CN101933903A - 油乳剂疫苗及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种禽用油乳剂疫苗及其制备方法,是一种油乳剂疫苗,水相的体积分数为33.3%,油相的体积分数为66.7%,其中水相含有疫苗抗原和亲水性非离子型表面活性剂;油相含有矿物油、卵磷脂、丙二醇、异甘露醇单油酸脂和亲油性非离子型表面活性剂。该疫苗不含硬脂酸铝,能在较长时间内保持较高的抗体产生能力,并解决注射疫苗引起的动物的应激反应以及疫苗残留问题。
Description
技术领域
本发明属于兽用生物制品技术领域,具体涉及禽用油乳剂疫苗及其制备方法。
背景技术
我国禽肉产品屡遭封关,1996年8月1日至2001年5月24日,欧盟以我国出口的禽肉中含有动物疫病和农药、兽药残留等为由对我国封关5年。2004年欧盟又以禽流感为由全面禁止进口我国禽肉产品,直到2008年8月才宣布解除我国禽肉产品禁令。刚解除禁令又遇“配额”难题。解决所有问题的先决条件就是要提高我国禽产品质量。为减少禽病害发生,同时为避免长期应用抗生素、激素类产品所造成的菌群失调,耐药菌株增加及药物残留等负面影响,以发展优质,无公害的禽产品,保证我国家禽产业持续健康发展并参与国际市场的竞争,具有良好免疫效果的疫苗将起极其重要的作用。
目前,预防和控制家禽传染病除生物安全措施外,主要依靠疫苗免疫,特别是通过油乳剂疫苗的免疫。油性佐剂疫苗是已公认的可有效强化免疫性的疫苗。油乳剂疫苗的生物安全性高,具有用最小量的抗原,最少的接种次数,延长免疫刺激时间,使机体产生足够量的抗体的特点,所以乳化品质优良的油乳剂苗是保证免疫效果的前提。在现有的油乳剂疫苗(简称“油苗”)生产过程中,通常添加2%的硬脂酸铝来增加其稳定性,但其粘度较大引起免疫注射的应激反应较大,如导致严重接种反应、形成无菌性化脓损害和接种部位周围形成肉芽肿等,可产生外部可见的浮肿、肿胀、硬结和坏死。而且人们怀疑在接种部位有残留的可能,这便妨碍了疫苗的使用,这种现象在肉鸡免疫中表现得尤为明显。基于这个原因,使用含有矿物油的油性佐剂的疫苗有时是受到一定限制的。
对于油性佐剂疫苗而言,已知这种疫苗不仅在免疫强化作用方面,而且在疫苗的稳定性方面,都在相当大的程度上受到乳剂类型、所用油性成分以及所结合的表面活性剂种类等因素的影响。尤其就灭活疫苗来说,制备出一种具有在较长时间内能诱导产生充分免疫保护作用,并有着良好再现性的疫苗,是非常困难的。
发明内容
有鉴于此,本发明的主要目的在于提供一种油乳剂疫苗,由体积百分比33.3%的水相与体积百分比66.7%的油相构成,其中水相由能够诱导宿主免疫应答的疫苗抗原、亲水性非离子型表面活性剂和水构成,油相由矿物油、卵磷脂、丙二醇、异甘露醇单油酸脂和亲油性非离子型表面活性剂构成。
优选地,本发明所述的疫苗抗原为灭活的禽类病毒性微生物,包括新城疫病毒、禽流感病毒、支气管炎病毒、减蛋综合症病毒、法氏囊病毒或上述灭活病毒的任意一种病毒或任意几种病毒的混合物。
优选地,本发明所述的亲水性非离子型表面活性剂为吐温-80。
优选地,本发明所述的亲油性非离子型表面活性剂为司盘-80。
优选地,本发明所述的矿物油为白油佐剂。
优选地,本发明所述的异甘露醇单油酸脂通过以下方式制备:油酸甲酯、异甘露醇与甲醇钠在25~50mmHg真空度下加热至100℃,保持1h,冷至室温,加入己烷,过滤除去异甘露醇,在218℃~220℃及0.175mmHg大气压力下蒸馏得到异甘露醇单油酸脂。
优选地,本发明所述的油乳剂疫苗,由以下体积百分比组分构成:水相为29.33%~32%疫苗抗原、0.44%~1.33%亲水性非离子型表面活性剂、0.89%~2.67%水;油相为0.67%~3.33%的卵磷脂、0.67%~3.33%的丙二醇、0.67%~3.33%的异甘露醇单油酸脂、1.33%~10%的亲油性非离子型表面活性剂、46.68%~63.33%矿物油。
本发明的另一目的在于提供一种油乳剂疫苗的制备方法,包括以下步骤:
1)水相的制备:将亲水性非离子型表面活性剂用水以3倍体积稀释,然后121℃高压灭菌30min后冷却至室温,混合均匀备用,再加入疫苗抗原使亲水性非离子型表面活性剂最终占总体积的2.67%~8%,疫苗抗原最终占总体积的88%~96%;
2)油相的制备:将矿物油、丙二醇、卵磷脂和异甘露醇单油酸脂混合均匀为佐剂,再与亲油性非离子型表面活性剂混匀做为油相,经121℃高压灭菌30min后冷却至室温,使亲油性非离子型表面活性剂最终占总体积的2%~15%、丙二醇最终占总体积的1%~5%、卵磷脂最终占总体积的1%~5%、异甘露醇单油酸脂最终占总体积的1%~5%;
3)乳化:按油相∶水相=2∶1的体积比,先将油相倒入乳化罐,搅拌转速为9,000~13,000rpm,温度10~20℃的情况下,将水相以0.6ml/s的速度加入油相中,再继续以速度13,500~17,500rpm乳化3~7min,获得油乳剂疫苗。
技术效果
本发明的禽用油乳剂疫苗,通过不断的探索研究,确定了添加了丙二醇、卵磷脂和异甘露醇单油酸脂三种成份,并以合适的比例构成,达到了替代硬脂酸铝的目的,降低了疫苗粘度更利于吸收,从而减少留存,在接种部位表现出优异的局部安全性,并且在较长时间内表现出较强的诱导抗体产生能力。通过调整油相和水相的配方及其比例,减少了免疫注射引起的应激反应,且不影响疫苗的稳定性及免疫效果,从而也就提高了疫苗质量。这种疫苗即使在低粘度区域稳定性也较高,副反应较小,诱导抗体产生能力以及保持高水平的抗体产生的能力都很强。
根据本发明实施例的结果,本发明油乳剂疫苗既使不含硬脂酸铝,它所显示的免疫作用也与含硬脂酸铝疫苗的作用相当,且与含硬脂酸铝的油苗相比,本发明的疫苗有更好的局部吸收能力。此外,本发明实施例的结果也表明,按照本发明的方法制备的油乳剂疫苗同样具有高稳定性,在长时间内显示出极好的功效,同时粘度更低,易于注射,注射引起的应激反应更小,对动物体更安全,而且不会产生常规油佐剂疫苗所引起的较大应激反应,如常见的免疫注射部位浮肿、肿胀、硬结和坏死等问题都得以解决。另一方面,由于疫苗黏度降低,在接种家禽后,更容易吸收,不会产生药物残留的情况,符合食品安全的要求,有利于禽类产品的出口。
具体实施方式
本发明中试验了灭活的禽类病毒性微生物做为疫苗抗原,优选能够通过收获鸡胚尿囊液获得病毒性抗原的禽类病毒;本发明试验了灭活的禽流感病毒、新城疫病毒、支气管炎病毒、减蛋综合症病毒、法氏囊病毒或上述灭活病毒的两种或几种混合物,均可以本发明的方法制备油乳剂,上述几种油乳剂疫苗均有良好的效果。而上述几种禽类病毒制备获得的油乳剂疫苗只是抗原的成分有所不同,其它成分没有任何差异,所以更换抗原对本发明没有任何的影响,均能达到本发明的目的,制备方法也完全相同,可视为对禽流感病毒、新城疫病毒的等同替换。因此,在本发明实施例中仅以禽流感病毒、新城疫病毒为例对疫苗制备与效果进行详述,其他的禽类病毒的油乳剂疫苗的制备与效果均可参照禽流感病毒、新城疫病毒的油乳剂疫苗的制备与效果的实施例,在此不再赘述。
本发明实施例中亲水性非离子型表面活性剂使用了吐温-80,本发明还可使用其他本领域常见的亲水性非离子型表面活性剂,如:吐温-85。
本发明实施例中亲油性非离子型表面活性剂使用了司盘-80,本发明还可使用其他本领域常见的亲油性非离子型表面活性剂,如:司盘-85;
本发明实施例中矿物油使用了白油佐剂,本发明还可使用其他本领域常见的矿物油,如:弗氏不完全佐剂。
本发明试验了由以下体积百分比组分构成的油乳剂疫苗:水相为29.33%~32%疫苗抗原、0.44%~1.33%亲水性非离子型表面活性剂、0.89%~2.67%水;油相为0.67%~3.33%的卵磷脂、0.67%~3.33%的丙二醇、0.67%~3.33%的异甘露醇单油酸脂、1.33%~10%的亲油性非离子型表面活性剂、46.68%~63.33%矿物油。
本发明实施例中的新城疫疫苗、禽流感疫苗的组成为:
水相:
新城疫疫苗(或禽流感疫苗)抗原 29.33%~32%
亲水性非离子型表面活性剂 0.44%~1.33%
水 0.89%~2.67%
油相:
卵磷脂 0.67%~3.33%
丙二醇 0.67%~3.33%
异甘露醇单油酸脂 0.67%~3.33%
亲油性非离子表面活性剂 1.33%~10%
矿物油 46.68%~63.33%
为使本发明更加容易理解,下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围,下列实施例中未提及的具体实验方法,通常按照常规实验方法进行。
本发明实施例中,除另有说明外,所有份数和百分比均按体积计算。
实施例1本发明方法与常规方法制备新城疫疫苗及其比较试验
一.本发明方法制备新城疫抗原油乳剂疫苗
1.将亲水性非离子型表面活性剂吐温-80,加水以3倍体积稀释,然后在121℃高压灭菌30min后冷却至室温备用;取血球凝集(HA)效价为8log2的新城疫抗原与经3倍体积水稀释121℃灭菌30min的吐温-80混合均匀为水相。
2.将白油、丙二醇、卵磷脂和异甘露醇单油酸脂混合均匀为佐剂,再与司盘-80混匀为油相,经121℃高压灭菌30min,冷却至室温备用。
3.按油相∶水相=2∶1的体积比例,先将油相倒入乳化罐,搅拌转速为11,000rpm,温度18℃的情况下,水相加入油相的速度为0.6ml/s,再继续以速度15,500rpm乳化5min,制备三批疫苗,批号分别为0901、0902和0903。
制备的油乳剂疫苗0901、0902和0903,组成成分(百分比均为体积比)如下表1:
表1新城疫抗原油乳剂疫苗各批次组成比例
二.常规方法制备新城疫抗原油乳剂疫苗
常规方法制备的新城疫抗原油乳剂疫苗为加入了2%(2g/100ml)硬脂酸铝的油乳剂疫苗。
1.取上述HA效价为8log2的新城疫抗原88份与12份3倍体积水稀释在121℃高压灭菌30min后冷却至室温的吐温-80混合均匀为水相。
2.将94份的白油、6份的司盘-80和2份(2g/100ml)的硬脂酸铝混合均匀为油相,经121℃高压灭菌30min,冷却至室温备用。
3.按油相∶水相=2∶1的体积比例,先将油相倒入乳化罐,搅拌转速为11,000rpm,温度18℃的情况下,水相加入油相的速度为0.6ml/s,再继续以速度15,500rpm乳化5min,制备三批疫苗,批号分别为0904、0905和0906。
三.两种方法制备的油乳剂疫苗比较
1.外观:两者均为乳白色均匀乳剂。
2.剂型:两者均呈油包水型。在洁净的水面上,滴一滴油乳剂,观察其形态、是否分散、分散开的时间。结果显示两者形状均为规则圆形、不扩散。
3.粘度:用1ml吸管(上口内径2.7mm,下口内径1.2mm),吸取25℃左右的疫苗1ml,令其垂直自然流出,记录流出0.4ml所需要的时间。结果显示两者3次流出时间均在5s内,符合规程要求,以本发明方法制备疫苗黏度更低,均在3s内。
4.稳定性:
(1)取10ml疫苗置于离心管中以3000r/min离心15min,管底析出的水相≤0.5ml。
(2)取疫苗在37℃左右放置21d,结果显示不分层,没有破乳现象。
5.纯净性检验:
按《中华人民共和国兽药典》2005年版附录15、19、20页的相关规定进行检验,完全符合,安全无副作用,无细菌、霉菌、支原体及外源病毒污染。
6.安全性检验:
用14日龄SPF(无特定病原体)鸡,每种疫苗免疫10只鸡,每只腿部肌肉注射疫苗1ml,空白对照10只。每天观察免疫鸡只,接种后14天剖检鸡只,观察局部及全身反应,观察局部疫苗吸收情况。
两种方法制备的新城疫疫苗对比见表2。
表2新城疫两种疫苗对比
7.效力检验
血清学方法:用45日龄SPF(无特定病原体)鸡,每批疫苗免疫10只鸡,每只腿部肌肉注射疫苗20μl,空白对照10只。接种后21日,每只鸡静脉采血,分离血清,进行HI抗体效价测定,评价结果见表3。
表3新城疫两种方法制备的疫苗效力检验结果比较
从效力检验实验可以看出,本发明方法制备的油乳剂疫苗与常规方法制备的疫苗效力无明显区别,在免疫后21天都能使抗体效价达到要求。
实施例2本发明方法与常规方法制备禽流感疫苗及其比较试验
一.本发明方法制备禽流感抗原油乳剂疫苗
1.将亲水性非离子型表面活性剂吐温-80,加水以3倍体积稀释,然后在121℃高压灭菌30min后冷却至室温备用;取血球凝集(HA)效价为9log2的禽流感抗原与经3倍体积水稀释121℃高压灭菌30min的吐温-80混合均匀为水相。
2.将白油、丙二醇、卵磷脂和异甘露醇单油酸脂混合均匀为佐剂,再与司盘-80混匀为油相经121℃高压灭菌30min,冷却至室温备用。
3.按油相∶水相=2∶1的体积比例,先将油相倒入乳化罐,搅拌转速为11,000rpm,温度18℃的情况下,水相加入油相的速度为0.6ml/s,再继续以速度15,500rpm乳化5min,制备三批疫苗,批号分别为0907、0908和0909。
制备的油乳剂疫苗0907、0908和0909,组成成分如下表4(百分比均为体积比):
表4禽流感抗原油乳剂疫苗各批次组成比例
二.常规方法制备禽流感抗原油乳剂疫苗
常规方法制备的禽流感抗原油乳剂疫苗为加入了2%(2g/100ml)的硬脂酸铝的油乳剂疫苗。
1.取上述步骤一中HA效价为9log2的禽流感抗原88份与12份3倍体积水稀释在121℃高压灭菌30min后冷却至室温的吐温-80混合均匀为水相。
2.将94份的白油、6份的司盘-80和2份(2g/100ml)的硬脂酸铝混合均匀为油相,经121℃高压灭菌30min,冷却至室温备用。
3.按油相∶水相=2∶1的体积比例,先将油相倒入乳化罐,搅拌转速为11,000rpm,温度18℃的情况下,水相加入油相的速度为0.6ml/s,再继续以速度15,500rpm乳化5min,制备三批疫苗,批号分别为0910、0911和0912。
三.两种方法制备的油乳剂疫苗比较
1.外观:两者均为乳白色均匀乳剂。
2.剂型:两者均呈油包水型。在洁净的水面上,滴一滴油乳剂,观察其形态、是否分散、分散开的时间。结果显示两者形状均为规则圆形、不扩散。
3.粘度:用1ml吸管(上口内径2.7mm,下口内径1.2mm),吸取25℃左右的疫苗1ml,令其垂直自然流出,记录流出0.4ml所需要的时间。结果显示两者3次流出时间均在5s内,符合规程要求,以本发明方法制备的疫苗黏度更低,均在3s内。
4.稳定性:
(1)取10ml疫苗置于离心管中以3000r/min离心15min,管底析出的水相≤0.5ml。
(2)取疫苗在37℃左右放置21d,结果显示不分层,没有破乳现象。
5.纯净性检验:
按《中华人民共和国兽药典》2005年版附录15、19、20页的相关规定进行检验,完全符合,安全无副作用,无细菌、霉菌、支原体及外源病毒污染。
6.安全性检验:
用14日龄SPF(无特定病原体)鸡,每种疫苗免疫10只鸡,每只腿部肌肉注射疫苗1ml,空白对照10只。每天观察免疫鸡只,接种后14天剖检鸡只,观察局部及全身反应,观察局部疫苗吸收情况。
两种方法制备的禽流感疫苗检测性状对比见表5。
表5禽流感两种疫苗对比
7.效力检验
血清学方法:用45日龄SPF(无特定病原体)鸡,每批疫苗免疫10只鸡,每只腿部肌肉注射疫苗30μl,空白对照10只。接种后21日,每只鸡静脉采血,分离血清,进行HI抗体效价测定,评价结果见表6。
表6禽流感两种疫苗效力检验结果比较
从效力检验实验可以看出,本发明方法制备的油乳剂疫苗与常规方法制备的油乳剂疫苗效力无明显差别,在免疫后21天都能使抗体效价达到要求。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.油乳剂疫苗,其特征在于,由体积百分比33.3%的水相与体积百分比66.7%的油相构成,其中水相由能够诱导宿主免疫应答的疫苗抗原、亲水性非离子型表面活性剂和水构成,油相由矿物油、卵磷脂、丙二醇、异甘露醇单油酸脂和亲油性非离子型表面活性剂构成。
2.根据权利要求1所述油乳剂疫苗,其特征在于,所述疫苗抗原为灭活的禽类病毒性微生物,包括新城疫病毒、禽流感病毒、支气管炎病毒、减蛋综合症病毒、法氏囊病毒或上述灭活病毒的任意一种病毒或任意几种病毒的混合物。
3.根据权利要求1所述油乳剂疫苗,其特征在于,所述亲水性非离子型表面活性剂为吐温-80。
4.根据权利要求1所述油乳剂疫苗,其特征在于,所述亲油性非离子型表面活性剂为司盘-80。
5.根据权利要求1所述油乳剂疫苗,其特征在于,所述矿物油为白油佐剂。
6.按照权利要求1所述的油乳剂疫苗,其特征在于,所述异甘露醇单油酸脂通过以下方式制备:油酸甲酯、异甘露醇与甲醇钠在25~50mmHg真空度下加热至100℃,保持1h,冷至室温,加入己烷,过滤除去异甘露醇,在218℃~220℃及0.175mmHg大气压力下蒸馏得到异甘露醇单油酸脂。
7.按照权利要求1所述的油乳剂疫苗,其特征在于,由以下体积百分比组分构成:水相为29.33%~32%疫苗抗原、0.44%~1.33%亲水性非离子型表面活性剂、0.89%~2.67%水;油相为0.67%~3.33%的卵磷脂、0.67%~3.33%的丙二醇、0.67%~3.33%的异甘露醇单油酸脂、1.33%~10%的亲油性非离子型表面活性剂、46.68%~63.33%矿物油。
8.一种如权利要求1~7任意一项的油乳剂疫苗的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)水相的制备:将亲水性非离子型表面活性剂用水以3倍体积稀释,然后121℃高压灭菌30min后冷却至室温,混合均匀备用,再加入疫苗抗原使亲水性非离子型表面活性剂最终占总体积的2.67%~8%,疫苗抗原最终占总体积的88%~96%;
2)油相的制备:将矿物油、丙二醇、卵磷脂和异甘露醇单油酸脂混合均匀为佐剂,再与亲油性非离子型表面活性剂混匀做为油相,经121℃高压灭菌30min后冷却至室温,使亲油性非离子型表面活性剂最终占总体积的2%~15%、丙二醇最终占总体积的1%~5%、卵磷脂最终占总体积的1%~5%、异甘露醇单油酸脂最终占总体积的1%~5%;
3)乳化:按油相∶水相=2∶1的体积比,先将油相倒入乳化罐,搅拌转速为9,000~13,000rpm,温度10~20℃的情况下,将水相以0.6ml/s的速度加入油相中,再继续以速度13,500~17,500rpm乳化3~7min,获得油乳剂疫苗。
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2010
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