CN102126952A

CN102126952A - 丁二酸单乙酯酰氯的制备方法

Info

Publication number: CN102126952A
Application number: CN201010592809XA
Authority: CN
Inventors: 陈瀚林
Original assignee: ZHANGJIAGANG HANKANG CHEMICAL CO Ltd
Current assignee: ZHANGJIAGANG HANKANG CHEMICAL CO Ltd
Priority date: 2010-12-17
Filing date: 2010-12-17
Publication date: 2011-07-20

Abstract

本发明公开了丁二酸单乙酯酰氯的制备方法，制备步骤为：丁二酸酐与无水乙醇在强酸型苯乙烯系阳离子交换树脂存在下，反应得到丁二酸单乙酯，然后丁二酸单乙酯与氯化亚砜反应得目标产物：丁二酸单乙酯酰氯。该丁二酸单乙酯酰氯的制备方法，副产物少，易提纯，产品质量稳定，且收率高。

Description

丁二酸单乙酯酰氯的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体说涉及丁二酸单乙酯酰氯的制备方法。

背景技术

丁二酸单乙酯酰氯(ESC)是一种重要的医药中间体，它是生产红霉素琥珀酸单乙酯(即在红霉素的2′位连接上一个琥珀酸乙酯基)的主要原料。红霉素是一种疗效较好的大环内酯类抗生素药物，但患者口服后易出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等副作用。而琥乙红霉素对胃肠道刺激小，既能保持红霉素较好的疗效，又降低了副作用，是大环内酯药物中最具开发前途的抗生素类药品。随着市场对抗生素类药品需求的不断增加，丁二酸单乙酯酰氯的需求量也不断上升。因此，丁二酸单乙酯酰氯作为一种医药中间体，探索一种副产物少，易提纯，产品质量稳定，且收率高的制备方法，十分必要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种副产物少，易提纯，产品质量稳定，且收率高的丁二酸单乙酯酰氯的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：丁二酸单乙酯酰氯的制备方法，反应方程式如下：

合成步骤为：

a）丁二酸单乙酯的合成：

反应器中加入丁二酸酐、无水乙醇，及占丁二酸酐质量20%~25%的强酸型苯乙烯系阳离子交换树脂，加热到100±2 ℃，保持此温度反应3~4 h，气象色谱检测反应完全，停止反应，趁热过滤，除去树脂，滤液静置冷却到室温，有固体析出，再次过滤，固体滤饼为未反应的酸酐，滤液减压除去里面的水和乙醇，在真空度为2．27kPa下收集146～149 ℃的馏分，即为丁二酸单乙酯；丁二酸酐与无水乙醇的摩尔比为1：2.0~2.5。

b）丁二酸单乙酯酰氯的合成：

向反应器中加入丁二酸单乙酯，控制反应温度25~30℃，滴加氯化亚砜，加热，温度控制在80~100 ℃，反应至没有气体放出，停止加热，反应完毕，减压蒸馏收集87~90 ℃／1l mmHg馏分，即为丁二酸单乙酯酰氯；丁二酸单乙酯与氯化亚砜的摩尔比为1：2.0~2.5。

本发明的有益效果：该丁二酸单乙酯酰氯的制备方法，副产物少，易提纯，产品质量稳定，且收率高。

具体实施方式

实施例1：

a）丁二酸单乙酯的合成：

反应器中加入丁二酸酐（100.1 g，1.00 mol）、无水乙醇（117 mL，2.00 mol），及强酸型苯乙烯系阳离子交换树脂（20.0 g），加热到100 ℃，保持此温度反应3.5 h，气象色谱检测反应完全，停止反应，趁热过滤，除去树脂，滤液静置冷却到室温，有固体析出，再次过滤，固体滤饼为未反应的酸酐，滤液减压除去里面的水和乙醇，在真空度为2．27kPa下收集146～149 ℃的馏分，即为丁二酸单乙酯；收率：71.4%，GC检测纯度99.5%。

b）丁二酸单乙酯酰氯的合成：

向反应器中加入丁二酸单乙酯（127.2 g，0.714 mol），控制反应温度25~30℃，滴加氯化亚砜（104 mL，1.428 mol），加热，温度控制在90 ℃，反应至没有气体放出，停止加热，反应完毕，减压蒸馏收集87~90 ℃／1l mmHg馏分，即为丁二酸单乙酯酰氯；收率：95.7%，GC检测纯度：99.2%。

实施例2：

a）丁二酸单乙酯的合成：

反应器中加入丁二酸酐（231.2 g，2.31 mol）、无水乙醇（311 mL，5.336 mol），及强酸型苯乙烯系阳离子交换树脂（54.1 g），加热到100±2 ℃，保持此温度反应3.5 h，气象色谱检测反应完全，停止反应，趁热过滤，除去树脂，滤液静置冷却到室温，有固体析出，再次过滤，固体滤饼为未反应的酸酐，滤液减压除去里面的水和乙醇，在真空度为2．27kPa下收集146～149 ℃的馏分，即为丁二酸单乙酯；收率：72.1%，GC检测纯度99.3%。

b）丁二酸单乙酯酰氯的合成：

向反应器中加入丁二酸单乙酯（296.3 g，1.663 mol），控制反应温度25~30℃，滴加氯化亚砜（280 mL，3.842 mol），加热，温度控制在100 ℃，反应至没有气体放出，停止加热，反应完毕，减压蒸馏收集87~90 ℃／1l mmHg馏分，即为丁二酸单乙酯酰氯；收率：96.4%，GC检测纯度：99.6%。

实施例3：

a）丁二酸单乙酯的合成：

反应器中加入丁二酸酐（347.2 g，3.470 mol）、无水乙醇（506 mL，8.675 mol），及强酸型苯乙烯系阳离子交换树脂（86.8 g），加热到100±2 ℃，保持此温度反应4 h，气象色谱检测反应完全，停止反应，趁热过滤，除去树脂，滤液静置冷却到室温，有固体析出，再次过滤，固体滤饼为未反应的酸酐，滤液减压除去里面的水和乙醇，在真空度为2．27kPa下收集146～149 ℃的馏分，即为丁二酸单乙酯；收率：71.4%，GC检测纯度99.5%。

b）丁二酸单乙酯酰氯的合成：

向反应器中加入丁二酸单乙酯（438.9 g，2.464 mol），控制反应温度25~30℃，滴加氯化亚砜（444 mL，6.160 mol），加热，温度控制在100 ℃，反应至没有气体放出，停止加热，反应完毕，减压蒸馏收集87~90 ℃／1l mmHg馏分，即为丁二酸单乙酯酰氯；收率：96.1%，GC检测纯度：99.4%。

Claims

1.丁二酸单乙酯酰氯的的制备方法，反应方程式如下：

合成步骤为：

a）丁二酸单乙酯的合成：

反应器中加入丁二酸酐、无水乙醇及强酸型苯乙烯系阳离子交换树脂，加热到100±2 ℃，保持此温度反应3~4 h，气象色谱检测反应完全，停止反应，趁热过滤，除去树脂，滤液静置冷却到室温，有固体析出，再次过滤，固体滤饼为未反应的酸酐，滤液减压除去里面的水和乙醇，在真空度为2．27kPa下收集146～149 ℃的馏分，即为丁二酸单乙酯；

b）丁二酸单乙酯酰氯的合成：

向反应器中加入丁二酸单乙酯，控制反应温度25~30 ℃，滴加氯化亚砜，加热，温度控制在80~100 ℃，反应至没有气体放出，停止加热，反应完毕，减压蒸馏收集87~90 ℃／1l mmHg馏分，即为丁二酸单乙酯酰氯

根据权利要求1所述的丁二酸单乙酯酰氯的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中的丁二酸酐与无水乙醇的摩尔比为1：2.0~2.5。

2.根据权利要求1所述的丁二酸单乙酯酰氯的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中的强酸型苯乙烯系阳离子交换树脂加入量占丁二酸酐质量的20%~25%。

3.根据权利要求1所述的丁二酸单乙酯酰氯的制备方法，其特征在于，所述制备步骤b）中的丁二酸单乙酯与氯化亚砜的摩尔比为1：2.0~2.5。