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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Mikrogranula, die ausgehend von Calciumphosphatmaterialien
hergestellt werden.
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Die
Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Mikrogranula.
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Die
erfindungsgemäßen Mikrogranula
können
aufgrund ihrer Biokompatibilität
und ihrer unabhängig kontrollierbaren
Eigenschaften (Zusammensetzung, Größe, granulometrische Verteilung,
Porosität,
Oberflächenbeschaffenheit)
für zahlreiche
Anwendungen im biomedizinischen Fachgebiet verwendet weiden (Knochenauffüllmaterialien,
Beschichtungen metallischer Implantate mittels Plasmaspray, Träger für Knochenzellkulturen
oder Exzipienten für
Wirkstoff). Sie können
auch in der Flüssigphasenchromatographie
nützlich
sein.
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Stand der Technik
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Calciumphosphate,
insbesondere Hydroxyapatit und β-Tricalciumphosphat,
werden bekanntlich aufgrund ihrer chemischen Zusammensetzung nahe
der mineralischen Phase von Knochen, was sie völlig biokompatibel macht, in
zahlreichen biomedizinischen, Anwendungen eingesetzt. Außerdem sind
sie im Gegensatz zu inerten Biomaterialien, wie Aluminiumoxid oder
Zirkonoxid, biologisch aktiv und Knochenbildner, d.h. sie fördern den
Austausch zwischen den Zellen und dem Empfängergewebe sowie die Osteogenese.
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Wenn
bei der orthopädischen
oder Kiefer-Gesichts-Chirurgie
Knochengewebe verstärkt
oder ersetzt werden soll, das infolge einer Erkrankung oder eines
Unfalls unzureichend ist, liegen diese Materialien oft in Form mehr
oder weniger sphärischer
Granula vor. In dieser Form werden sie in injizierbare Calciumphosphat-Zemente, in wäßrige Lösungen,
die von Cellulose abgeleitete Polymere enthalten (
US 5,717,006 ), in Blut (
US 5,064,436 ) eingebracht oder um
zur Herstellung ex vivo vorgeformter keramischer Implantate zu dienen. Gemischt
mit Zementen des PMMA-Typs werden sie als Prothesenverschluss und
als Knochenauffüllmaterialien
(US 4,842,603) eingesetzt. Die Calciumphosphatgranula werden auch
in der Zahnchirurgie beispielsweise in Gegenwart biokompatibler
Bindemittel zur Verstärkung
der Alveolarwand, zur Stellenauffüllung nach Wurzelextraktion
oder zur Verstärkung
von Hartgeweben verwendet (
US
5,702,677 oder Hench (1991) J. Am. Cer. Soc. cf.). Auf
diesen Anwendungsgebieten haben die eingesetzten Calciumphosphatgranula
Durchmesser von einigen Mikron bis 2–3 Millimeter. Außerdem ist
gezeigt worden, dass diese Granula vorzugsweise sphärisch sein
und eine gute Oberflächenbeschaffenheit
haben müssen,
damit sie alle Entzündungsreaktionen
verhindern, die bei implantierten Teilen mit schneidender oder scharfkantiger
Form oft auftreten. Im Fall injizierbarer Calciumphosphat- oder
PAMMA-Zemente sind die erforderlichen Eigenschaften Größen nicht über 200-300 μm, eine schmale
granulometrische Verteilung und so sphärische Formen wie möglich, damit
gute rheologische Eigenschaften für die injizierte Masse gewährleistet
sind. Es ist ebenfalls möglich,
die Porosität zu
variieren, um die Resorptionsgeschwindigkeit des implantierten Materials
in biologischer Umgebung zu kontrollieren; bei gleicher Zusammensetzung
hat das Granulum umso mehr die Neigung schnell zu verschwinden, je
größer die
Porenvolumenfraktion ist. Um jedes Einkapselungsphänomen zu
vermeiden, das im Wesentlichen bei großen Teilen auftritt, ist es
ebenfalls notwendig, dass die Porosität homogen und wenn möglich untereinander
verbunden ist, damit der Austausch und die Zirkulation von physiologischen
Flüssigkeiten
und Zellen, insbesondere Makrophagen, erleichtert wird (
US 5,034,352 ,
US 5,064,436 ). Für mechanisch belastete Empfängerstellen
ist dagegen eine zu hohe Porosität
nicht erwünscht,
weil diese eine zu große
Schwächung des
implantierten Granulums bewirkt.
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Calciumphosphatgranula
werden auch zur Beschichtung metallischer Implantate mittels Plasmaspray als
Träger
für In-vitro-Knochenzellkulturen
(
US 4,457,017 ) oder
auch als Exzipienten zur kontrollierten Freigabe von Tablettenwirkstoffen
eingesetzt. Auch dort müssen
die granulierten Pulver Eigenschaften besitzen, die an jeden Fall
gut angepasst sind, Zum Beispiel erfordern Plasmaspray-Abscheideverfahren:
einerseits quasi-monodisperse Pulver, um die Ausbeute der Abscheidung
zu verbessern; andererseits gute Fließeigenschaften, um den Transport
der abzuscheidenden Pulver zu verbessern. Hinsichtlich der Exzipienten
für pharmazeutische
Tabletten ist es wichtig, dass die Eigenschaften für die gesamten
Granula identisch sind. Tatsächlich hängt die
Geschwindigkeit der Freisetzung von Wirkstoffen sehr eng mit der
Form, der Größe, der
spezifischen Oberflächen
und der Porosität
zusammen (
US 5,066,441 und
US 5,055,307 ). Eine Veränderung
einer dieser Eigenschaften bewirkt somit eine weniger gute Kontrolle
der Freisetzungsgeschwindigkeit.
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Calciumphosphate,
insbesondere Hydroxyapatit-Teilchen,
werden aufgrund ihrer guten Absorptionsselektivität auch in
der Flüssigphasenchromatographie
eingesetzt. Sie ermöglichen
die Trennung und Reinigung von Biopolymeren, Proteinen, Enzymen,
Monosacchariden und Wasser (
US
5,217,699 –
US 5,158,756 – Re 35,340).
Die gewünschten
Eigenschaften für
diese Granula sind einerseits: sphärische Formen und regelmäßige Größen, damit
die Trennsäulen
gleichmäßig und
mit homogener Dichte gefüllt
werden können;
andererseits gute mechanische Festigkeit und Durchmesser in der
Größenordnung
von 50–100 μm, damit
ein schneller Durchfluss der mobilen Phasen ermöglicht und gleichzeitig Probleme
mit der Verschmutzung der Säule,
insbesondere bei HPLC (High Performance Liquid Chromatography),
vermieden werden. Außerdem müssen die Granula
eine fein verteilte und gleichmäßige Mikrostruktur
(geschlossene und offene Porosität)
besitzen, damit ihr Selektivitätsvermögen verbessert
wird.
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Granulierte
Calciumphosphatpulver haben jedoch den Nachteil, dass sie Eigenschaften
besitzen, die den in diesen unterschiedlichen Anwendungsgebieten
gestellten Anforderungskatalog nur teilweise erfüllen. Vor allem wird der Großteil der
Granula, die mit Größen in der
Größenordnung
von 50–1000 μm verfügbar sind,,
durch einfaches Zerkleinern-Klassieren ausgehend von gesinterten
Keramikblöcken
hergestellt, die durch Trockenpressen oder durch Gießen in Gegenwart
eines Bindemittels geformt werden, Die erhaltenen Granula haben
zwar eine kontrollierbare Porosität, aber undefinierte, oft winkelige
Formen, was die Entzündungsrisiken
bei medizinischen Anwendungen (Knochenauffüllung, ...) erhöht. Aus
den gleichen Gründen
ist ihre Verwendung als Exzipient zur Wirkstofffreisetzung und in
der Chromatographie nicht angemessen. Dieses Verfahren lässt auch
keine bevorzugte schmale granulometrische Verteilung für eine bessere
Kontrolle der Resorptionszeiträume
in biologischer Umgebung oder auch keine Verbesserung der rheologischen
Eigenschaften der Massen im Fall injizierbarer Zemente zu. Zusätzliche
lange und kostenintensive Klassierungs- und Polierschritte sind
somit oft nötig.
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Es
ist ebenfalls möglich,
Calciumphosphatgranula in den gleichen Größenbereichen durch einfache Agglomeration
von Feinpulvern mithilfe organischer Bindemittel oder von Wasser
herzustellen. Dazu wird das Bindemittel auf kontrollierte Weise
in ein Fliessbett des Feinpulvers (
US
5,034,352 ) oder auch in eine Rotationstrommel eingebracht,
in der das Pulver gerührt
wird (
US 5,702,677 ).
Die so erhaltenen Granula haben eine sphärische Form mit einer guten
Oberflächenbeschaffenheit.
Dagegen ist ihre granulometrische Verteilung verbreitert, und es
erweist sich als schwierig, höhere
Dichten zu erhalten.
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Andere
im Keramikfachgebiet gut bekannte Techniken, wie die Granulation
durch Trocknen-Atomisierung
von Suspensionen, die mit Feinpulver angereichert sind, ermöglichen
die Herstellung sphärischer
Granula in kleineren Größenbereichen
als den vorstehend genannten, zum Beispiel in der Größenordnung
von 10–100 μm. Dagegen
sind diese Granula oft hohl, haben eine breite granulometrische
Verteilung und einen mittleren Durchmesser schwerlich über 100 μm, wenn man
nicht zur Verwendung eines zu großen Trockenturms greift.
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Somit
zeigen die Granula auf der Basis von Calciumphosphat des Standes
der Technik sowie ihre Herstellungsverfahren mehrere Nachteile.
Genauer gesagt, sind diese Techniken wenig flexibel, und deshalb
ist es schwierig Granula zu erhalten, deren Eigenschaften auf unabhängige Weise
vollständig
kontrolliert sind.
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Beschreibung der Erfindung
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Der
vorliegenden Erfindung kommt insbesondere das Verdienst au, die
vorstehend genannten Probleme zu bewältigen. Sie betrifft Calciumphosphat-Mikrogranula,
die erhalten werden gemäß den Merkmalen,
wie im Anspruch 1 definiert, deren Ca/P-Atomverhältnis zwischen 1 und 2 liegt
und die durch die Tatsache gekennzeichnet sind, dass jedes Mikrogranulum
im Wesentlichen die Form eines Umdrehungsellipsoids mit der großen Achse
a und der kleinen Achse b hat und dass die granulometrische Verteilung
derart ist, dass die Standardabweichung, bezogen auf die mittlere
Länge einer
der beiden Achsen a oder b, kleiner als 5% ist.
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Die
Erfindung betrifft auch ein Verfahren, das deren Herstellung ermöglicht.
Mit der vorliegenden Erfindung sind die Mikrogranula im Hinblick
auf ihre Zusammensetzung, Form, ihren mittleren Durchmesser, ihre granulometrische
Verteilung und ihre Porosität
beliebig und auf unabhängige
Weise kontrollierbar.
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Außer dass
ihre granulometrische Verteilung extrem schmal sein kann und vorzugsweise
um einem mittleren Durchmesser zwischen 50 μm und 3000 μm zentriert ist, haben die erfindungsgemäßen Mikrogranula eine
gleichmäßig verteilte,
untereinander verbundene oder nicht untereinander verbundene Porosität, die eine Volumenfraktion
zwischen 0 und 70%, bezogen auf das apparente Gesamtvolumen, einnimmt.
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Die
Granulierung erfolgt ausgehend von einer Suspension, die mit Calciumphosphatpulver
und/oder anderen wenig löslichen
Calciumsalzen angereichert ist, zu denen verschiedene mineralische
oder organische Hilfsstoffe (Entflockungsmittel, Weichmacher, Bindemittel,
Treibmittel) gegeben werden können.
Die Suspension kann auch ein oder mehrere Geliermittel enthalten.
Eine besondere Sorgfalt wird bei der Herstellung der Suspension
ausgeübt,
um die notwenigen rheologischen Eigenschaften für die Verwendung des Granulierungsverfahrens
zu erhalten, bei dem die Suspension perturbiert wird, um sie in
Tröpfchen
umzuwandeln. Die Tröpfchen
werden dann beispielsweise durch chemische Reaktion in Gegenwart
einer ionischen Lösung
vorverfestigt, dann gewaschen und getrocknet. Der endgültige Verfestigungsschritt
kann entweder, im Fall keramischer Mikrogranula, durch Sintern bei
Temperaturen zwischen 900°C
und 1600°C
oder chemisch im Fall von Mikrogranula aus Zementmaterialien erfolgen;
die chemische Reaktion läuft
in mehr oder weniger feuchter Atmosphäre und bei Temperaturen ab,
die vorzugsweise zwischen 0°C
und 250°C
variieren.
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Je
nachdem haben sie entweder die Form mittels Sintern verfestigter
Keramikmaterialien oder die Form chemisch verfestigter Zementmaterialien.
Keramik-Mikrogranula
können
beispielsweise aus Hydroxyapatit, β-Tricalciumphosphat oder einem
Gemisch der beiden bestehen. Zement-Mikrogranula können ausgehend
von einem Gemisch zweier miteinander umsetzbarer Pulver, das eine
sauer und das andere basisch, in wäßrigem Medium erhalten werden,
was eine Auflösereaktion
der beiden Reaktanten und die Ausfällung einer neuen, thermodynamisch
stabileren Phase bewirkt. Im Rahmen dieser Erfindung können verschiedene
bekannte Formulierungen von Calciumphosphatzementen in Betracht
gezogen werden. Insbesondere eignet sich speziell ein neuer Hydroxyapatitzement,
der durch Trocknung bei 121°C
in feuchtigkeitsgesättigter
Atmosphäre
aus einem Gemisch von Monetit (Dicalciumphosphat-Anhydrat) und Calciumcarbonat
(Calcit, Aragonit oder Vaterit) erhalten wird.
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Die
Form der Mikrogranula entspricht einem Umdrehungsellipsoid, das
mehr oder weniger abgeflacht, zum Beispiel sphärisch, sein kann, wobei der
Formfaktor, der selbst zwischen 1 und 3 liegt, auf mehr oder weniger
5% sehr genau definiert ist. Erfindungsgemäß bezeichnet der Begriff "Formfaktor" das Verhältnis zwischen
der großen
Achse und der kleinen Achse eines Umdrehungsellipsoids (siehe i). Im Fall der sphärischen Form, die einem Formfaktor
von 1 entspricht, kann die granulometrische Verteilung sehr schmal
sein und eine Standardabweichung von nicht mehr als 2% um einen
mittleren Durchmesser zwischen 50 μm und 3000 μm, vorzugsweise zwischen 100 μm und 2000 μm besitzt.
Die poröse
Struktur der Mikrogranula, die der besetzten Porenvolumenfraktion
entspricht, der mittlere Durchmesser der Poren und der Grad der
Verbindung untereinander sind beliebig kontrollierbar. So ist die
Porosität
der Mikrogranula gleichmäßig verteilt
und kann, je nachdem, untereinander verbunden sein oder nicht. Sie
ist in dem Sinn perfekt kontrollierbar, als dass es möglich ist,
die Porenvolumenfraktion von 0 bis 70%, bezogen auf das apparente
Gesamtvolumen, die Größe der Poren
von 0,5 μm
bis 100 μm,
vorzugsweise von 1 μm
bis 10 μm,
sowie die Größe der Verbindungen
zwischen Poren im Fall einer untereinander verbundenen Porosität zu variieren.
Zum Beispiel ermöglichen
Parameter, wie die Pulvervolumenfraktion in der zu granulierenden
Calciumphosphatsuspension, die Verwendung der Treibmittelphase in
derselben Suspension oder auch die endgültige Verfestigungsbehandlung
(chemisch oder mittels Sintern), den Erhalt der gewünschten
Porenstruktur.
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Die
Herstellung der Suspension, die das oder die Calciumphosphatpulver
enthält,
erfolgt besonders sorgfältig,
damit die für
die Verwendung des Granulierungsverfahrens notwendigen Eigenschaften
erhalten werden. Je nachdem können
im Fall von Zementmikrogranula die Rheologie und die Homogenität der Suspension
durch Zugabe wasserlöslicher,
bevorzugt biokompatibler Polymere (Polacrylsäure usw. ...) optimiert werden.
verschiedene Behandlungen werden auch für die Zerkleinerung oder Desagglomeration
der Pulver verwendet, um die Suspension besser zu dispergieren und
so zu homogenisieren.
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Die
Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Mikrogranula
ausgehend von einer Suspension, die mit Calciumphosphatpulver und/oder
anderen wenig löslichen
Calciumsalzen angereichert ist, zu denen verschiedene mineralische
oder organische Hilfsstoffe (Entflockungsmittel, Weichmacher, Bindemittel,
Treibmittel) sowie verschiedene Typen von Geliermitteln gegeben
werden können.
Das Verfahren umfasst das Hindurchleiten der Suspension durch eine
Düse mit
definiertem Durchmesser und ihre Umwandlung in Tröpfchen mittels
Perturbation. Die so gebildeten Tröpfchen werden in einer ionischen
Lösung
mittels chemischer Reaktion vorverfestigt, gewaschen und getrocknet.
Erfindungsgemäß entspricht
der Begriff "ionische
Lösung" einer Lösung, die
Ionen enthält,
die sich mit dem "Geliermittel" verbinden, das in
der Suspension enthalten ist, um eine sehr wenig lösliche Verbindung
zu bilden. Im Umfang der Erfindung lassen sich verschiedene Geliermittel-Ion-Paare
in Betracht ziehen, beispielsweise Alginat mit Ca2+-
oder Mg2+-Ionen, Polyvinylsäure mit Borationen
oder Ammoniak usw, ... Im Gegensatz zu den Atomisierungsverfahren
des Standes der Technik wird die Suspension nicht im eigentlichen
Sinn pulverisiert. Sie tritt aus der Düse in Form eines Flachstrahls aus,
der unter Einwirkung einer Perturbation in feine Tröpfchen zerteilt
wird. Erfindungsgemäß kann die
Perturbation durch mechanische, elektromagnetische, pneumatische,
piezoelektrische Vibrationen oder auch durch elektroakustische Bestrahlung
hervorgerufen werden; sie kann auf die Düse und/oder das System zur Versorgung
mit Suspension und/oder auf das die Suspension enthaltende Reservoir
angewendet werden. Außerdem
ist wesentlich, dass die Perturbation mit konstanter Frequenz, vorzugsweise
zwischen 50 und 20000 Hz, erfolgt, um eine konstante Auftrennung
der Suspension und somit die Herstellung von Tröpfchen mit quasiidentischem
Volumen zu gewährleisten.
Die Tröpfchen
fallen dann längs
einer Säule
variabler Höhe,
wobei sie beim Fall unter der Einwirkung der Oberflächenspannungskraft
eine mehr oder weniger sphärische
Form einnehmen. Schließlich
werden die Tröpfchen
in einer ionischen Lösung
aufgefangen und darin mittels chemischer Reaktion vorverfestigt.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
ermöglicht
eine Strömung,
die im Inneren der ionischen Lösung
erzeugt wird, die Einstellung der Verweildauer der Tröpfchen in
der Lösung
und somit auf reproduzierbare Weise eine Kontrolle des Grads der
Vorverfestigung. Die Strömung
ermöglicht
auch die Beseitigung jedes Risikos einer Verformung durch Kollision
der Tröpfchen
miteinander, wobei die Tröpfchen entsprechend
ihrer Herstellung mitgerissen werden.
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Verschiedene
Vorrichtungen ermöglichen
die Verringerung von Verformungen der Tröpfchen, die beim "Zusammenprall" der letzteren mit
der Oberfläche
der ionischen Lösung
erfolgen können.
Zum Beispiel können die
Tröpfchen
durch Fallen durch eine an der Oberfläche der Lösung erzeugte Schaumschicht
mit einer Dicke zwischen 5 mm und 100 mm, vorzugsweise zwischen
5 mm und 50 mm, gebremst werden. Andererseits ermöglicht die
Zugabe von oberflächenaktivem
Mittel oder organischem Lösungsmittel,
zum Beispiel Alkoholen, wie Ethanol, Propanol usw., eine Verringerung
der Oberflächenspannung
der ionischen Lösung.
Gemäß einer bevorzugten
Ausführungsform
der Erfindung kann die Schaumschicht an der Oberfläche der
Lösung
ausgehend von einer Lösung
auf der Basis von oberflächenaktiven
Mitteln oder organischen Lösungsmitteln
erhalten weiden.
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Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren
muss die Viskosität
der Calciumphosphatsuspension kleiner als 200 mPa.s sein; der Durchmesser
der Düse
ist zwischen 50 μm
und 3000 μm.
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Die
Mikrogranula und das ihre Herstellung ermöglichende Verfahren zeigen
zahlreiche Vorteile. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Mikrogranula
durch die Tatsache gekennzeichnet, dass ihre Eigenschaften (Zusammensetzung,
Form, mittlerer Durchmesser, granulometrische Verteilung, Porosität) auf unabhängige Weise
perfekt kontrollierbar sind.
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Die
Mikrogranula auf der Basis von Calciumphosphat können aufgrund ihrer Biokompatibilität und ihrer unabhängig kontrollierbaren
Eigenschaften für
zahlreiche Anwendungen im biomedizinischen Fachgebiet verwendet
werden. Erfindungsgemäß werden
diese Mikrogranula ausgehend von Calciumphosphat hergestellt, dessen
Atomverhältnis
zwischen 1 und 2 beträgt.
Sie liegen entweder in Form mittels Sintern verfestigter Keramikmaterialien
oder in Form chemisch verfestigter Zementmaterialien vor. Diese
Mikrogranula haben Einerseits eine Form, die einem mehr oder weniger
abgeflachten, beispielsweise sphärischen,
Umdrehungsellipsoid mit einem auf mehr oder weniger 5% zwischen
1 und 3 definierten Formfaktor entspricht, andererseits eine granulometrische
Verteilung, die äußerst schmal
sein kann, im Fall sphärischer
Granula mit einer Standardabweichung, die nicht größer als
2% um einen mittleren Durchmesser zwischen 50 μm und 3000 μm, vorzugsweise zwischen 100 μm und 2000 μm, ist. Die
Porosität
der Mikrogranula ist gleichmäßig verteilt
und kann, je nachdem, untereinander verbunden sein oder nicht. Sie
ist in dem Sinn perfekt kontrollierbar, als dass es möglich ist,
die Porenvolumenfraktion von 0% bis 70%, bezogen auf das apparente
Gesamtvolumen, die Größe der Poren
von 0,5 μm
bis 100 μm,
vorzugsweise von 1 μm
bis 10 μm,
sowie die Größe der Verbindungen
zwischen Poren im Fall einer untereinander verbundenen Porosität zu variieren.
Bei Mikrogranula, die ausgehend von Zementmaterialien hergestellt
werden, verleiht schließlich
das chemische Verfestigungsverfahren dem Granulum einen stark biologisch
wirksamen Charakter, der größer ist
als derjenige, den man bei ähnlichen
Zusammensetzungen findet, die mittels Sintern bei hoher Temperatur
verfestigt werden. Somit behalten die Mikrogranula eine erhebliche
Porosität
bei, welche die Bioresorption fördert
und ihre Imprägnierung
mit Wirkstoffen ermöglicht.
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Somit
und gemäß dem vorstehend
beschriebenen Stand der Technik können diese Mikrogranula, die in
wäßrige Lösungen,
die von Cellulose abgeleitete Polymere enthalten, in Blut oder injizierbare
Zemente des Calciumphosphat- oder PMMA-Typs eingebracht werden,
als Knochenauffüll-
und -verstärkungsmaterialien oder
auch als Prothesenverschluss dienen. Sie können auch zur Beschichtung
metallischer Implantate mittels Plasmaspray, als Träger für In-vitro-Knochenzellkulturen
oder auch als Exzipienten zur kontrollierten Freisetzung von Tablettenwirkstoffen
eingesetzt werden. Schließlich
können
diese Mikrogranula in der Flüssigphasenchromatographie
verwendet werden.
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Im
folgenden Text wird die Erfindung mithilfe einiger Beispiele veranschaulicht:
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BEISPIEL 1: KERAMISCHE β-TRICALCIUMPHOSPHATMIKROGRANULA
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Eine
wäßrige Suspension
aus β-Tricalciumphosphat-Pulver (β-TCP), Polyacrylsäure (PAA)
und Natriumalginat (Na-Alginat) wird zur Herstellung von β-Tricalciumphosphat-Mikrogranula
verwendet. Der pH-Wert der Suspension wird durch Zugabe von Ammoniak
auf zwischen 8–9
eingestellt. Jeder Liter dieser Suspension enthält:
- 1152 g β-TCP-Pulver
- 3,13 g PAA
- 24,2 g Natriumalginat
- 593 g entmineralisiertes Wasser.
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Die
Suspension wird durch eine Düse
mit 200 μm
Durchmesser geleitet, die mit einer Frequenz von 2000 Hz bis 3000
Hz vibriert wird. Die so gebildeten Tröpfchen fallen längs einer
Säule,
wobei sie beim Fall eine sphärische
Form einnehmen. Die Tröpfchen
werden in einer 2 gew.-%igen wäßrigen CaCl2-Lösung
aufgefangen und darin 30 Minuten in Form von Kügelchen vorverfestigt. Die
Kügelchen
werden dann in Wasser gewaschen und in einem Rotationsverdampfer
bei 60°C
getrocknet. Ihr Durchmesser beträgt
400 μm mit
einer Standardabweichung von 1–2%.
Der anschließende
Schritt umfasst eine Verdichtungsbehandlung der Kügelchen
mittels Sintern bei 1230°C
für 10
Stunden in einem Muffelofen. Am Ende dieser Behandlung haben die Kügelchen
einen Durchmesser von 300 um mit einer Standardabweichung von 1–2% (siehe 2). Ihre apparente Dichte
beträgt
3,00 g/cm3, was etwa 98% der theoretischen
Dichte von β-TCP
entspricht.
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BEISPIEL 2: KERAMISCHE
HYDROXYAPATIT-MIKROGRANULA
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Eine
wäßrige Suspension
aus Hydroxyapatit-Pulver (HAp), Polyacrylsäure (PAA) und Natriumalginat (Na- Alginat) wird zur
Herstellung von Hydroxyapatit Mikrogranula verwendet. Der pH-Wert
der Suspension wird durch Zugabe von Ammoniak auf zwischen 8–9 eingestellt.
Jeder Liter dieser Suspension enthält:
- 1087 g HAp-Pulver
- 4,04 g PAA
- 5,225 g Natriumalginat
- 644 g entmineralisiertes Wasser.
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Die
Suspension wird durch eine Düse
mit 350 μm
Durchmesser geleitet, die mit einer Frequenz von 1000 Hz bis 1500
Hz vibriert wird. Wie im Beispiel 1, werden die Tröpfchen in
einer 2 gew.-%igen wäßrigen CaCl2-Lösung aufgefangen
und darin 30 Minuten in Form von Kügelchen vorverfestigt. Die
Kügelchen
werden dann in Wasser gewaschen und in einem Rotationsverdampfer
bei 60°C
getrocknet, Ihr Durchmesser beträgt 700 μm mit einer
Standardabweichung von 1–2%.
Der Schritt der Verdichtung mittels Sintern umfasst eine Stufe von
10 Stunden bei 1270°C
in einem Muffelofen. Die endgültigen
Eigenschaften der Kügelchen
sind ein Durchmesser von 600 μm
mit einer Standardabweichung von 1–2% und eine apparente Dichte
von 3,07 g/cm3, was etwa 97–98% der
theoretischen Dichte von Hydroxyapatit entspricht,
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BEISPIEL 3: HYDROXYAPATIT-ZEMENTMIKROGRANULA
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Eine
Suspension aus einem stöchiometrischen
Gemisch von Dicalciumphosphat-Anhydrat-(DCP-) und Calcit-(CC-) Pulver
in Gegenwart einer wäßrigen Lösung, die
Polyacrylsäure
(PAA) und Natriumalginat (Na-Alginat)
enthält,
wird zur Herstellung von Hydroxyapatit-Zementmikrogranula verwendet.
Um die endgültige
Zementierungsreaktion einzuleiten, werden auch Hydroxyapatit-(HAp-)Keime
eingebracht. Der pH-Wert der Suspension wird durch Zugabe von Ammoniak
auf zwischen 8–9
eingestellt. Jeder Liter dieser Suspension enthält:
- 532,9 g DCP-Pulver
- 261,3 CC-Pulver
- 130,1 g HAp-Pulver
- 13,4 g PAA
- 5,5 g Natriumalginat
- 661,8 g entmineralisiertes Wasser.
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Die
Suspension wird durch eine Düse
mit 150 μm
Durchmesser geleitet, die mit einer Frequenz von 2000 Hz bis 3000
Hz vibriert wird. Wie in den Beispielen 1 und 2, werden die Tröpfchen in
einer 2 gew.-%igen wäßrigen CaCl2-Lösung
aufgefangen und darin 30 Minuten in Form von Kügelchen vorverfestigt. Die
Kügelchen
werden dann in Wasser gewaschen und dann unter trockener Luft getrocknet.
Ihr Durchmesser beträgt 400 μm mit einer
Standardabweichung von 1–2%.
Die Kügelchen
werden anschließend
in einem Autoklaven in Hydroxyapatit umgewandelt. Die Verfestigung
erfolgt bei 121°C
für 1 Stunde
und führt
zur Bildung von Hydroxyapatit zusammen mit einer Entwicklung von
Kohlendioxidgas und Wasser:
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Bei
der Verfestigung bleibt der Durchmesser der Kügelchen unverändert bei
400 μm mit
einer Standardabweichung von 1–2%.
Die apparente Dichte ist in der Größenordnung von 1,75 g/cm3, d.h. bei 55–56% der theoretischen Dichte
von Hydroxyapatit.
