WO2012097577A1 - 一种改善疲劳的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种改善疲劳的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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殷金龙
孙妙囡
赵轶卓
郭春生
李雪
高艳辉
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    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for improving fatigue and a process for the preparation thereof.
  • Fatigue is a signal that reminds the body that it has exceeded normal load and should be adjusted and rested. If you are fatigued for a long time, it will not only reduce your work efficiency, but also cause disease. Some people are often exhausted, listless, yawning, irritability, irritability, backache, back pain, dizziness, vertigo, insomnia, lethargy, neurasthenia, general malaise, grief, loss of appetite, long-term fatigue but not clear The reason is that although the medicines such as brain and nerves, chest and smoothness are often taken, the symptoms of systemic burnout are not always improved. This is a typical state of fatigue and should be noted.
  • Ginseng Roots of the ginseng Ginseng. More than 30 kinds of ginsenosides and polysaccharides can be isolated from ginseng.
  • Yam Yam, also known as Dioscorea, Dioscoreaceae M Diosco. Yam does not lag, not hot or dry, can replenish temper and benefit stomach yin, and Bufei Yishen can only be used as an auxiliary product. It is often used in many anti-aging agents. In vitro experiments with aqueous extracts of yam have shown that it has the effect of promoting interferon production and increasing the number of T cells.
  • the aqueous extract of Chinese yam can significantly inhibit the degeneration of ⁇ -globulin by Cu2 +, indicating that it has anti-arthritis effect.
  • the yam water extract can also eliminate the urine protein and have an inhibitory effect on the mutant cells.
  • Scorpion For the Solanaceae plant Ningxia ⁇ Lyci bar barumum L. Dry ripe fruit. Contains betaine, amino acid, carotene, vitamin Bl, B2, C, calcium, phosphorus, iron and other ingredients. Modern pharmacological studies have confirmed that scorpion can regulate the body's immune function, effectively inhibit tumor growth and cell mutation, delay aging, resist fatty liver, regulate blood lipids and blood sugar, promote hematopoietic function, and apply it to the clinic. The scorpion is convenient to take, can be used as medicine, chewing, and making wine. However, the external evils are hot, the spleen is wet and the diarrhea is not allowed.
  • Astragalus Also known as Astragalus, is a collective name for plants and Chinese herbal medicines. Chemical composition: Contains flavonoids calycosin, 3-hydroxy- 9, 10-dimethoxy-halane, and also contains xanthine saponins I, V, 111 (astragaloside I, V, III). Astragalus membranaceus is beneficial to qi-solid table, stagnation of sweat, solid body, sore muscle, and water swelling.
  • Epimedium For the genus Berberidaceae Epiberium Epimedium, Epimedium brevicornum Maxim. ) f f ( Epimedium sagi t ta turn (Sieb. e t Zucc. )
  • Huang Jing Also known as tiger ginger, chicken head ginseng. For the Liliaceae plant Polygonium tum kingiam Coll. et Hemsl.), Polygona turn sibiricum Red. or Polygona turn cyrtonema Hua. Dry rhizome. Huang Jing is based on roots. It has qi and nourishing yin, spleen, lungs and kidney function. Yin deficiency and labor; lung dry cough; spleen deficiency; eating less dry mouth; thirst; kidney deficiency waist and knees; Yangshuo nocturnal emission; tinnitus dark; must be early white; physical deficiency win; Very effective for diabetes.
  • Cuscuta For the seeds of the Convolvulaceae plant Cuscuta cA ⁇ sZsffi, containing resin-like glycoside, cholesterol, bryophyte (campesterol, sitosterol and triterpenic acid, sugar. Sexual, sweet.
  • urinary residual leaching, enuresis and urinary frequency waist and knees soft, dizziness, tinnitus, kidney deficiency, fetal movement, fetal movement, spleen and kidney diarrhea; external treatment of vitiligo.
  • the invention provides a method for preparing a fatigue-modifying pharmaceutical composition, comprising the steps of:
  • A ginseng ethanol extract
  • B astragalus ethanol extract
  • D yam ethanol extract
  • E xanthan ethanol extract
  • F dodder ethanol extract
  • G gardenia water Extract
  • H fruit and vegetable fermentation conversion liquid
  • the A is prepared according to the method comprising the following steps: refluxing the ginseng with an aqueous solution of ethanol to obtain an extract, that is, obtaining an ethanol extract of ginseng;
  • the B is prepared according to the method comprising the following steps: extracting the astragalus with an aqueous solution of ethanol to obtain an extract, thereby obtaining an ethanol extract of astragalus;
  • the C is prepared according to the method comprising the following steps: extracting Epimedium with an aqueous solution of ethanol to obtain an extract, thereby obtaining an ethanol extract of Epimedium;
  • the D is prepared according to the method comprising the following steps: refluxing the yam with an aqueous solution of ethanol to obtain an extract, that is, obtaining an ethanol extract of yam;
  • the E is prepared according to the method comprising the following steps: refluxing and extracting the yellow essence with an aqueous solution of ethanol to obtain an extract, thereby obtaining an ethanol extract of the essence of the yellow essence;
  • the F is prepared according to the method comprising the following steps: refluxing the dodder with an aqueous solution of ethanol to obtain an extract, thereby obtaining an ethanol extract of the dodder;
  • the G is prepared according to the method comprising the following steps: heating and extracting the medlar with pure water, collecting the extract, thereby obtaining a water extract of scorpion;
  • the H is prepared according to the method comprising the steps of: fruit, vegetable, Lactobacillus aC to 1 ⁇ 2 «7 ⁇ « acidophilus H, Bifidobactreium longum), Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus
  • ii ⁇ Streptococcus thermophilus) is mixed and fermented to obtain a fermentation product, that is, a fermentation conversion liquid for the fruit and vegetable is obtained.
  • the mass ratio of the ginseng, medlar, yam, astragalus, epimedium, huangjing, and dodder is specifically (1.2-1.8): (2.5-3.5): (2.5-3.5): (2.5-3.5): (0.5- 1.5) : (2.5-3.5): (2.5-3.5); the ginseng, The mass ratio of medlar, yam, scutellaria, epimedium, scutellaria, and medlar is (1.2, 1.4 or 1.8): (2.5, 3.0 or 3.5): (2.5, 3.0 or 3.5): (2.5, 3.0 or 3.5): (2.5, 3.0 or 3.5) : (0.5, 1.0 or 1.5): (2.5, 3.0 or 3.5): (2.5, 3.0 or 3.5).
  • each time the reflux extraction time is 2 h -5 h, and the time of each reflux extraction is specifically 2 h, 3 h or 5 h ;
  • the concentration of the aqueous ethanol solution is 70% (volume percentage);
  • the temperature of the heating extraction is 70°C-90° C .; the heating extraction time is 2h, 3h or 5h each time, the heating is performed each time.
  • the extracted temperature is 80 ° C, 70 ° C, 80 ° C or 90 ° C;
  • the fermentation temperature is 18 ° C - 37 ° C
  • the fermentation temperature is specifically 18 ° C, 23 ° C or 37 ° C
  • the fermentation time is 10 days - 180 days
  • the fermentation time is specifically For 10 days, 15 days or 180 days
  • the fermentation mode is fermentation while stirring.
  • the extract is removed from ethanol, concentrated and dried to obtain a dried product, thereby obtaining a ginseng ethanol extract;
  • the extract is dehydrated, concentrated, and dried to obtain a dried product, thereby obtaining an extract of astragalus ethanol;
  • the extract is removed from ethanol, concentrated and dried to obtain a dried product, thereby obtaining a yam ethanol extract;
  • the extract is dehydrated, concentrated, and dried to obtain a dried product, thereby obtaining an ethanol extract of the yellow essence
  • the preparation method of the G further comprising the steps of: concentrating and drying the extract to obtain a dried product, That is, the water extract of gardenia is obtained;
  • the method further comprises the steps of: filtering the fermentation product, collecting the filtrate, ultrafiltration, and collecting the ultrafiltered liquid, that is, the fruit and vegetable fermentation conversion liquid.
  • the fruits and vegetables are a mixture of the following 54 fruits and vegetables:
  • Each of the fruits and vegetables has the same quality.
  • each 1 L of the mixture is prepared as follows: (5-50) g of the ginseng ethanol extract, (5-100) g xanthine ethanol extract, (5-50) g of epimedium ethanol extract, ( 5-50 ) g yam ethanol extract, (5-50 ) g yellow essence ethanol extract, (5-50 ) g eucalyptus ethanol extract, (5-100) g scorpion water extract and the fruit and vegetable fermentation conversion liquid Mixing, supplementing the volume with the fruit and vegetable fermentation conversion solution;
  • Each 1 L of the mixture was prepared as follows: (5, 25 or 50) g of the ginseng ethanol extract, (5, 50 or 100) g of xanthine ethanol extract, (5, 20 or 50) g of epimedium ethanol Extract, (5, 20 or 50g) yam ethanol extract, (5, 30 or 50) g yellow essence ethanol extract, (5, 20 or 50) g eucalyptus ethanol extract, (5, 50 or 100) g ⁇ The fruit water extract is mixed with the fruit and vegetable fermentation conversion liquid, and the fruit and vegetable fermentation conversion liquid is used to make up the volume;
  • the ratio of the aqueous ethanol solution to the ginseng is (1-10) ml : lg ;
  • the ratio of the aqueous ethanol solution to the ginseng is specifically (1, 5 or 10) ml : lg ;
  • the ratio of the aqueous ethanol solution to the xanthine is 1-lOml
  • the ratio of the aqueous ethanol solution to the xanthine is specifically (1, 6 or 10) ml : lg ;
  • the ratio of the aqueous ethanol solution to the epimedium is 1-lOml
  • the ratio of the aqueous ethanol solution and the epimedium is specifically (1, 8 or 10) ml : lg ;
  • the ratio of the aqueous ethanol solution to the yam is 1-lOml
  • the ratio of the aqueous ethanol solution to the yam is specifically (1, 8 or 10) ml : lg ;
  • the ratio of the aqueous ethanol solution to the yellow essence is (1-10) ml
  • the ratio of the aqueous ethanol solution and the yellow essence is specifically (1, 8 or 10) ml: lg ;
  • the ratio of the aqueous ethanol solution to the dodder is (1-10) ml
  • the ratio of the aqueous ethanol solution to the dodder is specifically (1, 8 or 10) ml: lg ;
  • the ratio of the pure water to the scorpion is l_150ml
  • the ratio of the pure water and the scorpion is specifically (1, 30 or 150) ml: lg ;
  • Lactobacillus acidophilus iUctobacillus acidophilus The Lactobacillus acidophilus iUctobacillus acidophilus), the Bifidobacterium longum
  • Lactobacillus acidophilus iUctobacillus acidophilus The Lactobacillus acidophilus iUctobacillus acidophilus), the Bifidobacterium longum
  • Thermophilus The ratio of the bacterial liquid, the fruit and vegetable to the water is (2000, 5000 or 8000) ml: (2000, 5000 or 8000) ml,
  • the lactic acid bacteria iUctobacillus acidophilus is prepared according to the following method: fermenting the Lactobacillus acidophilus iUctobacillus acidophilus to obtain a fermentation product, which is Lactobacillus acidophilus ⁇ ', the fermentation temperature is 20 ° C _ 4 r C, The fermentation temperature is specifically 20 ° C, 37 ° C or 41 ° C, the fermentation time is 15 h - 36 h, the fermentation time is specifically 15 h, 16 h or 36 h; the Bifidobacterium longum Mfidobactreium longum
  • the bacterial liquid is prepared as follows: Fermentation culture of Bifidobactreium longum to obtain a fermentation product, that is, Bifidobac trium longum; the fermentation temperature is 20 ° C _ 4 r C, the fermentation The temperature is specifically 20 ° C, 37 ° C or 41 ° C, the fermentation time is 15 h - 36 h, the fermentation time is specifically 15
  • the bacterial solution was prepared as follows: Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus was fermented and cultured to obtain a fermentation product, which is a Lactobacillus delbruecki i subsp. bulgaricus bacterial solution; the fermentation temperature is 20 ° C _ 4 r C, and the fermentation temperature is specifically 20 ° C, 37 ° C or 41 ° C, The fermentation time is 15 h-36 h, and the fermentation time is specifically 15 h, 16 h or 36 h ;
  • the Streptococcus thermophilus lysate is prepared as follows: Fermentative culture of Streptococcus thermophilus is carried out to obtain a fermentation product, namely Streptococcus thermophilus i, the fermentation temperature is 20°. C_4rC, the fermentation temperature is specifically 20 ° C, 37 ° C or 41 ° C, the fermentation time is 15 h - 36 h, and the fermentation time is specifically 15 h, 16 h or 36 h.
  • the Lactobacillus acidophilus is CGMCC 1. 1854, and the Mfidobactreium longum is a long bifibride Bifidobactreium longum CGMCC 1. 2186, the Lactobacillus delbrueckii Bulgaria (Zscio/ ⁇ c Ui/s delbrueckiisubsp. bulgaricus) is Lactobaci l lus delbruecki isubsp. bulgaricus CGMCC 1. 1480, the Streptococcus thermophilus 3 ⁇ 4 Bf *!j
  • the fermentation culture medium formula: 10 g peptone, 10 g beef extract, 5 g yeast extract, 20 g glucose, lg Tween-80, 2 g K 2 HP04, lg Tween-80, 5 g NaAC, 2 g triammonium citrate, 0. 2gMgS0 4 , 0. 05gMnS0 4 mixed with water, and the medium obtained by adding 1 L with water.
  • the fatigue-modifying drug prepared by the method described is also within the scope of protection of the present invention;
  • the fatigue-modifying drugs prepared by the methods described are also within the scope of the present invention.
  • the experiment of the present invention proves that the ginseng ethanol extract, the scorpion water extract, the yam ethanol extract, the astragalus ethanol extract, the epimedium ethanol extract, the xanthine ethanol extract, the dodder ethanol extract, the fruits and vegetables extracted by the method of the invention Enzyme (fermentation conversion solution), the extraction time is short, and the above main raw materials can be used to prepare drugs for improving fatigue, and the proportion of sub-health of people with low immunity in China is high and may be accompanied by symptoms of hyperglycemia.
  • Baisheng Sugar reduces the use of sweeteners such as glucose and sucrose, which are prone to cause blood sugar, in the oral solution, so as to benefit more people.
  • Example 1 Obtaining a fatigue-reducing ginseng enzyme composition
  • the raw materials of the active ingredients of the ginseng enzyme composition are as follows: ginseng 1. 4g, medlar 3. 0g, yam 3. 0g, astragalus 3. 0g, epimedium 1. 0g, huangjing 3. 0g, dodder 3. 3.
  • Ginseng purchased from Jilin Zixin Pharmaceutical Co., Ltd.
  • the quality monitoring shall be carried out in strict accordance with the requirements of the enterprise standard.
  • Ginseng is weighed according to the formula amount, washed with water, drained, and extracted twice with 10 times (v/w) 70% ethanol aqueous solution, and extracted for 3 hours each time ; filtered, the filtrate is combined, and ethanol is recovered under reduced pressure. 3, the filtrate is concentrated to a relative density of 1. 10-1. 15 (0. 07MPa, 70 ° C), spray drying (inlet temperature of 170 V, outlet temperature of 70 ° C, spray dried fine powder, that is, ginseng ethanol Extract.
  • Astragalus purchased from Jilin Zixin Pharmaceutical Co., Ltd.
  • the quality monitoring shall be carried out in strict accordance with the requirements of the enterprise standard.
  • the scutellaria was weighed according to the formula amount, washed with water, drained, and extracted with 6 times (w/v) 70% ethanol aqueous solution for 3 times, each time for 3 hours ; filtered, the filtrate was combined, and the ethanol was recovered under reduced pressure.
  • the filtrate is concentrated to a relative density of 1. 10-1. 15 (0. 07MPa, 70 ° C), spray drying (inlet temperature of 170 V, outlet temperature of 70 ° C, spray dried fine powder, spray spray Dry fine powder, which is the ethanol extract of Astragalus membranaceus; III. Preparation of ethanol extract of Epimedium
  • Epimedium Jilin Zixin Pharmaceutical Co., Ltd.
  • the quality monitoring shall be carried out in strict accordance with the requirements of the enterprise standard.
  • the epimedium is weighed, washed with water, drained, and extracted with 8 times 70% ethanol aqueous solution for 3 times, each time for 3 hours ; filtered, the filtrate is combined, and the ethanol is recovered under reduced pressure.
  • the filtrate is concentrated to a relative density of 1. 10-1. 15 (0. 07MPa, 70 ° C), spray drying (inlet temperature of 170 V, outlet temperature of 70 ° C, spray dried fine powder, spray spray Dry fine powder, which is ethanol extract of Epimedium; 4. Preparation of ethanol extract of Chinese yam
  • the yam is weighed according to the formula amount, washed with water, drained, and extracted with 8 times 70% ethanol aqueous solution for 3 times, each time for 3 hours ; filtered, the filtrate is combined, and the ethanol is recovered under reduced pressure.
  • the filtrate is concentrated to a relative density of 1. 10-1. 15 (0. 07MPa, 70 ° C), spray drying (inlet temperature of 170 ° C, outlet temperature of 70 ° C, spray dried fine powder, spray Dry fine powder, which is the yam ethanol extract;
  • the yellow essence was weighed, washed with water, drained, and extracted with 10 times (w/v) 70% ethanol aqueous solution for 3 times, each time for 3 hours ; filtered, the filtrate was combined, and the ethanol was recovered under reduced pressure.
  • the filtrate is concentrated to a relative density of 1. 10-1. 15 (0. 07MPa, 70 ° C), spray drying (inlet temperature of 170 ° C, outlet temperature of 70 ° C, spray dried fine powder, spray Dry fine powder, which is the ethanol extract of Polygonatum;
  • Dodder Jilin Zixin Pharmaceutical Co., Ltd.
  • the quality monitoring shall be carried out in strict accordance with the requirements of the enterprise standard.
  • the filtrate is concentrated to a relative density of 1. 10-1. 15 (0. 07MPa, 70 ° C), spray drying (inlet temperature of 170 ° C, outlet temperature of 70 ° C, spray dried fine powder, that is Astragalus ethanol extract;
  • Zizi Jilin Zixin Pharmaceutical Co., Ltd.
  • the quality monitoring shall be carried out in strict accordance with the requirements of the enterprise standard.
  • the filtrate is concentrated under reduced pressure to a relative density of 1. 10 - 1. 15 (0. 07MPa, 70 ° C), spray drying (inlet temperature of 170 ° C, outlet temperature of 70 ° C, spray dried fine powder, It is a water extract of gardenia;
  • Probiotics were purchased from the Institute of Microbiology, Chinese Academy of Sciences, and the probiotics were Lactobacillus spto ⁇ c U ⁇
  • Probiotic master seed preparation (main seed passage no more than 10 generations, this preparation is passed 4 generations)
  • MRS liquid medium (10g / l peptone, lOg / 1 beef extract, 5g / l yeast extract, 20g / l glucose, lg / 1 Tween _80, 2g / lK 2 HP04, lg /1 Tween-80, 5g/l NaAC, 2g/l triammonium citrate, 0. 2g/lMgS0 4 , 0.05g/lMnS0 4 , sterilization at 121 °C for 20min), 37°C, 100-turn shaker Cultivate for 16h;
  • MRS solid medium (lOg/1 peptone, lOg/1 beef extract, 5g/l yeast extract, 20g/l glucose, lg/1 Tween-80, 2g) /lK 2 HP04, lg/1 Tween-80, 5g/l NaAC, 2g/l triammonium citrate, 0. 2g/l MgS0 4 , 0.05g/lMnS0 4 , 1. 5% agar, 121 °C sterilization 20 min), cultured in a 37 ° C incubator for 16 h;
  • CGMCC ⁇ Streptococcus thermophilus
  • the actual feed control is 2400kg; according to the ratio of fruit and vegetable to water 1: 1 , the fruit and vegetable feed is 1200kg, and the water addition amount is 1200kg.
  • the filtrate is subjected to ultrafiltration with a molecular weight of 100,000 (injection pressure of 1. 3 kg, outlet pressure of 0.5 kg), and 1200-1500 kg of clarified liquid is obtained, sealed and transferred to 4 ° C for storage, thereby obtaining fermentation conversion of fruits and vegetables. liquid.
  • Fruit and vegetable fermentation conversion liquid acidity refers to the titration of 100ml of fruit and vegetable fermentation conversion liquid, the number of milliliters of 0. IN NaOH solution consumed, generally 10ml sample is used for inspection.
  • the product has an acidity of 42.
  • the raw materials of the active ingredients of the ginseng enzyme composition are as follows: ginseng 1. 2g, medlar 2. 5g, yam 2. 5g, scutellaria 2. 5 g, epimedium 0. 5g, huangjing 2. 5g, dodder 2. 5g.
  • the extraction method is basically the same as that of the method 1. The difference is that the ginseng is extracted by refluxing with a 1 times amount (v/w) of a 70% aqueous solution of ethanol; each time the reflux extraction is carried out for 2 hours.
  • the extraction method is basically the same as the method 1. The difference is that the xanthine is extracted by refluxing with a 1 time amount (v/w) 70% aqueous ethanol solution; the time of the reflux extraction is 2 hours each time.
  • the extraction method is basically the same as the method 1. The difference is that the epimedium is extracted by refluxing with 1 time (v/w) 70% ethanol aqueous solution; the time of the reflux extraction is 2 h each time.
  • the extraction method is basically the same as the method 1. The difference is that the medicinal solution of the medicinal solution (v/w) 70% ethanol is refluxed; the time of the reflux extraction is 2 h.
  • the extraction method is basically the same as the method 1. The difference is that the yellow essence is extracted by refluxing with 1 time (v/w) 70% ethanol aqueous solution; the time of the reflux extraction is 2 h each time.
  • the extraction method is basically the same as the method 1. The difference is that the dodder is extracted by refluxing with 1 time (v/w) 70% ethanol aqueous solution; the time of the reflux extraction is 2 h each time.
  • the extraction method is basically the same as the method 1. The difference is that the hazelnut is heated and extracted with 1 times (v/w) pure water; The heating extraction time was 2 h, and the temperature of the heating extraction was 80 ° C each time.
  • the extraction method is basically the same as the method 1. The difference is the addition of Lactobacillus acidophilus CGMCC 1. 1854 bacterial solution, Bifidobacterium longum CGMCC 1. 2186 bacterial solution, Lactobacillus delbrueckii (Lactobaci l lus delbruecki isubsp. bulgaricus ) CGMCC 1. 1480 bacterial liquid, Streptococcus thermophilus (5 i3 ⁇ 4oiococci / s thermophilus) CGMCC 1. 2471 bacterial liquid each 2000ml, fruit and vegetable feed 1000kg, water addition amount is 1000kg.
  • the fermentation temperature of the fruit and vegetable fermentation conversion solution was 18 ° C, and the fermentation time was 10 days.
  • the lactic acid bacteria iUctobacillus acidophilus), the Bifidobac trium longum bacterium, the Lactobacillus delbrueckiisubsp. bulgaricus bacterium and the bacterium The fermentation temperature of Streptococcus thermophilus (5 ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ . ( ⁇ .( ⁇ thermophilus) was 20 °C, and the fermentation time was 15 h.
  • the detection method is the same as the method one, and the result is not significantly different from the method one.
  • Method 1 Basically the same as Method 1, the difference is 5g ginseng ethanol extract, 5g jaundice ethanol extract; 5g icariin ethanol extract; 5g yam ethanol extract; 5g huangjing ethanol extract; 5g eucalyptus ethanol extract; 5g medlar
  • the water extract is mixed with the fruit and vegetable fermentation conversion solution, and the fruit and vegetable fermentation conversion solution is added to 1 L to obtain a composition.
  • the raw materials of the active ingredients of the ginseng enzyme composition are as follows: ginseng 1. 8g, medlar 3. 5g, yam 3. 5g, astragalus 3. 5 g, epimedium 1. 5g, huangjing 3. 5g, dodder 3. 3g.
  • the extraction method is basically the same as the method 1. The difference is that the ginseng is extracted by refluxing with 5 times (v/w) 70% ethanol aqueous solution; the time of the reflux extraction is 5 hours each time ;
  • the extraction method is basically the same as the method 1. The difference is that the xanthine is extracted by refluxing with 10 times (v/w) 70% ethanol aqueous solution; the time of the reflux extraction is 5 hours each time ;
  • the extraction method is basically the same as the method 1. The difference is that the Epimedium is refluxed with 10 times (v/w) 70% ethanol aqueous solution; the time of the reflux extraction is 5h each time ;
  • the extraction method is basically the same as the method 1. The difference is that the medicinal 10 times (v/w) 70% ethanol aqueous solution is refluxed and extracted; the time of the reflux extraction is 5 hours each time ;
  • the extraction method is basically the same as the method 1. The difference is that the yellow essence is refluxed with 8 times (v/w) 70% ethanol aqueous solution. Take; each time the reflux extraction time is 5h ;
  • the extraction method is basically the same as the method 1. The difference is that the dodder is extracted with 10 times (v/w) 70% ethanol aqueous solution; the time of the reflux extraction is 5h each time ;
  • the extraction method is basically the same as the method 1. The difference is that the hazelnut is heated and extracted with 150 times (v/w) pure water; the heating extraction time is 5h each time, and the heating extraction temperature is 90° each time. C ;
  • the extraction method is basically the same as the method 1. The difference is the addition of Lactobacillus acidophilus CGMCC 1. 1854 bacterial solution, Bifidobacterium longum CGMCC 1. 2186 bacterial solution, Lactobacillus delbrueckii (Lactobaci l lus delbruecki isubsp. bulgaricus ) CGMCC 1. 1480 bacterial liquid, Streptococcus thermophilus (5 i3 ⁇ 4oiococci / s thermophilus) CGMCC 1. 2471 bacterial liquid each 8000ml, fruit and vegetable feed 1500kg, water addition amount is 1500kg.
  • the fermentation temperature of the fruit and vegetable fermentation conversion solution was 37 ° C, and the fermentation time was 180 days.
  • the lactic acid bacteria iUctobacillus acidophilus), the Bifidobac trium longum bacterium, the Lactobacillus delbrueckiisubsp. bulgaricus bacterium and the bacterium The fermentation temperature of Streptococcus thermophilus (5 ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ . ( ⁇ .( ⁇ thermophilus) was 41 °C, and the fermentation time was 36 h.
  • the detection method is the same as the method one, and the result is not significantly different from the method one.
  • Method 2 Basically the same as Method 1, except 50g ginseng ethanol extract, 100g xanthine ethanol extract; 5g icariin ethanol extract; 50g yam ethanol extract; 50g yellow essence ethanol extract; 50g eucalyptus ethanol extract; 100g medlar
  • the water extract is mixed with the fruit and vegetable fermentation conversion solution, and the fruit and vegetable fermentation conversion solution is added to 1 L to obtain a composition.
  • This product process uses the conventional oral liquid production process: mixing ⁇ filtration ⁇ instantaneous sterilization ⁇ filling ⁇ gland ⁇ leak detection ⁇ clarity inspection ⁇ outer packaging ⁇ inspection ⁇ storage, where the previous process of leak detection is 100,000 Level clean area.
  • the production process design and equipment conditions are in line with China's GMP requirements.
  • composition obtained in the first method of the first embodiment is mixed with a flavoring agent (specifically, white sugar, purchased from Changchun Eurasia Department Store) (w/v), and then put into a liquid mixing tank and mixed for 30 minutes to ensure that both are Hook, instantaneous high heat sterilization. That is, the ginseng yam enzyme oral solution is obtained.
  • a flavoring agent specifically, white sugar, purchased from Changchun Eurasia Department Store
  • Gland Press the oral liquid bottle cap with an oral hydraulic cap machine to screen for unqualified products.
  • Leak detection Use a vacuum leak detector to check the oral liquid after the capping.
  • Inner packaging Take cardboard box, 10 bottles per box.
  • the outer packaging is made of corrugated cardboard boxes.
  • mice were divided into 4 batches, 48 batches per batch, randomly divided into 4 groups according to body weight: low (5ml/kg), medium (10ml/kg), high (20 ml/kg) 3 dose groups (actual gavage A 5-fold sample was used as a test substance, and a control group (0.9% NaCl) was further provided, and 12 rats in each group.
  • the ginseng yam yam enzyme oral solution prepared in Example 2 was subjected to an intragastric administration test according to the above dosage form.
  • the dose group is compared with the saline control group, *P ⁇ O. 001
  • the serum was measured in the mice for 30 minutes after the last administration of the test object, the swimming pool was 30 mm in water depth, the water temperature was 30 ° C, and the swimming was carried out for 90 minutes. After blood coagulation, 2000r/min away from Table 3 Effect of ginseng enzyme oral solution on serum urea in mice during exercise
  • the dose group is compared with the control group, *P ⁇ 0.01
  • the Oml/kg dose group can significantly reduce the blood lactate elevation after exercise, and the area under the blood lactate curve is significantly reduced. The difference is statistically significant (P ⁇ 0.01).
  • Fatigue is the inability of the muscle to produce the desired or expected contractile force. Exhaustion means that the muscle or organ is completely unable to maintain exercise.
  • the term "anti-fatigue” refers to delaying the generation of fatigue and/or eliminating the accelerated fatigue. Fatigue is mainly manifested in the depletion of matrix required for activity, changes in the physicochemical state of the matrix, accumulation of metabolites, regulation and coordination of dysfunction, and decreased mobility. Therefore, in this study, hepatic glycogen and exercise metabolites, serum urea nitrogen and blood lactate, which are required for exercise endurance and exercise, were selected as indicators of fatigue.
  • the improvement of exercise endurance is the most powerful macro performance of anti-fatigue ability.
  • the exercise tolerance of the high-dose group was significantly enhanced, and the swimming time of the weight-bearing mice was significantly prolonged.
  • the serum urea nitrogen content of the body increases with the increase of labor and exercise load, the worse the body adapts to the load, the more obvious the increase of serum urea nitrogen, and the liver glycogen and muscle glycogen are depleted during vigorous exercise, resulting in glucose difference.
  • the action is inhibited, the blood glucose concentration is lowered, and the central nervous system is disturbed and fatigue occurs.
  • the results of this experiment show that the high dose group can reduce the serum urea nitrogen content during exercise and increase the hepatic glycogen reserve.
  • the ginseng and yam enzyme oral liquid can improve the endurance of the body during exercise and delay the production of fatigue.
  • Example 1 The composition obtained in the second and third methods of Example 1 was examined in the same manner, and the results were not significantly different from those obtained in the first method.

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Description

一种改善疲劳的药物组合物及其制备方法 技术领域
本发明涉及一种改善疲劳的药物组合物及其制备方法。
背景技术
疲劳是一种信号， 它提醒机体已经超过正常负荷， 应该进行调整和休息。 如果长期处 于疲劳状态， 不仅会降低工作效率， 还会诱发疾病。 有的人经常疲惫不堪、 无精打采、 哈 欠连天、 烦躁、 易怒、 腰酸、 背痛、 头晕、 眼花、 失眠、 嗜睡、 神经衰弱、 全身乏力、 神 志恍惚、 食欲不振， 长期疲劳却查不出明确的原因， 虽经常服用健脑安神、 开胸顺气等药 物， 而全身倦怠的症状却始终得不到改善。 这就是一种典型的疲劳状态， 应引起注意。
人参： 五加科植物人参 Ginseng的根。 人参中可分离出 30余种人参皂甙和多糖。 山药： 山药， 又名薯蓣， 薯蓣科 Dioscoreaceae M Diosco 。 山药补而不滞， 不热不燥， 能补脾气而益胃阴，而补肺益肾只能作为辅助之品。 在许多抗衰老方剂中常配 伍山药应用。 山药水提液的体外实验表明， 具有促进干扰素生成和增加 T 细胞数的作用。 在实验性关节炎大鼠的研究中， 山药水提液能显著抑制 Cu2 + 对 γ 球蛋白的变性作用， 表明具有抗关节炎的作用。山药水提液还可消除尿蛋白，对突变细胞具有抑制产生的作用。
枸杞子： 为茄科植物宁夏枸杞 Lyci議 barbarum L. 的干燥成熟果实。 含甜菜碱， 氨 基酸、 胡萝卜素， 维生素 Bl、 B2、 C, 钙、 磷、 铁等成分。 现代药理学研究证实枸杞子可 调节机体免疫功能、 能有效抑制肿瘤生长和细胞突变、 具有延缓衰老、 抗脂肪肝、 调节血 脂和血糖、 促进造血功能等方面的作用， 并应用于临床。 枸杞子服用方便， 可入药、 嚼服、 泡酒。 但外邪实热， 脾虚有湿及泄泻者忌服。
黄芪： 又名黄耆， 为植物和中药材的统称。 化学成分： 含黄酮类成分毛蕊异黄酮 ( calycosin)、3- 羟基 - 9， 10- 二甲氧基紫檀烷，还含黄芪皂甙 I、 V、111 ( astragaloside I、 V、 III ) 。 黄芪有益气固表、 敛汗固脱、 托疮生肌、 利水消肿之功效。 用于治疗气 虚乏力， 中气下陷， 久泻脱肛， 便血崩漏， 表虚自汗， 痈疽难溃， 久溃不敛， 血虚萎黄， 内热消渴， 慢性肾炎， 蛋白尿， 糖尿病等。 炙黄芪益气补中， 生用固表托疮。
淫羊藿： 为小檗科 Berberidaceae淫羊藿属 Epimedium植物心叶淫羊藿， 淫羊藿 { Epimedium brevicornum Maxim. ) f f ( Epimedium sagi t ta turn (Sieb. e t Zucc. )
Maxim. ) 、柔毛淫羊藿 ( Epimedium pubescens Maxim. )、巫山淫羊藿 ( Epimedium wushanense T. S. ring) , 或朝鲜淫羊藿 ί Epimedium koreanum Nakai 的干燥地上部分。 治风湿痹痛 偏于寒湿者， 以及四肢麻木不仁或筋骨拘挛等， 可与威灵仙、 巴戟天、 肉桂、 当归、 川芎 等配伍。
黄精： 又名老虎姜、 鸡头参。 为百合科植物滇黄精 Polygona tum kingiam Coll. et Hemsl. )、黄精 ( Polygona turn sibiricum Red. )或多花黄精 (Polygona turn cyrtonema Hua. ) 的干燥根茎。 黄精以根茎入药。 具有补气养阴， 健脾， 润肺， 益肾功能。 阴虚劳嗽； 肺燥 咳嗽； 脾虚乏力； 食少口干； 消渴； 肾亏腰膝酸软； 阳痿遗精； 耳鸣目暗； 须发早白； 体 虚赢痩； 风癞癣疾等。 对于糖尿病很有疗效。
菟丝子： 为旋花科植物菟丝子 cA ^^ sZsffi的种子， 含树脂样糖甙、 胆甾 醇、 芸苔甾醇 （campesterol 谷甾醇、 豆甾醇及三萜酸类、 糖类。 性温， 味甘。
滋补肝肾， 固精缩尿， 安胎， 明目， 止泻。 用于阳痿遗精、 尿有余沥、 遗尿尿频、 腰膝酸 软、 目昏耳鸣、 肾虚胎漏、 胎动不安、 脾肾虚泻； 外治白癜风。
发明内容
本发明的目的是提供一种改善疲劳的药物组合物及其制备方法。
本发明提供的一种制备改善疲劳的药物组合物的方法， 包括如下步骤：
将如下 8种物质混合， 得到混合物， 即得到改善疲劳的药物组合物：
A、 人参乙醇提取物； B、 黄芪乙醇提取物； （：、 淫羊藿乙醇提取物； D、 山药乙醇提取 物； E、 黄精乙醇提取物； F、 菟丝子乙醇提取物； G、 枸杞子水提取物； H、 果蔬发酵转化 液；
所述 A按照包括如下步骤的方法制备得到： 用乙醇水溶液对人参进行回流提取， 得到 提取液， 即得到人参乙醇提取物；
所述 B按照包括如下步骤的方法制备得到： 用乙醇水溶液对黄芪进行回流提取， 得到 提取液， 即得到黄芪乙醇提取物；
所述 C按照包括如下步骤的方法制备得到： 用乙醇水溶液对淫羊藿进行回流提取， 得 到提取液， 即得到淫羊藿乙醇提取物；
所述 D按照包括如下步骤的方法制备得到： 用乙醇水溶液对山药进行回流提取， 得到 提取液， 即得到山药乙醇提取物；
所述 E按照包括如下步骤的方法制备得到： 用乙醇水溶液对黄精进行回流提取， 得到 提取液， 即得到黄精乙醇提取物；
所述 F按照包括如下步骤的方法制备得到： 用乙醇水溶液对菟丝子进行回流提取， 得 到提取液， 即得到菟丝子乙醇提取物；
所述 G按照包括如下步骤的方法制备得到： 用纯水对枸杞子进行加热提取， 收集提取 液， 即得到枸杞子水提取物；
所述 H 按照包括如下步骤的方法制备得到： 将果蔬、 嗜乳酸杆菌 aCto½«7^« acidophilus)H、 长双歧杆菌 Bifidobactreium longum ) 菌液、 德氏乳杆菌保加利 亚种 {Lactobacillus delbrueckiisubsp. bulgaricus)菌液、 B ¾!j|¾l |ii {Streptococcus thermophilus) 菌液混合， 发酵， 得到发酵产物， 即得到果蔬发酵转化液。
所述人参、 枸杞子、 山药、 黄芪、 淫羊藿、 黄精、 菟丝子的质量比具体为 （1.2-1.8) ： (2.5-3.5): (2.5-3.5): (2.5-3.5) ： (0.5-1.5) ： (2.5-3.5): (2.5-3.5); 所述人参、 枸杞子、 山药、黄芪、 淫羊藿、 黄精、菟丝子的质量比具体为（1.2、 1.4或 1.8) ： (2.5、 3.0或 3.5): (2.5、 3.0或 3.5): (2.5、 3.0或 3.5) ： (0.5、 1.0或 1.5): (2.5、 3.0或 3.5): (2.5、 3.0或 3.5)。
所述 A、 B、 C D、 E、 F的制备方法中：
每次所述回流提取的时间均为 2 h -5h， 每次所述回流提取的时间均具体为 2 h、 3 h 或 5h;
所述乙醇水溶液的浓度均为 70% (体积百分含量）；
所述 G的制备方法中：
每次所述加热提取的时间为 2h-5h， 每次所述加热提取的温度为 70°C-90°C; 每次所 述加热提取的时间为 2h、 3h或 5h， 每次所述加热提取的温度为 80°C、 70°C、 80°C或 90 °C;
所述 H的制备方法中：
所述发酵的温度为 18°C-37°C， 所述发酵的温度具体为 18°C、 23°C或 37°C， 所述发 酵时间为 10天 -180天， 所述发酵时间具体为 10天、 15天或 180天， 所述发酵方式为边 搅拌边发酵。
所述 A的制备方法中： 还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、 再进行浓缩和干燥， 分别得到干燥产物， 即得到人参乙醇提 取物；
所述 B的制备方法中： 还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、 再进行浓缩和干燥， 分别得到干燥产物， 即得到黄芪乙醇提 取物；
所述 C的制备方法中： 还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、 再进行浓缩和干燥， 分别得到干燥产物， 即得到淫羊藿乙醇 提取物；
所述 D的制备方法中： 还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、 再进行浓缩和干燥， 分别得到干燥产物， 即得到山药乙醇提 取物；
所述 E的制备方法中： 还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、 再进行浓缩和干燥， 分别得到干燥产物， 即得到黄精乙醇提 取物；
所述 F的制备方法中： 还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、 再进行浓缩和干燥， 分别得到干燥产物， 即得到菟丝子乙醇 提取物；
所述 G的制备方法中： 还包括如下步骤： 将所述提取液浓缩、 干燥， 得到干燥产物， 即得到枸杞子水提取物；
所述 H的制备方法中，
在所述发酵之前， 还包括将果蔬粉碎成 40-50目大小的步骤；
在所述发酵之后， 还包括如下步骤： 将所述发酵产物过滤、 收集滤液、 超滤、 收集超 滤后液体， 即为果蔬发酵转化液。
超滤为将滤液经 10万分子量分超滤 （进液压力 1. 3 kg, 出液压力 0. 5 kg)。
所述果蔬为如下 54种果蔬的混合物：
魔芋、 茄子、 芦笋、 菠菜、 豆芽、 花椰菜、 甘蓝、 萝卜、 黄瓜、 豌豆、 红椒、 芹菜、 葱、 蒜、 葡萄、 柚子、 西瓜、 桃、 橘、 蓝莓、 甜橙、 香蕉、 荔枝、 苦瓜、 韭菜、 石榴、 火 龙果、 胡萝卜、 蕃茄、 白菜、 西芹、 甜椒、 莴苣、 梨、 姜、 芋头、 菜豆、 南瓜、 莲藕、 樱 桃、 猕猴桃、 酸梅、 草莓、 无花果、 金桔、 芦柑、 南国梨、 香瓜、 哈密瓜、 木瓜、 洋葱、 桑椹、 甜菜和柠檬。
所述果蔬中每种果蔬的质量相同。
所述方法中，每 1L混合物按照如下方法制备:将（5_50)g所述人参乙醇提取物、（5-100) g黄芪乙醇提取物、 （5-50) g淫羊藿乙醇提取物、 （5-50 ) g山药乙醇提取物、 （5-50 ) g黄 精乙醇提取物、 （5-50 ) g菟丝子乙醇提取物、 （5-100) g枸杞子水提取物和所述果蔬发酵 转化液混合， 用所述果蔬发酵转化液补足体积；
每 1L混合物具体按照如下方法制备： 将 （5、 25或 50) g所述人参乙醇提取物、 （5、 50或 100) g黄芪乙醇提取物、 （ 5、 20或 50) g淫羊藿乙醇提取物、 （5、 20或 50g) 山药 乙醇提取物、 （5、 30或 50) g黄精乙醇提取物、 （5、 20或 50) g菟丝子乙醇提取物、 （5、 50 或 100) g枸杞子水提取物和所述果蔬发酵转化液混合， 用所述果蔬发酵转化液补足体 积；
所述 A的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述人参的配比为 （1-10) ml : lg;
所述乙醇水溶液和所述人参的配比具体为 （1、 5或 10) ml : lg;
所述 B的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述黄芪的配比为 1-lOml ;
所述乙醇水溶液和所述黄芪的配比具体为 （1、 6或 10) ml : lg;
所述 C的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述淫羊藿的配比为 1-lOml ;
所述乙醇水溶液和所述淫羊藿的配比具体为 （1、 8或 10) ml : lg;
所述 D的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述山药的配比为 1-lOml ;
所述乙醇水溶液和所述山药的配比具体为 （1、 8或 10) ml : lg; 所述 E的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述黄精的配比为 （1-10) ml;
所述乙醇水溶液和所述黄精的配比具体为 （1、 8或 10) ml: lg;
所述 F的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述菟丝子的配比为 （1-10) ml;
所述乙醇水溶液和所述菟丝子的配比具体为 （1、 8或 10) ml: lg;
所述 G的制备方法中：
所述纯水和所述枸杞子的配比为 l_150ml,
所述纯水和所述枸杞子的配比具体为 （1、 30或 150) ml: lg;
所述 H的制备方法中：
所述嗜乳酸杆菌 iUctobacillus acidophilus) 菌液、 所述长双歧杆菌
( Bifidobac treium longum ) 菌液、 所述德氏乳杆菌保力口利亚种 ( Lac tobacillus delbruecki i subsp. bulgaricus) 菌液禾口所述嗜热链球菌 (5 ι¾οί。(^。(^ϋ≤· thermophilus) 菌液、 所述果蔬和水的配比为 (2000-8000) ml: (2000-8000) ml: (2000-8000) ml:
(2000-8000) ml: (1000-1500) kg: (1000-1500) kg;
所述嗜乳酸杆菌 iUctobacillus acidophilus) 菌液、 所述长双歧杆菌
( Bifidobac treium longum ) 菌液、 所述德氏乳杆菌保力口利亚种 ( Lac tobacillus delbruecki i subsp. bulgaricus) 菌液禾口所述嗜热链球菌 (5 ι¾οί。(^。(^ϋ≤· thermophilus) 菌液、 所述果蔬和所述水的配比为 （2000、 5000或 8000) ml: (2000、 5000或 8000) ml、
(2000、 5000或 8000) ml: (2000、 5000或 8000) ml: (1000、 1200或 1500) kg: (1000、 1200或 1500) kg。
所述嗜乳酸杆菌 iUctobacillus acidophilus)菌液按照如下方法制备： 将嗜乳酸杆 菌 iUctobacillus acidophilus) 发酵培养， 得到发酵产物， 即为嗜乳酸杆菌 actobacillus acidophilus^^', 所述发酵温度为 20°C_4rC， 所述发酵温度具体为 20°C、 37°C或 41°C， 所述发酵时间为 15 h-36 h， 所述发酵时间具体为 15 h、 16 h或 36h; 所述长双歧杆菌 Mfidobactreium longum ) 菌液按照如下方法制备： 将长双歧杆 菌 （ Bifidobactreium longum ) 发酵培养， 得到发酵产物， 即为长双歧杆菌 {Bifidobac treium longum ) 菌液； 所述发酵温度为 20°C_4rC， 所述发酵温度具体为 20°C、 37°C或 41°C， 所述发酵时间为 15 h-36 h， 所述发酵时间具体为 15 h、 16 h或 36h; 所述德氏乳杆菌保力口禾 'J亚种 ^Lactobacillus delbruecki i subsp. bulgaricus) 菌液 按 照 如 下 方 法 制 备 ： 将 德 氏 乳 杆 菌 保 加 利 亚 种 （ Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus) 发酵培养， 得到发酵产物， 即为德氏乳杆菌保加利亚种 (Lactobacillus delbruecki i subsp. bulgaricus) 菌液； 所述发酵温度为 20°C_4rC， 所 述发酵温度具体为 20°C、 37°C或 41°C， 所述发酵时间为 15 h-36 h， 所述发酵时间具体为 15 h、 16 h或 36h;
所述嗜热链球菌 Streptococcus thermophilus)菌液按照如下方法制备： 将嗜热链球 菌 Streptococcus thermophilus)发酵培养， 得到发酵产物， 即为嗜热链球菌 {Streptococcus thermophilus i', 所述发酵温度为 20°C_4rC， 所述发酵温度具体为 20°C、 37°C或 41 °C， 所述发酵时间为 15 h-36 h， 所述发酵时间具体为 15 h、 16 h或 36h。
所述嗜乳酸杆菌 actobacillus acidophilus)为嗜乳酸杆菌 actobacillus acidophilus) CGMCC 1. 1854, 所述长双歧杆菌 (Mfidobactreium longum ) 为长双歧杆 Bifidobactreium longum ) CGMCC 1. 2186,所述德氏乳杆菌保加利亚种（Zscio/^c Ui/s delbrueckiisubsp. bulgaricus ) 为德 氏乳杆菌保力口禾 U亚种 ( Lactobaci l lus delbruecki isubsp. bulgaricus ) CGMCC 1. 1480， 所述嗜热链球菌 {Streptococcus thermophilus) ¾ Bf *!j|¾| |ii {Streptococcus thermophilus) CGMCC 1. 2471。
所述发酵培养的培养基配方： 将 10g蛋白胨、 10g牛肉膏、 5g酵母抽提物、 20g葡萄糖、 lg吐温 -80、 2gK2HP04、 lg吐温 -80、 5gNaAC、 2g柠檬酸三铵、 0. 2gMgS04、 0. 05gMnS04和水 混合， 用水补至 1L得到的培养基。 由所述的方法制备的改善疲劳的药物也是本发明保护的 范围；
由所述的方法制备的改善疲劳的药物也是本发明保护的范围。
本发明的实验证明， 本发明方法提取的人参乙醇提取物、 枸杞子水提取物、 山药乙醇 提取物、 黄芪乙醇提取物、 淫羊藿乙醇提取物、 黄精乙醇提取物、 菟丝子乙醇提取物、 果 蔬酵素 （发酵转化液）， 提取时间短， 且可以用以上主要原料制备改善疲劳的药品， 而且 针对我国免疫力低下人群亚健康比例较大并同时可能伴有高血糖症状， 本品的调味剂采用 百胜糖， 降低了口服液中葡萄糖、 蔗糖等易引起血糖增高的甜味剂的使用使用量， 以使更 多的人群受益。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明， 均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、 试剂等， 如无特殊说明， 均可从商业途径得到。
实施例 1、 改善疲劳的人参酵素组合物的获得
方法一：
人参酵素组合物的活性成分的原料如下： 人参 1. 4g 、 枸杞子 3. 0g、 山药 3. 0g、 黄芪 3. 0 g、 淫羊藿 1. 0g、 黄精 3. 0g、 菟丝子 3. 0g。
一、 人参乙醇提取物的制备
1、 原料的准备： 人参 （购自吉林紫鑫药业股份有限公司） 符合 《中华人民共和国药 典》 的规定。 投料前严格按照企业标准要求进行质量的监控。
2、 按配方量称取人参， 经过水洗、 沥干， 用 10倍量 （v/w) 70%乙醇水溶液回流提取 2次， 每次提取 3h; 过滤， 合并滤液， 减压回收乙醇。 3、 滤液浓缩至相对密度 1. 10-1. 15时 （0. 07MPa， 70°C )， 喷雾干燥（入口温度为 170 V， 出口温度 70°C， 得喷雾干燥细粉， 即为人参乙醇提取物。
二、 黄芪乙醇提取物的制备
1、 原料的准备： 黄芪 （购自吉林紫鑫药业股份有限公司） 符合 《中华人民共和国药 典》 的规定。 投料前严格按照企业标准要求进行质量的监控。
2、 按配方量称取黄芪， 经过水洗、 沥干， 用 6倍量（w/v) 70%乙醇水溶液回流提取 3 次， 每次提取 3h; 过滤， 合并滤液， 减压回收乙醇。
3、 滤液浓缩至相对密度 1. 10-1. 15时 （0. 07MPa， 70°C )， 喷雾干燥（入口温度为 170 V， 出口温度 70°C， 得喷雾干燥细粉， 得喷雾得喷雾干燥细粉， 即为黄芪乙醇提取物； 三、 淫羊藿乙醇提取物的制备
1、 原料的准备： 淫羊藿 （吉林紫鑫药业股份有限公司） 符合《中华人民共和国药典》 的规定。 投料前严格按照企业标准要求进行质量的监控。
2、 按配方量称取淫羊藿， 经过水洗、 沥干， 用 8倍量 70%乙醇水溶液回流提取 3次， 每次提取 3h; 过滤， 合并滤液， 减压回收乙醇。
3、 滤液浓缩至相对密度 1. 10-1. 15时 （0. 07MPa， 70°C )， 喷雾干燥（入口温度为 170 V， 出口温度 70°C， 得喷雾干燥细粉， 得喷雾得喷雾干燥细粉， 即为淫羊藿乙醇提取物； 四、 山药乙醇提取物的制备
1、 原料的准备： 山药 （吉林紫鑫药业股份有限公司） 符合 《中华人民共和国药典》 的规定。 投料前严格按照企业标准要求进行质量的监控。
2、 按配方量称取山药， 经过水洗、 沥干， 用 8倍量 70%乙醇水溶液回流提取 3次， 每 次提取 3h; 过滤， 合并滤液， 减压回收乙醇。
3、 滤滤液浓缩至相对密度 1. 10-1. 15 时 （0. 07MPa， 70°C )， 喷雾干燥 （入口温度为 170°C， 出口温度 70°C， 得喷雾干燥细粉， 得喷雾干燥细粉， 即为山药乙醇提取物；
五、 黄精乙醇提取物的制备
1、 原料的准备： 黄精 （吉林紫鑫药业股份有限公司） 符合 《中华人民共和国药典》 的规定。 投料前严格按照企业标准要求进行质量的监控。
2、 按配方量称取黄精， 经过水洗、 沥干， 用 10倍量 （w/v) 70%乙醇水溶液回流提取 3次， 每次提取 3h; 过滤， 合并滤液， 减压回收乙醇。
3、 滤滤液浓缩至相对密度 1. 10-1. 15 时 （0. 07MPa， 70°C )， 喷雾干燥 （入口温度为 170°C， 出口温度 70°C， 得喷雾干燥细粉， 得喷雾干燥细粉， 即为黄精乙醇提取物；
六、 菟丝子乙醇提取物的制备
1、 原料的准备： 菟丝子 （吉林紫鑫药业股份有限公司） 符合《中华人民共和国药典》 的规定。 投料前严格按照企业标准要求进行质量的监控。
2、 按配方量称取菟丝子， 经过水洗、 沥干， 用 8倍量 70%乙醇水溶液回流提取 3次， 每次提取 3h; 过滤， 合并滤液， 减压回收乙醇。
3、 滤滤液浓缩至相对密度 1. 10-1. 15 时 （0. 07MPa， 70°C )， 喷雾干燥 （入口温度为 170°C， 出口温度 70°C， 得喷雾干燥细粉， 即为黄芪乙醇提取物；
七、 枸杞子水提取物的制备
1、 原料的准备： 枸杞子 （吉林紫鑫药业股份有限公司） 符合《中华人民共和国药典》 的规定。 投料前严格按照企业标准要求进行质量的监控。
2、 按配方量称取枸杞子， 经过水洗、 沥干， 用 30倍量纯水、 8CTC提取 2次， 每次提 取 3h; 过滤， 合并滤液。
3、 滤液减压浓缩回收至相对密度 1. 10— 1. 15时 （0. 07MPa， 70°C )， 喷雾干燥 （入口 温度为 170°C， 出口温度 70°C， 得喷雾干燥细粉， 即为枸杞子水提取物；
八、 果蔬发酵转化液的制备
1、 选用的果蔬材料
表 1果蔬材料
Figure imgf000009_0001
7f^¾ 维生素 Bl、 B2、 柠檬酸、 果蔬发酵转化物 南国梨 维生素 Bl、 B2、 C、 柠檬酸、 果蔬发酵转化狻 甜橙 维生素 Bl、 B2、 柠檬酸、 果蔬发酵转化物 香瓜 维生素 Bl、 B2、 柠檬酸、 果蔬发酵转化物 香蕉 维生素 Bl、 B2、 柠檬酸、 果蔬发酵转化物 哈密瓜 果糖、 钾、 维生素 A、 果蔬发酵转化物 荔枝 维生素 Bl、 B2、 柠檬酸、 果蔬发酵转化物 木瓜 维生素 B、 C、 E、 柠檬酸、 胡萝卜素、 果蔬发 j
转化物
苦瓜 维生素 Bl、 B2、 柠檬酸、 果蔬发酵转化物 洋葱 维生素 B、 C、 胡萝卜素、 果蔬发酵转化物 韭菜 维生素 Bl、 B2、 柠檬酸、 果蔬发酵转化物 桑椹 维生素 Bl、 B2、 柠檬酸、 果蔬发酵转化物 石榴 维生素 Bl、 B2、 柠檬酸、 果蔬发酵转化物 甜菜 甜菜碱、 果蔬发酵转化物
火龙果 维生素 Bl、 B2、 柠檬酸、 果蔬发酵转化物 宁檬 柠檬酸、 果蔬发酵转化物
2、 果蔬发酵转化
1 ) 菌种选择与购买
益生菌种购于中科院微生物所， 益生菌分别为嗜乳酸杆菌 scto^c U^
acidophilus) CGMCC 1. 1854、 长双歧杆菌 (Mfidobactreium longum ) CGMCC 1. 2186、 德氏乳杆菌保加利亚种 ( Lactobaci l lus delbruecki isubsp. bulgaricus ) CGMCC 1. 1480、 嗜热链球菌（5 rootococras thermophilus) CGMCC 1. 2471， 所有菌种结尾砂土管保存菌种， 作为出发菌株；
2 ) 主种子制备
益生菌主种子制备 （主种子传代不超过 10代， 本制备传 4代）
①用无菌不锈钢匙分别取嗜乳酸杆菌 scto½«7 s acidophilus) CGMCC 1. 1854、 长双歧杆菌 Bifidobactreium longum ) CGMCC 1. 2186、 德氏乳杆菌保加利亚种
(Lactobaci l lus delbruecki isubsp. bulgaricus ) CGMCC 1. 1480、 嗜热链球菌
{Streptococcus thermophilus) CGMCC 1. 2471砂土管 1/10量， 其余冻存， 分别接在
50ml (250三角瓶) MRS液体培养基 （10g/l蛋白胨、 lOg/1牛肉膏、 5g/l酵母抽提物、 20g/l 葡萄糖、 lg/1吐温 _80、2g/lK2HP04、 lg/1吐温 -80、 5g/lNaAC、 2g/l柠檬酸三铵、 0. 2g/lMgS04、 0. 05g/lMnS04， 121 °C灭菌 20min) 中， 37°C、 100转摇床培养 16h;
②各挑取一环， 分别划线接种在 MRS固体培养基 （lOg/1蛋白胨、 lOg/1牛肉膏、 5g/l 酵母抽提物、 20g/l葡萄糖、 lg/1吐温 -80、 2g/lK2HP04、 lg/1吐温 -80、 5g/lNaAC、 2g/l 柠檬酸三铵、 0. 2g/lMgS04、 0. 05g/lMnS04、 1. 5%琼脂， 121 °C灭菌 20min) 上， 37°C培养箱 培养 16h;
③分别挑取长势最旺的一个菌落， 各自接在 50ml MRS液体培养基中， 30°C、 180转摇 床培养 16h;
④各自接在 500ml MRS液体培养基中， 37°C、 100转摇床培养 16h， 加入甘油至 20%， 摇勾， 以 lml分装入冻存管， 分别作为益生菌嗜乳酸杆菌、 长双歧杆菌、 短双歧杆菌、 嗜 热链球菌主种子， -40°C以下温度保藏； 3、 工作种子的制备
益生菌工作种子制备 （工作种子传代不超过 5代， 本制备传 4代）
①用无菌接种环分别取嗜乳酸杆菌 scto½«7 s acidophilus) CGMCC 1. 1854、 长 双歧杆菌 Bifidobactreium longum ) CGMCC 1. 2186、 德氏乳杆菌保加利亚种
(Lactobaci l lus delbruecki isubsp. bulgaricus ) CGMCC 1. 1480、 嗜热链球菌
{Streptococcus thermophilus) CGMCC 1. 2471主种子，分别划线接种在 MRS固体培养基上， 37°C培养箱培养 16h;
②分别挑取长势最旺的一个菌落， 各自接在 50mlMRS液体培养基中， 37°C、 100转摇 床培养 16h;
③各自接在 500mlMRS液体培养基中， 37°C、 100转摇床培养 16h，；
④各自再转接至 5000mlMRS液体培养基中， 37°C、 100转搅拌， 培养 16h; 即得嗜乳 酸杆菌 Lactobacillus acidophilus) CGMCC 1. 1854菌液、长双歧杆菌 (Mfidobactreium longum ) CGMCC 1. 2186菌液、 德氏乳杆菌保加利亚种 ( Lactobaci l lus
delbruecki isubsp. bulgaricus ) CGMCC L 1480菌液、 Bf *!j|¾l |ii {Streptococcus thermophilus) CQMCC 1. 2471菌液。 以上菌液均为发酵容器中所有发酵产物。
4、 果蔬处理
1 ) 取上述材料称重；
2 ) 洗净去杂， 控干水分， 称重；
3 ) 粉碎成 40-50目， 投入发酵罐；
对于 3吨的发酵罐 （有效使用溶剂 =3吨 χθ. 8=2. 4吨） 实际投料控制在 2400kg; 按果 蔬与水 1 : 1的比例， 果蔬投料 1200kg， 水加入量为 1200kg。
5、 果蔬快速酶解物发酵转化
再向发酵罐中加入嗜乳酸杆菌
Figure imgf000011_0001
acidophilus) CGMCC 1. 1854 菌液、 长双歧杆菌 Bifidobactreium longum ) CGMCC 1. 2186 菌液、 德氏乳杆菌保加利亚种 ( Lactobaci l lus delbruecki isubsp. bulgaricus ) CGMCC 1. 1480 菌液、 嗜热链球菌 {Streptococcus thermophilus) CGMCC 1. 2471菌液各 5000ml, 控制发酵罐温度 23°C， 搅 拌 15d;
3 ) 200目滤布过滤， 弃果蔬渣， 取滤液；
4)滤液经 10万分子量分超滤（进液压力 1. 3 kg, 出液压力 0. 5 kg)、 得到 1200-1500 kg澄清液体， 密封、 转入 4 °C贮藏， 即得到果蔬发酵转化液。
6、 检测
果蔬发酵转化液主要产物是乳酸、 乙酸， 因此将酸度作为其特征成分进行鉴定， 具体 如下： 果蔬发酵转化液酸度： 指滴定 100ml果蔬发酵转化液， 消耗的 0. IN NaOH溶液的毫升 数， 检验时一般采用 10ml样品。
测定步骤： 取 10ml果蔬发酵转化液 +20ml水 +0. 5%酚酞指示剂 0. 5ml ， 用 0. IN NaOH 标液滴定到微红色 30秒不褪色。 计算： 酸度 =消耗的 0. IN NaOH标液体积 X 10
结果：该产品酸度为 42。
九、 组合物的制备
将上述得到的各提取物与果蔬发酵转化液按如下配方混合：
25g人参乙醇提取物、 50g枸杞子水提取物、 20g山药乙醇提取物 、 50g黄芪乙醇提取 物、 20g淫羊藿乙醇提取物、 30g黄精乙醇提取物、 20g菟丝子乙醇提取物与果蔬发酵转化 液混合， 用果蔬发酵转化液补充体积至 10000ml， 即得到组合物， 制成 1000 瓶， 10ml/ 瓶备用。
方法二、
人参酵素组合物的活性成分的原料如下：人参 1. 2g 、枸杞子 2. 5g、山药 2. 5g、黄芪 2. 5 g、 淫羊藿 0. 5g、 黄精 2. 5g、 菟丝子 2. 5g。
一、 人参乙醇提取物的制备：
提取方法与方法一基本相同， 不同的是将人参用 1倍量 （v/w) 70%乙醇水溶液回流提 取； 每次所述回流提取的时间为 2 h。
二、 黄芪乙醇提取物的制备
提取方法与方法一基本相同， 不同的是将黄芪用 1倍量 （v/w) 70%乙醇水溶液回流提 取； 每次所述回流提取的时间为 2 h。
三、 淫羊藿乙醇提取物的制备
提取方法与方法一基本相同， 不同的是将淫羊藿用 1倍量 （v/w) 70%乙醇水溶液回流 提取； 每次所述回流提取的时间为 2 h。
四、 山药乙醇提取物的制备
提取方法与方法一基本相同， 不同的是将山药用 1倍量 （v/w) 70%乙醇水溶液回流提 取； 每次所述回流提取的时间为 2 h。
五、 黄精乙醇提取物的制备
提取方法与方法一基本相同， 不同的是将黄精用 1倍量 （v/w) 70%乙醇水溶液回流提 取； 每次所述回流提取的时间为 2 h。
六、 菟丝子乙醇提取物的制备
提取方法与方法一基本相同， 不同的是将菟丝子用 1倍量 （v/w) 70%乙醇水溶液回流 提取； 每次所述回流提取的时间为 2 h。
七、 枸杞子水提取物的制备
提取方法与方法一基本相同， 不同的是将枸杞子用 1 倍量 （v/w) 纯水加热提取； 每 次所述加热提取的时间为 2h， 每次所述加热提取的温度为 80°C。
八、 果蔬发酵转化液的制备
提取方法与方法一基本相同， 不同的是加入嗜乳酸杆菌 actobacillus acidophilus) CGMCC 1. 1854菌液、长双歧杆菌 (Mfidobactreium longum ) CGMCC 1. 2186 菌液、 德氏乳杆菌保力口利亚种 ( Lactobaci l lus delbruecki isubsp. bulgaricus ) CGMCC 1. 1480菌液、 嗜热链球菌（5 i¾oiococci/s thermophilus) CGMCC 1. 2471菌液各 2000ml， 果蔬投料 1000kg, 水加入量为 1000kg。
果蔬发酵转化液的发酵的温度为 18°C， 发酵时间为 10天。
所述嗜乳酸杆菌 iUctobacillus acidophilus) 菌液、 所述长双歧杆菌 ( Bifidobac treium longum ) 菌液、 所述德氏乳杆菌保力口利亚种 ( Lac tobacillus delbrueckiisubsp. bulgaricus) 菌液禾口所述嗜热链球菌 (5 ι¾οί。(^。(^ϋ≤· thermophilus) 菌液的制备中的发酵温度均为 20°C， 发酵时间均为 15 h。
检测方法与方法一相同， 结果与方法一无显著差异。
九、 组合物的制备
与方法一基本相同， 不同的是 5g人参乙醇提取物、 5g黄芪乙醇提取物； 5g淫羊藿乙醇 提取物； 5g山药乙醇提取物； 5g黄精乙醇提取物； 5g菟丝子乙醇提取物； 5g枸杞子水提 取物与果蔬发酵转化液混合， 用果蔬发酵转化液补至 1L， 即得到组合物。
方法三、
人参酵素组合物的活性成分的原料如下：人参 1. 8g 、枸杞子 3. 5g、山药 3. 5g、黄芪 3. 5 g、 淫羊藿 1. 5g、 黄精 3. 5g、 菟丝子 3. 5g。
一、 人参乙醇提取物的制备：
提取方法与方法一基本相同， 不同的是将人参用 5倍量 （v/w) 70%乙醇水溶液回流提 取； 每次所述回流提取的时间为 5h;
二、 黄芪乙醇提取物的制备
提取方法与方法一基本相同， 不同的是将黄芪用 10 倍量 （v/w) 70%乙醇水溶液回流 提取； 每次所述回流提取的时间为 5h;
三、 淫羊藿乙醇提取物的制备
提取方法与方法一基本相同， 不同的是将淫羊藿用 10 倍量 （v/w) 70%乙醇水溶液回 流提取； 每次所述回流提取的时间为 5h;
四、 山药乙醇提取物的制备
提取方法与方法一基本相同， 不同的是将山药用 10 倍量 （v/w) 70%乙醇水溶液回流 提取； 每次所述回流提取的时间为 5h;
五、 黄精乙醇提取物的制备
提取方法与方法一基本相同， 不同的是将黄精用 8倍量 （v/w) 70%乙醇水溶液回流提 取； 每次所述回流提取的时间为 5h;
六、 菟丝子乙醇提取物的制备
提取方法与方法一基本相同， 不同的是将菟丝子用 10 倍量 （v/w) 70%乙醇水溶液回 流提取； 每次所述回流提取的时间为 5h;
七、 枸杞子水提取物的制备
提取方法与方法一基本相同， 不同的是将枸杞子用 150 倍量 （v/w) 纯水加热提取； 每次所述加热提取的时间为 5h， 每次所述加热提取的温度为 90°C ;
八、 果蔬发酵转化液的制备
提取方法与方法一基本相同， 不同的是加入嗜乳酸杆菌 actobacillus acidophilus) CGMCC 1. 1854菌液、长双歧杆菌 (Mfidobactreium longum ) CGMCC 1. 2186 菌液、 德氏乳杆菌保力口利亚种 ( Lactobaci l lus delbruecki isubsp. bulgaricus ) CGMCC 1. 1480菌液、 嗜热链球菌（5 i¾oiococci/s thermophilus) CGMCC 1. 2471菌液各 8000ml， 果蔬投料 1500kg， 水加入量为 1500kg。
果蔬发酵转化液的发酵的温度为 37°C， 发酵时间为 180天。
所述嗜乳酸杆菌 iUctobacillus acidophilus) 菌液、 所述长双歧杆菌 ( Bifidobac treium longum ) 菌液、 所述德氏乳杆菌保力口利亚种 ( Lac tobacillus delbrueckiisubsp. bulgaricus) 菌液禾口所述嗜热链球菌 (5 ι¾οί。(^。(^ϋ≤· thermophilus) 菌液的制备中的发酵温度均为 41 °C， 发酵时间均为 36 h。
检测方法与方法一相同， 结果与方法一无显著差异。
九、 组合物的制备
与方法一基本相同，不同的是 50g人参乙醇提取物、 100g黄芪乙醇提取物； 5g淫羊藿乙 醇提取物； 50g山药乙醇提取物； 50g黄精乙醇提取物； 50g菟丝子乙醇提取物； 100g枸杞 子水提取物与果蔬发酵转化液混合， 用果蔬发酵转化液补至 1L， 即得到组合物。
实施例 2、 人参酵素口服液的制备
本产品工艺采用常规的口服液生产工艺： 混合→过滤→瞬时灭菌→灌装→压盖→检漏 →澄明度检查→外包装→检验→入库， 其中检漏以前的工艺都在 10 万级洁净区。 生产工 艺设计和设备条件符合我国 GMP要求。
具体生产方法：
1、 将实施例 1方法一得到的组合物与调味剂 （具体为白砂糖， 购自长春欧亚百货商 都） （w/v) 混合配料后， 投入配液罐内， 混合 30 min， 确保均勾， 瞬时高热灭菌。 即得到 人参芪山药酵素口服液。
2、 灌装口服液瓶： 用口服液灌装机灌装口服液瓶， 每瓶灌装 10ml， 填充期间应注意 监测产品装量差异， 控制在差异范围内。
3、 压盖： 用口服液压盖机对口服液瓶压盖， 筛选去不合格品。 4、 检漏： 采用真空检漏仪对压盖后的口服液检漏。
5、 内包装： 采用纸板盒， 每盒 10瓶。
6、 外包装： 外包装采用瓦楞纸箱。
7、 检验： 按照企业标准进行检验，。
8、 入库： 产品经检验合格后方可入库。
实施例 3、 人参芪山药酵素口服液抗疲劳作用研究
1 材料与方法
1. 1 动物
昆明种雄性小鼠， 192只，体重 18-22g， 由吉林大学实验动物中心提供， 清洁级。 1. 2 实验方法
采用 10. 0统计软件进行方差分析,检验水准 a=0. 05。
1. 2. 1 剂量选择
将小鼠分为 4批,每批 48只，按体重随机分为 4组:低（5ml/kg)、 中（10ml/kg)、 高（20 ml/kg ) 3个剂量组 (实际灌胃以浓缩 5倍样品作为受试物)，另设对照组 (0. 9% NaCl) ,每组 12只。 分别按照如上剂型对实施例 2制备的人参芪山药酵素口服液进行灌胃实验。
按剂量各组每天灌胃一次 （灌胃容量均为 20 ml/kg) ， 连续 30d后分别对动物进行各 项免疫指标测定。
4批动物分别做负重游泳实验、 肝糖原测定、 血清尿素测定和血乳酸测定。
1. 2. 2 负重游泳实验 小鼠于末次给予受试物 30min后，使尾部负重 5%体重的铅皮,在 水深不少于 30cm、 水温 25°C的游泳箱中游泳，记录小鼠自游泳开始至死亡的时间。
由表 1可见， 20. 00 ml/kg 剂量组小鼠负重游泳时间长于对照组，差异具有统计学意义
(P=0. 0001) ,表示人参芪山药酵素口服液能延长小鼠负重游泳时间。
Figure imgf000015_0001
注:剂量组与生理盐水对照组比较, *P〈O. 001
1. 2. 3 肝糖原测定 小鼠于末次给予受试物 30min后,立即颈椎脱白处死取出肝脏，经 生理盐水漂洗,滤纸吸干,精确称取肝脏 lOOmg,加 8ml三氯醋酸勾浆 lmin， 3000r/min离心 15min,取上清液用蒽酮法测定肝糖原含量。
由表 2 可见， 20. 0 ml/kg 剂量组小鼠肝糖原含量高于对照组，差异有统计学意义 (P〈0. 05) ,说明人参芪山药酵素口服液能增加小鼠肝糖原的含量。 表 2 人参酵素口月 夜对小鼠肝糖原含量的影响
剂量 (ml/kg) 动物数 (只） 肝糖原（ml/kgl00g 肝组 P值
织）
对照组 12 1246 ± 469
5. 0 12 1217 ± 781 0. 923
10. 0 12 1526 ± 669 0. 314
20. 0 12 1854 ± 847* 0. 029
注：剂量组与对照组比较， *P〈0. 05
1. 2. 4 血清尿素测定 小鼠于末次给予受试物 30min后，在水深 30cm、 水温 30°C的游 泳箱中不负重游泳 90min,休息 60min,拔眼球采全血约 0. 5ml。待血液凝固后 2000r/min离 表 3 人参酵素口服液对小鼠运动时血清尿素的影响
Figure imgf000016_0001
注:剂量组与生理盐水对照组比较, *P〈0. 05
由表 3可见， 20. Oml/kg剂量组小鼠运动时血清尿素水平低于生理盐水对照组，差异有 统计学意义 (P〈0. 05) ,说明人参芪山药酵素口服液能降低运动时小鼠血清尿素的产生。
1. 2. 5 血乳酸测定 小鼠于末次给予受试物 30min后，后眼眶静脉丛取血 20 于破膜 液 40 μ L中，然后使其在水深 30cm水温 30°C的游泳箱中游泳 lOmin,分别于游泳后 0、20min 各取血 20 μ L于破膜液 40 μ L中，用生物传感分析仪测定血乳酸含量。
血乳酸曲线下面积 =1/2 X (游泳前血乳酸值 +游泳后 Omin血乳酸值） X 10+1/2 X (游泳 后 Omin血乳酸值 +游泳后 20min血乳酸值） X 20
表 4 人参酵素口服液对小鼠血乳酸曲线下面积的影响
Figure imgf000016_0002
注： 1.剂量组与对照组比较， *P〈0. 01 由表 4可见, 20. Oml/kg剂量组能使小鼠运动后血乳酸升高值明显降低,血乳酸曲线下 面积明显减小,经分析差异具有统计学意义 (P〈0. 01)。
疲劳是肌肉不能产生所要求的或预想的收缩力，力竭是指肌肉或器官完全不能维持 运动。 所谓抗疲劳,是指延缓疲劳的产生和 /或加速疲劳的消除。 疲劳的产生主要表现在活 动所需的基质耗竭、 基质的生理化学状态改变、 代谢产物堆积、 调节和协调机能失调及运 动能力下降等方面。 因此,本研究选择运动耐力、 运动所需的能源物质肝糖原及运动代谢 产物血清尿素氮和血乳酸作为疲劳的评价指标。
运动耐力的提高是抗疲劳能力加强最有力的宏观表现。 本实验中高剂量组小鼠的运动 耐力明显增强,小鼠负重游泳时间明显延长。
机体运动由于肌肉在剧烈收缩时，氧供应有限，肌肉细胞液内糖原和葡萄糖分解释放 出能量合成的 ATP成为肌肉做功直接能源的同时产生大量乳酸。 乳酸的增加使肌肉中 H+ 浓度上升、 PH下降,导致疲劳。 本实验高剂量组可抑制小鼠运动时乳酸生成，防止疲劳。
机体血清尿素氮含量随着劳动及运动负荷的增加而增加，机体对负荷适应能力越差， 血清尿素氮增加就越明显，同时机体在剧烈运动时肝糖原和肌糖原耗竭，导致葡萄糖异生 作用受抑制,血糖浓度降低，使中枢神经系统发生干扰而出现疲劳。 本实验结果表明，高剂 量组可降低运动时血清尿素氮的含量,增加肝糖原的储备。
从以上结果看出， 人参芪山药酵素口服液能够提高机体运动时耐力，延缓疲劳的产 生。
采用同样的方法检测实施例 1中方法二、 三得到的组合物， 结果与方法一得到的组合 物无显著差异。

Claims

1、 一种制备改善疲劳的药物组合物的方法， 包括如下步骤：
将如下 8种物质混合， 得到混合物， 即得到改善疲劳的药物组合物：
A、 人参乙醇提取物； B、 黄芪乙醇提取物； （：、 淫羊藿乙醇提取物； D、 山药乙醇 提取物； E、 黄精乙醇提取物； F、 菟丝子乙醇提取物； G、 枸杞子水提取物； H、 果蔬发 酵转化液；
所述 A按照包括如下步骤的方法制备得到： 用乙醇水溶液对人参进行回流提取， 得到提取液， 即得到人参乙醇提取物；
所述 B按照包括如下步骤的方法制备得到： 用乙醇水溶液对黄芪进行回流提取， 得到提取液， 即得到黄芪乙醇提取物；
所述 C按照包括如下步骤的方法制备得至 I ： 用乙醇水溶液对淫羊藿进行回流提取， 得到提取液， 即得到淫羊藿乙醇提取物；
所述 D按照包括如下步骤的方法制备得至 I： 用乙醇水溶液对山药进行回流提取， 得 到提取液， 即得到山药乙醇提取物；
所述 E按照包括如下步骤的方法制备得至 I： 用乙醇水溶液对黄精进行回流提取， 得 到提取液， 即得到黄精乙醇提取物；
所述 F按照包括如下步骤的方法制备得至 I： 用乙醇水溶液对菟丝子进行回流提取， 得到提取液， 即得到菟丝子乙醇提取物；
所述 G按照包括如下步骤的方法制备得至 I 用纯水对枸杞子进行加热提取， 收集提 取液， 即得到枸杞子水提取物；
所述 H按照包括如下步骤的方法制备得到： 将果蔬、 嗜乳酸杆菌 aCto½«7^« acidophilus)智數、 长双歧杆菌 (Mfidobactreiim longum ) 菌液、 德氏乳杆菌保加 禾 I」亚禾中 ( Lactobacillus delbrueckiisubsp. bulgaricus ) 菌液、 嗜热链球菌 {Streptococcus thermophilus) 菌液混合， 发酵， 得到发酵产物， 即得到果蔬发酵转 化液。
2、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于：
所述人参、 枸杞子、 山药、 黄芪、 淫羊藿、 黄精、 菟丝子的质量比为 （1.2-1.8) ： (2.5-3.5): (2.5-3.5): (2.5-3.5) ： (0.5-1.5) ： (2.5-3.5): (2.5-3.5); 所述人 参、枸杞子、 山药、黄芪、淫羊藿、黄精、菟丝子的质量比具体为（1.2、 1.4或 1.8) ： (2.5、 3.0或 3.5)： (2.5、 3.0或 3.5)： (2.5、 3.0或 3.5)： (0.5、 1.0或 1.5)： (2.5、 3.0或 3.5): (2.5、 3.0或 3.5)。
3、 根据权利要求 1或 2所述的方法， 其特征在于：
所述 A、 B、 C D、 E、 F的制备方法中：
每次所述回流提取的时间均为 2 h -5h， 每次所述回流提取的时间均具体为 2 h、 3 h或 5h;
所述乙醇水溶液的浓度均为 70% (体积百分含量）； 所述 G的制备方法中：
每次所述加热提取的时间为 2h-5h， 每次所述加热提取的温度为 70°C-90°C ; 每次 所述加热提取的时间为 2h、 3h或 5h， 每次所述加热提取的温度为 80°C 70°C、 80°C或 90 °C ;
所述 H的制备方法中：
所述发酵的温度为 18°C-37°C， 所述发酵的温度具体为 18°C、 23°C或 37°C， 所述 发酵时间为 10天 -180天， 所述发酵时间具体为 10天、 15天或 180天， 所述发酵方式 为边搅拌边发酵。
4、 根据权利要求 1-3中任一所述的方法， 其特征在于：
所述 A的制备方法中： 还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、 再进行浓缩和干燥， 分别得到干燥产物， 即得到人参乙 醇提取物；
所述 B的制备方法中： 还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、 再进行浓缩和干燥， 分别得到干燥产物， 即得到黄芪乙 醇提取物；
所述 C的制备方法中： 还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、再进行浓缩和干燥，分别得到干燥产物， 即得到淫羊藿乙 醇提取物；
所述 D的制备方法中： 还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、 再进行浓缩和干燥， 分别得到干燥产物， 即得到山药乙 醇提取物；
所述 E的制备方法中： 还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、 再进行浓缩和干燥， 分别得到干燥产物， 即得到黄精乙 醇提取物；
所述 F的制备方法中： 还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、再进行浓缩和干燥，分别得到干燥产物， 即得到菟丝子乙 醇提取物；
所述 G的制备方法中： 还包括如下步骤： 将所述提取液浓缩、干燥， 得到干燥产物， 即得到枸杞子水提取物；
所述 H的制备方法中，
在所述发酵之前， 还包括将果蔬粉碎成 40-50目大小的步骤；
在所述发酵之后， 还包括如下步骤： 将所述发酵产物过滤、 收集滤液、 超滤、 收 集超滤后液体， 即为果蔬发酵转化液。
5、 根据权利要求 1-4中任一所述的方法， 其特征在于：
所述果蔬为如下 54种果蔬的混合物： 魔芋、 茄子、 芦笋、 菠菜、 豆芽、 花椰菜、 甘蓝、 萝卜、 黄瓜、 豌豆、 红椒、 芹 菜、 葱、 蒜、 葡萄、 柚子、 西瓜、 桃、 橘、 蓝莓、 甜橙、 香蕉、 荔枝、 苦瓜、 韭菜、 石 榴、 火龙果、 胡萝卜、 蕃茄、 白菜、 西芹、 甜椒、 莴苣、 梨、 姜、 芋头、 菜豆、 南瓜、 莲藕、 樱桃、 猕猴桃、 酸梅、 草莓、 无花果、 金桔、 芦柑、 南国梨、 香瓜、 哈密瓜、 木 瓜、 洋葱、 桑椹、 甜菜和柠檬；
所述果蔬中每种果蔬的质量相同。
6、 根据权利要求 1-5中任一所述方法， 其特征在于：
所述方法中， 每 1L混合物按照如下方法制备： 将 （5-50) g所述人参乙醇提取物、 (5-100) g黄芪乙醇提取物、 （5-50) g淫羊藿乙醇提取物、 （5-50) g山药乙醇提取物、 (5-50) g黄精乙醇提取物、 （5-50) g菟丝子乙醇提取物、 （5-100) g枸杞子水提取物和 所述果蔬发酵转化液混合， 用所述果蔬发酵转化液补足体积；
每 1L混合物具体按照如下方法制备： 将（5、 25或 50) g所述人参乙醇提取物、（5、 50或 100) g黄芪乙醇提取物、 （ 5、 20或 50) g淫羊藿乙醇提取物、 （5、 20或 50g) 山 药乙醇提取物、 （5、 30或 50) g黄精乙醇提取物、 （5、 20或 50) g菟丝子乙醇提取物、 (5、 50或 100) g枸杞子水提取物和所述果蔬发酵转化液混合， 用所述果蔬发酵转化液 补足体积；
所述 A的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述人参的配比为 （1-10) ml: lg;
所述乙醇水溶液和所述人参的配比具体为 （1、 5或 10) ml: lg;
所述 B的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述黄芪的配比为 （1-10) ml;
所述乙醇水溶液和所述黄芪的配比具体为 （1、 6或 10) ml: lg;
所述 C的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述淫羊藿的配比为 （1-10) ml;
所述乙醇水溶液和所述淫羊藿的配比具体为 （1、 8或 10) ml: lg;
所述 D的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述山药的配比为 1-lOml;
所述乙醇水溶液和所述山药的配比具体为 （1、 8或 10) ml: lg;
所述 E的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述黄精的配比为 （1-10) ml;
所述乙醇水溶液和所述黄精的配比具体为 （1、 8或 10) ml: lg;
所述 F的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述菟丝子的配比为 （1-10) ml;
所述乙醇水溶液和所述菟丝子的配比具体为 （1、 8或 10) ml: lg;
所述 G的制备方法中： 所述纯水和所述枸杞子的配比为 （1-150) ml,
所述纯水和所述枸杞子的配比具体为 （1、 30或 150) ml: lg;
所述 H的制备方法中：
所述嗜乳酸杆菌 iUctobacillus acidophilus)菌液、 所述长双歧杆菌 {Bifidobactreium longum ) 菌液、 所述德氏乳杆菌保力口利亚种 i Lactobacillus delbruecki i subsp. bulgaricus)菌液禾口所述嗜热链球菌 (5 ι¾οί。(^。(^ϋ≤· thermophilus) 菌液、 所述果蔬和所述水的配比为 (2000-8000) ml: (2000-8000) ml: (2000-8000) ml: (2000-8000) ml: (1000-1500) kg: (1000-1500) kg;
所述嗜乳酸杆菌 iUctobacillus acidophilus)菌液、 所述长双歧杆菌 {Bifidobactreium longum ) 菌液、 所述德氏乳杆菌保力口利亚种 {Lactobacillus delbruecki i subsp. bulgaricus)菌液禾口所述嗜热链球菌 (5 ι¾οί。(^。(^ϋ≤· thermophilus) 菌液、 所述果蔬和所述水的配比为 （2000、 5000或 8000) ml: (2000、 5000或 8000) ml、 (2000、 5000或 8000) ml: (2000、 5000或 8000) ml: (1000、 1200或 1500) kg: (1000、 1200或 1500) kg。
7、 根据权利要求 1-6中任一所述方法， 其特征在于- 所述嗜乳酸杆菌 actobacillus acidophilus)菌液按照如下方法制备： 将嗜乳酸 actobacillus acidophilus) 发酵培养， 得到发酵产物， 即为嗜乳酸杆菌 Uactobacillus acid0Philu )a'、 所述发酵温度为 20°C_4rC， 所述发酵温度具体 为 20°C、 37°C或 41°C， 所述发酵时间为 15 h-36 h， 所述发酵时间具体为 15 h、 16 h 或 36h;
所述长双歧杆菌 fidobactreiim longum ) 菌液按照如下方法制备： 将长双歧 杆菌 (^ifidobactreium longum ) 发酵培养， 得到发酵产物， 即为长双歧杆菌 (.Bifidobactreium longum ) 菌液； 所述发酵温度为 20°C_4rC， 所述发酵温度具体 为 20°C、 37°C或 41°C， 所述发酵时间为 15 h-36 h， 所述发酵时间具体为 15 h、 16 h 或 36h;
所述德氏乳杆菌保加利亚种 actobacillus delbrueckiisubsp. bulgaricus 菌 液按照如下方法制备 ： 将德 氏乳杆菌保加利亚种 （ Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus) 发酵培养， 得到发酵产物， 即为德氏乳杆菌保加利亚 种 {Lactobacillus delbruecki i subsp. bulgaricus) 菌液； 所述发酵温度为 20°C_41 V， 所述发酵温度具体为 20°C、 37°C或 41°C， 所述发酵时间为 15 h-36 h， 所述发酵 时间具体为 15 h、 16 h或 36h;
所述嗜热链球菌（5 rootococci/s iAeiT¾¾o 7i/s)菌液按照如下方法制备： 将嗜热 链球菌（5 r£¾otococci/s thermophilic , 得到发酵产物， 即为嗜热链球菌
{Streptococcus thermophilus i', 所述发酵温度为 20°C_4rC， 所述发酵温度具体 为 20°C、 37°C或 41°C， 所述发酵时间为 15 h-36 h， 所述发酵时间具体为 15 h、 16 h 或 36h。
8、 根据权利要求 1-7中任一所述的方法， 其特征在于：
所述嗜乳酸杆菌、Lac tobacillus acidophilus)为嗜乳酸杆菌、Lac tobacillus acidophilus) CGMCC 1. 1854, 所述长双歧杆菌 (Mfidobactreium longum ) 为长双歧 杆菌 Bifidobactreium long議 ) CGMCC 1. 2186 , 所述德氏乳杆菌保加利亚种 ( Lactobacillus delbrueckiisubsp. bulgaricus ) 为德氏乳杆菌保力口禾 U亚种 ( Lactobaci l lus delbruecki isubsp. bulgaricus ) CGMCC 1. 1480 , 所述嗜热链球菌 ( Strep tococcus thermophilus)为嗜热链球菌 ( Strep tococcus thermophilus) CGMCC 1. 2471。
9、 由权利要求 1-8中任一所述的方法制备的改善疲劳的药物。
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