CN102008528A - 复方海参制剂及其制备方法 - Google Patents

复方海参制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种复方海参制剂及其制备方法。将剪开、清洗干净鲜活海参或水发海参置于密闭容器中，70～130℃，胶化1min～20h，将其进行冷冻干燥至含水＜10wt％，按序进行粗、超微和纳米粉碎至细度可达到10～1000nm。将海参纳米粉加水进行蛋白酶酶解，酶解结束灭酶后分离取上清液干燥得纳米海参提取物。将其与三七总皂甙提取物按99～70％∶1～30％比例混合均匀而成。其含海参多糖含量为2.5～8.0wt％，三七总皂甙含量为0.3～21.0wt％。复合制剂在药理作用上可起到互补和协同作用，单一剂所具有的副作用通过复合剂而得以消除，能够大大提高海参或三七单一组方的药理功能，可用于抗凝、糖尿病等多种药用用途。

Description

复方海参制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于来源于软体动物的提取物和植物的医药配制品，涉及到酶的应用和多糖的提取技术，以及配制品的剂型的制备。
背景技术
海参，是我国的海味八珍之一，其滋补价值为人们所公认。其中海参多糖是海参中最为重要的活性成分，具有多种生理活性，根据实验研究表明，海参多糖在对抗心脑血管方面疾病的效果显著。将海参纳米化后，直接进行开发，不仅可充分利用海参多糖等重要的活性成分，同时，可将海参蛋白、脂质等成分共同进行充分利用。
三七为云南南部特产的人参属植物，根茎肉质如姜块状，民间用于治疗跌打损伤、活血祛瘀等疾患。三七的主要功能成分是三七总皂苷，在医药保健领域有广泛的应用，医药企业利用三七这种特殊的功效，研制开发了很多如云南白药、血塞通系列、复方丹参滴丸、片仔癀等知名药品。其中，以三七总皂苷为原料制成的药物通称“血塞通”，目前市场上有血塞通粉针、血塞通片、血塞通胶囊、血塞通颗粒等。血塞通是全国医院急诊科室必备中成药，也主要用于心脑血管方面的疾病。
现代科技发展已经确定了海参和三七的活性成分和对人体的作用，而且有相当数量的药品、保健品生产和上市。但是目前对于利用海参和三七等各自的特点进行复配能否起到更为有利人体健康作用，是当前重要研究课题。
海参复方制剂，目前市场基本还属于空白，仅有少数如专利200710114414.7复方海参糖肽口服液，其是利用海参，配以蜂王浆以及中药提取液而开发的一种复方海参口服液，其针对人群不清，效果不明确。
发明内容
本发明的目的在于利用低分子化后的海参纳米粉提取的多糖，直接配以三七或三七皂苷提取物，开发一种比单用海参或三七更好治疗和保健效果的产品。
本发明的技术方案是将海参先进行胶化处理，胶化处理的海参在冷冻干燥后逐步经粗粉碎、超微粉碎、纳米粉碎成纳米颗粒，纳米海参颗粒经酶解和分离制得提取物(有效成分：海参多糖)，用海参提取物与三七皂甙进行复配而成。
本方面的具体操作步骤为：
(1)原料处理：将剪开、清洗干净鲜活海参或水发海参置于密闭容器中；鲜活海参将其剪开，取出内脏，将其分别充分清洗干净，可以仅是用海参体壁，也可以连同海参内脏一起绞碎，置于密闭容器中。鲜活海参或水发海参品种为海刺参、叶瓜参等常见食用海参；所述水发海参为干海参、半干海参或盐渍海参进行水发或脱盐水发而成。
(2)加热胶化：加热，温度为70～130℃，时间为1min～20h。优选100～105℃，1h。
(3)冷冻干燥：将胶化后的海参进行冷冻干燥，水分小于10％。为了利于后续的粉碎过程，干燥后得水分越低越好，优选水分小于3％。
(4)粗粉碎：将冷冻干燥后的海参进行粗粉碎。粗粉碎选择的设备以功率大的为佳，粉碎时间很短，一般在1～20min内可以得到细度为10～300目不等的海参粉。
(5)超微粉碎：将粗粉碎的海参粉用气流粉碎机进行超微粉碎，粉碎细度为100～3000目的海参超微粉。
(6)纳米粉碎：将经过气流粉碎的海参超微粉用高能球磨粉碎机进行纳米化粉碎，粉碎时间为4～20h，优选10～12h，细度可达到10～1000nm。其中用X-射线检测粒度分布，在0～300nm范围，它的平均粒径是100～200nm。
(7)酶解及分离：纳米海参粉与水以1∶3～10质量比加水溶解，按纳米海参粉∶蛋白酶为1g∶0.1～1010mg的比例加入蛋白酶在相应的pH值下于40～70℃进行1～5h的酶解，而后加温灭酶，0～10℃高速离心，取上清液；酶解所选用的蛋白酶可以是各种酶，如菠萝蛋白酶，木瓜蛋白酶，碱性蛋白酶，中性蛋白酶，风味蛋白酶，胰蛋白酶等，同时可以是单种酶酶解，也可以是选用两种或两种以上的蛋白酶进行酶解。优选纳米海参粉末与水按照1∶7的比例进行混匀，用碱性蛋白酶Acalase与胰酶进行双酶解。酶解温度为40～70℃，先将pH调为7～8，按照纳米海参粉末与酶的质量比(1克∶0.1～10mg)加入碱性蛋白酶Acalase，进行酶解0.1h～5h后，将pH调节到8～10，按照纳米海参粉末与酶的质量比(1克∶10mg～1000mg)加入胰蛋白酶进行2次酶解0.1～5h，酶解温度为40～70℃。酶反应结束后将酶解反应液于90～100℃加热1～20min灭酶。将酶解产物进行过滤离心分离，取酶解上清液，将上清液进行干燥处理，即得纳米海参粉提取物。
(8)纳米海参提取物与三七总皂甙提取物按照纳米海参提取物∶三七总皂甙提取物为99％～70％∶1％～30％的比例进行混合。
该产品为一种灰白色或浅棕或棕色粉末，其主要活性成分为海参多糖和三七总皂甙(以R1+Rb1+Rg1成分总含量来计算)，海参多糖含量为2.5％～8.0％，三七总皂甙含量为0.3％～21％。
混合后即可制成各种型剂，如胶囊、片剂、冲剂等。
根据目前的研究显示，海参多糖不仅具有抗凝功能，同时可以从骨髓动员肝细胞的能力，而三七总皂甙则可促进被动员的干细胞转化或分化为新生的心肌细胞或脑细胞，以替代因缺血而引发的心肌或脑组织的坏死。纳米海参和三七总皂甙复合制剂在药理作用上可起到互补和协同，海参多糖对血小板促聚的副作用，可以通过与三七总皂甙的复合剂而得以消除。利用低分子化后的海参纳米粉进行提取后，直接配以三七总皂甙提取物，能够大大提高海参或三七单一组方的药理功能，可用于抗凝、糖尿病等多种药用用途。
具体实施方式
一.复合海参制剂的制造
实施例1
(1)原料处理：将鲜活海刺参剪开，取出内脏，将海参体壁分别充分清洗干净，置于密闭容器中。
(2)胶化：将上述容器于70～80℃，加热20h。
(3)真空冷冻干燥：将胶化后的海参进行冷冻干燥，水分为0.1％。
(4)粗粉碎：将冷冻干燥后的海参进行粗粉碎。得到细度为10～300目不等的海参粉。
(5)超微粉碎：将粗粉碎的海参粉用气流粉碎机进行超微粉碎，得到粉碎细度为100～3000目的海参超微粉。
(6)纳米粉碎：将经过气流粉碎的海参超微粉用高能球磨粉碎机进行纳米化粉碎，粉碎时间为4h。
(7)酶解：将纳米海参粉末与水(重量比)按照比例1∶3的比例加入后，搅匀，加入菠萝蛋白酶按照纳米海参粉末与菠萝蛋白酶酶的质量比1g∶10mg，pH6-7，酶解温度为40℃，进行酶解5h后，酶反应结束后将酶解反应液于90℃加热20min。将酶解产物进行离心分离，取酶解上清液，直接进行干燥后，即得纳米海参提取物。
(8)纳米海参提取物与三七总皂甙提取物按照纳米海参提取物∶三七总皂甙提取物为99％∶1％的比例进行混合。
产品为一种浅棕色粉末，其主要活性成分为海参多糖和三七总皂甙(以R1+Rb1+Rg1成分总含量来计算)，海参多糖含量为7.8％，三七总皂甙含量为0.5％。
本实施例产品进行了小鼠灌胃对凝血时间参数TT、RT的影响的效果实验。其结果见表1.
将其装入胶囊，每囊0.3克。
实施例2
(1)原料处理：将鲜活叶瓜参剪开，取出内脏，将海参体壁，内脏分别充分清洗干净，一起置于密闭容器中。
(2)胶化：将上述容器于80～90℃，加热15h。
(3)真空冷冻干燥：将胶化后的海参进行冷冻干燥，水分为1％。
(4)粗粉碎：将冷冻干燥后的海参进行粗粉碎。得到细度为10～300目不等的海参粉。
(5)超微粉碎：将粗粉碎的海参粉用气流粉碎机进行超微粉碎，得到粉碎细度为100～3000目的海参超微粉。
(6)纳米粉碎：将经过气流粉碎的海参超微粉用高能球磨粉碎机进行纳米化粉碎，粉碎时间为8h。
(7)酶解：将纳米海参粉末与水(重量比)按照比例1∶4的比例加入后，搅匀，加入碱性蛋白酶按照纳米海参粉末与碱性蛋白酶的质量比1g∶0.5mg，pH7～8，酶解温度为65℃，进行酶解2h后，酶反应结束后将酶解反应液于95℃加热15min。将酶解产物进行离心分离，取酶解上清液，直接进行干燥后，即得纳米海参提取物。
(8)纳米海参提取物与三七总皂甙提取物按照纳米海参提取物∶三七总皂甙提取物为90％∶10％的比例进行混合。
该产品为一种浅棕色粉末，其主要活性成分为海参多糖和三七总皂甙(以R1+Rb1+Rg1成分总含量来计算)，海参多糖含量为4.6％，三七总皂甙含量为6.2％。
用单纯海参纳米粉与本实施例产品对小鼠进行不同途径给药后对TT值和RT值的影响，结果见表2.
混合后制成胶囊，每囊0.3克。
实施例3
(1)原料处理：取干海刺参，在水中浸泡软后，将体壁剪开，清洗干净，置于密闭容器中。
(2)胶化：将上述容器于90～100℃，加热10h。
(3)真空冷冻干燥：将胶化后的海参进行冷冻干燥，水分为3％。
(4)粗粉碎、(5)超微粉碎与(6)纳米粉碎均同实施例2。
(7)酶解：将纳米海参粉末与水(重量比)按照比例1∶5的比例加入后，搅匀，加入胰蛋白酶按照纳米海参粉末与胰蛋白酶的质量比1g∶10mg，pH8～9，酶解温度为45℃，进行酶解5h后，酶反应结束后将酶解反应液于100℃加热10min。将酶解产物进行离心分离，取酶解上清液，直接进行干燥后，即得纳米海参提取物。
(8)纳米海参提取物与三七总皂甙提取物按照纳米海参提取物∶三七总皂甙提取物为80％∶20％的比例进行混合。
产品为棕色粉末，其主要活性成分为海参多糖和三七总皂甙(以R1+Rb1+Rg1成分总含量来计算)，海参多糖含量为6.3％，三七总皂甙含量为10.9％。
本实施例复方海参制剂对四氧嘧啶致实验性糖尿病小鼠空腹血糖的影响进行了实验，结果见表3.
混合后的粉末制成胶囊，每囊0.3克。
实施例4
(1)原料处理：取盐渍干海刺参，在水中除去海参体内的盐分，浸泡软后，将体壁剪开，清洗干净，置于密闭容器中。
(2)胶化：将上述容器于100～105℃，加热5h。
(3)真空冷冻干燥：将胶化后的海参进行冷冻干燥，水分为5％。
(4)粗粉碎与(5)超微粉碎均同实施例2。
(6)纳米粉碎将经过气流粉碎的海参超微粉用高能球磨粉碎机进行纳米化粉碎，粉碎时间为12h。
(7)酶解：将纳米海参粉末与水(重量比)按照比例1∶6的比例加入后，搅匀，加入中性蛋白酶按照纳米海参粉末与中性蛋白酶的质量比1g∶1mg，pH6.7～7，酶解温度为50℃，进行酶解1h后，酶反应结束后将酶解反应液于100℃加热5min。将酶解产物进行离心分离，取酶解上清液，直接进行干燥后，即得纳米海参提取物。
(8)纳米海参提取物与三七总皂甙提取物按照纳米海参提取物∶三七总皂甙提取物为70％∶30％的比例进行混合。
产品为一种棕色粉末，其主要活性成分为海参多糖和三七总皂甙(以R1+Rb1+Rg1成分总含量来计算)，海参多糖含量为5.4％，三七总皂甙含量为15.2％。
混合后的粉末制成胶囊，每囊0.3克。
实施例5
(1)原料处理：取盐渍干海刺参，浸泡软后，在90～100℃在水加热1h，将体壁剪开，清洗干净，用纯净水除去海参体内的盐分，同时起到发制海参的作用。置于密闭容器中。
(2)胶化：将上述容器于105～110℃，加热2h。
(3)真空冷冻干燥：将胶化后的海参进行冷冻干燥，水分为7％。
(4)粗粉碎与(5)超微粉碎同实施例1。
(6)纳米粉碎：将经过气流粉碎的海参超微粉用高能球磨粉碎机进行纳米化粉碎，粉碎时间为16h。
(7)酶解：将纳米海参粉末与水(重量比)按照比例1∶7的比例加入后，搅匀，加入碱性性蛋白酶按照纳米海参粉末与碱性蛋白酶的质量比1g∶0.1mg，pH7～8，酶解温度为65℃，进行酶解3h后，再将温度调整为45℃，加入胰蛋白酶，加入胰蛋白酶按照纳米海参粉末与胰酶的重量比1g∶10mg，pH 8～9，进行酶解3h，酶反应结束后将酶解反应液于100℃加热10min。将酶解产物进行离心分离，取酶解上清液，直接进行干燥后，即得纳米海参提取物。
(8)纳米海参提取物与三七总皂甙提取物按照纳米海参提取物∶三七总皂甙提取物为80％∶20％的比例进行混合。
产品为一种棕色粉末，其主要活性成分为海参多糖和三七总皂甙(以R1+Rb1+Rg1成分总含量来计算)，海参多糖含量为4.4％，三七总皂甙含量为7.9％。
混合后按照原料∶辅料为2∶1的比例制成片剂。
实施例6
(1)原料处理：取干叶瓜参，浸泡软后，将体壁剪开，清洗干净。置于密闭容器中。
(2)胶化：将上述容器于110～120℃，加热1h。
(3)真空冷冻干燥：将胶化后的海参进行冷冻干燥，水分为9％
(4)粗粉碎与(5)超微粉碎均同实施例1。
(6)纳米粉碎：将经过气流粉碎的海参超微粉用高能球磨粉碎机进行纳米化粉碎，粉碎时间为18h。
(7)酶解：将纳米海参粉末与水(重量比)按照比例1∶8的比例加入后，搅匀，加入碱性性蛋白酶按照纳米海参粉末与碱性蛋白酶的质量比1g∶0.1mg，pH7～8，酶解温度为65℃，进行酶解1h后，再加入碱性蛋白酶，加入碱性蛋白酶按照纳米海参粉末与碱性蛋白酶的质量比1g∶0.1mg，pH 7～8，温度65℃，进行酶解3h，酶反应结束后将酶解反应液于100℃加热10min。将酶解产物进行离心分离，取酶解上清液，直接进行干燥后，即得纳米海参提取物。
(8)纳米海参提取物与三七总皂甙提取物按照纳米海参提取物∶三七总皂甙提取物为90％∶10％的比例进行混合。
产品为一种棕色粉末，其主要活性成分为海参多糖和三七总皂甙(以R1+Rb1+Rg1成分总含量来计算)，海参多糖含量为2.6％，三七总皂甙含量为3.2％。
混合后按照原料∶辅料为1∶1的比例制成冲剂。
实施例7
(1)原料处理：取鲜活海刺参，去除内脏后，将海参体壁清洗干净，置于密闭容器中。
(2)胶化：将上述容器于120～130℃，加热10min。
(3)真空冷冻干燥：将胶化后的海参进行冷冻干燥，水分为10％。
(4)粗粉碎与(5)超微粉碎均同实施例1。
(6)纳米粉碎：将经过气流粉碎的海参超微粉用高能球磨粉碎机进行纳米化粉碎，粉碎时间为20h。
(7)酶解：将纳米海参粉末与水(重量比)按照比例1∶10的比例加入后，搅匀，加入中性性蛋白酶按照纳米海参粉末与中性性蛋白酶的质量比1g∶0.8mg，pH6.7～7，酶解温度为50℃，进行酶解1h后，再加入碱性蛋白酶，加入碱性蛋白酶按照纳米海参粉末与碱性蛋白酶的质量比1g∶1mg，pH 7～8，温度65℃，进行酶解1h，再将温度调整为45℃，加入胰蛋白酶，加入胰蛋白酶按照纳米海参粉末与胰酶的质量比1g∶10mg，pH 8～9，进行酶解1h，酶反应结束后将酶解反应液于100℃加热10min。将酶解产物进行离心分离，取酶解上清液，直接进行干燥后，即得纳米海参提取物。
(8)纳米海参提取物与三七总皂甙提取物按照纳米海参提取物∶三七总皂甙提取物为95％∶5％的比例进行混合。
产品为一种棕色粉末，其主要活性成分为海参多糖和三七总皂甙(以R1+Rb1+Rg1成分总含量来计算)，海参多糖含量为7.5％，三七总皂甙含量为3.2％。
混合后的粉末制成胶囊，每囊0.3克。
实施例8
(1)原料处理：取鲜活海刺参，去除内脏后，将海参体壁清洗干净，置于密闭容器中。
(2)胶化：将上述容器于105～110℃，加热40min。
(3)真空冷冻干燥：将胶化后的海参进行冷冻干燥，水分为9％。
(4)粗粉碎、(5)超微粉碎与(6)纳米粉碎均同实施例7。
(7)酶解：将纳米海参粉末与水(重量比)按照比例1∶9的比例加入后，搅匀，加入碱性蛋白酶，加入碱性蛋白酶按照纳米海参粉末与碱性蛋白酶的质量比1g∶10mg，pH 7～8，温度65℃，进行酶解1h，再将温度调整为45℃，加入胰蛋白酶，加入胰蛋白酶按照纳米海参粉末与胰酶的质量比1g∶100mg，pH 8～9，进行酶解1h，酶反应结束后将酶解反应液于100℃加热10min。将酶解产物进行离心分离，取酶解上清液，直接进行干燥后，即得纳米海参提取物。
(8)纳米海参提取物与三七总皂甙提取物按照纳米海参提取物∶三七总皂甙提取物为80％∶20％的比例进行混合。
产品为一种棕色粉末，其主要活性成分为海参多糖和三七总皂甙(以R1+Rb1+Rg1成分总含量来计算)，海参多糖含量为3.3％，三七总皂甙含量为6.8％。
混合后的粉末按照原料∶辅料为1∶1的比例制成冲剂。
实施例9
(1)原料处理：取鲜活海参，去除内脏后，将海参体壁与内脏分别清洗干净，置于密闭容器中。
(2)胶化：将上述容器于100～105℃，加热120min。
(3)真空冷冻干燥：将胶化后的海参进行冷冻干燥，水分为3％。
(4)粗粉碎、(5)超微粉碎与(6)纳米粉碎均同实施例7。
(7)酶解：将纳米海参粉末与水(重量比)按照比例1∶6的比例加入后，搅匀，加入碱性蛋白酶，加入碱性蛋白酶按照纳米海参粉末与碱性蛋白酶的质量比1g∶5mg，pH 7～8，温度65℃，进行酶解1h，再将温度调整为45℃，加入胰蛋白酶，加入胰蛋白酶按照纳米海参粉末与胰酶的质量比1g∶1000mg，pH 8～9，进行酶解1h，酶反应结束后将酶解反应液于100℃加热10min。将酶解产物进行离心分离，取酶解上清液，直接进行干燥后，即得纳米海参提取物。
(8)纳米海参提取物与三七总皂甙提取物按照纳米海参提取物∶三七总皂甙提取物为90％∶10％的比例进行混合。
混合后按照原料∶辅料为2∶1的比例制成片剂。
产品为一种棕色粉末，其主要活性成分为海参多糖和三七总皂甙(以R1+Rb1+Rg1成分总含量来计算)，海参多糖含量为4.7％，三七总皂甙含量为4.1％。
二.纳米海参提取物与三七总皂甙提取物混合物的实验室效果实验。1.小鼠灌胃对凝血时间参数TT、RT的影响：见表1
表1.小鼠灌胃复方海参制剂3天后对TT及RT的影响(n＝10，x±s)
Figure BDA0000038078160000091
注：***P＜0.001与生理盐水组比较
2.单纯海参纳米粉与复方海参制剂小鼠不同途径给药后对TT值和RT值的影响：
(1)小鼠：昆明种，雄性，体重23～25g。
(2)凝血酶时间(TT)的测定：
依次在血凝仪测定杯中加入待测血浆50μL，0.1mol/LpH7.4Tris-HCL缓冲液和5u/ml的凝血酶溶液各50μL，加入凝血酶溶液的同时血凝仪开始自动记录凝血时间。自加入凝血酶溶液至凝血形成这段时间被记录为血浆凝血酶凝结时间，简称凝血酶时间。
(3)复钙时间(RT)的测定：
在血凝仪测定杯中加入待测血浆100μL，再加入0.025mol/L的CaCl2溶液100μL，加入CaCl2溶液的同时血凝仪开始自动记录凝血时间即复钙时间。
(4)动物实验
①小鼠尾静脉注射给药：
精确称取海参纳米粉或复方海参制剂100mg，加蒸馏水5ml，以2800r/min旋混30秒，然后以3000r/min离心15分钟，取上清夜即海参纳米粉或复方海参制剂的水提物备用。
昆明种小鼠45只，随机分为三组，即生理盐水组、纳米海参粉组，复方海参制剂组，每组15只。生理盐水组由尾静脉注射生理盐水0.1ml/10g体重，海参纳米粉组和复方海参制剂组分别尾静脉注射上述配制的海参水提物0.1ml/10g体重，注射15分钟后小鼠眼球采血0.45ml，加入0.05ml3.8％枸橼酸钠抗凝，再加入0.2ml生理盐水，混匀后3000r/min离心10min，取上清液测定其TT及RT值。
②小鼠腹腔注射给药：
昆明种小鼠18只，随机分为三组，即生理盐水组、海参纳米粉组和复方海参制剂组，每组6只。生理盐水组腹腔注射生理盐水0.2ml/10g体重，海参纳米粉组和复方海参制剂组分别腹腔注射50mg/ml的海参普通及纳米粉混悬液0.2ml/10g体重，腹腔注射30分钟后小鼠眼球采血0.45ml，加入0.05ml3.8％枸橼酸钠抗凝，再加入0.2ml生理盐水，混匀后3000r/min离心10min，取上清液测定其TT及RT值。
③小鼠灌胃给药：
昆明种小鼠60只，随机分为六组，即生理盐水组，海参纳米粉组和复方海参制剂组各两组，分别灌胃给药一周和两周，每组10只。生理盐水组灌胃生理盐水0.2ml/10g体重，海参纳米粉组和复方海参制剂组分别灌胃50mg/ml的海参纳米粉和复方海参制剂混悬液0.2ml/10g体重，(1g/kg体重)，每日2次，末次灌胃1小时后小鼠眼球采血0.45ml，加入0.05ml3.8％枸橼酸钠抗凝，再加入0.2ml生理盐水，混匀后3000r/min离心10min，取上清液测定其TT及RT值。
(5)结果
如表2所示，小鼠尾静脉注射、腹腔注射及两周灌胃给药后，海参纳米粉组与NS组比较RT值分别延长了1259.46％、236.54％和284.04％，复方海参制剂组与NS组比较RT值分别延长了1895.95％、698.08％和717.02％，且均具有统计学意义(P＜0.01)，复方海参制剂的RT延长较纳米粉的RT延长更为显著；复方海参制剂组RT值较纳米粉组分别延长了46.82％、137.14％和112.74％，且两者之间差异具统计学意义(P＜0.01)。与NS组比较，注射给药及口服后TT值虽有延长趋势，但无统计学意义(P＞0.05)。小鼠一周灌胃给药后，海参纳米粉组和复方海参制剂组与NS比较RT值均显著延长，分别延长了641.18％和905.88％，且具有统计学意义；纳米粉组虽较普通粉组RT延长了35.71％，但两者之间差异无统计学意义(P＞0.05)。其实验详细总结见表2：
表2.小鼠不同途径给药后TT值及RT值的影响
*P＜0.05与生理盐水组比较；**P＜0.01与与生理盐水组比较；△P＜0.01与纳米粉组比较
3.复方海参制剂对四氧嘧啶致实验性糖尿病小鼠空腹血糖的影响：
A.实验的设计：
A-1.小鼠高血糖模型建立：取雄性，18-22g昆明种小鼠，随机取其中10只为正常对照组。其余小鼠于禁食(不禁水)16h后，经尾静脉注射四氧嘧啶50mg/kg，稳定15天后测定小鼠空腹5h的血糖值(FPG)，FPG＞10mmol/L的小鼠即为高血糖模型小鼠。
A-2.动物分组及给药：正常对照组小鼠10只。取高血糖小鼠40只，随机分为高血糖模型组、复方海参制剂高剂量(0.5g/kg)组、复方海参制剂低剂量(0.25g/kg)组和阳性对照药二甲双胍200mg/kg组。
复方海参制剂高剂量组和复方海参制剂低剂量组小鼠分别灌胃给予0.025g/mL和0.0125g/mL复方海参制剂生理盐水混悬液0.2mL/10gBW，二甲双胍200mg/kg组小鼠灌胃给予10mg/mL二甲双胍生理盐水溶液0.2mL/10gBW，正常对照组和高血糖模型组小鼠灌胃给予等容量生理盐水。各组小鼠均每日给药2次(b.i.d.)，连续给药4周。
A-3.FBG测定：以德国罗氏优越IV型血糖仪测定各组小鼠给药第7、14、21和28天空腹5h的血糖值(FPG)，并记录小鼠体重。
B.复方海参制剂对四氧嘧啶致实验性糖尿病小鼠糖耐量的影响：
小鼠高血糖模型的建立、动物分组及给药方法均同上所述。各组小鼠于给药第28天以德国罗氏优越IV型血糖仪测定空腹5h的血糖值(FPG)后，经腹腔注射给予葡萄糖2g/kg，测定葡萄糖负荷后30min、60min、120min和240min血糖值，并按梯形面积法如下式计算糖耐量曲线下面积(AUC)：
AUC ( mmol · h / L ) = Σ i = 1 n - 1 C i + C i + 1 2 · Δt
式中，C为血糖值(mmol/L)，t为葡萄糖负荷后时间(h)，i为血糖值序号；C0、C1、C2、C3、C4分别为葡萄糖负荷前(0min)及葡萄糖负荷后30min、60min、120min和240min的血糖值。
C.复方海参制剂对胰岛素抵抗HepG2细胞模型的作用：
C-1.细胞株
人肝癌细胞株HepG2由大连医科大学提供，接种于含10％体积分数胎牛血清的DMEM培养基中(补充青霉素、链霉素各100U·L-1)，置于37℃含有5％CO2的细胞培养箱中培养。HepG2细胞呈贴壁生长，采用0.25％胰酶进行消化，每3d传代1次，取对数生长期的细胞用于实验。
C-2.溶液的配置
海参N粉溶液的配置：用DMEM培养液溶解，配成浓度为1600mg/L的母液，再根据具体情况将此母液等比稀释成所需的浓度。
二甲双胍溶液的配置：用DMEM培养液溶解，浓度为30mg/L。
C-3.胰岛素抵抗HepG2细胞模型的建立
用0.25％胰酶消化单层培养HepG2细胞，以含10％胎牛血清的DMEM培养液制成单个细胞悬液，调整细胞浓度至5×104·mL-1，每孔总量200μL接种于96孔细胞培养板。于培养箱37℃，5％CO2条件下孵育8h，使之形成单层贴壁细胞。以不含胎牛血清的DMEM培养液洗涤细胞2次后，用含有5×10-7mol·L-1胰岛素的培养液于37℃，5％CO2培养箱中孵育细胞16h。此以含胰岛素培养液孵育16h的HepG2细胞即为模型细胞。
C-4.分组、给药及指标测定
将制备好的细胞悬液计数，调整细胞浓度至5×104mL-1，接种于96孔细胞培养板，每组设8个复孔，每孔总量200μL。实验分5组：正常对照组、胰岛素抵抗模型组、复方海参制剂高、低剂量组和二甲双胍阳性对照组。除正常对照组外，其余各组在培养液中加入终浓度为5×10-7mol·L-1胰岛素后孵育16h以造成胰岛素抵抗模型。造模后细胞换不含胰岛素的培养液孵育，各给药组分别以终浓度为复方海参制剂2.5g·L-1、复方海参制剂5.0g·L-1、二甲双胍30mg·L-1的培养液孵育。给药24h后，用葡萄糖氧化酶法检测培养液中葡萄糖，以未接种细胞空白复孔的糖含量均值相减，计算各孔细胞的葡萄糖消耗量。用GPO-POD酶法测定培养液中甘油的含量，以未接种细胞空白复孔的甘油含量均值相减，计算各孔细胞的甘油消耗量。
C-5.MTT法测定药物对细胞增殖的影响
将5g·L-1的MTT原液与无血清DMEM培养液按体积1∶9配成MTT培养液，待细胞葡萄糖消耗试验和甘油消耗实验结束待测培养液移出后，每孔加入MTT培养液，37℃继续培养，4h后终止培养，并小心吸弃孔内的培养上清液，每孔加200μL二甲基亚砜，震荡10min，使结晶物充分溶解，于波长570nm下，在酶标仪中测定各孔的吸光度值，计算细胞的存活％以评价药物对细胞增殖的影响。
D.结果：
D-1复方海参制剂对四氧嘧啶致实验性糖尿病小鼠空腹血糖的影响
表3复方海参制剂对四氧嘧啶致实验性糖尿病小鼠空腹血糖的影响(n＝10，x±s)
Figure BDA0000038078160000141
注：与高血糖模型组相比*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组相比△p＜0.01
D-2复方海参制剂对四氧嘧啶致实验性糖尿病小鼠糖耐量的影响
表4.复方海参制剂对四氧嘧啶致实验性糖尿病小鼠糖耐量的影响(n＝10，x±s)
Figure BDA0000038078160000142
Figure BDA0000038078160000151
注：与高血糖模型组相比*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组相比△p＜0.01
D-3复方海参制剂对胰岛素抵抗HepG2细胞葡萄糖消耗量及甘油消耗量的影响：见表5、6：
表5复方海参制剂对体外胰岛素抵抗HepG2细胞糖消耗量及甘油消耗量影响
Figure BDA0000038078160000152
注：与模型组相比*p＜0.05，**p＜0.01；与空白对照组相比▲p＜0.01
表6复方海参制剂对体外胰岛素抵抗HepG2细胞增殖的影响
Figure BDA0000038078160000153
注：与模型组相比*p＜0.05，△p＞0.05，与空白对照组相比▲p＞0.05
由表5和表6可知，复方海参制剂在浓度为2.5g/L和5.0g/L时可使胰岛素抵抗HepG2细胞的葡萄糖消耗量分别增加96.6％和114.2％(p＜0.01)，甘油消耗量分别增加162％和167％(p＜0.01)。在此浓度时，细胞增殖仅为4％-6％，故可认为，上述葡萄糖及甘油消耗量的增加不是由于细胞的增殖所致，而主要是复方海参制剂中活性成分对糖代谢生化过程的直接影响所致。

Claims (9)

1.一种复方海参制剂，其特征在于主要由99～70wt％纳米海参提取物和1～30wt％三七总皂甙提取物组成；产品为一种灰白色或浅棕或棕色粉末，海参多糖含量为2.5～8.0wt％，三七总皂甙含量为0.3～21.0wt％；
所述纳米海参提取物是按如下步骤提取：
(1)原料处理：将剪开、清洗干净鲜活海参或水发海参置于密闭容器中；
(2)加热胶化：温度为70～130℃，胶化1min～20h；
(3)冷冻干燥：将胶化后的海参进行冷冻干燥，至水分小于10wt％；
(4)粗粉碎：将冷冻干燥后的海参进行粗粉碎，1～20min得到细度为10～300目不等的海参粉；
(5)超微粉碎：将粗粉碎的海参粉用气流粉碎机进行超微粉碎，粉碎细度为100～3000目的海参超微粉；
(6)纳米粉碎：将经过气流粉碎的海参超微粉用高能球磨粉碎机进行纳米化粉碎，粉碎时间为4～20h，细度可达到10～1000nm；
(7)酶解及分离：纳米海参粉与水以1∶3～10质量比加水溶解，按纳米海参粉∶蛋白酶为1g∶0.1～1010mg的比例加入蛋白酶在相应的pH值下于40～70℃进行1～5h的酶解，而后加温灭酶，0～10℃高速离心，取上清液进行干燥处理，即得纳米海参粉提取物；
(8)纳米海参提取物与三七总皂甙提取物按照纳米海参提取物∶三七总皂甙提取物为99～70wt％∶1～30wt％的比例进行混合。
2.根据权利要求1所述复方海参制剂，其特征在于制品为含有纳米海参提取物和三七总皂甙提取物的胶囊、片剂和冲剂。
3.根据权利要求1所述复方海参制剂，其特征在于所述鲜活海参或水发海参品种为海刺参或叶瓜参；所述水发海参为干海参、半干海参或盐渍海参。
4.如权利要求1所述复方海参制剂的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)原料处理：将剪开、分清洗干净鲜活海参或水发海参置于密闭容器中；
(2)加热胶化：温度为70～130℃，胶化1min～20h；
(3)冷冻干燥：将胶化后的海参进行冷冻干燥，至水分小于10wt％；
(4)粗粉碎：将冷冻干燥后的海参进行粗粉碎，1～20min得到细度为10～300目不等的海参粉；
(5)超微粉碎：将粗粉碎的海参粉用气流粉碎机进行超微粉碎，粉碎细度为100～3000目的海参超微粉；
(6)纳米粉碎：将经过气流粉碎的海参超微粉用高能球磨粉碎机进行纳米化粉碎，粉碎时间为4～20h，细度可达到10～1000nm；
(7)酶解及分离：纳米海参粉与水以1∶3～10质量比加水溶解，按纳米海参粉∶蛋白酶为1g∶0.1～1010mg的比例加入蛋白酶在相应的pH值下于40～70℃进行1～5h的酶解，而后加温灭酶，0～10℃高速离心，取上清液进行干燥处理，即得纳米海参粉提取物；
(8)纳米海参提取物与三七总皂甙提取物按照纳米海参提取物∶三七总皂甙提取物为99～70wt％∶1～30wt％的比例进行混合。
5.根据权利要求4所述复方海参制剂的制备方法，其特征在于步骤(1)中的鲜活海参或水发海参品种为海刺参或叶瓜参；所述水发海参为干海参、半干海参或盐渍海参进行水发或脱盐水发而成。
6.根据权利要求4所述复方海参制剂的制备方法，其特征在于步骤(2)加热胶化为：100～105℃，1h。
7.根据权利要求4所述复方海参制剂的制备方法，其特征在于步骤(3)冷冻干燥至水分小于3％。
8.根据权利要求4所述复方海参制剂的制备方法，其特征在于步骤(7)酶解及分离中酶解所选用的蛋白酶为菠萝蛋白酶，木瓜蛋白酶，碱性蛋白酶，中性蛋白酶，风味蛋白酶，胰蛋白酶中1～3种酶解。
9.根据权利要求4所述复方海参制剂的制备方法，其特征在于步骤(7)酶解及分离为：
纳米海参粉末与水按照1∶7的质量比例进行混匀，用碱性蛋白酶Acalase与胰酶进行双酶解：酶解温度为40～70℃，先将pH调为7～8，按照纳米海参粉末与酶的质量比为1克∶0.1～10mg加入碱性蛋白酶Acalase，进行酶解0.1h～5h后，将pH调节到8～10，按照纳米海参粉末与酶的质量比为1克∶10mg～1000mg加入胰蛋白酶进行2次酶解0.1～5h，酶解温度为40～70℃，酶反应结束后灭酶，后将酶解产物进行过滤离心分离，取酶解上清液进行干燥处理，得纳米海参粉提取物。
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