CN102078541B - 一种健脾和胃的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种健脾和胃的药物组合物及其制备方法。本发明提供的一种制备健脾和胃的药物组合物的方法，包括如下步骤：将如下四种物质混合，得到混合物，即得到健脾和胃的药物组合物：A、人参乙醇提取物；B、白术和橘皮的挥发油；C、茯苓、山药、莲子、橘皮、甘草、山楂、麦芽、白术和泽泻的水提取物；D、果蔬发酵转化液。本发明的实验证明，本发明方法提取的人参提取物、白术和橘皮挥发油、茯苓、山药、莲子、橘皮、甘草、山楂、麦芽、白术和泽泻的水提取物、果蔬发酵转化液，提取时间短。

Description

一种健脾和胃的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种健脾和胃的药物组合物及其制备方法。
背景技术
消化不良是一种临床症候群，是由胃动力障碍所引起的疾病，也包括胃蠕动不好的胃轻瘫和食道反流病。消化不良主要分为功能性消化不良和器质性消化不良。症状表现为断断续续地有上腹部不适或疼痛、饱胀、烧心(反酸)、嗳气等。常因胸闷、早饱感、腹胀等不适而不愿进食或尽量少进食，夜里也不易安睡，睡后常有恶梦。到医院检查，除胃镜下能见到轻型胃炎外，其他检查如B超、X光造影及血液生化检查等，都不能检查出不正常的表现。
人参：五加科植物人参Ginseng的根。人参中可分离出30余种人参皂甙和多糖。
白术：菊科植物白术Atractylodes macrocephala Koidz.的干燥根茎。苦、甘，温。归脾、胃经。健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎。用于脾虚食少，腹胀泄泻，痰饮眩悸，水肿，自汗，胎动不安。
茯苓：茯苓，为寄生在松树根上的菌类植物。茯苓味甘、淡、性平，归心经、肺经、脾经、肾经。具有利水渗湿、益脾和胃、宁心安神之功用。
山药：为薯蓣的根，味甘、温、平、无毒。归肺、脾、肾经。主治脾胃虚弱、倦怠无力、食欲不振、久泄久痢、肺气虚燥、痰喘咳嗽、肾气亏耗、腰膝酸软、下肢痿弱、消渴尿频、遗精早泄、带下白浊、皮肤赤肿、肥胖等病症。
莲子：睡莲科水生草本植物莲的的干燥成熟种子。味甘，性微凉，无毒。入脾、肾、心经。具有清心醒脾，补脾止泻，养心安神明目、补中养神，健脾补胃，止泻固精，益肾涩精止带。滋补元气。主治心烦失眠，脾虚久泻，大便溏泄，久痢，腰疼，男子遗精，妇人赤白带下。还可预防早产、流产、孕妇腰酸。
山楂：为蔷薇科，苹果亚科植物山里红或山楂的干燥成熟果实。味酸、甘，性微温。归脾、胃、肝经。具有开胃消食、化滞消积、活血散瘀、化痰行气。
麦芽：本品为禾本科植物大麦Hordeum vulgare L.的成熟果实经发芽干燥而得。味甘，平。归脾、胃经。具有行气消食，健脾开胃，退乳消胀。用于食积不消，脘腹胀痛，脾虚食少，乳汁郁积，乳房胀痛，妇女断乳。
泽泻：为泽泻科植物泽泻的块茎，味甘；淡；性寒，归肾，膀胱经。具有利水渗湿；泄热通淋。主小便不利；热淋涩痛；水肿胀满；泄泻；痰饮眩晕；遗精作用。
橘皮：橘皮是芸香科植物橘的果皮，味辛、苦温。入脾、肺两经。有理气调中，燥湿化痰功效，可用于治疗脾胃气滞，脘腹胀满，呕吐，或湿浊中阻所致胸闷、纳呆、便溏。
甘草：为双子叶植物豆科甘草的根及根茎。性平，味甘，归十二经。有解毒、祛痰、止痛、解痉以至抗癌等药理作用。用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性。
发明内容
本发明的目的是提供一种健脾和胃的药物组合物及其制备方法。
本发明提供的方法，包括如下步骤：
将如下四种物质混合，得到混合物，即得到健脾和胃的药物组合物：
A、人参乙醇提取物；B、白术和橘皮的挥发油；C、茯苓、山药、莲子、橘皮、甘草、山楂、麦芽、白术和泽泻的水提取物；D、果蔬发酵转化液；
所述A按照包括如下步骤的方法制备得到：用乙醇水溶液对人参进行回流提取，得到提取液，即得到人参乙醇提取物；
所述B按照包括如下步骤的方法制备得到：将白术、橘皮浸泡在水中，蒸馏提取，得到馏出液和残渣，收集馏出液，即得到白术和橘皮的挥发油；
所述C按照包括如下步骤的方法制备得到：将茯苓、山药、莲子、甘草、山楂、麦芽、泽泻、所述B制备中得到的残渣和水混合，进行煎煮，过滤，收集滤液，加入无水乙醇，静置、收集上清液，即得到茯苓、山药、莲子、橘皮、甘草、山楂、麦芽、白术和泽泻的水提取物；
所述D按照包括如下步骤的方法制备得到：将果蔬、嗜乳酸杆菌(Lactobacillusacidophilus)菌液、长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液、德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液、嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)菌液混合，发酵，得到发酵产物，即得到果蔬发酵转化液。
所述人参、白术、茯苓、甘草、橘皮、山药、莲子、山楂、麦芽和泽泻的质量比为(1.5-2.5)∶(1.5-2.5)∶(1.5-2.5)∶(0.5-1.5)∶(0.5-1.5)∶(1.5-2.5)∶(1.5-2.5)∶(0.5-1.5)∶(0.5-1.5)∶(0.5-1.5)；
所述人参、白术、茯苓、甘草、橘皮、山药、莲子、山楂、麦芽和泽泻的质量比具体为(1.5、2或2.5)∶(1.5、2或2.5)∶(1.5、2或2.5)∶(0.5、1或1.5)∶(0.5、1或1.5)∶(1.5、2或2.5)∶(1.5、2或2.5)∶(0.5、1或1.5)∶(0.5、1或1.5)∶(0.5、1或1.5)。
所述A的制备方法中：
每次所述回流提取的时间为2h-5h，每次所述回流提取的时间具体为2h、3h或5h；
所述乙醇水溶液的浓度为70％(体积百分含量)；
所述B的制备方法中：
所述浸泡的时间为(1-60)min，所述浸泡的时间具体为1min、30min或60min；
所述蒸馏的温度为90℃-100℃，所述蒸馏的温度具体为90℃、95℃或100℃；
所述C的制备方法中：
所述煎煮的温度为90℃-100℃，所述煎煮的温度具体为90℃、95℃或100℃，所述煎煮的时间为1h-2h，所述煎煮的时间具体为1h或2h；
所述加入无水乙醇的方式为向所述滤液中加入乙醇，使滤液中乙醇的体积百分含量为70％；
所述D的制备方法中：
所述发酵的温度为18℃-37℃，所述发酵的温度具体为18℃、23℃或37℃，所述发酵时间为10天-180天，所述发酵时间具体为10天、15天或180天，所述发酵方式为边搅拌边发酵。
所述A的制备方法中：还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、再进行浓缩和干燥，得到干燥产物，即得到人参乙醇提取物；
所述C的制备方法中，在所述收集上清液的步骤后，还包括如下步骤：将上清液去除乙醇、过滤取滤液、滤液浓缩、干燥，得到干燥产物，即为茯苓、山药、莲子、橘皮、甘草、山楂、麦芽、白术和泽泻的水提取物；
所述D的制备方法中，
在所述发酵之前，还包括将果蔬粉碎成40-50目大小的步骤；
在所述发酵之后，还包括如下步骤：将所述发酵产物过滤、收集滤液、超滤、收集超滤后液体，即为果蔬发酵转化液。
超滤为将滤液经10万分子量分超滤(进液压力1.3kg，出液压力0.5kg)。
所述果蔬为如下54种果蔬的混合物：
魔芋、茄子、芦笋、菠菜、豆芽、花椰菜、甘蓝、萝卜、黄瓜、豌豆、红椒、芹菜、葱、蒜、葡萄、柚子、西瓜、桃、橘、蓝莓、甜橙、香蕉、荔枝、苦瓜、韭菜、石榴、火龙果、胡萝卜、蕃茄、白菜、西芹、甜椒、莴苣、梨、姜、芋头、菜豆、南瓜、莲藕、樱桃、猕猴桃、酸梅、草莓、无花果、金桔、芦柑、南国梨、香瓜、哈密瓜、木瓜、洋葱、桑椹、甜菜和柠檬。
所述果蔬中每种果蔬的质量相同。
所述方法中，每1L混合物按照如下方法制备：将(5-50)g所述人参乙醇提取物、(5-50)g所述白术和橘皮的挥发油、(5-200)g所述茯苓、山药、莲子、橘皮、甘草、山楂、麦芽、白术和泽泻的水提取物和所述果蔬发酵转化液混合，用所述果蔬发酵转化液补足体积；
每1L混合物具体按照如下方法制备：将(5、25或50)g所述人参乙醇提取物、(5、30或50)g所述白术和橘皮的挥发油、(5、150或200)g所述茯苓、山药、莲子、橘皮、甘草、山楂、麦芽、白术和泽泻的水提取物和所述果蔬发酵转化液混合，用所述果蔬发酵转化液补足体积；
所述A的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述人参的配比为(1-10)ml∶1g；
所述乙醇水溶液和所述人参的配比具体为(1、5或10)ml∶1g；
所述B的制备方法中：
所述白术、橘皮和水的配比为(1-10)g∶(1-10)g∶(5-50)ml；
所述白术、橘皮和水的配比具体为(1、2或10)g∶(1、5或10)g∶(5、15或50)ml；
所述C的制备方法中：
所述茯苓、山药、莲子、甘草、山楂、麦芽、泽泻、和水的配比为(1-10)g∶(1-10)g∶(1-10)g∶(1-10)g∶(1-10)g∶(1-10)g∶(1-10)g∶(5-100)ml；
所述茯苓、山药、莲子、甘草、山楂、麦芽、泽泻、和水的配比具体为(1、2或10)g∶(1、2或10)g∶(1、2或10)g∶(1、5或10)g∶(1、5或10)g∶(1、5或10)g∶(1、5或10)g∶(50、60或100)ml；
所述D的制备方法中：
所述嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌液、所述长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液、所述德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液和所述嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)菌液、所述果蔬和水的配比为(2000-8000)ml∶(2000-8000)ml∶(2000-8000)ml∶(2000-8000)ml∶(1000-1500)kg∶(1000-1500)kg；
所述嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophiius)菌液、所述长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液、所述德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液和所述嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)菌液、所述果蔬和水的配比为(2000、5000或8000)ml∶(2000、5000或8000)ml、(2000、5000或8000)ml∶(2000、5000或8000)ml∶(1000、1200或1500)kg∶(1000、1200或1500)kg。
所述嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌液按照如下方法制备：将嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)发酵培养，得到发酵产物，即为嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌液；所述发酵温度为20℃-41℃，所述发酵温度具体为20℃、37℃或41℃，所述发酵时间为15h-36h，所述发酵时间具体为15h、16h或36h；
所述长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液按照如下方法制备：将长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)发酵培养，得到发酵产物，即为长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液；所述发酵温度为20℃-41℃，所述发酵温度具体为20℃、37℃或41℃，所述发酵时间为15h-36h，所述发酵时间具体为15h、16h或36h；
所述德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液按照如下方法制备：将德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)发酵培养，得到发酵产物，即为德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液；所述发酵温度为20℃-41℃，所述发酵温度具体为20℃、37℃或41℃，所述发酵时间为15h-36h，所述发酵时间具体为15h、16h或36h；
所述嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)菌液按照如下方法制备：将嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)发酵培养，得到发酵产物，即为嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)菌液；所述发酵温度为20℃-41℃，所述发酵温度具体为20℃、37℃或41℃，所述发酵时间为15h-36h，所述发酵时间具体为15h、16h或36h。
所述嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)为嗜乳酸杆菌(Lactobacillusacidophilus)CGMCC 1.1854，所述长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)为长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)CGMCC 1.2186，所述德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)为德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)CGMCC 1.1480，所述嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)为嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)CGMCC 1.2471。
所述发酵培养的培养基配方：将10g蛋白胨、10g牛肉膏、5g酵母抽提物、20g葡萄糖、1g吐温-80、2gK2HPO4、1g吐温-80、5gNaAC、2g柠檬酸三铵、0.2gMgSO4、0.05gMnSO4和水混合，用水补至1L得到的培养基。由所述的方法制备的改善疲劳的药物也是本发明保护的范围；
所述白术为白术(炒)，所述莲子为莲子(炒)、所述山楂为山楂(炒)、所述麦芽为麦芽(炒)。
由所述的方法制备健脾和胃的药物也是本发明保护的范围。
本发明的实验证明，本发明方法提取的人参提取物、白术和橘皮挥发油、茯苓、山药、莲子、橘皮、甘草、山楂、麦芽、白术和泽泻的水提取物、果蔬酵素(发酵转化液)，提取时间短，且可以用以上原料制备健脾和胃的药品，而且针对我国免疫力低下人群亚健康比例较大并同时可能伴有高血糖症状，本品的调味剂采用百胜糖，降低了口服液中葡萄糖、蔗糖等易引起血糖增高的甜味剂的使用使用量，以使更多的人群受益。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、健脾和胃的人参酵素组合物的获得
方法一：
人参酵素组合物的活性成分的原料如下：200g人参、200g白术(炒)、200g茯苓、100g甘草、100g橘皮、200g山药、200g莲子(炒)、100g山楂(炒)、100g麦芽(炒)、100g泽泻。
一、人参提取物的制备
1、原料的准备：人参(吉林紫鑫药业股份有限公司)符合《中华人民共和国药典》的规定。投料前严格按照企业标准要求进行质量的监控。
2、按配方量称取人参，经过水洗、沥干，用10倍量(v/w)70％乙醇水溶液回流提取2次，每次提取3小时；过滤，合并滤液，减压回收乙醇。
3、滤液浓缩至相对密度1.10-1.15时(60℃ 0.07MPa)，喷雾干燥(入口温度为170℃，出口温度70℃)，得喷雾干燥细粉，即为人参提取物；
二、白术、橘皮挥发油的制备
1、原料的准备：白术、橘皮(吉林紫鑫药业股份有限公司)符合《中华人民共和国药典》的规定。投料前严格按照企业标准要求进行质量的监控。
2、按配方量称取白术、橘皮，经过水洗、沥干，将药材用水浸渍30分钟(白术、橘皮和水的配比为2g∶1g∶15ml)，加入水量以浸透没进药材为宜，一般加入药材量的5倍量水，蒸馏温度100℃，按5∶1比例另器收集蒸馏液(收集的是蒸馏液水的1/5体积；工艺此时挥发油可以提取干净了。)。收集蒸馏容器中的剩余的药材即为白术渣和橘皮渣。
三、茯苓、山药、莲子、橘皮、甘草、山楂、麦芽、白术、泽泻水提取物的制备
1、原料的准备：茯苓、山药、莲子、甘草、山楂、麦芽、泽泻(吉林紫鑫药业股份有限公司)，符合《中华人民共和国药典》的规定。投料前严格按照企业标准要求进行质量的监控。
2、按配方量称取茯苓、山药、莲子、甘草、山楂、麦芽、泽泻，经过水洗、沥干。
3、取橘皮渣、白术渣、茯苓、山药、莲子、甘草、山楂、麦芽、泽泻合并加水煎煮(温度为100℃)两次，用水量分别为药材量的6倍，5倍，时间分别为2，1小时，合并二次滤液浓缩至相对密度为1.12-1.20(热测80℃-90℃，减压浓缩)，加乙醇搅拌至含醇量为70％，静置24小时，取上清液回收乙醇至尽过滤，滤液浓缩至相对密度1.10-1.15时(60℃0.07MPa)，喷雾干燥(入口温度为170℃，出口温度70℃)，得喷雾干燥细粉；即为水提取物；第一次煎煮：茯苓、山药、莲子、甘草、山楂、麦芽、泽泻、和水的配比具体为2g∶2g∶2g∶5g∶5g∶5g∶5g∶60ml。
四、果蔬发酵转化液的制备
1、选用的果蔬材料
表1 果蔬材料
Figure BDA0000044690700000071
Figure BDA0000044690700000081
2、果蔬发酵转化
1)菌种选择与购买
益生菌种购于中科院微生物所，益生菌分别为嗜乳酸杆菌(Lactobacillusacidophilus)CGMCC 1.1854、长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)CGMCC 1.2186、德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)CGMCC 1.1480、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)CGMCC 1.2471，所有菌种结尾砂土管保存菌种，作为出发菌株；
2)主种子制备
益生菌主种子制备(主种子传代不超过10代，本制备传4代)
①用无菌不锈钢匙分别取嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)CGMCC1.1854、长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)CGMCC 1.2186、德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)CGMCC 1.1480、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)CGMCC 1.2471砂土管1/10量，其余冻存，分别接在50ml(250三角瓶)MRS液体培养基(10g/l蛋白胨、10g/l牛肉膏、5g/l酵母抽提物、20g/l葡萄糖、1g/l吐温-80、2g/lK2HPO4、1g/l吐温-80、5g/lNaAC、2g/l柠檬酸三铵、0.2g/lMgSO4、0.05g/lMnSO4，121℃灭菌20min)中，37℃、100转摇床培养16h；
②各挑取一环，分别划线接种在MRS固体培养基(10g/l蛋白胨、10g/l牛肉膏、5g/l酵母抽提物、20g/l葡萄糖、1g/l吐温-80、2g/lK2HPO4、1g/l吐温-80、5g/lNaAC、2g/l柠檬酸三铵、0.2g/lMgSO4、0.05g/lMnSO4、1.5％琼脂，121℃灭菌20min)上，37℃培养箱培养16h；
③分别挑取长势最旺的一个菌落，各自接在50ml MRS液体培养基中，30℃、180转摇床培养16h；
④各自接在500ml MRS液体培养基中，37℃、100转摇床培养16h，加入甘油至20％，摇匀，以1ml分装入冻存管，分别作为益生菌嗜乳酸杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜热链球菌主种子，-40℃以下温度保藏；
3、工作种子的制备
益生菌工作种子制备(工作种子传代不超过5代，本制备传4代)
①用无菌接种环分别取嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)CGMCC1.1854、长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)CGMCC 1.2186、德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)CGMCC 1.1480、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)CGMCC 1.2471主种子，分别划线接种在MRS固体培养基上，37℃培养箱培养16h；
②分别挑取长势最旺的一个菌落，各自接在50mlMRS液体培养基中，37℃、100转摇床培养16h；
③各自接在500mlMRS液体培养基中，37℃、100转摇床培养16h，；
④各自再转接至5000mlMRS液体培养基中，37℃、100转搅拌，培养16h；即得嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)CGMCC 1.1854菌液、长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)CGMCC 1.2186菌液、德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)CGMCC 1.1480菌液、嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)CGMCC 1.2471菌液。以上菌液均为发酵容器中所有发酵产物。
4、果蔬处理
1)取上述材料称重；
2)洗净去杂，控干水分，称重‘
3)粉碎成40-50目，投入发酵罐；
对于3吨的发酵罐(有效使用溶剂＝3吨×0.8＝2.4吨)实际投料控制在2400kg；按果蔬与水1∶1的比例，果蔬投料1200kg，水加入量为1200kg。
5、果蔬快速酶解物发酵转化
再向发酵罐中加入嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)CGMCC 1.1854菌液、长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)CGMCC 1.2186菌液、德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)CGMCC 1.1480菌液、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)CGMCC 1.2471菌液各5000ml，控制发酵罐温度23℃，搅拌15d；
3)200目滤布过滤，弃果蔬渣，取滤液；
4)滤液经10万分子量分超滤(进液压力1.3kg，出液压力0.5kg)、得到1200-1500kg澄清液体，密封、转入4℃贮藏，即得到果蔬发酵转化液。
6、检测
果蔬发酵转化液主要产物是乳酸、乙酸，因此将酸度作为其特征成分进行鉴定，具体如下：
果蔬发酵转化液酸度：指滴定100ml果蔬发酵转化液，消耗的0.1N NaOH溶液的毫升数，检验时一般采用10ml样品。
测定步骤：取10ml果蔬发酵转化液+20ml水+0.5％酚酞指示剂0.5ml，用0.1NNaOH标液滴定到微红色30秒不褪色。计算：酸度＝消耗的0.1N NaOH标液体积×10
结果：该产品酸度为42。
五、组合物的制备
将上述得到的各提取物与果蔬发酵转化液按如下配方混合：
25g人参提取物、30g白术、橘皮挥发油、150g白术、橘皮与其它7味水提取物与果蔬发酵转化液混合，用果蔬发酵转化液补充体积至10000ml，即得到组合物，制成1000瓶，10ml/瓶备用。
方法二、
人参酵素组合物的活性成分的原料如下：150g人参、150g白术(炒)、150g茯苓、50g甘草、50g橘皮、150g山药、150g莲子(炒)、50g山楂(炒)、50g麦芽(炒)、50g泽泻。
一、人参提取物的制备：
提取方法与方法一基本相同，不同的是将人参用1倍量(v/w)70％乙醇水溶液回流提取；每次所述回流提取的时间为2h；
二、白术、橘皮挥发油的制备
提取方法与方法一基本相同，不同的是将白术、橘皮和水的配比具体为1g∶5g∶5ml；浸泡的时间为1min；所述蒸馏的温度为90℃；
三、茯苓、山药、莲子、橘皮、甘草、山楂、麦芽、白术、泽泻水提取物的制备：提取方法与方法一基本相同，不同的是所述茯苓、山药、莲子、甘草、山楂、麦芽、泽泻、和水的配比具体为1g∶1g∶1g∶1g∶1g∶1g∶1g∶50ml；所述煎煮的温度为90℃。
四、果蔬发酵转化液的制备
提取方法与方法一基本相同，不同的是加入嗜乳酸杆菌(Lactobacillusacidophilus)CGMCC 1.1854菌液、长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)CGMCC1.2186菌液、德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)CGMCC1.1480菌液、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)CGMCC 1.2471菌液各2000ml，果蔬投料1000kg，水加入量为1000kg。
果蔬发酵转化液的发酵的温度为18℃，发酵时间为10天。
所述嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌液、所述长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液、所述德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液和所述嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)菌液的制备中的发酵温度均为20℃，发酵时间均为15h。
检测方法与方法一相同，结果与方法一无显著差异。
五、组合物的制备
与方法一基本相同，不同的是5g人参提取物、5g白术、橘皮挥发油、5g白术、橘皮与其它7味水提取物与果蔬发酵转化液混合，用果蔬发酵转化液补充体积至10000ml，即得到组合物。
方法三、
人参酵素组合物的活性成分的原料如下：250g人参、250g白术(炒)、250g茯苓、150g甘草、150g橘皮、250g山药、250g莲子(炒)、150g山楂(炒)、150g麦芽(炒)、150g泽泻。
一、人参提取物的制备：
提取方法与方法一基本相同，不同的是将人参用5倍量(v/w)70％乙醇水溶液回流提取；每次所述回流提取的时间为5h；
二、白术、橘皮挥发油的制备
提取方法与方法一基本相同，不同的是将白术、橘皮和水的配比具体为10g∶10g∶50ml；浸泡的时间为60min；所述蒸馏的温度为95℃。
三、茯苓、山药、莲子、橘皮、甘草、山楂、麦芽、白术、泽泻水提取物的制备：提取方法与方法一基本相同，不同的是所述茯苓、山药、莲子、甘草、山楂、麦芽、泽泻、和水的配比具体为10g∶10g∶10g∶10g∶10g∶10g∶10g∶100ml；所述煎煮的温度为95℃。
四、果蔬发酵转化液的制备
提取方法与方法一基本相同，不同的是加入嗜乳酸杆菌(Lactobacillusacidophilus)CGMCC 1.1854菌液、长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)CGMCC1.2186菌液、德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)CGMCC1.1480菌液、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)CGMCC 1.2471菌液各8000ml，果蔬投料1500kg，水加入量为1500kg。
果蔬发酵转化液的发酵的温度为37℃，发酵时间为180天。
所述嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌液、所述长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液、所述德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液和所述嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)菌液的制备中的发酵温度均为41℃，发酵时间均为36h。
检测方法与方法一相同，结果与方法一无显著差异。
五、组合物的制备
与方法一基本相同，不同的是50g人参提取物、50g白术、橘皮挥发油、200g白术、橘皮与其它7味水提取物与果蔬发酵转化液混合，用果蔬发酵转化液补充体积至10000ml，即得到组合物。
实施例2、人参术芩口服液的制备
本产品工艺采用常规的口服液生产工艺：混合→过滤→瞬时灭菌→灌装→压盖→检漏→澄明度检查→外包装→检验→入库，其中检漏以前的工艺都在10万级洁净区。生产工艺设计和设备条件符合我国GMP要求。
具体生产方法：
将实施例1方法一得到的组合物与调味剂(具体为白砂糖，购自长春欧亚百货商都，w/v)混合配料后，投入配液罐内，混合30min，确保均匀，瞬时高热灭菌。即得到人参术苓口服液。
2、灌装口服液瓶：用口服液灌装机灌装口服液瓶，每瓶灌装10ml，填充期间应注意监测产品装量差异，控制在差异范围内。
3、压盖：用口服液压盖机对口服液瓶压盖，筛选去不合格品。
4、检漏：采用真空检漏仪对压盖后的口服液检漏。
5、内包装：采用纸板盒，每盒10瓶。
6、外包装：外包装采用瓦楞纸箱。
7、检验：按照企业标准进行检验。
8、入库：产品经检验合格后方可入库。
实施例3、人参术苓口服液改善消化不良实验研究
1、材料
1.1实验动物
清洁级昆明种小白鼠60只，体重18-22g；清洁级Wistar雄性大白鼠20只，体重180-200g，均由吉林大学动物实验中心提供。
1.2、实验用药
1.2.1、药品：
人参术苓口服液由实施例2制备，吗丁啉片：西安扬森制药有限公司生产，规格10mg×30片。
1.2.2药物配制：
吗丁啉：10mg吗丁啉片加入蒸馏水100ml制成吗丁啉溶液，即每毫升溶液含吗丁啉0.1mg。
1.3主要试剂
多聚甲醛(E.Merk)；碘化乙酰硫代胆碱(Fluka)；葡聚糖蓝2000(pharm acia)；醋酸钠(上海化学试剂站)；枸椽酸钠(青岛海洋化工厂)；硫酸铜(沈阳红旗化工厂)；铁氰化钾(台州市生化材料厂)；四异丙基磷酰胺(青岛海洋化工厂)。
1.4主要仪器设备
恒冷箱冰冻切片机；台式平衡记录仪；全波长分光光度计，离心沉淀器；光学显微镜；多媒体彩色病理图像分析系统，OlympusPM-30照相系统。
2、方法
计数资料、计量资料全部数据以均数±标准差(x±s)表示。两组间比较用U/t检验。多组间比较用方差分析(ANOVA)。用医学SAS统计软件包在计算机上处理。
2.1小鼠小肠推动功能的检测
取昆明种小白鼠30只，禁食20-24小时，随机分为3组，即对照组，人参术苓口服液组，吗丁啉组，每组10只动物，用苦味酸标记。用药组分别给予人参术苓口服液原液(20.0ml/kg)及吗丁啉溶液(3.9mg/kg)灌胃，对照组给予等量生理盐水灌胃，90分钟后各组给予0.3ml墨汁液灌胃。20分钟后，颈椎脱臼处死，打开腹腔分离肠膜，上端至幽门、下端至回盲部剪取肠管，置于托盘上。轻轻将小肠拉成直线，测量肠管长度作为小肠总长度。从幽门至墨汁前沿的距离作为“墨汁在肠内推进距离”。用公式计算墨汁推进百分率。
墨汁推进率(％)＝墨汁在肠内推进距离(cm)
小肠全长(cm)    ×100％
各组小鼠小肠推动功能比较结果见表2：
表2 各组小鼠小肠推进功能的比较(x±s)
Figure BDA0000044690700000131
与生理盐水组比较，△P＜0.01；与吗丁啉组比较，*P＜0.05。
2.2小鼠胃排空功能的检测
将小白鼠30只随机分为人参术苓口服液组、吗丁啉组和对照组，每组10只，人参术苓口服液组以20.0ml/kg，吗丁啉组以3.9mg/kg，对照组以等容积去离子水，分别灌胃给药，10分钟后灌服2％葡聚糖蓝2000溶液，每只0.4ml。再经30分钟颈椎脱臼处死动物，开腹取出全部胃肠，自幽门括约肌处取胃，将其内残留色素(葡聚糖蓝2000)充分溶于2ml去离子水中，3500rpm离心15分钟，取上清液，玻璃棉滤器过滤，滤液用723型分光光度计入620nm测吸光度为胃内色素残留量，并求出各组均值。以对照组均值为100％，各组均值与其之百分比为相对胃内色素残留率。
表3 各组小鼠胃内色素残留率比较(x±s)
Figure BDA0000044690700000141
与对照组比较，△P＜0.01；与吗丁啉组比较，*P＜0.01。
2.3动物模型的建立
根据激怒刺激的方法，利用大鼠性情暴躁，易于激怒，适当给予低强度刺激就能引发大鼠间剧烈打斗的特性。将Wistar雄性清洁级大白鼠(吉林大学实验动物中心)提供，清洁级。20只，随机分为4组：模型组3组，正常对照组1组。模型组，采用纱布包裹尖端的止血钳夹鼠尾巴刺激，使大鼠互相打斗、激怒，每次刺激30分钟，每隔3小时1次，每天刺激4次，1周后，动物饮水、进食明显减少，甚至不思饮食，多呈困倦状，毛发变暗、枯黄，体重随之下降。呈现出较典型的肝胃不和NUD大鼠模型。
2.4大鼠胃运动频率、幅度的检测
将肝胃不和大鼠模型，再次随机分为模型组、人参术苓口服液组、吗丁啉组，每组5只，人参术苓口服液组按20.0ml/kg.d，分2次灌胃治疗，吗丁啉组按2.7mg/kg.d，分3次灌胃治疗，模型组以等量生理盐水灌胃。疗程全部为2周。治疗完毕，用10％乌拉坦麻醉动物(0.1ml/kg)，然后将其仰卧固定于手术台，沿腹壁中剪开腹腔，在胃大弯靠近胃窦部找到一块纵行肌，近端缝合1针，固定。远端缝合1针，引线连于张力换能器，用台式平衡记录仪，术后1小时开始记录胃运动频率和幅度，初始张力设定为5mV。实验中也观察到，所有实验动物未出现溃疡等器质性病变。
表4 各组大鼠收缩幅度比较(x±s)
  实验分组   动物数   收缩幅度
  正常对照组   5   18.72±0.8818
  模型组   5   14.976±0.9465
  人参术苓口服液组   5   21.024±1.7972*▲
  吗丁啉组   5   17.372±1.6270*
与对照组比较，△P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.01；与吗丁啉组比较，▲P＜0.05。
表5 各组大鼠收缩频率比较(x±s)
  实验分组   动物数   收缩频率(次/分钟)
  正常对照组   5   3.92±0.1095
  模型组   5   2.526±0.4604△
  人参术苓口服液组  5   4.364±0.4336*▲
  吗丁啉组  5   3.82±0.2864
与正常组比较，△P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.01与吗丁啉比较，▲P＜0.05。
实验结果显示，该模型组动物未引起溃疡等器质性改变，但在胃肠机械收缩频率、收缩幅度方面均明显差于正常组，从而说明了紧张、焦虑、烦燥等不良情绪，是导致非溃疡性消化不良的一个重要因素。
本研究证实，人参术苓口服液能有效地恢复胃正常机械运动，模型动物经本方治疗后，其胃收缩频率、幅度均明显提高，并能明显增强胃排空及小肠推进功能，说明人参术苓口服液能够有效的治疗非溃疡性消化不良。
采用同样的方法检测实施例1中方法二、三得到的组合物，结果与方法一得到的组合物无显著差异。

Claims (7)

1.一种制备健脾和胃的药物组合物的方法，包括如下步骤：
将如下四种物质混合，得到混合物，即得到健脾和胃的药物组合物：
A、人参乙醇提取物；B、白术和橘皮的挥发油；C、茯苓、山药、莲子、橘皮、甘草、山楂、麦芽、白术和泽泻的水提取物；D、果蔬发酵转化液；
所述A按照包括如下步骤的方法制备得到：用乙醇水溶液对人参进行回流提取，得到提取液，即得到人参乙醇提取物；
所述乙醇水溶液的体积百分比浓度为70％；
每次所述回流提取的时间为2h-5h；
所述B按照包括如下步骤的方法制备得到：将白术、橘皮浸泡在水中，蒸馏提取，得到馏出液和残渣，收集馏出液，即得到白术和橘皮的挥发油；
所述浸泡的时间为1-60min；
所述蒸馏的温度为90℃-100℃；
所述C按照包括如下步骤的方法制备得到：将茯苓、山药、莲子、甘草、山楂、麦芽、泽泻、所述B制备中得到的残渣和水混合，进行煎煮，过滤，收集滤液，加入无水乙醇，静置、收集上清液，即得到茯苓、山药、莲子、橘皮、甘草、山楂、麦芽、白术和泽泻的水提取物；
所述煎煮的温度为90℃-100℃，所述煎煮的时间为1h-2h；
所述加入无水乙醇的方式为向所述滤液中加入乙醇，使滤液中乙醇的体积百分含量为70％；
所述D按照包括如下步骤的方法制备得到：将果蔬、嗜乳酸杆菌(Lactobacillusacidophilus)菌液、长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液、德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)菌液混合，发酵，得到发酵产物，即得到果蔬发酵转化液；
所述发酵的温度为18℃-37℃，所述发酵时间为10天-180天，所述发酵方式为边搅拌边发酵；
所述嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)为嗜乳酸杆菌(Lactobacillusacidophilus)CGMCC 1.1854，所述长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)为长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)CGMCC 1.2186，所述德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)为德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)CGMCC 1.1480，所述嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)为嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)CGMCC1.2471；
所述果蔬为如下54种果蔬的混合物：
魔芋、茄子、芦笋、菠菜、豆芽、花椰菜、甘蓝、萝卜、黄瓜、豌豆、红椒、芹菜、葱、蒜、葡萄、柚子、西瓜、桃、橘、蓝莓、甜橙、香蕉、荔枝、苦瓜、韭菜、石榴、火龙果、胡萝卜、蕃茄、白菜、西芹、甜椒、莴苣、梨、姜、芋头、菜豆、南瓜、莲藕、樱桃、猕猴桃、酸梅、草莓、无花果、金桔、芦柑、南国梨、香瓜、哈密瓜、木瓜、洋葱、桑椹、甜菜和柠檬；
所述果蔬中每种果蔬的质量相同；
所述人参、白术、茯苓、甘草、橘皮、山药、莲子、山楂、麦芽和泽泻的质量比为1.5-2.5∶1.5-2.5∶1.5-2.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶1.5-2.5∶1.5-2.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5∶0.5-1.5；
所述方法中，每10L混合物按照如下方法制备：将5-50g所述人参乙醇提取物、5-50g所述白术和橘皮的挥发油、5-200g所述茯苓、山药、莲子、橘皮、甘草、山楂、麦芽、白术和泽泻的水提取物和所述果蔬发酵转化液混合，用所述果蔬发酵转化液补足体积至10L；
所述A的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述人参的配比为1-10ml∶1g；
所述B的制备方法中：
所述白术、橘皮和水的配比为1-10g∶1-10g∶5-50ml；
所述C的制备方法中：
所述茯苓、山药、莲子、甘草、山楂、麦芽、泽泻、和水的配比为1-10g∶1-10g∶1-10g∶1-10g∶1-10g∶1-10g∶1-10g∶5-100ml；
所述D的制备方法中：
所述嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌液、所述长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液、所述德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液和所述嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)菌液、所述果蔬和所述水的配比为2000-8000ml∶2000-8000ml∶2000-8000ml∶2000-8000ml∶1000-1500kg∶1000-1500kg；
所述嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌液按照如下方法制备：将嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)发酵培养，得到发酵产物，即为嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌液；所述发酵温度为20℃-41℃，所述发酵时间为15h-36h；
所述长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液按照如下方法制备：将长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)发酵培养，得到发酵产物，即为长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液；所述发酵温度为20℃-41℃，所述发酵时间为15h-36h；
所述德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液按照如下方法制备：将德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)发酵培养，得到发酵产物，即为德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液；所述发酵温度为20℃-41℃，所述发酵时间为15h-36h；
所述嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)菌液按照如下方法制备：将嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)发酵培养，得到发酵产物，即为嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)菌液；所述发酵温度为20℃-41℃，所述发酵时间为15h-36h。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述人参、白术、茯苓、甘草、橘皮、山药、莲子、山楂、麦芽和泽泻的质量比为1.5、2或2.5∶1.5、2或2.5∶1.5、2或2.5∶0.5、1或1.5∶0.5、1或1.5∶1.5、2或2.5∶1.5、2或2.5∶0.5、1或1.5∶0.5、1或1.5∶0.5、1或1.5。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述A的制备方法中：
每次所述回流提取的时间为2h、3h或5h；
所述B的制备方法中：
所述浸泡的时间为1min、30min或60min；
所述蒸馏的温度为90℃、95℃或100℃；
所述C的制备方法中：
所述煎煮的温度为90℃、95℃或100℃，所述煎煮的时间为1h或2h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述A的制备方法中：还包括如下步骤：
将所述提取液去除乙醇、再进行浓缩和干燥，得到干燥产物，即得到人参乙醇提取物；
所述C的制备方法中，在所述收集上清液的步骤后，还包括如下步骤：将上清液去除乙醇、过滤取滤液、滤液浓缩、干燥，得到干燥产物，即为茯苓、山药、莲子、橘皮、甘草、山楂、麦芽、白术和泽泻的水提取物；
所述D的制备方法中，
在所述发酵之前，还包括将果蔬粉碎成40-50目大小的步骤；
在所述发酵之后，还包括如下步骤：将所述发酵产物过滤、收集滤液、超滤、收集超滤后液体，即为果蔬发酵转化液。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述方法中，每10L混合物按照如下方法制备：将5、25或50g所述人参乙醇提取物、5、30或50g所述白术和橘皮的挥发油、5、150或200g所述茯苓、山药、莲子、橘皮、甘草、山楂、麦芽、白术和泽泻的水提取物和所述果蔬发酵转化液混合，用所述果蔬发酵转化液补足体积至10L；
所述A的制备方法中：
所述乙醇水溶液和所述人参的配比为1、5或10ml∶1g；
所述B的制备方法中：
所述白术、橘皮和水的配比为1、2或10g∶1、5或10g∶5、15或50ml；
所述C的制备方法中：
所述茯苓、山药、莲子、甘草、山楂、麦芽、泽泻、和水的配比为1、2或10g∶1、2或10g∶1、2或10g∶1、5或10g∶1、5或10g∶1、5或10g∶1、5或10g∶50、60或100ml；
所述D的制备方法中：
所述嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌液、所述长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液、所述德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液和所述嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)菌液、所述果蔬和所述水的配比为2000、5000或8000ml∶2000、5000或8000ml、2000、5000或8000ml∶2000、5000或8000ml∶1000、1200或1500kg∶1000、1200或1500kg。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于：
所述嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌液按照如下方法制备：将嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)发酵培养，得到发酵产物，即为嗜乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)菌液；所述发酵温度为20℃、37℃或41℃，所述发酵时间为15h、16h或36h；
所述长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液按照如下方法制备：将长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)发酵培养，得到发酵产物，即为长双歧杆菌(Bifidobactreium longum)菌液；所述发酵温度为20℃、37℃或41℃，所述发酵时间为15h、16h或36h；
所述德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液按照如下方法制备：将德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.bulgaricus)发酵培养，得到发酵产物，即为德氏乳杆菌保加利亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus)菌液；所述发酵温度为20℃、37℃或41℃，所述发酵时间为15h、16h或36h；
所述嗜热链球菌(Strptococcus thermophilus)菌液按照如下方法制备：将嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)发酵培养，得到发酵产物，即为嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)菌液；所述发酵温度为20℃、37℃或41℃，所述发酵时间为15h、16h或36h。
7.由权利要求1-6中任一所述的方法制备的健脾和胃的药物。
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