CN102320968A

CN102320968A - 一种琥珀酸单乙酯酰氯的制备方法

Info

Publication number: CN102320968A
Application number: CN201110286718A
Authority: CN
Inventors: 胡林松; 王志刚; 李小林; 阮长友; 张兴江; 王勇超
Original assignee: HUBEI MEIKAI CHEMICAL CO Ltd
Current assignee: HUBEI MEIKAI CHEMICAL CO Ltd
Priority date: 2011-09-23
Filing date: 2011-09-23
Publication date: 2012-01-18

Abstract

本发明公开了一种琥珀酸单乙酯酰氯的制备方法。该方法是将一定量的无水乙醇和丁二酸酐混合，在搅拌下于75～78℃保温酯化反应20～40分钟，再向反应体系中滴加无水乙醇继续酯化反应，然后于75～80℃回流保温反应80～100分钟，得到琥珀酸单乙酯，向琥珀酸单乙酯中加入一定量2，2-二甲基-3-(2，2-二氯乙烯基)环丙烷羧酰氯，滴加氯化亚砜开始酰化反应，滴加完氯化亚砜后，升温至58～62℃并保温继续进行酰化反应110～130分钟，得到琥珀酸单乙酯酰氯粗品，对粗品进行提纯，得到琥珀酸单乙酯酰氯。本发明方法工艺简单，操作安全、方便，环境污染小，成本低，产品收率和纯度高。

Description

一种琥珀酸单乙酯酰氯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种琥珀酸单乙酯酰氯的制备方法。

背景技术

琥珀酸单乙酯酰氯为淡黄色或无色透明液体，别名丁二酸单乙酯酰氯，是一种医药中间体，主要用于生产琥乙红霉素、琥珀酸类等产品，还用于生产国家二类新药地红霉素及甲状腺元进药甲硫咪唑、甲氧嘧喧、甲元平药物等，也可用于生产农药。

目前琥珀酸单乙酯酰氯工业化生产有两种方法：

第一种方法是，以无水乙醇作为反应物兼作溶剂，丁二酸酐与无水乙醇进行酯化反应后，再与氯化亚砜进行酰化反应。由于无水乙醇既作反应物又作为溶剂，其用量必须大于反应量，因此该工艺的最大缺点是整个反应过程中，过量的无水乙醇导致丁二酸酐在醇解时生成大量的副产物丁二酸二乙酯，分离困难。

第二种方法是，以环己烷为溶剂，丁二酸酐与无水乙醇进行酯化反应后，再采用N，N-二乙基甲酰胺为催化剂，与氯化亚砜进行酰化反应。此工艺最大缺点是生产成本高、产品收率低。

以上两种方法都存在产品纯度不高、二氯亚砜及氯元素含量过高、质量不稳定等缺点，不能满足国外客户要求。

发明内容

本发明的目的在于弥补现有技术之不足，提供一种制备琥珀酸单乙酯酰氯的方法，该方法有效提高了原料利用率和产品收率，操作简便，产品纯度高，质量稳定。

实现本发明的目的所采用的技术方案是：

一种琥珀酸单乙酯酰氯的制备方法，该方法具体为：向反应容器中首次加入无水乙醇，在搅拌下向其中加入丁二酸酐，继续搅拌，升温至75～78℃并保温进行酯化反应，反应20～40分钟后，另取无水乙醇滴加至反应体系中，在温度为75～78℃条件下继续进行酯化反应，滴加的无水乙醇与首次加入的无水乙醇的质量比为0.9～1.1∶1.2～1.3，滴加速度为19～21kg/h，两次无水乙醇的总量与丁二酸酐的质量比为0.5～0.6∶0.9～1.1，滴加完毕，再于75～78℃回流保温进行酯化反应80～100分钟，即得琥珀酸单乙酯；向琥珀酸单乙酯中加入2，2-二甲基-3-(2，2-二氯乙烯基)环丙烷羧酰氯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氯乙烯基)环丙烷羧酰氯与丁二酸酐的质量比为0.02～0.03∶0.9～11，滴加氯化亚砜开始酰化反应，氯化亚砜与丁二酸酐的质量比为1.75～2.0∶0.9～11，滴加速度为99～101kg/h，滴加完氯化亚砜后，升温至58～62℃并保温继续进行酰化反应110～130分钟，得到琥珀酸单乙酯酰氯粗品，对粗品进行提纯，得到琥珀酸单乙酯酰氯。

上述制备方法中，搅拌速度为78～87r/m。

上述对琥珀酸单乙酯酰氯粗品进行提纯采用的具体方法为：将琥珀酸单乙酯酰氯粗品在真空度大于300pa条件下进行减压蒸馏，收集顶温为92～96℃的馏分，即得到琥珀酸单乙酯酰氯。

上述制备方法的最佳工艺条件为：丁二酸酐、2，2-二甲基-3-(2，2-二氯乙烯基)环丙烷羧酰氯、两次无水乙醇的总量以及氯化亚砜的投料质量比为80∶2∶45∶150，升温至75～78℃并回流保温继续进行酯化反应的时间为90分钟，酯化反应的总时间为240分钟，滴加完氯化亚砜后，升温至60℃并保温继续进行酰化反应的时间为120分钟，酰化反应的总时间为300分钟。

与现有技术相比，本发明的优点是：

1.本发明方法改进了无水乙醇的投料方式，采用“一次投料，二次滴加”的方式投料，即第一次投入一定量的无水乙醇，在后续反应中以一定速率滴加剩余无水乙醇至反应液中，反应过程中无水乙醇的量始终保持一定比例的不足，从而使反应无副产物丁二酸二乙酯生成。

2.本发明方法的酯化反应不使用第三者溶剂，通过“一次投料，二次滴加”的方式采用反应量的无水乙醇即可，无需过量，节约了大量溶剂成本，同时省去了溶剂分离回收工序。

3.现有技术的酰化反应采用N，N-二乙基甲酰胺为催化剂，只对提高反应速率有一定作用，对提高产品收率和纯度则作用不明显。本发明方法的酰化反应选用2，2-二甲基-3-(2，2-二氯乙烯基)环丙烷羧酰氯为催化剂，在更快地提高反应速率的同时，也除去了酰化液中残存的少量醇和水，并促使酰化反应向产物方向转化，有效地提高了原料的利用率和产品的纯度，且质量稳定。

4.采用本发明工艺制备琥珀酸单乙酯酰氯，产品收率达83％以上，纯度达98％以上。

附图说明

图1为实施例1制备的琥珀酸单乙酯酰氯的红外图谱。

图2为琥珀酸单乙酯酰氯标准品的红外图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护内容不局限于以下实施例。

实施例1：

在酯化反应釜中首次投入无水乙醇50kg，然后在搅拌速度为82r/m下向其中投入丁二酸酐160kg，继续搅拌，升温至76℃保温进行酯化反应，反应时间为30分钟。另抽无水乙醇40kg至滴加罐，在温度为75～78℃条件下以20kg/h的滴加速度将其全部滴加至上述酯化反应釜中继续进行酯化反应，滴加完毕后，再于温度75～78℃条件下回流保温进行酯化反应90分钟，即得琥珀酸单乙酯，含量98.35％。

将琥珀酸单乙酯转入酰化反应釜，向其中加入2，2-二甲基-3-(2，2-二氯乙烯基)环丙烷羧酰氯4kg，并抽取氯化亚砜300kg于滴加罐中，向酰化反应釜中以100kg/h的速度滴加氯化亚砜，搅拌速度为82r/m，滴加完毕，升温至60℃保温进行酰化反应，反应时间为2小时，得到粗品。

将粗品转入精馏釜进行减压蒸馏，控制真空度大于300Pa，收集顶温为92～96℃的馏分，得无色透明液体约200kg。

采用红外光谱法对本实施例的最终产品进行表征(表征图谱见图1)，并与琥珀酸单乙酯酰氯标准品的红外图谱(见图2)进行对比，结果证实该产品为琥珀酸单乙酯酰氯。经液相色谱分析，收率83.40％，含量98.30％。

采用目前现有的第一种工艺方法，即以无水乙醇作为反应物兼作溶剂，丁二酸酐与无水乙醇进行酯化反应后，再与氯化亚砜进行酰化反应，按此工艺的最佳参数制备琥珀酸单乙酯酰氯，反应条件为：丁二酸酐160kg、无水乙醇170kg、氯化亚砜300kg，搅拌转速82r/m，酯化保温温度78℃，酰化保温温度60℃。将此工艺与实施1进行对比，结果见表1。

采用目前现有的第二种工艺方法，即以环己烷为溶剂，丁二酸酐与无水乙醇进行酯化反应后，再采用N，N-二乙基甲酰胺为催化剂，与氯化亚砜进行酰化反应，按此工艺的最佳参数制备琥珀酸单乙酯酰氯，反应条件为：环己烷80kg、丁二酸酐160kg、无水乙醇90kg、氯化亚砜300kg，搅拌转速82r/m，酯化保温温度78℃，酰化保温温度60℃。将该工艺与实施1进行对比，结果见表1。

表1.实施例1与目前现有的两种工艺的比较结果

实施例2～3：

保持丁二酸酐160kg、氯化亚砜300kg、催化剂4kg的投料量不变，改变无水乙醇的投料量，第二次滴加无水乙醇与第一次加入无水乙醇质量比1∶1.25不变，其它操作条件和产品表征方法均与实施例1相同，得到琥珀酸单乙酯酰氯。无水乙醇的投料量及试验结果如表2所示。

表2.实施例2～3无水乙醇的投料量及试验结果

实施例4～5：

保持丁二酸酐160kg、无水乙醇总量90kg(第二次与第一次质量比为1∶1.25)、催化剂4kg的投料量不变，改变氯化亚砜的投料量，其它操作条件和产品表征方法均与实施例1相同，得到琥珀酸单乙酯酰氯。氯化亚砜的投料量及试验结果如表3所示。

表3.实施例4～5氯化亚砜的投料量及试验结果

实施例6～7：

保持丁二酸酐160kg、无水乙醇总量90kg(第二次与第一次质量比为1∶1.25)、氯化亚砜300kg的投料量不变，改变催化剂用量，其它操作条件和产品表征方法均与实施例1相同，得到琥珀酸单乙酯酰氯。催化剂的用量及试验结果如表4所示。

表4.实施例6～7催化剂的用量及试验结果

实施例8～9：

保持丁二酸酐160kg、无水乙醇总量90kg(第二次与第一次质量比为1∶1.25)、氯化亚砜300kg、催化剂4kg的投料量不变，第二次无水乙醇开始滴加前保温反应30分钟不变，滴加速度20kg/h不变，只改变滴加完无水乙醇后回流保温酯化反应时间，其它操作条件和产品表征方法均与实施例1相同，得到琥珀酸单乙酯酰氯。滴加完无水乙醇后回流保温酯化反应时间及试验结果如表5所示。

表5.实施例8～9滴加完成后保温酯化反应时间及试验结果

实施例	酯化反应时间(min)	收率(％)	含量(％)
				8	80	83.22	98.18
9	100	83.22	98.18

实施例10～11：

保持丁二酸酐160kg、无水乙醇总量90kg(第二次与第一次质量比为1∶1.25)、氯化亚砜300kg、催化剂4kg的投料量不变，氯化亚砜滴加速度100kg/h不变，改变滴加完氯化亚砜后的保温酰化反应时间，其它操作条件和产品表征方法均与实施例1相同，得到琥珀酸单乙酯酰氯。滴加完氯化亚砜后保温酰化反应时间及试验结果如表6所示。

表6.实施例10～11滴加完氯化亚砜后保温酰化反应时间及试验结果

实施例	酰化反应时间(min)	收率(％)	含量(％)
				10	110	83.21	98.11
11	130	83.32	98.24

实施例12～13：

保持丁二酸酐160kg、无水乙醇总量90kg(第二次与第一次质量比为1∶1.25)、氯化亚砜300kg、催化剂4kg的投料量不变，改变酯化反应温度，其它操作条件和产品表征方法均与实施例1相同，得到琥珀酸单乙酯酰氯。酯化反应温度及试验结果如表7所示。

表7.实施例12～13酯化反应温度及试验结果

实施例	酯化反应温度(℃)	收率(％)	含量(％)
				12	75	83.30	98.29
13	78	83.27	98.25

实施例14～17：

保持丁二酸酐160kg、无水乙醇总量90kg(第二次与第一次质量比为1∶1.25)、氯化亚砜300kg、催化剂4kg的投料量不变，改变酰化反应温度，其它操作条件和产品表征方法均与实施例1相同，得到琥珀酸单乙酯酰氯。酰化反应温度及试验结果如表8所示。

表8.实施例13～16酰化反应温度及试验结果

实施例	酰化反应温度(℃)	收率(％)	含量(％)
				14	58	83.08	98.12
15	59	83.16	98.26
				16	61	83.28	98.29
17	62	83.27	98.25

Claims

1.一种琥珀酸单乙酯酰氯的制备方法，其特征在于该方法具体为：向反应容器中首次加入无水乙醇，在搅拌下向其中加入丁二酸酐，继续搅拌，升温至75～78℃并保温进行酯化反应，反应20～40分钟后，另取无水乙醇滴加至反应体系中，在温度为75～78℃条件下继续进行酯化反应，滴加的无水乙醇与首次加入的无水乙醇的质量比为0.9～1.1∶1.2～1.3，滴加速度为19～21kg/h，两次无水乙醇的总量与丁二酸酐的质量比为0.5～0.6∶0.9～11，滴加完毕，再于75～78℃回流保温进行酯化反应80～100分钟，即得琥珀酸单乙酯；向琥珀酸单乙酯中加入2，2-二甲基-3-(2，2-二氯乙烯基)环丙烷羧酰氯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氯乙烯基)环丙烷羧酰氯与丁二酸酐的质量比为0.02～0.03∶0.9～1.1，滴加氯化亚砜开始酰化反应，氯化亚砜与丁二酸酐的质量比为1.75～2.0∶0.9～11，滴加速度为99～101kg/h，滴加完氯化亚砜后，升温至58～62℃并保温继续进行酰化反应110～130分钟，得到琥珀酸单乙酯酰氯粗品，对粗品进行提纯，得到琥珀酸单乙酯酰氯。

2.根据权利要求1所述的琥珀酸单乙酯酰氯的制备方法，其特征在于：搅拌速度为78～87r/m。

3.根据权利要求1所述的琥珀酸单乙酯酰氯的制备方法，其特征在于对琥珀酸单乙酯酰氯粗品进行提纯采用的具体方法为：将琥珀酸单乙酯酰氯粗品在真空度大于300pa条件下进行减压蒸馏，收集顶温为92～96℃的馏分，即得到琥珀酸单乙酯酰氯。

4.根据权利要求1所述的琥珀酸单乙酯酰氯的制备方法，其特征在于：丁二酸酐、2，2-二甲基-3-(2，2-二氯乙烯基)环丙烷羧酰氯、两次无水乙醇的总量以及氯化亚砜的投料质量比为80∶2∶45∶150，升温至75～78℃并回流保温继续进行酯化反应的时间为90分钟，酯化反应的总时间为240分钟，滴加完氯化亚砜后，升温至60℃并保温继续进行酰化反应的时间为120分钟，酰化反应的总时间为300分钟。