mi de agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 100 mi de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar 33,2 g del compuesto del título en bruto. (b) Hidrocloruro de N-[2-(4-cloro-bencil)-4,6-dihidroxi-pirimidin-5-il]-3-fluoro- benzamida Se disolvieron 2,25 g de sodio en 140 mi de etanol a 60°C para dar una solución de etóxido sódico. Se añadieron 6,9 g de hidrocloruro de 2-(4-cloro-fenil)acetamidina mientras la temperatura se mantenía a 60°C. La mezcla se agitó durante 10 min y después se añadió una solución de 10 g de éster dietílico del ácido 2-(3-fluoro-benzoilamino)-malónico en 20 mi de etanol. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 3 h y después se evaporó a sequedad. El resto se disolvió en la cantidad mínima de agua y el valor del pH se ajustó a 1-2 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso concentrado. El precipitado se retiró por filtración y se secó en un secador de infrarrojos hasta que se alcanzó un peso constante. Se obtuvieron 8,9 g del compuesto del título. (c) 5-(4-Cloro-bencil)-2-(3-fluoro-fenil)-6H-oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-ona Se añadieron 7,4 g de pentacloruro de fósforo a 60°C a una suspensión de 8,9 g de hidrocloruro de N-[2-(4-cloro-benc¡l)-4,6-dihidrox¡-pirimidin-5-il]-3-fluoro-benzamida en 100 mi de cloroformo seco. Después de calentar a 60°C durante varias horas, se añadieron 5,5 g de oxicloruro de fósforo y la mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se retiró por filtración y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo a diclorometano a 3:1 de diclorometano/metanol). Las fracciones del producto-se evaporaron y el residuo se lavó con cloroformo y agua y se secó en un secador de infrarrojos hasta que se alcanzó un peso constante para dar 0,47 g del compuesto del título. (d) 5-(4-Cloro-bencil)-2-(3-fluóro-fenil)-.7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina Se añadieron 28 mg de carbonato potásico y 21 mg de 1-bromo-propano a una solución de 60 mg de 5-(4-cloro-bencil)-2-(3-fluoro-fenil)-6H-oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-ona en 3 mi de dimetilformamida, y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se sometió a cromatografía (gel de sílice, gradiente de heptano a 3: 1 de hepta no/acetato de etilo). Se obtuvieron 15 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC1 ): T.r. = 2,62 min; m/z = 398,21 [M+H]+ De forma análoga a la preparación del compuesto del ejemplo 5, se prepararon los compuestos de ejemplo de la fórmula lu indicados en la Tabla 1. Pueden denominarse 2-(R2)-5-[2-(R3)-etü]-7-(R1-oxi)-oxazolo[5,4-djpirimidina, teniendo en cuenta las adaptaciones necesarias en vista de las reglas de nomenclatura, por ejemplo 5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2-(3-metil-fenil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina en el caso del compuesto del ejemplo 8.
Tabla 1. Compuestos de ejemplo de la fórmula lu Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 6 n-propilo 3-fluoro- 4-cloro-fenilo LC1 2,75 412,12 fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 7 ciclopropil- 3-fluoro- 4-cloro-fen¡lo LC1 2,72 424,1 metilo fenilo 8 n-propilo 3-metilfenilo 4-metoxi- LC9 5,52 404,22 fenilo Ejemplo 9 7-Cicloprop¡lmetoxi-5-(2-metil-2-fen¡l-propil)-2-(3-metil-fenil)-oxazolo[5,4-djpirimidina El compuesto del título se preparó de forma análoga a la preparación compuesto del ejemplo 5.
LC/MS (método LC9): T.r. = 5,70 min; m/z = 414,3 [M+H]+ Ejemplo 10 5-[1-(4-Cloro-fenil]-ciclopropil]-7-propoxi-2-(3-metil-fenil)-oxazolo[5,4-djpirimidina El compuesto del título se preparó de forma análoga a la preparación del compuesto del ejemplo 5.
LC/MS (método LC9): T.r. = 5,90 min; m/z = 420,22 [M+H]+ Ejemplo 11 5-(3,4-Dicloro-bencil)-7-propox¡-2-(3-metil-fenil)-oxazolo[5,4-d]pirimidina (a) Ester dietílico del ácido 2-(3-metil-benzoilamino)malónico Se disolvieron 41 ,1 g de hidrocloruro de éster dietílico del ácido aminomalónico en 200 mi de diclorometano y se añadieron 80,7 mi de trietilamina con refrigeración en un baño de hielo. Se añadió lentamente gota a gota una solución de 30 g de cloruro de 3-metil-benzoílo en 200 mi de diclorometano. Después de 2 h a 0°C, se añadieron gota a gota 100 mi de agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 100 mi de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar 54 g del compuesto del título en bruto. (b) N-(4,6-Dih¡droxi-2-mercapto-pirimidin-5-il)-3-metil-benzamida Se añadieron 1 ,5 equivalentes de metóxido sódico (al 30% en metanol) a 7,79 g de tiourea en 150 mi de etanol absoluto. Se añadió gota a gota una solución de 30 g de éster dietílico del ácido 2-(3-metil-benzoilamino)malónico en 100 mi de etanol absoluto y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 h. Después, la mezcla se enfrió a 0°C durante 30 min y el precipitado se retiró por filtración con succión, se lavó y se secó. Se obtuvieron 28,6 g del compuesto del título en bruto. (c) N-(4,6-Dihidroxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-3-metil-benzamida Se enfriaron 28,6 g de N-(4,6-dihidroxi-2-mercapto-pir¡midin-5-il)-3-met¡l-benzamida en 280 mi de agua a 0°C. Con refrigeración, se añadieron 10,3 g de hidróxido sódico y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Después, se añadió una solución de 6,4 mi de yodometano en 108 mi de N-metilpirrolidin-2-ona. Después de que se completara la reacción (6 h), la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 6 N y el precipitado se retiró por filtración y se secó. Se obtuvieron 21 ,3 g del compuesto del título. (d) 5-Metilsulfanil-2-(3-metil-fenil)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-ol Se calentaron 21 g de N-(4,6-dihidroxi-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-3-metil-benzamida en 100 mi de oxicloruro de fósforo a 70°C durante 3 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se vertió en 500 mi de éter dietílico. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con éter dietílico. Se obtuvieron 7,6 g del compuesto del título.
LC/MS (método LC1 ): T.r. = 1 ,62 min; m/z = 274,10 [M+H]+ (e) 5-Metilsulfanil-7-propoxi-2-(3-metil-fenil)-oxazolo[5,4-d]pirimidina Se disolvieron 7,1 g de 5-metilsulfanil-2-(3-metil-fenil)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-ol en 50 mi de dimetilformamida y se añadieron 14,4 g de carbonato potásico y después 3,2 g de -bromo-propano. La suspensión se agitó a 60°C durante 5 h y luego, después de un periodo de refrigeración, se vertió en 150 mi de agua. El precipitado se filtró con succión. La mezcla de regioisómeros obtenida se separó por cromatografía sobre gel de sílice (método SC1). Además de 2,3 g de 5-metilsulfanil-6-propil-2-(3-metil-fenil)- 6H-oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-ona (LC/MS (método LC1): T.r. = 2,16 min; m/z = 316,14 [M+H]+), se obtuvieron 3,4 g del compuesto del título.
LC/MS (método LC1 ): T.r. = 2,54 min; m/z = 316,14 [M+H]+ (f) 5-Metanosulfonil-7-propoxi-2-(3-metil-fenil)-oxazolo[5,4-d]pirimidina Se disolvieron 3,9 g de 5-metilsulfan¡l-7-propoxi-2-(3-metil-fenil)-oxazolo[5,4-d]pirimidina en 100 mi de diclorometano, se añadieron 6,4 g de ácido 3-cloroperbenzoico y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con diclorometano. Los filtrados combinados se lavaron dos veces con 100 mi cada vez de una solución acuosa 0, 1 N de hidróxido sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron al vacío. Se obtuvieron 4,1 g del compuesto del título.
LC/MS (método LC1 ): T.r. = 1 ,96 min; m/z = 348,07 [M+H]+ (g) 5-(3,4-Dicloro-bencil)-7-propoxi-2-(3-metil-fenil)-oxazolo[5,4-d]pirimidina Se disolvieron 100 mg de bromuro de 3,4-dicloro-bencilo en 5 mi de éter dietílico, se añadieron 11 mg de limaduras de magnesio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la solución se decantó de los sólidos y se añadió a una solución de 100 mg de 5-metanosulfonil-7-propoxi-2-(3-metil-fenil)-oxazo!o[5,4-d]pirimidina en 3 mi de dioxano. La mezcla de reacción se calentó a 30°C durante 4 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se evaporó. El resto se purificó por cromatografía sobre gel de- sílice (método SC1) . y posteriormente por HPLC preparativa (método de HPLC2). Se obtuvieron 17 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC2): T.r. = 3,67 min; m/z = 428,26 [M+H]+ Ejemplo 12 2-(3-Fluoro)-7-propoxi-5-(4-trifluorometil-bencil)-oxazolo[5,4-d]p¡rimidina Se disolvieron 146,5 mg de 5-bromometil-2-(3-fluoro-fenil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina y 1 14 mg de ácido 4-trifluorometil-bencenoborónico en 3 mi de tolueno. Se añadieron 170 mg de fosfato tripotásico y 1 1 ,2 mg de triciclohexiffosfina y se burbujeó argón a través de la mezcla durante 10 min. Después, se añadieron 4,5 mg de acetato de paladio (II) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 h en una atmósfera de argón. Después de un periodo de refrigeración, se añadieron acetato de etilo y agua. La mezcla se filtró a través de un cartucho ChemElut y el cartucho se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (método de HPLC2). Se obtuvieron 23 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC1): T.r. = 2,67 min; m/z = 432,20 [M+H]+ Ejemplo 13 5-(1 -Fenil-et¡l)-7-propoxi-2-(3-metil-fenil)-oxazolo[5,4-d]pirimidina (a) 5-(1 -Fenil-v¡nil)-7-propoxi-2-(3-met¡l-fenil)-oxazolo[5,4-d]pirim¡dina Se añadieron 298 mg de bromuro de 1-fenil-vinilmagnesio a una solución de 500 mg de 5-metanosulfonil-7-propoxi-2-(3-metil-fenil)-oxazolo[5,4-d]pirimidina (ejemplo 5, etapa (f)) y 61 mg de cloruro de litio en 20 mi de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Después, se añadieron 100 mi de acetato de etilo. La solución se extrajo con ácido clorhídrico 1 N, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título en bruto. (b) 5-(1 -Fenil-etil)-7-propoxi-2-(3-metil-fenil)-oxazolo[5,4-d]pirimidina La 5-(1-fenil-v¡nil)-7-propoxi-2-(3-met¡l-fenil)-oxazolo[5,4-d]pirimidina obtenida en la etapa (a) se disolvió en 20 mi de metanol. Se añadió paladio al 10% sobre carbón y la mezcla se hidrogenó a una presión de hidrógeno de aproximadamente 1 bar. Después de 5 h, el catalizador se retiró por filtración y los disolventes se retiraron al vacío. La HPLC preparativa (método de HPLC2) del residuo produjo 125 mg del compuesto del título. LC/MS (método LC6): T.r. = 4,94 min; m/z = 374,22 [M+H]+ De forma análoga a la preparación del compuesto del ejemplo 13, se prepararon los compuestos de ejemplo de la fórmula Iv indicados en la Tabla 2. Pueden denominarse 2-(R2)-5-[1-(R3)-etil]-7-(R -oxi)-oxazolo[5,4-d]pihmidina, teniendo en cuenta las adaptaciones necesarias en vista de las reglas de nomenclatura, por ejemplo 7-etoxi-2-(3-fluoro-fenil)-5-(1-fenil-etil)-oxazolo[5,4-d]pirimid¡na en el caso del compuesto del ejemplo- 15.
Tabla 2. Compuestos de ejemplo de la fórmula Iv Ejemplo 17 4-[5-(4-Cloro-bencii)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenol Se añadieron 20 mi de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano a 435 mg de 5-(4-cloro-bencil)-2-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)- 7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina (ejemplo 168, preparada de forma análoga a la preparación del compuesto del ejemplo 5). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de que se completara la reacción, la solución se enfrió con hielo y se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico hasta que el valor del pH se ajustó a 7. La filtración del precipitado produjo el producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa (método de HPLC2) para dar 263 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC6): T.r. = 4,73 min; m/z = 424,2 [M+H]+ Ejemplo 18 3-{4-[5-(4-Cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propano-1 ,2-diol (a) 5-(4-Cloro-bencil)-2-[4-(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3,5-dimetil-fenil]-7-propox¡-oxazolo[5,4-d]pirimidina Una suspensión de 0,736 mmol de trifenilfosfina unida a poliestireno (Argonaut) y 128 mg de azodicarboxilato de dietilo en 10 mi tetrahidrofurano se agitó durante 15 min a 0°C. Después, se añadieron 260 mg de 4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenol, 81 mg de (2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-il)-metanol y 85 µ? de trietilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, se añadieron 81 mg más de (2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-¡l)-metanol, 0,736 mmol de trifenilfosfina unida a poliestireno y 128 mg de azodicarboxilato de dietilo y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. El polímero se retiró por filtración y se lavó minuciosamente con tetrahidrofurano. El disolvente se retiró al vacío y el compuesto del título se aisló por cromatografía sobre gel de sílice (método SC1) y después por HPLC preparativa (método de HPLC2). (b) 3-{4-[5-(4-Cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propano-1 ,2-diol La 5-(4-cloro-bencil)-2-[4-(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3,5-dimetil-fenil]-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]p¡rimidina obtenida en la etapa (a) se disolvió en 6 mi de diclorometano y 2 mi de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después, los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (método de HPLC1). Se obtuvieron 4,1 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC9): T.r. = 5,01 min; m/z = 498,25 [M+Hf Ejemplo 9 2-{4-[5-(4-Cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-d¡metil-fenoxi}-etanol Se añadieron 130 mg de carbonato potásico y 32,4 mg de 2-bromo-etanol a una solución de 100 mg de 4-[5-(4-cloro-béncil)-7-propoxi-oxazólo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenol en 3 mi de dimetilformamida. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 h. Después de la filtración, el disolvente se retiró al vacío. La HPLC preparativa (método de HPLC1 ) del residuo produjo 5,4 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC9): T.r. = 5,14 min; m/z = 468,37 [M+H]+ Ejemplo 20 1-Amino-3-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimet¡l-fenoxi}-propan-2-ol (a) 5-(4-Cloro-bencil)-2-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina Una mezcla de 218,5 µ? de epiclorohidrina y 370 mg de 4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenol en 4,4 mi de isopropanol y 1 ,2 mi de una solución acuosa 3 N de hidróxido sódico se calentó a 50°C durante 8 h. Después, se añadieron acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío para dar 410 mg del compuesto del título en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (b) 1-Amino-3-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]p¡rimidin-2-¡l]-2,6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol Se añadieron 5 mi de una solución 7 N de amoniaco en metanol a 100 mg de 5-(4-cloro-bencil)-2-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina en bruto. La mezcla se calentó a 60°C durante 6 h. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (método SC1) para dar 44 mg compuesto del título.
LC/MS (método LC10): T.r. = 3,54 min; m/z = 497,11 [M+H]+ Ejemplo 21 3-[5-(4-Cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-fenilamina (a) 5-Amino-2-(4-cloro-benc¡l)-pir¡midina-4,6-diol Se añadieron 18,75 mi de una solución de metóxido sódico (al 30% en metanol) a una suspensión de 8,43 g de hidrocloruro de 4-cloro-fenil-acetamidina en 25 mi de etanol. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con 25 mi de etanol. La solución resultante se añadió gota a gota a 13,76 g de hidrocloruro de éster dietílico del ácido aminomalónico y 18,75 mi de una solución de metóxido sódico (al 30% en metanol) en 50 mi de etanol. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 60°C. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, el precipitado se retiró por filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar 12,5 g del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro que se usó sin purificación adicional.
LC/MS (método LC4): T.r. = 0,66 min; m/z = 251 ,9 [M+H]+ (b) 5-(4-Cloro-bencil)-2-metilsulfanil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-ol Se añadieron lentamente 3 mi de tiofosgeno a una suspensión de 9,65 g de 5-amino-2-(4-cloro-bencil)-p¡rimidina-4,6-diol y 5,3 g de carbonato potásico en 75 mi de N-metil-pirrolidin-2-ona (NMP) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0-10°C. Después, se añadieron 300 mi de agua y la solución resultante se extrajo tres veces con 200 mi de diclorometano y tres veces con 200 mi de una mezcla de diclorometano e isopropanol (3:1). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. Los disolventes se retiraron al vacío para producir aproximadamente 7 g de 5-(4-cloro-bencil)-2-mercapto-oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-ol en forma de una solución en NMP. Se añadieron 45 mi de NMP y una solución de 2,38 g de hidróxido sódico en 64 mi de agua a 0°C y la mezcla se agitó durante 30 min a 0°C mientras el color cambiaba a pardo. Después, se añadió gota a gota una solución de 1 ,5 mi de yodometano en 1 ,5 mi de NMP. Después de agitar a 0°C durante 90 min, la reacción se completó. La solución se extrajo dos veces con 80 mi de acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. Los disolventes se retiraron al vacío para producir 2,2 g del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
LC/MS (método LC4): T.r. = 1 ,36 min; m/z = 307,9 [M+H]+ (c) 5-(4-Cloro-bencil)-2-metilsulfanil-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina Una suspensión de 8,7 mmol de trifenilfosfina unida a poliestireno (Argonaut) y 1 ,5 g de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) en 55 mi de tetrahidrofurano se agitó durante 15 min a 0°C. Después, se añadieron 2,2 g de 5-(4-cIoro-bencil)-2-metilsulfanil-oxazolo[5,4-d]pirimidin-7-ol, 0,65 mi de propan-1-ol y 1 mi de trietilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente dürante 3 h. El polímero se retiró por filtración y se lavó minuciosamente con tetrahidrofurano. El disolvente se retiró al vacío y el compuesto del título se aisló por cromatografía sobre gel de sílice (método SC 1).
LC/MS (método LC4): T.r. = 2,06 min; m/z = 349,9 [M+H]+ (d) 3-[5-(4-Cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]p¡rimidin-2-il]-fenilamina En una atmósfera de argón, se añadieron 13, 1 mg de tris(dibencilidinacetona)dipaladio y 13,3 mg de tri(furan-2-il)fosfina a una solución de 125 mg de 5-(4-cloro-bencil)-2-metilsulfanil-7-propox¡-oxazolo[5,4-d]pirimidina, 81 ,7 mg de tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) y 58,7 mg de ácido 3-amino-bencenoborónico en 3,5 mi de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a 80°C durante 2 h en un reactor de microondas (CEM Discovery). Después de un periodo de refrigeración, se añadieron 3 mi de agua y 3 mi de acetato de etilo. La mezcla se filtró a través de un cartucho ChemElut y el cartucho se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se evaporaron a vacío. La HPLC preparativa (método de HPLC1) del residuo produjo 44 mg del compuesto del título en forma de la sal del ácido trifluoroacético de 3-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-fen¡lamina.
LC/MS (método LC1): T.r. = 2,71 min; m/z = 436,16 [M+CH3CN+H]+ De forma análoga a la preparación de los compuestos del ejemplo anterior, se prepararon los compuestos de ejemplo de la fórmula Iw indicados en la Tabla 3. Pueden denominarse 2-(R2)-5-(R3-metil)-7-(R1-oxi)-oxazolo[5,4-djpirimidina, teniendo en cuenta las adaptaciones necesarias en vista de las reglas de nomenclatura, por ejemplo 5-(4-cIoro-bencil)-7-cicloprop¡lmetoxi-2-(3-métil-fen¡l)-oxazoló[5,4-d]pirimidina en el caso del . compuesto del ejemplo 105. En parte, se obtuvieron en forma de su sal del ácido trifluoroacético.
Tabla 3. Compuestos de ejemplo de la fórm Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 22 n-propilo 2-cloro-5- 4,4-difluoro- LC1 1 ,47 441 ,13 fluoro-fenilo piperidin-1-ilo 23 n-propilo 2-cloro-5- [1 ,4]oxazepan-4- LC1 1 ,35 421 ,19 fluoro-fenilo ilo 24 n-propilo 3,5-difluoro- morfolin-4-ilo LC1 1 ,27 391 ,05 feniio 25 n-propilo 3,5-difluoro- 4,4-difluoro- LC1 1 ,38 425,00 fenilo piperidin-1-ilo 26 n-propilo 3,5-difluoro- [1 ,4]oxazepan-4- LC1 1 ,31 405,05 fenilo ilo 27 n-propilo 3-cloro-feniio morfolin-4-ilo LC1 1 ,40 389,04 28 n-propilo 3-cloro-fenilo 4,4-difluoro- LC1 1 ,48 423,00 piperidin-1-¡lo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 29 n-propilo 3-cloro-fenilo [1 ,4]oxazepan-4- LC1 1 ,36 403,04 ilo 30 n-propilo 3-fluoro-fenilo morfolin-4-ilo LC1 1 ,40 373,06 31 3-fluoro- 3-fluoro-fenilo morfolin-4-ilo LC2 1 ,95 391 ,30 propilo 32 2-fluoro- 3-fluoro-fenilo morfolin-4-ilo LC2 2,23 377,21 etilo 33 n-propilo 3-fluoro-fenilo 4,4-difluoro- LC1 1 ,41 407,15 piperidin-1-ilo 34 n-propilo 3-fluoro-fenilo [1 ,4]oxazepan-4- LC1 1 ,30 387,18 ilo 35 n-propilo 3-metoxifenilo morfolin-4-ilo LC1 1 ,31 385,04 36 n-propilo 3-metoxifenilo 4,4-difluoro- LC1 1 ,46 419,1 1 piperidin-1-ilo 37 n-propilo 3-metoxifenilo [1 ,4]oxazepan-4- LC1 1 ,32 399,15 ilo 38 n-propilo 3-metilfenilo morfolin-4-ilo LC1 1 ,36 369,08 39 n-propilo 5-fluoro- moríolin-4-ilo LC1 1 ,13 374,16 piridin-3-ilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 40 n-propilo 5-fluoro- 4,4-difluoro- LC1 1 ,20 408,16 piridin-3-ilo piperidin-1-ilo 41 n-propilo fenilo morfolin-4-ilo LC1 1 ,23 355,20 42 n-prop¡lo fenilo 4,4-difluoro- LC1 1 ,37 389,20 piperidin-1-ilo 43 n-propilo fenilo [1 ,4]oxazepan-4- LC1 1 ,22 369,09 ilo 44 n-propito 3-fluoro-fenilo [1 ,2,3]triazol-1-ilo LC3 2,13 396,46 (1) 45 n-propilo 3-fluoro-fenilo 1 , 1-dioxo- LC1 1 ,66 421 ,16 tiomorfolin-4-ilo 46 n-propilo 3-fluoro-fenilo 1 -oxo-tiomorfolin- LC1 1 ,23 405,15 4-ilo 47 n-propilo 3-fluoro-fenilo 2,6-dimetil- LC1 1 ,68 401 ,08 morfolin-4-ilo 48 n-propilo 3-fluoro-fenilo 2-metiI-imidazol- LC1 1 ,39 368,04 1-ilo 49 n-propilo 3-fluoro-fenilo 2-oxa-5- LC1 1 ,28 385,17 azabiciclo[2,2,1]- hept-5-ilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 50 n-prop¡lo 3-fluoro-fenilo 3,3-difluoro- LC1 1 ,46 407,32 piperidin-1 -ilo 51 n-propilo 3-fluoro-fenilo 3-hidroxicarbonil- LC2 1 ,28 387,30 azetidin-1-ilo 52 n-propilo 3-fluoro-fenilo 3-metoxicarbonil- LC1 1 ,39 401 ,21 azetidin-1-ilo 53 n-propilo 3-fluoro-fenilo 3-metil-2,5-dioxo- LC1 1 ,73 400,14 imidazolidin-1-ilo 54 n-propilo 3-fluoro-fenilo 4-hidroximetil- LC3 1 ,48 384,44 imidazol-1 -ilo 55 n-propilo 3-fluoro-fenilo 4-metanosulfoniI- LC1 1 ,41 450,38 piperazin-1-ilo 56 n-propilo 3-fluoro-fenilo 4-metoxicarbonil- LC1 1 ,53 412,01 imidazol-1-ilo 57 n-propilo 3-fluoro-fenilo 4-metil-imidazol- LC1 1 ,43 368,03 1-ilo 58 n-propilo 3-fluoro-fenilo 4-metil-pirazol-1 - LC1 2,01 368,16 ilo 59 n-propilo 3-fluoro-fenilo 4-fenil-imidazol- LC1 1 ,62 430,39 1-ilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 60 n-prop¡lo 3-fluoro-fenilo 5-metoxicarbonil- LC1 1 ,53 412,01 imidazol-1-ilo 61 n-propilo 3-fluoro-fenilo imidazol-1 -ilo LC1 1 ,39 354,14 62 n-propilo 3-fluoro-fenilo 3,5-dioxo- LC1 1 ,92 401 ,06 morfolin-4-ilo 63 n-propilo 3-fluoro-fenilo 2,6-dioxo- LC1 1 ,87 399,15 piperidin-1-ilo 64 n-propilo 3-fluoro-fenilo tiazolidin-3-ilo LC1 1 ,73 375,02 65 n-propilo 3-fluoro-fenilo tiomorfolin-4-ilo LC1 1 ,40 389,16 66 n-propilo 3,4-difluoro- morfolin-4-ilo LC1 1 ,33 391 ,05 fenilo 67 n-propilo 3,4-difluoro- [1 ,4]oxazepan-4- LC1 1 ,35 405,04 fenilo ilo 68 n-propilo 3,4-difluoro- 4,4-difluoro- LC1 1 ,47 425,04 fenilo piperidin-1-ilo 69 n-propilo 3-fluoro-fenilo 3-fluoro-piperidin- LC2 1 ,49 389,09 1-ilo 70 n-propilo 3-fluoro-fenilo 4-fluoro-piperidin- LC1 1 ,37 389,14 1-ilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]4" 71 n-propilo 2-cloro-piridin- morfolin-4-ilo LC2 1 ,32 390,21 4-ilo 72 n-propilo 3- morfolin-4-ilo LC1 1 ,45 423,13 trifluorometil- fenilo 73 n-propilo 3- 4,4-difluoro- LC1 1 ,57 457,10 trifluorometil- piperidin-1-ilo fenilo 74 n-propilo 3-cloro-6- [1 ,4]oxazepan-4- LC2 1 ,52 433,27 metoxi-fenilo ilo 75 n-propilo 3-cloro-6- morfolin-4-ilo LC1 1 ,35 419,10 metoxi-fenilo 76 n-propilo 3-cloro-6- 4,4-difluoro- LC2 1 ,68 453,30 metoxi-fenilo piperidin-1-ilo 77 n-propilo 3,4-dicloro- morfolin-4-ilo LC1 1 ,51 423,09 fenilo 78 n-propilo 3,4-dicloro- [1 ,4]oxazepan-4- LC1 1 ,51 437,10 fenilo ¡lo 79 n-propilo 3,4-dicloro- 4,4-difluoro- LC1 1 ,61 457,08 fenilo piperidin-1-ilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z S [min] [M+H]+ 80 n-propilo 2,5-dimetoxi- [1 ,4]oxazepan-4- LC1 1 ,25 429,18 fenilo ilo 81 n-propilo 2,5-dimetoxi- 4,4-difluoro- LC1 1 ,36 449,17 fenilo piperidin-1-ilo 82 n-propilo 2,3,6-trifluoro- morfolin-4-ilo LC1 1 ,28 409,08 fenilo 83 n-propilo 2,3,6-trifluoro- 4,4-difluoro- LC2 1 ,57 443,1 fenilo piperidin-1-ilo 84 n-propilo 2-cloro-4,5- morfoIin-4-ilo LC3 1 ,49 425,28 difluoro-fenilo 85 n-propilo 2-cloro-4,5- [ ,4]oxazepan-4- LC1 1 ,38 439,15 difluoro-fenilo ¡lo 86 n-propilo 2,3,6-trifluoro- [1 ,4]oxazepan-4- LC1 1 ,30 423,17 fenilo ilo 87 n-propilo 2-cloro-4,5- 4,4-difluoro- LC2 1 ,50 459,13 difluoro-fenilo piperidin-1-ilo 88 n-propilo 3-fluoro-4- morfolin-4-ilo LC1 1 ,32 403,22 metoxi-fenilo ~ 89 n-propilo 4-cloro-3- morfolin-4-ilo LC1 1 ,45 407,20 fluoro-fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 90 n-propilo 4-cloro-3- 4,4-difluoro- LC1 1,57 441,19 fluoro-fenilo piperidin-1-ilo 91 n-prop¡lo 4-cloro-3- [1 ,4]oxazepan-4- LC1 1,46 421,19 fluoro-fenilo ilo 92 n-propilo 3-fluoro-4- [1 ,4]oxazepan-4- LC1 1,30 417,20 metoxi-fe ilo ilo 93 n-propilo 3-fluoro-4- 4,4-difluoro- LC1 1,46 437,22 metoxi-fenilo piperidin-1-ilo 94 n-propilo 3-fluoro-fenilo 4-trifluorometil- LC1 1,50 439,13 piperidin-1-ilo 95 n-propilo 3-fluoro-fenilo 2,2-difluoro- LC1 1,51 393,09 pirrolidin-1-ilo 96 n-propilo furan-2-ilo 4,4-difluoro- LC1 1,26 379,11 piperidin-1-ilo 97 n-propilo furan-2-ilo [1 ,4]oxazepan-4- LC1 1,11 359,15 ilo 98 n-propilo 5-bromo- 4,4-difluoro- LC1 1,38 457,05 furan-2-ilo piperidin-1-ilo 99 n-propilo 5-bromo- [1,4]oxazepan-4- LC1 1,28 437,07 furan-2-ilo ilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 100 n-propilo 4-metilfenilo 4-cloro-fenilo LC1 2,73 394,24 101 n-propilo 3-metilfenilo 4-cloro-fenilo LC1 2,75 394,23 102 n-propilo furan-2-ilo 4-cloro-fenilo LC1 2,31 370,19 103 n-propilo tiofen-2-ilo 4-cloro-fenilo LC1 2,50 386,18 104 ciclopropil- 3-fluoro-fenilo 4-cloro-fenilo LC2 3,46 410,06 metilo 105 ciclopropil- 3-metilfenilo 4-cloro-fenilo LC2 3,67 406,07 metilo 106 3-metil- 3-metilfenilo 4-cloro-fenilo LC2 3,96 422,13 butilo 107 ciclopentilo 3-metilfenilo 4-cloro-fenilo LC2 3,74 420,15 108 n-butilo 3-metilfenilo 4-cloro-fenilo LC2 3,71 408,18 109 propargilo 3-metilfenilo 4-cloro-fenilo LC2 3,25 390,16 1 10 ciclopentilo furan-2-ilo 4-cloro-fenilo LC2 3,27 396,1 1 1 1 1 n-butilo furan-2-ilo 4-cioro-fenilo LC2 3,25 384,17 1 12 ciclopentilo 3-fluoro-fenilo 4-cloro-fenilo LC2 3,60 424,18 1 13 ciclopentilo 4-metilfenilo 4-cloro-fenilo LC2 3,72 420,15 1 14 ciclopentilo tiofen-2-ilo 4-cloro-fenilo LC2 3,48 412,09 1 15 n-butilo tiofen-2-ilo 4-cloro-fenilo LC2 3,47 400,14 Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 1 16 alilo 3-metilfenilo 4-cloro-fenilo LC1 2,70 392,1 1 117 etilo 3-metilfenilo 4-cloro-fenilo LC1 2,68 380,09 1 18 2-fluoro- 3-metilfenilo 4-cloro-fenilo LC1 2,48 398,12 etilo 1 19 2-metil- 3-metilfenilo 4-cloro-fenilo LC1 2,80 406,1 1 alilo 120 3-fluoro- 3-metilfenilo 4-cloro-fenilo LC1 2,57 412,1 1 propilo 121 but-3-enilo 3-metilfenilo 4-cloro-fenilo LC1 2,80 406,1 1 122 n-propilo piridin-3-ilo 4-cloro-fenilo LC1 2,17 381 ,08 123 propargilo piridin-3-ilo 4-cloro-fenilo LC1 1 ,94 377,05 124 2-metil- piridin-3-ilo 4-cloro-fenilo LC1 2,19 393,06 alilo 125 3-fluoro- piridin-3-ilo 4-cloro-fenilo LC1 1 ,97 399,06 propilo 126 3-fluoro- piridin-3-ilo 4-cloro-fenilo LC1 1 ,97 399,06 propilo 127 alilo piridin-3-ilo 4-cloro-fenilo LC1 2,08 379,06 128 etilo piridin-3-ilo 4-cloro-fenilo LC1 2,02 367,1 1 Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 129 n-propilo 3-metoxifenilo 4-cloro-fenilo LC1 2,69 410,1 130 n-propilo 3-cloro-fenilo 4-cloro-fenilo LC1 2,80 414,02 131 n-propilo 2,5-difluoro- 4-cloro-fenilo LC1 2,59 416,09 fenilo 132 n-propilo 3,4-difluoro- 4-cloro-fenilo LC1 2,62 416,06 fenilo 133 n-propilo 3-fluoro-fenilo 2-oxo-3-metil- LC2 2,64 434, 13 benzoimidazol-1- ilo 134 n-propilo 3-fluoro-fenilo 4-???-3- LC5 1 ,44 443, 13 metoxicarbonil- piperidin-1-ilo 135 n-propilo 3-amino-6- 4-cloro-fenilo LC8 2,75 413,13 fluoro-fenilo 136 n-propilo 3-fluoro-fenilo 4-metilfenilo LC5 2,61 378,13 137 n-propilo 3- 4-cloro-fenilo LC7 2,84 464,07 dimetilamino- fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 138 n-propilo 3,5- 4-cloro-fenilo LC7 2,91 516,07 bis(trifluoro- metil)-fenilo 139 ciclopropil- 6-morfolin-4-il- 4-cloro-fenilo LC5 2,28 478,17 metilo piridin-3-ilo 140 n-propilo 3-fluoro-fenilo 2-metoximetil- LC5 1 ,44 401 ,32 pirrolidin-1-ilo 141 alilo 3-fluoro-fenilo 3,4-dicloro-fenilo LC5 2,68 430,05 142 n-propilo 3-fluoro-fenilo 2,6-dioxo-4,4- LC2 2,65 427,14 dimetil-piperidin- 1-¡lo 143 n-propilo 3-fluoro-fenilo 2-bencil- LC5 1 ,64 447,15 pirrolidin-1-ilo 144 n-propilo 3-metilfenilo ciclohexilo LC6 5,37 366,12 145 n-propilo 3-fluoro-fenilo 4-metoxi- LC5 1 ,35 401 ,14 piperidin-1-ilo 146 n-propilo 3-fluoro-fenilo 3-bencil-2,4- LC2 2,67 476,16 dioxo- imidazolidin-1-ilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 147 n-propilo 3-fluoro-fenilo 2-tiazol-2-il- LC5 1 ,50 454,1 1 piperidin-1-ilo 148 n-propilo 6-morfolin-4-il- 4-cloro-fenilo LC5 2,24 466,23 piridin-3-ilo 149 n-propilo 3,5-dimetil- 4-cloro-fenilo LC7 2,89 408,13 fenilo 150 n-propilo 3-fluoro-4- 4-cloro-fenilo LC7 2,59 440,14 piridilo (1) 151 n-propilo 6-metoxi-3- 4-cloro-fenilo LC8 3,32 41 1 ,13 piridilo 52 n-propilo 3-fluoro-4- 4-cloro-fenilo LC8 3,04 414,10 hidroxi-fenilo 153 n-propilo 5-metil-3- 4-cloro-fenilo LC8 2,83 395,11 piridilo 54 n-propilo 3-fluoro-fenilo 3-metil- LC2 1 ,97 369,2 [1 ,2,4]triazol-1-ilo 155 n-propilo 3-fluoro-fenilo 5-metil- LC2 1 ,99 369,26 [1 ,2,4]triazol-1-ilo 156 ciclopropil- 3-metilfenilo ciclohexilo LC6 5,29 378,16 metilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 157 n-propilo 3-fluoro-fenilo ciclohexilo LC6 4,77 370,12 158 ciclopropil- 3-fluoro-fenilo ciclohexilo LC6 4,75 382,13 metilo 159 n-propilo 3-metilfenilo tetrahidro-piran- LC10 4,12 368,25 4-ilo 160 n-propilo 3-fluoro-fenilo tetrahidro-piran- LC6 4,22 372,12 4-ilo 161 ciclopropil- 3-fluoro-fenilo tetrahidro-piran- LC6 4,22 384,10 metilo 4-ilo 162 n-propilo 3-metilfenilo ciclobutilo LC6 5,10 338,10 163 etilo 3-metilfenilo ciclobutilo LC9 5,64 324,23 164 etilo 2-cloro-5- ciclobutilo LC10 5,32 362,27 fluoro-fenilo 165 ciclopropil- 3-metilfenilo ciclobutilo LC9 5,74 350,24 metilo 166 n-propilo 3-metilfenilo 3,5-dimetoxi- LC6 4,65 420,28 fenilo 167 n-propilo 2-fluoro-5- 4-cloro-fenilo LC6 4,87 412,2 metil-fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 168 n-propilo 4-metox¡-3,5- 4-cloro-fenilo LC6 5,12 438,2 dimetil-fenilo 169 n-propilo 4-cloro-3- 4-cloro-fenilo LC6 5,28 428,2 metil-fenilo 170 n-propilo 2,3-dimetil- 4-cloro-fenilo LC9 5,69 408,2 fenilo 171 n-propilo 2-fluoro-3- 4-cloro-fenilo LC10 5,39 412,2 metil-fenilo 172 n-propilo 4-fluoro-3- 4-cloro-fenilo LC10 5,49 412,2 metil-fenilo 173 n-propilo 2-(4-metil- 4-cloro-fenilo LC6 3,27 480,3 piperazin-1-il)- pirimidin-5-ilo 174 n-propilo 5-pirim¡dinilo 4-cloro-fenilo LC6 4,12 382,2 175 n-propilo 5-acetil-tiofen- 4-cloro-fenilo LC6 4,57 428,1 2-ilo 176 n-propilo 4-metoxi-3- 4-cloro-fenilo LC6 5,04 424,22 metil-fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z S [min] [M+H]+ 177 n-propilo 5-cloro-2- 4-cloro-fenilo LC9 5,57 445,1 metoxi-piridin- 4-ilo 178 n-propilo 4- 4-cloro-fenilo LC10 3,87 437,07 dimetilamino- 3-metil-fenilo 179 n-propilo 3-fluoro-fenilo (S)-3-hidroxi- LC10 2,70 387,09 piperidin-1-ilo 180 n-propilo 3-fluoro-fenilo 3-carboxi- ,1- LC6 3,55 451 ,1 dioxoisotiazolidin- 2-ilo 181 n-propilo 3-fluoro-fenilo (R)-3-hidroxi- LC10 2,69 373,07 pirrolidin-1-ilo 182 n-propilo 3-fluoro-fenilo piperidin-1-ilo LC9 3,50 371 ,37 183 n-propilo 3-fluoro-fenilo pirrolidin-1-ilo LC10 2,88 357,18 184 n-propilo 3-fluoro-fenilo (S)-3-metil- LC10 2,89 387,1 morfolin-4-ilo 185 n-propilo 3-fluoro-fenilo (S)-3- LC10 2,78 403,1 hidroximetil- morfolin-4-ilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 186 isopropilo 3-metilfenilo morfolin-4-ilo LC10 2,79 369,22 87 oxetan-3- 3-metilfenilo morfolin-4-ilo LC10 2,58 383,17 ilo 188 n-prop¡lo 4-metoxi-3,5- fenilo LC9 5,60 404,22 dimetil-fenilo 189 ¡sobutilo 3-metoxifenilo fenilo LC9 5,28 390,31 190 etilo 4-metox¡-3,5- 4-cloro-fenilo LC9 5,41 424,23 dimetil-fenilo 191 etilo 4-hidrox¡-3,5- 4-cloro-fenilo LC10 4,14 410,09 dimetil-fenilo 192 n-propilo 4-(3- 4-cloro-fenilo LC10 3,63 525,12 dimetilamino- 2-hidroxi propox¡)-3,5- dimetil-fenilo 193 n-propilo 4-(2-hidroxi-3- 4-cloro-fenilo LC10 3,65 567, 1 morfolin-4-il- propoxi)-3,5- dimetil-fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 194 isopropilo 4-(2-hidroxi-3- 4-cloro-fenilo LC10 3,51 567,12 morfolin-4-il- propoxi)-3,5- dimetil-fenilo (1) [M+CH3CN+H]+ Ejemplo 195 N-(3-{4-[5-(4-Cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-h¡droxi-propil)-benzamida Una mezcla de 37 mg de ácido benzoico, 110 mg de tetrafluoroborato de [(benzotriazol-1 -iloxi)-dimet¡lamino-metileno]-dimetil-amonio (TBTU), 100 mg de 1 -amino-3-{4-[5-(4-cloro-benc¡l)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol (ejemplo 20) y 104 mg de etildiisopropilamina en 2 mi de dimetilformamida se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después de la retirada del disolvente, el producto se aisló por HPLC preparativa (método de HPLC2) para producir 1 1 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC6): T.r. = 4,59 min; m/z = 601 ,09 [M+H]+ Ejemplo 196 1 -{4-[5-(4-Cloro-bencil)-7-etoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-3-(5-isopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-propan-2-ol Una solución de 300 mg de 5-(4-cloro-bencil)-2-(3,5-dimetil-4-oxiran¡lmetoxi-fenil)-7-etoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina (preparada de forma análoga a la descrita en ejemplo 20, etapa (a)) y 92 mg de 5-isopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol en 3 mi de dimetilformamida se calentó durante 2 h a 130°C en un reactor de microondas. Después de la retirada del disolvente, el producto se aisló por HPLC preparativa (método de HPLC1) para producir 89 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC19): T.r. = 2,02 min; m/z = 609,18 [M+H]+ Ejemplo 197 1-{4-[5-(4-Cloro-bencil)-7-etoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-3-(5-isopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-sulfonil)-propan-2-ol Una solución de 250 mg de 4-[5-(4-cloro-bencil)-7-etoxi-oxazolo[5,4-dlpirimidin^-in^.e-dimetil-fenox^-S-ÍS-isopropil^H-fl ^^ltriazol-S-ilsulfanil)-propan-2-ol (ejemplo 196) en 20 mi de diclorometano se enfrió a 0°C y se añadieron en porciones 177 mg de ácido 3-cloroperbenzoico durante un periodo de 15 min. Después de agitar durante 30 min más, se añadieron 100 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se extrajo dos veces con una solución 1 N de hidróxido sódico, se secó con sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío. El producto en bruto (300 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir 125 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC21 ): T.r. = 1 ,36 min; m/z = 641 ,29 [M+H]+ Ejemplo 198 Ácido {4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético (a) Éster terc-butílico del ácido {4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético Una mezcla de 1 ,5 g de 4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenol (ejemplo 17), 690 mg de bromoacetato de tere-butilo y 1 ,96 g de carbonato potásico en 50 mi de dimetilformamida se calentó a 60°C durante 1 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, los sólidos se retiraron por filtración. El disolvente se retiró por destilación al vacío y el residuo se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. (b) Ácido {4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético El éster terc-butílico del ácido {4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenox¡}-acético en bruto obtenido en la etapa (a) se disolvió en ácido trifluoroacético y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después de la adición de agua, el precipitado se aisló por filtración para producir 1 ,3 g del compuesto del título en bruto. Se purificaron 500 mg del mismo por HPLC preparativa (método de HPLC1) para producir 260 mg del compuesto del título puro.
LC/MS (Método LC15): T.r. = 2,92 min; m/z = 482,17 [M+H]+ Ejemplo 199 Ácido (2-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pihmid¡n-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acetilamino)-acético (a) Cloruro de {{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acetilo Se agitaron 2 g de ácido {4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acético (ejemplo 198), 1 ,6 mi de cloruro de tionilo y 60 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 16 h.
Después, se añadió tolueno y los disolventes se retiraron por destilación al vacío para producir 2,05 g del cloruro de ácido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (b) Ester terc-butílico del ácido (2-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propox¡-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-¡l]-2,6-dimet¡l-fenoxi}-acetilamino)-acético Se disolvieron 200 mg de cloruro de {{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propox¡-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acetilo en 2 mi de diclorometano y la solución se añadió lentamente a una solución de 67 mg de hidrocloruro de éster terc-butílico de glicina y 121 mg de trietilamina en 3 mi de diclorometano. La mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Después, el disolvente se retiró por destilación al vacío y el producto se aisló por HPLC preparativa (método de HPLC2) para producir 53 mg del compuesto del título. (c) Ácido (2-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acetilamino)-acético Se disolvieron 50 mg de éster terc-butílico del ácido (2-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acetilamino)-acético en 1 mi de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó durante 30 min. Después, el disolvente se retiró al vacío para producir 37 mg del compuesto del título.
LC/MS (método LC6): T.r. = 4,15 min; m/z = 539,02 [M+H]+ Ejemplo 200 5-(4-Cloro-bencil)-2-[3,5-dimetil-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina (a) 2-[4-(3-Bromo-propoxi)-3,5-d¡metil-fenil]-5-(4-cloro-bencil)-7-propox¡-oxazolo[5,4-d]pir¡mid¡na Una mezcla de 300 mg de 4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenol (ejemplo 17), 286 mg de 1 ,3-dibromopropano y 98 mg de carbonato potásico en 10 mi de dimetilformamida se calentó a 60°C durante 3 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, los sólidos se retiraron por filtración. El disolvente se retiró por destilación al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (método SC1) para producir 230 mg del compuesto del título. (b) 5-(4-CIoro-bencil)-2-[3,5-dimetil-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina Una mezcla de 230 mg de 2-[4-(3-bromo-propoxi)-3,5-dimet¡l-fenil]-5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina, 74 mg de morfolina y 233 mg de carbonato potásico en 5 mi de dimetilformamida se calentó a 60°C durante 3 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, los sólidos se retiraron por filtración. El disolvente se retiró por destilación al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir 137 mg del compuesto del título en forma de la sal del ácido trifluoroacético de 5-(4-cloro-bencil)-2-[3,5-dimet¡l-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-7-propoxi- oxazolo[5,4-d]p¡r¡m¡dina.
LC/MS (método LC9): T.r. = 4,41 min; m/z = 551 ,06 [M+H]+ De forma análoga a la preparación de los compuestos descritos anteriormente, se prepararon los compuestos de ejemplo de la fórmula Iw indicados en la Tabla 4. Pueden denominarse 2-(R2)-5-(R3-metil)-7-(R1-oxi)-oxazolo[5,4-d]pirim¡dina, teniendo en cuenta las adaptaciones necesarias en vista de las reglas de nomenclatura, por ejemplo ácido (2-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-etoxi-oxazolo[5,4-d]pirimid¡n-2-il]-2,6-d¡metil-fenoxi}-acetilamino)-acético en el caso del compuesto del ejemplo 240. En parte, se obtuvieron en forma de su sal del ácido trifluoroacético.
Tabla 4. Compuestos de ejemplo de la fórmula Iw Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 201 n-propilo 6-cloro-piridin-3-ilo 4-cloro-fenilo LC1 1 3,35 415,1 1 202 n-propilo 3-fluoro-fenilo (S)-3-fluoro- LC12 1 ,52 375,26 pirrolidin-1- ilo 203 n-propilo 3-fluoro-fenilo 3-ciano- LC 2 -2,5 380,24 [1 ,2,4]triazol- 1-ilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 204 n-propilo 3-fluoro-fenilo 3- LC12 2,05 355,23 [1 ,2,4]triazol- 1-ilo 205 ¡sopropilo 3-fluoro-fenilo morfolin-4-ilo LC13 1 ,33 373,12 206 n-propilo 4-[2-hidroxi-3-(1- 4-cloro-fenilo LC14 2,31 636,2 isobutil-piperidin-4- ¡lamino)-propoxi]-3,5- dimetil-fenilo 207 n-propilo 4-(3-amino-2-hidrox¡- 4-cloro-fenilo LC14 2,46 503,09 propoxi)-3-cloro-fenilo 208 etilo 4-(3-acetilamino-2- 4-cloro-fenilo LC14 2,63 525,16 hidroxi-propox¡)-3,5- dimetil-fenilo 209 n-propilo 4-(3-bencilamino-2- 4-cloro-fenilo LC14 2,63 587,16 hidroxi-propoxi)-3,5- dimetil-fenilo 210 n-propilo 4-(3-bencilamino-2- 4-cloro-fenilo LC14 2,64 593,12 hidroxi-propoxi)-3- cloro-fenilo 21 1 n-propilo 3-cloro-4-(3- 4-cloro-fenilo LC14 2,66 585,14 ciclohexilamino-2- hidroxi-propoxi)-fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 212 n-propilo 4-[2-hidrox¡-3-(2- 4-cloro-fenilo LC 4 2,68 555,14 hidroxi-acetilamino)- propoxi]-3,5-dimetil- fenilo 213 n-propilo 3-(2-hidroxi-etoxi)- fenilo LC14 2,73 406,12 fenilo 214 n-propilo 4-(3-acetilamino-2- 4-cloro-fenilo LC14 2,75 539,16 hidroxi-propox¡)-3,5- dimetil-fenilo 215 n-propilo 3-hidroxi-fenilo fenilo LC14 2,75 362,1 216 etilo 4-(3-butirilamino-2- 4-cloro-fenilo LC14 2,78 553,17 hidroxi-propoxi)-3,5- dimetil-fenilo 217 etilo 4-[2-hidroxi-3-(3- 4-cloro-fenilo LC14 2,84 567,18 metil-butirilamino)- propoxi]-3,5-dimetil- fenilo 218 n-propilo 3-cloro-4-metox¡- 4-cloro-fenilo LC14 2,89 444,08 fenilo 219 ñ-propilo 4-carboximatoxi-3- 4-cloro-fenilo LC14 2,92 488,06 cloro-fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 220 n-prop¡lo 4-[2-hidrox¡-3-(3- 4-cloro-fenilo LC14 2,96 581 ,2 metil-butirilamino)- propoxi]-3,5-dimet¡l- fenilo 221 etilo 4-[3-(2-dimetilamino- 4-cloro-fenilo LC14 2, 19 631 ,24 2-piridin-3-il- etilamino)-2-hidroxi- propoxi]-3 ,5-d imetil- fenilo 222 etilo 4-[2-hidroxi-3-((S)-3- 4-cloro-fenilo LC15 2,38 553,27 hidroxi-pirrolidin-1 -il)- propoxi]-3,5-dimetil- bencilo 223 n-propilo 3,5-dimetil-4-[3-(2- 4-cloro-fenilo LC15 2,53 588,32 sulfamoil-etilamino)- propoxi]-fenilo 224 n-prop¡lo 4-[3-(2-carboxi- 4-cloro-fenilo LC15 2,54 553,31 etilamino)-propoxi]- 3,5-dimetil-fenilo 225 n-propilo 4-[3-(2-hidroxi- 4-cloro-fenilo LC15 -2,54 525,33 etilamino)-propoxi]- 3,5-dimetil-fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 226 etilo 4-[((S)-1-carbox¡-2- 4-cloro-fenilo LC15 2,59 555,26 hidroxi-etilcarbamoil)- metoxi]-3,5-dimetil- fenilo 227 n-prop¡lo 3,5-dimetil-4-{3-[(1 H- 4-cloro-fenilo LC15 2,6 563,31 tetrazol-5-ilmetil)- amino]-propoxi}-fenilo 228 etilo 4-[2-(3-carboxi- 4-cloro-fen¡lo LC15 2,65 551 ,26 azetidin-1 -il)-2-oxo- etoxi]-3,5-dimetil- fenilo 229 n-propilo 4-[3-((S)-1- 4-cloro-fenilo LC15 2,69 627,28 metoxicarbonil-3- metilsulfanil- propilamino)-propox¡]- 3,5-dimetil-fenilo 230 n-propilo 4-[3-(2-terc- 4-cloro-fenilo LC15 2,74 609,32 butoxicarbonil- etilamino)-propoxi]- 3,5-dimetil-fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z S [min] [M+H]+ 231 n-propilo 4-[2-((S)-3-hidroxi- 4-cloro-fenilo LC15 2,75 551 ,28 pirrolidin-1 -il)-2-oxo- etoxi]-3,5-dimetil- fenilo 232 n-propilo 4-[2-((R)-3-hidrox¡- 4-cloro-fenilo LC15 2,75 551 ,28 pirrolidin-1 -il)-2-oxo- etoxi]-3,5-dimetil- fenilo 233 n-propilo 4-etoxica rbon i I metoxi- 4-cloro-fenilo LC15 3,31 510,16 3,5-dimetil-fenilo 234 etilo 3,5-dimetil-4-[(2- 4-cloro-fenilo LC15 2,41 580,25 morfolin-4-il- etilcarbamoil)-metoxi]- fenilo 235 n-propilo 4-[2-(3,5-dimetil- 4-cloro-fenilo LC15 3,41 547,13 isoxazol-4-il)-etoxi]- 3,5-dimetil-fenilo 236 etilo 4-(2-hidrox¡-3- 4-cloro-fenilo LC15 2,42 553,31 (morfolin-4-il)- propoxi)-3,5-dimetil- fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 237 n-propilo 4-[3-(2-carboxi- 4-cloro-fenilo LC15 2,47 569,13 etilamino)-2-hidroxi- propoxi]-3,5-dimetil- fenilo 238 etilo 4-(3-dietilamino-2- 4-cloro-fenilo LC15 2,49 539,28 hidroxi-propox¡)-3,5- dimetil-fenilo 239 etilo 4-[2-(3-carboxi- 4-cloro-fenilo LC15 2,65 565,28 pirrolidin-1-il)-2-oxo- etoxi]-3,5-dimetil- fenilo 240 etilo 4-[(carboximetil- 4-cloro-fenilo LC15 2,67 525,22 carbamoil)-metox¡]- 3,5-dimetil-fenilo 241 n-propilo 4-[(2-carboxi- 4-cloro-fenilo LC15 2,76 553,07 etilcarbamoil)-metoxi]- 3,5-dimetil-fenilo 242 n-propilo 4-[2-(3-carboxi- 4-cloro-fenilo LC15 2,76 565,09 azetidin-1-il)-2-oxo- etoxi]-3,5-dimetil- fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 243 n-propilo 4-[2-(3-carboxi- 4-cloro-fenilo LC15 2,76 579,1 1 pirrolidin-1 -il)-2-oxo- etoxi]-3,5-dimetil- fenilo 244 n-propilo 4-[(2-h¡drox¡- 4-cloro-fenilo LC 5 2,77 525,19 etilcarbamoil)-metoxi]- 3,5-dimetil-fenilo 245 n-propilo 4-[2-((S)-2-carboxi- 4-cloro-fenilo LC15 2,82 579,32 pirrolidin-1 -il)-2-oxo- etoxi]-3,5-dimetil- fenilo 246 etilo 4-[2-(3-metoxi- 4-cloro-fenilo LC15 2,84 565,25 carbonil-azetidin-1 -il)- 2-oxo-etoxi]-3,5- dimetil-fenilo 247 n-propilo 4-carboxima- 4-cloro-fenilo LC15 2,91 540,07 toxicarbonilmetoxi- 3,5-dimetil-fenilo 248 n-propilo 4- 4-cloro-fenilo LC15 3,2 496,1 1 metoxica rbo n i Imetoxi- 3,5-d¡metil-fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z S [min] [M+H]+ 249 etilo 4-[(2-dimetilamino- 4-c!oro-fen¡lo LC15 2,4 538,3 etilcarbamo¡l)-metox¡]- 3,5-dimetil-fenilo 250 etilo 4-[(terc- 4-cloro-fenilo LC15 3,06 581 ,26 butoxicarbonilmetil- carbamoil)-metoxi]- 3,5-dimetil-fenilo 251 n-propilo 4-(3-carboxi-propoxi)- 4-cloro-fenilo LC15 3,07 510,12 3,5-dimetil-fenilo 252 n-propilo 4-{[(furan-2-ilmetil)- 4-cloro-fenilo LC15 3,07 561 , 16 carbamoil]-metoxi}- 3,5-dimetil-fenilo 253 etilo 4-carboxi m atoxi-3 , 5- 4-cloro-fenilo LC15 2,8 468,22 dimetil-fenilo 254 n-propilo 4-[(ciclopropil-metil- 4-cloro-fenilo LC15 3,09 535, 19 carbamoil)-metoxi]- 3,5-dimetil-fenilo 255 etilo 4-[(2-terc-butoxi- 4-cloro-fenilo LC15 3,12 595,35 carbonil-etil- carbamoil)-metoxi]- 3,5-dimetil-fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+Hf 256 n-propilo 4-[(terc-butox¡car- 4-cloro-fenilo LC15 3,21 595,09 bonilmetil-carbamoil)- metoxi]-3,5-dimetil- fenilo 257 etilo 4-(3-bencilamino-2- 4-cloro-fenilo LC16 2,61 573,14 hidroxi-propoxi)-3,5- dimetil-fenilo 258 etilo 4-[2-hidrox¡-3-(2- 4-cloro-fenilo LC16 2,62 541 ,14 hidroxi-acetilamino)- propoxi]-3 , 5-d i meti I- fenilo 259 etilo 4-(3-diisopropilam¡no- 4-cloro-fenilo LC16 2,65 567,19 2-hidroxi-propoxi)-3,5- dimetil-fenilo 260 etilo 4-{2-hidroxi-3-[(1 - 4-cloro-fenilo LC16 2,72 567,18 hidroxi- ciclopropanocarbonil)- amino]-propoxi}-3,5- dimetil-fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 261 etilo 4-[2-hidrox¡-3-(4- 4-cloro-fenilo LC16 2,7 633,19 trifluorometil- ciclohexilamino)- propoxi]-3,5-dimetil- fenilo 262 etilo 4-[2-hidrox¡-3-(1- 4-cloro-fen¡lo LC16 2,21 622,23 isobutil-piperidin-4- ilamino)-propoxi]-3,5- dimetil-fenilo 263 etilo 4-(3-amino-2-hidroxi- 4-cloro-fenilo LC17 2,82 483,12 propoxi)-3 , 5-d imeti I- fenilo 264 etilo 4-(3-dimetilamino-2- 4-cloro-fenilo LC17 2,91 511 ,15 hidroxi-propox¡)-3,5- dimetil-fenilo 265 etilo 4-[2-h¡droxi-3-(4- 4-cloro-fenilo LC17 3,24 579,16 metil- ciclohexilamino)- propoxi]-3,5-dimetil- fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 266 etilo 3-[(2-morfolin-4-il- 4-cloro-fenilo LC18 3,22 552,37 etilcarbamoil)-metox¡]- fenilo 267 etilo 3-[(carboximetil- 4-cloro-fenilo LC18 3,74 497,2 carbamoil)-metox¡]- fenilo 268 etilo 3-[((S)-1-carboxi- 4-cloro-fenilo LC18 3,82 511 ,22 etilcarbamoil)-metox¡]- fenilo 269 etilo 3-[2-((R)-2-carboxi- 4-cloro-fenilo LC18 3,84 537,3 pirrolidin-1 -il)-2-oxo- etoxi]-fenilo 270 etilo 3-[2-((S)-2-carboxi- 4-cloro-fenilo LC18 3,89 537,22 pirrolid¡n-1-il)-2-oxo- etoxi]-fenilo 271 etilo 3-[( 1 -carboxi- 1 -metil- 4-cloro-fenilo LC18 3,99 525,27 etilcarbamoil)-metox¡]- fenilo 272 etilo 4-[2-hidrox¡-3-(5- 4-cloro-fenilo LC18 4,02 613,32 metil-4H-[ ,2,4]triazol- 3-sulfonil)-propoxi]- 3,5-dimetil-fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 273 etilo 3-fluoro-4-hidrox¡- 4-cloro-fenilo LC18 4,12 400,14 fenilo 274 etilo 4-[3-(5-ciclopropil-4H- 4-cloro-fenilo LC18 4,44 623,29 [ ,2,4]triazol-3- sulfonil)-propoxi]-3,5- dimetil-fenilo 275 etilo 4-[3-(5-¡sopropil-4H- 4-cloro-fenilo LC18 4,47 625,31 [1 ,2,4]triazol-3- sulfonil)-propoxi]-3,5- dimetil-fenilo 276 etilo 4-[3-(5-ciclopropil-4H- 4-cloro-fenilo LC18 4,54 591 ,25 [1 ,2,4]triazol-3- sulfanil)-propoxi]-3,5- dimetil-fenilo 277 etilo 3-fluoro-4-metoxi- 4-cloro-fenilo LC18 4,55 414,18 fenilo 278 etilo 4-[3-(5-terc-butil-4H- 4-cloro-fenilo LC18 4,55 639,36 [1 ,2,4]triazol-3- sulfonil)-propoxi]-3,5- dimetil-fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 279 etilo 3-fluoro-4-[(2- 4-cloro-fenilo LC19 1 ,66 570,01 morfolin-4-il- etilcarbamoil)-metox¡]- fenilo 280 etilo 4-[2-h¡drox¡-3-(3- 4-cloro-fenilo LC19 1 ,72 618, 18 metanosulfonilamino- propilamino)-propoxi]- 3,5-dimetil-fenilo 281 etilo 4-[3-(5-ciclopropil-4H- 4-cloro-fenilo LC19 2,01 607,2 [1 ,2,4]triazol-3- ilsulfanil)-2-hidrox¡- propoxi]-3,5-dimetil- fenilo 282 etilo 4-[3-(5-terc-butil-4H- 4-cloro-fenilo LC19 2,08 623,21 [1 ,2,4]triazol-3- ¡lsulfanil)-2-hidroxi- propoxi]-3,5-d¡metil- fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 283 etilo 4-[3-(5-terc-butil-4H- 4-cloro-fenilo LC19 2,09 655,22 [1 ,2,4]triazol-3- ilsulfonil)-2-hidroxi- propoxi]-3,5-dimetil- fenilo 284 etilo 3-metoxifenilo 4-cloro-fenilo LC19 2,19 396,11 285 etilo 4-{3-[2-(5-hidroxi-4H- 4-cloro-fenilo LC20 1 ,6 578,18 [1 ,2,4]triazol-3-il)- etilamino]-propoxi}- 3,5-dimetil-fenilo 286 etilo 4-[2-hidroxi-3-(4H- 4-cloro-fenilo LC20 1 ,75 583,16 [1 ,2,4]triazol-3- sulfinil)-propoxi]-3,5- dimetil-fenilo 287 etilo 3,5-dimetil-4-[(2- 4-cloro-fenilo LC20 1 ,78 574,22 sulfamoil- etilcarbamoil)-metoxi]- fenilo 288 etilo 4-[(3-carboxi- 4-cloro-fenilo LC20 1 ,8 553,25 propilcarbamoil)- metoxi]-3,5-dimetil- fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]4" 289 n-propilo 4-[3-«S)-1-carboxi-2- 4-cloro-fenilo LC20 1 ,85 629,35 fenil-etilamino)- propoxi]-3,5-dimetil- fenilo 290 etilo 4-[(2-metanosul- 4-cloro-fenilo LC20 1 ,85 588,18 fonilamino-etil- carbamoil)-metox¡]- 3,5-dimetil-fenilo 291 etilo 4-[2-hidroxi-3-(4H- 4-cloro-fenilo LC20 1 ,85 599,21 [1 ,2,4]triazol-3- sulfonil)-propox¡]-3,5- dimetil-fenilo 292 etilo 4-[3-(4H-[1 ,2,4]triazol- 4-cloro-fenilo LC20 1 ,85 567,18 3-sulfinil)-propoxi]- 3,5-dimetil-fenilo 293 etilo 4-[2-hidroxi-3-(4H- 4-cloro-fenilo LC20 1 ,86 567,26 [1 ,2,4]triazol-3- sulfanil)-propoxi]-3,5- dimetil-fenilo 294 etilo 4-[(cianometil- 4-cloro-fenilo LC20- 1 ,94 506,16 carbamoil)-metoxi]- 3,5-dimetil-fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 295 etilo 4-[3-(4H-[1 ,2,4]triazol- 4-cloro-fenilo LC20 1 ,96 583, 18 3-sulfonil)-propoxi]- 3,5-dimetil-fenilo 296 etilo 4-[3-(4H-[1 ,2,4]triazol- 4-cloro-fenilo LC20 2,02 551 , 13 3-sulfanil)-propoxi]- 3,5-dimetil-fenilo 297 etilo 3-[((S)-1-carboxi-2- 4-cloro-fenilo LC21 1 ,26 527,2 hidroxi-etilcarbamoil)- metoxij-fenilo 298 etilo 3-[(2-carbox¡- 4-cloro-fenilo LC21 1 ,29 51 1 ,24 etilcarbamoil)-metox¡]- fenilo 299 etilo 4-[(3-metanosul- 4-cloro-fenilo LC21 1 ,35 602,26 fonilamino- propilcarbamoil)-me- toxi]-3,5-dimetil-fenilo 300 etilo 4-[3-(5-ciclopropil-4H- 4-cloro-fenilo LC21 1 ,35 639,2 [1 ,2,4]triazol-3- ilsulfonil)-2-hidroxi- propoxi]-3,5-dimetil- fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 301 etilo 4-(3-hidroximetil- 4-cloro-fenilo LC21 1 ,39 510,26 oxetan-3-ilmetoxi)- 3,5-dimetil-fenilo 302 etilo 3-hidroxi-fenilo 4-cloro-fenilo LC22 2,56 382,23 303 n-propilo 3-fIuoro-fenilo (R)-3-fluoro- LC5 1 ,44 375,21 pirrolidin-1- ilo 304 n-propilo 3-fluoro-fenilo 3- LC5 1 ,79 439,2 trifluorometil- piperidin-1- ilo 305 n-prop¡lo 4-{3-[(furan-2- 4-cloro-fenilo LC6 4,35 591 ,08 carbonil)-amino]-2- hidroxi-propoxi}-3,5- dimetil-fenilo 306 n-propilo 3,5-dimetil-4-(2- 4-cloro-fenilo LC6 4,39 551 ,09 morfolin-4-il-2-oxo- etoxi)-fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC Rt m/z MS [min] [M+H]+ 307 n-propilo 4-[2-((S)-2-terc- 4-cloro-fenilo LC6 4,92 635,26 butoxicarbonil- pirrolidin-1 -il)-2-oxo- etoxi]-3,5-dimetil- fenilo 308 n-propilo 4-{2-hidrox¡-3-[(1- 4-cloro-fenilo LC6 4,1 581 ,09 hidroxi-ciclopro- panecarbon¡l)-amino]- p ro poxi}-3 , 5-d imeti I- fenilo 309 etilo 3-metilfenilo ciclohexilo LC6 5,22 352,14 310 etilo 3-carboximetoxi-fenilo 4-cloro-fenilo LC9 4,9 440,14 311 etilo 4-[2-((S)-2-carbox¡- 4-cloro-fenilo LC9 4,94 565,16 pirrolidin-1 -il)-2-oxo- etoxi]-3,5-dimetil- fenilo 312 etilo 4-(3-ciclohexilamino- 4-cloro-fenilo LC9 4,54 565,48 2-hidroxi-propoxi)-3,5- dimetil-fenilo Ejemplo R1 R2 R3 LC/ Rt m/z MS [min] [M+H]+ 313 n-propilo 4-[2-hidroxi-3-(1- 4-cloro-fenilo LC9 3,74 594,51 metil-piperidin-4- ilamino)-propoxi]-3,5- dimetil-fenilo 314 etilo 4-[(2-carboxi- 4-cloro-fenilo LC9 4,86 537,05 etilcarbamoil)-metoxi]- (1 ) 3,5-dimetil-fenilo 315 n-prop¡lo 4-ciclopropilmetoxi- 4-cloro-fenilo LC9 6,1 478,2 3,5-dimetil-fenilo 316 n-propilo 3,5-dimetil-4-(2-oxo- 4-cloro-fenilo LC9 5,4 494,06 butoxi)-fenilo 317 n-propilo 3-metoxifenilo fenilo LC9 5,16 376,11 318 etilo 4-[2-((1 S,5R)-1 - 4-cloro-fenilo LC9 4,94 577,18 carboxi-2-azabi- ciclo[3,1.0]hex-2-il)-2- oxo-etoxi]-3,5-dimetil- fenilo 319 etilo 4-[2-((1 R,2S,5S)-2- 4-cloro-fenilo LC21 1 ,36 577,2 carboxi-3-azabi- ciclo[3,1.0]hex-3-il)-2- oxo-etoxi]-3 , 5-d imetil- fenilo (1) [?-?G Determinación de la actividad farmacológica A) Ensayo de GTP-y-S usando receptores Edg-1 humanos Para determinar la activación del receptor Edg-1 por los compuestos de la invención, se usó un ensayo de GTP-y-S (guanosina 5'-[?-tio]trifosfato) para la unión al receptor acoplado a proteína G basado en el principio de ensayo de proximidad de centelleo, empleando una preparación de membrana celular de una línea celular CHO Flp-ln que sobreexpresa constitutivamente el receptor Edg-1 humano, (a) Generación de la línea celular El sistema de expresión Flp-ln™ (Invitrogen, n° de cat. K6010-01) permite la generación de líneas de células de mamífero estables en las que el gen de interés se ha integrado a través de recombinación homologa en una localización genómica específica denominada sitio de Diana de Recombinación Flp (FRT) por medio de una Flp recombinasa codificada por el plásmido de expresión pOG44. La integración de la construcción de expresión pcDNA5/FRT en el genoma de la línea celular hospedadora Flp-ln produce la transcripción del gen de interés. Las células transfectadas de manera estable se vuelven resistentes a higromicina.
Un día antes de la transfección, se sembraron 200 000 células Flp-In-CHO en medio F12 de Ham (Invitrogen, n° cat. 31765) suplementado con suero bovino fetal al 10% (FCS; Perbio Science, n° de cat. ShÍ30068,03) en una placa de 6 pocilios y se incubaron a 37°C / 5% de~ C02 durante una noche. Usando el reactivo de transfección FuGENE® 6 (Roche, n° cat. 1 1988387001), las células se cotransfectaron con el plásmido de expresión de Flp recombinasa pOG44 y un plásmido modificado que contenía además el gen edg-1 (n° de acceso NM_001400) denominado pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1 con una relación 9:1. Para obtener el plásmido pcDNA5-FRT-TO_nFl_AG_DEST modificado, el plásmido de Invitrogen pcDNA5/FRTVTO (Invitrogen, n° cat. V6520-20) se adaptó al sistema de clonación Gateway® (Invitrogen) por inserción de un cásete Gateway que contenía sitios de recombinación attR que flanqueaban un gen ccdB y un gen de resistencia a cloranfenicol (sistema de conversión Gateway, Invitrogen, n° cat. 11828-029). Además se añadió un epítopo marcador FLAG antes del sitio recombinante 5' att para permitir la expresión recombinante de proteínas marcadas con FLAG en el extremo N.
Para la transfección de un pocilio, se mezclaron 1 ,08 µg de pOG44 y 0,12 µg de pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1 en 100 µ? de medio F- 12 de Ham sin suero consistente en 6 µ? de reactivo de transfección FuGENE® 6. Después de 20 min dé incubación, el complejo de reactivo de transfección/ADN se distribuyó gota a gota en las células. Las células se incubaron durante 24 h a 37°C. Después, se transfirieron las células de 3 pocilios a un matraz T75 (Greiner Cellstar®, n° cat. 658175) que contenía medio F- 2 de Ham F-12 suplementado con 10% de FCS pero sin antibiótico y se incubaron otras 24 h. 48 h después de la transfección, el medio se reemplazó por medio de selección (F-12 de Ham F-12 "suplementado con FCS al 10% y 300 µg ml de hi'gromicina B (Invitrogen, n° cat. 10687-010)). El medio se cambió cada 2 a 3 días hasta que se desarrolló una población de células resistentes. Las células se dividieron varias veces y se sembraron en un nuevo matraz de manera que las células no alcanzaron más de 25% de confluencia. Después de 2 semanas de selección, las células se transfirieron en matraces T175 (Greiner Cellstar®, n° de cat. 660175) y se cultivaron para la producción de lotes. Las células se recogieron de los matraces de cultivo por medio de un tratamiento corto (de 2 a 5 min) con Accutase (PAA, n° de cat. L1 1-007), se resuspendieron en medio de selección (véase anteriormente) y se centrifugaron a 200 x g durante 5 min. Las células se resuspendieron en una mezcla de 90% de FCS y 10% de dimetilsulfóxido y se almacenaron en estado congelado en nitrógeno líquido. (b) Preparación de membrana Se obtuvo una preparación de membrana por métodos convencionales a partir de la línea celular CHO Flp-ln mencionada anteriormente que sobreexpresaba de manera constitutiva el receptor Edg-1 humano. En resumen, las células crioconservadas se pusieron en cultivo y se desarrollaron hasta la confluencia en matraces de cultivo de células T175 (Becton Dickinson, n° cat. 35 5001). El cultivo de células se detuvo por lavado con solución salina tamponada con fosfato sin calcio (PBS; Gibco, n° cat. 14190), y las células se recogieron con un rubber-policeman en PBS sin calcio y enfriado a 4°C suplementado con un cóctel inhibidor de proteasa (inhibidor de proteasa completo; Roche, n° cat. 1697498; 1 comprimido por 50 mi) y posteriormente se centrifugó a 4°C durante 15 min a 1 100 x g (Heraeus Minifuge T). Para la-lisis de las células, el sedimento se resuspendió en un tampón hipotónico enfriado a 4°C consistente en HEPES 5 mM (Sigma-Aldrich, n° cat. H-0981), EDTA 1 mM (sal disódica; Merck, n° cat. 8418) suplementado con cóctel inhibidor dé proteasa (como se ha indicado anteriormente) en el que las células se almacenaron durante otros 15 min en hielo. Después de la lisis, las células se centrifugaron a 4°C durante 10 min a 400 x g (Heraeus Minifuge T). El sedimento se disgregó en un homogeneizador Dounce, se diluyó con el sobrenadante de la centrifugación previa y posteriormente se centrifugó a 4°C durante 10 min a 500 x g (Heraeus Minifuge T) para separar los núcleos y las células aún intactas de las membranas presentes principalmente en el sobrenadante. El sobrenadante después se diluyó en tampón hipotónico y se centrifugó (Beckmann, Avanti J251) a aproximadamente 18600 x g durante 2 h a 4°C. Después de la centrifugación, el sedimento de membrana se resuspendió en un tampón de almacenamiento consistente en HEPES 20 mM; NaCI 150 mM (Merck, n° cat. 6400), EDTA 1 mM (como se ha indicado anteriormente) suplementado con cóctel inhibidor de proteasa (como se ha indicado anteriormente). Se recogieron alícuotas de la preparación de membrana y se almacenaron a -80°C. La concentración de proteína de la preparación de membrana se determinó en una muestra por medio de un ensayo de proteínas comercial (Bio-Rad, DC Protein Assay, n° cat. 500-01 13, 500-0 14, 500-01 15). (c) Ensayo de GTP-y-S La preparación de membrana con Edg-1 obtenida en (a) se empleó en un kit de ensayo de centelleo por proximidad (SPA) disponible en el -mercado para la unión a receptores acoplados a proteínas G de Amersham Biosciences/GE Healthcare (código RPNQ0210), en el que la unión inducida por ligando de GTP-y-S radiomarcado con 35S a la membrana que contiene el receptor, que está unida a perlas de centelleo, estimula la emisión de luz y permite cuantificar la actividad in vitro del compuesto agonista de Edg-1 . El ensayo se realizó a escala de una placa de 96 pocilios sustancialmente de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Antes de empezar los experimentos, se suspendieron perlas de centelleo en un tampón de reconstitución consistente en Tris-HCI (pH 7,4) suplementado con 0,1 % (p/v) de azida sódica y posteriormente se diluyeron en hielo con tampón de ensayo (que consiste en HEPES 20 mM, NaCI 100 mM, EDTA 1 mM (como anteriormente), ditiotreitol (DTT) 1 mM, ajustado a pH 7,4) hasta una concentración final de perlas de 30 mg/ml.
Los pocilios se cargaron con 10 µ? del tampón de ensayo especificado, 10 µ? de una solución de guanosina difosfato (GDP) 100 µ?, y 10 µ? de una solución del compuesto de ensayo en tampón de ensayo/dimetiisulfóxido dando como resultado una concentración final del compuesto de ensayo de 10 µ?. Para los controles altos, se añadieron 10 µ? de una solución de esfingosina-1 -fosfato (S1 P; Sigma, n° cat. S-9666), dando como resultado una concentración final de S1 P de 10 µ?, y para los controles bajos se añadieron 10 µ? de tampón de ensayo en pocilios respectivos en lugar de la solución del compuesto de ensayo. Todos los pocilios contenían cantidades equivalentes de dimetilsulfóxido. Después se obtuvieron 10 µ? de una solución de [35S]GTP-y-S (4 nM) y se añadió a cada pocilio la preparación de membrana de Edg-1 obtenida en (a) (15 µg de proteínas de membrana en 100 µ? de tampón de ensayo). Después de la incubación de las placas a temperatura ambiente durante 5 min, se añadieron 50 µ? de la suspensión especificada de perlas de centelleo (30 mg/ml). Después de un periodo de incubación adicional de 45 min a temperatura ambiente, las placas se centrifugaron durante 10 min a 500 x g. La cuantificación de la unión de [35S]GTP-y-S y por lo tanto la activación del receptor se midió por medio de un contador beta ( icroBeta, Wallac) durante 1 min. Los valores se corrigieran con respecto al efecto de fondo restando el control bajo respectivo. Todas las mediciones se realizaron por triplicado. La activación del receptor por el compuesto de ensayo se expresa en porcentaje del control alto respectivo (S1 P 10 µ?; considerado activación del 100%). En la Tabla 5 se indican las activaciones observadas con compuestos ejemplares a 10 µ?.
Tabla 5. Activación del receptor Edg-1 por compuestos de los ejemplos a una concentración 10 µ? en porcentaje de la activación por S1 P 10 µ? Ejemplo % de Ejemplo % de Activación Activación 1 1 17 160 69 2 80 161 96 3 1 13 162 108 4 105 163 118 5 98 164 98 6 60 165 97 7 23 166 42 8 51 167 102 9 37 168 117 Ejemplo %de Ejemplo % de Activación Activación 10 66 169 87 11 39 170 89 12 65 171 115 13 119 172 78 14 97 173 77 5 104 174 75 16 106 175 116 17 74 176 94 18 128 177 106 19 102 178 91 20 299 179 87 21 71 180 41 22 95 181 58 23 97 182 108 24 115 183 85 25 117 184 88 26 123 185 97 27 124 186 123 28 102 187 116 29 118 188 112 30 114 189 114 31 59 190 66 Ejemplo %de Ejemplo % de Activación Activación 32 42 191 98 33 93 192 60 34 90 193 114 35 119 194 98 36 127 195 84 37 116 196 83 38 114 197 119 39 82 198 111 40 123 199 112 41 116 200 79 42 92 201 68 43 122 202 109 44 78 203 79 45 69 204 79 46 35 205 115 47 85 206 67 48 81 207 302 49 48 208 111 50 102 209 110 51 24 210 94 52 35 211 112 53 69 212 78 Ejemplo % de Ejemplo % de Activación Activación 54 30 213 101 55 22 214 106 56 44 215 96 57 99 216 105 58 35 217 78 59 30 218 42 60 64 219 107 61 76 220 69 62 94 221 84 63 102 222 71 64 93 223 92 65 109 224 113 66 107 225 100 67 105 226 98 68 120 227 142 69 1 13 228 107 70 1 13 229 70 71 1 16 230 101 72 99 231 104 73 120 232 125 74 1 14 233 79 75 72 234 106 Ejemplo % de Ejemplo %de Activación Activación 76 104 235 59 77 112 236 102 78 103 237 115 79 111 238 71 80 65 239 86 81 83 240 123 82 104 241 128 83 111 242 106 84 108 243 106 85 104 244 97 86 20 245 144 87 92 246 111 88 101 247 110 89 107 248 89 90 115 249 104 91 96 250 72 92 106 251 112 93 103 252 102 94 82 253 79 95 105 254 86 96 121 255 74 97 100 256 69 Ejemplo %de Ejemplo %de Activación Activación 98 120 257 122 99 117 258 97 100 88 259 66 101 91 260 95 102 65 261 86 103 85 262 43 104 87 263 138 105 81 264 55 106 22 265 132 107 73 266 52 108 31 267 72 109 61 268 100 110 61 269 69 111 57 270 104 112 66 271 53 113 41 272 105 114 83 273 106 115 33 274 120 116 136 275 88 117 101 276 54 118 103 277 49 119 80 278 105 Ejemplo % de Ejemplo %de Activación Activación 120 107 279 77 121 99 280 53 122 103 281 79 123 47 282 108 124 94 283 92 125 112 284 103 126 105 285 146 127 73 286 114 128 110 287 112 129 108 288 113 130 78 289 80 131 116 290 114 132 71 291 116 133 127 292 86 134 78 293 99 135 117 294 83 36 73 295 100 137 55 296 52 138 52 297 99 139 87 298 92 140 92 299 94 141 85 300 89 Ejemplo % de Ejemplo % de Activación Activación 142 75 301 97 143 73 302 103 144 101 303 104 145 67 304 102 146 56 305 103 147 55 306 81 148 41 307 10 149 102 308 107 150 143 309 104 151 26 310 87 152 100 31 1 78 153 84 313 143 154 88 314 96 155 87 315 79 156 83 316 70 157 94 317 105 158 90 318 101 159 73

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas, o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, A es -(CR R5)a-CR6R7-(CR8R9)b-, donde a y b se eligen independientemente entre sí entre 0 y 1 ; R1 se elige entre alquilo (d-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquil (C3-C7)-CuH2u- y Het1-CuH2u-, donde u se elige entre 0, 1 , 2 y 3; R2 se elige entre fenilo, naftilo y un resto de un heterociclo monocíclico o bicíclico, aromático, de 5 miembros a 10 miembros, que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R21, y donde el fenilo, naftilo y el resto de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes; R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 10 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes; R4, R5, R8 y R9 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y alquilo (CrC4); R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y alquilo (C1-C4) o juntos son alcanodiilo (C2-C8); R21 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CvH2v-, donde v se elige entre 0, 1 y 2; R22 se elige entre halógeno, hidroxi, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4) , aminocarbonilo, aminosulfonilo, R23, R23-0-, R23-NH-, R 3-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(0)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R24-O- y R24-C(0)-¡ R es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, R 5-S(0)m-, amino, hidroxicarbonilo, R25-0-C(0)-, aminocarbonilo, R24, R2 -NH-, R2 -C(0)-, R25-0-, R25-NH-, R25-N(R25)-, R25-C(0)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R 5-N(R25)-C(0)-¡ R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo dé hidrógeno o un sustituyente R y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; R25 se elige entre alquilo (Ci-C6), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, fenilo y Het2, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquil (C1-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (CrC^), alquiloxi (C1 -C4), amino, alquilamino (C1-C4) , di(alquil (Ci-C4))amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C1-C4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C4), di(alquil (C^ C4))aminosulfonilo, fenilo, Het2 y Het3, y donde todos los fenilo y Het2 de R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C-1-C4), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; R26 se elige entre alquilo (CrC4) y cicloalquil (C3-C7)-CXH2X-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (C1-C4), hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C1-C4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2; R27 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi-CyH2y-, alquiloxi (C1- · C4), oxo, ciano, hidroxicarbonil-CyH2y-, alquiloxicarbonil (Ci-C4)-CyH2y- y aminocarbon¡l-CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente éntre sí entre 0, 1 , 2, 3 y 4; R31 se elige entre alquilo (Ci-C4), fen¡l-CqH2q-, alquilsulfonilo (C1-C4), alquilcarbonilo (Ct- ,) y R33-0-C(0)-, donde q se elige entre 1 , 2 y 3, y donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyéntes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (Ci-C4), alquiloxi (C1-C4) y ciano; R32 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) , hidroxi-alquilo (C1-C4), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo {C^-C^j, hidroxi, alquiloxi (Ci-C4), oxo, alquil amino, alquilamino (Ci-C4), di(alquil (d-C4))amino, alquilcarbonilamino (C1-C4) , alquilsulfonilamino (C1-C4) , nitro, ciano, alquilcarbonilo (C-|-C4), hidroxicarbonilo, R34-0-C(0)-, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C -C ), di(alquil (<_V C4))aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (Ci-C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenil-CrH2r y Het2-CrH2r, donde los números r se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2 y 3, y donde el fenilo y Het2 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyéntes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C^-C4) y ciano; R33 y R34 se eligen independientemente entre sí entre alquilo (Ci-C4), cicloalquil (C3-C7)-CSH2S- y fenil-CtH2t-, donde s se elige entre 0, 1 y 2 y t se elige entre 1 y 2; Het1 es un resto de un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7- miembros, que comprende 1 - ó 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S y que se une a través de un átomo de carbono del anillo, donde el resto de un heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o niás sustituyéntes iguales o diferentes "elegidos entre flúor y alquilo (C1-C4); Het2 es un resto de un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1 -C4) Het3 es un resto de un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos en el anillo ¡guales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde el resto de un heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre flúor y alquilo (C1-C4); m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí; donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre flúor y alquilo (C1-C4); donde todos los grupos alquilo, alcanodiilo, CqH2q, CrH2r, CsH2s, CtH2t, CuH2u, CvH2v, CwH2w, ???2?, CyH2y, alquenilo y alquinilo, independientemente entre sí e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor. .
2. Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas én cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que A es -(CR4R5)a-CR6R7-, donde a se elige entre 0 y 1.
3. Un compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 y 2, en el que R se elige entre alquilo (Ci-C6), cicloalquil (C3-C7)-CuH2u- y Het1-CuH2u-, donde u se elige entre 0, 1 y 2,
4. Un compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 se elige entre fenilo y un resto de un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros a 6 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar uh átomo de hidrógeno o un sustituyente R21, y donde el fenilo y el resto de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del _ anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes.
5. Un compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 se elige entre furanilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, estando todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R22 iguales o diferentes.
6. Un compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 es fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R22 iguales o diferentes.
7. Un compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 se elige entre fenilo y un resto de un anillo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 . miembros a 7 miembros, que comprende 1 * ó . 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el fenilo y el resto de un anillo están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes.
8. Un compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 se elige entre fenilo, morfolinilo, piperidinilo, [ ,4]oxazepanilo, [1 ,2,3]triazolilo, [1 ,2,4]triazolilo, tiomorfolinilo, imidazolilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptilo, azetidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, pirazolilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo y piridinilo, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 y el átomo de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde uno o más átomos de carbono del anillo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes R32 ¡guales o diferentes.
-9. Un compuesto de la fórmula I - en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con uña o más de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R3 es fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R32 iguales o diferentes.
10. Un compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R3 se elige entre alquilo (C1-C4), fenil-CqH2q-, alquilsulfonilo (C1-C4) y alquilcarbonilo (C1-C4), donde q se elige entre 1 , 2 y 3, y donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), alquiloxi (C1-C4) y ciano; R32 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi- alquilo (Ci-C4), alquiloxi (Ci-C-4)-alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (Ci-C4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (Ci-C4), di(alquil (C C4))amino, alquilcarbonilamino (C1-C4), alquilsulfonilamino (C1-C4) , nitro, ciano, alquilcarbonilo (C1-C4), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C1- C4), di(alquil (Ci-C4))aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenil-CrH2r y Het2-CrH2r, donde los - números r- se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2 y 3, y donde el fenilo y Het2 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo" (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano. ,
11. Un compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, 7 y 8, en el que A es -CR6R7-; R1 se elige entre alquilo (C-i-C6) y cicloalquil (C3-C7)-CuH2u-, donde u se elige entre 0, 1 , 2 y 3; R2 se elige entre fenilo y un resto de un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos en el anillo ¡guales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R21, y donde el fenilo y el resto de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes; R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R31 y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde - el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R32 iguales o diferentes; R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y alquilo (C-1-C4) o juntos son alcanodiilo (C2-C8); R21 es alquilo (C-1 -C4); R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C C4), R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(0)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, R24, R2 -0- y R24-C(0)-; R23 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre hidroxi, R25-S(0)m-, hidroxicarbonilo, R25-0-C(0)-, R24, R2 -C(0)-, R25-0-, R25-C(0)-, R25-C(0)-NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R 5-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; R25 se elige entre alquilo ( ^Ce), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, fenilo y Het2, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (C1-C4), alquil (Ci-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (G1-C4), hidroxicarbonilo -y alquiloxicarbonilo (C1-C4), ciano, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C4), di(alquil (GrC4))aminosulfonilo, fenilo y Het2, y donde todos los fenilo y Het2 en R25 están opcionalmente sustituidos _en uno o. más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C C4), cicloalquil (C3-C7)-CWH2W-, hidroxi, alquiloxi (Cr C4) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; R26 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre hidroxi, alquiloxi (C1-C4), hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C1-C4), y donde x se elige entre 0, 1 y 2; R27 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi-CyH2y-, alquiloxi (C1- C4), oxo, ciano, hidroxicarbon¡l-CyH2y-, alquiloxicarbonil (C -C4)-CyH2y- y aminocarbonil-Cyh y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 , 2, 3 y 4; R3 se elige entre alquilo (C1-C4) y fenil-CqH2q-, donde q se elige entre 1 y 2; R32 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi- alquilo (C1-C4), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C1 -C4), di(alquil (C1- C4))amino, alquilcarbonilamino (C1-C4), alquilsulfonilamino (C1-C4), ciano, fenil-CrH2r y Het2-CrH2r, donde los números r se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2, y donde el fenilo y Het2 están - opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (G1-C4), hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano; - Het2 es un restó de un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo ¡guales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4) m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí; donde todos los grupos cicloalquiío, independientemente entre sí e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmenté | sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes 10 seleccionados entre flúor y alquilo (C1-C4); i donde todos los grupos alquilo, alcanodiilo, CqH2q, CrH2r, CuH2u, CwH2w, I í CxH2x y CyHby, independientemente entre sí e independientemente de j cualquier otro sustituyente, están opcionalmenté sustituidos con uno o más I ¡ sustituyentes flúor. í 15
12. Un compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas én cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una o 0 más de las reivindicaciones 1 a 4, 7 y 8, en el que
| A es -CR6R7-; j ! R- se elige entre alquilo (Gi-C6) -y cicloalquil (C3-C7)'CuH2u-, donde u se i elige entre 0, 1 , 2 y 3; I 2 ¡ R se elige entre fenilo y un resto de un heterociclo monocíclico aromático I 5 dé" 5 miembros o de 6 miembros, que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos en I I j el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los i j átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un i sustituyente R , y donde el fenilo y el resto de un heterociclo aromático j están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del 5 i anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes; ¦ R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, í ! de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos i ¡ en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno o dos ' de los átomos de nitrógeno del anillo pueden llevar un átomo de hidrógeno 31 10 i o un sustituyente R y uno o dos de los átomos de azufre del anillo pueden llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con ¦ sustituyentes R32 iguales o diferentes; R6 y R7 se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, flúor y 15 alquilo (C1-C4) o juntos son alcanodiilo (C2-C8); I R21 es alquilo (Ci-C4); \ R22 se elige entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, hidroxicarbonilo, ¡ alquiloxicarbonilo (C1-C4) , R23, R23-0-, R23-NH-, R23-N(R23)-, R23-C(0)-NH-, | R23-S(0)2-NH-, R23-C(0)-, R23-NH-C(0)-, R23-N(R23)-C(0)-, R23-NH-S(0)2-, 20 R24, R2 -0- y R2 -C(0)-; ¡ R23 es alquilo (C-i-Ce) que está opcionalmente sustituido con uno o más I ¡ sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre R25-S(0)m-,- ! hidroxicarbonilo, R25-0-C(0)-, R24, R2 -C(0)-, R25-0-, R25-C(0)-, R25-C(0)- | NH-, R25-S(0)2-NH-, R25-NH-S(0)2-NH-, R25-NH-C(0)- y R25-N(R25)-C(0)-; i 25 R24 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado,. i I I de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R26 y uno de los átomos de azufre del anillo puede llevar uno o dos grupos oxo, y donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R27 iguales o diferentes; R25 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CwH2w-, fenilo y Het2, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquiloxi (C1-C4), alquil (Ci-C4)-S(0)m-, alquilsulfonilamino (C1-C4), ciano, hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C-i-C4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C4), di(alquil (Ci-C4))aminosulfonilo, fenilo y Het2, y donde todos los fenilo y Het2 en R25 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-CwH2 hidroxi, alquiloxi (d-C4) y ciano, y donde los números w se eligen independientemente entre sí entre 0, 1 y 2; R26 se elige entre alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CxH2x-, donde el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre alquiloxi (C1-C4), hidroxicarbonilo y alquiloxicarbonilo (C^C^), y donde x se elige entre 0, -1 y 2; R27 se elige entre halógeno, alquilo (C C4), alquiloxi (C-i-C4), oxo, ciano, hidroxicarb"onil-CyH2yr, ' alquiloxicarbonil (C1-C4)-CyH2y- y aminocarbonil- CyH2y-, donde los números y se eligen independientemente entre sí entre ¡ 0, 1 , 2, 3 y 4; I i R31 se elige entre alquilo (C1-C4) y feniI-CqH2q-, donde q se elige entre 1 y t 5 R32 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi- ' alquilo (C1-C4), alquiloxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), hidroxi, alquiloxi (C-\-C4), ¦ oxo, alquil (Ci-C4)-S(0)m-, amino, alquilamino (C1 -C4), di(alquil (C ¡ C4))amino, alquilcarbonilamino (CrC4), alquilsulfonilamino (C-1-C4), ciano, ! fenil-CrH2r y Het2-CrH2r, donde los números r se eligen 10 ! independientemente entre sí entre 0, 1 y 2, y donde el fenilo y Het2 están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con j sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (CrC4), ' hidroxi, alquiloxi (C1-C4) y ciano; Het2 es un resto de un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros 15 o de 6 miembros, que comprende 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de i nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4) m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes 20 entre sí; ! donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí e • - independientemente- de cualquier otro sustituyente, están- opcionalmente ' sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes | seleccionados entre flúor y alquilo (C1-C4); 25. . donde todos los grupos alquilo, alcanodiilo, CqH2q, CrH2r, " CuH2u,.. C H2w, I ' CxH2x y CyH2y, independientemente entre sí e independientemente de i cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más ' sustituyentes flúor. 5 1 13. Un compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas ' estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier ! relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, 7 y 8, elegido entre 0' 2-(3-fluoro-fenil)-5-morfolin-4-ilmetil-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina, ! 3-(5-morfolin-4-ilmetil-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il)-fenol, i 2-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-5-[1 ,4]oxazepan-4-ilmetil-7-propoxi-oxazolo[5,4- d]pirimidina, 2- (2-cloro-piridin-4-il)-5-morfolin-4-ilmetil-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidina, 5 5-c¡clohexilmetil-7-propoxi-2-m-tolil-oxazolo[5,4-d]pirim¡dina, 5-(1-fenil-etil)-7-propoxi-2-m-tolil-oxazolo[5,4-d]pirimidina, 3- {4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-d¡metil- fenoxi}-propano-1 ,2-diol, 1-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-etoxi-oxazolo[5,4-d]p¡rimidin-2-¡l]-2,6-d¡metil-0 fenoxi}-3-dietilamino-propan-2-ol, , 1-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-etoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-: fenoxi}-3-morfolin-4=iI-propan-2-ol, (3-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-etoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-i fenoxi}-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 1-hidroxi-ciclopropanocarboxílico, 5 N-(3-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil- fenox¡}-2-hidroxi-propil)-acetam¡da, ácido 4-{4-[5-(4-cloro-bencii)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxij-butírico, ácido (2-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acetilamino)-acético, ácido 3-(3-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-¡I]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propilamino)-propiónico, ácido (S)-1 -(2-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-propoxi-oxazolo[5,4-d]pirim¡din-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico, 1-(5-terc-but¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-sulfonil)-3-{4-[5-(4-cloro-bencil)-7-etoxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol, y 4-[5-(4-cloro-bencil)-7-etox¡-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2-fluoro-fenol.
14. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula l de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III, donde los grupos A, R1, R2 y R3 en los compuestos de las fórmulas II y III se definen como en el compuesto de la fórmula I y además pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor, y el grupo L en el compuesto de la fórmula III es halógeno o un i grupo sulfoniloxi. ¡ I
15. Una composición farmacéutica, que comprende al menos un ; compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las i reivindicaciones 1 a 13 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, para uso j como una sustancia farmacéutica. i i i
17. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal fisiológicamente j aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de ! enfermedades cardiovasculares, cardiopatía coronaria, arteriopatía coronaria, angina de pecho estable o inestable, angina de Prinzmetal, ; síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, fallo cardiaco, lesión cardiaca por isquemia/reperfusión, ictus, trombosis, aterosclerosis, disfunción endotelial, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, reestenosis, vasculopatía, lesión endotelial después de PTCA, i hipertensión, trastornos de permeabilidad- vascular, edema, trástórnos" de curación de heridas, sepsis, diabetes, complicaciones diabéticas, cardiomiopatía diabética, retinopatía, enfermedades renales, nefropatía, enfermedades respiratorias, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, esclerosis múltiple, enfermedades neurodegenerativas, lesiones en el SNC o cáncer, para modular la angiogénesis, arteriogénesis o vasculogénesis, o para la citoprotección, renoprotección o cardioprotección.
18. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, como aditivo en el cultivo, la manipulación o la conservación de células, tejidos u órganos.
19. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con el receptor Edg-1. Resumen La presente invención se refiere a compuestos de oxazolopirimidina de la fórmula I, en la que A, R1, R2 y R3 se definen como se ha indicado en las reivindicaciones. Los compuestos de la fórmula I modulan la actividad del receptor Edg-1 y en particular son agonistas de este receptor, y son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como aterosclerosis, fallo cardiaco o enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, por ejemplo. La invención se refiere además a procesos para la preparación de compuestos de la fórmula I, a su uso, en particular como ingredientes activos en productos farmacéuticos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
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