CN101938977A - 口腔护理产品及其使用和生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含一种碱性氨基酸或其盐和一种小颗粒组分的口腔护理组合物;以及使用和制备这些组合物的方法。
Description
本申请要求2008年2月8日提交的美国专利61/027,435、2008年2月8日提交的美国专利61/027,431、2008年2月8日提交的美国专利61/027,432、以及2008年2月8日提交的美国专利61/027,420的权益,其内容通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明涉及包含小颗粒和一种碱性氨基酸或其盐的口腔护理组合物,以及使用和制备这些组合物的方法。
背景技术
精氨酸和其它碱性氨基酸已被建议用于口腔护理,并据信在对抗空腔形成和牙齿敏感方面具有显著益处。市售基于精氨酸的牙膏,例如ProClude或DenClude,例如,包含精氨酸碳酸氢盐和碳酸钙,而不是氟化物。碳酸根离子据信具有止龋功能,并且钙据信与精氨酸形成复合物以提供保护效应。但是,天然碳酸钙(石灰石)通常具有明确的晶体结构(使其非常坚硬)和比较大的颗粒,因此必须磨碎到大小合适。其可被高度研磨,使患有牙齿敏感的人不喜欢此类碳酸钙产品。
因此,需要一种稳定的口腔护理产品,其提供一种碱性氨基酸和有益的矿物质,例如氟化物和钙,同时仍然保持低放射性牙本质磨损值(RDA),并为患有牙齿过敏的患者提供最佳保护。
发明内容
现在发现碱性氨基酸例如精氨酸在治疗和预防敏感牙齿中的益处可通过加入小颗粒材料大大增强,所述小颗粒材料在碱性氨基酸存在下,帮助堵塞据信引起牙本质过敏的牙本质微管。
本发明包含口腔护理组合物及其使用方法,其有效抑制或减轻牙菌斑累积、降低产酸(生龋)细菌水平、再矿化牙齿、抑制或减轻牙龈炎、尤其是减轻牙本质过敏。本发明还包含用于清洁口腔的组合物和方法,并提供用于促进口腔健康和/或全身健康的改进方法,包括心血管健康,例如通过降低通过口腔组织导致全身感染的可能性。
因此本发明包含一种口腔护理组合物(本发明的组合物),例如洁牙剂,其包含
i.有效量的游离或盐形式的碱性氨基酸;
ii.小颗粒组分,其以重量计为所述制剂的至少约5%,例如至少约10到约40%,其中所述颗粒的d50小于约5μm;以及
iii.可选地进一步包含有效量的氟化物来源,例如一种可溶性氟化物盐。
所述小颗粒组分可为,例如一种磨料,例如选自沉淀碳酸钙和二氧化硅以及二者的混合物。
在某些实施方案中,所述组合物可具有低放射性牙本质磨损值(RDA),例如低于约140,例如约30-约130,例如约30-约70。
所述组合物可选地包含至少约5%,例如至少约10%、例如至少约20%的磨料,其d50小于约5微米,例如约0.5μm到约5μm,例如d50约3μm到约4μm的二氧化硅,或者d50约0.5μm到约3μm的沉淀碳酸钙。
例如,在一种实施方案中,所述碱性氨基酸为精氨酸碳酸氢盐形式,所述氟化物为单氟磷酸钠,且所述磨料包含沉淀碳酸钙。在另一种实施方案中,所述碱性氨基酸为精氨酸碳酸氢盐,所述氟化物为单氟磷酸钠,且所述磨料包含二氧化硅。
在一些实施方案中,所述制剂进一步包含阴离子表面活性剂,例如月桂基硫酸钠;阴离子聚合物,例如甲基乙烯基醚与顺丁烯二酸酐的共聚物;和/或抗菌剂,例如三氯生。
在具体的实施方案中,所述本发明的组合物为洁牙剂形式,其包含选自下列一种或多种的其它成分:水、磨料、表面活性剂、起泡剂、维生素、聚合物、酶、保湿剂、增稠剂、抗菌剂、防腐剂、调味剂、着色剂、和/或上述各项的组合。
无意受限于具体理论,据信小颗粒在制剂中与精氨酸和钙共同存在可帮助堵塞引起过敏牙齿的微管,并帮助修复牙釉质和牙本质的危险损伤。
在一种实施方案中,沉淀碳酸钙通常优于天然碳酸钙。无意受限于具体理论,据假设天然碳酸钙具有高度结晶结构,使其非常坚硬,而沉淀碳酸钙为无定形的且更脆,因此具有更低的磨损性,同时仍然保持足够的清洁力。
并且惊奇地发现,根据本发明的具体实施方案的一种口腔护理产品中氟化物与碱性氨基酸例如精氨酸的组合产生意料不到的益处,其超越并且性质上不同于使用分别包含有效量的任一化合物的组合物可观察到的益处,体现在促进再矿化、修复危险损伤、以及增进口腔健康。还发现所述功效可通过加入小颗粒磨料进一步增强,所述小颗粒磨料可用于帮助填充牙釉质中的微裂缝和牙本质中的微管。
还惊奇地发现碱性氨基酸的存在减轻细菌对牙齿表明的附着,尤其是当所述碱性氨基酸与阴离子表面活性剂组合提供时。所述碱性氨基酸与所述阴离子表面活性剂和/或阴离子聚合物例如PVM/MA的组合还增强抗菌剂尤其是三氯生的输送。
因此本发明进一步包含下列方法:(i)减少或抑制龋齿形成,(ii)减轻、修复、或抑制牙釉质的危险损伤,例如,如通过定量光导荧光技术(QLF)或电子龋齿测定(ECM)所检测的损伤,(iii)减轻或抑制去矿质并促进牙齿再矿化,(iv)减轻牙齿过敏,(v)减轻或抑制牙龈炎,(vi)促进口腔溃疡或伤口的愈合,(vii)降低产酸细菌水平,(viii)提高精氨酸水解细菌的相对水平,(ix)抑制口腔中微生物的生物膜形成,(x)升高和/或保持牙菌斑pH在糖攻击(challenge)后在至少pH约5.5的水平,(xi)减少牙菌斑累积,(xii)减轻口干,(xiii)减轻腐蚀,(xiv)增白牙齿,(xv)免疫或保护牙齿对抗生龋细菌,(xvi)清洁牙齿和口腔,和/或(xvii)促进全身健康,包括心血管健康,例如通过降低通过口腔组织导致全身感染的可能性,所述方法包含向口腔施用本发明的组合物,例如,通过向有此需要的对象的口腔施用本发明的组合物。
详细说明
总体说明
因此本发明包含一种口腔护理组合物(组合物1.0),其包含
i.有效量的游离或盐形式的碱性氨基酸;
ii.小颗粒组分,其含量以重量计为所述制剂的至少约5%,例如至少约20%,其中所述颗粒的d50小于约5μm;以及
可选地进一步包含有效量的氟化物来源,例如一种可溶性氟化物盐;例如任一下列组合物:
1.0.1.组合物1.0,其中所述碱性氨基酸为精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、上述各项的盐和/或其组合。
1.0.2.组合物1.0或1.0.1,其中所述碱性氨基酸具有L构型。
1.0.3.以包含所述碱性氨基酸的二或三肽的盐形式提供的任一前述组合物。
1.0.4.任意前述组合物,其中所述碱性氨基酸为精氨酸,例如L-精氨酸。
1.0.5.任意前述组合物,其中所述碱性氨基酸部分或全部为盐形式。
1.0.6.任意前述组合物,其中所述碱性氨基酸包含精氨酸磷酸盐。
1.0.7.任意前述组合物,其中所述碱性氨基酸包含精氨酸盐酸盐。
1.0.8.任意前述组合物,其中所述碱性氨基酸包含精氨酸硫酸盐。
1.0.9.任意前述组合物,其中所述碱性氨基酸包含精氨酸碳酸氢盐。
1.0.10.任意前述组合物,其中所述碱性氨基酸的盐为通过使用酸或酸的盐中和所述碱性氨基酸在所述制剂中原位形成。
1.0.11.任意前述组合物,其中所述碱性氨基酸的盐为通过中和所述碱性氨基酸形成,以在与所述氟化物盐结合之前形成预混合物。
1.0.12.任意前述组合物,其中所述碱性氨基酸存在的量相当于总组合物重量的约0.1wt%到约15wt%,例如约1%到约10%,例如约3%到约10%,所述碱性氨基酸的重量以游离碱形式计算。
1.0.13.组合物1.0.11,其中所述碱性氨基酸的量为总组合物重量的约7.5wt%。
1.0.14.组合物1.0.11,其中所述碱性氨基酸的量为总组合物重量的约5wt%。
1.0.15.组合物1.0.11,其中所述碱性氨基酸的量为总组合物重量的约3.75wt%。
1.0.16.组合物1.0.11,其中所述碱性氨基酸的量为总组合物重量的约1.5wt%。
1.0.17.任意前述组合物,其中所述氟化物盐为氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、(例如N′-十八基三亚甲基二胺-N,N,N′-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐、以及上述各项的组合。
1.0.18.任意前述组合物,其中所述氟化物盐为氟磷酸盐。
1.0.19.任意前述组合物,其中所述氟化物盐为单氟磷酸钠。
1.0.20.任意前述组合物,其中所述氟化物盐的量为总组合物重量的约0.01wt%到约2wt%。
1.0.21.任意前述组合物,其中所述氟化物盐提供的氟离子量为总组合物重量的约0.1到约0.2wt%。
1.0.22.任意前述组合物,其中所述可溶性氟化物盐提供的氟离子量为约50到约25,000ppm。
1.0.23.任意前述组合物,其为具有100到约250ppm可用氟离子的漱口水。
1.0.24.任意具有约750到约2000ppm可用氟离子的洁牙剂。
1.0.25.任意前述组合物,其中所述组合物包含约750到约2000ppm氟离子。
1.0.26.任意前述组合物,其中所述组合物包含约1000到约1500ppm氟离子。
1.0.27.任意前述组合物,其中所述组合物包含约1450ppm氟离子。
1.0.28.任意前述组合物,其中pH在约6到约9之间,例如约6.5-约7.4或约7.5-约9。
1.0.29.任意前述组合物,其中pH在约6.5到约7.4之间。
1.0.30.任意前述组合物,其中pH约为中性。
1.0.31.任意前述组合物,其中pH为约8.5-约9.5。
1.0.32.进一步包含一种磨料或微粒的任意前述组合物。
1.0.33.上一组合物,其中所述磨料或微粒选自碳酸氢钠、磷酸钙(例如磷酸氢钙二水合物)、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如水合二氧化硅)、氧化铁、氧化铝、珍珠岩、塑料颗粒,例如聚乙烯,以及上述各项的组合。
1.0.34.上一组合物,其中所述磨料选自磷酸钙(例如磷酸氢钙二水合物)、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如水合二氧化硅)、焦磷酸钙,以及上述各项的组合。
1.0.35.包含磨料、其含量为总组合物重量的约15wt%到约70wt%的任意前述组合物。
1.0.36.包含至少约5%的小颗粒磨料组分、其d50小于约5μm的任意前述组合物。
1.0.37.RDA低于约150的任意前述组合物。
1.0.38.RDA为约30-约130的任意前述组合物。
1.0.39.RDA为约30-约70的任意前述组合物。
1.0.40.包含至少约5%的小颗粒合成无定形二氧化硅(d50约3-约4μm)的任意前述组合物。
1.0.41.包含至少约20%的小颗粒沉淀碳酸钙(d50约0.5-约3μm)的任意前述组合物。
1.0.42.进一步包含一种抗结石剂的任意前述组合物。
1.0.43.进一步包含一种抗结石剂的任意前述组合物,所述抗结石剂为多磷酸盐,例如焦磷酸盐、三聚磷酸盐、或六偏磷酸盐,例如以钠盐形式。
1.0.44.包含至少一种表面活性剂的任意前述组合物。
1.0.45.任意前述组合物,其包含至少一种表面活性剂,选自月桂基硫酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、以及二者的组合。
1.0.46.包含阴离子表面活性剂的任意前述组合物。
1.0.47.包含月桂基硫酸钠的任意前述组合物。
1.0.48.包含至少一种保湿剂的任意前述组合物。
1.0.49.任意前述组合物,其包含至少一种保湿剂,所述保湿剂选自甘油、山梨糖醇、以及二者的组合。
1.0.50.包含至少一种聚合物的任意前述组合物。
1.0.51.任意前述组合物,其包含至少一种聚合物,所述聚合物选自聚乙二醇、聚甲基乙烯基醚顺丁烯二酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物,例如羧甲基纤维素,或者多糖胶,例如黄原胶或卡拉胶),以及上述各项的组合。
1.0.52.包含胶条或片段的任意前述组合物。
1.0.53.包含调味剂、香料、和/或着色剂的任意前述组合物。
1.0.54.包含水的任意前述组合物。
1.0.55.包含一种抗菌剂的任意前述组合物。
1.0.56.任意前述组合物,其包含一种抗菌剂,所述抗菌剂选自卤化联苯醚(例如三氯生)、草本植物提取物和精油(例如迷迭香提取物、茶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉油醇、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、扁柏酚、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、miswak提取物、沙棘提取物)、双胍(bisguanide)抗菌剂(例如氯己定、阿来西定或癸双辛胺啶)、季铵化合物(例如西吡氯铵(CPC)、苯扎氯铵、氯化十四烷吡啶(TPC)、氯化十四烷乙基吡啶(TDEPC))、酚抗菌剂、海克替啶、癸双辛胺啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、辛酰水杨酸(salifluor)、金属离子(例如锌盐,例如柠檬酸锌,锡盐,铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶和氧化剂(例如过氧化氢、缓冲过硼酸钠或过碳酸钠)、邻苯二甲酸及其盐、单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯、抗坏血酸硬脂酸酯、油酰肌氨酸、烷基硫酸盐、磺基丁二酸钠二辛酯、水杨酰苯胺、溴化度灭芬、地莫匹醇、辛哌醇及其它哌啶衍生物、糖球菌素制剂、亚氯酸盐;以及上述各项的任意混合物。
1.0.57.任意前述组合物,其包含一种抗炎化合物,例如至少一种宿主促炎因子的抑制剂,所述宿主促炎因子选自基质金属蛋白酶(MMP’s)、环氧合酶(COX)、PGE2、白细胞介素1(IL-1)、IL-1β转换酶(ICE)、转化生长因子β1(TGF-β1)、诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)、透明质酸酶、组织蛋白酶、核因子kappa B(NF-κB)、以及IL-1受体相关激酶(IRAK),所述抗炎化合物例如选自阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、消炎痛、阿司匹林、酮洛芬、炎痛喜康、甲氯灭酸、去甲二氢化愈创木酸、以及上述各项的混合物。
1.0.58.任意前述组合物,其包含一种抗氧化剂,例如选自下列各项组成的组:辅酶Q10、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、茴香脑-二硫代硫酮、以及上述各项的混合物。
1.0.59.包含三氯生的任意前述组合物。
1.0.60.包含抗菌剂、其量为总组合物重量的约0.01-约5wt%的任意前述组合物。
1.0.61.包含三氯生、其量为总组合物重量的约0.01到约1重量百分比的任意前述组合物。
1.0.62.包含三氯生、其量为总组合物重量的约0.3%的任意前述组合物。
1.0.63.任意前述组合物,其包含三氯生和Zn2+离子源,例如柠檬酸锌。
1.0.64.包含增白剂的任意前述组合物。
1.0.65.包含选自增白活性物质的增白剂的任意前述组合物,所述增白活性物质选自下列各项组成的组:过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过羟基酸、次氯酸盐、以及上述各项的组合。
1.0.66.任意前述组合物,进一步包含过氧化氢或过氧化氢来源,例如过氧化脲或过氧化物盐或复合物(例如过氧化磷酸盐、过氧化碳酸盐、过硼酸盐、过氧化硅酸盐、或过硫酸盐;例如过氧化磷酸钙、过硼酸钠、过氧化碳酸钠、过氧化磷酸钠、以及过硫酸钾)、或者过氧化氢聚合物复合物,例如过氧化氢-聚乙烯吡咯烷酮聚合物复合物。
1.0.67.任意前述组合物,进一步包含钙和磷酸盐来源,选自(i)钙-玻璃复合物,例如钙钠磷硅酸盐,和(ii)钙-蛋白质复合物,例如酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙。
1.0.68.任意前述组合物,进一步包含一种可溶性钙盐,例如选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙、以及上述各项的组合。
1.0.69.任意前述组合物,进一步包含一种干扰或防止细菌附着的试剂,例如对羟基苯甲酸乙酯或壳聚糖。
1.0.70.任意前述组合物,进一步包含一种生理上可接受的钾盐,例如硝酸钾、柠檬酸钾、或氯化钾,其含量有效减轻牙敏感。
1.0.71.任意前述组合物,其包含约0.1%到约7.5%生理上可接受的钾盐,例如硝酸钾和/或氯化钾。
1.0.72.任意前述组合物,其中所述碱性氨基酸的盐为精氨酸碳酸氢盐,所述氟化物为单氟磷酸钠,并且所述磨料为沉淀碳酸钙。
1.0.73.任意前述组合物,其中所述碱性氨基酸的盐为精氨酸碳酸氢盐,所述氟化物为单氟磷酸钠,并且所述磨料为二氧化硅。
1.0.74.任意前述组合物,当应用于口腔时,例如通过刷牙,可以有效(i)减少或抑制龋齿形成,(ii)减轻、修复、或抑制牙釉质的危险损伤,例如,如通过定量光导荧光(QLF)或电子龋齿测定(ECM)所检测的损伤,(iii)减轻或抑制去矿质并促进牙齿再矿化,(iv)减轻牙齿过敏,(v)减轻或抑制牙龈炎,(vi)促进口腔溃疡或伤口愈合,(vii)降低产酸细菌水平,(viii)提高精氨酸水解细菌的相对水平,(ix)抑制口腔中微生物的生物膜的形成,(x)升高和/或保持牙菌斑pH在糖攻击后在至少pH约5.5的水平,(xi)减少牙菌斑累积,(xii)减轻口干,(xiii)清洁牙齿和口腔,(xiv)减轻腐蚀,(xv)增白牙齿,和/或(xvi)免疫牙齿对抗生龋细菌。
1.0.75.通过组合任意前述组合物中所述的成分而得到的或可由此得到的组合物。
1.0.76.任意前述组合物,其形式选自漱口水、牙膏、牙凝胶、牙粉、非磨料凝胶、摩丝、泡沫、口腔喷雾、锭剂、口服片剂、牙科工具、以及宠物护理产品。
1.0.77.任意前述组合物,其中所述组合物为牙膏。
1.0.78.任意前述组合物,其中所述组合物为一种牙膏,其可选地进一步包含下列各项中的一种或多种:水、磨料、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、保湿剂、增稠剂、抗菌剂、防腐剂、调味剂、着色剂、和/或上述各项的组合。
1.0.79.任意前述组合物1.0-1.0.76,其中所述组合物为漱口水。
在另一种实施方案中,本发明包含本发明的一种组合物(组合物1.1),例如根据任意前述组合物1.0-1.0.79,包含
i.有效量的游离或盐形式的碱性氨基酸;
ii.有效量的氟化物来源,例如可溶性氟化物盐;
iii.阴离子表面活性剂,例如月桂基硫酸钠。
在另一种实施方案中,本发明包含本发明的一种组合物(组合物1.2),例如根据任意前述组合物1.0-1.0.79,包含
i.有效量的游离或盐形式的碱性氨基酸;
ii.有效量的氟化物来源,例如可溶性氟化物盐;
iii.阴离子表面活性剂,例如月桂基硫酸钠。
iv.阴离子聚合物,例如甲基乙烯基醚与顺丁烯二酸酐的共聚物;以及
v.抗菌剂,例如三氯生。
在另一种实施方案中,本发明包含本发明的一种组合物(组合物1.3),例如根据任意前述组合物1.0-1.0.79,包含
i.有效量的游离或盐形式的碱性氨基酸;
ii.有效量的氟化物来源,例如可溶性氟化物盐;以及
iii.小颗粒磨料,其RDA小于约160,例如约30-约130,例如包含至少约5%的磨料,其d50小于约5微米,例如d50约3-约4μm的二氧化硅或者d50约0.5-3μm的沉淀碳酸钙。
在另一种实施方案中,本发明包含一种改善口腔健康的方法(方法2),其包含向有此需要的对象口腔应用组合物1.0、1.1、1.2、1.3或1.4的任意实施方案中的有效量的口腔组合物,例如用于下列用途的方法
i.减少或抑制龋齿形成,
ii.减轻、修复、或抑制牙釉质的危险损伤,例如,如通过定量光导荧光技术(QLF)或电子龋齿测定(ECM)所检测的损伤,
iii.减轻或抑制去矿质并促进牙齿再矿化,
iv.减轻牙齿过敏,
v.减轻或抑制牙龈炎,
vi.促进口腔溃疡或伤口愈合,
vii.降低产酸细菌水平,
viii.提高精氨酸水解细菌的相对水平,
ix.抑制口腔中微生物的生物膜形成,
x.升高和/或保持牙菌斑pH在糖攻击后在至少pH约5.5的水平,
xi.减少牙菌斑累积,
xii.减轻腐蚀,
xiii.增白牙齿,
xiv.促进全身健康,
xv.免疫或保护牙齿对抗生龋细菌;和/或清洁牙齿和口腔。
本发明进一步包含精氨酸在本发明的一种组合物的生产中的用途,例如用于方法2中所述的任一适应症。
本发明进一步提供一种口腔护理组合物,其包含游离或盐形式的碱性氨基酸和一种磨料材料,所述磨料材料包括一种小颗粒组分,其占总组合物重量的至少约5wt%,其中所述小颗粒组分的颗粒d50小于5μm,用于对象口腔内敏感牙齿的治疗。已惊奇地发现此类组合物,包括所述碱性氨基酸和所述磨料小颗粒组分的组合,表现出增强的牙齿牙本质闭合。
本发明进一步提供一种口腔护理组合物,其包含游离或盐形式的碱性氨基酸和小颗粒组分,其以重量计占所述组合物的至少约5%,其中所述小颗粒组分的颗粒d50小于约5μm,用于增强对象口腔内的牙本质闭合。
本发明进一步提供游离或盐形式的碱性氨基酸在口腔护理组合物中的用途,所述组合物包含小颗粒组分,其以重量计占所述组合物的至少约5%,其中所述小颗粒组分的颗粒d50小于约5μm,用于增强对象口腔内的牙本质闭合。
本发明进一步提供游离或盐形式的碱性氨基酸在药物生产中的用途,所述药物包含小颗粒组分,其以重量计占所述药物的至少约5%,其中所述小颗粒组分的颗粒d50小于约5μm,用于增强对象口腔内的牙本质闭合。
本发明进一步提供治疗口腔内敏感牙齿的方法,所述方法包含使用口腔护理组合物治疗对象的口腔,所述组合物包含游离或盐形式的碱性氨基酸和小颗粒组分,其以重量计占所述组合物的至少约5%,其中所述小颗粒组分的颗粒d50小于约5μm,用于增强牙本质闭合。
因此口腔护理领域的技术人员可发现,根据本发明的一个或多个方面,所述方面用于提供所述组合物中活性组分或成分的组合和优选地各自的量,口腔护理组合物例如洁牙剂的制剂和使用,可产生敏感牙齿的增强牙本质闭合的惊奇技术效果和优势。
活性成分的水平将基于输送系统的性质和特定活性物质而变化。例如,所述碱性氨基酸的水平可为例如约0.1到约20wt%(以游离碱重量表示),例如漱口水中约0.1到约3wt%,消费者牙膏中约1到约10wt%,或者专业或处方治疗产品中约7到约20wt%。氟化物的水平可为例如约25到约10,000ppm,例如漱口水中约25到约250ppm,消费者牙膏中约750到约2,000ppm,或者专业或处方治疗产品中约2,000到约10,000ppm。抗菌剂水平将类似地变化,牙膏中使用的水平,例如比漱口水中使用的高约5到约15倍。例如,三氯生漱口水可包含例如约0.03wt%三氯生,而三氯生牙膏可包含约0.3wt%三氯生。
碱性氨基酸
可用于本发明的组合物和方法的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸,例如精氨酸、赖氨酸、和组氨酸,还包括分子内具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸,其可溶于水并提供水溶液的pH约7或更高。
因此,碱性氨基酸包括但不限于,精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、上述各项的盐或其组合。在一种具体的实施方案中,所述碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。
在某些实施方案中,所述碱性氨基酸为精氨酸,例如l-精氨酸或其盐。
在一些实施方案中,所述碱性氨基酸包含精氨酸脱亚胺酶系统产生的至少一种中间产物。所述精氨酸脱亚胺酶系统产生的中间产物可用于口腔护理组合物以提供用于龋齿控制和/或预防的牙菌斑中和。精氨酸是一种可在口腔内发现的天然碱性氨基酸。口腔内的精氨酸可被某些牙菌斑细菌菌株利用以供其存活,例如血链球菌(S.sanguis)、格氏链球菌(S.gordonii)、副血链球菌(S.parasanguis)、仓鼠链球菌(S.rattus)、可变链球菌(S.milleri)、咽峡炎链球菌(S.anginosus)、粪链球菌(S.faecalis)、内氏放线菌(A.naeslundii)、龋齿放线菌(A.odonolyticus)、纤维二糖乳杆菌(L.cellobiosus)、短乳杆菌(L.brevis)、发酵乳杆菌(L.fermentum)、牙龈卟啉菌(P.gingivalis)、和齿垢密螺旋体(T.denticola)。此类微生物可在靠近牙齿表面的区域可能存在的酸性环境中腐烂,在所述区域中产酸和耐酸生龋菌株可利用糖产生有机酸。因此,这些精氨酸水解菌株可将精氨酸降解成氨以提供存活的碱度,另外缓冲牙菌斑并制造生龋系统的不利环境。
此类精氨酸水解微生物可通过被称为“精氨酸脱亚胺酶系统”的内部细胞酶路径系统分解代谢精氨酸,由此形成所述路径中的中间产物。在此路径中,L-精氨酸可通过精氨酸脱亚胺酶降解为L-瓜氨酸和氨。然后L-瓜氨酸在无机磷酸盐存在下可通过鸟氨酸氨基甲酰转移酶降解为L-鸟氨酸和氨甲酰磷酸。然后氨基甲酸激酶可降解氨甲酰磷酸以形成另一分子的氨和二氧化碳,并且在所述过程中还形成ATP(腺苷5’-三磷酸)。ATP可被所述精氨酸水解细菌用作生长的能量来源。因此,当使用时,所述精氨酸脱亚胺酶系统可产生两分子氨。
已发现,在一些实施方案中,氨可有助于中和口腔牙菌斑pH以控制和/或防止龋齿。
本发明的一些实施方案的口腔护理组合物可包括所述精氨酸脱亚胺酶系统中产生的中间产物。此类中间产物可包括瓜氨酸、鸟氨酸、和氨甲酰磷酸。在一些实施方案中,所述口腔护理组合物包括瓜氨酸。在以些实施方案中,所述口腔护理组合物包括鸟氨酸。在一些实施方案中,所述口腔护理组合物包括氨甲酰磷酸。在其它实施方案中,所述口腔护理组合物包括瓜氨酸、鸟氨酸、氨甲酰磷酸的任一组合,和/或所述精氨酸脱亚胺酶系统产生的其它中间产物。
所述口腔护理组合物可包括有效量的上述中间产物。在一些实施方案中,所述口腔护理组合物包括约1mmol/L到约10mmol/L中间产物。在其它实施方案中,所述口腔护理组合物包括约3mmol/L到约7mmol/L中间产物。在其它实施方案中,所述口腔护理组合物包括约5mmol/L中间产物。
本发明的组合物意在局部用于口腔内,因此用于本发明的盐所提供的量和浓度应安全用于此类用途。合适的盐包括本领域已知作为药用盐的盐,其通常认为所提供的量和浓度为生理可接受。生理可接受的盐包括源自药用无机或有机酸或碱的盐,例如通过形成生理可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐,例如盐酸盐或氢溴酸盐,以及通过形成生理可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐,例如源自碱金属例如钾和钠或碱土金属例如钙和镁的盐。生理可接受的盐可使用本领域已知的标准程序获取,例如通过足够碱性的化合物例如胺与提供生理可接受的阴离子的合适的酸反应。
在多种实施方案中,所述碱性氨基酸的量为总组合物重量的约0.5wt%到约20wt%,总组合物重量的约1wt%到约10wt%,例如总组合物重量的约1.5wt%、约3.75wt%、约5wt%、或约7.5wt%。
RDA:RDA为放射性牙本质磨损值的缩写,是磨损度的相对度量。通常,提取的人或牛牙齿在中子流中照射,置于异丁烯酸甲酯(骨胶)中,去除牙釉质,插入刷光机,依据美国牙科协会(ADA)标准(参考牙刷,150g压力,1500次,4-1水-牙膏浆液)刷牙。然后测量并记录冲洗水的放射性。对于实验对照,使用焦磷酸钙制作的ADA参考牙膏重复所述试验,此次测量定为分值100以校准相对比例。
氟离子源
所述口腔护理组合物可进一步包括一种或多种氟离子源,例如可溶性氟化物盐。在本发明组合物中可使用多种产氟离子的材料作为可溶性氟化物来源。合适的产生氟离子的材料的示例见于Briner等人的美国专利3,535,421;Parran,Jr.等人的美国专利4,885,155;以及Widder等人的美国专利3,678,154,均通过引用结合到本文中。
代表性的氟离子源包括,但不限于,氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵、以及上述各项的组合。在某些实施方案中,所述氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠、以及上述各项的混合物。
在某些实施方案中,本发明的口腔护理组合物还可包含氟离子源或供氟成分,其含量足以提供约25ppm到25,000ppm氟离子,通常至少约500ppm,例如约500到约2000ppm,例如约1000到约1600ppm,例如约1450ppm。适当的氟化物水平取决于具体应用。例如,漱口水通常含有约100到约250ppm氟化物。普通消费者用的牙膏通常含有约1000到约1500ppm,儿童牙膏含量略少。用于专业应用的洁牙剂或涂层可含有多达5,000或甚至25,000ppm氟化物。
氟离子源可加入至本发明的组合物,以所述组合物重量计其水平在一种实施方案中约0.01wt%到约10wt%,或在另一种实施方案中约0.03wt%到约5wt%,以及在另一种实施方案中约0.1wt%到约1wt%。提供适当氟离子水平的氟化物盐的重量将明显根据所述盐中抗衡离子的重量而变化。
由于稳定性原因,包含碳酸氢钙、单氟磷酸钠的组合物优选氟化钠。
磨料
本发明的组合物可包含沉淀碳酸钙(PCC)磨料、磷酸钙磨料,例如磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、或者磷酸氢钙二水合物(CaHPO4·2H2O,本文有时也作DiCal)或焦磷酸钙。备选地,碳酸钙,尤其是沉淀碳酸钙,可用作磨料。
所述组合物可包括一种或多种其它磨料,例如二氧化硅磨料,例如平均粒度最大约20μm的沉淀二氧化硅,例如J.M.Huber营销的Zeodent 115。其它有用的磨料还包括偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、皂土或其它含硅材料,或者上述各项的组合。
本文使用的二氧化硅磨料磨光材料以及其它磨料通常平均粒度约0.1和约30μm,约5和约15μm。所述二氧化硅磨料可来自沉淀二氧化硅或硅胶,例如Pader等人的美国专利3,538,230和Digiulio的美国专利3,862,307所述的二氧化硅干凝胶,所述两个专利通过引用结合到本文中。具体的二氧化硅干凝胶由W.R.Grace&Co.,Davison Chemical Division以商品名Syloid营销。所述沉淀二氧化硅材料包括由J.M.Huber Corp.以商品名Zeodent营销的那些,包括命名为Zeodent 115和119的二氧化硅。这些二氧化硅磨料描述于Wason的美国专利4,340,583,其通过引用结合到本文中。
在某些实施方案中,用于根据本发明的口腔护理组合物实践的磨料材料包括硅胶和沉淀无定形二氧化硅,其吸油值约低于100cc/100g二氧化硅,并在约45cc/100g到约70cc/100g二氧化硅的范围内。吸油值使用ASTARub-Out Method D281测量。在某些实施方案中,所述二氧化硅为胶粒,其平均粒度约3μm到约12μm,约5μm到约10μm。
在具体实施方案中,所述磨料材料包含大量非常小的颗粒,例如d50小于约5μm。例如,小颗粒二氧化硅(SPS)d50为约3-约4μm,例如SorbosilAC43(Ineos)。此类小颗粒特别用于旨在减轻过敏的制剂中。所述小颗粒成分可与第二种较大颗粒磨料组合存在。在某些实施方案中,例如,所述制剂包含约5到约25%的小颗粒,例如SPS,以及约10到约30%的常规磨料。
特别用于本发明实践的低吸油二氧化硅磨料由Davison Chemical Division of W.R.Grace&Co.,Baltimore,Md.21203以商品名Sylodent XWA营销。Sylodent 650XWA是一种由硅胶颗粒构成的二氧化硅水凝胶,其水含量以重量计为约29%,直径平均为约7到约10μm,吸油低于约70cc/100g二氧化硅,为用于本发明实践的低吸油二氧化硅磨料的一个示例。本发明的口腔护理组合物中所述磨料存在的浓度以重量计为约10到约60%,在其它实施方案中以重量计为约20到约45%,以及在另一种实施方案中以重量计约30到约50%。
在某些实施方案中,所述碱性氨基酸被结合入洁牙剂组合物,所述组合物的基质制剂包含作为磨料的碳酸钙,尤其是沉淀碳酸钙。L-精氨酸和精氨酸盐例如精氨酸碳酸氢盐本身明显味苦,在水溶液中也可显出鱼腥味。因此,预期当L-精氨酸或精氨酸盐以提供防蛀功效和敏感缓解德有效浓度加入口腔护理产品例如洁牙剂制剂中时通常以所述洁牙剂制剂的总重量计2到10wt%,所述洁牙剂制剂的味道和口感与不加入L-精氨酸或精氨酸盐的相同制剂相比有所降低。
但是,已惊奇地发现,根据本发明的本方面,向包含碳酸钙的基质洁牙剂制剂加入L-精氨酸或精氨酸盐可对所述洁牙剂制剂提供味道和口感特性的显著增强,并增加消费者对所述产品的总体接受度。
增加泡沫量的制剂
本发明的口腔护理组合物还可包括一种增加刷洗口腔时所产生的泡沫量的制剂。
增加泡沫量的制剂的说明性示例包括,但不限于,聚氧乙烯和某些聚合物,其包括但不限于,藻酸盐聚合物。
所述聚氧乙烯可增加本发明的口腔护理载体成分产生的泡沫量和泡沫厚度。聚氧乙烯还通称为聚乙二醇(“PEG”)或聚乙烯氧化物。适合本发明的聚氧乙烯的分子量为约200,000到约7,000,000。在一种实施方案中,分子量为约600,000到约2,000,000,在另一种实施方案中,分子量为约800,000到约1,000,000。Polyox为Union Carbide生产的高分子量聚氧乙烯的商品名。
所述聚氧乙烯的量以本发明的口腔护理组合物的口腔护理载体成分的重量计可为约1%到约90%,在一种实施方案中约5%到约50%,在另一种实施方案中约10%到约20%。发泡剂在所述口腔护理组合物中的剂量(即单次剂量)为以重量计约0.01到约0.9%,以重量计约0.05到约0.5%,在另一种实施方案中以重量计为约0.1到约0.2%。
表面活性剂
本发明的口腔护理组合物中可选包括的另一种制剂为表面活性剂或相容表面活性剂的混合物。合适的表面活性剂为在广泛pH范围内相当稳定的表面活性剂,例如阴离子、阳离子、非离子或两性离子表面活性剂。
合适的表面活性剂详述于,例如Agricola等人的美国专利3,959,458;Haefele的美国专利3,937,807;以及Gieske等人的美国专利4,051,234,均通过引用结合到本文中。
在某些实施方案中,用于本文的阴离子表面活性剂包括烷基中具有约10到约18个碳原子的烷基硫酸酯的水溶性盐,和具有约10到约18个碳原子的脂肪酸的磺化单甘油酯的水溶性盐。月桂基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠、和椰油酸单甘油酯磺酸钠是此类阴离子表面活性剂的示例。也可使用阴离子表面活性剂的混合物。
在另一种实施方案中,用于本发明的阳离子表面活性剂可广泛定义为具有包含约8到约18个碳原子的一条长烷基链的脂肪族季铵化合物的衍生物,例如十二烷基三甲基氯化铵、十六烷基氯化吡啶、十六烷基三甲基溴化铵、二异丁基苯氧乙基二甲基苄基氯化铵、椰油烷基三甲基亚硝酸铵、十六烷基氟化吡啶、以及上述各项的混合物。
示例性阳离子表面活性剂为Briner等人的美国专利3,535,421所述的氟化季铵,其通过引用结合到本文中。某些阳离子表面活性剂在所述组合物中也可用作杀菌剂。
可用于本发明的组合物的示例性非离子表面活性剂可广泛定义为环氧烷基(亲水特性)与可能是脂肪族或烷基芳香特性的有机疏水化合物缩合产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的示例包括,但不限于,普朗尼克类、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物缩合产生的产物、脂肪醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜、以及此类原料的混合物。
在某些实施方案中,用于本发明的两性离子合成表面活性剂可广泛定义为脂肪族季铵、鏻、锍化合物的衍生物,其中脂烃基可为直链或支链,且其中脂肪取代基之一包含约8到约18个碳原子,且一种包含阴离子水-增溶基团,例如羧基、磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、或膦酸盐。适合包括在所述组合物中的表面活性剂的示例性实例包括,但不限于,烷基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠、椰油氨基丙基甜菜碱和聚山梨醇酯20、以及上述各项的组合。
在一具体的实施方案中,本发明的组合物包含阴离子表面活性剂,例如月桂基硫酸钠。
所述表面活性剂或相容表面活性剂的混合物在本发明的组合物中存在的量以总组合物重量计为约0.1%到约5.0%,在另一种实施方案中约0.3%到约3%,以及在另一种实施方案中约0.5%到约2.0%。
调味剂
本发明的口腔护理组合物还可包括调味剂。用于本发明实践的调味剂包括,但不限于,精油以及多种调味醛、酯、醇、以及类似原料。所述精油的示例包括留兰香、薄荷、冬青、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、甘牛至草、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚、和橙的油。还可使用化学制剂例如薄荷醇、香芹酮、和茴香脑。某些实施方案使用薄荷和留兰香的油。
所述口腔组合物中加入的调味剂浓度以重量计约0.1到约5%、以及以重量计约0.5到约1.5%。在单个口腔护理组合物剂量中的调味剂剂量(即单次剂量)以重量计约0.001到约0.05%,在另一种实施方案中以重量计约0.005到约0.015%。
螯合剂
本发明的口腔护理组合物还可以可选地包括一种或多种可螯合细菌细胞壁中的钙的螯合剂。结合此类钙弱化细菌细胞壁并增进细菌裂解。
适合在本发明用作螯合剂的另一组制剂为可溶性焦磷酸盐。用于本发明的焦磷酸盐可为任意碱金属焦磷酸盐。在某些实施方案中,盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱金属二酸焦磷酸盐、三碱金属单酸焦磷酸盐、以及上述各项的混合物,其中所述碱金属为钠或钾。所述盐以其水合物和非水合物形式使用。用于所述组合物的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少约1.0wt.%焦磷酸盐离子,约1.5wt.%到约6wt.%、约3.5wt.%到约6wt.%的所述离子。
聚合物
本发明的口腔护理组合物还可选地包括一种或多种聚合物,例如聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚顺丁烯二酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物,例如羧甲基纤维素,或多糖胶,例如黄原胶或卡拉胶)。酸性聚合物,例如聚丙烯酸酯胶,可以其游离酸或者部分或全部中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐形式提供。某些实施方案包括顺丁烯二酸酐或酸与另一种可聚合的乙烯基不饱和单体的1∶4到4∶1共聚物,例如分子量(M.W.)约30,000到约1,000,000的甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)。这些共聚物可以例如GAFChemicals Corporation的Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)和S-97 Pharmaceutical Grade(M.W.70,000)获得。
其它实用的聚合物包括例如顺丁烯二酸酐与丙烯酸乙酯、羟乙基甲基丙烯酸酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1∶1共聚物,后者可作为例如Monsanto EMA No.1103,M.W.10,000和EMA Grade 61获得;以及丙烯酸与甲基或羟乙基甲基丙烯酸酯、甲基或乙基丙烯酸酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。
一般合适的是聚合的烯烃或烯键式不饱和羧酸,其包含一个活化的碳-碳烯烃双键和至少一个羧基基团,即包含烯烃双键的酸,所述烯烃双键在聚合中容易起作用,因为其相对于羧基位于α-β位置或作为末端亚甲基基团存在于单体分子中。此类酸的示例为丙烯酸、甲基丙烯酸、利尿酸(ethacrylic)、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、己二烯二酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸及上述各酸的酸酐。可与此类羧基单体共聚的其它不同烯烃单体包括乙烯基乙酸酯、氯乙烯、二甲基顺丁烯二酸酯等等。共聚物包含足够的羧基盐基团以具有水溶性。
另一类聚合物制剂包括包含取代丙烯酰胺均聚物和/或不饱和磺酸及其盐均聚物的组合物,尤其是基于选自丙烯酰胺烷基磺酸的不饱和磺酸的聚合物,例如Zahid的1989年6月27日的美国专利4,842,847所述的分子量约1,000到2,000,000的2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸,其通过引用结合到本文中。
另一类有用的聚合物制剂包括聚氨基酸,尤其是包含一定比例的阴离子表面活性氨基酸,例如Sikes等人的美国专利4,866,161公开的天门冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸的那些,其通过引用结合到本文中。
当制备口腔护理组合物时,有时必须加入一些增稠剂以提供所需的粘稠度或者稳定或加强所述制剂的性能。在某些实施方案中,所述增稠剂为羧乙烯基聚合物、卡拉胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐,例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可加入天然胶,例如刺梧桐胶、阿拉伯树胶和黄芪胶。胶体硅酸铝镁或二氧化硅粉末可用作所述增稠组合物的成分以进一步改进所述组合物的质地。在某些实施方案中,使用的增稠剂的量以总组合物重量计约0.5%到约5.0%。
酶
本发明的口腔护理组合物还可以可选地包括一种或多种酶。有用的酶包括任何可用的蛋白酶、葡聚糖水解酶、内切糖苷酶、淀粉酶、变聚糖酶、脂酶和粘蛋白酶,或者上述各项的相容混合物。在某些实施方案中,所述酶为蛋白酶、葡聚糖酶、内切糖苷酶和变聚糖酶。在另一种实施方案中,所述酶为木瓜蛋白酶、内切糖苷酶、或葡聚糖酶与变聚糖酶的混合物。适合用于本发明的其它酶公开于Dring等人的美国专利5,000,939、美国专利4,992,420;美国专利4,355,022;美国专利4,154,815;美国专利4,058,595;美国专利3,991,177;和美国专利3,696,191,所有上述专利均通过引用结合到本文中。本发明中多种相容性酶的混合物的酶在一种实施方案中占约0.002%到约2.0%,或者在另一种实施方案中约0.05%到约1.5%,或者在另一种实施方案中约0.1%到约0.5%。
水
水也可存在于本发明的口腔组合物中。在制备商业口腔组合物中使用的水应去离子并不含有机杂质。水通常补足所述组合物,以所述口腔组合物的重量计占约10%到约90%、约20%到约60%或约10%到约30%。所述水的量包括添加的游离水加上由其它材料引入的水的量,例如通过山梨糖醇或本发明的任何成分。
保湿剂
在所述口腔组合物的某些实施方案中,还预期加入保湿剂以防止所述组合物接触空气后硬化。某些保湿剂还可向洁牙剂组合物添加所需的甜味或香味。基于纯保湿剂,以所述洁牙剂组合物的重量计,所述保湿剂通常在一种实施方案中占约15%到约70%,或者在另一种实施方案中占约30%到约65%。
合适的保湿剂包括可食用的多元醇,例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇、和其它多元醇,以及上述保湿剂的混合物。甘油和山梨糖醇的混合物可作为本文牙膏组合物的保湿剂成分用于某些实施方案中。
除上述成分之外,本发明的实施方案可包含多种可选的洁牙剂成分,其中一些如下所述。可选的成分包括,例如,但不限于,粘合剂、起泡剂、调味剂、甜味剂、其它抗牙菌斑制剂、磨料和着色剂。这些和其它可选的成分进一步描述于Majeti的美国专利5,004,597;Agricola等人的美国专利3,959,458;和Haefele的美国专利3,937,807,所有上述专利均通过引用结合到本文中。
制备方法
本发明的组合物可使用口腔产品领域通常的方法制备。
在一种示例性实施方案中,所述口腔护理组合物通过在凝胶相中使用一种酸,例如磷酸、盐酸或碳酸中和或部分中和精氨酸,并混合形成预混合物1而制备。
向预混合物1中加入活性物质,例如维生素、CPC、氟化物、磨料和任何其它所需活性成分,并混合形成预混合物2。
当最终产品为牙膏时,向预混合物2加入牙膏基质,例如磷酸氢钙、沉淀碳酸钙和/或二氧化硅,并混合。最终浆液形成一种口腔护理产品。
组合物用途
本发明在其方法方面涉及向口腔施用安全且有效量的本文所述的组合物。
根据本发明的组合物和方法可用于通过促进修复和再矿化保护牙齿的方法,尤其是减少或抑制龋齿形成,减轻或抑制去矿质并促进牙齿再矿化,减轻牙齿过敏,以及减轻、修复或抑制牙釉质的危险损伤,例如,如定量光导荧光技术(QLF)或电子龋齿监测(ECM)所检测的损伤。
定量光导荧光是一种可见光荧光,其可检测早期损伤并纵向监测进展或消退。正常牙齿在可见光下发荧光;去矿质牙齿并非如此或程度较低。去矿质区域可被定量并可监测其进展。蓝色激光用于产生牙齿自发荧光。流失矿物质的区域与正常牙齿表面相比荧光较低并表现较暗。使用软件定量来自白点或与所述损伤有关的区域/体积的荧光。通常招募具有白点损伤的对象作为小组成员。所述测量在体内使用真实牙齿进行。所述损伤区域/体积在临床初期测量。损伤区域/体积的消退(改善)在使用产品6个月末期测量。数据通常以对基线的百分比改善报告。
电子龋齿监测是一种基于电阻用于测量牙齿矿物质含量的技术。电导测量利用以下事实,即经受去矿质和牙釉质腐蚀后的充满液体的微管导电。当牙齿流失矿物质时,由于孔隙率增大而变得对电流阻抗降低。因此患者牙齿电导增大可能表明去矿质。通常对具有损伤的齿根表面进行研究。所述测量在体内使用真实牙齿进行。6个月的治疗之前和之后产生电阻的变化。另外,使用感触探针产生齿根表面的经典龋齿评分。硬度以三点级别分级:硬、韧或软。在此类研究中,通常结果以所述ECM测量的电阻(数值越大越好)和基于所述感触探针评分的损伤硬度改善报告。
因此,相对于缺少有效量的氟和/或精氨酸的组合物,本发明的组合物可用于减轻牙釉质危险损伤(如QLF或ECM所测量)的方法。
本发明的组合物还可用于减少口腔内有害细菌的方法,例如:减轻或抑制牙龈炎的方法、降低产酸细菌水平的方法、提高精氨酸水解细菌的相对水平的方法、抑制口腔中微生物生的物膜形成的方法、升高和/或保持牙菌斑pH在糖攻击后在至少pH约5.5的水平的方法、减少牙菌斑累积的方法和/或清洁牙齿和口腔的方法。
最后,通过升高口腔内pH并抑制病原菌,本发明的组合物可用于促进口腔溃疡或伤口愈合。
加强口腔健康也有益于全身健康,因为口腔组织可作为全身感染的门户。良好的口腔健康与全身健康包括心血管健康相关。本发明的组合物和方法特别有益,因为碱性氨基酸尤其是精氨酸是供应NO合成路径的氮源,并因此加强口腔组织内的微循环。提供较低酸性的口腔环境也有助于减轻胃部不适,并创建不利于与胃溃疡相关的幽门螺旋杆菌的环境。特异性免疫细胞受体例如T细胞受体的高水平表达尤其需要精氨酸,因此精氨酸可增强有效免疫应答。因此本发明的组合物和方法可用于增强全身健康,包括心血管健康。
根据本发明的组合物和方法可加入用于口腔和牙齿护理的口腔组合物,例如牙膏、透明膏、凝胶、漱口水、喷雾和口香糖。
当用于全文时,范围用于简短描述所述范围内的每个数值。所述范围内的任一数值可选作所述范围的终点。另外,本文引用的所有参考文献的全部内容通过引用结合到本文中。若本公开的定义与引用的参考文献的定义有冲突,以本公开为准。当然,应理解,当描述制剂时,可能如本领域常规以其成分描述,尽管在制备、储存和使用时实际制剂中的所述成分可能相互反应,并且此类产品意在包括在所述制剂中。
下列实施例进一步描述并说明本发明范围内的示例性实施方案。所述实施例仅为示例提供,不能解释为对本发明的限制,因为可能有很多变型而不偏离本发明的精神和范围。除本文展示和描述的那些之外,本发明的多种修改对本领域技术人员应是显而易见的,并意在落入所附权利要求的范围内。
实施例
实施例1□精氨酸碳酸钙制剂的RDA试验
天然碳酸钙制剂显示高RDA:
制剂A:预防膏:
31%Sylodent 756,
15%Vicron 25-11(精细研磨CaCO3,天然来源),
14%Vicron 41-8(精细研磨CaCO3),
10%精氨酸碳酸氢盐
RDA:230
制剂B:消费者敏感洁牙剂
50%Vicron 25-11(精细研磨CaCO3),
7%Sylodent 15,
2%精氨酸碳酸氢盐
RDA:179
实施例2□低RDA制剂
沉淀碳酸钙(PCC)制剂显示低RDA:
原料 重量%
去离子水 30.260
山梨糖醇70% 23.000
羧甲基纤维素 0.940
黄原胶 0.210
糖精钠 0.450
钠 1.100
碳酸氢钠 0.500
N-硅酸盐(1∶3.26,41BE) 0.800
L-精氨酸碳酸氢盐 5.000
沉淀碳酸钙 35.000
月桂基硫酸钠 1.620
甲基-P-羟基苯甲酸盐 0.100
丙基-P-羟基苯甲酸盐 0.020
调味剂 1.000
共计 100.000
RDA 107
实施例3□具有小颗粒PCC磨料的低RDA制剂
原料 重量%
去离子水 25.660
山梨糖醇70% 23.000
羧甲基纤维素 0.800
黄原胶 0.150
糖精钠 0.250
单氟磷酸钠 1.100
碳酸氢钠 0.500
N-硅酸盐(1∶3.26,41BE) 0.800
L-精氨酸碳酸氢盐 10.000
沉淀碳酸钙 10.000
小颗粒-沉淀碳酸钙 25.000
月桂基硫酸钠 1.620
甲基-P-羟基苯甲酸盐 0.100
丙基-P-羟基苯甲酸盐 0.020
调味剂 1.000
共计 100.000
RDA 52
实施例4□小颗粒二氧化硅制剂
在PCC基质洁牙剂w/5%精氨酸碳酸氢盐中加入5%和10%小颗粒二氧化硅(d503-4微米,来自Ineos的Sorbosil AC43)制作原型。使用洁牙剂原型刷洗牙本质盘以模拟3天刷洗疗程或6次处理。在3个阶段拍摄共聚焦显微术图像:处理之前(基线)、洁牙剂处理之后、和酸攻击之后。
包含小颗粒二氧化硅的制剂与对照洁牙剂相比,在酸攻击之后显示更好的性能。
表1.洁牙剂制剂的示例
牙本质盘制备
1.从分离的人牙齿上切除牙本质盘。
2.然后牙本质盘用600砂纸打磨并在扩大面上抛光。将盘置于新鲜PBS溶液中。
3.使用镊子,牙本质盘悬浮于30ml 6%柠檬酸中1分钟,然后使用PBS漂洗盘。
4.牙本质盘置于60ml DI水中并超声波处理60分钟。清洁盘置于PBS中储存。
5.在共聚焦显微镜上读取基线-每个单元两次。
处理
1.牙刷浸入含去离子水的烧杯。然后使用1英寸条洁牙剂单向刷洗牙本质盘45秒。使用PBS漂洗并在PBS中搅动1小时,重复刷洗至6次处理,然后在共聚焦显微镜上测量。
2.可口可乐酸攻击:使用镊子将牙本质盘悬浮于Coke Classic Soda中1分钟,然后使用PBS再使用DI水漂洗。在测量之前置于PBS中储存。
在体外试验了3种洁牙剂的牙本质闭合功效:配方I、II、和III(表1)。拍摄了基线、6次刷洗之后、和酸攻击之后的共聚焦图像。随着添加小颗粒二氧化硅(SPS),所述刷洗处理引起增加的牙本质闭合。未添加SPS的样品(配方I,对照)与5%和10%SPS相比,在6次处理之后仅显示适度的闭合。
实施例5-包含沉淀碳酸钙(PCC)的洁牙剂制剂
一组经过洁牙剂制剂感官属性试验培训的消费者试验者接受不同洁牙剂制剂,其在双盲消费者试验条件下使用以重复消费者对洁牙剂制剂的使用。
所述小组被要求常规使用所述洁牙剂制剂然后评价多种感官特性。对于一种包含沉淀碳酸钙(PCC)的碱性洁牙剂制剂,已知制剂作为安慰剂对照,还试验了另外包含1、2、3或5wt%精氨酸碳酸氢盐的相应制剂。惊奇地发现,所述包含精氨酸碳酸氢盐的PCC制剂因香味强度、凉爽和易于发泡的属性显示出增加的消费者接受度,并且另外包含2wt%精氨酸碳酸氢盐的制剂显示出增加的总体喜好、总体味道、刷牙时味道和刷牙后味道喜好。此外,另外包含精氨酸碳酸氢盐的制剂在所有图像属性上观察到显著优于所述安慰剂对照,包括功效认知、口腔/牙齿清洁感觉、产品适合性、味道和总体产品质量。
相反,当含有磷酸氢钙而不是沉淀碳酸钙(PCC)作为基质的制剂试验时,添加精氨酸碳酸氢盐与未添加精氨酸碳酸氢盐的相同制剂相比,并未表现出显著改善的感官特性。
所述实施例显示,当用于本发明的一种口腔护理组合物时,添加碱性氨基酸例如精氨酸,尤其是碳酸氢盐,可惊奇地增强洁牙剂制剂的感官特性,尤其是具有沉淀碳酸钙(PCC)基质制剂的洁牙剂制剂。
实施例6-精氨酸以外的碱性氨基酸
S.sanguis的过夜培养物在胰蛋白酶大豆肉汤(Becton Dickinson,Sparks,MD)中在37℃下生长。所述培养物每次1毫升5,000rpm离心5分钟进入预先称量的管子,以累积约5毫克湿沉淀重量。然后所述沉淀重悬于20毫摩磷酸钾缓冲液(JT Baker,Phillipsburg,NJ),pH 4.0,以模拟细菌细胞的压力环境,其中可能产生氨以供存活。终浓度为5毫克每毫升。向此终浓度中加入5毫摩终浓度的L-精氨酸、L-瓜氨酸、或L-鸟氨酸,同时加入0.1%终浓度的蔗糖(VWR,West Chester,PA)。在测定氨产量之前,所述混合物在摇动水浴中37℃下孵育30分钟。
为分析氨,使用来自Diagnostic Chemicals Limited(Oxford,CT)的氨分析试剂盒。所述特定试剂盒的预期用途为用于血浆中氨的体外定量,但是程序被修改以用于测定并定量牙菌斑和/或细菌内的氨产量。
下表显示了来自如上所述在pH 4.0使用S.sanguis的6个不同测试的氨产量值。结果证实精氨酸脱亚胺酶系统产生的中间产物可用于生产供细胞存活的氨。
L-精氨酸 | L-瓜氨酸 | L-鸟氨酸 | |
测试# | 氨(ppm) | 氨(ppm) | 氨(ppm) |
1 | 0.509 | 0.185 | 0.185 |
2 | 0.866 | 0.346 | 0.260 |
3 | 2.20 | 0.332 | 0.047 |
4 | 1.62 | 0.194 | 0.0 |
5 | 0.5 | 0.226 | 0.181 |
6 | 0.679 | 0.951 | 0.135 |
平均 | 1.06 | 0.951 | 0.134 |
所述实施例显示,当用于本发明的口腔护理组合物时,精氨酸以外的碱性氨基酸可在口腔内有效产生氨,并由此升高牙菌斑pH。
Claims (53)
1.一种口腔护理组合物,其包含
a.有效量的游离或盐形式的碱性氨基酸;
b.小颗粒组分,其以重量计为所述制剂的至少约5%,其中所述小颗粒组分的颗粒d50小于约5μm。
2.根据权利要求1所述的组合物,进一步包含有效量的可溶性氟化物盐。
3.根据任一前述权利要求所述的组合物,其中所述碱性氨基酸为精氨酸。
4.根据任一前述权利要求所述的组合物,其中所述碱性氨基酸部分或全部为盐形式,选自精氨酸碳酸氢盐、精氨酸盐酸盐、精氨酸磷酸盐以及上述各项的组合。
5.根据任一前述权利要求所述的组合物,其包含精氨酸碳酸氢盐。
6.根据任一前述权利要求所述的组合物,其中所述小颗粒组分包含d50约0.5-约4μm的沉淀碳酸钙、d50约1-约4的二氧化硅及其混合物。
7.根据任一前述权利要求所述的组合物,其放射性牙本质磨损值(RDA)为约30-约130。
8.根据任一前述权利要求所述的组合物,其放射性牙本质磨损值(RDA)为约30-约70。
9.根据任一前述权利要求所述的组合物,包含至少约20%的d50小于约5μm的小颗粒。
10.根据任一前述权利要求所述的组合物,其中所述碱性氨基酸为精氨酸碳酸氢盐,且进一步包含单氟磷酸钠和沉淀碳酸钙。
11.根据任一前述权利要求所述的组合物,其中所述碱性氨基酸的盐为精氨酸碳酸氢盐,且进一步包含单氟磷酸钠和二氧化硅。
12.根据任一前述权利要求所述的组合物,进一步包含阴离子表面活性剂。
13.根据权利要求12所述的组合物,其中所述阴离子表面活性剂为月桂基硫酸钠。
14.根据任一前述权利要求所述的组合物,进一步包含抗菌剂。
15.根据权利要求14所述的组合物,其中所述抗菌剂为三氯生。
16.根据任一前述权利要求所述的组合物,进一步包含阴离子聚合物。
17.根据权利要求16所述的组合物,其中所述阴离子聚合物为甲基乙烯基醚与顺丁烯二酸酐的共聚物。
18.根据任一前述权利要求所述的牙膏形式的组合物,进一步包含下列各项中的一种或多种:水、磨料、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、保湿剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂、着色剂、和/或上述各项的组合。
19.一种方法,其包含向有此需要的对象口腔应用权利要求1-18中任一权利要求所述的有效量的口腔护理组合物,以
a.减少或抑制龋齿形成,
b.减轻、修复、或抑制牙釉质的危险损伤,
c.减轻或抑制去矿质并促进牙齿再矿化,
d.减轻牙齿过敏,
e.减轻或抑制牙龈炎,
f.促进口腔溃疡或伤口愈合,
g.降低产酸细菌水平,
h.提高精氨酸水解细菌的相对水平,
i.抑制口腔中微生物的生物膜形成,
j.升高和/或保持牙菌斑pH在糖考验后在至少pH约5.5的水平,
k.减少牙菌斑累积,
l.治疗、减轻、缓解或缓和口干,
m.增白牙齿,
n.减轻腐蚀,
o.促进全身健康,
p.免疫牙齿对抗生龋细菌;和/或
q.清洁牙齿和口腔。
20.权利要求19所述的方法,以减轻牙齿过敏。
21.一种口腔护理组合物,其包含游离或盐形式的碱性氨基酸和磨料材料,所述磨料材料包括小颗粒组分,其为总组合物重量的至少约5wt%,其中所述小颗粒组分的颗粒d50小于5μm,用于对象口腔内敏感牙齿的治疗。
22.根据权利要求21所述的口腔护理组合物,其中所述碱性氨基酸的量为总组合物重量的0.1到20wt%。
23.根据权利要求21或权利要求22所述的口腔护理组合物,其中所述碱性氨基酸的量为总组合物重量的1到10wt%。
24.根据权利要求21到23中任一权利要求所述的口腔护理组合物,其中所述碱性氨基酸包含精氨酸。
25.根据权利要求21到24中任一权利要求所述的口腔护理组合物,进一步包含抗菌剂,其量为总组合物重量的0.01到5wt%。
26.根据权利要求25所述的口腔护理组合物,其中所述抗菌剂的量为总组合物重量的0.01到1wt%。
27.根据权利要求21到26中任一权利要求所述的口腔护理组合物,其中所述抗菌剂为三氯生。
28.根据权利要求21到27中任一权利要求所述的口腔护理组合物,进一步包含可溶性氟化物盐,其量为总组合物重量的0.01到2wt%。
29.根据权利要求21到27中任一权利要求所述的口腔护理组合物,进一步包含氟离子源,其量为以总组合物重量中氟离子重量计50到25,000ppm。
30.根据权利要求28或权利要求29所述的口腔护理组合物,其中所述可溶性氟化物盐或氟离子源选自氟化钠、单氟磷酸钠及其混合物。
31.根据权利要求21到30中任一权利要求所述的口腔护理组合物,进一步包含阴离子表面活性剂,其量为总组合物重量的0.01到10wt%。
32.根据权利要求31所述的口腔护理组合物,其中所述阴离子表面活性剂的含量为总组合物重量的0.3到4.5wt%。
33.根据权利要求31或权利要求32所述的口腔护理组合物,其中所述阴离子表面活性剂选自月桂基硫酸钠、月桂基(聚氧乙烯)硫酸钠及其混合物。
34.根据权利要求21到33中任一权利要求所述的口腔护理组合物,其中所述小颗粒组分占总组合物重量的至少约20wt%。
35.根据权利要求34或权利要求35所述的口腔护理组合物,其中所述磨料材料选自碳酸钙、二氧化硅及其混合物。
36.根据权利要求34到36中任一权利要求所述的口腔护理组合物,其中所述磨料材料占总组合物重量的15到70wt%。
37.一种口腔护理组合物,其包含游离或盐形式的碱性氨基酸和小颗粒组分,其以重量计为所述组合物的至少约5%,其中所述小颗粒组分的颗粒d50小于约5μm,用于增强对象口腔内的牙本质闭合。
38.根据权利要求37所述的口腔护理组合物,其中所述碱性氨基酸包含精氨酸,且其量为总组合物重量的0.1到20wt%。
39.根据权利要求37或权利要求38所述的口腔护理组合物,进一步包含抗菌剂,所述抗菌剂包含三氯生,其量为总组合物重量的0.01到5wt%。
40.根据权利要求37到39中任一权利要求所述的口腔护理组合物,进一步包含可溶性氟化物盐,其量为总组合物重量的0.01到2wt%。
41.根据权利要求37到39中任一权利要求所述的口腔护理组合物,进一步包含氟离子源,其量为以总组合物重量中氟离子重量计50到25,000ppm。
42.根据权利要求37到41中任一权利要求所述的口腔护理组合物,进一步包含阴离子表面活性剂,其量为总组合物重量的0.01到10wt%,所述阴离子表面活性剂选自月桂基硫酸钠、月桂基(聚氧乙烯)硫酸钠及其混合物。
43.根据权利要求37到39中任一权利要求所述的口腔护理组合物,其中所述小颗粒组分占总组合物重量的至少约20wt%。
44.根据权利要求37到43中任一权利要求所述的口腔护理组合物,其中所述磨料材料选自碳酸钙、二氧化硅及其混合物。
45.根据权利要求37到43中任一权利要求所述的口腔护理组合物,其中所述磨料材料占总组合物重量的15到70wt%。
46.游离或盐形式的碱性氨基酸在口腔护理组合物中的用途,所述组合物包含小颗粒组分,其以重量计占所述组合物的至少约5%,其中所述小颗粒组分的颗粒d50小于约5μm,用于增强对象口腔内的牙本质闭合。
47.根据权利要求46所述的用途,其中所述碱性氨基酸的含量为总组合物重量的0.1到20wt%。
48.根据权利要求46或权利要求47所述的用途,其中所述碱性氨基酸包含精氨酸。
49.根据权利要求46到48中任一权利要求所述的用途,其中所述小颗粒组分占总组合物重量的至少约20wt%。
50.根据权利要求46到49中任一权利要求所述的用途,所述磨料材料选自碳酸钙、二氧化硅及其混合物。
51.根据权利要求46到50中任一权利要求所述的用途,其中所述磨料材料占总组合物重量的15到70wt%。
52.游离或盐形式的碱性氨基酸在药物生产中的用途,所述药物包含一种小颗粒组分,其以重量计占所述药物的至少约5%,其中所述小颗粒组分的颗粒d50小于约5μm,用于增强对象口腔内的牙本质闭合。
53.一种治疗口腔内敏感牙齿的方法,所述方法包含使用口腔护理组合物治疗对象的口腔,所述组合物包含游离或盐形式的碱性氨基酸和小颗粒组分,其以重量计占所述组合物的至少约5%,其中所述小颗粒组分的颗粒d50小于约5μm,以增强牙本质闭合。
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