CN104511051B - 一种预防和治疗骨感染的复合骨水泥及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种预防和治疗骨感染的复合骨水泥，其组成成分按质量百分比计包括镁基金属颗粒0.5‑70wt%、磷酸钙骨水泥基质10‑95wt%和固化液1‑60wt%。本发明提供的预防和治疗骨感染的复合骨水泥采用复合镁基金属颗粒的磷酸钙骨水泥基质替代目前常用的负载抗生素的磷酸钙骨水泥基质，应用于骨缺损充填并预防感染、治疗慢性骨髓炎以及骨质疏松的椎体增强，抗菌能力远高于传统骨水泥，达到与抗生素骨水泥类似的抗菌能力，同时避免对抗生素耐药性的产生，并可用于已对抗生素耐药的病人，具有较大的临床应用价值；且本发明提供的复合骨水泥中镁基金属降解后，降解产物能够促进周围骨骨密度增高。

Description

一种预防和治疗骨感染的复合骨水泥及其制备方法

技术领域

本发明涉及生物制剂领域，尤其涉及一种具有提高骨密度作用的可控缓释的预防和治疗骨感染的复合骨水泥及其制备方法。

背景技术

随着社会老龄人口的增加、期望寿命延长及生活质量的提高，骨水泥在骨科临床的应用日益广泛。磷酸钙骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)是一种可生物降解的载体材料，也是目前唯一能自固化并能产生骨再生效果的骨修复植入材料。它是一类以各种磷酸钙盐为主要成份，使用时加入固化液，在生理条件下具有自固化能力、降解活性及成骨活性的无机材料。在骨折手术中，可以达到关节假体及骨折断端的即刻可靠固定。与其他的内植物材料一样，磷酸钙骨水泥也将会因细菌侵入和生物膜在其表面的形成而增加感染的风险。临床上骨折术后，深部感染的发生率达3%。骨感染可能造成灾难性的后果（如截肢），病人的死亡率提高、住院时间延长和住院费用大幅增加。因此预防和治疗感染意义重大。

全身及局部抗生素应用是预防骨关节术后感染的有效途径。局部负载抗生素的磷酸钙骨水泥有较好的抗菌效果。然而，由于抗生素的不合理应用，耐药菌在临床上逐渐增多（如耐药金黄色葡萄球菌MRSA、耐药表皮葡萄球菌MRSE等），难以再应用常规植入的抗生素骨水泥，因此发展新的抗感染植入和固定材料有迫切的临床需求。

发明内容

本发明的目的在于克服现有磷酸钙骨水泥的不足，提供一种预防和治疗骨感染的复合骨水泥，具有良好的生物相容性和抗感染能力。

本发明的第一个方面是提供一种预防和治疗骨感染的复合骨水泥，所述复合骨水泥的组成成分按质量百分比计包括：

镁基金属颗粒0.5-70wt%，优选为1-50wt%，更优选为5-40wt%，更优选为10-35wt%，更优选为18-25wt%；

磷酸钙骨水泥基质10-95wt%，优选为15-90wt%，更优选为25-80wt%，更优选为32-75wt%，更优选为40-70wt%，更优选为50-60wt%。

固化液1-60wt%，优选为5-50wt%，更优选为10-40wt%，更优选为15-35wt%，更优选为20-30wt%。

根据疾病性质和治疗需要，所述镁基金属颗粒可以选择纯镁或与其他元素组合的镁基合金。

优选地，所述镁基合金中镁元素的含量为≥90wt%，更优选为≥92wt%，更优选为≥94wt%，更优选为≥96wt%更优选为≥97wt%，更优选为98-99.9wt%。

所述镁基合金中除镁元素外，还可以含有铜、锌、锰、硒、锶、钙、铁、锆、锡、镍、铝、银等中的一种或多种，和/或稀土金属中的一种或多种。

所述稀土金属包括钪、钇、镧、铈、镨、钕、钜、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、镥。

其中，所述磷酸钙骨水泥基质可以为致密磷酸钙骨水泥基质或多孔磷酸钙骨水泥基质。

所述致密磷酸钙骨水泥基质优选为磷酸钙、磷酸四钙、磷酸八钙、磷酸氢钙、羟基磷灰石、氟磷灰石、焦磷酸钙中的一种或几种的混合物。

所述多孔磷酸钙骨水泥基质优选由致密磷酸钙骨水泥基质和致孔剂组成，且致密磷酸钙骨水泥基质和致孔剂的质量比为100∶（0.1-100），更优选为100∶（1-90），更优选为100∶（5-80），更优选为100∶（10-72），更优选为100∶（20-60），更优选为100∶（30-45）。

其中，所述致孔剂为固体石蜡和/或发泡剂。

所述发泡剂优选为碳酸氢钠、碳酸钠和柠檬酸、酒石酸中的一种或多种的混合物。

优选地，所述固化液为含有游离钙离子的水溶液、生理盐水、磷酸盐缓冲液中的一种或多种的混合物。

所述镁基金属颗粒可以为任意形态，优选地，所述镁基金属颗粒的粒径为0.01-20mm，更优选为0.05-10mm，更优选为0.05-8mm。

本发明的第二个方面是提供一种上述预防和治疗骨感染的复合骨水泥的制备方法，包括以下步骤：将镁基金属颗粒与磷酸钙骨水泥基质按比例混合，然后按比例加入固化液混合得到复合骨水泥。

本发明的第三个方面是提供一种镁基金属在制备预防和治疗骨感染的复合骨水泥中的应用。

本发明第三个方面所述的镁基金属与本发明第一个方面和第二个方面所述的镁基金属相同。

本发明提供的预防和治疗骨感染的复合骨水泥采用复合镁基金属颗粒的磷酸钙骨水泥基质替代目前常用的负载抗生素的磷酸钙骨水泥基质，应用于骨缺损充填并预防感染、治疗慢性骨髓炎以及骨质疏松的椎体增强，抗菌能力远高于传统骨水泥，达到与抗生素骨水泥类似的抗菌能力，同时避免对抗生素耐药性的产生，并可用于已对抗生素耐药的病人，具有较大的的临床应用价值；且本发明提供的复合骨水泥中镁基金属降解后，降解产物能够促进周围骨骨密度增高。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明做进一步的描述，以更好地理解本发明。

实施例1

将粒径为3mm的Mg-Ag合金颗粒（镁含量为99wt%）与磷酸钙骨水泥基质混合，然后按比例加入固化液混合得到复合骨水泥。所得复合骨水泥中Mg-Ag合金颗粒的含量为30wt%，磷酸钙骨水泥基质的含量为60wt%，固化液的量为10wt%。

生物安全性：按照GB/T16886所述实验方法进行生物学评价。实验结果表明，本实施例制得的复合骨水泥对成骨细胞和骨髓间充值干细胞没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性。

抗菌性能：采用实验菌株：表皮葡萄球菌菌株(S.epidermidis)、甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌菌株（MRSE）及购自美国标准细菌库的表皮葡萄球菌菌株(ATCC35984)。抑菌实验按照“JISZ2801-2000《抗菌加工制品-抗菌性试验方法和抗菌效果》、GB/T21510-2008《纳米无机材料抗菌性能检测方法》”等标准规定。结果显示，本实施例制得的复合骨水泥的抗菌率为99%，对照组（传统磷酸钙骨水泥）的抗菌率为0%。

体内植入实验：20只卵巢切除后骨质疏松大鼠，随机分成A、B两组，每组10只，分别从股骨髁处注入本实施例制得的复合骨水泥（A组）和传统磷酸钙骨水泥（B组）。结果显示，A组股骨骨密度较B组股骨骨密度升高65%。

实施例2

将粒径为2mm的Mg-Cu合金颗粒（镁含量为99.5wt%）与磷酸钙骨水泥基质混合，然后按比例加入固化液混合得到复合骨水泥。所得复合骨水泥中Mg-Cu合金颗粒的含量为30wt%，磷酸钙骨水泥基质的含量为55wt%，固化液的量为15wt%。

生物安全性：按照GB/T16886所述实验方法进行生物学评价。实验结果表明，本实施例制得的复合骨水泥对成骨细胞和骨髓间充值干细胞没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性。

抗菌性能：采用实验菌株：表皮葡萄球菌菌株(S.epidermidis)、甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌菌株（MRSE）及购自美国标准细菌库的表皮葡萄球菌菌株(ATCC35984)。抑菌实验按照“JISZ2801-2000《抗菌加工制品-抗菌性试验方法和抗菌效果》、GB/T21510-2008《纳米无机材料抗菌性能检测方法》”等标准规定。结果显示，本实施例制得的复合骨水泥的抗菌率为99%，对照组（传统磷酸钙骨水泥）的抗菌率为0%。

体内植入实验：20只卵巢切除后骨质疏松大鼠，随机分成A、B两组，每组10只，分别从股骨髁处注入本实施例制得的复合骨水泥（A组）和传统磷酸钙骨水泥（B组）。结果显示，A组股骨骨密度较B组股骨骨密度升高77%。

实施例3

将粒径为0.5mm的纯镁颗粒与磷酸钙骨水泥基质混合，然后按比例加入固化液混合得到复合骨水泥。所得复合骨水泥中纯镁颗粒的含量为40wt%，磷酸钙骨水泥基质的含量为50wt%，固化液的量为10wt%。

生物安全性：按照GB/T16886所述实验方法进行生物学评价。实验结果表明，本实施例制得的复合骨水泥对成骨细胞和骨髓间充值干细胞没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性。

抗菌性能：采用实验菌株：表皮葡萄球菌菌株(S.epidermidis)、甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌菌株（MRSE）及购自美国标准细菌库的表皮葡萄球菌菌株(ATCC35984)。抑菌实验按照“JISZ2801-2000《抗菌加工制品-抗菌性试验方法和抗菌效果》、GB/T21510-2008《纳米无机材料抗菌性能检测方法》”等标准规定。结果显示，本实施例制得的复合骨水泥的抗菌率为85%，对照组（传统磷酸钙骨水泥）的抗菌率为0%。

体内植入实验：20只卵巢切除后骨质疏松大鼠，随机分成A、B两组，每组10只，分别从股骨髁处注入本实施例制得的复合骨水泥（A组）和传统磷酸钙骨水泥（B组）。结果显示，A组股骨骨密度较B组股骨骨密度升高70%。

按照实施例1-2所述的方法，采用实施例1和2以外的镁元素含量≥90wt%的镁基合金颗粒，按照镁镁基金属颗粒0.5-70wt%、磷酸钙骨水泥基质10-95wt%和固化液1-60wt%的比例制备预防和治疗骨感染的复合骨水泥，进行生物安全性检测、抗菌性能检测和体内植入实验，结果均表明本发明提供的复合骨水泥对成骨细胞和骨髓间充值干细胞没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性，具有良好抗菌性能，且能够促进周围骨骨密度增高。其中，镁基合金中的其他元素为铜、锌、锰、硒、锶、钙、铁、锆、锡、镍、铝、银等中的一种或多种，和/或稀土金属中的一种或多种。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (8)

1.一种预防和治疗骨感染的复合骨水泥，其特征在于，所述复合骨水泥的组成成分按质量百分比计包括镁基金属颗粒0.5-70wt％、磷酸钙骨水泥基质10-95wt％和固化液1-60wt％。

2.根据权利要求1所述的复合骨水泥，其特征在于，所述复合骨水泥的组成成分包括镁基金属颗粒1-50wt％、磷酸钙骨水泥基质15-90wt％和固化液5-50wt％。

3.根据权利要求1所述的复合骨水泥，其特征在于，所述镁基金属颗粒为纯镁或镁基合金，所述镁基合金中镁的含量为≥90wt％。

4.根据权利要求1所述的复合骨水泥，其特征在于，所述磷酸钙骨水泥基质为致密磷酸钙骨水泥基质或多孔磷酸钙骨水泥基质。

5.根据权利要求4所述的复合骨水泥，其特征在于，所述致密磷酸钙骨水泥基质为磷酸四钙、磷酸八钙、磷酸氢钙、羟基磷灰石、氟磷灰石、焦磷酸钙中的一种或几种的混合物。

6.根据权利要求4所述的复合骨水泥，其特征在于，所述多孔磷酸钙骨水泥基质由致密磷酸钙骨水泥基质和致孔剂组成，且致密磷酸钙骨水泥基质和致孔剂的质量比为100∶(0.1-100)。

7.根据权利要求6所述的复合骨水泥，其特征在于，所述致孔剂为固体石蜡和/或发泡剂。

8.一种权利要求1-7中任意一项所述的复合骨水泥的制备方法，其特征在于，包括：将镁基金属颗粒与磷酸钙骨水泥基质按比例混合，然后按比例加入固化液混合得到复合骨水泥。