CN101938992B

CN101938992B - 用于辅助吞咽的组合物及方法

Info

Publication number: CN101938992B
Application number: CN2009801043514A
Authority: CN
Inventors: 邓肯·Q·M·克雷格; 大卫·J·赖特; 乔万娜·门卡雷利; 马德莱娜·罗杰森
Original assignee: University of East Anglia
Current assignee: University of East Anglia
Priority date: 2008-02-06
Filing date: 2009-02-06
Publication date: 2013-07-10
Anticipated expiration: 2029-02-06
Also published as: EP2249802A2; JP5555184B2; US20110111108A1; WO2009098520A3; EP2249802B1; ES2402753T3; JP2011511055A; WO2009098520A2; CN101938992A

Abstract

本发明涉及一种辅助受试对象吞咽诸如固体药物剂型等物品的方法，所述方法包括在所述物品上提供含有润滑性食用凝胶组合物的至少部分表面覆盖物。

Description

用于辅助吞咽的组合物及方法

技术领域

本发明涉及对有吞咽困难的受试对象的治疗。具体而言，本发明涉及易于吞咽并可用于施用原本难以吞咽的固体(如片剂或胶囊等剂型)的组合物。

本发明还涉及防止固体口服药物剂型卡在患者的食道中或粘着在患者的食道壁上。

背景技术

吞咽困难阻碍了固体或液体由口腔顺利到达胃部。吞咽障碍(dysphagia)是包括源自身体损伤的吞咽困难的通用术语。吞咽障碍可伴随许多病症，这些病症包括但不限于钝性喉损伤、手术引起的损伤、脑卒中、多发性硬化、阿斯伯格综合征、食道癌、喉癌、查加斯病(chagasdisease)、乳糜泻(celiac)、囊性纤维化、亨廷顿病、尼曼-皮克病、诸如肌萎缩性脊髓侧索硬化症等神经性病况、阿尔茨海默病和帕金森病、肥胖症、赖利-戴综合征、高胆固醇、谷物过敏和谷物敏感、硬皮病(sclerodenna)和糖尿病。吞咽困难更常见于老年人中，而无需由其它疾病引发，或者与其它疾病相关。由身体原因引起的吞咽障碍可分为两种主要的类型：口咽吞咽障碍(通常由上食道、咽喉和口腔的异常引起)和食道吞咽障碍(通常由食道主体、下食道括约肌、贲门或胃引起)。

吞咽困难可以没有可鉴别的身体原因；在本领域中有时将此类吞咽障碍称为功能性吞咽障碍。另外，吞咽困难可具有心理性原因或精神性原因；有时将此类吞咽困难称为恐食症(phagophobia)。

例如在儿童中，对所要吞咽的物质(如食物或药物)的焦虑也可引发吞咽困难。

本文所用的术语“吞咽障碍”通常指任何原因导致的吞咽困难。该术语包括但不限于对固体和/或液体(如水)的吞咽困难。

有记录清楚表明，患有吞咽障碍的人在吞咽常规片剂和胶囊时会难受，这通常使得剂型在施用前以某种方式被压碎或受损，而这可导致其生物学模式的潜在变化。先前的尝试集中于液体状材料，或者简单地使用诸如酸奶或商业胶凝物等食物。

然而，食品可与药物相互作用，并可在施用时对药效产生潜在影响。食品也可使药物施用变得麻烦(共同施用的食物通常在质地上主要为液体状)，并在组成、共同施用量方面和在施用前纳入药物的方法上都未经标准化，因此每次施用时都可能存在给予或服用药物的方式的明显变化。

即使在未患有吞咽障碍的患者中，某些固体口服药物制剂也可能卡在患者的食道中或粘着于患者的食道壁上，引发炎症或溃疡(Chisaka，H.等，Dysphagia，21(4)，第275-279页(2006)；Kikendall，J.W.等，DigestiveDiseases and Sciences，28(2)，(1983))。

本发明是基于以下发现：某些组合物可用于对固体食用品(如口服药物制剂)提供润滑表面，该润滑表面用于辅助患有吞咽障碍和未患有吞咽障碍的患者将所述制剂吞咽入胃中。下面对本发明的组合物的更多优点予以描述。

发明内容

本发明的第一方面提供了一种能够使有吞咽困难的受试对象吞咽物品的方法，所述方法包括在所述物品上提供包含润滑性食用凝胶的至少部分表面覆盖物。所述受试对象可选自人类或动物。所述物品可以是可食用物品。所述物品可以是原本无法吞咽的物品，这种物品包括但不限于所述受试对象在不存在润滑性食用凝胶的情况下无法吞咽的物品。

在一个实施方式中，本发明提供了一种能够使有吞咽困难的人吞咽原本无法吞咽的物品的方法，所述方法包括在所述物品上提供包含润滑性食用凝胶的至少部分表面覆盖物。

在一个实施方式中，本发明的第一方面和第二方面的方法主要由以下步骤构成，例如由以下步骤构成：在物品或固体口服药物制剂上提供包含润滑性食用凝胶的至少部分表面覆盖物。

本发明的方法可以为治疗性方法或非治疗性方法。

在另一个实施方式中，所述表面覆盖物主要由润滑性食用凝胶构成，例如由润滑性食用凝胶构成。所述凝胶可构成表面的全部或部分，和/或覆盖总表面积的全部或部分，和/或可在覆盖物的全部厚度或部分厚度中存在。

在本发明的任一方面中，所述受试对象可选自人类或动物。人类受试对象可以为任何年龄的人，并且可以为男性或女性。在一个实施方式中，人类受试对象可以为儿童或幼儿。在一个实施方式中，人类受试对象可以为老年人。人类受试对象的年龄可以为0岁～16岁，可选为0岁～10岁，可选为0岁～4岁。人类受试对象的年龄可以为50岁以上，可选为60岁以上，可选为70岁以上，可选为80岁以上。

在一个实施方式中，所述受试对象可以为动物。动物可以(例如)为家养宠物，包括但不限于狗、猫或诸如沙鼠或仓鼠等小型哺乳动物。

所述物品通常为任何可摄取的固体材料，例如固体药剂(“剂型”)、固体食品、固体零食或甜品、固体食物补剂形式等。固体药剂可以例如包括片剂和胶囊。用语“物品”也包括所述可摄取材料中的某部分。

本发明的第二方面提供了一种防止固体口服药剂卡在患者的食道中或防止固体口服药剂粘着于患者的食道壁上的方法，所述方法包括提供具有润滑性食用凝胶表面的固体口服药物制剂。

本发明的第三方面提供了一种固体可摄取材料的制品，例如固体药剂、固体食品、固体零食或甜品、或固体食物补剂形式，所述固体可摄取材料的制品包括含有润滑性食用凝胶的表面，其中存在凝胶的表面区域足以使有吞咽困难的受试对象(如人或动物)能够吞咽所述制品。

在该方面的一个实施方式中，表面主要由润滑性食用凝胶构成，例如由润滑性食用凝胶构成。所述凝胶可构成表面的全部或部分，和/或覆盖总表面积的全部或部分，和/或可在物品的全部或部分中存在。

本文所用用语“润滑性”包括但不限于经与口腔液或咽喉液的接触而润湿时提供润滑表面以使凝胶和其所处的物品能被吞咽的食用凝胶。本发明的组合物可与液体(如水)一同施用，或不与液体一同施用。受试对象的口腔中可存在唾液，或可不存在唾液。最优选的是，用于本发明的凝胶在体温(摄氏37℃)并于数秒内(例如至多5秒)诱引出口腔液或咽喉液(并在必要时至少部分地溶解或悬浮于其中)，以在受试对象(如人或动物)将所述凝胶摄入口腔时提供润滑流体的表面涂层。

因此，尽管润滑性食用凝胶在干燥状态可以是光滑的，但是这不是必要的。

用于本发明的凝胶包括例如，如天然胶凝多糖(例如琼脂、藻酸盐，以及诸如结冷胶、葡甘露聚糖、刺槐豆胶、黄原胶等树胶)等水胶体(hydrocolloid)、合成树胶、胶凝蛋白(例如，明胶A等明胶、果胶)及其混合物。

优选的是，凝胶中存在诸如合成纤维素衍生物等润滑剂，以改善凝胶在使用时在口腔和咽喉中的润滑效果，如下文所进一步详述。

必要时，凝胶可带有令人愉快的口味以协助吞咽过程。

优选在适宜成型的模具中，通过在物品上原位设置热的液体状预凝胶(pre-gel)可在物品上为待吞咽的固体物品提供凝胶覆盖物。在另一个实施方式中，凝胶可以为预成型的，并将成型(固化)凝胶与物品进行物理结合，以在其上提供至少部分覆盖物。所述形状可以为适于包裹物品的片材，或者可以为诸如袋或碗状等容器，条件是所述物品(例如通过推入配合(push fitting)等)可确保与吞咽过程的覆盖物结合。所述形状优选根据预设用途、即根据受试对象(例如人或人的类别；或者动物或动物类别)以及要吞咽的物品或物品类别进行选择和尺寸设定。

经适当选择和尺寸设定的成型凝胶形式是新颖的，并构成了本发明的另一方面。

因此，在第四方面，本发明提供了对有吞咽困难的受试对象口服施用的食用凝胶组合物，其中将所述组合物进行成型和尺寸设定以便于接纳剂型(例如其中具有凹处)。

与本发明第一方面至第三方面有关的上述实施方式同样适用于第四方面。

可以通过如下用于该制品的常规方法来形成待吞咽的固体可摄取材料的制品(该制品包括含有润滑性食用凝胶的表面)：使用凝胶材料作为制品主体的全部或其一部分的涂层或填料，条件是制品表面展示出本发明的凝胶。

本发明可用于患有因任何原因引起的吞咽困难的人。

优选的是，食用凝胶在室温具有足够的刚性，以由此能够将预先形成的待吞咽固体物品(例如片剂或胶囊)适配(例如推入配合)来与预先形成的容器物理结合，所述容器包含所述食用凝胶。

用于本发明的某些组合物是新颖的，并且这些组合物构成了本发明的另一些方面。

本发明的第五方面提供了一种固体药剂形式(如片剂或胶囊)，所述固体药剂表面的至少一部分含有包含水胶体的润滑性食用凝胶。

与本发明的第一方面、第二方面、第三方面和第四方面有关的上述实施方式同样适用于第五方面。

在第六方面中，本发明提供了一种食用凝胶组合物，其中所述组合物含有：胶凝剂、水和润滑剂；并且所述组合物中可选地包含用于接纳剂型的凹处。

在第七方面中，本发明提供了一种制备对有吞咽困难的受试对象口服施用的食用凝胶组合物的方法，所述方法包括：提供用于形成食用凝胶的液体预凝胶组合物；然后：

(i)在模具中固化预凝胶组合物，从而在固化的食用凝胶组合物中形成用于接纳剂型的凹处；或者

(ii)在模具中固化预凝胶组合物，并例如通过在凝胶中切割出凹处而在固化的凝胶中形成凹处。

在第八方面中，本发明提供了一种制备对有吞咽困难的受试对象口服施用的食用凝胶组合物的方法，所述方法包括：提供含有胶凝剂、水和润滑剂的液体预凝胶组合物；并在模具中固化预凝胶组合物。

在第九方面，本发明提供了一种对有吞咽困难的受试对象施用剂型的方法，所述方法包括：提供本发明中的第四方面和第六方面中的任一方面所述的组合物，该组合物具有与其结合的剂型；并且对受试对象口服施用所述组合物。

在第十方面，本发明提供了一种治疗有吞咽困难并可选地患有其它病症的受试对象的方法，所述方法包括：口服施用本发明的组合物，所述组合物具有与所述组合物结合的剂型，所述剂型用于治疗吞咽困难和/或所述其它病症。所述其它病症可以为受试对象在患有吞咽困难的同时具有的任何病症。所述其它病症可以为在临床上与吞咽困难有关的病症。

在第十一方面，本发明提供了本发明的组合物在制造治疗患有吞咽困难和/或其它病症的药剂上的用途。

在第十二方面，本发明提供了含有本发明的食用组合物的包装品，所述包装品可选地伴有根据本发明的使用说明。

附图说明

现将参照非限制性实施例和附图来说明本发明，其中：

图1示出了模拟吞咽测试中使用的在仪器平台上的Perspex装置，其上方具有直径20mm的圆柱形探针；

图2示出了模拟吞咽测试中使用的质地分析器，所述仪器装配有图1的吞咽模型装置：5Kg载荷单元(左侧)和相连接的个人计算机(PC)(右侧)；

图3示出了在润湿条件和干燥条件下(n＝7)，移动(推动)本发明的组合物和比较用组合物通过体外吞咽测试模拟中所用的管所需的力；在每一“干燥”和“湿润”上，左侧柱形表示2重量％的明胶+0.5重量％的HPMC的混合物，右侧柱形表示2.5重量％的纯明胶凝胶；

图4示出了本发明的组合物和比较用组合物在与水接触60分钟的时间后的重量增量百分比；并示出了21℃时增加在水中的浸没时间对2重量％的明胶+0.5重量％的HPMC的混合物(■)和2.5重量％的纯明胶凝胶(●)的重量的影响；

图5示出了本发明含有剂型(中心黑点)的组合物或丸剂(白圆圈)在吞咽期间以及由口腔进入咽喉上部的人类咽喉垂直截面示意图；高凝胶粘度减慢了片剂输送，为气道关闭提供了更多时间并提供了保护，并且组合物的膨胀性能降低了对咽喉内表面的粘着；

图6显示了在图5所示的组合物通过期间的人类咽喉垂直截面示意图；通过使用本发明的凝胶，降低了吸入小片剂、其它剂型或可能由剂型脱落下来的颗粒的风险；

图7示出了实施例4所述的临床测试下对有水和没有水的条件时的陈述“吞咽是舒适的”的回应；

图8示出了实施例4所述的临床测试下对不同丸剂尺寸的陈述“吞咽是舒适的”的回应；

图9示出了实施例4所述的临床测试下对硬凝胶和软凝胶的陈述“吞咽是舒适的”的回应；

图10示出了实施例4所述的临床测试下对有水和没有水的条件时的陈述“吞咽很容易”的回应；

图11示出了实施例4所述的临床测试下对不同丸剂尺寸的陈述“吞咽很容易”的回应；

图12示出了实施例4所述的临床测试下对硬凝胶和软凝胶的陈述“吞咽很容易”的回应；

图13示出了实施例4所述的临床测试下对有水和没有水的条件时的陈述“凝胶让人感觉很粘”的回应；

图14示出了实施例4所述的临床测试下对不同丸剂尺寸的陈述“凝胶让人感觉很粘”的回应；

图15示出了实施例4所述的临床测试下对硬凝胶和软凝胶的陈述“凝胶让人感觉很粘”的回应；以及

图16示出了对明胶和HPMC的压缩的研究，并测量了将凝胶压缩至5mm深所需的以克计的力(在室温对已经静置1小时以进行平衡的凝胶进行实验)。

具体实施方式

本发明提供了如上所述的第一方面至第十一方面。

“吞咽困难”包括但不限于诸如口咽吞咽障碍和食道吞咽障碍等吞咽障碍、不具有可鉴别的身体原因的吞咽困难和因精神性原因引起的吞咽困难(如恐食症)。

“凝胶”包括但不限于，自支撑的、由液体(如水)和胶凝剂形成的柔性物质。物理化学中已知的凝胶可包括固体或气体在液体中的胶态分散体。可将凝胶视作胶凝物样物质。优选的是，凝胶顺应或包围诸如片剂或胶囊等剂型。凝胶优选能够在较高温度(例如约25℃～90℃)融化、溶解或悬浮于水中，并在冷却时固化，以在室温提供所述自支撑的柔性材料。使用者可摄取所述凝胶，而不产生副作用。

本发明的受试对象或使用者可以为人类或动物。

本发明的组合物相对于现有技术中对有吞咽困难的受试对象施用剂型的方法具有惊人优点。具体而言，凝胶优选为自支撑的柔性物质。凝胶优选可被拾取和操控。凝胶优选为水混溶性的，且优选的是，所述凝胶的水混溶性性质使得在进入口腔内时可发生某种程度的润滑，并因而使有吞咽困难的受试对象更易于吞咽凝胶组合物。在一个优选的实施方式中，凝胶中存在润滑剂。润滑剂包括但不限于如下的试剂：该试剂与不含润滑剂的类似组合物(即在不存在润滑剂时以同样的胶凝剂形成并且含有相同的胶凝剂总浓度)相比，可提高组合物通过模拟吞咽测试装置(如实施例中所述)的容易性，并因而提高该组合物可由有吞咽困难的受试对象吞咽的容易性。本发明人还在体外研究中发现，对于本发明的至少一些实施方式，如果片剂包含于凝胶的凹处内，周边凝胶的存在不会显著地减慢片剂在具有与胃酸强度相当的酸中的崩解和/或溶解。这表明了凝胶不会显著地(如果有影响的话)阻碍药物的吸收。

另外，如果在组合物中设置凹处，使用者可以方便地使凝胶组合物变形并嵌入诸如片剂或胶囊的剂型。凹处优选为狭缝或凹处，且在将剂型嵌入凹处时，使剂型保持在原位，以允许将组合物放入受试对象的口腔中。凝胶组合物可将剂型完全封装，或者可将剂型容纳在例如凹处中而不全部封装。可选地，在使用前的贮存中，可提供嵌入物或狭缝分隔物以维持狭缝，从而在移除该嵌入物或分隔物后该狭缝能被打开以嵌入诸如剂型等食用物品。狭缝分隔物可含有适当的材料，如塑料或金属。狭缝分隔物可形成贮存组合物的包装品的一部分。狭缝分隔物可形成包装品盖的一部分。

胶凝剂和润滑剂可以为相同或不同的材料。在一个优选实施方式中，胶凝剂和润滑剂为不同的材料，这种组合物的实例在下文给出。

胶凝剂优选为水胶体胶凝剂。胶凝剂可含有多糖胶凝剂。胶凝剂可以为含蛋白质的胶凝剂，如明胶或果胶。优选地，胶凝剂选自明胶、羟丙基甲基纤维素、藻酸盐、壳聚糖、琼脂、卡拉胶、果胶、结冷胶、葡甘露聚糖、刺槐豆胶、黄原胶以及它们的混合物。最优选地，胶凝剂含有明胶。已经发现明胶由于明胶凝胶在相对较低浓度的高强度和刚性而特别适用。明胶可选自任何类型的明胶，包括但不限于A型明胶、B型明胶及其混合物。胶凝剂可含有A型明胶，优选由猪皮得到；所述明胶可得自商业来源(如Sigma)。B型明胶可由奶牛得到，并可从VWR(BHS)商购。A型明胶和B型明胶的混合物可从Sigma Aldrich商购。优选明胶具有Ph Eur等级和/或具有BSE/TSE证书。胶凝剂优选为水溶性胶凝剂。胶凝剂优选可在35℃以上、优选50℃以上、最优选为70℃以上以1重量％～3重量％的浓度溶于水中(即可形成水溶液)。优选地，胶凝剂的水溶液在冷却至35℃以下、优选30℃以下、更优选为25℃以下时形成自支撑的柔性凝胶。优选地，含有1重量％～3重量％的胶凝剂的水溶液在冷却至35℃以下、优选30℃以下、更优选为25℃以下时形成自支撑的柔性凝胶。

胶凝剂(如明胶)在组合物中可以以6重量％以下、优选5重量％以下、最优选3重量％以下的量存在。胶凝剂在组合物优选以1.5重量％～2.5重量％、更优选1.8重量％～2.2重量％、最优选约2重量％的量存在。

组合物可含有第一胶凝剂和与第一胶凝剂不同的第二胶凝剂的混合物。第一胶凝剂可以是如上所述的胶凝剂。可与润滑剂相同的第二胶凝剂可以是羟丙基甲基纤维素。

如上所述，凝胶优选为含有润滑剂的混合物，以改善凝胶在使用时在口腔和咽喉中的润滑效果。润滑剂优选自身能够与水形成凝胶。润滑剂(如HPMC)在组合物中可以以3重量％以下、优选2重量％以下、最优选为1重量％以下的量存在。优选地，润滑剂(如HPMC)在组合物中以0.1重量％以上、优选0.2重量％以上的量存在。优选地，润滑剂(如HPMC)在组合物中以约0.2重量％～0.6重量％、更优选约0.3重量％～约0.5重量％、更优选约0.35重量％～约0.45重量％、最优选约4重量％的量存在。

优选地，润滑剂包含能够影响凝胶在使用中接触口腔液或咽喉液时的润滑性能的合成纤维素衍生物，例如主要此类合成纤维素衍生物组成(例如由其组成)。所述纤维素衍生物包括例如具有水保持作用的亲水性纤维素衍生物，如羧基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)以及它们的组合。已知HPMC在食品工业中作为胶凝剂。已经发现HPMC在由其它胶凝剂形成的凝胶中作为润滑剂时惊人有效。胶凝剂在组合物中优选以0.1重量％～5重量％、优选0.2重量％～1.5重量％、最优选约0.3重量％～0.7重量％的量存在。

优选地，组合物包含明胶和HPMC，更优选主要由明胶和HPMC组成(例如由其组成)。已经发现该组合特别有效，这是因为所述组合物具有足以用于适当操作的结构完整性，并且能成功地辅助吞咽原本难以吞咽的食用物品。在改变明胶和HPMC的相对比例时还可得到进一步改进。已经发现，与对于单独的成分所预期的刚性相比，某些含有上述两种成分的组合物具有令人惊讶的大得多的刚性。据认为，所述两种成分之间存在流变协同作用。另外，除了在某些情况中提供更大的刚性，HPMC还可作为令人惊讶地有效的润滑剂。

优选地，食用凝胶组合物中含有的明胶和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的重量比为约1∶1～约10∶1。更优选地，食用凝胶组合物中含有的明胶和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的重量比(w/w)为约6∶1～约3∶1，可选为约5∶1～约3∶1，可选为约5.5∶1～约3.5∶1。在一个实施方式中，食用凝胶组合物中含有的明胶和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的重量比优选为约4∶1。在一个实施方式中，食用凝胶组合物中含有的明胶和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的重量比优选为约6∶1～约4∶1，可选为约5.5∶1～4.5∶1，最优选为约5∶1。

食用凝胶组合物可主要由明胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和水组成或由明胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和水组成。“主要由”这三种成分组成的组合物包括但不限于含有5重量比％以下的其它成分的组合物，优选含有2重量比％以下的其它成分的组合物，最优选含1重量比％以下的其它成分的组合物。在由明胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和水组成的组合物中，没有可以检测到的其它成分。

在一个优选的实施方式中，当彼此接触时，凝胶不与药物或其包衣反应，并且/或者降低其在进入口腔时的粘着性以便利于吞咽。凝胶优选不含有任何糖，这使凝胶适用于那些控制饮食中的患者。凝胶优选不含有无机盐，例如氯化钠。

食用凝胶组合物可还含有一种或多种添加剂，例如一种或多种调味剂和/或一种或多种防腐剂。此类调味剂和防腐剂可选自任何适用于对受试对象(人类或动物)口服施用的物质。所述一种或多种防腐剂优选缓和或阻止微生物生长，例如细菌和/或真菌生长。

组合物或丸剂优选具有足够的结构完整性，该结构完整性使其不会在摄入时崩解或将颗粒落进食道。这样，便降低了将颗粒吸入肺部的危险，而且凝胶也可起到容纳从组合物中所含剂型内脱落的任何颗粒的作用。

本发明的一个重要优点是避免将颗粒经由气管和喉吸入肺部。有关吞咽障碍的若干研究已经将丸剂粘稠度的影响与吞咽过程的生理学进行了关联。据观察，即使存在吞咽功能受损的情况下，液体丸剂也可轻易地运动通过口腔，但是由于过早的咽部漏气而造成了更高的喉气管吸气的风险。将未消毒的药物或食品吸入肺部增加了上呼吸道和下呼吸道的感染的机会，例如肺炎。

另外，患者或护理人员可能会采取压碎片剂或打开胶囊的方式来辅助药物的施用。这样的举动可能是危险的，因为同时释放缓释药物的所有内容物会导致药物水平高于最佳值。而且，某些包衣片剂含有因胃的pH而失活或在胃中具有刺激性的药物，这也可能引发副作用。尽管有这些事实证据，但在吞咽困难的情况中，护士和护理人员在施用药物时压碎药片仍是常见的做法(Mistry等，1995；Belknap等，1997；Tissot等，1999；Wright，2002；Kirkevold和Engedal，2005)。

使用本发明的凝胶使得待施用的固体剂型无需压碎，无需破坏或损坏固体剂型的肠溶衣或缓释包衣，并且无需采取液体制剂，此类液体制剂通常更昂贵且缺少固体剂型的肠溶衣或缓释包衣。由于将零散的颗粒容纳于凝胶中并且避免了将剂型压碎，本发明也显著降低了吸入颗粒的风险。

较高的丸剂粘度引发了吞咽行为的若干改变，并因为对反射作用给予了更长的时间而有助于吞咽的触发(Logemann，1983)。使用测压法或影像荧光检查法(videofluoroscopy)的研究表明，口咽肌肉活动伴随着丸剂粘度的增大而增加(Cooke等，1989；Lazarus等，1993)。在存在较高丸剂粘度时，舌根-咽壁收缩增加，蠕动波的持续时间延长，食道蠕动波的速度减慢，食道上部的打开延长(Kuhlemeier等，2001)。即使在存在吞咽反射受损的情况下，液体丸剂也应轻易地运动通过口腔；但是，由于丧失对丸剂的控制而可能发生因过早的咽部漏气而造成的较高的喉气管吸气的风险。如果丸剂粘稠度增大，则舌头对丸剂的控制将变得更容易(Miller和Watkin，1996)。

因此可以显见，出于吞咽障碍患者的安全吞咽而提高粘度是重要的，而且需要避免洒入肺部的细小丸剂(Deward和Joyce，2006)。另外，粘度过大的丸剂需要较大的能量吞咽，因而也应予以避免(Miller和Watkin，1996)。

用于本发明的凝胶优选被选择来具有相对较大的粘度，以使在咽喉中的通过时间相对于常规剂型变慢，从而给予气道更多的时间关闭并予以保护而避免不必要的颗粒的吸入。同时，凝胶在接触口腔和咽喉的液体时的膨胀增大了润滑性并减少了凝胶的粘着性，使得即使在吞咽功能中度或严重受损的患者吞咽时，待吞咽的丸剂对咽喉内表面的粘着也充分降低。

优选地，凹处为狭缝或孔隙，其可通过使用具有适当突起的模具在例如从液体预凝胶混合物形成凝胶组合物时形成，以使得当从模具中移除凝胶时，组合物的表面存有凹处。作为另一种选择，凹处可以通过在模具中固化预凝胶并随后在组合物中切割出凹处(如切口或孔隙)而形成。技术人员可使用任何适当的仪器切割出凹处，如锋利的刀刃。凹处可通过手工或机械设备(如自动化装置)制成。

剂型可包括任何固体或半固体药物剂型，所述药物剂型可包含药物可接受的赋形剂和活性成分。剂型可以为任何本领域技术人员已知的形式，如粉剂、片剂、丸剂或胶囊。剂型可以为单元剂型。“单元剂型”包括但不限于，适用作人类受试对象和其它哺乳动物的单剂量的物理离散单元，其中每一单元含有经计算可产生所需治疗效果的预定量的活性材料并结合有适当的药物赋形剂(如片剂、胶囊和安瓿)。在一个实施方式中，剂型可含有药物活性成分，或者主要由其组成或由其组成。如果剂型主要由药物活性成分组成，这包括了含有药物活性成分并含有优选小于5重量％、更优选小于2重量％的其它成分的剂型。剂型可以在即将施用前与食用组合物进行结合，例如在服用食用组合物前30分钟以内，优选15分钟以内，更优选5分钟以内。

在一个实施方式中，本发明提供了包含本发明的组合物和药物活性成分、主要由其组成或由其组成的剂型。可用本发明的组合物包覆药物活性成分。可使药物活性成分散布于整个本发明的组合物中。在一个实施方式中，可使药物活性成分(可选地以其纯净形式)在即将对受试对象口服施用组合物前加入该组合物中。

优选使用一种或多种下述方法制备食用组合物。

凝胶组合物可以具有任何使其能被吞咽的适当的尺寸和形状。可将凝胶组合物称为施用单元。优选地，施用单元的最小直径约为0.5cm。优选地，施用单元的最大直径约为1.5cm。凹处可以为沿组合物表面的经测定长度约为0.3cm～1cm的切口或孔隙。凹处或孔隙的深度可以约为0.2cm～0.7cm。其宽度可为0cm(即，其中两壁紧贴且需要分开以嵌入剂量单元的切口)或大于0cm，至多约0.3cm。施用单元可以具有接近半球形的形状，即具有带有平底和圆形部分的形状。凹处优选在平底内形成。施用单元可具有细长形状。这种形状可以为圆柱形，且凹处可以可选地存在于柱体的平面末端上，或存在于圆柱的曲面侧。施用单元可具有圆柱部分，并且该单元的一个或两个末端可以向内逐渐变细，例如呈子弹形。圆柱的直径可以大于或小于圆柱的长度(沿轴测量)。施用单元的最大尺寸可以为1.5cm以下。如果处于圆柱形式，圆柱的直径可以为0.5cm～1cm，优选为约0.75cm。凹处可以为具有与圆形片剂或胶囊相符的形状的孔隙。圆柱的长度可以为1.5cm以下；所述长度优选为0.5cm以上。

本发明提供了一种制备对有吞咽困难的受试对象口服施用的食用凝胶组合物的方法，所述方法包括：提供用于形成凝胶的液体预凝胶组合物；然后：

(i)在模具中固化预凝胶组合物，从而在已固化食用凝胶组合物中形成用于接受剂型的凹处；或者

(ii)在模具中固化预凝胶组合物，并例如通过在凝胶中切割出凹处而在已固化凝胶中形成凹处。

本发明提供了一种制备对有吞咽困难的受试对象口服施用的食用凝胶组合物的方法，所述方法包括：

提供含有胶凝剂、水和润滑剂的液体预凝胶组合物；并在模具中固化预凝胶组合物。可选地，可通过下述方法中的任一方法在凝胶组合物中形成凹处：

(i)在模具中固化预凝胶组合物，从而在固化食用凝胶组合物中形成用于接受剂型的凹处；或者

(ii)在模具中固化预凝胶组合物，并例如通过在凝胶中切割出凹处而在固化凝胶中形成凹处。

胶凝剂可以如本文所述。润滑剂可以如本文所述。所述方法可包括：形成胶凝剂的水性液体预凝胶混合物，并将此混合物与润滑剂混合。如果润滑剂与水形成凝胶，可形成含有胶凝剂和润滑剂的水性预凝胶混合物，随后可使其进行固化。所述方法可涉及形成胶凝剂的水性液体预凝胶混合物和形成润滑剂的水性液体预凝胶混合物，并将这两种预凝胶混合物混合，随后可使其进行固化。

本发明还提供了一种对有吞咽困难的受试对象施用剂型的方法，所述方法包括：

提供本发明的组合物，所述组合物具有与所述组合物结合的剂型；

对受试对象口服施用组合物。

本发明还提供了一种治疗有吞咽困难和可选的相关病症的方法，所述方法包括口服施用具有与本发明的组合物结合的剂型的所述组合物，所述剂型用于治疗吞咽困难和/或相关病症。

剂型可与组合物结合。“结合”包括但不限于相互接触，从而与不存在所述组合物的剂型的吞咽容易性相比，所述剂型的容易性吞咽容易性得到改善。剂型可以全部或部分地由本发明的组合物包覆。剂型可存在于本发明的组合物的凹处内。可将剂型全部或部分包封于本发明的组合物中(例如凹处内)。优选本发明的组合物叠加于剂型的至少部分上。优选地，覆在剂型上的凝胶组合物的厚度为约0.2mm～5mm，优选为1mm～3mm。

本发明可用于治疗有吞咽困难和/或其它病症的受试对象，所述其它病症可以是与吞咽困难相关的病症，也可以是与吞咽困难不相关的病症。本发明还提供了本发明的组合物在制造治疗有吞咽困难和/或其它病症的受试对象的药物中的用途，所述其它病症可以是与吞咽困难相关的病症，也可以是与吞咽困难不相关的病症。优选地，剂型与所述组合物相结合，且该剂型用于治疗吞咽困难和其它病症。其它病症可为相关病症，即与吞咽困难相关并且可引发吞咽困难的病症。

所述相关病症可选自钝性喉损伤、手术引起的损伤、脑卒中、多发性硬化、阿斯伯格综合征、食道癌、喉癌、查加斯病、乳糜泻、囊性纤维化、亨廷顿病、尼曼-皮克病、诸如肌萎缩性脊髓侧索硬化症等神经性病况、阿尔茨海默病和帕金森病、肥胖症、赖利-戴综合征、高胆固醇、谷物过敏和谷物敏感、硬皮病和糖尿病。

本发明还提供了含有本发明的食用组合物的包装品。优选地，食用组合物的至少一部分暴露在外，且凹处存在于食用组合物的暴露部分上。包装品可含有容纳本发明的凝胶组合物的基体和可移除的盖。凝胶中的凹处在移除盖时暴露在外。

所述包装品可含有：

(i)具有一个或多个包含本发明凝胶组合物的凹陷的基体，所述组合物中具有用于嵌入剂型的凹处；以及

(ii)可移除的盖，使得在移除盖时，将凹处暴露在外，以允许向凹处内加入剂型。

包装品的基体优选为可变形的，以使在可选地将剂型嵌入凹处后，能从基体中排出凝胶组合物。基体优选含有塑料。合适的塑料为本领域技术人员所已知。可移除的盖优选含有金属箔。合适的金属箔为本领域技术人员所已知。包装品可以为本领域技术人员已知的“泡罩包装”的形式。本发明的组合物可在包装品中由预凝胶形成；包装品可充当成型过程中的模具。

本发明还提供了用于测试组合物能被吞咽的容易性的设备，所述设备包含：

用于测量组合物的抗剪切性的分析器，所述分析器含有可以恒速向下移动预定距离的探针，以及

具有上方入口的基本垂直的空心管，将所述探针和空心管布置来使得可将组合物放置在管的上方入口处，并能使所述组合物在管内垂直向下移动以使所述组合物被恒速推送通过所述管的预定距离，并且在此距离内通过分析器测定抗剪切性。探针优选具有与导管相同的截面形状(如圆柱形)，所述探针的直径稍小于管的内径(如比内径小0.1mm～2mm)。

所述管可以为圆柱形管，直径优选为10mm～30mm，优选为约15mm～25mm。探针移动的距离优选为10mm～30mm，优选约为20mm。速度优选为10mm/s～30mm/s，优选为15mm/s～25mm/s，优选约为20mm/s。优选的是，所述管的上部向外逐渐变细，优选上部为圆锥形。所述管优选含有塑料，优选为聚(甲基丙烯酸甲酯)，也称为Perspex或丙烯酸塑料(acrylic)。可使用任何适当的塑料。分析器可具有实施例中所述的质感分析器(Texture analyzer)的任何一种或多种特性。管的长度优选为30mm～60mm，优选为40mm～60mm。管的长度比预定距离长。所述管优选包含一个或多个孔隙，以使空气在组合物向下通过管时流出该管。孔隙优选位于管的底部内或在管的侧壁上，优选处在距底部2cm以内。

本发明还提供了一种用于测试组合物能被吞咽的容易性的方法，所述方法包括：

提供本发明的设备，

将组合物放置在所述空心管的上方入口处，使用探针以恒速使组合物沿管向下移动预定距离，并在所述距离内测定抗剪切性。

优选的是，组合物的形状和直径使得组合物在没有来自探针的任何压力时可停留于管的上方入口处，然而当探针施加向下方向的力时组合物可沿管移动。组合物的形状优选为圆柱形。优选的是，所述组合物(优选为圆柱形)的最大直径大于管的内径，优选比管内径大0.2mm～20mm，优选比管内径大0.5mm～15mm，优选比管内径大约10mm。优选的是，所述组合物(优选为圆柱形)的高度为5mm～15mm，优选为约10mm～14mm，更优选为约12mm。

在一种改进中，可将本发明的任一方面中的“剂型”另解读为指代任何固体状可摄取的物品。所述固体状可摄取的物品包括但不限于固体药剂、固体食品、固体零食或甜品、固体食物补剂形式等。固体药剂可包括例如片剂和胶囊。

实施例和附图详述

材料

表1使用的材料

实施例1：凝胶材料

凝胶制备方法：将制备某一浓度所必需的水的总量分为两份相等的体积：一份用于制备纯HPMC，一份用于制备纯明胶。首先将HPMC(以所得到的原样使用)分散于2/3的水中(80℃～85℃)，搅拌30分钟，使其在室温冷却，然后倒入水至达到所需体积。通过在70℃搅拌溶液10分钟制备明胶凝胶。然后将获得的两种溶液混合然后凝胶化，并使其在室温形成凝胶，然后在10℃贮存24小时。

实例：为了制备100ml由2重量％的明胶和0.5重量％的HPMC制得的凝胶，在室温下使用：

2g明胶，

0.5g HPMC，

97.5ml蒸馏水。

所述制备方法如下。将实施例1的样品在圆柱形模具中成型，以形成直径为30mm～31mm、高度为11mm～12mm的样品。

实施例2：替代性凝胶材料

根据实施例1制备凝胶，不同之处在于，预凝胶混合物中没有加入HPMC。该凝胶含有2.5重量％的明胶。使用与实施例1相同的温度和条件，由2.5g明胶在97.5ml水中形成所述凝胶。

实施例2的样品在圆柱形模具中成型，以形成直径为30mm～31mm、高度为11mm～12mm的样品。

实施例3：模拟吞咽测试

圆柱形(模型)细节：模型由塑料装置(见图1)组成，并且该塑料装置配备有仪器质地分析器(TA-XT plus型)。模型本身由两部分组成：具有锥形的顶部和内径为20mm、高度为50mm的圆柱形下部，且在底部周边具有4个孔(每一个直径约为1mm)。整个模型是塑料的而且是空心的。将模型设计为能够保持样品，并能够容纳直径20mm的圆柱形探针(由仪器制造商Stable Micro Systems提供的标准透明塑胶(perspex)探针)。在测试期间，将所述模型放置于仪器质地分析器平台上的固定支撑体上，而且其上方的探针受仪器的5Kg载荷单元的控制，并能够将样品推入模型。

测试方法：将样品放置于透明塑胶装置主体结构的顶部，并受到因探针运动的剪切，所述探针由仪器控制并将探针推入模型的圆柱形部分。探针头与模型的圆柱形部分紧密配合，并且在所述布置下可由仪器软件精确记录对物质施加的剪切量。编程来使得探针以规定且恒定的速度运动至选定的深度(下文报道测试参数)，而样品由于受控力的作用而受到了质地分析器仪器施加的剪切。然后将与质地分析器的载荷单元连接的圆柱形探针放置为紧邻样品表面而不与其接触。当测试开始时，探针开始以选定速度运动，并下降至规定距离。样品与探针接触然后受到受控的剪切。

测量：对于限定的形变，确定凝胶对剪切的抗性值。在所述布置下对样品施加的剪切量由质地分析器精确控制并记录。样品对剪切的抗性值作为在规定探针速度为获得特定形变所必需的最大力(以克表示)而给出。

表2：测试方法细节

模式	测量压缩时的力
		选项	返回开始
测试前速度	3mm/s
		测试速度	20mm/s
测试后速度	20mm/s
		距离(深度)	20mm
触发类型	自动-10g
		皮重模式	自动
数据获取速率	200pps
		附件	使用5Kg载荷单元的直径20mm的圆柱透明塑胶探针

测试机详情：仪器质地分析器(型号：TA.XT Plus，见图2)和软件Texture Expert Exponent Software均由英国萨里郡Godalming的StableMicro Systems，Ltd设计。

表3：仪器质地分析器(TA-XT plus型)说明

(上述仪器说明自2007年10月10日可在网站http://www.texturetechnologies.com/上以公开方式获得)

结果：在模拟咽喉环境的湿润条件下，推动实施例1的组合物需要的平均(sd)力为252.23±31.5克，相比之下，干燥条件下的平均力为320.69±63.8克(p＜0.05，独立样品t检验)。在湿润和干燥条件下，不带添加剂的制剂所需要的平均(sd)力分别为639.9克(311.8)和468.23克(101.9)(p＝0.154，独立样品t检验)(见图3)。而且，膨胀数据(见图4；应注意的是应将图4中“2重量％的纯明胶凝胶替换为“2.5重量％的纯明胶凝胶”)显示，凝胶在接触水时膨胀，且重量随时间线性增长(1小时内＞14％)，这表明了在整个测试期间介质以相同的方式渗入凝胶；然而，渗透速度随时间增加。

结论：所述创新性体外模型操作简单，并提供了良好的再现性和准确性。所述模型表明，与只含有明胶的组合物相比，含有明胶和HPMC的组合物能够更容易地进行吞咽。另外，膨胀研究清楚地显示出所述制剂的吸水能力。

实施例4：对凝胶粘稠性和丸剂尺寸的作用的研究

施用处于本发明的凝胶内的片剂或胶囊(如图5和图6所示)的潜在优点在于：

·较高的片剂重量并因而降低输送时间(即吞咽时间)

·稍有增大的丸剂尺寸并因而使小片剂更易于控制

·保证丸剂运动不会过快的适当的粘度，并因而提供气道安全关闭的时间

·提高片剂或胶囊在接触唾液后的光滑度，并因此降低为促进吞咽而对水的需求

·在药物和口腔粘膜之间提供屏障，并因而防止局部刺激并掩蔽药物的味道。

为了获得适于有吞咽困难的人的制剂，据认为在制剂开发中主要相关的是两种制剂性能，即凝胶粘稠度和凝胶尺寸。首先，据设想，最终制剂的适宜质地为至少适度较软的凝胶以提高吞咽的容易性，然而同时其质地应使得在吞咽过程不会在咽喉内侧遗留残渣。事实上，尤其在患有吞咽障碍的受试对象中，吸入小颗粒(或小凝胶片)的风险很高。

另外，据认为，理想的凝胶尺寸具有与人类咽喉截面相似的直径，以避免在口腔中时对其咀嚼的自然趋势。同时，其尺寸必须选择来使得凝胶能够将片剂或胶囊保持于其内。就所述制剂可采用的最为适宜的凝胶尺寸而言，与吞咽障碍有关的文献代表了主要信息来源。最为常见的是，这些研究报道了有关诸如酸奶等液体或粘性丸剂(Miquelin等，2001)的数据，而非固体丸剂的数据。然而，也存在其它实例，如Bardan等(2004)进行的研究，他们通过使用测压-荧光透视法研究了青年和老年受试对象在吞咽15ml液体和20mm直径的固体丸剂时吞咽的咽部阶段中的丸剂运动学。另外，在Chen(2008)的综述中报道了标准咽部截面直径量度值为约0.02m，这用于计算口腔中水的湍流的雷诺数。在一项使用生物磁方法以计算咽部团流的研究中假定了相同的咽部尺寸(Miquelin等，2001)。因此，为进行进一步的制剂表征，认为具有与所述值相近尺寸的凝胶是适当的，并因此采用了这种凝胶。

作为所述凝胶的临床应用的先决条件，据认为相关的是确定其在健康成年人吞咽过程中的体内行为，以便研究与所吞咽凝胶的尺寸和质地相关的有效性、安全性和偏好。因此，在Norfolk&Norwich UniversityHospital(NNUH，Norwich)的耳鼻喉科使用诊断技术纤维内窥镜吞咽检查

进行了对健康志愿者的临床试验(见下文详述)。

口腔中的感受器对丸剂的不同特性作出反应，并且触觉反馈在启动吞咽前确定了丸剂的正确尺寸和位置(Fillion和Kilcast，2001)。因此，为了提高吞咽能力下降和/或感官感受下降的患者对制剂的接受能力，在临床试验中还通过使用不记名问卷研究了对所述新型制剂的口服感官反馈。对于每个参与者都进行问卷调查，以通过使用辨别法和描述法评价所述制剂的感官感受。一般而言，描述法旨在鉴别或确定特定的丸剂特征的存在；而辨别测试只是表明受测产品是否被感知为不同的(Piggott等，1998)。

目的

所述临床试验的目的在于：

■使凝胶的体内表现可视化。

■确定所述凝胶的最佳特征。

■确定对凝胶强度和尺寸的改变如何增加凝胶破裂可能性，和凝胶的片剂分离如何影响吞咽速率。

■评估患者的吞咽感受。

方法

研究负责人(CI)在咨询研究团队后开发出试验方案。将该方案成功提交至当地道德和管理委员会。

入选标准

在试验开始前，研究团队内部讨论了临床试验中监管人的参与，以避免任何可能由于他们的参与而在研究中出现偏见的风险。首先，在进行临床试验前主要相关的是，研究团队没有优选的最终制剂特征。因此，据认为，在监管人没有对其偏好的先入为主的看法时，就不存在引入偏见的风险。另外，为了保证最大限度的隐私，决定安排两个单独的检查，以使每个参与者没有机会受到他人回答的影响。关于

如Dodds(1989)所报道，吞咽的咽部阶段和食道阶段均是完全不由自主的，并且吞咽中心程序通过迷走神经发出的信号调节咽腔和食道的蠕动收缩。因此，基于此证据，确定的是在临床试验中不存在以自主动作主动协调或控制吞咽过程的可能性。

材料

临床试验中的测试产品由两种成分在蒸馏水中制得：由动物皮、肌腱和软骨得到的明胶；具体而言，本制剂中使用的类型由猪皮得到；以及源自纤维素(绿色植物的主要成分)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。明胶和HPMC均为GRAS产品，这表明美国食品与药物管理局(FDA)将其指定为在其预定用途的条件下“一般认为安全”(Cheeseman和Wallwork，2002)。明胶和HPMC广泛用于药物和食品行业中，这保证了对其性能的最佳认知；然而，明胶和HPMC的组合具有创新性，并因而在本文中研究了其作为混合物的性能。上述两种聚合物的选择分别出于以下因素：接触流体时的快速溶解速率和高膨胀性；以及它们在特定浓度下混合在一起时形成软凝胶的能力和在体温快速溶解的能力。

羟丙基甲基纤维素(HPMC)

诸如HPMC等纤维素醚为源自纤维素(自然界中最为丰富的聚合物)的水溶性聚合物。纤维素醚作为增稠剂、粘合剂、成膜剂等而广泛用于各种应用中，以及其它多种食品应用和药物应用中(National OrganicStandards Board Technical Advisory Panel Review，2002)。作为食品和药物添加剂时，纤维素醚不对食品加入任何口味，但是可改善质地上的性质。

明胶(A型)

明胶为通过对胶原蛋白的热变性而获得的基本纯净的蛋白质食品成分(Gilsenan和Ross-Murphy，2001)。在明胶中，一旦在形成足量的连接点而可形成三维网络并且更多分子随时间推移而形成有序结构时，则可获得凝胶刚性。明胶与水可形成热可逆凝胶，所得凝胶的融化温度低于体温(＜35℃)，这赋予了明胶产品独特的感官性能和口味释放。“入口即化现象”、热可逆性和冷却时胶凝的能力这些表征明胶的独特性能使得上述的大量功能得以实现。最后，选择明胶用于此类制剂主要出于以下三种性能：无嗅、无味且融化温度在体温(Wiley和Sons，2000)。

产品品质

此外，对于所述涉及人类参与的临床试验，采取了措施以通过材料生物相容性和高品质来保证参与者的健康和安全。因此，仔细研究了来自产品制造商的化验证书(COA)和产品信息页，并由CI和研究团队鉴别了其适用性。

使用无嗅无味的来自猪皮的A型明胶。在整个研究中都使用来自同一批次的该类型明胶(CAS号：90007-70-8)，所述明胶为Sigma(UK)提供的035K0195，并且收到即用。产品为淡黄色粉末，平均分子量为50,000～100,000。以下说明来自化验证书(COA)和原产地证书：外观：暗白色；溶解度：淡黄色轻微雾状；以缩二脲计蛋白质：82％；凝胶强度(布卢姆胶凝计)：292；推荐的复测日期：2010年5月；QC发布日期：2005年5月。

本研究中使用的羟丙基甲基纤维素(HPMC)为Methocel型K4MPremium EP，所述HPMC含有：22％甲氧基和7.0％～12％羟丙基。在整个研究中都使用来自同一批次的该类型HPMC(USP 2208型)：SC28012N12，所述批次由Colorcon(陶氏化学公司的商标)提供，并收到即用。以下信息得自其产品说明页：说明：白色至略暗白色，纤维粉末或粒状粉末；pH(1％溶液)：5.5～8.0；鉴定：满足USP和PhEur的要求；保存期：在密闭容器中保存时推荐为5年。

混合物制备方法使用的参考文献：

“The Dow Chemical Company”：“Technical Handbook-METHOCELCellulose Ethers”.美国印刷，2002年9月出版.第192-01062-0902号表.

Gilsenan，Paula M.和Ross-Murphy，S.B.(2001)“Shear creep of gelatingels from mammalian and piscine collagens”，International Journal ofBiological Macromolecules，29(1)，53-61.

溶剂

临床试验的两个日期中使用的每一批次的制备使用了一个批次的饮用水。

样品制备方法

所述制备方法由下述步骤组成：在受控温度根据科技文献*分别制备两种溶液，以及在凝胶化发生前以精确的比例混合两种溶液。对于本研究，通过研究负责人(CI)开发的简单标准制备方法，以及最佳的卫生条件和低温下短时间贮存(最多24小时)而保证样品的高品质。

在

检查即将开始前，将50mg来自Norbrook(NorbrookLaboratories Limited，Newry，Co.Down，北爱尔兰)的抗坏血酸BP(维生素C)(直径约8mm，厚约3mm)封装入凝胶中。

在两次检查的每一次之前的24小时制备样品批次，并在受控温度贮存过夜。在NNUH的临床当日，在NNUH将样品转移至可移动的冰箱内，并在受控温度贮存直至进行检查。使用薄金属刮刀由顶部切割凝胶并贯穿至中心，以将片剂嵌入凝胶。将片剂推入该狭缝内。

标准操作程序(SOP)

标准操作程序(SOP)由道德委员会和地区NHS管理委员会批准，并且为保证GLP，在批次样品制备中CI严格遵循此标准操作程序(SOP)。NNUH的消毒科(SSD)提供了样品制备过程中使用的所有消毒容器和手套(EC标记)。所有使用的刮刀和搅拌磁子均在消毒科进行消毒、密封和标记，并且只使用一次。CI和室内其他人员(AM)在制备期间均穿着工作服，并佩戴手套。

为了保证制备最高的制剂含量的精度，重量和体积由CI进行测量，随后由整个样品制备过程中都在场的第二药剂师(AM)进行复核。在批次页中精确地做记录。

样品顺序

通过改变样品吞咽的下述3个特性，将析因设计(factorial design)用于产生8种不同的排列方式：

·凝胶的强度(使2％～3％的明胶分别与0.5重量％～0.3重量％的HPMC混合)

·吞咽期间是否存在水(20ml)；

·相对较小或较大的凝胶尺寸(直径20mm或25mm×厚度11mm)。

期望每一位参与者一轮吞咽一组8个样品的样品组，所述样品以随机顺序给出，然后第二轮吞咽另外8个样品，即每位参与者吞咽16个样品。不管尺寸如何，所有16个凝胶样品都包含50mg维生素C片剂。在研究开始前使排列的顺序随机化。每个参与者对每种排列经历两次。

随机化

所用析因设计是指存在三个因素时有8种不同的可能排列，每种排列只对每位志愿者重复一次，即每位志愿者进行16次吞咽。其设计目的在于：确定凝胶的强度是否足以保持片剂且不会在吞咽时破裂；确定健康志愿者对什么尺寸的凝胶感觉舒适；还确定与水一同吞咽凝胶是否使吞咽更容易或者唾液本身是否已足够。

检查期间给水

基于对健康人士和吞咽障碍患者的临床试验的其它研究已报道的证据(Adnerhill等，1989；Robbins等，1987；Logemann，1986)，给予参与者的水量为20ml。水装于杯中以供给参与者，并同时以随机顺序提供一半样品。

程序

临床试验中采用的程序遵循了标准

方案，并使得样品在吞咽期间在咽喉内的输送能被可视化。高级治疗师将直径3mm～4mm的内窥镜管(telescope)安全地沿鼻孔向上插入并插至咽喉后部上方，同时参与者处于坐姿并能够拿起水杯并吞咽CI逐个在汤匙上给予的样品。在录影带上记录影像并同时在屏幕上显示，并由治疗师、参与者和CI实时观看。整个程序由NNUH高级言语治疗师实施。下表4报道了样品数目、类型和尺寸的细节。

表4：以随机顺序给予每位参与者的样品的特征

在每次吞咽过程中经由

记录以下情况：

·进入和离开咽喉时凝胶是否完整；

·进入和离开咽喉时片剂是否处于凝胶内；

·摄影时间，即吞咽时间。

问卷开发和实施

临床试验中使用的问卷由研究团队设计，以研究诸如剂型舒适度、粘着性和吞咽容易性等标准，据信这些标准将得到改善。每一问卷包括5个问题，在每一次吞咽样品后，对参与者提问这些问题(见表5)。提问的5个问题中的3个问题使用了量表，要求参与者在五级李克特量表中表达他/她的看法，所述量表包括观点“强烈赞同、赞同、不确定、反对、强烈反对”(Smith，2002)。为了使参与者能够评估其经历而选择这种类型的答案，而最后两个问题(Q4和Q5)以“是”或“否”为答案。

表5：每次FEES检查期间所用问卷

结果

在32个施用的样品中，在吞咽中7个实例中剂型破裂，8个实例中片剂与凝胶分离。表6提供了不同条件对分离和破裂的作用的总结。没有发现明确的关系，但是似乎较硬的凝胶有破裂的趋势，而且类似地，较大和较硬的凝胶在吞咽期间更有可能与片剂分离。二元逻辑回归分析发现没有变量(水的存在、尺寸或硬度)能够预测凝胶是否将破裂或分离。

表6：不同凝胶条件对分离和破裂的影响

*Fisher精度

图7～图15提供了不同条件下对吞咽容易性、舒适度和粘着性的看法的总结。可以看出，水的存在似乎与舒适度或容易性无关，但是存在对较小、较软凝胶的偏好。尺寸似乎与粘着性无关，而且较软凝胶让人感觉发粘。

使用反向消元的回归分析发现，尺寸和硬度为与舒适度显著相关的因素(分别为p＜0.001且p＝0.097)，较小尺寸使调查对象在李克特量表上平均上移2级，而较硬凝胶使调查对象在李克特量表上平均下移0.5级。发现尺寸(图8和图11)、水的存在(图7和图10)和硬度(图9和图12)全部与吞咽容易度显著相关(三种情况下P＝0.006)。减小凝胶尺寸、降低硬度以及加水送服吞咽均可独立地将吞咽容易性在李克特量表上提高0.8级。发现水的存在(图13)和硬度(图15)与凝胶的感知粘着性显著相关(分别为p＝0.068和0.068)。由较硬凝胶至较软凝胶和由不存在水至存在水，每种情况下的回应提高了2/3级。

讨论

凝胶越小且越软，吞咽的容易性和舒适度越高。虽然水的存在与吞咽的舒适度或容易性无关，但水的存在与感知粘着性相关。这可证明，除非同时提供水，否则所述凝胶不应用于有口腔干燥症(即缺乏唾液)的患者。

在健康志愿者中进行本试验，并且将本试验设计为确定理想的凝胶特征。所述证据支持了凝胶在协助片剂施用上的用途，并表明至今为止开发出的凝胶具有所述作用的潜质。

参考文献

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通过FEES^Z对吞咽障碍的评估

为了确定吞咽障碍的存在，评估症状的根源并确定无症状误吸(silentaspiration)的风险，治疗师可使用若干吞咽的诊断实验室评估以治疗有吞咽障碍的患者。有吞咽困难的患者参与了通常由言语治疗师(SLT)执行的使用液体、固体或半固体材料(取决于能力丧失的程度)测试患者口腔运动功能的临床评价。首先使用如水等低粘度液体以更好地明确误吸的原因，而且更容易为患者所清除。临床床旁检查所受的重要限制在于，不易于确定误吸的存在和严重性(Ott和Pikna，1993)。临床评估对于确定综合进食策略是必要的，但是临床评估通常并不能预测、甚至观察穿透或误吸现象，因而并不能用于评估吞咽的咽部阶段和食道阶段(DeMatteo等，2005)。

纤维内窥镜吞咽检查

是一种评估食物和液体的误吸以及口腔进食期间的任何异常的诊断工具(Langmore，2001)。在标准

检查中，只需要一位言语病例学家(也是内窥镜医师)和另一位协助和喂食患者的人员。进行检查的人处于坐直状态或各种坐姿(通常是他/她正常进食的姿势)，并将内窥镜穿过鼻腔进入口咽部到达会厌软骨后方位点，在此处可使喉部结构清晰可视化(Langmore，2001)。要求患者吞咽不同的丸剂，并使摄像器材记录丸剂的通过。

这种技术能够显示吞咽问题是否与不适当的丸剂推进、丸剂清除、无效的舌推进、喉部抬高或舌骨抬高等有关。在其它情况下，可以理解，所述问题是否与丸剂定时推进和气道保护或这两个事件的适时启动有关(Langmore，2001)。

实施例5：不同凝胶材料的比较测试

材料和方法

由猪皮制得的明胶，获自德国Steinham的Sigma；以及获自Colorcon(陶氏化学公司)，Dartford，Kent的作为Methocel K4M提供的HPMC。整个过程使用Analar^TM水以溶解制剂赋形剂。维生素片剂BP(50mg)得自于本地药店。

使用Stable Micro Systems TA.XT Plus质地分析器进行质地分析。

制备方法由分别制备两个溶液组成。将所需浓度的明胶加入水中2小时以形成分散液，然后在10分钟的轻度混合下(标准实验室型加热搅拌器上标记约为5)加热至70℃，以完成溶解。将所需浓度下HPMC加入已经加热至80℃的水中，在中速混合30分钟(标准实验室型加热搅拌器上标记约为5)，并使之冷却。然后加入冷水以完成溶解。在两个溶液冷却后，将其混合在一起10分钟。然后凝胶在1小时内形成。凝胶在使用前进行冷藏。

实验和结果

请注意，制备了含有2％、3％和5％的明胶凝胶(无HPMC)，并对其进行了评估。这些凝胶均被认为是不适用的，因为在不含有HPMC的情况下质地坚硬而呈橡胶状，似乎不适用于我们的目的。对2％明胶的压缩测试给出的平均读数约为150g/5mm，相比之下含有HPMC(0.4％)的明胶为51g/5mm。对于3％的明胶，结果为210g/5mm，相比之下含有HPMC(0.3％)的明胶为110g/5mm，以及5％的明胶结果为480g/5mm，相比之下含有HPMC(0.5％)的明胶为221g/5mm。由于这些发现没有进一步单独采用明胶。

对明胶和HPMC的许多不同浓度组合采用了多种技术，以确定在患者舒适度和加入所需片剂(采用抗坏血酸或维生素C)的容易性方面理想的凝胶，凝胶的尺寸为直径15mm、深度7mm，片剂的尺寸为直径8mm、深度3mm。这些技术包括压缩模式下的凝胶质地分析，以监测“柔软度”和破碎性。图16显示了向不同浓度HPMC中加入不同浓度明胶的实例。实验中，尝试了0.1％～1％的HPMC浓度，但只有0.4％浓度给出了最好的结果。另外使用的明胶浓度影响了凝胶的柔软度和破碎性。也尝试了1％～10％的明胶浓度，较高浓度的凝胶改善了凝胶开裂的趋势，但却降低了其柔软度。由图16可见，对于含有较高明胶浓度的凝胶需要较高的压力。据发现，50g/5mm～120g/5mm的压力给出了在柔软度和片剂嵌入容易性方面最佳的结果，低于该值时凝胶过软且只为半固体，高于该值时凝胶为非柔性的，由触觉评估可以预测吞咽将很困难。

使用观察性分析监测操作容易性、凝胶感觉、片剂嵌入的容易性和脱水收缩作用(syneresis)的存在(某些凝胶组合中发现的问题)。表7示出了这些观察结果。在此阶段中弃用较高浓度的明胶，因为此类明胶过硬，因此所示结果为明胶浓度为1％～5％时的结果。HPMC浓度为0.1％～2.5％。片剂可更加容易得多地嵌入并保持在较硬凝胶内；但这些凝胶太硬而不能舒服地吞咽。添加有2％明胶的0.4％HPMC的凝胶在可相对容易地嵌入和保持片剂的同时，触摸的弹性很好。

表7：不同组合的明胶/HPMC的观察性分析。在室温对已经静置平衡1小时的凝胶进行实验。

结论

结果显示，在柔软度、破碎性和片剂嵌入容易性方面，添加有2％明胶的0.4％HPMC的组合是理想的。更低或更高的明胶或HPMC浓度使得凝胶就破碎性的增加而言过软，且难以或不能插入片剂，或在吞咽容易性方面过硬。

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除非上文另作说明，以重量计是指重量％。

上文概括性地描述本发明而没有限制本发明。对于本领域技术人员显而易见的变形和改进应包括在本发明所附权利要求书限定的范围内。

Claims

1.一种对有吞咽困难的受试对象口服施用的食用凝胶组合物，其中对所述组合物进行成型和尺寸设定以接纳剂型，

其中所述凝胶是由液体和胶凝剂形成的自支撑的柔性物质，并且

所述组合物中具有提供于其内的用于嵌入剂型的凹处，所述剂型是片剂或胶囊，

其中所述凝胶组合物含有：

所述胶凝剂，

水，和

润滑剂，其中所述润滑剂和所述胶凝剂是不同的材料。

2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述胶凝是水混溶性的。

3.如权利要求1或2所述的组合物，

其中所述胶凝剂选自明胶、藻酸盐、壳聚糖、琼脂、卡拉胶、果胶、结冷胶、葡甘露聚糖、刺槐豆胶和黄原胶，并且

其中所述润滑剂是合成纤维素衍生物，并选自羧基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及它们的组合。

4.如权利要求1所述的组合物，其中所述润滑剂包含羟丙基甲基纤维素。

5.如权利要求1所述的组合物，其中所述凝胶组合物含有明胶和羟丙基甲基纤维素。

6.如权利要求1所述的组合物，其中所述凝胶组合物含有重量比为10:1～1:1的明胶和羟丙基甲基纤维素。

7.如权利要求1所述的组合物，其中所述凝胶组合物含有重量比为6:1～3:1的明胶和羟丙基甲基纤维素。

8.如权利要求1所述的组合物，其中所述凝胶组合物主要由明胶、羟丙基甲基纤维素和水组成。

9.如权利要求1所述的组合物，其中所述凹处为狭缝或孔隙。

10.一种固体可摄取材料的制品，所述制品包括含有润滑性食用凝胶组合物的表面，所述润滑性食用凝胶组合物为权利要求1至9中任一项所述的食用凝胶组合物，其中存在凝胶的所述表面区域足以使有吞咽困难的受试对象能够吞咽所述制品，其中在设置在上述润滑性食用凝胶组合物中的所述凹处中嵌入片剂或胶囊。

11.一种制备用于对有吞咽困难的受试对象口服施用的食用凝胶组合物的方法，所述方法包括：

提供含有胶凝剂、水和润滑剂的液体预凝胶组合物；以及

在模具中固化所述预凝胶组合物，

其中，通过下述方法中的任一方法在所述凝胶组合物中形成凹处：

(ii)在模具中固化预凝胶组合物，并在固化凝胶中形成凹处，

并且其中所述润滑剂和所述胶凝剂是不同的材料。

12.如权利要求11所述的制备食用凝胶组合物的方法，其中所述润滑剂含有羟丙基甲基纤维素。

13.如权利要求1～9中任一项所限定的组合物在制造用于治疗有吞咽困难和/或其它病症的受试对象的药剂上的用途，

其中所述剂型与用于治疗吞咽困难和/或其它病症的所述组合物相结合，其中所述剂型是嵌入在设置于所述组合物中的凹处的片剂或胶囊，

并且所述其它病症为与吞咽困难相关的病症，并选自钝性喉损伤、手术引起的损伤、脑卒中、多发性硬化、阿斯伯格综合征、食道癌、喉癌、查加斯病、乳糜泻、囊性纤维化、亨廷顿病、尼曼-皮克病、神经性病况、阿尔茨海默病和帕金森病、肥胖症、赖利-戴综合征、高胆固醇、谷物过敏和谷物敏感、硬皮病和糖尿病。

14.如权利要求13所述的用途，其中所述神经性病况为肌萎缩性脊髓侧索硬化症。

15.一种包装品，所述包装品含有如权利要求1～9中任一项所限定的组合物，其中所述食用组合物的至少一部分暴露在外，并且所述凹处存在于所述食用组合物暴露在外的部分。

16.如权利要求15所述的包装品，其中所述包装品包含：

(i)具有一个或多个包含凝胶组合物的凹陷的基体，所述凝胶组合物是如权利要求1～9中任一项所限定的凝胶组合物，所述组合物中具有用于嵌入剂型的所述凹处；以及

(ii)可移除的盖，使得在移除盖时将凹处暴露在外，以允许向凹处内嵌入所述剂型。

17.如权利要求16所述的包装品，其中所述基体能够变形，以使得能从基体中排出所述凝胶组合物，且可选地在将所述剂型嵌入凹处后能从基体中排出所述凝胶组合物。

18.如权利要求17所述的包装品，其中所述基体含有塑料。

19.如权利要求16、17或18所述的包装品，其中可移除的盖含有金属箔。