CN102123744B - 包含磷酸钙的生物材料 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物材料，其包含磷酸钙，尤其是羟基磷灰石或包含羟基磷灰石的材料，如双相磷酸钙和磷酸钙骨水泥，及其用于移植物制备或用于骨组织再生目的的假体匹配的应用。

Description

包含磷酸钙的生物材料
本发明涉及基于磷酸钙的新型生物材料，尤其是基于羟基磷灰石或基于包含羟基磷灰石的材料，例如双相磷酸钙和磷酸钙骨水泥的生物材料，其制备方法，及其用于植入物制备或用于骨组织再生目的的假体匹配的应用。
主要源于损伤且较少地源于肿瘤的骨质损失的重建是整形外科医生面临的主要难题之一。小的缺陷，从“紧的”假关节(骨折的不完美愈合，此处的骨质损失是实质性的)至5-6cm的骨损失，是取自髂嵴的海绵骨组织或皮质海绵骨组织自体移植(金标准)的最常见问题。大的缺陷(≥6cm)需要复杂得多的操作，血管化骨转移或Masquelet技术。然而即便如此，可用的自体骨量仍然有限，骨愈合仍然不确定，并且这些不同的技术在获取移植物的位置非常易于导致术后并发症。
临床实践中可用的各种生物材料从理论上可以避免自体移植的缺点。不幸的是，它们均比不上骨移植的效果，且从来不能重建大量的骨质损失。
目前研究的大部分材料将经过数周的筛选和体外细胞培养之后由骨髓获得的骨髓间质干细胞与生物材料组合。该方法费力且昂贵，这限制了临床应用。
已知凝集的血液促进骨重建。L.Okazaki et al.，Clin.Oral Impl.Res.，16，2005，236-243描述了基于凝集的血液或除去矿物质的骨粉的植入物。文献WO 02/068010描述了基于骨髓的复合材料，该材料包含生物相容的多孔可植入基质以及凝集的物质，如骨髓、血液、血浆的凝集物。
到目前为止，源自支持物与凝集的或未凝集的血液的组合的这种材料已被用于骨愈合问题不那么严重的上颌面手术中，但在骨干骨的修复中很少使用或者几乎没有使用。
制备这些植入物的方法需要从供体(最常为植入物靶向的个体)采集血液，然后需要处理支持物(去除矿物质的骨或合成的聚合物、陶瓷)的步骤，尤其是与血液混合的步骤(这是生物材料的污染源)。此外，通过这些方法难以获得均一的生物材料。
因此，仍然需要由合成的并因而易于制备的支持物制备具有恒定和均一性质的可植入生物材料的方法，该方法可以获得在生物相容性方面优越且能够实现骨组织快速重建的性质，而不必使用培养或采样步骤。
本发明可以弥补现有技术的不足，并且能够获得在硬度和要获得的血管化方面具有优异性质的骨。此外，用于制备该生物材料的方法简单且易于实施，不需要对待治疗的个体实施多个步骤，且与现有技术的方法相比相对廉价。
羟基磷灰石是许多骨重建材料组成的一部分。羟基磷灰石可单独用于该应用或者作为与其它成分的混合物使用，例如在双相磷酸钙或在磷酸钙骨水泥中即是如此。
双相磷酸钙(BCP)被用于多种医疗和牙科应用中。双相磷酸钙首次被Nery et al.，J.Periodontol.1992 Sep，63(9)：729-35描述为骨修复材料。BCP由羟基磷灰石(HA)Ca10(PO4)6(OH)2与β-磷酸三钙(Ca3(PO4)2)(β-TCP)的混合物组成。其生物活性和生物可再吸收性可以通过其组分羟基磷灰石和β-TCP的比例来控制。文献US-2005/0226939描述了用于制备羟基磷灰石纳米颗粒的方法，该方法包括基于钙离子和基于磷酸根离子的组合物的混合和微波处理。在该文献中使用的条件不能形成用氯化钙溶液浸渍的羟基磷灰石或BCP。
与其它合成的生物材料相比，基于BCP的生物材料在促进成骨方面具有优势。
BCP已经是很多研究的主题：Lerouxel et al.，Biomaterials，2006，Sept.27(26)：4566-72，18，287-294；Malard O.et al.，J.Biomed.Mater.Res.，46(1)，1999，103；Mankani M.H.et al.，Biotechnology and Bioengineering，72(1)，2001，96-107。这些不同的作者都研究了BCP颗粒尺寸的影响。在Mankani M.H.etal.文献中，所述方法包括混合HA/TCP颗粒和细胞，然后与纤维蛋白原以及CaCl2溶液中再生的凝血酶混合。然而，CaCl2溶液比本发明使用的更浓，且CaCl2/BCP摩尔/重量比高于本发明的生物材料中所使用的CaCl2/BCP摩尔/重量比。
Trojani C.et al.，Biomaterials，27，2006，3256-3264已经证明，利用40-80μm的校准的BCP颗粒，对于加入了骨髓细胞的BCP/Si-羟丙基甲基纤维素水凝胶复合材料的植入，可以获得良好的骨诱导。然而，后面的方法需要采集骨髓细胞的步骤并需要将所述骨髓细胞进行培养。
文献WO 2006/015275描述了增强骨再生的方法，该方法包括制备由基于磷酸钙的支持物材料、富含血小板的血浆、钙和除凝血酶外的PAR受体激活物组成的组合物。然而，这些组合物中的CaCl2浓度如此之高以至于如果在本发明的条件下使用，其可能作为抗凝集剂。
两种BCP成分，HA和β-TCP代表在骨外科和牙外科中使用的两种主要类型的磷酸钙。它们是显著生物相容性的，并且认为使这两者组合可产生比单独的HA或单独的β-TCP更好的生物活性以及因此更高的功效。这是因为，这两种成分(HA和β-TCP)在BCP中产生协同作用。
一旦植入体内，由于其化学性质，羟基磷灰石可通过外延生长而促进在其表面形成多取代非化学计量的磷酸钙磷灰石(即“生物磷灰石”)。该生物磷灰石层与骨基质中存在的晶体非常相似，被认为可促进细胞粘附和细胞活性。
比HA可溶性高得多的β-TCP在围绕BCP植入物的生物液体中维持钙和磷酸盐的过饱和。这可以保持生物磷灰石在HA相上沉积的现象。此外，该相的可再吸收性比HA高得多，并由此可以通过改变HA/β-TCP比例调节植入物的可再吸收性。
这些化学现象已经在体外(J.M.Bouler，G.Daculsi，Key EngineeringMaterials 2001；192-195：119-122；Yamada S，et al.，Biomaterials 1997；18：1037-41；S.Yamada et al.，J.Biomed.Mater.Res 1997；37：346-52)和体内(Daculsi G.et al.，J.Biomed Mater Res 1989；23：883-94；G.Daculsi et al.，Int.Rev.Cytol 1997；129-191)得到证明。这些机制似乎使BCP具有比单相HA或TCP材料更好的临床效果(Nery EB et al.，J Periodontol 1992；63：729-35；Ellinger RF et al.，J Periodontics Restorative Dent 1986；6：22-33；Passuti N.et al.，Clin Orthop Relat Res 1989；(248)：169-76；Gouin F et al.，Rev Chir OrthopReparatrice Appar Mot 1995；81：59-65；Ransford AO et al.，J Bone Joint Surg Br1998；80：13-8；R.Cavagna et al.，J.Long-Term effect of Med.Impl 1999；9：403-412)。
本发明基于在相互接触时某些磷酸钙，尤其是磷酸钙磷灰石例如羟基磷灰石抑制全血的自发凝集的观察结果。具体而言，观察到在相互接触时HA和含有HA的BCP抑制全血的自发凝集。还观察到，如果按照羟基磷灰石或BCP生物材料使用指南的推荐，用生理盐水(NaCl的水相)预浸渍羟基磷灰石或BCP，则随后与之接触的血液不凝集。
可以建立支持物材料的抗凝集性质的试验条件详见试验部分。
本发明的第一个主题是用于制备包含基于至少一种磷酸钙(例如羟基磷灰石或羟基磷灰石与至少一种其它材料的混合物)的支持物的可移植生物材料的方法，该方法包括用至少一种凝集剂浸渍所述支持物的至少一个步骤。
“基于磷酸钙的支持物”的表述旨在表示包含选自以下至少一种磷酸钙磷灰石类型的组分的材料：羟基磷灰石、氟化磷灰石、多取代非化学计量磷灰石(ms-ns-AP)及其与其它磷酸钙生物材料的混合物。这种支持物可以由羟基磷灰石、BCP、ms-ns-AP和磷灰石磷酸钙骨水泥组成。
然后，将这种经过浸渍的支持物植入在必须填充骨缺损(bone defect)的位点。然后所述支持物的植入引起与所述生物材料接触并原位渗透入生物材料的血液的凝集。在利用BCP进行的试验中，观察到与凝集的血液组合的BCP可以通过与现有技术的方法相比非常简单的方法获得良好的骨生成且产生质量非常令人满意的骨组织。不用凝集剂溶液浸渍BCP，则不能获得骨生成。
根据本发明的一个变体，将基于磷酸钙的支持物，尤其是基于羟基磷灰石或基于羟基磷灰石和另一种材料的混合物的支持物植入到必须填充骨缺损的位点，然后用凝集剂溶液原位浸渍。
优选地，本发明使用的支持物是基于羟基磷灰石、氟化磷灰石、多取代非化学计量磷灰石(ms-ns-AP)或这些化合物之一与至少一种其它生物材料的混合物，其中所述其它生物材料为例如α式和β式磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、二水合磷酸氢钙(CaHPO4.2H2O)、无水磷酸氢钙(Ca(HPO4)、一水合磷酸单钙(Ca(HPO4)2.H2O)、磷酸四钙(Ca(PO4)2O)和磷酸八钙(Ca8H2(PO4)6)。有利地，所述支持物基于羟基磷灰石或基于BCP，优选基于BCP。
可用于本发明的支持物，尤其是磷灰石或BCP，可以为任何形式：或者为单块(monolith)的形式或者为校准过的或未校准过的颗粒(granules，calibrated or not)的形式。
可用于本发明的BCP由高温烧结料组成。当为颗粒形式时，根据所选直径，将所述BCP研磨并通过例如过筛而进行校准。有利地，可用于本发明的BCP包含HA/β-TCP重量/重量比为5/95至95/5，优选为30/70至80/20，优选为40/60至60/40的羟基磷灰石和β-磷酸三钙。
有利地，支持物为多孔支持物，尤其是孔径为50nm-1000μm，优选500nm-100μm且更优选1μm-50μm的多孔BCP。
当本发明中使用的支持物，尤其是BCP是颗粒形式时，粒径为40-500μm，优选40-400μm，甚至更优选40-300μm，且优选80-200μm是有利的。
可以根据Bouler et al.，J Biomed Mater Res，1996，32，603-609；Bouler etal.，J Biomed Mater Res，2000，51，680-684；Obadia et al.，J Biomed Mater Res，2006，80(B)，32-42描述的方法获得BCP颗粒或粉末。
可以从Graftys SARL公司(Aix en Provence)商购BCP。
可用于本发明的羟基磷灰石优选为颗粒形式，其可商购自Graftys SARL公司。
更特别地，本发明涉及包含用至少一种衍生自钙的凝集剂溶液浸渍的基于磷酸钙的支持物的生物材料，所述支持物选自羟基磷灰石和BCP，凝集剂的形式为浓度为1-50mMol/l的水溶液，凝集剂溶液与HA或BCP的比例为凝集剂溶液相对于HA或BCP体积的体积/体积比为0.5-5。
优选地，本发明涉及包含用至少一种衍生自钙的凝集剂溶液浸渍的基于磷酸钙的支持物的生物材料，所述支持物选自羟基磷灰石和BCP，所述衍生自钙的凝集剂的存在比例为每克HA或BCP 2.5-60μmol钙，优选每克HA或BCP 5-40μmol钙。
所述凝集剂是基于钙的凝集剂，例如生物相容性钙盐，例如CaCl2、Ca(NO3)2、Ca(EtOAc)2或CaSO4。
有利地，所述凝集剂基于钙，且选自生物相容性钙盐，优选CaCl2。为了使凝集剂浸渍支持物，尤其是HA或BCP，在水溶液中使用凝集剂，优选在浓度为1-50mMol/l，优选3-40mMol/l，优选5-20mMol/l的水溶液中使用。当凝集剂为钙盐，尤其是CaCl2时，尤其优选这些数值。
本发明的方法中使用的凝集剂溶液和HA或BCP的比例为凝集剂溶液相对于HA或BCP重量的体积/体积比为0.5-5，优选为1-3，优选约为2。
根据本发明的另一个变体，通过在植入之前浸渍基于磷酸钙的支持物而实时制备生物材料。
还可以通过采用以下步骤制备本发明的生物材料：用凝集剂溶液浸渍基于磷酸钙的支持物，然后干燥或冻干所述支持物，并在无菌条件下包装并保藏直至用于植入。
有利地，浸渍时间为1分钟-1小时，优选1-30分钟，优选5-15分钟。
根据本发明的另一个变体，可以通过用凝集剂溶液浸渍基于磷酸钙的支持物，然后在无菌条件下包装该生物材料，并如此保藏直至用于植入，从而制备本发明的生物材料。
根据本发明的一个变体，可以将(基于磷酸钙的)支持物生物材料与粉末形式的凝集剂组合。具体而言，可以将粉末或颗粒形式的生物材料(例如BCP或HA)与固体粉末形式的钙盐混合。该生物材料可以如此保藏直至使用，并且在其使用时，在临植入前实时地用水溶液(例如生理盐水)浸渍。因此，它可以以非浸渍的干燥形式植入。
根据本发明，可以向所述支持物中，尤其是BCP中，加入一种或多种任选的添加剂，例如：聚合物、陶瓷颗粒、药物分子、生物活性剂，这些物质的使用条件为：它们的生物相容性，且对血液凝集反应不存在负面影响。假如这些添加剂之一对血液凝集具有不利影响，则所使用的凝集剂量应当考虑此因素。例如可以通过支持物(BCP等)的移植，通过混合或浸渍或通过涂布使用这种添加剂或活性剂。本领域技术人员公知的这种添加剂旨在调节生物材料的流变学或其体内行为(硬度、再吸收、骨生成)或者作用于感染或炎症现象的出现(抗生素、抗感染药、抗炎剂)。
还可以向本发明的生物材料中引入一种或多种治疗性分子，例如旨在预防或治疗选自例如癌症和骨质疏松的病症的分子。
还可以向本发明的生物材料中引入采自该生物材料靶向的患者的脂肪组织或任何其它组织制品或细胞制品，该脂肪组织或该制品被预先悬浮在血液或血浆或生理盐水中。
还可以向本发明的生物材料中引入天然或合成的生长因子。还可以存在生物标记物或造影剂，其通过对生物材料再吸收以及其在身体内的结局的医学成像而促进可视化。
根据本发明的方法，所述支持物，尤其是HA或BCP，被置于闭合的无菌容器腔内。当支持物为颗粒形式时，可以将其置于例如注射器的内腔内。当使用这样的装置时，通过例如利用注射器的抽吸将适量的凝集剂引入到该容器中。
在支持物，尤其是HA或BCP，是单块形式的情况下，将单块置于适当形状和尺寸的容器中。
在所有情况下，容器的体积应当允许引入期望量的凝集剂溶液。
含有支持物(尤其是HA或BCP)和凝集剂的封闭容器可以被摇动，从而允许生物材料的均一浸渍。然而，还可以使凝集剂被动浸渍支持物。
在该步骤结束时，所述生物材料为以下形式：
-当支持物以颗粒形式使用时，为均一的液体糊，
-当支持物以单块形式使用时，为腔内被液体填充的单块。
根据本发明的一个变体，可以将支持材料任选地作为与粉末形式的凝集剂的混合物直接植入到待填充的空间内，然后用凝集剂溶液将其原位浸渍，或者当其已经是与凝集剂的混合物时用合适的水溶液(例如生理盐水)将其原位浸渍。还可以当其为与凝集剂的干燥混合物形式时，无需将其浸渍即可植入，并使其被周围组织的血液浸渍。
本发明的另一个主题是包含用如上所述的至少一种凝集剂溶液浸渍的基于磷酸钙(例如羟基磷灰石或BCP)的支持物的生物材料。
然后根据支持物(HA或BCP)的物理形式和用于制备本发明的生物材料的装置的类型，可以使用最适合于必须填充骨缺损的位置的方式施用所述材料：
使用诸如刮铲的工具或者使用注射器，其末端包含适合本发明生物材料的流变学和粒径的开口。它还可以以单块的形式直接植入。在后一种情况下，所述单块经过设计或修整使其形状和尺寸对应于待填充的空间的形状和尺寸。
本发明的主题还包括用于填充骨缺损的方法，该方法包括以上列出的步骤并且还包括将生物材料插入到发现骨缺损的空间内的步骤。该方法还可以包括组织切口和缝合的步骤。
根据骨缺损的尺寸和构造，利用本发明的生物材料的填充可以与骨缝合术的临时使用相结合，当在本发明的生物材料的植入位点发生骨再生时，这为受影响的组织提供必须的机械强度。
本发明人发现，本发明生物材料的植入可以在短期(数周)内促进骨组织的形成，该骨组织非常富含血管。
本发明的另一个主题由实施本发明所述方法的试剂盒组成，该试剂盒包含基于磷酸钙的支持物(例如羟基磷灰石或羟基磷灰石与至少一种其它材料的混合物，例如微孔BCP)和衍生自钙的凝集剂的组合。有利地，所述凝集剂为生物相容性钙盐，例如CaCl2。
计算凝集剂的量，从而弥补磷酸钙尤其是羟基磷灰石的抗凝集作用，并促进周围组织中的血液凝集。
这种组合可以为包含以下的试剂盒的形式：
(a)无菌装置，包含其中放置有诸如BCP或HA的支持物的无菌内腔，
(b)含有凝集剂的无菌储库。
储库(b)可以是装置(a)的一部分，或者可以是单独的个体，例如试管或瓶，可以将凝集剂从其中移出并转移至装置(a)的内腔；或者注射器，其允许将凝集剂注射入放置有支持物的腔内。
装置(a)的内腔的大小允许在其中引入制备本发明的生物材料所必需的量的凝集剂，以及诸如活性成分的其它混合物组分。
有利地，装置(a)包含用于在发现骨缺损的区域内施用所述生物材料的工具(means)。
这种装置可以由注射器构成。
还可以使用如WO 02/068010中所述的装置，其包含试管，其中储存有支持物，尤其是BCP，向其中注入凝集剂，并且可以在其上安装活塞，以便一旦形成生物材料就将其释放。
本发明的生物材料可用于骨植入物的制备，无论这涉及填充骨折、源自外伤或肿瘤的骨质损失、外科手术操作后的缺陷，还是帮助匹配假体。
可以通过外科手术操作将生物材料引入到需要填充骨缺损的区域。切口后，将生物材料植入并将切口缝合。
本发明的生物材料可以与骨缝合术结合，以便在等待缺陷区域被骨组织稳定化的同时允许暂时愈合。
用本发明的生物材料涂覆假体可以促进假体中或假体附近活体骨组织的植入。
本发明的生物材料还可以在体外或离体用作生成骨组织的支持物：
具体地，在该生物材料周围培养骨细胞可以产生随后可植入的骨组织。
本发明的另一主题是上文所述的生物材料在体外或离体用于制备骨植入物的应用。
根据本发明，可以在具有期望产生的假体形状的模具中的本发明生物材料上培养骨细胞。在这些条件下培养细胞可以获得具有适当形状和尺寸的生物相容性假体。
附图说明
图1A-1D：植入物的制备和手术操作。
图2：与磷酸钙生物材料接触的血浆中钙浓度的示意图。
图3A：通过在加入血液前向BCP和HA中加入氯化钙溶液获得的产品的照片。
图3B：通过向BCP中加入浓度增加的氯化钙溶液获得的产品的照片。
图4：由未采用抗凝集剂采集的全血和BCP微粒(80-200μm)构成的植入物(A、C)，或根据常规方法制备的植入物(B、D)的扫描电子显微分析。在不用钙制备的植入物中，没有观察到形成纤维蛋白网络和围绕颗粒的血块(A、C)。(C)中的白色箭头表示在颗粒上沉积的一些红细胞。A、B的比例尺为100μm；C、D的比例尺为10μm。
实验部分
I-BCP和HA对凝集的影响
1.原理
这涉及在操作室中进行的即时操作。它包括在聚丙烯注射器的体内混合BCP颗粒和凝集剂CaCl2。在观察到骨缺损的位点植入该生物材料促进了在生物材料周围的凝集。
2.材料和方法
2.1.双相磷酸钙颗粒
双相磷酸钙(BCP)生物材料由60％的羟基磷灰石(HA；Ca10(PO4)6(OH)2)和40％的磷酸三钙(TCP；Ca3(PO4)2)组成。尺寸为40-200微米的BCP颗粒由Graftys SARL公司(Aix-en-Provence，France)提供。通过在180℃下加热2小时使颗粒灭菌。
2.2.鼠血浆中钙浓度的测量
测量C57BL/6小鼠(Janvier，Le Genest-St-Isle，France)血浆中的钙浓度。该血浆是通过在1800g离心15分钟而从利用肝素采集的血液制备的。利用肝素作为抗凝集剂，其不改变血浆钙浓度。在Hitachi自动化装置(Orléans，France)上进行分析。
2.3.植入物的制备和外科手术操作
如图1A至1D所示，使用包含活塞(3)可以在其中移动的中空圆柱体(2)的注射器(1)。在圆柱体(2)的没有被活塞封闭的末端，注射器的圆柱体被滤器塞(4)封闭。在注射器的圆柱体(2)中，在活塞的末端(5)和滤器塞(4)之间是BCP颗粒(图1A)。在使用前全部进行灭菌。将带有滤器塞(4)的注射器末端置于装有浓度为1％的CaCl2水溶液(8)的容器(7)中。活塞(3)的向后运动使溶液(8)被吸入到注射器(1)的圆柱体(2)中(图1B)。整体静置10分钟从而使BCP颗粒浸渍在溶液中，然后通过活塞(3)使过量的CaCl2溶液(8)经过滤器塞(4)排出(图1C)。从滤器塞(4)除去滤器(9)，活塞(3)上的压力可以使被溶液(8)浸渍的BCP颗粒(6)沉积在操作位点(10)(图1D)。然后再次封闭植入位点(未显示该步骤)。
3.结果
3.1.羟基磷灰石和TCP对凝集的影响
将50mg HA粉末或TCP粉末置于1ml注射器体内。向含有HA或TCP的每一注射器中加入100μl血液。将该混合物置于轮子上，使粉末在凝集时间(即10分钟)内悬浮在血液中。在每一试验中，将含有经过与其它相同的处理(即，在轮子上10分钟)的100μl全血的一个注射器作为凝集的阳性对照。10分钟后，使轮子停止，重获注射器，切开其末端并通过推注射器活塞提取血液/粉末混合物。观察到或未观察到在粉末周围的血液凝集。每一试验重复3次。
观察到，当存在50mg HA和100μl全血时，凝集被抑制。血液保持液态。
对照：凝集的阳性对照。观察到凝块和血清挤出物。
当存在50mg TCP+100μl血液时，发生凝集；其引起植入物的形成，其中纤维蛋白网络使粉末保持均一地悬浮。
利用在引入血液前加入到含有HA的注射器中的氯化钙进行同样的试验：发现凝集和植入物的形成。
3.2.BCP对凝集的影响
观察到在没有抗凝集剂存在下新鲜采集并立即与BCP颗粒(50mg)混合的血液(100μl)没有凝集。通过加入CaCl2(1％CaCl2溶液20μl)可抵消该抗凝集作用，说明BCP对血浆钙的吸收。通过测定与BCP接触前后血浆中的钙浓度，证实了这种假说。为此，从利用肝素(不改变血浆钙浓度的抗凝集剂)采集的C57BL/6小鼠血液制备血浆。在BCP的存在下，观察到血浆钙浓度由2.06±0.06mmol/l(正常值)下降至0.59±0.07mmol/l。
II-基于磷酸钙的生物材料对血浆钙浓度的影响
1.原理
使等份的50mg BCP(60/40)微粒或等份的50mg HA或β-TCP与50μlH2O或与50μl 2.5mM CaCl2.2H2O溶液接触，然后在56℃干燥过夜。使这些生物材料沉积在96孔微板的孔中。将由利用肝素(不影响钙水平的抗凝集剂)采集的C57BL/6小鼠血液制备的100μl血浆加入到每一个孔中。孵育15分钟后，将平板在800g离心2分钟，并取上清液以测试血浆中的钙浓度。根据厂商的说明，利用QuantiChrom钙测定试剂盒(Centaur，Brussels，Belgium)进行钙测定。为此，使5μl等份的上清液与200μl苯酚磺酞(在游离钙存在下形成蓝色稳定配合物的染料)溶液接触。孵育3分钟后，获得在612nm测定的与样本中钙浓度成正比的显色强度。在每一板中，利用以下钙浓度制备标定范围：0-0.5-1-1.5-2-3-4-5mM。
2.结果
注意到(图2)，与血浆接触的微粒形式的BCP和HA粉末均引起所述血浆的钙浓度相当大且显著的降低。对于BCP和HA的钙浓度降低相似，且对于β-TCP没有观察到钙浓度降低。在对于单独的血浆(1.960±0.044mM)，BCP存在下的血浆(0.871±0.160mM)和HA存在下的血浆(0.840±0.121mM)获得的数值的基础上，钙摄取被估算为每50mg BCP或HA摄取0.125μmol钙。
还注意到，在加入血浆前向BCP或HA加入50μl 2.5mM溶液(即0.125μmol)可以恢复血浆的正常钙浓度(图2)。向β-TCP中加入的等量氯化钙提高了血浆的初始钙浓度，证明该生物材料在这些条件下不摄取。
此外，还观察到对于所测试的三种BCP颗粒团，即40-80μm、80-200μm和200-500μm的微粒，其钙摄取相同。
此外，不论在临加入血浆前临时加入液态形式的氯化钙溶液，还是使该溶液首先在与所述颗粒接触时干燥，所获得的通过加入钙的补偿结果相同。
III-钙的加入对BCP和HA的抗凝血性质的影响
1.原理
为了证明在凝集抑制和BCP和HA诱导的血浆钙的降低之间存在因果关系，利用等份的50mg BCP(60/40)微粒和等份的50mg HA粉末在加入50μl150mM NaCl或50μl 2.5mM CaCl2.2H2O后进行凝集试验。
2.结果
在加入没有用抗凝集剂处理的血液并旋转15分钟后，观察到(图3A)之前向BCP和HA加入钙可使与这两种生物材料接触的血液的凝集恢复。
这些结果证明，BCP和HA的抗凝血作用确实与这两种生物材料诱导的血浆钙浓度的降低有关联，并且钙的加入可以使凝血恢复。
分析了钙剂量响应对与BCP接触的血液凝集的影响(图3B)。通过在固定体积的50μl CaCl2.2H2O(制备的浓度为0.01％(0.68mM)-0.02％(1.36mM)-0.05％(3.4mM)-0.1％(6.8mM)-0.2％(13.6mM)-0.5％(34mM)-1％(68mM)-10％(680mM))或相同体积的150mM NaCl的存在下，向50mg BCP颗粒中加入没有补充抗凝集剂的100μl全血，制备生物材料。在轮子上孵育15分钟后，使生物材料脱模(demold)。观察到，在低浓度(在此对应0.01％和0.02％)时，所加入的钙不能使凝集恢复。在浓度为0.05％-0.5％时，观察到凝集。意外地观察到，将CaCl2.2H2O的浓度提高至1％以上再次诱导凝集抑制(图3B和表1)。
这些实验可以确定可阻断BCP 60/40的抗凝血作用的最佳钙浓度，并且证明存在需要考虑的重要的浓度范围。
IV.通过扫描电子显微术对纤维蛋白网络的分析
通过在上述实验过程中没有形成粘着的凝胶化植入物而可视化的BCP的抗凝血作用在分子水平上与抑制能形成凝块的纤维蛋白网络的形成相对应。通过扫描电子显微术对纤维蛋白网络的存在进行分析。为此，通过使没有补充抗凝集剂的100μl血液与50mg BCP或在钙存在下孵育然后干燥的50mg BCP混合而制备植入物。在轮子上旋转15分钟后，使混合物脱模并直接浸入到含有1.6％戊二醛的0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7)的固定溶液中。然后将样品洗涤，用浓度增加的数杯酒精脱水，浸入六甲基二硅氮烷(Sigma-Aldrich，L′isle d′Abeau Chesnes，France)中5分钟，并在室温下干燥。在放置到铝支持物上并用金/钯覆盖4分钟(Polaron，A5100，UK)后，利用扫描电子显微镜(JEOL 6700F，Japan)进行分析。
从图4可以看出，在BCP条件下，在BCP微粒之间没有观察到纤维蛋白网络(图4A、4C)。沉积在颗粒上的一些红细胞的存在证明了颗粒与血液的混合。相反，在BCP/钙存在下，观察到包含颗粒的凝块的存在，所述凝块通过纤维蛋白网络的网孔和非常大量的红细胞而可视化(图4B、4D)。
表1

Claims (21)

1.一种生物材料，其包含用至少一种衍生自钙的凝集剂溶液浸渍的基于磷酸钙的支持物，所述支持物选自羟基磷灰石和BCP，所述凝集剂的形式为浓度为1-50mMol/l的水溶液，所述凝集剂溶液和HA或BCP的比例为0.5-5的凝集剂溶液相对于HA或BCP的体积比。
2.如权利要求1所述的生物材料，所述衍生自钙的凝集剂的比例为每克HA或BCP2.5-60μmol钙。
3.如权利要求2所述的生物材料，所述衍生自钙的凝集剂的比例为每克HA或BCP5-40μmol钙。
4.如权利要求1或2所述的生物材料，其中所述凝集剂是CaCl2。
5.如权利要求1或2所述的生物材料，其中所述支持物为单块形式。
6.如权利要求1或2所述的生物材料，其中所述支持物为颗粒形式，其中所述颗粒的粒径为40-500μm。
7.如权利要求6所述的生物材料，其中所述颗粒的粒径为40-400μm。
8.如权利要求6所述的生物材料，其中所述颗粒的粒径为40-300μm。
9.如权利要求6所述的生物材料，其中所述颗粒的粒径为80-200μm。
10.如权利要求1或2所述的生物材料，其还包含选自以下的至少一种添加剂：聚合物、陶瓷颗粒、药物分子、天然或合成的生长因子、生物标记物、造影剂和组织制品或细胞制品。
11.如权利要求1或2所述的生物材料，其用作填充骨缺损的方法中的植入物。
12.权利要求1-11中任一项所述的生物材料和骨缝合术的组合。
13.用于实施制备权利要求1-11中任一项所述的生物材料的方法的试剂盒，所述试剂盒包含基于HA或基于BCP的支持物和衍生自钙的凝集剂的组合，所述衍生自钙的凝集剂是浓度为1-50mM/l的水溶液形式，并且所述凝集剂溶液和HA或BCP的比例为0.5-5的凝集剂溶液相对于HA或BCP的体积比。
14.用于实施制备权利要求1-11中任一项所述的生物材料的方法的用于骨组织再生的试剂盒，所述试剂盒包含干燥和/或粉末形式的基于HA或基于BCP的支持物和衍生自钙的凝集剂的组合，所述衍生自钙的凝集剂的存在比例为每克HA或BCP2.5-60μmol钙。
15.如权利要求14所述的试剂盒，其中所述衍生自钙的凝集剂的存在比例为每克HA或BCP5-40μmol钙。
16.如权利要求13或14所述的试剂盒，其中所述凝集剂是CaCl2。
17.如权利要求13或14所述的试剂盒，其包含：
(a)无菌装置，包含其中放置有所述支持物的无菌内腔，
(b)含有所述凝集剂的无菌储库。
18.如权利要求13或14所述的试剂盒，其中所述装置(a)包含将所述生物材料施用至观察到骨缺损的区域的工具。
19.如权利要求13或14所述的试剂盒，其中所述装置(a)由注射器组成。
20.权利要求1-11中任一项所述的生物材料在体外或离体用作生成骨组织的支持物的应用。
21.权利要求1-11中任一项所述的生物材料在体外或离体制备骨植入物的应用。
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