CN101938986A - 包含碱性氨基酸和可溶性碳酸盐的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含游离或盐形式的碱性氨基酸和可溶性碳酸盐或碳酸氢盐的组合物。

Description

包含碱性氨基酸和可溶性碳酸盐的组合物
本申请要求2008年2月8日提交的美国专利申请系列号61/027,424的权益，其内容通过引用结合至本文。
发明背景
精氨酸和其它碱性氨基酸已经被提议用于口腔护理，并被认为在对抗龋齿形成和牙齿敏感性方面有显著益处。可通过商业途径得到的基于精氨酸的牙膏，例如ProClude
Figure BPA00001197604400011
或DenClude
Figure BPA00001197604400012
，例如含有精氨酸碳酸氢盐；然而，这类盐是昂贵的。
二氧化碳起泡穿过饱和精氨酸水溶液制备精氨酸碳酸氢盐。然而，现有工艺的效率需要改进。首先，现有工艺缓慢，需要24-48个小时完成反应。其次，室温和正常二氧化碳分压下，二氧化碳在水中的溶解度极为有限，溶液达到的最大浓度为约1.2x10-5M。其次，室温下，精氨酸在水中的溶解度仅为约15％重量/重量。制备浓精氨酸碳酸氢盐溶液(例如至少40％)需要向溶液加入精氨酸，从而增加制备时间并需要连续监测反应。
因此，期望开发能取精氨酸益处的优点而减少各种成分的成本的组合物和制剂。
发明简述
本发明包括口腔护理组合物和它们的使用方法，它们有效抑制或减少牙斑的积聚、降低产酸(致龋)菌的水平、使牙齿再矿化和抑制或减少牙龈炎。本发明还包括清洁口腔的组合物和方法，并提供改进的方法，例如通过减少经口腔组织而全身感染的可能性，促进口腔健康和/或全身健康，包括心血管健康。
因此，本发明包括组合物1.0，一种口腔护理组合物，例如洁牙剂，它包含与可溶性碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物在一起的碱性氨基酸，例如呈游离或盐形式的精氨酸，例如精氨酸盐酸盐，其中所述碱性氨基酸的碳酸氢盐原位形成。
“可溶性碳酸盐”表示由碳酸或溶解二氧化碳形成的任何可溶性盐。在水溶液中，碳酸根离子、碳酸氢根离子、二氧化碳和碳酸形成动态平衡。如本文使用，术语“碳酸盐”因此包括碳酸氢盐(HCO3 -)和碳酸盐(CO3 2-)形式及其混合物。可溶性碳酸盐从而包括，例如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸氢钠。
“原位”表示，在组合物中形成的碱性氨基酸的碳酸氢盐。
组合物1.0于是包括例如任何以下组合物：1.0.1.组合物1.0，其中所述碱性氨基酸是精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它们的盐和/或其组合。1.0.2.组合物1.0或1.0.1，其中所述碱性氨基酸具有L-构型。1.0.3.任一前述组合物，其中所述碱性氨基酸是精氨酸。1.0.4.任一前述组合物，其中所述碱性氨基酸是L-精氨酸。1.0.5.任一前述组合物，其中所述碱性氨基酸最初部分或全部以盐形式提供。1.0.6.组合物1.0.5，其中所述碱性氨基酸最初以精氨酸盐酸盐的形式提供给制剂。1.0.7.任一前述组合物，其中所述可溶性碳酸盐是碳酸氢钠。1.0.8.任一前述组合物，其中所述碱性氨基酸以对应于总组合物重量约0.1-约20％，例如约1％重量-约10％重量的量存在，按游离碱形式计算碱性氨基酸的重量。1.0.9.组合物1.0.8，其中所述碱性氨基酸以总组合物重量的约1.5、约3.75、约5或约7.5％重量的量存在。1.0.10.任一前述组合物，包含例如选自氟磷酸盐，例如单氟磷酸钠，氟硅酸盐，例如氟硅酸钠、氟硅酸铵和氟代硫酸盐，例如六氟硫酸盐及其组合的氟离子来源，例如其中所述氟离子共价连结至另一原子。1.0.11.组合物1.0.10，其中所述氟化物盐是单氟磷酸钠。1.0.12.任一前述组合物，其中氟化物盐以总组合物重量的约0.01％重量-约2％重量的量存在。1.0.13.任一前述组合物，其中氟化物盐以总组合物重量的约0.1-约0.2％重量的量提供氟离子。1.0.14.任一前述组合物，其中所述可溶性氟化物盐以约50-约25,000ppm的量提供氟离子。1.0.15.任一前述组合物，它是具有约750-约2000ppm可用的氟离子的洁牙剂。1.0.16.任一前述组合物，其中所述组合物包含约1000-约1500ppm氟离子。1.0.17.任一前述组合物，其中所述组合物包含约1450ppm氟离子。1.0.18.任一前述组合物，其中pH为约6-约9。1.0.19.任一前述组合物，其中pH为约8-约9。1.0.20.任一前述组合物，该组合物还包含研磨剂或微粒。1.0.21.上述组合物，其中所述研磨剂或微粒选自碳酸氢钠、磷酸钙(例如磷酸氢钙二水合物)、硫酸钙、碳酸钙、羟基磷灰石、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如水合二氧化硅)、氧化铁、氧化铝、珍珠岩、塑料颗粒，例如聚乙烯及其组合。1.0.22.上述组合物，其中所述研磨剂或微粒选自沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如水合二氧化硅)及其组合。1.0.23.任一前述组合物，以总组合物重量的约15％重量-约70％重量的量包含研磨剂。1.0.24.任一前述组合物，包含至少约5％的小颗粒研磨剂部分，d50为约小于约5微米。1.0.25.任一前述组合物，RDA为小于约150，例如约40-约140。1.0.26.任一前述组合物，包含阴离子表面活性剂。1.0.27.任一前述组合物，其中所述阴离子表面活性剂选自月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠及其混合物。1.0.28.任一前述组合物，其中所述阴离子表面活性剂以约0.3％-约4.5％重量的量存在。1.0.29.任一前述组合物，包含选自阴离子、阳离子、两性离子和非离子表面活性剂及其混合物的表面活性剂。1.0.30.任一前述组合物，包含至少一种湿润剂。1.0.31.任一前述组合物，包含至少一种湿润剂，例如多元醇，例如选自甘油、糖醇(例如山梨糖醇、木糖醇)及其组合。1.0.32.任一前述组合物，包含木糖醇。1.0.33.任一前述组合物，包含至少一种聚合物。1.0.34.任一前述组合物，包含选自聚乙二醇类、聚乙烯甲基醚马来酸共聚物、多糖类(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)及其组合的至少一种聚合物。1.0.35.任一前述组合物，包含胶条或胶片。1.0.36.任一前述组合物，包含矫味剂、芳香剂和/或着色剂。1.0.37.任一前述组合物，包含水。1.0.38.任一前述组合物，包含选自卤化二苯醚(例如三氯生)、草药提取物和精油(例如迷迭香提取物、茶提取物、木兰提取物、麝香草酚、薄荷醇、桉油精、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日扁柏醇、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、miswak提取物、沙棘提取物)、双胍杀菌剂(例如氯己定、阿来西定或奥替尼啶)、季铵化合物(例如西吡氯铵(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶
Figure BPA00001197604400041
(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶
Figure BPA00001197604400042
(TDEPC))、酚类杀菌剂、海克替啶、奥替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、salifluor、金属离子(例如锌盐，例如柠檬酸锌、锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶和氧化剂(例如过氧化氢、缓冲过硼酸钠或过碳酸盐)、邻苯二甲酸及其盐、monoperthalic酸及其盐和酯、抗坏血酸硬脂酸酯、油酰肌氨酸、烷基硫酸盐、磺基琥珀酸二辛酯、水杨酰苯胺、度米芬、地莫匹醇、辛哌醇和其它哌啶子基衍生物、nicin制剂、亚氯酸盐；和任何前述抗菌剂的混合物的抗菌剂。1.0.39.任一前述组合物，包含抗炎化合物，例如具有选自间质金属蛋白酶(MMP′s)、环加氧酶(COX)、PGE2、白介素1(IL-1)、IL-1β转化酶(ICE)、转化生长因子β1(TGF-β1)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、透明质酸酶、组织蛋白酶、核因子κB(NF-κB)和IL-1受体相关的激酶(IRAK)，例如选自阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、阿司匹林、酮洛芬、吡罗昔康、甲氧芬那酸、去甲二氢愈创木酸及其混合物的至少一种宿主前体炎性因子的抑制剂。1.0.40.任一前述组合物，包含抗氧化剂，例如选自辅酶Q10、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、茴香脑-二硫代硫酮(dithiothione)及其混合物。1.0.41.任一前述组合物，包含三氯生。1.0.42.任一前述组合物，包含三氯生和Zn2+离子来源，例如柠檬酸锌。1.0.43.任一前述组合物，包含三氯生和木糖醇。1.0.44.任一前述组合物，包含三氯生、木糖醇和沉淀碳酸钙。1.0.45.任一前述组合物，包含对羟基苯甲酸乙酯和壳聚糖。1.0.46.任一前述组合物，还包含抗结石剂。1.0.47.任一前述组合物，还包含抗结石剂，它是多磷酸盐，例如焦磷酸盐，三聚磷酸盐或六偏磷酸盐，例如呈钠盐形式。1.0.48.任一前述组合物，包含总组合物重量的约0.01-约5％重量的量的抗菌剂。1.0.49.任一前述组合物，包含总组合物重量的约0.01-约1％重量的量的三氯生。1.0.50.任一前述组合物，包含总组合物重量的约0.3％的量的三氯生。1.0.51.任一前述组合物，包含增白剂。1.0.52.任一前述组合物，包含选自增白活性剂的增白剂，选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合。1.0.53.任一前述组合物，还包含过氧化氢或过氧化氢来源，例如过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如过磷酸盐、过碳酸盐、过硼酸盐、过硅酸盐或过硫酸盐；例如过磷酸钙，过硼酸钠，碳酸钠过氧化物，过磷酸钠和过硫酸钾)或过氧化氢聚合物络合物，例如过氧化氢-聚乙烯吡咯烷酮聚合物络合物。1.0.54.任一前述组合物，还包含干扰或预防细菌附着的试剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或壳聚糖。1.0.55.任一前述组合物，还包含选自(i)钙-玻璃络合物，例如磷硅酸钙钠，和(ii)钙-蛋白络合物，例如酪蛋白磷肽-无定形磷酸钙的钙和磷酸根来源。1.0.56.任一前述组合物，还包含例如选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙及其组合的可溶性钙盐。1.0.57.任一前述组合物，还包含有效减少牙质敏感性的量的生理学上可接受的钾盐，例如硝酸钾或氯化钾。1.0.58.任一前述组合物，包含约0.1％-约7.5％的生理学上可接受的钾盐，例如硝酸钾和/或氯化钾。1.0.59.任一前述组合物，它是包含三氯生；阴离子表面活性剂和/或相容的可溶性氟化物盐，例如单氟磷酸钠的牙膏。1.0.60.任一前述组合物，一经例如刷洗施用于口腔就能有效(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)例如经定量光激发荧光(QLF)或龋齿电测量(ECM)测定，减少、修复或抑制珐琅质龋齿前损伤，(iii)减少或抑制牙齿的去矿化和促进牙齿的再矿化，(iv)减少牙齿的过敏性，(v)减少或抑制牙龈炎，(vi)促进口腔中溃疡或伤口的愈合，(vii)降低产酸菌的水平，(viii)提高arginolytic菌的相对水平，(ix)抑制口腔中微生物生物膜的形成，(x)在糖挑战后升高和/或保持牙斑pH处于至少pH5.5的水平，(xi)减少牙斑积聚，(xii)治疗、缓解或减少口干，(xiii)清洁牙齿和口腔(xiv)减少侵蚀，(xv)牙齿增白，(xvi)使牙齿对致龋菌免疫；和/或(xvii)例如通过减少经口腔组织而全身感染的可能性，促进全身健康，包括心血管健康。1.0.61.通过组合任一前述组合物中所述成分得到或可得到的组合物。1.0.62.呈选自口腔洗涤剂、牙膏、牙凝胶、牙粉、非研磨凝胶、摩丝、泡沫、口腔喷雾、锭剂、口腔片剂、牙具和宠物护理产品形式的任一前述组合物。1.0.63.任一前述组合物，其中所述组合物是牙膏。1.0.64.任一前述组合物，其中所述组合物是任选还包含一种或多种水、研磨剂、表面活性剂、起泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、矫味剂、着色剂和/或其组合的牙膏。1.0.65.任一前述组合物1.0-1.0.61，其中所述组合物是漱口剂。1.0.66.任一前述组合物，还包含呼吸清凉剂、芳香剂或矫味剂。1.0.67.经方法2.0-2.5制备的任一前述组合物。
本发明还包括方法2.0，一种制备口腔用组合物的方法，所述方法包括使呈游离或盐形式的碱性氨基酸与碳酸盐混合。可任选调节组合物至pH约8.5-约9.5。此外，可使第二种原料与组合物混合，形成例如根据以上组合物1.0-1.0.61中的任一种的口腔用组合物。
方法2.0，因此包括例如以下实施方案：2.1方法2.0，其中所述碳酸盐选自碳酸钠和碳酸氢钠。2.2方法2.0或2.1，其中所述碱性氨基酸选自呈游离或盐形式的精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸和/或其组合。2.3方法2.2，其中所述碱性氨基酸是精氨酸。2.4方法2.3，其中所述精氨酸呈选自游离碱、氢氧化物、盐酸盐及其混合物的形式。2.5前述方法中的任何一种，其中预混合物被调节至约pH9。3本发明因此进一步包括方法(方法3)，以(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)例如经定量光激发荧光(QLF)或龋齿电测量(ECM)所测量的那样，减少、修复或抑制珐琅质龋齿前损伤，(iii)减少或抑制牙齿的去矿化和促进牙齿的再矿化，(iv)减少牙齿的过敏性，(v)减少或抑制牙龈炎，(vi)促进口腔中溃疡或伤口的愈合，(vii)降低产酸菌的水平，(viii)提高arginolytic菌的相对水平，(ix)抑制口腔中微生物生物膜的形成，(x)在糖挑战后，升高和/或保持牙斑pH处于至少约pH 5.5的水平，(xi)减少牙斑积聚，(xii)治疗、减少或缓解口干，(xiii)清洁牙齿和口腔(xiv)减少侵蚀，(xv)牙齿增白，(xvi)使牙齿对致龋菌免疫，和/或(xvii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过减少经口腔组织而全身感染的可能性，包括将本发明组合物施用于口腔，例如通过将本发明组合物施用于有需要的患者的口腔。
本发明还包括碱性氨基酸，例如精氨酸在制备本发明组合物中的用途，例如根据方法2中的任何方法，或用于在方法3中描述的任何指征。
因此，口腔护理领域中的熟练从业人员可以看到，可通过在组合物本身中使碳酸氢盐前体与碱性氨基酸前体反应，实现意外的技术效果和优势：在口腔护理组合物内原位形成碱性氨基酸，例如精氨酸的碳酸氢盐，即，可避免较昂贵的可通过商业途径得到的碱性氨基酸的碳酸氢盐，而不减少由精氨酸提供的对牙齿的增强的牙病治疗。发明详述
不受理论的限制，认为可通过加入精氨酸游离碱和碳酸盐，例如碳酸氢钠和碳酸钠，形成包含精氨酸碳酸氢盐，例如精氨酸和碳酸氢根阴离子的口腔护理组合物。这类原料的使用证明是通过采用精氨酸碳酸氢盐获益，因为精氨酸游离碱和碳酸盐比精氨酸碳酸氢盐要便宜得多。
可用于本发明组合物和方法的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括在分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸。因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它们的盐或其组合。在特定实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。在某些实施方案中，碱性氨基酸是精氨酸，例如l-精氨酸或其盐。
在各种实施方案中，碱性氨基酸以总组合物重量约0.1％重量-约20％重量、总组合物重量约1％重量-约10％重量、例如总组合物重量的约1.5％重量、约3.75％重量、约5％重量或约7.5％重量的量存在。
口腔护理组合物可还包含一种或多种氟离子来源，例如可溶解的氟化物盐。为促进相容性，优选其中氟离子共价连结至另一个原子和/或钙螯合的氟化物盐。产生多种氟离子的原料可用作本组合物中的可溶性氟离子来源。可在Briner等的美国专利号3,535,421；Parran，Jr.等的美国专利号4,885,155和Widder等的美国专利号3,678,154中发现合适的产生氟离子的原料的实例，其通过引用结合至本文。
代表性氟离子来源包括但不限于氟化锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵及其组合。在某些实施方案中，氟离子来源包括氟化锡、氟化钠、单氟磷酸钠及其混合物。
在某些实施方案中，本发明口腔护理组合物还可含有氟离子来源或供氟成分，其量足以提供约25ppm-25,000ppm的氟离子，一般至少约500ppm，例如约500-约2000ppm，例如约1000-约1600ppm，例如约1450ppm。氟离子的适当水平将取决于特定的应用。漱口剂，例如典型地含有约100-约250ppm氟离子。普通消费者使用的牙膏典型地具有约1000-约1500ppm，而儿童牙膏稍少一些。专业用途的洁牙剂或涂料可具有多达5,000或甚至25,000ppm的氟离子。
在一个实施方案中，可以组合物重量的约0.01％重量-约10％重量的水平，或在另一个实施方案中，以约0.03％重量-约5％重量和在另一个实施方案中以约0.1％重量-约1％重量的水平，将氟离子来源加至本发明组合物。显然，提供适当水平的氟离子的氟化物盐重量将随盐中的抗衡离子的重量而变。
本发明组合物可包含磷酸钙研磨剂，例如三磷酸钙(Ca3(PO4)2)、羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)或二磷酸钙二水合物(CaHPO4·2H2O，本文有时也称为DiCal)或焦磷酸钙。
组合物可包含一种或多种额外的研磨剂，例如二氧化硅研磨剂，例如平均粒度最高达约20微米的沉淀二氧化硅，例如J.M.Huber出售的Zeodent 115
Figure BPA00001197604400101
。其它有用的研磨剂还包括扁磷酸钠、扁磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其它硅酸原料或其组合。
可用于本文的二氧化硅研磨剂抛光原料，以及其它研磨剂，一般具有约0.1和约30微米、约5和约15微米的平均粒度。二氧化硅研磨剂可来自沉淀二氧化硅或二氧化硅凝胶，例如Pader等的美国专利号3,538,230和Digiulio的美国专利号3,862,307中所描述的二氧化硅干凝胶，二者通过引用结合至本文。特定的二氧化硅干凝胶由W.R.Grace & Co.，Davison Chemical Division以商品名Syloid
Figure BPA00001197604400102
出售。沉淀二氧化硅原料包括由J.M.Huber公司以商品名Zeodent
Figure BPA00001197604400103
出售的那些，包括含有名为Zeodent 115和119的二氧化硅。这些二氧化硅研磨剂描述于Wason的美国专利号4,340,583，其通过引用结合至本文。
在某些实施方案中，可用于根据本发明的口腔护理组合物的实践的研磨剂原料包括二氧化硅凝胶和沉淀无定形二氧化硅，它们的吸油值约小于100cc/100g二氧化硅，并介于约45cc/100g-约70cc/100g二氧化硅的范围。采用ASTA Rub-Out方法D281，测量吸油值。在某些实施方案中，二氧化硅是平均粒度为约3微米-约12微米和约5-约10微米的胶体颗粒。
在特定的实施方案中，研磨剂原料包含大部分例如d50小于约5微米的极小的颗粒，例如d50为约3-约4微米的小颗粒二氧化硅(SPS)，例如Sorbosil AC43
Figure BPA00001197604400104
(Ineos)。这类小颗粒特别可用于针对减少过敏性的制剂。小颗粒组分可与第二种更大的颗粒研磨剂组合存在。在某些实施方案中，例如制剂包含约3-约8％SPS和约25-约45％的常规研磨剂。
W.R.Grace&Co.，Baltimore，Md.21203的DavisonChemical Division以商品名Sylodent XWA
Figure BPA00001197604400111
出售特别可用于本发明的实践的低吸油二氧化硅研磨剂。Sylodent 650XWA，一种由水含量为约29％重量，平均直径约7至约10微米的胶体二氧化硅颗粒组成的二氧化硅水凝胶，吸油值小于约70cc/100g二氧化硅是可用于本发明的实践的低吸油值二氧化硅研磨剂的实例。研磨剂以约10至约60％重量，在其它实施方案中约20至约45％重量和在另一个实施方案中约30至约50％重量的浓度存在于本发明口腔护理组合物。
本发明口腔护理组合物还可包含增加洗刷口腔时产生的泡沫的量的试剂。
增加泡沫量的试剂的示例性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物，包括但不限于藻酸盐(酯)聚合物。
聚氧乙烯可增加本发明的口腔护理载体组分产生的泡沫量和泡沫厚度。聚氧乙烯通称也被称为聚乙二醇(″PEG″)或聚环氧乙烷。适用于本发明的聚氧乙烯的分子量为约200,000-约7,000,000。在一个实施方案中，分子量为约600,000-约2,000,000和在另一个实施方案中为约800,000-约1,000,000。Polyox
Figure BPA00001197604400113
是Union Carbide生产的高分子量聚氧乙烯的商品名。
以本发明口腔护理组合物的口腔护理载体组分的重量计，聚氧乙烯可以约1％-约90％，在一个实施方案中以约5％-约50％，在另一个实施方案中以约10％-约20％重量的量存在。口腔护理组合物中的发泡剂的剂量(即单剂量)为约0.01-约0.9％重量、约0.05-约0.5％重量和在另一个实施方案中为约0.1-约0.2％重量。
任选包含于本发明口腔护理组合物的另一种试剂是表面活性剂或相容的表面活性剂的混合物。合适的表面活性剂是在整个宽pH范围相当稳定的那些，例如阴离子、阳离子、非离子或两性离子表面活性剂。
合适的表面活性剂更加充分地描述于，例如Agricola等的美国专利号3,959,458；Haefele的美国专利号3,937,807；和Gieske等的美国专利号4,051,234，其通过引用结合至本文。
在某些实施方案中，可用于本文的阴离子表面活性剂包括烷基中具有约10-约18个碳原子的硫酸烷基酯的水溶性盐和具有约10-约18个碳原子的脂肪酸的磺化甘油单酯的水溶性盐。月桂基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠和椰子甘油单酯磺酸钠是这种类型的阴离子表面活性剂的实例。也可采用阴离子表面活性剂的混合物。
在另一个实施方案中，可用于本发明的阳离子表面活性剂广义上可定义为具有一个含约8-约18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，例如氯化月桂基三甲基铵、氯化十六烷基吡啶
Figure BPA00001197604400121
、溴化十六烷基三甲铵、氯化二异丁基苯氧基乙基二甲基苄基铵、亚硝酸椰子烷基三甲铵、氟化十六烷基吡啶及其混合物。
示例性阳离子表面活性剂有描述于Briner等的美国专利号3,535,421的氟化季铵，其通过引用结合至本文。某些阳离子表面活性剂也可在组合物中起到杀菌剂的作用。
可用于本发明组合物的示例性非离子表面活性剂广义上可定义为烯化氧基团(性质上亲水)与性质上可为脂族或烷基芳族的有机疏水化合物缩合生成的化合物。合适的非离子表面活性剂的实例包括但不限于普流罗尼克、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、衍生自环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜和这类物质的混合物。
在某些实施方案中，可用于本发明的两性离子合成表面活性剂广义上可描述为脂族季铵、磷
Figure BPA00001197604400123
和锍化合物的衍生物，其中脂族基团可为直链或支链，和其中一个脂族取代基含有约8-约18个碳原子，一个含有阴离子水溶性基团，例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。适于包含在组合物中的示例性表面活性剂的实例包括但不限于烷基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱和聚山梨酯20及其组合。
在特定实施方案中，本发明组合物包含阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠。
表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可按总组合物重量的约0.1％-约5.0％，在另一个实施方案中按约0.3％-约3.0％和在另一个实施方案中按约0.5％-约2.0％重量的量存在于本发明组合物。
本发明口腔护理组合物还可包含矫味剂。用于本发明的实践的矫味剂包括但不限于精油以及各种矫味醛、酯、醇和类似物质。精油的实例包括留兰香油、薄荷油、鹿蹄草油、黄樟油、丁香油、鼠尾草油、桉树油、马郁兰油、肉桂油、柠檬油、酸橙油、柚子油和橙油。有用的还有这类化学品，如薄荷醇、香芹酮和茴香脑。某些实施方案采用薄荷和留兰香油。
矫味剂以约0.1-约5％重量和约0.5-约1.5％重量的浓度掺入到口腔用组合物中。单一口腔护理组合物剂量中的矫味剂剂量(即单剂量)为约0.001-约0.05％重量和在另一个实施方案中为约0.005-约0.015％重量。
本发明的口腔护理组合物还可任选包含一种或多种能络合发现于细菌的细胞壁中的钙的螯合剂。对这种钙的结合削弱细菌细胞壁并促进细菌溶解。
适合用作本发明中的螯合剂的另一组试剂是可溶性焦磷酸盐。用于本发明组合物的焦磷酸盐可为任何碱金属焦磷酸盐。在某些实施方案中，盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱金属二酸焦磷酸盐、三碱金属单酸焦磷酸盐及其混合物，其中所述碱金属是钠或钾。可采用水合和非水合形式的盐。可用于本发明组合物的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少约1％重量的焦磷酸根离子，约1.5％重量-约6％重量、约3.5％重量-约6％重量的这类离子。
本发明口腔护理组合物还任选包含一种或多种聚合物，例如聚乙二醇类、聚乙烯甲醚马来酸共聚物、多糖类(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。可按其游离酸或部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供酸性聚合物，例如聚丙烯酸酯凝胶。某些实施方案包括马来酸酐或酸与另一种可聚合的烯属不饱和单体，例如分子量(M.W.)为约30,000-约1,000,000的甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)的约1∶4-约4∶1共聚物。这些共聚物可例如作为GAF Chemicals Corporation的Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)和S-97药用级(M.W.70,000)得到。
其它有效的聚合物包括那些，例如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟基乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1∶1共聚物，后者可作为例如Monsanto EMA编号1103，M.W.10,000和EMA Grade61而得到，和丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟基乙酯、丙烯酸甲酯或乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。
通常，合适的是聚合烯烃或烯属不饱和羧酸，此类羧酸含有活化的碳-碳烯烃双键和至少一个羧基，即含有烯烃双键的酸，该烯烃双键在聚合中容易的发挥作用，因为在单体分子中其存在于相对于羧基的α-β位，或者作为末端亚甲基的一部分。这类酸的示例有丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘康酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、繖形酸、富马酸、马来酸和酸酐。可与这类羧酸单体共聚的其它不同的烯烃单体包括醋酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。为了水溶性，共聚物含有足够的羧酸盐基团。
更多类别的聚合物试剂包括含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物，尤其是其中聚合物基于选自丙烯酰胺烷烃磺酸的不饱和磺酸，例如描述于1989年6月27日Zahid的美国专利号4,842,847，分子量为约1,000-约2,000,000的2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸，其通过引用结合至本文。
如Sikes等的美国专利号4,866,161中所描述的那样，另一种有用类型的聚合物试剂包括聚氨基酸，尤其是含有部分阴离子表面活性氨基酸，例如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸组氨酸的那些，其通过引用结合至本文。
在口腔护理组合物的制备中，有时需要加入某些增稠原料以提供期望的稠度或稳定或提高制剂的性能。在某些实施方案中，增稠剂是羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可掺入天然树胶例如刺梧桐树胶、阿拉伯树胶和黄芪胶。胶体硅酸镁铝或磨碎的二氧化硅可用作增稠组合物的组分，以进一步改善组合物的质感。在某些实施方案中，采用总组合物重量约0.5％-约5.0％的量的增稠剂。
本发明口腔护理组合物还可任选包含一种或多种酶。有用的酶包括任何可用的蛋白酶、葡聚糖水解酶、内切糖苷酶、淀粉酶、mutanases、脂肪酶和粘蛋白酶或其相容性混合物。在某些实施方案中，酶是蛋白酶、葡聚糖酶、内切糖苷酶和mutanase。在另一个实施方案中，酶是木瓜蛋白酶、内切糖苷酶或葡聚糖酶和mutanase的混合物。适用于本发明的其它酶公开于Dring等的美国专利号5,000,939、美国专利号4,992,420；美国专利号4,355,022；美国专利号4,154,815；美国专利号4,058,595；美国专利号3,991,177；和美国专利号3,696,191，全部通过引用结合至本文。几种相容性酶的混合物的酶在本发明的一个实施方案中占约0.002％-约2％，或在另一个实施方案中占约0.05％-约1.5％，或在又一个实施方案中占约0.1％-约0.5％。
水也可存在于本发明口腔用组合物中。用于商品化口腔用组合物制剂中的水应该去离子化并不含有机杂质。水一般构成组合物的余量，并占口腔用组合物重量的约10％-约90％、约20％-约60％或约10％-约30％。水的这个量包括加入的游离水加上随其它原料，例如随山梨糖醇或本发明任何组分所带入的量。
在口腔用组合物的某些实施方案中，还期望包含湿润剂以防止组合物一暴露于空气就硬化。某些湿润剂还可赋予洁牙剂组合物期望的甜味或风味。纯湿润剂基础上的湿润剂通常占洁牙剂组合物在一个实施方案中约15％-约70％，或在另一个实施方案中占约30％-约65％重量。
合适的湿润剂包含可食用的多元醇，例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其它多元醇和这些湿润剂的混合物。甘油和山梨糖醇的混合物可作为本文的牙膏组合物的湿润剂组分用于某些实施方案。
除了上述组分之外，本发明的实施方案可含有各种任选的洁牙剂成分，以下描述它们中的某一些。任选成分包括例如但不限于粘合剂、起泡剂、矫味剂、甜味剂、额外的抗牙斑剂、研磨剂和着色剂。这些和其它的任选组分进一步描述于Maieti的美国专利号5,004,597；Agricola等的美国专利号3,959,458和Haefele的美国专利号3,937,807，全部通过引用结合至本文。
可采用口服制品领域常见的方法制备本发明组合物。
本发明在其方法方面涉及将安全和有效量的本文所述组合物施用于口腔。
根据本发明的各组合物和各方法可用于一种方法，该方法通过帮助修复和再矿化，尤其是减少或抑制龋齿的形成，减少或抑制牙齿的去矿化和促进牙齿的再矿化，减少牙齿的过敏性，和减少、修复或抑制珐琅质的龋齿前损伤，例如经定量光激发荧光(QLF)或龋齿电测量(ECM)测定，保护牙齿。定量光激发荧光是能提早检测珐琅质的龋齿前损伤的可见光系统。正常牙齿在可见光内发出荧光；去矿化牙齿并非如此，或者只发出强度更小的光。可量化去矿化区域并监测其进展。电导测定利用事实：暴露于去矿化和磨损珐琅质上的注满液体的细管能导电。因此，患者牙齿的电导增加可表明去矿化。从而，和缺乏有效量的氟和/或精氨酸的组合物相比，本发明组合物可用于减少珐琅质龋齿前损伤(如经QLF或ECM测定)的方法。
本发明组合物还可用于减少口腔中有害细菌的方法，例如减少或抑制牙龈炎、降低产酸菌的水平，增加口腔中arginolytic菌相对水平、抑制微生物生物膜形成、升高和/或保持牙斑pH处于约至少pH 5.5的水平、减少牙斑积聚和/或清洁牙齿和口腔的方法。
最终，通过增加口中的pH和抑制致病细菌，本发明组合物可用于促进口中的伤处或伤口的愈合。
根据本发明的组合物和方法可结合进口腔和牙齿护理的口腔用组合物，例如牙膏、透明糊剂、凝胶剂、漱口剂、喷雾剂和口香糖。
各种活性成分的水平将随释放系统和特定的活性剂的性质而变。例如碱性氨基酸可按例如占漱口剂重量的约0.1-约20％重量(表达为游离碱重量)，例如约0.1-约3％重量，占消费牙膏重量的约1-约10％或占专业或处方治疗产品重量的约7-约20％的水平存在。氟离子可按例如占漱口剂的约25-约25,000ppm，例如约25-约250ppm、占消费牙膏约750-约2,000ppm或占专业或处方治疗产品的约2,000-约25,000ppm的水平存在。类似地，抗菌剂水平随在牙膏中所用的水平而变化，为例如比漱口剂中所用的大约5-约15倍。例如三氯生漱口剂可含有例如约0.03％重量三氯生，而三氯生牙膏可含有约0.3％重量三氯生。
[00621加强口腔健康也为全身健康提供益处，因为口腔组织可能是全身感染的途径。良好的口腔健康与全身健康，包括心血管健康有关。本发明组合物和方法提供特有的益处，因为碱性氨基酸，尤其是精氨酸是提供NO合成途径的氮的来源，从而促进口腔组织中的微循环。提供更低酸性的口腔环境也有助于减轻胃痛并创造更不利于与胃溃疡有关的日光属杆菌的环境。为高度表达特定免疫细胞受体，例如T-细胞受体，尤其需要精氨酸，以便精氨酸能促进有效的免疫响应。因而，本发明组合物和方法可用于增强全身健康，包括心血管健康。
如全文使用，使用各范围作为简化方法来描述落在该范围内的每一个值和各个值。该范围内的任何值可选作该范围的端值。另外，本文引用的所有参考文献通过引用而全文结合至本文中。本公开与所引用参考文献的定义之间如不一致，以本公开为准。应理解，照本领域通用的那样，当描述制剂时，是就其各成分进行描述，尽管实际制剂中的这些成分可能在制备、贮存和使用时互相反应，这类产品将为所描述的制剂所涵盖。
以下实施例进一步描述和证明在本发明范围内的示例性实施方案。各实施例仅用于举例说明，而不应被解释为对本发明的限制，因为可在不背离其精神和范围的情况下进行许多变化。除本文已经显示和描述的那些之外，本发明的各种修改对本领域的那些技术人员而言是显而易见的，并将落入权利要求的范围内。实施例1
制备预混合物，该预混合物由4.26g重水(D2O)、0.40g L-精氨酸和0.24g碳酸氢钠组成，最初pH为9.74。预混合物的pH用34％HCl溶液调节至8.99。用质子NMR纪录波谱，并显示为精氨酸碳酸氢盐络合物。实施例2制备预混合物，该预混合物由4.26 D2O、0.40g L-精氨酸和0.31碳酸钠组成，最初pH为11.94。预混合物的pH用34％HCl溶液调节至9.01。用质子NMR纪录波谱，并显示为精氨酸碳酸氢盐络合物。

Claims (27)

1.一种口腔护理组合物，所述护理组合物包含游离或盐形式的碱性氨基酸和可溶性碳酸盐，其中所述碱性氨基酸的碳酸氢盐原位形成。
2.权利要求1的口腔护理组合物，所述口腔护理组合物的pH为约8.5-约9.5。
3.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述碱性氨基酸是精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它们的盐和/或组合。
4.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述碱性氨基酸是精氨酸。
5.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述碱性氨基酸以对应于组合物总重量约1％重量-约10％重量的量存在。
6.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述可溶性碳酸盐选自碳酸钠、碳酸氢钠及其混合物。
7.前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物还包含有效量的氟离子来源
8.前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物还包含研磨剂。
9.权利要求8的组合物，其中所述研磨剂选自沉淀碳酸钙、二氧化硅及其混合物。
10.前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物还包含至少一种表面活性剂。
11.前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物还包含至少一种湿润剂。
12.前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物还包含抗菌剂。
13.前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物还包含有效减少牙质敏感性的量的生理学上可接受的钾盐。
14.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物是牙膏。
15.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物是漱口剂。
16.一种制备包含碱性氨基酸的碳酸氢盐的口腔用组合物的方法，所述方法包括使游离或盐形式的碱性氨基酸和可溶性碳酸盐混合。
17.权利要求16的方法，其中所述混合物包含约7-约10％重量的碱性氨基酸，重量按游离碱给出。
18.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述碳酸盐选自碳酸钠、碳酸氢钠及其混合物。
19.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述精氨酸对碳酸氢根离子的摩尔比为约4∶1-约1∶4。
20.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述组合物被调节至约pH9。
21.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它们的盐和/或组合。
22.权利要求21的方法，其中所述碱性氨基酸是为游离或盐形式的精氨酸或其混合物。
23.权利要求22的方法，其中所述精氨酸最初以盐酸盐形式提供。
24.前述方法权利要求中任一项的方法，所述方法还包括调节pH至约8.5-约9.5。
25.权利要求24的方法，其中第二种原料选自氟化物盐、研磨剂、表面活性剂、湿润剂、抗菌剂、钙盐、钾盐及其组合。
26.一种口腔护理组合物，所述组合物由权利要求16-25方法中任一种方法制备。
27.一种方法，所述方法包括将有效量的权利要求1-15或26中任一项的口腔用组合物施用至有需要的患者的口腔，以(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修复或抑制珐琅质的龋齿前损伤，(iii)减少或抑制牙齿的去矿化和促进牙齿的再矿化，(iv)减少牙齿的过敏性，(v)减少或抑制牙龈炎，(vi)促进口腔中溃疡或伤口的愈合，(vii)降低产酸菌的水平，(viii)提高arginolytic菌的相对水平，(ix)抑制口腔中微生物生物膜的形成，(x)在糖挑战后升高和/或保持牙斑pH处于至少pH5.5的水平，(xi)减少牙斑积聚，(xii)治疗、缓解或减少口干，(xiii)清洁牙齿和口腔(xiv)减少侵蚀，(xv)牙齿增白，(xvi)使牙齿对致龋菌免疫；和/或(xvii)促进全身健康，包括心血管健康。
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