CN108096572A - 一种油乳剂疫苗及所述疫苗的破乳方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种油乳剂疫苗及所述疫苗的破乳方法。本发明所述油乳剂疫苗包括油相和水相,所述油相和所述水相按重量比为1~2:1混合乳化,其中,所述油相包括以下重量份原料:白油93~95份、亲油性表面活性剂5~7份和硬脂酸铝0~0.5份;所述水相包括疫苗抗原水溶液和亲水性表面活性剂,所述疫苗抗原水溶液与所述亲水性表面活性剂的重量比为95~96:4~5。本发明所述油乳剂疫苗具有黏度低、稳定好、不容易分层的优质油乳剂疫苗,同时,该疫苗还具有成本低、性价比高的优点。另外,本发明所述破乳方法通过反复冻融的方式可以有效地对前述稳定好的油乳剂疫苗进行破乳。
Description
技术领域
本发明涉及疫苗领域,具体而言,涉及一种油乳剂疫苗及所述疫苗的破乳方法。
背景技术
油乳剂疫苗是常用的疫苗剂型,以其免疫刺激持续、免疫保护期长的特点在疫苗的应用方面有着不可替代的作用。
随着生物疫苗行业的不断发展,人们对疫苗的安全性和副作用的认识逐步加深,对油乳剂疫苗质量的要求也逐渐提高。
油乳剂疫苗具有较大的油水界面,属于热力学不稳定体系,其不稳定性主要表现有分层、破裂、转型和败坏,以分层、破裂最为常见,是疫苗生产者长期存在的一个难题。如果疫苗的乳化效果不佳将严重影响疫苗的稳定性和免疫效价。因此。在影响油乳剂疫苗质量的因素中,乳化的效果起着决定性的作用。
然而目前现有的油乳剂疫苗普遍存在疫苗黏度高、稳定性差、容易出现分层等缺陷。因此,对现有的乳化工艺进行优化,具有非常重要的现实意义。
另外,对于油乳剂疫苗成品而言,为了检测疫苗中抗原的含量、评估疫苗的质量,还需要对油乳剂疫苗进行破乳。因此,在获得稳定好、不容易分层的油乳剂疫苗,如何能够有效地进行破乳,以便实施后续的检测操作同样十分重要。
因此,本领域亟待提供一种黏度低、稳定好且不容易分层的油乳剂疫苗,同时相应地针对该油乳剂疫苗提供一种行之有效的破乳方法。
有鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种油乳剂疫苗,所述油乳剂疫苗具有黏度低、稳定好、不容易分层、生物安全性高的优质油乳剂疫苗,同时,该疫苗还具有成本低、性价比高的优点。
本发明的第二目的在于提供一种前述油乳剂疫苗的破乳方法,所述方法能够有效地对前述油乳剂疫苗进行破乳。
为了实现本发明的上述目的,特采用以下技术方案:
一种油乳剂疫苗,所述油乳剂疫苗包括油相和水相,所述油相和所述水相按重量比为1~2:1混合乳化,其中,
所述油相包括以下重量份原料:白油93~95份、亲油性表面活性剂5~7份和硬脂酸铝0~0.5份;
所述水相包括疫苗抗原水溶液和亲水性表面活性剂,所述疫苗抗原水溶液与所述亲水性表面活性剂的重量比为95~96:4~5。
本发明还涉及前述疫苗的破乳方法,所述方法包括以下步骤:
(1)取前述疫苗,置于-15~-25℃下,冷冻40~56h;
(2)冷冻结束后,取出所述疫苗,置于室温下融化;
(3)将融化后的疫苗置于-15~-25℃下,继续冷冻18~30h;
(4)冷冻结束后,取出所述疫苗,置于室温下融化,之后离心得到破乳成功后的水相。
具体实施方式
一种油乳剂疫苗,所述油乳剂疫苗包括油相和水相,所述油相和所述水相按重量比为1~2:1混合乳化,其中,
所述油相包括以下重量份原料:白油93~95份、亲油性表面活性剂5~7份和硬脂酸铝0~0.5份;
所述水相包括疫苗抗原水溶液和亲水性表面活性剂,所述疫苗抗原水溶液与所述亲水性表面活性剂的重量比为95~96:4~5。
与常规的油乳剂疫苗相比,本发明所述油乳剂疫苗极大地降低硬脂酸铝的用量,甚至省略硬脂酸铝,同时,本发明所述方法还将水相中疫苗抗原水溶液的用量降低。由此得到的油乳剂疫苗的黏度降低、不易分层、疫苗的稳定性高,疫苗的免疫效价高,减少疫苗注射后的副作用,而疫苗抗原水溶液用量的下降可以降低疫苗制备成本。
在一些具体的实施方式中,本发明所述油相和所述水相的重量比为1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1或2.0:1;优选地,本发明所述油相和所述水相的重量比为1.5:1。
在一些具体的实施方式中,所述白油的重量份为93份、93.5份、94份、94.5份或95份;优选地,所述白油的重量份数为94份。
在一些具体的实施方式中,所述亲油性表面活性剂的重量份为5份、5.5份、6份、6.5份或7份;优选地,所述亲油性表面活性剂的重量份为6份。
在一些具体的实施方式中,所述疫苗抗原水溶液的重量份数为95份、95.5份或96份;优选地,所述疫苗抗原水溶液的重量份数为96份。
在一些具体的实施方式中,所述亲水性表面活性剂的重量份数为4份、4.5份或5份;优选地,所述亲水性表面活性剂的重量份数为4份。
在一些具体的实施方式中,所述亲油性表面活性剂选自司盘60、司盘65、司盘80、司盘83、司盘85、卵磷脂、豆磷脂、单硬脂酸甘油酯或单油酸甘油酯中的至少一种;
优选地,所述亲油性表面活性为司盘80。
在一些具体的实施方式中,所述亲水性表面活性剂选自吐温20、吐温80或曲拉通;
优选地,所述亲水性表面活性剂为吐温80。
在一些具体的实施方式中,所述抗原选自禽流感病毒抗原、口蹄疫病毒抗原、新城疫病毒抗原、支气管炎病毒抗原、减蛋综合征病毒抗原和法式囊病毒抗原中的一种或多种;
优选地,所述抗原为禽流感病毒抗原;
更优选地,所述禽流感病毒抗原为细胞源禽流感病毒抗原。
在一些具体的实施方式中,所述疫苗为O/W剂型或W/O剂型疫苗。
在一些具体的实施方式中,所述疫苗为O/W剂型疫苗,所述O/W剂型疫苗的制备方法如下所示:
(1)分别按比例配置所述疫苗的油相和水相;
(2)将油相放入乳化装置中开始搅拌,同时缓慢加入水相,转速为1500~2000r/min,搅拌时间为7~15min;
(3)搅拌结束后,乳化10~20min,其中,乳化时的剪切速度为4500~5500r/min。
在一些具体的实施方式中,所述步骤(2)中的转速为1500r/min,1600r/min、1700r/min、1800r/min、1900r/min或2000r/min;所述搅拌时间为7min、8min、9min、10min、11min、12min、13min、14min或15min;优选地,所述步骤(2)中的转速为1800r/min,所述搅拌时间为10min。
在一些具体的实施方式中,所述步骤(3)的乳化时间为10min、11min、12min、13min、14min、15min、16min、17min、18min、19min或20min;所述剪切速度为4000r/min、4100r/min、4200r/min、4300r/min、4400r/min、4500r/min、4600r/min、4700r/min、4800r/min、4900r/min或5000r/min;优选地,所述步骤(3)的乳化时间为15min,所述剪切速度为5000r/min。
硬脂酸铝影响油乳剂的稳定性,本发明所述油乳剂疫苗还对病毒抗原的类型、油相和水相的重量比、各原料的配比以及具体乳化方法进行优化,使得所述油乳剂疫苗在降低、甚至不使用硬脂酸铝的同时,仍然具有好的悬浮效果和稳定性。
本发明还涉及前述疫苗的破乳方法,所述方法包括以下步骤:
(1)取前述的疫苗,置于-15~-25℃下,冷冻40~56h;
(2)冷冻结束后,取出所述疫苗,置于室温下融化;
(3)将融化后的疫苗置于-15~-25℃下,继续冷冻18~30h;
(4)冷冻结束后,取出所述疫苗,置于室温下融化,之后离心得到破乳成功后的水相。
与常规的水浴法或者丙酮沉淀法相比,本发明所述方法操作简单、在不使用化学试剂的情况下就能够成功地对前述疫苗进行破乳,有效地从前述疫苗中析出水相,析出水相的量足够使用一些微量方法对其进行检测,并且,本发明所述方法特别适合油包水型细胞源禽流感病毒疫苗。
在一些具体的实施方式中,步骤(1)所述冷冻的温度为-15℃、-16℃、-17℃、-18℃、-19℃、-20℃、-21℃、-22℃、-23℃、-24℃或-25℃;冷冻时间为40h、42h、44h、46h、48h、50h、52h、54h、56h或58好;优选地,步骤(1)所述冷冻的温度-20℃,冷冻时间为48h。
在一些具体的实施方式中,步骤(3)所述冷冻的温度为-15℃、-16℃、-17℃、-18℃、-19℃、-20℃、-21℃、-22℃、-23℃、-24℃或-25℃;冷冻时间为18h、20h、22h、24h、26h、28h或30h;优选地,步骤(3)所述冷冻的温度-20℃,冷冻时间为24h。
在一些具体的实施方式中,步骤(4)所述离心的离心力为3000~4000g,离心时间为10~20min。
在一些具体的实施方式中,步骤(4)所述离心的离心力为3000g、3100g、3200g、3300g、3400g、3500g、3600g、3700g、3800g、3900g或4000g;所述离心时间为10min、11min、12min、13min、14min、15min、16min、17min、18min、19min或20min;
优选地,步骤(4)所述离心的离心力为3500g,离心时间为15min。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
(1)与常规的油乳剂疫苗相比,本发明所述油乳剂疫苗极大地降低硬脂酸铝的用量,甚至省略硬脂酸铝,同时,本发明所述方法还将水相中疫苗抗原水溶液的用量降低。由此得到的油乳剂疫苗的黏度降低、不易分层、疫苗的稳定性高,疫苗的免疫效价高,而疫苗抗原水溶液用量的下降可以降低成本。
(2)硬脂酸铝影响油乳剂的稳定性,本发明所述疫苗还对病毒抗原的类型、油相和水相的重量比、各原料的配比以及具体乳化方法进行优化,使得所述油乳剂疫苗在降低、甚至不使用硬脂酸铝的同时,具有好的悬浮效果和稳定性。
(3)与常规的水浴法或者丙酮沉淀法相比,本发明所述破乳方法操作简单、在不使用化学试剂的情况下就能够成功地对前述疫苗进行破乳,有效地从前述疫苗中析出水相,析出水相的量足够使用一些微量方法对其进行检测,并且,本发明所述方法特别适合油包水型细胞源禽流感病毒疫苗。
实施例
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购买获得的常规产品。
实施例1 一种油乳剂疫苗制剂的制备方法
按以下方法制备油乳剂疫苗:
(1)制备油相:称取白油94份、司盘80 6份和硬脂酸铝0.5份,先在白油中加入司盘80,搅拌均匀后加入硬脂酸铝,加热使其充分混合,之后降温至20℃;
(2)制备水相:取H5型禽流感病毒抗原(感染H5型禽流感病毒的细胞)水溶液,与吐温80混合均匀,其中所述H5型禽流感病毒抗原水溶液与吐温80的重量比为96:4,之后,将所述水相的温度调整为20摄氏度;
(3)制备油包水型疫苗:将油相放入乳化装置中开始搅拌,同时缓慢加入水相,转速为1800r/min,搅拌时间为10min,油相和水相的重量比为3:2,搅拌结束后,启动乳化泵开始乳化,时间持续15min,乳化时的剪切速度为5000r/min,乳化结束后即得油包水型疫苗制剂。
实施例2 一种油乳剂疫苗制剂的制备方法
按以下方法制备油乳剂疫苗:
(1)制备油相:称取白油93份、司盘80 7份和硬脂酸铝0.3份,先在白油中加入司盘80,搅拌均匀后加入硬脂酸铝,加热使其充分混合,之后降温至15℃;
(2)制备水相:取H5型禽流感病毒抗原(感染H5型禽流感病毒的细胞)水溶液,与吐温80混合均匀,其中所述H5型禽流感病毒抗原水溶液与吐温80的重量比为95:5,之后,将所述水相的温度调整为15℃;
(3)制备油包水型疫苗:将油相放入乳化装置中开始搅拌,同时缓慢加入水相,转速为1500r/min,搅拌时间为7min,油相和水相的重量比为1:1,搅拌结束后,启动乳化泵开始乳化,时间持续10min,乳化时的剪切速度为4500r/min,乳化结束后即得油包水型疫苗制剂。
实施例3
按以下方法制备油乳剂疫苗:
(1)制备油相:称取白油95份和司盘80 5份,在白油中加入司盘80,搅拌均匀,将油相的温度调整至25℃;
(2)制备水相:取H5型禽流感病毒抗原(感染H5型禽流感病毒的细胞)水溶液,与吐温80混合均匀,其中所述H5型禽流感病毒抗原水溶液与吐温80的重量比为95.5:4.5,之后,将所述水相的温度调整为25℃;
(3)制备油包水型疫苗:将油相放入乳化装置中开始搅拌,同时缓慢加入水相,转速为2000r/min,搅拌时间为15min,油相和水相的重量比为2:1,搅拌结束后,启动乳化泵开始乳化,时间持续20min,乳化时的剪切速度为5500r/min,乳化结束后即得油包水型疫苗制剂。
实施例4
一种破乳方法,所述破乳方法包括以下步骤:
吸取实施例1所述疫苗12mL放入15mL离心管中,置于-20℃冰箱,冷冻48h后取出,室温下融化后,再置于-20℃下冷冻24小时,室温下融化,以3500g离心15分钟,得到的水相即为破乳产物。
实施例5
一种破乳方法,所述破乳方法包括以下步骤:
吸取实施例1所述疫苗12mL放入15mL离心管中,置于-15℃冰箱,冷冻40h后取出,室温下融化后,再置于-15℃下冷冻18小时,室温下融化,以3000g离心10分钟,得到的水相即为破乳产物。
实施例6
一种破乳方法,所述破乳方法包括以下步骤:
吸取实施例1所述疫苗12mL放入15mL离心管中,置于-25℃冰箱,冷冻56h后取出,室温下融化后,再置于-25℃下冷冻40小时,室温下融化,以4000g离心20分钟,得到的水相即为破乳产物。
对比例1
参照实施例1所述方法制备油乳剂疫苗,区别仅在于,其中所述油相中白油、司盘80和硬脂酸铝的重量比为93:5:2,所述水相中H5型禽流感病毒抗原水溶液与吐温80的重量比为97:3。
对比例2
一种对实施例1所述油乳剂疫苗进行破乳的方法,所述方法为水浴法,具体步骤如下所示:吸取12mL疫苗放入15ml离心管中,置50±5℃水浴90分钟,然后在4℃条件下,以10000g离心10分钟,观察破乳情况。
对比例3
一种对实施例1所述油乳剂疫苗进行破乳的方法,所述方法为丙酮沉淀方法,具体步骤如下所示:疫苗摇匀后,取100μL疫苗,按1:9加入900μL丙酮,立即混匀,室温放置10分钟,4℃,以10000g离心15分钟,弃上清,再加入400μL丙酮洗沉淀两次,室温干燥约20分钟,加50μL去离子水复溶,观察破乳情况。
实验例1
检测实施例1和对比例1不同批次下油乳剂疫苗的黏度、剂型、稳定性和抗体效价,其具体检测结果如表1所示。
表1油乳剂疫苗的黏度、剂型、稳定性和抗体效价比较
实验例2
比较实施例4与对比例2~3的破乳效果,具体检测结果如表2所示。
表2不同方法的破乳效果比较结果
方法 | 破乳情况 | |
实施例4 | 冻融法 | 析出水相1.5mL |
对比例2 | 水浴法 | 未出现水相 |
对比例3 | 丙酮沉淀法 | 未出现水相 |
最后应说明的是:以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明,但本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种油乳剂疫苗,其特征在于,所述油乳剂疫苗包括油相和水相,所述油相和所述水相按重量比为1~2:1混合乳化,其中,
所述油相包括以下重量份原料:白油93~95份、亲油性表面活性剂5~7份和硬脂酸铝0~0.5份;
所述水相包括疫苗抗原水溶液和亲水性表面活性剂,所述疫苗抗原水溶液与所述亲水性表面活性剂的重量比为95~96:4~5。
2.根据权利要求1所述的疫苗,其特征在于,所述油相和所述水相按重量比为1.5:1混合乳化;
所述油相包括以下重量份原料:白油为94份、亲油性表面活性剂为6份和硬脂酸铝为0.5份;
所述水相包括疫苗抗原水溶液和亲水性表面活性剂,所述疫苗抗原水溶液与所述亲水性表面活性剂的重量比为96:4。
3.根据权利要求1所述的疫苗,其特征在于,所述亲油性表面活性剂选自司盘60、司盘65、司盘80、司盘83、司盘85、卵磷脂、豆磷脂、单硬脂酸甘油酯或单油酸甘油酯中的至少一种;优选地,所述亲油性表面活性为司盘80。
4.根据权利要求1所述的疫苗,其特征在于,所述亲水性表面活性剂选自吐温20、吐温80或曲拉通;优选地,所述亲水性表面活性剂为吐温80。
5.根据权利要求1~4任一项所述的疫苗,其特征在于,所述抗原选自禽流感病毒抗原、口蹄疫病毒抗原、新城疫病毒抗原、支气管炎病毒抗原、减蛋综合征病毒抗原和法式囊病毒抗原中的一种或多种;优选,所述抗原为禽流感病毒抗原;更优选地,所述禽流感病毒抗原为细胞源禽流感病毒抗原。
6.根据权利要求5所述的疫苗,其特征在于,所述疫苗为O/W剂型或W/O剂型疫苗。
7.根据权利要求6所述的疫苗,其特征在于,所述疫苗为O/W剂型疫苗,所述O/W剂型疫苗的制备方法如下所示:
(1)分别按比例配置所述疫苗的油相和水相;
(2)将油相放入乳化装置中开始搅拌,同时缓慢加入水相,转速为1500~2000r/min,搅拌时间为7~15min;
(3)搅拌结束后,乳化10~20min,其中,乳化时的剪切速度为4500~5500r/min。
8.根据权利要求7所述的疫苗,其特征在于,所述步骤(2)中的转速为1800r/min,搅拌时间为10min;
所述步骤(3)中的乳化时间为15min,乳化时的剪切速度为5000r/min。
9.权利要求1~8任一项所述疫苗的破乳方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
(1)取权利要求1~8任一项所述的疫苗,置于-15~-25℃下,冷冻40~56h;
(2)冷冻结束后,取出所述疫苗,置于室温下融化;
(3)将融化后的疫苗置于-15~-25℃下,继续冷冻18~30h;
(4)冷冻结束后,取出所述疫苗,置于室温下融化,之后离心得到破乳成功后的水相。
10.根据权利要求9所述的破乳方法,其特征在于,步骤(1)所述冷冻的温度为-20℃,冷冻时间为48h;
步骤(3)所述冷冻的温度为-20℃,冷冻时间为24h;
步骤(4)所述离心的离心力为3000~4000g,离心时间为10~20min;优选地,步骤(4)所述离心的离心力为3500g,离心时间为15min。
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