CN101917974A - 用于冻干其中包含药物化合物的颗粒的方法和包含这种颗粒的药包 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及冻干颗粒的方法，所述颗粒包含冷冻液体，所述冷冻液体含有包含在其中的药物化合物，所述方法包括：提供具有底部和侧壁的热传导容器；给容器填充颗粒床，所述床包含多层颗粒并且具有不小于1的长宽比；提供在颗粒的顶层之上的热源，所述热源具有定向于所述床的顶层的表面，所述表面具有至少0.4的发射系数；给填充在容器内的颗粒施加减压；加热至少容器底部和所述表面以便给颗粒供热，从而支持在减压下冷冻液体升华；并且在冷冻液体升华后，终止给颗粒供热。本发明还涉及包含容器的药包，所述容器含有包含在其中的至少一种通过所述方法得到的颗粒。

Description

用于冻干其中包含药物化合物的颗粒的方法和包含这种颗粒的药包
本发明涉及冻干颗粒的方法，所述颗粒包含冷冻液体，所述冷冻液体含有包含在其中的药物化合物。本发明还涉及包含容器的药包，所述容器含有包含在其中的至少一种通过这种方法得到的颗粒。
从EP 799613中已知这种方法和药包。特别地，描述了得到具有约0.2mm至约10mm典型大小的冷冻颗粒的方法，该颗粒包含作为药物化合物的一种或多种来源于微生物的抗原，所述微生物特别是作为整体的微生物，其可以是活的或灭活的，或是来源于这些微生物的亚单位。可以冷冻干燥这些颗粒(“冻干”)以得到可以在高于0℃的温度下长期贮存、而没有任何功效上的显著损失的颗粒。然而，已知方法的缺点在于，尽管在恰好干燥步骤前冷冻颗粒相对于有效含量极为均匀，但是冷冻干燥批量颗粒通常在颗粒的有效含量中产生相对较大的颗粒扩散。与之相关的是，在干燥步骤过程中可能出现颗粒附聚。
从WO 2006/008006中还已知冷冻干燥包含药物化合物的颗粒的方法。为了实现均匀干燥条件和防止颗粒附聚，建议连续振动容纳颗粒干燥的容器。然而，由于冻干颗粒的机械稳定性典型地不很高，所以提出以定期间隔振动颗粒容器。这种方法的主要缺点在于颗粒自身趋向于破碎且得到大量细颗粒材料。这种细颗粒材料难以操作。此外，为了能够振动干燥过程中容纳颗粒的容器，要振动作为整体的冷冻干燥设备。由于这一原因，不能使用标准设备，这使得该方法在经济上非常不具备吸引力。
本发明的一个目的在于克服或至少减轻现有技术方法的缺点。为了达到这一目的，设计了一种方法，所述方法包括：提供具有底部和侧壁的热传导容器；给容器填充颗粒床，该床包含多层颗粒并且具有不小于1的长宽比；提供在颗粒的顶层之上的热源，该热源具有定向于所述床的顶层的表面，所述表面具有至少0.4的发射系数(emissivity coefficient)；给填充在容器内的颗粒施加减压；加热至少容器底部和所述表面以便给颗粒供热，从而支持在减压下冷冻液体升华；并且在冷冻液体升华后，终止给颗粒供热。
在本发明的方法中，冷冻颗粒是冷冻干燥的。术语“冷冻颗粒”在这个意义上是指在室温下是液体的颗粒成分成为非液态并且由此可以被视为冷冻液体。这种状态可以是结晶态的、非晶态的或两者的混合物。将冷冻颗粒放入热传导容器，例如不具有盖、但在顶部开放的容器类型。颗粒在容器内形成床，所述床包含多层颗粒，典型地(但不一定)是2-10层。床的长宽比即床的宽度与床的高度之比应不小于1。这显示改善了本发明方法的干燥性能(尤其是效率)。然后使颗粒经历减压，此后通过加热至少容器底部(所述容器至少通过传导将热传递给颗粒)和安装在容器上部的表面(该表面将热通过辐射供给颗粒)给颗粒供热。该表面具有至少0.4、优选甚至0.7或更高的发射系数。在这方面发射系数(通常表示为ε)是表面辐射的能量与相同温度的真黑体辐射的能量之比。它是吸收和辐射能量的能力的量度。真黑体具有ε＝1，而任意实际表面或物体可以具有ε＜1。发射率(emissivity)是数值并且没有单位。通过具有至少0.4的发射系数，加热的表面辐射相对高量的热给颗粒。通过提供足够的热量，冷冻液体在减压下保持升华(正如本领域通常已知的)并且颗粒被干燥(即它们失去了大部分其冷冻液体)。典型地，可以得到低于5％、优选低于3％且甚至更优选低于1.5％的残留水分。然而，根据药物化合物和指定颗粒应用的不同，较高含量可能令人满意。一旦达到足够水平的残留水分，就将该方法视为完成。然后停止给颗粒供热以防止颗粒温度升高。在这一阶段，认为冷冻液体在本发明的意义上升华，不过，冷冻液体的残留物质仍然包含在颗粒中。本发明的方法显示为有效的、简便的和在经济上具有吸引力的方式，并且仍然提供极为均匀的干燥特性。可以得到冷冻干燥的颗粒，它们在干燥过程中没有形成或至少相对几乎不形成附聚物。
本发明可以有利地与各种药物化合物一起使用。这种化合物可以是例如微生物(例如细菌、病毒、立克次体、原生动物等)或由其衍生的亚单位，其获自自然本身或通过重组技术制成，但化合物还可以是药物，例如合成药物。可以配制成冷冻颗粒的药物实例例如由EP0695171和US 3,932,943是已知的。在每种情况中，特别涉及干燥过程物理特征的可得到的优点对得到高质量终产物而言是重要的。
注意照此在冷冻干燥方法中施加辐射是本领域已知的。例如，在Drying Technology，Vol.21，No.2，pp.249-263，2003中，该文献描述了辐射可以用于充分加热化合物至干燥。然而，从该参考文献中显而易见的是辐射仅是传导的替代物并且提供相同的干燥结果。因此，对申请人而言令人惊奇的是在如权利要求1所定义的情况中传导(即通过接触加热的容器底部给颗粒供热)和辐射的联合应用给干燥颗粒材料提供了基本上不同的结果，即较少或没有附聚物出现，并且可以提供均匀的有效含量。
在一个实施方案中，所述床的长宽比不小于5，特别是不小于10。显然使用本发明方法提供这些优选的比值提供了得到更高生产量的可能性，并且没有干燥质量损失。
在本发明方法的另一个实施方案中，在该实施方案中容器的底部和侧壁各自具有定向于颗粒床的表面，这些表面各自具有至少0.4、特别是至少0.7的发射系数。按照这种方式，容器不仅能够通过传导、而且能够通过辐射提供足量的热量给颗粒。显然通过使用这类容器可以得到极为良好的干燥效果。优选热源的发射系数具有与容器底部和侧壁的发射系数相同或更高的值。
在一个实施方案中，其中通过使用第一加热板给容器底部加热，当热源在颗粒的顶层之上时，使用第二加热板。这导致冷冻干燥设备的构造简单，而没有失去任何本发明的优点。此外，特别是在均匀加热时，板具有能够均匀辐射热量至其周围环境的优点。当使用例如加热带或线圈作为辐射加热元件时，将不易于提供在颗粒床的每一位置上几乎辐射相同量射线的辐射源。
在另一个实施方案中，其中第二加热板实质上具有与第一加热板相同的构造，定向于顶层的第二加热板的侧面装配有具有至少0.4的发射系数的材料。按照这种方式，可以使用标准冷冻干燥设备得到本发明的优点。在一个实施方案中，第二加热板下侧装配有提供所述发射系数的涂层。或者，第二加热板的下侧装配有另一个板，该板具有所述发射系数。不言而喻的是，涂层或另一个板应与第二加热板发生良好热接触。就涂层而言，这可以是固有的。就另一个板而言，应确认，例如通过使用任何本领域公知的技术如使用热传导胶粘物、使用极为紧密的粘附表面的机械方式例如焊接或任何其他技术，存在良好的热接触。
就使用另一个板而言，优选该板是由氟聚合物、特别是聚四氟乙烯(PTFE)制成的。通过使用氟聚合物构成板，可以得到相对廉价的板，但仍然具有极为良好的除尘度特性，这是重要的优点，尤其是在冷冻干燥包含药物的颗粒的情况中。
在一个实施方案中，通过将第一加热板加热至与第二加热板相同的温度给颗粒供热。这简化了对冷冻干燥过程的控制。此外，第二加热板可以用作将第二容器底部加热至与第一容器底部相同温度的热源。
注意本发明还涉及包含容器的药包，所述容器为例如小瓶、管子、注射器、泡罩等，其中包含至少一种通过本发明方法得到的颗粒。本发明特别涉及一种容器，其中包含一种或多种包含抗原(例如引起和介导相应免疫体形成的物质，通常是微生物和/或由其衍生的亚单位，它们可以通过主要生物技术或通过使用重组技术得到)的冷冻干燥颗粒，它们可以作为疫苗的组成部分在用于口服或胃肠外给药时再溶解。
现在使用下列实施例和附图进一步解释本发明。
实施例1描述了得到包含一种或多种药物的冷冻颗粒的不同方法。
实施例2与图1(图示的冻干机)和图2(图示的容器)结合描述了用于本发明的冷冻干燥设备。
实施例3描述了适合于冷冻干燥冷冻颗粒的方法和可得到的结果。
实施例4描述了用于测定不同表面发射系数的方法。
实施例1
本领域中通常已知如何生产包含药物内含物的冷冻颗粒。它描述在例如EP 799613(指定给AKZO Nobel NV)、JP 09248177(指定给Snow Brand Milk Corp)和WO 2006/008006(指定给Bayer Technology Services GmbH)中。从这些参考文献中还已知，可以冻干这种颗粒以得到“干燥”和稳定的颗粒。在最后一篇参考文献中，举出了大量可替代选择的生产冷冻颗粒的方法。将这些方法概括在第4页第23行开始(“There are many methods known to those skilled in the art....”)到第8页第13行结束(“...The process is suitable for frozen granules or pellets.”)。与这些已知方法相关的大量其他方法是已知的，以便得到其中包含药物化合物的冷冻颗粒，从而产生了球形，否则就是成形的颗粒。在该情况中，我们使用了已知来自JP09248177的技术得到了具有约6mm平均直径的冷冻球形颗粒。最常用的是1-15mm大小，特别是2-10mm大小。
注意液体原则上可以是任意的液体。在许多情况中，液体的主要成分是水。一般而言，液体是用于化合物生产方法中的药物化合物的载体。然而，还可以将其作为介质加入到化合物中用以得到易于加工得到冷冻颗粒的成分。在药物化合物是微生物或其亚单位的情况中，液体通常基本上由发酵肉汤或其组成部分例如上清液(例如在化合物来源于工业化发酵罐的情况中)或尿囊流体(例如在化合物来源于蛋中发酵的情况中)组成，任选包含其他流体和/或其他成分，它们例如提供良好的加工性或期望的最佳产物特性例如贮存稳定性。
实施例2
在图1中，图示了冻干机(冷冻干燥设备)。这种冻干机例如可以是购自Salm en Kipp，Breukelen，The Netherlands的Christ Epsilon2-12D。冻干机1包括外壳2和多个架子3。Epsilon 2-12D包括4+1个架子，目的在于便利性的这些架子中的三个(即架子3a、3b和3c)如图1所示。这些架子各装配有加热元件5(分别意指数字5a、5b和5c)，用于架子3的均匀加热。通过利用处理单元10控制加热。所述外壳与在外壳2内提供足够低压的泵单元11连接。可以通过使用冷却单元12、特别是包含冷凝器的冷却单元12将外壳内部冷却至低至-60℃的温度。架子3a和3b装配有固定在其底部的黑色PTFE板8和8′。这些板的发射系数是0.78。通过这些黑色板与架子的直接接触，实际上可以将这些板温至与架子自身相同的温度。按照这种方式，板8可以被视为除架子3自身之外的热源。
放置在架子上的是容器15和15′。这些容器是由热传导材料制成的，在这种情况中是碳黑填充的聚对苯二甲酸乙二酯。容器与它们所停留的架子发生热传导接触。给容器填充冻干颗粒30，由此在各容器内形成填充颗粒的床29。通过加热架子，颗粒可以通过加热的容器底部和侧壁和通过分别来自加热板8和8′的辐射接受热量。图2给出了容器15自身的视图。各容器包含底部21和侧壁20。典型地，容器具有约20-30cm的宽度和长度以及约4cm的高度。在填充容器后填充的床的高度典型地是1.5-3cm。这产生20/3≈7至约30/1.5＝20的床的长宽比的典型值。
在本实施例中，具有高发射系数的热源是PTFE板8(和8′)。或者，架子可以涂布黑漆以提供0.4或更高的发射系数。另一种可能性可以是化学(例如通过蚀刻)和/或机械方式(例如通过打磨或喷砂)改变架子3的表面(就由不锈钢制成的Epsilon 2-12D而言)以得到足够的发射系数。
在一种可替代选择的冻干机中，通过辐射给容器15加热。尽管因便利性和速度优选传导，但是通过各容器下的辐射加热元件加热容器也是可用的选择。然后相同的加热器可以用于给位于加热元件下的冷冻颗粒填充床顶层提供热量。
容器可以由各种热传导材料例如塑料、玻璃、金属乃至复合材料制成。优选容器顶部是开放的，使得升华的气体易于从填充床中脱离。然而，已经描述了当这种容器基本上是封闭的并且仅在盖子上包含孔以释放升华物质时，也可以成功地从容器中除去升华的载体液体。带有盖子的容器优点在于盖子自身可以用作辐射源。
实施例3
为了得到冻干颗粒，我们使用了如实施例1中提到的方法和Christ Epsilon 2-12D冻干机，该冻干机具有如实施例2中所述的高发射系数表面热源。在本实施例中，为了得到冷冻颗粒，从蛋中收集活病毒。在一些情况中(即对IB和ND病毒，参见表2)，将包含病毒的尿囊流体与稳定剂混合、冷冻成球形颗粒；在其他情况中(即对Gumboro型病毒，参见表2)，将匀化的鸡胚胎流体在过滤和加入稳定剂后冷冻成球形颗粒。将冷冻的颗粒(具有约-60℃的温度)放入容器(如实施例2中所示)，以得到具有约15的长宽比的填充床。然后将容器放入已经达到约-35℃的温度的冻干机。使冻干机进行如下冷冻干燥循环(表1)。
表1
  阶段   时间[h:m]   温度[℃]   真空[mbar]
  冷冻   00:30   -35   1000
  制备   00:20   -35   1000
  开始升华   00:10   -35   0.370
  升华1   03:00   40   0.370
  升华2   16:00   40   0.370
  结束步骤   00:01   4   0.021
正如可以从表1中观察到的，在将填充容器上架后，首先将架子保持在-35℃的温度下30分钟(“冷冻”阶段)。与此同时，使颗粒达到-35℃的温度。将压力保持在大气压下。然后在20分钟过程中使架子的温度稳定在-35℃，压力仍然是大气压(“制备”)。然后使压力在10分钟内降至0.370mbar，将架子的温度保持在-35℃(“起始升华”)。在这些条件下，冷冻液体已经升华并且通过热源给颗粒供热。然而，在这些条件下的升华速度相对低。为了增加升华速度，使架子在3小时期限内达到40℃的温度(“升华1”)，保持在该温度下16小时(“升华2”)。将压力保持在0.370mbar的低值下。此后使压力进一步降至0.021mbar，同时使架子温度达到4℃。这后面的步骤需要1分钟(“结束步骤”)。此后升华过程完成，约98％的冷冻液体离开颗粒。然后将具有约20℃的温度的干燥氮气导入冻干机，直到压力约为大气压。这需要约2分钟。然后打开门以排出干燥颗粒。当使用本方法时，可以观察到可以得到均匀的冻干效果，显示为冻干颗粒的均匀床。在打开冻干机后，颗粒不接触湿度环境以试图和防止颗粒上的水冷凝。特别地，将颗粒填充在小容器中具有干燥空气气体的小隔室内。在填充容器后，密封它们并且贮存在凉爽处(4-8℃)，直到再使用为止。
按照这种方式，得到了具有约6mm平均直径并且其中包含如表2中所示药物化合物的冻干球体。这些冷冻干燥颗粒的总组成、特别是形成药物成分的载体物质的化合物实际上与相应获自Intervet Nederland b.v.，Boxmeer，The Netherlands的疫苗的冷冻干燥颗粒(相应产品名称也如表2中所示)相同。
表2
  药物成分   相应的Intervet产品   活性成分剂量/颗粒[log10EID50]
  活的传染性支气管炎病毒，菌株4-91   Nobilis IB 4/91   6.6
  活的传染性支气管炎病毒，血清型Massachusetts，Ma5   Nobilis IB Ma5   6.5
  活的传染性支气管炎病毒，血清型Massachusetts，H120   Nobilis IB H120   6.0
  活的新城疫疾病病毒   Nobilis ND Clone 30   8.5
  活的新城疫疾病病毒   Nobilis ND LaSota   9.0
  活的传染性粘液囊病病毒   Nobilis Gumboro 228E   4.2
  活的传染性粘液囊病病毒   Nobilis Gumboro D78   6.7
尽管本发明的方法特别地以使用活病毒作为冷冻干燥颗粒中包含的药物化合物为典型，但是本领域技术人员显而易见，本发明的优点、特别是均匀干燥效果也可以在颗粒中包含另一种药物化合物时获得，所述另一种药物化合物例如是另一种微生物、活性分子、微生物亚单位或任意其他药物化合物。
冻干颗粒用于提供药包。该药包由容器(例如玻璃或塑料小瓶)构成，该容器包含一种或多种冻干颗粒和任选的其他成分。可以通过例如直接口服摄取颗粒自身对患者给予冻干颗粒中的药物化合物，但也能够例如使用液体再溶解颗粒，从而得到适合于饮用或通过注射流体胃肠外给药(例如皮下、肌内、粘膜下层和透皮给药)的组合物。
实施例4
发射率在本发明中的含义在于对表面的4种不同温度即55、60、65和70℃建立的平均发射率。可以通过使用可商购的例如Advanced Fuel Research Inc.，East Hartford，CT USA的Model 205WB的专用发射测量设备测量发射率。然而，这样的设备极为昂贵。或者，正如通常已知的，测量发射率的极为简单的方式在于将表面和具有已知发射率的表面加热至与如通过热电偶测定的相同的温度。然后使用标准红外高温计读取两界面的温度。两红外温度测量值的差异是因表面发射率差异所致(另外参见Applied Optics，Vol.13，No.9，1974年9月)。我们选择了该方法，得到了用于我们实验的各种类型表面的发射系数。可得到的结果如下表2所示。
表2.不同表面的发射系数
  表面   发射系数[-]
  冰   0.96
  玻璃   0.92
  碳黑涂料   0.88
  不锈钢   0.22
  抛光的不锈钢   0.11
  蚀刻的不锈钢   0.25
  喷砂的不锈钢   0.40
  喷砂和蚀刻的不锈钢   0.49
  PTFE(平滑面)   0.78
显然在使用具有0.4或更高的发射系数的表面时可以得到本发明方法的优点。事实上，冰不是非常实际的选择，因为这种材料在通常用于冷冻干燥器中的板的温度时升华或甚至熔化。

Claims (11)

1.冻干颗粒的方法，所述颗粒包含冷冻液体，所述冷冻液体含有包含在其中的药物化合物，所述方法包括：
-提供具有底部和侧壁的热传导容器；
-给容器填充颗粒床，所述床包含多层颗粒并且具有不小于1的长宽比；
-提供在颗粒的顶层之上的热源，所述热源具有定向于所述床的顶层的表面，所述表面具有至少0.4的发射系数；
-给填充在容器内的颗粒施加减压；
-加热至少容器底部和所述表面以便给颗粒供热，从而支持在减压下冷冻液体升华；
-在冷冻液体升华后，终止给颗粒供热。
2.权利要求1的方法，其特征在于提供热源，其表面具有至少0.7的发射系数。
3.上述权利要求任一项的方法，其特征在于所述床的长宽比不小于5、特别是不小于10。
4.上述权利要求任一项的方法，其中容器底部和侧壁各自具有定向于颗粒床的表面，其特征在于这些表面各自具有至少0.4、特别是至少0.7的发射系数。
5.上述权利要求任一项的方法，其中通过使用第一加热板加热容器底部，其特征在于为了提供在颗粒的顶层之上的热源，使用第二加热板。
6.权利要求5的方法，其中第二加热板实质上具有与第一加热板相同的构造，其特征在于定向于顶层的第二加热板侧面装配有具有至少0.4的发射系数的材料。
7.权利要求6的方法，其特征在于第二加热板下侧装配有涂层，该涂层提供所述发射系数。
8.权利要求6的方法，其特征在于第二加热板下侧装配有另一个板，该另一个板具有所述发射系数。
9.权利要求8的方法，其特征在于所述另一个板是由氟聚合物、特别是聚四氟乙烯制成的。
10.权利要求5-9任一项的方法，其特征在于为了给颗粒供热，将第一加热板加热至与第二加热板相同的温度。
11.包含容器的药包，所述容器含有包含在其中的至少一种通过权利要求1-10任一项的方法得到的颗粒。
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