JP6230362B2 - 粉体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、粉体の製造方法に関する。

近年、ハイドロキシアパタイトは、例えば、生体適合性が高く安全性に優れる等の理由から、抗体、ワクチン等のバイオ系医薬品を精製・単離する際に用いられる、クロマトグラフィーの固定層用材料として、広く使用されている。

このようにクロマトグラフィーの固定層用材料として使用されるハイドロキシアパタイトは、例えば、次のようにして製造することができる。

すなわち、水酸化カルシウムを含有する第１の液とリン酸を含有する第２の液とを、攪拌しつつ反応させることによりハイドロキシアパタイトの一次粒子を得、この一次粒子およびその凝集体を含有するスラリーを乾燥して、これらを造粒することにより、ハイドロキシアパタイトを、その二次粒子（粉体）として得ることができる。

そして、この粉体を焼成（焼結）することにより、焼結された粉体（以下、「焼結粉体」と言う。）が得られ、前記粉体または焼結粉体を、カラム（吸着装置）等に充填して、固定層用材料（吸着剤）として使用される（例えば、特許文献１参照。）。

このような水酸化カルシウムとリン酸とを用いてハイドロキシアパタイトを得る反応では、ハイドロキシアパタイト以外の副生成物は、水のみであるため、形成された粉体や焼結粉体内に副生成物が残留することがなく、さらにこの反応が酸塩基反応であるため、前記第１の液および前記第２の液のｐＨを調整することにより、この反応を容易に制御できるという利点がある。

しかしながら、かかる方法では、水酸化カルシウムの第１の液中への溶解度が低いことに起因して、リン酸と水酸化カルシウムとの反応が固体−液体反応となるため、スラリー中に形成される一次粒子の凝集体の凝集度にバラツキが生じる。

このような凝集度にバラツキが生じた状態で、スラリーを乾燥してハイドロキシアパタイトの粉体を得ると、粉体の比表面積が低くなり、この粉体を固定層用材料に適用した際に、固定層用材料が優れた吸着能を発揮できないという問題がある。

特開平３−２１８４６０号公報

本発明の目的は、吸着装置が備える吸着剤に適用した際に、優れた吸着能を発揮することができる粉体を製造することができる粉体の製造方法を提供することにある。

このような目的は、下記（１）〜（７）に記載の本発明により達成される。
（１） カルシウム源を含有する第１の液と、リン源を含有する第２の液とを攪拌しつつ、前記カルシウム源と前記リン源とを界面活性剤の存在下で反応させて、ハイドロキシアパタイトの一次粒子およびその凝集体を含むスラリーを得る際に、該スラリー１Ｌに対して、０．７５〜２．０Ｗの出力で攪拌する攪拌工程と、
前記スラリーを、噴霧乾燥法を用いて乾燥して、前記一次粒子および前記凝集体を造粒させることにより、主として前記ハイドロキシアパタイトの二次粒子で構成される粉体を得る造粒工程とを有することを特徴とする粉体の製造方法。

これにより、得られる粉体を、比表面積が大きいものとして製造することができる。したがって、かかる粉体を吸着装置が備える吸着剤に適用した際に、この粉体は、優れた吸着能を有する吸着剤としての機能を発揮する。

（２） 前記界面活性剤は、無機系のスルホン酸ナトリウムである上記（１）に記載の粉体の製造方法。

これにより、得られる粉体内に、炭素原子が混入するのを的確に防止することができる。そのため、粉体を焼結することにより得られる焼結粉体を吸着剤として用いる場合であったとしても、炭素原子が混入することに起因して、かかる焼結粉体が着色してしまうのを的確に防止することができる。

（３） 前記攪拌工程において、前記第１の液に前記第２の液を滴下することにより、前記カルシウム源と前記リン源とが前記界面活性剤の存在下で反応して、前記スラリーが得られ、
前記界面活性剤は、前記第１の液に添加されている上記（１）または（２）に記載の粉体の製造方法。

これにより、水酸化カルシウムとリン酸とが反応する際に、スラリー中における水酸化カルシウムの分散性が向上していることから、生成されるハイドロキシアパタイトの一次粒子の粒径を、小さくすることができるとともに、より均一な大きさのものとすることができる。

（４） 前記造粒工程に先立って、前記スラリーに含まれる前記凝集体を物理的に粉砕し、粉砕された前記凝集体を前記スラリー中に分散させる粉砕工程を有する上記（１）ないし（３）のいずれか１項に記載の粉体の製造方法。

これにより、攪拌工程において、カルシウム源とリン源との反応を界面活性剤の存在下で進行させたことによっても、スラリー中に不本意に凝集体が形成されたとしても、この凝集体の粒径を確実に小さくすることができる。そのため、造粒工程において得られるハイドロキシアパタイトの粉体を、比表面積が大きいものとすることができる。

（５） 前記粉砕工程において、前記凝集体の物理的な粉砕は、ボールミル法により行われる上記（４）に記載の粉体の製造方法。

これにより、ハイドロキシアパタイトの一次粒子の凝集体を、確実に粉砕することができる。

（６） 前記造粒工程において、比表面積が７０ｍ^２／ｇ以上の粉体を得る上記（１）ないし（５）のいずれか１項に記載の粉体の製造方法。
かかる製造方法により得られたこのような範囲の大きい比表面積を有する粉体は、吸着剤として適用した際に、単離物が吸着剤に接触する機会が増大し、単離物と吸着剤との間の相互作用が向上するため、吸着剤は、単離物に対して優れた吸着能を発揮するものとなる。

（７） 前記造粒工程において、真球度が０．９５〜１．００である粉体を得る上記（１）ないし（６）のいずれか１項に記載の粉体の製造方法。
かかる製造方法により得られたこのように、真球度が高い二次粒子を、吸着装置が備える吸着剤として適用すると、吸着装置が有する吸着剤充填空間への吸着剤の充填率を向上させることができる。

本発明の粉体の製造方法によれば、カルシウム源を含有する第１の液とリン源を含有する第２の液とを攪拌しつつ、カルシウム源とリン源とを反応させる際に、界面活性剤の存在下においてカルシウム源とリン源とを反応させることにより、得られる粉体の比表面積を大きいものとすること、具体的には、比表面積を７０ｍ^２／ｇ以上のものとすることができる。したがって、この粉体は、吸着装置が備える吸着剤に適用した際に、優れた吸着能を発揮することとなる。

吸着装置の一例を示す縦断面図である。

以下、本発明の粉体の製造方法の好適な実施形態について詳細に説明する。

まず、本発明の粉体の製造方法を説明するのに先立って、吸着装置（分離装置）の一例について説明する。

図１は、吸着装置の一例を示す縦断面図である。なお、以下の説明では、図１中の上側を「流入側」、下側を「流出側」と言う。

ここで、流入側とは、目的とする単離物を分離（精製）する際に、例えば、試料液（試料を含む液体）、溶出液等の液体を、吸着装置内に供給する側のことを言い、一方、流出側とは、前記流入側と反対側、すなわち、前記液体が流出液として吸着装置内から流出する側のことを言う。

試料液中から目的とする単離物を分離（単離）する、図１に示す吸着装置１は、カラム２と、粒状の吸着剤（充填剤）３と、２枚のフィルタ部材４、５とを有している。

カラム２は、カラム本体２１と、このカラム本体２１の流入側端部および流出側端部に、それぞれ装着されるキャップ（蓋体）２２、２３とで構成されている。

カラム本体２１は、例えば円筒状の部材で構成されている。カラム本体２１を含めカラム２を構成する各部（各部材）の構成材料としては、例えば、各種ガラス材料、各種樹脂材料、各種金属材料、各種セラミックス材料等が挙げられる。

カラム本体２１には、その流入側開口および流出側開口を、それぞれ塞ぐようにフィルタ部材４、５を配置した状態で、その流入側端部および流出側端部に、それぞれキャップ２２、２３が螺合により装着される。

このような構成のカラム２では、カラム本体２１と各フィルタ部材４、５とにより、吸着剤充填空間２０が画成されている。そして、この吸着剤充填空間２０の少なくとも一部に（本実施形態では、ほぼ満量で）、吸着剤３が充填されている。

吸着剤充填空間２０の容積は、試料液の容量に応じて適宜設定され、特に限定されないが、試料液１ｍＬに対して、０．１〜１００ｍＬ程度が好ましく、１〜５０ｍＬ程度がより好ましい。

吸着剤充填空間２０の寸法を上記のように設定し、かつ後述する吸着剤３の寸法を後述のように設定することにより、試料液中から目的とする単離物を選択的に単離（精製）すること、すなわち、タンパク質や、抗体およびワクチンのような単離物と、試料液中に含まれる単離物以外の夾雑物とを確実に分離することができる。

また、カラム２では、カラム本体２１に各キャップ２２、２３を装着した状態で、これらの間の液密性が確保されるように構成されている。

これらキャップ２２、２３のほぼ中央には、それぞれ、流入管２４および流出管２５が液密に固着（固定）されている。この流入管２４およびフィルタ部材４を介して吸着剤３に、前記試料液（液体）が供給される。また、吸着剤３に供給された試料液は、吸着剤３同士の間（間隙）を通過して、フィルタ部材５および流出管２５を介して、カラム２外へ流出する。このとき、試料液（試料）中に含まれる単離物と単離物以外の夾雑物とは、吸着剤３に対する吸着性の差異および溶出液に対する親和性の差異に基づいて分離される。

各フィルタ部材４、５は、それぞれ、吸着剤充填空間２０から吸着剤３が流出するのを防止する機能を有するものである。これらのフィルタ部材４、５は、それぞれ、例えば、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリプロピレン、ポリエーテルポリアミド、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等の合成樹脂からなる不織布、発泡体（連通孔を有するスポンジ状多孔質体）、織布、メッシュ等で構成されている。

本実施形態では、吸着装置１において、吸着剤３が、本発明の粉体の製造方法を用いて製造された粉体（ハイドロキシアパタイトの二次粒子）またはその焼結粉体で構成される。

この粉体は、ハイドロキシアパタイト（Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２）の一次粒子およびその凝集体を含有するスラリーを乾燥して、これらを造粒することにより得られた、主としてハイドロキシアパタイトの二次粒子で構成されるものである。

このハイドロキシアパタイトは、化学的に安定なアパタイト構造からなり、特に吸着装置が備える吸着剤に好適に利用できる。なお、ハイドロキシアパタイトは、Ｃａ／Ｐ比が１．６４〜１．７０程度のものを意図する。

かかる構成の吸着剤３に、試料液を供給すると、試料液中に含まれる単離物が、このもの固有の吸着（担持）力で特異的に吸着し、その吸着力の差に応じて、試料液中に含まれる単離物以外の夾雑物と分離・精製される。

ハイドロキシアパタイトの二次粒子（粉体）は、その比表面積が７０ｍ^２／ｇ以上であることが好ましく、７５〜１００ｍ^２／ｇ程度であることがより好ましい。かかる範囲の大きい比表面積を有する粉体は、吸着剤３として適用した際に、単離物が吸着剤３に接触する機会が増大し、単離物と吸着剤３との間の相互作用が向上するため、吸着剤３は、単離物に対して優れた吸着能を発揮するものとなる。

なお、後述する本発明の粉体の製造方法によれば、かかる範囲内の比表面積を有する粉体を確実に製造することができる。

また、二次粒子すなわち吸着剤３の形態（形状）は、図１に示すように、粒状（顆粒状）のものであるのが好ましいが、その真球度が０．９５〜１．００程度であるのがより好ましく、０．９７〜１．００であるのがさらに好ましい。このように、真球度が高い二次粒子を、吸着剤３として適用すると、吸着剤充填空間２０への吸着剤３の充填率を向上させることができる。

以上のような二次粒子は、平均粒径４０±４μｍの大きさに分級し、この分級された二次粒子（粉体）の圧縮粒子強度（破壊強度）が、２．０ＭＰａ以上であるのが好ましく、２．４〜３．０ＭＰａ程度であるのがより好ましい。

さらに、二次粒子を焼結した焼結粉体は、平均粒径４０±４μｍの大きさに分級し、この分級された焼結粉体の圧縮粒子強度（破壊強度）が、７００℃で焼成した場合、６．５ＭＰａ以上であるのが好ましく、７〜１０ＭＰａ程度であるのがより好ましい。また、４００℃で焼成した場合、４．５ＭＰａ以上であるのが好ましく、５〜８．０ＭＰａ程度であるのがより好ましい。

かかる範囲の圧縮粒子強度を有する粉体および焼結粉体は、吸着剤３に適用するのに充分な強度を有するものと言うことができる。

また、後述する本発明の粉体の製造方法によれば、比表面積と同様に、上述したような範囲内の真球度、焼結粉体の表面に形成される細孔の平均孔径、ならびに、二次粒子および焼結粉体の圧縮粒子強度を有するものを確実に製造することができる。

さらに、二次粒子の平均粒径は、特に限定されないが、２〜１００μｍ程度であるのが好ましく、３〜１０μｍ程度であるのがより好ましい。このような平均粒子径を有する二次粒子に、本発明が好適に適用され、この二次粒子を吸着剤３に用いた際に、二次粒子は、優れた吸着能を発揮するものとなる。

なお、本実施形態のように、吸着剤３を吸着剤充填空間２０にほぼ満量充填する場合の他、吸着装置は、吸着剤充填空間２０の一部（例えば流入管２４側の一部）に吸着剤３を充填し、その他の部分には他の吸着剤を充填するようにしてもよい。

以上のような粉体は、以下に示すような粉体の製造方法（本発明の粉体の製造方法）を適用して製造される。

本実施形態における粉体の製造方法は、水酸化カルシウム等のカルシウム源を含有する第１の液と、リン酸等のリン源を含有する第２の液とを攪拌しつつ、これらカルシウム源とリン源とを界面活性剤の存在下で反応させて、ハイドロキシアパタイトの一次粒子およびその凝集体を含むスラリーを得る攪拌工程［Ｓ１］と、スラリーに含まれる凝集体を物理的に粉砕し、粉砕された凝集体をスラリー中に分散させる粉砕工程［Ｓ２］と、スラリーを乾燥して、一次粒子および粉砕された凝集体を造粒させることにより、主としてハイドロキシアパタイトの二次粒子で構成される粉体を得る造粒工程［Ｓ３］とを有する粉体の製造方法である。

以下、これらの工程について、順次説明する。
なお、以下では、カルシウム源として水酸化カルシウムを用い、リン源としてリン酸を用いる場合を一例に説明する。

［Ｓ１：ハイドロキシアパタイトの一次粒子およびその凝集体を含むスラリーを得る工程（攪拌工程）]
この工程では、水酸化カルシウムを含有する水酸化カルシウム分散液（第１の液）と、リン酸を含有するリン酸水溶液（第２の液）とを攪拌しつつ、水酸化カルシウムとリン酸とを界面活性剤の存在下で反応させ、ハイドロキシアパタイトの一次粒子およびその凝集体を含むスラリーを得る。

具体的には、例えば、容器（図示せず）内で、界面活性剤が添加された水酸化カルシウム分散液（第１の液）を攪拌しつつ、この分散液に、リン酸水溶液（第２の液）を滴下し、水酸化カルシウム分散液とリン酸水溶液との混合液を混合（攪拌）し、この混合液中で水酸化カルシウムとリン酸とを界面活性剤の存在下で反応させて、ハイドロキシアパタイトの一次粒子およびその凝集体を含むスラリーを得る。

かかる方法では、リン酸を水溶液として使用する湿式合成法が用いられる。これにより、高価な製造設備を必要とせず、より容易かつ効率よくハイドロキシアパタイト（合成物）を合成することができる。また、水酸化カルシウムとリン酸との反応では、ハイドロキシアパタイト以外の副生成物は、水のみであるため、形成される二次粒子や焼結粉体内に副生成物が残留することがなく、さらにこの反応が酸塩基反応であるため、水酸化カルシウム分散液およびリン酸水溶液のｐＨを調整することにより、この反応を容易に制御できるという利点がある。

また、この反応を攪拌しつつ行うことにより、水酸化カルシウムとリン酸との反応を効率よく進行させること、すなわち、これらの反応の効率を向上させることができる。

ここで、水酸化カルシウムとリン酸との反応が徐々に進行すると、スラリー中には、ハイドロキシアパタイト（合成物）の微粒子（一次粒子；以下、単に「微粒子」と言う。）が生成する。そして、これらの微粒子同士は、一の微粒子の正に帯電している部分と、他の微粒子の負に帯電している部分との間にファンデルワールス力（分子間力）が働き、それらが凝集することにより、ハイドロキシアパタイト（合成物）の凝集体（以下、単に「凝集体」と言う。）が生成する。この凝集体の生成に伴い、スラリーの粘度は、徐々に上昇する。

さらに、水酸化カルシウムとリン酸との反応が進行すると、スラリー中における正の電荷と負の電荷との割合が接近する。このとき、スラリー中では、微粒子に働く斥力が減少し、微粒子同士の凝集がさらに加速して、より粒径の大きな凝集体が形成される。

上記のように、水酸化カルシウムとリン酸とが反応する際に、第１の液に添加されていた界面活性剤が存在しており、これにより、混合液中における水酸化カルシウムの分散性が向上していることから、生成されるハイドロキシアパタイトの微粒子（一次結晶）の粒径を、小さく（微細化）することができるとともに、より均一な大きさのものとすることができる。さらに、生成された微粒子の分散性も向上していることから、この微粒子が凝集することで形成される凝集体の形成、すなわち一次粒子の結晶成長を的確に抑制または防止することができる。また、凝集体が形成されたとしても、その粒径を小さくすることができる。このように界面活性剤が存在することで、上記のような一次粒子および凝集体を生成することができるため、これらに由来する二次粒子（粉体）を、その比表面積および真球度が上述した範囲内となっているものとして得ることができる。

界面活性剤としては、特に限定されず、例えば、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤のような有機系界面活性剤、および無機系界面活性剤等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。

陰イオン界面活性剤としては、例えば、脂肪酸塩類、高級アルコール硫酸エステル塩類、高級アルキルジカルボン酸塩、高級アルキルスルホン酸塩、スルホコハク酸エステル塩等が挙げられる。

また、陽イオン界面活性剤としては、例えば、第４級アンモニウム塩、脂肪酸アミン塩、スルホニウム塩等が挙げられる。
両イオン界面活性剤としては、例えば、長鎖アルキルアミノ酸等が挙げられる。

さらに、非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンアルキルエステル類、ポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステル類、ソルビタンアルキルエステル類等が挙げられる。

また、無機系界面活性剤としては、スルホン酸ナトリウム、硫酸バリウム、リン酸リチウム、リン酸三カルシウム等が挙げられる。

なお、吸着剤３として、焼結粉体を用いる場合、界面活性剤は、無機系界面活性剤であることが好ましい。これにより、焼結粉体内に、炭素原子が混入するのを的確に防止することができるため、炭素原子の混入に起因する焼結粉体の着色を的確に防止することができる。

また、ハイドロキシアパタイトの生成率を向上させるという観点からは、界面活性剤は、非イオン界面活性剤であることが好ましい。これにより、界面活性剤と、リン酸または水酸化カルシウムとの反応が進行するのを的確に防止することができる。そのため、リン酸と水酸化カルシウムとが反応することにより得られるハイドロキシアパタイトの生成率の向上が図られる。さらに、界面活性剤とリン酸または水酸化カルシウムとが反応することにより生成される不純物が混入するのを的確に防止することができる。

また、水酸化カルシウム分散液とリン酸水溶液とを含有する混合液を攪拌する攪拌力は、特に限定されないが、混合液（スラリー）１Ｌに対して、０．７５〜２．０Ｗ程度の出力であるのが好ましく、０．９２５〜１．８５Ｗ程度の出力であるのがより好ましい。攪拌力をこのような範囲とすることにより、水酸化カルシウムとリン酸との反応の効率を、より向上させることができる。

水酸化カルシウム分散液中における水酸化カルシウムの含有量は、５〜１５ｗｔ％程度であるのが好ましく、１０〜１２ｗｔ％程度であるのがより好ましい。また、リン酸水溶液中におけるリン酸の含有量は、１０〜２５ｗｔ％程度であるのが好ましく、１５〜２０ｗｔ％程度であるのがより好ましい。水酸化カルシウムおよびリン酸の含有量を、かかる範囲内に設定することにより、水酸化カルシウム分散液を攪拌しつつ、リン酸水溶液を滴下する際の水酸化カルシウムとリン酸との接触機会が増大することから、水酸化カルシウムとリン酸とを効率よく反応させることができ、ハイドロキシアパタイトを確実に合成することができる。

また、水酸化カルシウム分散液中における界面活性剤の含有量は、特に限定されないが、水酸化カルシウムが備えるカルシウムに対して、０．１〜５ｗｔ％程度であることが好ましく、１〜３ｗｔ％程度であることがより好ましい。これにより、界面活性剤を添加することによる効果をより顕著に発揮させることができる。

リン酸水溶液を滴下する速度は、１〜４０Ｌ／時間程度であるのが好ましく、３〜３０Ｌ／時間程度であるのがより好ましい。このような滴下速度でリン酸水溶液を水酸化カルシウム分散液中に混合（添加）することにより、水酸化カルシウムとリン酸とを、より穏やかな条件で反応させることができる。

この場合、リン酸水溶液を滴下する時間（加える時間）は、５〜３２時間程度かけて行うのが好ましく、６〜３０時間程度かけて行うのがより好ましい。このような滴下時間で、水酸化カルシウムとリン酸とを反応させることにより、ハイドロキシアパタイトを十分に合成することができる。なお、滴下時間を上記の上限値を越えて長くしても、水酸化カルシウムとリン酸との反応の進行は、それ以上期待できない。

なお、本実施形態では、界面活性剤が添加された水酸化カルシウム分散液（第１の液）を攪拌しつつ、この分散液に、リン酸水溶液（第２の液）を滴下し、水酸化カルシウム分散液とリン酸水溶液との混合液を混合（攪拌）することにより、ハイドロキシアパタイトの一次粒子およびその凝集体を含むスラリーを得る場合について説明したが、界面活性剤の添加は、水酸化カルシウム分散液に添加する形態に限定されない。具体的には、水酸化カルシウム分散液（第１の液）に添加することなく、リン酸水溶液（第２の液）に添加するようにしてもよいし、水酸化カルシウム分散液およびリン酸水溶液（第２の液）の双方に添加するようにしてもよい。さらに、界面活性剤が含有する第３の液を別途調製し、この第３の液を、水酸化カルシウム分散液に、リン酸水溶液を滴下する際に、リン酸水溶液とともに滴下するようにしてもよい。

［Ｓ２：凝集体を粉砕したのち分散させる工程（粉砕工程）］
この工程では、前記工程［Ｓ１］で得られたスラリー中に、不本意に形成された、ハイドロキシアパタイトの一次粒子（微粒子）の凝集体を物理的に粉砕し、粉砕された凝集体をこのスラリー中に分散する。

このようにスラリー中に含まれる凝集体を破砕することで、前記工程［Ｓ１］において、水酸化カルシウムとリン酸との反応を界面活性剤の存在下で進行させたことによっても、スラリー中に不本意に凝集体が形成されたとしても、この凝集体の粒径を確実に小さくすることができる。そのため、後工程［Ｓ３］において得られるハイドロキシアパタイトの粉体（二次粒子）の比表面積を、上述した範囲内のものに容易に設定することができる。

ハイドロキシアパタイトの一次粒子（微粒子）の凝集体を物理的に粉砕する方法としては、特に限定されず、例えば、高圧力で噴霧したスラリーの液滴同士を衝突させる湿式ジェットミル法、ジルコニアのようなセラミックスで構成される球体との共存下でスラリーを密閉容器内に収納し、この密閉容器を回転させるボールミル法等が挙げられる。

ここで、湿式ジェットミル法は、ハイドロキシアパタイトの一次粒子の凝集体が分散したスラリーに高圧力を加え、このスラリーを噴霧することにより液滴の状態で、対向衝突チャンバー、ボール衝突チャンバーまたはシングルノズルチャンバーに導入することで、これら同士が衝突して凝集体を粉砕する方法である。

また、ボールミル法は、ハイドロキシアパタイトの一次粒子の凝集体が分散したスラリーを、密閉容器内に収納した状態で、かかる密閉容器を回転させることにより、球体と凝集体とが衝突することで凝集体を粉砕する方法である。

これら方法によれば、ハイドロキシアパタイトの一次粒子の凝集体を、確実に粉砕することができる。したがって、前記工程［Ｓ１］において、水酸化カルシウムとリン酸との反応を界面活性剤の存在下で進行させたことによっても、スラリー中に不本意に凝集体が形成されたとしても、この凝集体の粒径を確実に小さくすることができる。そのため、後工程［Ｓ３］において得られるハイドロキシアパタイトの粉体（二次粒子）の比表面積を、上述した範囲内のものに容易に設定することができる。

また、ハイドロキシアパタイトの一次粒子および粉砕された凝集体の平均粒径は、１５０ｎｍ以下であるのが好ましく、５０〜１００ｎｍ程度であるのがより好ましい。粉砕された凝集体の平均粒径をかかる範囲内とすることにより、後工程［Ｓ３］において得られるハイドロキシアパタイトの粉体（二次粒子）の比表面積をより確実に前記範囲内のものとすることができる。

［Ｓ３：スラリーを乾燥してハイドロキシアパタイトの粉体を得る工程（造粒工程）］
この工程では、前記工程［Ｓ２］を経た、ハイドロキシアパタイトの一次粒子および粉砕された凝集体を含有するスラリーを乾燥することにより、ハイドロキシアパタイトの一次粒子および粉砕された凝集体を造粒させて、主としてハイドロキシアパタイトの二次粒子で構成される粉体（乾燥粉体）を得る。

この際、前記工程［Ｓ１］において、粒径が小さく、さらに粒径が揃った一次粒子および凝集体が生成され、かつ、前記工程［Ｓ２］において、ハイドロキシアパタイトの一次粒子が凝集した凝集体が粉砕されて、凝集体の大きさが小さいものが得られている。そのため、本工程［Ｓ３］において、ハイドロキシアパタイト粉体（二次粒子）を比表面積および真球度が上述した範囲内となっているものとして得ることができる。

スラリーを乾燥する方法としては、特に限定されないが、噴霧乾燥法が好適に使用される。かかる方法によれば、粉砕された凝集体を造粒させて、所望の粒径の粉体を、より確実かつ短時間で得ることができる。

また、スラリーを乾燥する際の乾燥温度は、７５〜２５０℃程度であるのが好ましく、９５〜２２０℃程度であるのがより好ましい。かかる範囲内に設定することにより、比表面積が広く、かつ真球度が高い二次粒子（粉体）を得ることができる。

なお、本実施形態の粉体の製造方法は、特に、目的とする二次粒子の粒径が２〜１００μｍ程度（特に、３〜１０μｍ程度）の粉体の製造に適している。

また、乾燥（噴霧乾燥）後に粉体を水洗し粉体表面に付着した残存界面活性剤を除去することで、より不純物の少ないハイドロキシアパタイト粉体が製造できる。

なお、このような粉体（乾燥粉体）は、焼成（焼結）して焼結粉体とすることもできる。これにより、粉体（焼結粉体）の圧縮粒子強度（破壊強度）をより向上させることができる。

この場合、粉体を焼成する焼成温度は、２００〜９００℃程度であるのが好ましく、４００〜７００℃程度であるのがより好ましい。

以上のような工程を経て、主としてハイドロキシアパタイト（合成物）の二次粒子で構成される粉体が得られる。

以上、本発明の粉体の製造方法について説明したが、本発明は、これに限定されるものではない。

例えば、本発明では、任意の目的で、工程［Ｓ１］の前工程、工程［Ｓ１］と［Ｓ２］との間または［Ｓ２］と［Ｓ３］との間に存在する中間工程、または工程［Ｓ３］の後工程を追加するようにしてもよい。

また、生成すべきハイドロキシアパタイトの二次粒子（粉体）の比表面積および真球度等によっては、工程［Ｓ２］を省略することができる。

さらに、前記実施形態では、カルシウム源として、水酸化カルシウムを用いたが、その他、例えば、酸化カルシウム、硝酸カルシウム等を用いることができ、一方、リン源として、リン酸を用いたが、その他、例えば、リン酸アンモニウム等を用いることができる。ただし、本実施形態のように、カルシウム源として、水酸化カルシウムを用い、リン源として、リン酸を用いることにより、ハイドロキシアパタイトを、不純物を含有することなく、より効率よくかつ安価に製造することができる。

次に、本発明の具体的実施例について説明する。
１．粒径４０μｍのハイドロキシアパタイトの製造
（実施例）
［１Ａ］ まず、水酸化カルシウム２０００ｇを純水２０Ｌに分散させ、これに、さらにスルホン酸ナトリウム２０ｇを添加することで水酸化カルシウム分散液を得た。

［２Ａ］ 次に、水酸化カルシウム分散液をタンクに入れて攪拌しつつ、このものにリン酸水溶液（リン酸濃度８５ｗｔ％）３Ｌを０．５Ｌ／時間の速度で滴下した。これにより、ハイドロキシアパタイトの一次粒子およびこの一次粒子が凝集した凝集体を含有するスラリーを得た。
なお、滴下中の雰囲気の温度は、常温（２５℃）とした。

また、前記分散液にリン酸水溶液を滴下した混合液を攪拌する攪拌力は、混合液（スラリー）１Ｌに対して１００Ｗの出力とした。

［３Ａ］ 次に、得られたスラリーに含まれる凝集体を、ボールミル装置（マツボー社製、「ＯＢ−０．２」）を用いて、粉砕することにより、一次粒子と粉砕された凝集体とを含有するスラリーを得た。

粉砕した後のスラリーに含まれる一次粒子と粉砕された凝集体との粒度分布を、粒度分布測定装置（マイクロトラック社製、「ＭＴ３３００」）を用いて測定した結果、その粒度分布は４０〜６０ｎｍであった。

［４Ａ］ 次に、一次粒子と粉砕された凝集体とを含有するスラリーを、噴霧乾燥機（マツボー社製、「ＭＡＤ−６７３７Ｒ」）を用いて、２５０℃で噴霧乾燥することにより、スラリー中に含まれるハイドロキシアパタイトの一次粒子および粉砕された凝集体を造粒させて球状の二次粒子（乾燥粉体）を得、得られた乾燥粉体（ハイドロキシアパタイト粉体）を、サイクロン分級機（日清エンジニアリング社製、「ＴＣ−１５」）を用いて中心粒径約４０μｍで分級した。

なお、粉体（二次粒子）がハイドロキシアパタイトであることを粉末Ｘ線回折法により確認した。

（比較例）
前記工程［１Ａ］における水酸化カルシウムが分散された純水へのスルホン酸ナトリウムの添加を省略し、さらに前記工程［３Ａ］（スラリー中に含まれる凝集体を粉砕する工程）を省略したこと以外は、前記実施例と同様にして、中心粒径約４０μｍのハイドロキシアパタイトの二次粒子（乾燥粉体）を得た。

なお、工程［２Ａ］において得られたスラリーに含まれる一次粒子と凝集体との粒度分布を測定した結果、その粒度分布は１５０〜２００ｎｍであった。

２．粒径４０μｍのハイドロキシアパタイトの評価
２−１．比表面積の評価
実施例および比較例の乾燥粉体（二次粒子）について、それぞれ、全自動ＢＥＴ比表面積測定装置（マウンテック社製、「Ｍａｃｓｏｒｂ ＨＭ１２０１」）を用いて、これらの比表面積を求めた結果、実施例の乾燥粉体の比表面積は９０ｍ^２／ｇであり、比較例の乾燥粉体の比表面積は６０ｍ^２／ｇであった。このように、実施例の乾燥粉体は、比較例の乾燥粉体と比較して、比表面積が顕著に向上する結果が得られた。

２−２．真球度の評価
実施例および比較例の乾燥粉体（二次粒子）について、それぞれ、フロー式粒子像分析装置（シスメックス社製、「ＦＰＩＡ−３０００」）を用いて、これらの真球度を求めた結果、実施例の乾燥粉体の真球度は１．０であり、比較例の乾燥粉体の真球度は０．８５であった。このように、実施例の乾燥粉体は、比較例の乾燥粉体と比較して、真球度が高くなる結果が得られた。

２−３．圧縮粒子強度の評価
実施例の乾燥粉体（二次粒子）について、７００℃および４００℃の焼結温度で焼結して焼結粉体を得た後、それぞれ、微小圧縮試験機（島津製作所社製、「ＭＣＴ−Ｗ２００−Ｊ」）を用いて、これらの圧縮粒子強度を求めた結果、７００℃で焼成した焼結粉体の圧縮粒子強度は７．０ＭＰａであり、４００℃で焼成した焼結粉体の圧縮粒子強度は５．０ＭＰａであった。

２−４．まとめ
以上のように、前記工程［２Ａ］における、水酸化カルシウムとリン酸との反応を界面活性剤の存在下とし、さらに、前記工程［３Ａ］において、スラリー中に含まれる凝集体を粉砕して凝集体の粒子径を小さくすることにより、形成される乾燥粉体の比表面積をお大きくし、さらに乾燥粉体の真球度を高くし得ることが判った。また、かかる乾燥粉体を焼結して得られる焼結粉体が優れた圧縮粒子強度を発揮することが判った。

１ 吸着装置
２ カラム
２０ 吸着剤充填空間
２１ カラム本体
２２、２３ キャップ
２４ 流入管
２５ 流出管
３ 吸着剤
４、５ フィルタ部材

Claims (7)

1. カルシウム源を含有する第１の液と、リン源を含有する第２の液とを攪拌しつつ、前記カルシウム源と前記リン源とを界面活性剤の存在下で反応させて、ハイドロキシアパタイトの一次粒子およびその凝集体を含むスラリーを得る際に、該スラリー１Ｌに対して、０．７５〜２．０Ｗの出力で攪拌する攪拌工程と、
   前記スラリーを、噴霧乾燥法を用いて乾燥して、前記一次粒子および前記凝集体を造粒させることにより、主として前記ハイドロキシアパタイトの二次粒子で構成される粉体を得る造粒工程とを有することを特徴とする粉体の製造方法。
2. 前記界面活性剤は、無機系のスルホン酸ナトリウムである請求項１に記載の粉体の製造方法。
3. 前記攪拌工程において、前記第１の液に前記第２の液を滴下することにより、前記カルシウム源と前記リン源とが前記界面活性剤の存在下で反応して、前記スラリーが得られ、
   前記界面活性剤は、前記第１の液に添加されている請求項１または２に記載の粉体の製造方法。
4. 前記造粒工程に先立って、前記スラリーに含まれる前記凝集体を物理的に粉砕し、粉砕された前記凝集体を前記スラリー中に分散させる粉砕工程を有する請求項１ないし３のいずれか１項に記載の粉体の製造方法。
5. 前記粉砕工程において、前記凝集体の物理的な粉砕は、ボールミル法により行われる請求項４に記載の粉体の製造方法。
6. 前記造粒工程において、比表面積が７０ｍ^２／ｇ以上の粉体を得る請求項１ないし５のいずれか１項に記載の粉体の製造方法。
7. 前記造粒工程において、真球度が０．９５〜１．００である粉体を得る請求項１ないし６のいずれか１項に記載の粉体の製造方法。

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