CN102078512A - 一种改善疲劳的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种改善疲劳的药物组合物及其制备方法。本发明提供的一种制备改善疲劳的药物组合物的方法，包括如下步骤：将如下8种物质混合，得到混合物，即得到改善疲劳的药物组合物：A、人参乙醇提取物；B、黄芪乙醇提取物；C、淫羊藿乙醇提取物；D、山药乙醇提取物；E、黄精乙醇提取物；F、菟丝子乙醇提取物；G、枸杞子水提取物；H、果蔬发酵转化液；本发明的实验证明，本发明方法提取的人参乙醇提取物、枸杞子水提取物、山药乙醇提取物、黄芪乙醇提取物、淫羊藿乙醇提取物、黄精乙醇提取物、菟丝子乙醇提取物、果蔬发酵转化液，提取时间短，且可以用人参乙醇提取物、果蔬发酵转化液作为主要原料制备提高免疫力的药品。

Description

一种改善疲劳的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种改善疲劳的药物组合物及其制备方法。
背景技术
疲劳是一种信号，它提醒机体已经超过正常负荷，应该进行调整和休息。如果长期处于疲劳状态，不仅会降低工作效率，还会诱发疾病。有的人经常疲惫不堪、无精打采、哈欠连天、烦躁、易怒、腰酸、背痛、头晕、眼花、失眠、嗜睡、神经衰弱、全身乏力、神志恍惚、食欲不振，长期疲劳却查不出明确的原因，虽经常服用健脑安神、开胸顺气等药物，而全身倦怠的症状却始终得不到改善。这就是一种典型的疲劳状态，应引起注意。
人参：五加科植物人参Ginseng的根。人参中可分离出30余种人参皂甙和多糖。
山药：山药，又名薯蓣，薯蓣科Dioscoreaceae薯蓣属Dioscorea。山药补而不滞，不热不燥，能补脾气而益胃阴，而补肺益肾只能作为辅助之品。在许多抗衰老方剂中常配伍山药应用。山药水提液的体外实验表明，具有促进干扰素生成和增加T细胞数的作用。在实验性关节炎大鼠的研究中，山药水提液能显著抑制Cu2+对γ球蛋白的变性作用，表明具有抗关节炎的作用。山药水提液还可消除尿蛋白，对突变细胞具有抑制产生的作用。
枸杞子：为茄科植物宁夏枸杞Lycium barbarum L.的干燥成熟果实。含甜菜碱，氨基酸、胡萝卜素，维生素B1、B2、C，钙、磷、铁等成分。现代药理学研究证实枸杞子可调节机体免疫功能、能有效抑制肿瘤生长和细胞突变、具有延缓衰老、抗脂肪肝、调节血脂和血糖、促进造血功能等方面的作用，并应用于临床。枸杞子服用方便，可入药、嚼服、泡酒。但外邪实热，脾虚有湿及泄泻者忌服。
黄芪：又名黄耆，为植物和中药材的统称。化学成分：含黄酮类成分毛蕊异黄酮(calycosin)、3-羟基-9，10-二甲氧基紫檀烷，还含黄芪皂甙I、V、III(astragaloside I、V、III)。黄芪有益气固表、敛汗固脱、托疮生肌、利水消肿之功效。用于治疗气虚乏力，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，痈疽难渍，久渍不敛，血虚萎黄，内热消渴，慢性肾炎，蛋白尿，糖尿病等。炙黄芪益气补中，生用固表托疮。
淫羊藿：为小檗科Berberidaceae淫羊藿属Epimedium植物心叶淫羊藿，淫羊藿(Epimedium brevicornum Maxim.)、箭叶淫羊藿(Epimedium sagittatum(Sieb.etZucc.)Maxim.)、柔毛淫羊藿(Epimedium pubescens Maxim.)、巫山淫羊藿(Epimediumwushanense T.S.Ying)、或朝鲜淫羊藿(Epimedium koreanum Nakai)的干燥地上部分。治风湿痹痛偏于寒湿者，以及四肢麻木不仁或筋骨拘挛等，可与威灵仙、巴戟天、肉桂、当归、川芎等配伍。
黄精：又名老虎姜、鸡头参。为百合科植物滇黄精(Polygonatum kingianum Coll.et Hemsl.)、黄精(Polygonatum sibiricum Red.)或多花黄精(Polygonatum cyrtonemaHua.)的干燥根茎。黄精以根茎入药。具有补气养阴，健脾，润肺，益肾功能。阴虚劳嗽；肺燥咳嗽；脾虚乏力；食少口干；消渴；肾亏腰膝酸软；阳痿遗精；耳鸣目暗；须发早白；体虚赢瘦；风癞癣疾等。对于糖尿病很有疗效。
菟丝子：为旋花科植物菟丝子Cuscuta chinessis Lam.的种子，含树脂样糖甙、胆甾醇、芸苔甾醇(campesterol)、谷甾醇、豆甾醇及三萜酸类、糖类。性温，味甘。滋补肝肾，固精缩尿，安胎，明目，止泻。用于阳痿遗精、尿有余沥、遗尿尿频、腰膝酸软、目昏耳鸣、肾虚胎漏、胎动不安、脾肾虚泻；外治白癜风。
发明内容
本发明的目的是提供一种改善疲劳的药物组合物及其制备方法。
本发明提供的一种制备改善疲劳的药物组合物的方法，包括如下步骤：
将如下8种物质混合，得到混合物，即得到改善疲劳的药物组合物：
A、人参乙醇提取物；B、黄芪乙醇提取物；C、淫羊藿乙醇提取物；D、山药乙醇提取物；E、黄精乙醇提取物；F、菟丝子乙醇提取物；G、枸杞子水提取物；H、果蔬发酵转化液；
所述A按照包括如下步骤的方法制备得到：用乙醇水溶液对人参进行回流提取，得到提取液，即得到人参乙醇提取物；
所述B按照包括如下步骤的方法制备得到：用乙醇水溶液对黄芪进行回流提取，得到提取液，即得到黄芪乙醇提取物；
所述C按照包括如下步骤的方法制备得到：用乙醇水溶液对淫羊藿进行回流提取，得到提取液，即得到淫羊藿乙醇提取物；
所述D按照包括如下步骤的方法制备得到：用乙醇水溶液对山药进行回流提取，得到提取液，即得到山药乙醇提取物；
所述E按照包括如下步骤的方法制备得到：用乙醇水溶液对黄精进行回流提取，得到提取液，即得到黄精乙醇提取物；
所述F按照包括如下步骤的方法制备得到：用乙醇水溶液对菟丝子进行回流提取，得到提取液，即得到菟丝子乙醇提取物；
所述G按照包括如下步骤的方法制备得到：用纯水对枸杞子进行加热提取，收集提取液，即得到枸杞子水提取物；
所述H按照包括如下步骤的方法制备得到：将果蔬、嗜乳酸杆菌(Lactobacillusacidophilus)菌液、长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液、德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)菌液混合，发酵，得到发酵产物，即得到果蔬发酵转化液。
所述人参、枸杞子、山药、黄芪、淫羊藿、黄精、菟丝子的质量比具体为(1.2-1.8)∶(2.5-3.5)∶(2.5-3.5)∶(2.5-3.5)∶(0.5-1.5)∶(2.5-3.5)∶(2.5-3.5)；所述人参、枸杞子、山药、黄芪、淫羊藿、黄精、菟丝子的质量比具体为(1.2、1.4或1.8)∶(2.5、3.0或3.5)∶(2.5、3.0或3.5)∶(2.5、3.0或3.5)∶(0.5、1.0或1.5)∶(2.5、3.0或3.5)∶(2.5、3.0或3.5)。
所述A、B、C、D、E、F的制备方法中：
每次所述回流提取的时间均为2h-5h，每次所述回流提取的时间均具体为2h、3h或5h；
所述乙醇水溶液的浓度均为70％(体积百分含量)；
所述G的制备方法中：
每次所述加热提取的时间为2h-5h，每次所述加热提取的温度为70℃-90℃；每次所述加热提取的时间为2h、3h或5h，每次所述加热提取的温度为80℃、70℃、80℃或90℃；
所述H的制备方法中：
所述发酵的温度为18℃-37℃，所述发酵的温度具体为18℃、23℃或37℃，所述发酵时间为10天-180天，所述发酵时间具体为10天、15天或180天，所述发酵方式为边搅拌边发酵。
所述A的制备方法中：还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、再进行浓缩和干燥，分别得到干燥产物，即得到人参乙醇提取物；
所述B的制备方法中：还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、再进行浓缩和干燥，分别得到干燥产物，即得到黄芪乙醇提取物；
所述C的制备方法中：还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、再进行浓缩和干燥，分别得到干燥产物，即得到淫羊藿乙醇提取物；
所述D的制备方法中：还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、再进行浓缩和干燥，分别得到干燥产物，即得到山药乙醇提取物；
所述E的制备方法中：还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、再进行浓缩和干燥，分别得到干燥产物，即得到黄精乙醇提取物；
所述F的制备方法中：还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、再进行浓缩和干燥，分别得到干燥产物，即得到菟丝子乙醇提取物；
所述G的制备方法中：还包括如下步骤：将所述提取液浓缩、干燥，得到干燥产物，即得到枸杞子水提取物；
所述H的制备方法中，
在所述发酵之前，还包括将果蔬粉碎成40-50目大小的步骤；
在所述发酵之后，还包括如下步骤：将所述发酵产物过滤、收集滤液、超滤、收集超滤后液体，即为果蔬发酵转化液。
超滤为将滤液经10万分子量分超滤(进液压力1.3kg，出液压力0.5kg)。
所述果蔬为如下54种果蔬的混合物：
魔芋、茄子、芦笋、菠菜、豆芽、花椰菜、甘蓝、萝卜、黄瓜、豌豆、红椒、芹菜、葱、蒜、葡萄、柚子、西瓜、桃、橘、蓝莓、甜橙、香蕉、荔枝、苦瓜、韭菜、石榴、火龙果、胡萝卜、蕃茄、白菜、西芹、甜椒、莴苣、梨、姜、芋头、菜豆、南瓜、莲藕、樱桃、猕猴桃、酸梅、草莓、无花果、金桔、芦柑、南国梨、香瓜、哈密瓜、木瓜、洋葱、桑椹、甜菜和柠檬。
所述果蔬中每种果蔬的质量相同。
所述方法中，每1L混合物按照如下方法制备：将(5-50)g所述人参乙醇提取物、(5-100)g黄芪乙醇提取物、(5-50)g淫羊藿乙醇提取物、(5-50)g山药乙醇提取物、(5-50)g黄精乙醇提取物、(5-50)g菟丝子乙醇提取物、(5-100)g枸杞子水提取物和所述果蔬发酵转化液混合，用所述果蔬发酵转化液补足体积；
每1L混合物具体按照如下方法制备：将(5、25或50)g所述人参乙醇提取物、(5、50或100)g黄芪乙醇提取物、(5、20或50)g淫羊藿乙醇提取物、(5、20或50g)山药乙醇提取物、(5、30或50)g黄精乙醇提取物、(5、20或50)g菟丝子乙醇提取物、(5、50或100)g枸杞子水提取物和所述果蔬发酵转化液混合，用所述果蔬发酵转化液补足体积；
所述A的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述人参的配比为(1-10)ml∶1g；
所述乙醇水溶液和所述人参的配比具体为(1、5或10)ml∶1g；
所述B的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述黄芪的配比为1-10ml；
所述乙醇水溶液和所述黄芪的配比具体为(1、6或10)ml∶1g；
所述C的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述淫羊藿的配比为1-10ml；
所述乙醇水溶液和所述淫羊藿的配比具体为(1、8或10)ml∶1g；
所述D的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述山药的配比为1-10ml；
所述乙醇水溶液和所述山药的配比具体为(1、8或10)ml∶1g；
所述E的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述黄精的配比为(1-10)ml；
所述乙醇水溶液和所述黄精的配比具体为(1、8或10)ml∶1g；
所述F的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述菟丝子的配比为(1-10)ml；
所述乙醇水溶液和所述菟丝子的配比具体为(1、8或10)ml∶1g；
所述G的制备方法中：
所述纯水和所述枸杞子的配比为1-150ml，
所述纯水和所述枸杞子的配比具体为(1、30或150)ml∶1g；
所述H的制备方法中：
所述嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌液、所述长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液、所述德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液和所述嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)菌液、所述果蔬和水的配比为(2000-8000)ml∶(2000-8000)ml∶(2000-8000)ml∶(2000-8000)ml∶(1000-1500)kg∶(1000-1500)kg；
所述嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌液、所述长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液、所述德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液和所述嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)菌液、所述果蔬和所述水的配比为(2000、5000或8000)ml∶(2000、5000或8000)ml、(2000、5000或8000)ml∶(2000、5000或8000)ml∶(1000、1200或1500)kg∶(1000、1200或1500)kg。
所述嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌液按照如下方法制备：将嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)发酵培养，得到发酵产物，即为嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌液；所述发酵温度为20℃-41℃，所述发酵温度具体为20℃、37℃或41℃，所述发酵时间为15h-36h，所述发酵时间具体为15h、16h或36h；
所述长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液按照如下方法制备：将长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)发酵培养，得到发酵产物，即为长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液；所述发酵温度为20℃-41℃，所述发酵温度具体为20℃、37℃或41℃，所述发酵时间为15h-36h，所述发酵时间具体为15h、16h或36h；
所述德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液按照如下方法制备：将德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)发酵培养，得到发酵产物，即为德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液；所述发酵温度为20℃-41℃，所述发酵温度具体为20℃、37℃或41℃，所述发酵时间为15h-36h，所述发酵时间具体为15h、16h或36h；
所述嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)菌液按照如下方法制备：将嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)发酵培养，得到发酵产物，即为嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)菌液；所述发酵温度为20℃-41℃，所述发酵温度具体为20℃、37℃或41℃，所述发酵时间为15h-36h，所述发酵时间具体为15h、16h或36h。
所述嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)为嗜乳酸杆菌(Lactobacillusacidophilus)CGMCC 1.1854，所述长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)为长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)CGMCC 1.2186，所述德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)为德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)CGMCC 1.1480，所述嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)为嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)CGMCC 1.2471。
所述发酵培养的培养基配方：将10g蛋白胨、10g牛肉膏、5g酵母抽提物、20g葡萄糖、1g吐温-80、2gK2HP04、1g吐温-80、5gNaAC、2g柠檬酸三铵、0.2gMgSO4、0.05gMnSO4和水混合，用水补至1L得到的培养基。由所述的方法制备的改善疲劳的药物也是本发明保护的范围；
由所述的方法制备的改善疲劳的药物也是本发明保护的范围。
本发明的实验证明，本发明方法提取的人参乙醇提取物、枸杞子水提取物、山药乙醇提取物、黄芪乙醇提取物、淫羊藿乙醇提取物、黄精乙醇提取物、菟丝子乙醇提取物、果蔬酵素(发酵转化液)，提取时间短，且可以用以上主要原料制备改善疲劳的药品，而且针对我国免疫力低下人群亚健康比例较大并同时可能伴有高血糖症状，本品的调味剂采用百胜糖，降低了口服液中葡萄糖、蔗糖等易引起血糖增高的甜味剂的使用使用量，以使更多的人群受益。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、改善疲劳的人参酵素组合物的获得
方法一：
人参酵素组合物的活性成分的原料如下：人参1.4g、枸杞子3.0g、山药3.0g、黄芪3.0g、淫羊藿1.0g、黄精3.0g、菟丝子3.0g。
一、人参乙醇提取物的制备
1、原料的准备：人参(购自吉林紫鑫药业股份有限公司)符合《中华人民共和国药典》的规定。投料前严格按照企业标准要求进行质量的监控。
2、按配方量称取人参，经过水洗、沥干，用10倍量(v/w)70％乙醇水溶液回流提取2次，每次提取3h；过滤，合并滤液，减压回收乙醇。
3、滤液浓缩至相对密度1.10-1.15时(0.07MPa，70℃)，喷雾干燥(入口温度为170℃，出口温度70℃，得喷雾干燥细粉，即为人参乙醇提取物。
二、黄芪乙醇提取物的制备
1、原料的准备：黄芪(购自吉林紫鑫药业股份有限公司)符合《中华人民共和国药典》的规定。投料前严格按照企业标准要求进行质量的监控。
2、按配方量称取黄芪，经过水洗、沥干，用6倍量(w/v)70％乙醇水溶液回流提取3次，每次提取3h；过滤，合并滤液，减压回收乙醇。
3、滤液浓缩至相对密度1.10-1.15时(0.07MPa，70℃)，喷雾干燥(入口温度为170℃，出口温度70℃，得喷雾干燥细粉，得喷雾得喷雾干燥细粉，即为黄芪乙醇提取物；
三、淫羊藿乙醇提取物的制备
1、原料的准备：淫羊藿(吉林紫鑫药业股份有限公司)符合《中华人民共和国药典》的规定。投料前严格按照企业标准要求进行质量的监控。
2、按配方量称取淫羊藿，经过水洗、沥干，用8倍量70％乙醇水溶液回流提取3次，每次提取3h；过滤，合并滤液，减压回收乙醇。
3、滤液浓缩至相对密度1.10-1.15时(0.07MPa，70℃)，喷雾干燥(入口温度为170℃，出口温度70℃，得喷雾干燥细粉，得喷雾得喷雾干燥细粉，即为淫羊藿乙醇提取物；
四、山药乙醇提取物的制备
1、原料的准备：山药(吉林紫鑫药业股份有限公司)符合《中华人民共和国药典》的规定。投料前严格按照企业标准要求进行质量的监控。
2、按配方量称取山药，经过水洗、沥干，用8倍量70％乙醇水溶液回流提取3次，每次提取3h；过滤，合并滤液，减压回收乙醇。
3、滤滤液浓缩至相对密度1.10-1.15时(0.07MPa，70℃)，喷雾干燥(入口温度为170℃，出口温度70℃，得喷雾干燥细粉，得喷雾干燥细粉，即为山药乙醇提取物；
五、黄精乙醇提取物的制备
1、原料的准备：黄精(吉林紫鑫药业股份有限公司)符合《中华人民共和国药典》的规定。投料前严格按照企业标准要求进行质量的监控。
2、按配方量称取黄精，经过水洗、沥干，用10倍量(w/v)70％乙醇水溶液回流提取3次，每次提取3h；过滤，合并滤液，减压回收乙醇。
3、滤滤液浓缩至相对密度1.10-1.15时(0.07MPa，70℃)，喷雾干燥(入口温度为170℃，出口温度70℃，得喷雾干燥细粉，得喷雾干燥细粉，即为黄精乙醇提取物；
六、菟丝子乙醇提取物的制备
1、原料的准备：菟丝子(吉林紫鑫药业股份有限公司)符合《中华人民共和国药典》的规定。投料前严格按照企业标准要求进行质量的监控。
2、按配方量称取菟丝子，经过水洗、沥干，用8倍量70％乙醇水溶液回流提取3次，每次提取3h；过滤，合并滤液，减压回收乙醇。
3、滤滤液浓缩至相对密度1.10-1.15时(0.07MPa，70℃)，喷雾干燥(入口温度为170℃，出口温度70℃，得喷雾干燥细粉，即为黄芪乙醇提取物；
七、枸杞子水提取物的制备
1、原料的准备：枸杞子(吉林紫鑫药业股份有限公司)符合《中华人民共和国药典》的规定。投料前严格按照企业标准要求进行质量的监控。
2、按配方量称取枸杞子，经过水洗、沥干，用30倍量纯水、80℃提取2次，每次提取3h；过滤，合并滤液。
3、滤液减压浓缩回收至相对密度1.10-1.15时(0.07MPa，70℃)，喷雾干燥(入口温度为170℃，出口温度70℃，得喷雾干燥细粉，即为枸杞子水提取物；
八、果蔬发酵转化液的制备
1、选用的果蔬材料
表1果蔬材料
Figure BDA0000044690130000081
Figure BDA0000044690130000091
2、果蔬发酵转化
1)菌种选择与购买
益生菌种购于中科院微生物所，益生菌分别为嗜乳酸杆菌(Lactobacillusacidophilus)CGMCC 1.1854、长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)CGMCC 1.2186、德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)CGMCC 1.1480、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)CGMCC 1.2471，所有菌种结尾砂土管保存菌种，作为出发菌株；
2)主种子制备
益生菌主种子制备(主种子传代不超过10代，本制备传4代)
①用无菌不锈钢匙分别取嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)CGMCC1.1854、长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)CGMCC 1.2186、德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)CGMCC 1.1480、嗜热链球菌(Strptococcus thermophilus)CGMCC 1.2471砂土管1/10量，其余冻存，分别接在50ml(250三角瓶)MRS液体培养基(10g/l蛋白胨、10g/l牛肉膏、5g/l酵母抽提物、20g/l葡萄糖、1g/l吐温-80、2g/lK2HPO4、1g/l吐温-80、5g/lNaAC、2g/l柠檬酸三铵、0.2g/lMgSO4、0.05g/lMnSO4，121℃灭菌20min)中，37℃、100转摇床培养16h；
②各挑取一环，分别划线接种在MRS固体培养基(10g/l蛋白胨、10g/l牛肉膏、5g/l酵母抽提物、20g/l葡萄糖、1g/l吐温-80、2g/lK2HPO4、1g/l吐温-80、5g/lNaAC、2g/l柠檬酸三铵、0.2g/lMgSO4、0.05g/lMnSO4、1.5％琼脂，121℃灭菌20min)上，37℃培养箱培养16h；
③分别挑取长势最旺的一个菌落，各自接在50ml MRS液体培养基中，30℃、180转摇床培养16h；
④各自接在500ml MRS液体培养基中，37℃、100转摇床培养16h，加入甘油至20％，摇匀，以1ml分装入冻存管，分别作为益生菌嗜乳酸杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜热链球菌主种子，-40℃以下温度保藏；
3、工作种子的制备
益生菌工作种子制备(工作种子传代不超过5代，本制备传4代)
①用无菌接种环分别取嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)CGMCC1.1854、长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)CGMCC 1.2186、德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)CGMCC 1.1480、嗜热链球菌(Strptococcus thermophilus)CGMCC 1.2471主种子，分别划线接种在MRS固体培养基上，37℃培养箱培养16h；
②分别挑取长势最旺的一个菌落，各自接在50mlMRS液体培养基中，37℃、100转摇床培养16h；
③各自接在500mlMRS液体培养基中，37℃、100转摇床培养16h，；
④各自再转接至5000mlMRS液体培养基中，37℃、100转搅拌，培养16h；即得嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)CGMCC 1.1854菌液、长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)CGMCC 1.2186菌液、德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)CGMCC 1.1480菌液、嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)CGMCC 1.2471菌液。以上菌液均为发酵容器中所有发酵产物。
4、果蔬处理
1)取上述材料称重；
2)洗净去杂，控干水分，称重；
3)粉碎成40-50目，投入发酵罐；
对于3吨的发酵罐(有效使用溶剂＝3吨×0.8＝2.4吨)实际投料控制在2400kg；按果蔬与水1∶1的比例，果蔬投料1200kg，水加入量为1200kg。
5、果蔬快速酶解物发酵转化
再向发酵罐中加入嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)CGMCC 1.1854菌液、长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)CGMCC 1.2186菌液、德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)CGMCC 1.1480菌液、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)CGMCC 1.2471菌液各5000ml，控制发酵罐温度23℃，搅拌15d；
3)200目滤布过滤，弃果蔬渣，取滤液；
4)滤液经10万分子量分超滤(进液压力1.3kg，出液压力0.5kg)、得到1200-1500kg澄清液体，密封、转入4℃贮藏，即得到果蔬发酵转化液。
6、检测
果蔬发酵转化液主要产物是乳酸、乙酸，因此将酸度作为其特征成分进行鉴定，具体如下：
果蔬发酵转化液酸度：指滴定100ml果蔬发酵转化液，消耗的0.1N NaOH溶液的毫升数，检验时一般采用10ml样品。
测定步骤：取10ml果蔬发酵转化液+20ml水+0.5％酚酞指示剂0.5ml，用0.1NNaOH标液滴定到微红色30秒不褪色。计算：酸度＝消耗的0.1N NaOH标液体积×10
结果：该产品酸度为42。
九、组合物的制备
将上述得到的各提取物与果蔬发酵转化液按如下配方混合：
25g人参乙醇提取物、50g枸杞子水提取物、20g山药乙醇提取物、50g黄芪乙醇提取物、20g淫羊藿乙醇提取物、30g黄精乙醇提取物、20g菟丝子乙醇提取物与果蔬发酵转化液混合，用果蔬发酵转化液补充体积至10000ml，即得到组合物，制成1000瓶，10ml/瓶备用。
方法二、
人参酵素组合物的活性成分的原料如下：人参1.2g、枸杞子2.5g、山药2.5g、黄芪2.5g、淫羊藿0.5g、黄精2.5g、菟丝子2.5g。
一、人参乙醇提取物的制备：
提取方法与方法一基本相同，不同的是将人参用1倍量(v/w)70％乙醇水溶液回流提取；每次所述回流提取的时间为2h。
二、黄芪乙醇提取物的制备
提取方法与方法一基本相同，不同的是将黄芪用1倍量(v/w)70％乙醇水溶液回流提取；每次所述回流提取的时间为2h。
三、淫羊藿乙醇提取物的制备
提取方法与方法一基本相同，不同的是将淫羊藿用1倍量(v/w)70％乙醇水溶液回流提取；每次所述回流提取的时间为2h。
四、山药乙醇提取物的制备
提取方法与方法一基本相同，不同的是将山药用1倍量(v/w)70％乙醇水溶液回流提取；每次所述回流提取的时间为2h。
五、黄精乙醇提取物的制备
提取方法与方法一基本相同，不同的是将黄精用1倍量(v/w)70％乙醇水溶液回流提取；每次所述回流提取的时间为2h。
六、菟丝子乙醇提取物的制备
提取方法与方法一基本相同，不同的是将菟丝子用1倍量(v/w)70％乙醇水溶液回流提取；每次所述回流提取的时间为2h。
七、枸杞子水提取物的制备
提取方法与方法一基本相同，不同的是将枸杞子用1倍量(v/w)纯水加热提取；每次所述加热提取的时间为2h，每次所述加热提取的温度为80℃。
八、果蔬发酵转化液的制备
提取方法与方法一基本相同，不同的是加入嗜乳酸杆菌(Lactobacillusacidophilus)CGMCC 1.1854菌液、长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)CGMCC1.2186菌液、德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)CGMCC1.1480菌液、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)CGMCC 1.2471菌液各2000ml，果蔬投料1000kg，水加入量为1000kg。
果蔬发酵转化液的发酵的温度为18℃，发酵时间为10天。
所述嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌液、所述长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液、所述德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液和所述嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)菌液的制备中的发酵温度均为20℃，发酵时间均为15h。
检测方法与方法一相同，结果与方法一无显著差异。
九、组合物的制备
与方法一基本相同，不同的是5g人参乙醇提取物、5g黄芪乙醇提取物；5g淫羊藿乙醇提取物；5g山药乙醇提取物；5g黄精乙醇提取物；5g菟丝子乙醇提取物；5g枸杞子水提取物与果蔬发酵转化液混合，用果蔬发酵转化液补至1L，即得到组合物。
方法三、
人参酵素组合物的活性成分的原料如下：人参1.8g、枸杞子3.5g、山药3.5g、黄芪3.5g、淫羊藿1.5g、黄精3.5g、菟丝子3.5g。
一、人参乙醇提取物的制备：
提取方法与方法一基本相同，不同的是将人参用5倍量(v/w)70％乙醇水溶液回流提取；每次所述回流提取的时间为5h；
二、黄芪乙醇提取物的制备
提取方法与方法一基本相同，不同的是将黄芪用10倍量(v/w)70％乙醇水溶液回流提取；每次所述回流提取的时间为5h；
三、淫羊藿乙醇提取物的制备
提取方法与方法一基本相同，不同的是将淫羊藿用10倍量(v/w)70％乙醇水溶液回流提取；每次所述回流提取的时间为5h；
四、山药乙醇提取物的制备
提取方法与方法一基本相同，不同的是将山药用10倍量(v/w)70％乙醇水溶液回流提取；每次所述回流提取的时间为5h；
五、黄精乙醇提取物的制备
提取方法与方法一基本相同，不同的是将黄精用8倍量(v/w)70％乙醇水溶液回流提取；每次所述回流提取的时间为5h；
六、菟丝子乙醇提取物的制备
提取方法与方法一基本相同，不同的是将菟丝子用10倍量(v/w)70％乙醇水溶液回流提取；每次所述回流提取的时间为5h；
七、枸杞子水提取物的制备
提取方法与方法一基本相同，不同的是将枸杞子用150倍量(v/w)纯水加热提取；每次所述加热提取的时间为5h，每次所述加热提取的温度为90℃；
八、果蔬发酵转化液的制备
提取方法与方法一基本相同，不同的是加入嗜乳酸杆菌(Lactobacillusacidophilus)CGMCC 1.1854菌液、长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)CGMCC1.2186菌液、德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)CGMCC1.1480菌液、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)CGMCC 1.2471菌液各8000ml，果蔬投料1500kg，水加入量为1500kg。
果蔬发酵转化液的发酵的温度为37℃，发酵时间为180天。
所述嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌液、所述长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液、所述德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液和所述嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)菌液的制备中的发酵温度均为41℃，发酵时间均为36h。
检测方法与方法一相同，结果与方法一无显著差异。
九、组合物的制备
与方法一基本相同，不同的是50g人参乙醇提取物、100g黄芪乙醇提取物；5g淫羊藿乙醇提取物；50g山药乙醇提取物；50g黄精乙醇提取物；50g菟丝子乙醇提取物；100g枸杞子水提取物与果蔬发酵转化液混合，用果蔬发酵转化液补至1L，即得到组合物。
实施例2、人参酵素口服液的制备
本产品工艺采用常规的口服液生产工艺：混合→过滤→瞬时灭菌→灌装→压盖→检漏→澄明度检查→外包装→检验→入库，其中检漏以前的工艺都在10万级洁净区。生产工艺设计和设备条件符合我国GMP要求。
具体生产方法：
1、将实施例1方法一得到的组合物与调味剂(具体为白砂糖，购自长春欧亚百货商都)(w/v)混合配料后，投入配液罐内，混合30min，确保均匀，瞬时高热灭菌。即得到人参芪山药酵素口服液。
2、灌装口服液瓶：用口服液灌装机灌装口服液瓶，每瓶灌装10ml，填充期间应注意监测产品装量差异，控制在差异范围内。
3、压盖：用口服液压盖机对口服液瓶压盖，筛选去不合格品。
4、检漏：采用真空检漏仪对压盖后的口服液检漏。
5、内包装：采用纸板盒，每盒10瓶。
6、外包装：外包装采用瓦楞纸箱。
7、检验：按照企业标准进行检验，。
8、入库：产品经检验合格后方可入库。
实施例3、人参芪山药酵素口服液抗疲劳作用研究
1材料与方法
1.1动物
昆明种雄性小鼠，192只，体重18-22g，由吉林大学实验动物中心提供，清洁级。
1.2实验方法
采用10.0统计软件进行方差分析，检验水准a＝0.05。
1.2.1剂量选择
将小鼠分为4批，每批48只，按体重随机分为4组：低(5ml/kg)、中(10ml/kg)、高(20ml/kg)3个剂量组(实际灌胃以浓缩5倍样品作为受试物)，另设对照组(0.9％NaCl)，每组12只。分别按照如上剂型对实施例2制备的人参芪山药酵素口服液进行灌胃实验。
按剂量各组每天灌胃一次(灌胃容量均为20ml/kg)，连续30d后分别对动物进行各项免疫指标测定。
4批动物分别做负重游泳实验、肝糖原测定、血清尿素测定和血乳酸测定。
1.2.2负重游泳实验小鼠于末次给予受试物30min后，使尾部负重5％体重的铅皮，在水深不少于30cm、水温25℃的游泳箱中游泳，记录小鼠自游泳开始至死亡的时间。
由表1可见，20.00ml/kg剂量组小鼠负重游泳时间长于对照组，差异具有统计学意义(P＝0.0001)，表示人参芪山药酵素口服液能延长小鼠负重游泳时间。
表1人参酵素口服液对小鼠负重游泳时间的影响
  剂量(ml/kg)   动物数(只)   负重游泳时间(分)   P值
  对照组   12   4.7±0.7
  5.0   12   5.8±1.3   0.419
  10.0   12   6.9±4.2   0.054
  20.0   12   8.7±2.1*   0.0001
注：剂量组与生理盐水对照组比较，*P＜0.001
1.2.3肝糖原测定小鼠于末次给予受试物30min后，立即颈椎脱臼处死取出肝脏，经生理盐水漂洗，滤纸吸干，精确称取肝脏100mg，加8ml三氯醋酸匀浆1min，3000r/min离心15min，取上清液用蒽酮法测定肝糖原含量。
由表2可见，20.0ml/kg剂量组小鼠肝糖原含量高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，说明人参芪山药酵素口服液能增加小鼠肝糖原的含量。
表2人参酵素口服液对小鼠肝糖原含量的影响
注：剂量组与对照组比较，*P＜0.05
1.2.4血清尿素测定小鼠于末次给予受试物30min后，在水深30cm、水温30℃的游泳箱中不负重游泳90min，休息60min，拔眼球采全血约0.5ml。待血液凝固后2000r/min离心15min，取血清测定尿素含量。
表3人参酵素口服液对小鼠运动时血清尿素的影响
Figure BDA0000044690130000161
注：剂量组与生理盐水对照组比较，*P＜0.05
由表3可见，20.0ml/kg剂量组小鼠运动时血清尿素水平低于生理盐水对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，说明人参芪山药酵素口服液能降低运动时小鼠血清尿素的产生。
1.2.5血乳酸测定小鼠于末次给予受试物30min后，后眼眶静脉丛取血20μL于破膜液40μL中，然后使其在水深30cm水温30℃的游泳箱中游泳10min，分别于游泳后0、20min各取血20μL于破膜液40μL中，用生物传感分析仪测定血乳酸含量。
血乳酸曲线下面积＝1/2×(游泳前血乳酸值+游泳后0min血乳酸值)×10+1/2×(游泳后0min血乳酸值+游泳后20min血乳酸值)×20
表4人参酵素口服液对小鼠血乳酸曲线下面积的影响
Figure BDA0000044690130000162
注：1.剂量组与对照组比较，*P＜0.01
由表4可见，20.0ml/kg剂量组能使小鼠运动后血乳酸升高值明显降低，血乳酸曲线下面积明显减小，经分析差异具有统计学意义(P＜0.01)。
疲劳是肌肉不能产生所要求的或预想的收缩力，力竭是指肌肉或器官完全不能维持运动。所谓抗疲劳，是指延缓疲劳的产生和/或加速疲劳的消除。疲劳的产生主要表现在活动所需的基质耗竭、基质的生理化学状态改变、代谢产物堆积、调节和协调机能失调及运动能力下降等方面。因此，本研究选择运动耐力、运动所需的能源物质肝糖原及运动代谢产物血清尿素氮和血乳酸作为疲劳的评价指标。
运动耐力的提高是抗疲劳能力加强最有力的宏观表现。本实验中高剂量组小鼠的运动耐力明显增强，小鼠负重游泳时间明显延长。
机体运动由于肌肉在剧烈收缩时，氧供应有限，肌肉细胞液内糖原和葡萄糖分解释放出能量合成的ATP成为肌肉做功直接能源的同时产生大量乳酸。乳酸的增加使肌肉中H+浓度上升、pH下降，导致疲劳。本实验高剂量组可抑制小鼠运动时乳酸生成，防止疲劳。
机体血清尿素氮含量随着劳动及运动负荷的增加而增加，机体对负荷适应能力越差，血清尿素氮增加就越明显，同时机体在剧烈运动时肝糖原和肌糖原耗竭，导致葡萄糖异生作用受抑制，血糖浓度降低，使中枢神经系统发生干扰而出现疲劳。本实验结果表明，高剂量组可降低运动时血清尿素氮的含量，增加肝糖原的储备。
从以上结果看出，人参芪山药酵素口服液能够提高机体运动时耐力，延缓疲劳的产生。
采用同样的方法检测实施例1中方法二、三得到的组合物，结果与方法一得到的组合物无显著差异。

Claims (9)

1.一种制备改善疲劳的药物组合物的方法，包括如下步骤：
将如下8种物质混合，得到混合物，即得到改善疲劳的药物组合物：
A、人参乙醇提取物；B、黄芪乙醇提取物；C、淫羊藿乙醇提取物；D、山药乙醇提取物；E、黄精乙醇提取物；F、菟丝子乙醇提取物；G、枸杞子水提取物；H、果蔬发酵转化液；
所述A按照包括如下步骤的方法制备得到：用乙醇水溶液对人参进行回流提取，得到提取液，即得到人参乙醇提取物；
所述B按照包括如下步骤的方法制备得到：用乙醇水溶液对黄芪进行回流提取，得到提取液，即得到黄芪乙醇提取物；
所述C按照包括如下步骤的方法制备得到：用乙醇水溶液对淫羊藿进行回流提取，得到提取液，即得到淫羊藿乙醇提取物；
所述D按照包括如下步骤的方法制备得到：用乙醇水溶液对山药进行回流提取，得到提取液，即得到山药乙醇提取物；
所述E按照包括如下步骤的方法制备得到：用乙醇水溶液对黄精进行回流提取，得到提取液，即得到黄精乙醇提取物；
所述F按照包括如下步骤的方法制备得到：用乙醇水溶液对菟丝子进行回流提取，得到提取液，即得到菟丝子乙醇提取物；
所述G按照包括如下步骤的方法制备得到：用纯水对枸杞子进行加热提取，收集提取液，即得到枸杞子水提取物；
所述H按照包括如下步骤的方法制备得到：将果蔬、嗜乳酸杆菌(Lactobacillusacidophilus)菌液、长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液、德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)菌液混合，发酵，得到发酵产物，即得到果蔬发酵转化液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述人参、枸杞子、山药、黄芪、淫羊藿、黄精、菟丝子的质量比为(1.2-1.8)∶(2.5-3.5)∶(2.5-3.5)∶(2.5-3.5)∶(0.5-1.5)∶(2.5-3.5)∶(2.5-3.5)；所述人参、枸杞子、山药、黄芪、淫羊藿、黄精、菟丝子的质量比具体为(1.2、1.4或1.8)∶(2.5、3.0或3.5)∶(2.5、3.0或3.5)∶(2.5、3.0或3.5)∶(0.5、1.0或1.5)∶(2.5、3.0或3.5)∶(2.5、3.0或3.5)。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：
所述A、B、C、D、E、F的制备方法中：
每次所述回流提取的时间均为2h-5h，每次所述回流提取的时间均具体为2h、3h或5h；
所述乙醇水溶液的浓度均为70％(体积百分含量)；
所述G的制备方法中：
每次所述加热提取的时间为2h-5h，每次所述加热提取的温度为70℃-90℃；每次所述加热提取的时间为2h、3h或5h，每次所述加热提取的温度为80℃70℃、80℃或90℃；
所述H的制备方法中：
所述发酵的温度为18℃-37℃，所述发酵的温度具体为18℃、23℃或37℃，所述发酵时间为10天-180天，所述发酵时间具体为10天、15天或180天，所述发酵方式为边搅拌边发酵。
4.根据权利要求1-3中任一所述的方法，其特征在于：
所述A的制备方法中：还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、再进行浓缩和干燥，分别得到干燥产物，即得到人参乙醇提取物；
所述B的制备方法中：还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、再进行浓缩和干燥，分别得到干燥产物，即得到黄芪乙醇提取物；
所述C的制备方法中：还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、再进行浓缩和干燥，分别得到干燥产物，即得到淫羊藿乙醇提取物；
所述D的制备方法中：还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、再进行浓缩和干燥，分别得到干燥产物，即得到山药乙醇提取物；
所述E的制备方法中：还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、再进行浓缩和干燥，分别得到干燥产物，即得到黄精乙醇提取物；
所述F的制备方法中：还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、再进行浓缩和干燥，分别得到干燥产物，即得到菟丝子乙醇提取物；
所述G的制备方法中：还包括如下步骤：将所述提取液浓缩、干燥，得到干燥产物，即得到枸杞子水提取物；
所述H的制备方法中，
在所述发酵之前，还包括将果蔬粉碎成40-50目大小的步骤；
在所述发酵之后，还包括如下步骤：将所述发酵产物过滤、收集滤液、超滤、收集超滤后液体，即为果蔬发酵转化液。
5.根据权利要求1-4中任一所述的方法，其特征在于：
所述果蔬为如下54种果蔬的混合物：
魔芋、茄子、芦笋、菠菜、豆芽、花椰菜、甘蓝、萝卜、黄瓜、豌豆、红椒、芹菜、葱、蒜、葡萄、柚子、西瓜、桃、橘、蓝莓、甜橙、香蕉、荔枝、苦瓜、韭菜、石榴、火龙果、胡萝卜、蕃茄、白菜、西芹、甜椒、莴苣、梨、姜、芋头、菜豆、南瓜、莲藕、樱桃、猕猴桃、酸梅、草莓、无花果、金桔、芦柑、南国梨、香瓜、哈密瓜、木瓜、洋葱、桑椹、甜菜和柠檬；
所述果蔬中每种果蔬的质量相同。
6.根据权利要求1-5中任一所述方法，其特征在于：
所述方法中，每1L混合物按照如下方法制备：将(5-50)g所述人参乙醇提取物、(5-100)g黄芪乙醇提取物、(5-50)g淫羊藿乙醇提取物、(5-50)g山药乙醇提取物、(5-50)g黄精乙醇提取物、(5-50)g菟丝子乙醇提取物、(5-100)g枸杞子水提取物和所述果蔬发酵转化液混合，用所述果蔬发酵转化液补足体积；
每1L混合物具体按照如下方法制备：将(5、25或50)g所述人参乙醇提取物、(5、50或100)g黄芪乙醇提取物、(5、20或50)g淫羊藿乙醇提取物、(5、20或50g)山药乙醇提取物、(5、30或50)g黄精乙醇提取物、(5、20或50)g菟丝子乙醇提取物、(5、50或100)g枸杞子水提取物和所述果蔬发酵转化液混合，用所述果蔬发酵转化液补足体积；
所述A的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述人参的配比为(1-10)ml∶1g；
所述乙醇水溶液和所述人参的配比具体为(1、5或10)ml∶1g；
所述B的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述黄芪的配比为(1-10)ml；
所述乙醇水溶液和所述黄芪的配比具体为(1、6或10)ml∶1g；
所述C的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述淫羊藿的配比为(1-10)ml；
所述乙醇水溶液和所述淫羊藿的配比具体为(1、8或10)ml∶1g；
所述D的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述山药的配比为1-10ml；
所述乙醇水溶液和所述山药的配比具体为(1、8或10)ml∶1g；
所述E的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述黄精的配比为(1-10)ml；
所述乙醇水溶液和所述黄精的配比具体为(1、8或10)ml∶1g；
所述F的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述菟丝子的配比为(1-10)ml；
所述乙醇水溶液和所述菟丝子的配比具体为(1、8或10)ml∶1g；
所述G的制备方法中：
所述纯水和所述枸杞子的配比为(1-150)ml，
所述纯水和所述枸杞子的配比具体为(1、30或150)ml∶1g；
所述H的制备方法中：
所述嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌液、所述长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液、所述德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液和所述嗜热链球菌(streptococcusthermophilus)菌液、所述果蔬和所述水的配比为(2000-8000)ml∶(2000-8000)ml∶(2000-8000)ml∶(2000-8000)ml∶(1000-1500)kg∶(1000-1500)kg；
所述嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌液、所述长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液、所述德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液和所述嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)菌液、所述果蔬和所述水的配比为(2000、5000或8000)ml∶(2000、5000或8000)ml、(2000、5000或8000)ml∶(2000、5000或8000)ml∶(1000、1200或1500)kg∶(1000、1200或1500)kg。
7.根据权利要求1-6中任一所述方法，其特征在于：
所述嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌液按照如下方法制备：将嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)发酵培养，得到发酵产物，即为嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophiius)菌液；所述发酵温度为20℃-41℃，所述发酵温度具体为20℃、37℃或41℃，所述发酵时间为15h-36h，所述发酵时间具体为15h、16h或36h；
所述长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液按照如下方法制备：将长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)发酵培养，得到发酵产物，即为长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液；所述发酵温度为20℃-41℃，所述发酵温度具体为20℃、37℃或41℃，所述发酵时间为15h-36h，所述发酵时间具体为15h、16h或36h；
所述德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液按照如下方法制备：将德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)发酵培养，得到发酵产物，即为德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液；所述发酵温度为20℃-41℃，所述发酵温度具体为20℃、37℃或41℃，所述发酵时间为15h-36h，所述发酵时间具体为15h、16h或36h；
所述嗜热链球菌(Strptococcus thermophilus)菌液按照如下方法制备：将嗜热链球菌(Strptococcus thermophilus)发酵培养，得到发酵产物，即为嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)菌液；所述发酵温度为20℃-41℃，所述发酵温度具体为20℃、37℃或41℃，所述发酵时间为15h-36h，所述发酵时间具体为15h、16h或36h。
8.根据权利要求1-7中任一所述的方法，其特征在于：
所述嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)为嗜乳酸杆菌(Lactobacillusacidophilus)CGMCC 1.1854，所述长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)为长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)CGMCC 1.2186，所述德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)为德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)CGMCC 1.1480，所述嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)为嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)CGMCC 1.2471。
9.由权利要求1-8中任一所述的方法制备的改善疲劳的药物。
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