JP2011510252A - 医薬化合物を含有している粒子を凍結乾燥する方法およびこのような粒子を含有する医薬パック - Google Patents

Abstract

本発明は、底部および側壁を有する熱伝導性容器を準備するステップ、容器を粒子床により充填するステップ（床は粒子の多層を含み、１以上のアスペクト比を有する。）、粒子の最上層の上方に熱源を設けるステップ（熱源は床の最上層に向けられた表面を有し、この表面は少なくとも０．４の放射率係数を有する。）、容器に充填された粒子を減圧に付すステップ、容器の少なくとも底部および前記表面を加熱して粒子に熱を供給し、凍結液体が減圧下で昇華するのを支援するステップ、凍結液体が昇華した後、粒子への熱の供給を停止するステップを含む、医薬化合物を含有している凍結液体を含む粒子を凍結乾燥する方法に関する。本発明は、また、この方法を介して得られる少なくとも１つの粒子を含有している容器を含む医薬パックに関する。

Description

本発明は、医薬化合物を含有している凍結液体を含む粒子を凍結乾燥する方法に関する。本発明は、また、このような方法により得られた少なくとも１つの粒子を含有している容器を含む医薬パックに関する。

ＥＰ７９９６１３によって、このような方法およびパックが知られている。特に、約０．２ｍｍから約１０ｍｍの典型的なサイズを有する凍結粒子を得る方法が記載されており、この粒子は、生きたもしくは死滅した微生物、特に全体としての微生物由来またはこれらの微生物から誘導されるサブユニット由来の１つまたは複数の抗原を、医薬化合物として含有する。これらの粒子をフリーズドライ（「凍結乾燥」）して、効果を有意に失うことなく、０℃を超える温度において長時間保存することができる粒子を得ることができる。しかし、この既知の方法の欠点は、乾燥ステップの直前の凍結粒子が有効含有量に関して非常に均一であるとしても、粒子バッチのフリーズドライが、多くの場合に粒子の有効含有量の比較的大きな広がりをもたらすということである。この次に、粒子の凝集が乾燥ステップの際に生じうる。

ＷＯ２００６／００８００６によっても、医薬化合物を含有する粒子をフリーズドライする方法が知られている。均一の乾燥条件を達成し、粒子が凝集するのを防止するために、乾燥される粒子を保持している容器の連続的な振動が推奨されている。しかし、凍結乾燥粒子の機械的安定性は、典型的にはあまり高くないので、粒子容器を一定間隔で振動することが提案されている。この方法の重要な欠点は、粒子自体が破損する傾向があり、多数の微細粒状物質がもたらされることである。この微細粒状物質は、取り扱いが困難である。更に、乾燥の際に粒子を保持している容器を振動できるようにするため、フリーズドライ装置の全体を振動させる。このため、標準的な装置を使用することができないので、この方法を経済的に極めて魅力のないものにしている。

欧州特許第７９９６１３号明細書 国際公開第２００６／００８００６号

従来技術の方法の欠点を克服するまたは少なくとも緩和することが、本発明の目的である。

この目的を達成するために、底部および側壁を有する熱伝導性容器を準備するステップ、容器を粒子床により充填するステップ（床は粒子の多層を含み、１以上のアスペクト比を有する。）、粒子の最上層の上方に熱源を設けるステップ（熱源は床の最上層に向けられた表面を有し、この表面は少なくとも０．４の放射率係数を有する。）、容器に充填された粒子を減圧に付すステップ、容器の少なくとも底部および前記表面を加熱して粒子に熱を供給して、凍結液体が減圧下で昇華するのを支援するステップ、凍結液体が昇華した後、粒子への熱の供給を停止するステップを含む方法が考案された。

本発明の方法において、凍結粒子はフリーズドライされている。この意味において、用語「凍結粒子」は、室温において液体である粒子の構成成分が非液体状態になり、したがって凍結液体とみなされうることを意味する。そのような状態は、結晶質の状態、非晶質の状態または両方の混合物であることができる。凍結粒子は、熱伝導性容器、例えば蓋を有さず上部が開放されている種類の容器に入れられる。粒子は容器中において床を形成し、この床は、粒子の多層、典型的には（必ずしも必要ではないが）２から１０層を含む。床のアスペクト比、すなわち床の幅と床の高さの比率は、１未満であるべきではない。このことは、本発明の方法の乾燥性能（特に、効率）を改善すると思われる。次に粒子は減圧に付され、その後、容器の少なくとも底部を加熱すること（この容器は少なくとも伝導により熱を粒子に伝達する。）および容器の上方に設けられている表面を加熱すること（この表面は放射によって熱を粒子に供給する。）によって、熱が粒子に供給される。この表面は、少なくとも０．４、好ましくは更に０．７以上の放射率係数を有する。この点に関して、放射率係数（通常、εと示す）は、表面から放射されるエネルギーと、同じ温度の真の黒体から放射されるエネルギーとの比率である。これは、エネルギーを吸収および放射する能力の測度である。真の黒体はε＝１を有するが、任意の実在表面または物体はε＜１を有する。放射率は数値であり、単位を有さない。少なくとも０．４の放射率係数を有することによって、加熱された表面は比較的多量の熱を粒子に放射する。十分な熱を供給することによって、凍結液体は、減圧下において昇華し続け（当技術分野において一般に知られている）、粒子は乾燥される（すなわち、凍結液体の実質的な部分を失う。）。典型的には、残留含水量５％未満、好ましくは３％未満、更により好ましくは１．５％未満を得ることができる。しかし、医薬化合物および粒子の意図される使用に応じて、より多い含有量が十分でありうる。適切なレベルの残留含水量が達成されると直ちに、方法は完了したとみなすことができる。次に粒子への熱の供給を停止して、粒子の温度上昇を防ぐことができる。この段階において、凍結液体は、本発明の意味において昇華したと言われるが、凍結液体の残留物質は、依然として粒子に含有されうる。本発明の方法は、効率的であり、簡単であり、経済的に魅力のある方法であると思われ、依然として非常に均一な乾燥特性を提供する。フリーズドライ粒子を、凝集塊が乾燥過程において全くまたは少なくとも比較的僅かしか形成されないで得ることができる。

本発明は、多様な医薬化合物と共に有利に使用することができる。そのような化合物は、例えば、天然に得られるまたは組換え技術を介して作製される、微生物（例えば、細菌、ウイルス、リケッチア（ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）、原生動物など）またはそれらから誘導されるサブユニットであることができるが、化合物は、薬物、例えば合成薬物であることもできる。凍結粒子に配合された薬物の例は知られており、すなわち、ＥＰ０６９５１７１およびＵＳ３，９３２，９４３によって知られている。それぞれの場合において、特に乾燥方法の物理的特徴に関して得られる利点は、高品質の最終生成物を得るために重要である。

フリーズドライ方法におけるような放射の適用は、当技術分野において知られていることに留意されたい。例えば、Ｄｒｙｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．２１、Ｎｏ．２、２４９−２６３頁、２００３年において、放射を使用して、乾燥させる化合物を十分に加熱できることが記載されている。しかし、この参考文献から、放射は伝導の単なる代替であり、同じ乾燥結果をもたらすことが明らかになっている。したがって、伝導（すなわち、容器の加熱された底部との接触によって粒子に熱を供給すること）と、請求項１に定義された条件下での放射とを組み合わせた使用が、粒状物質の乾燥において非常に異なる結果をもたらしたこと、すなわち、凝集塊の出現が少ないまたはない、均一の有効含有量を提供できたことは、出願者にとって驚きであった。

図１は、凍結乾燥機を概略的に示す。 図２は、容器を概略的に示す。

実施形態において、床のアスペクト比は、５以上、特に１０以上である。このような好ましい比率を実現することは、乾燥度を失うことなく、現行の方法によるより高い処理量を得る可能性をもたらすと思われる。

本発明の方法の別の実施形態において、容器の底部および側壁が、それぞれ、粒子床に向けられている表面を有する実施形態において、これらの表面はそれぞれ少なくとも０．４、特に少なくとも０．７の放射率係数を有する。このように、容器は、伝導を介するだけでなく照射も介して、十分な量の熱を粒子に供給することができる。この種類の容器を使用することによって、非常に良好な乾燥結果を得ることができると思われる。好ましくは、熱源の放射率係数は、容器の底部および側壁の放射率係数と同じまたはより高い値を有する。

容器の底部が、第１の加熱板を使用して加熱される実施形態において、粒子の最上層の上方の熱源として、第２の加熱板が使用される。このことは、本発明の利点をなにも失う必要なく、簡単な構造のフリーズドライ装置をもたらす。更に、板は、特に均等に加熱されたとき、その周囲に極めて均一に放熱できるという利点を有する。照射加熱要素として例えば加熱テープまたはコイルを使用する場合、粒子床の各部位にほぼ同じ量の放射線を放射する放射線源を提供することは、あまり容易ではない。

第２の加熱板が第１の加熱板と本質的に同じ構成を有する更なる実施形態において、最上層に向けられている第２の加熱板の側面は、少なくとも０．４の放射率係数を有する物質を備えている。このように、本発明の利点は、標準的なフリーズドライ装置を使用して得ることができる。実施形態において、第２の加熱板の下部は、前記放射率係数をもたらす被覆を備えている。あるいは、第２の加熱板の下部は、追加の板を備えており、この板は前記放射率係数を有する。被覆または追加の板が第２の加熱板と良好に熱接触するべきであることは、自明である。被覆では、このことは固有のことでありうる。追加の板の場合、例えば、熱伝導性接着剤を使用する、溶接などの表面を接着する機械的密着手段を使用する、または他の任意の技術を使用する、当技術分野に既知のいずれかの技術を使用することによって良好な熱接触を確実にするべきである。

追加の板が使用されている場合、この板は、フルオロポリマー、特にポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）製であることが好ましい。フルオロポリマーを使用して板を構成することによって、比較的安価であるが、依然として非常に良好な洗浄可能性を有する板を提供することができるが、このことは、特に医薬含有粒子がフリーズドライされる場合に重要な利点である。

実施形態において、熱は、第１の加熱板を第２の加熱板と同じ温度に加熱することによって、粒子に供給される。このことは、フリーズドライ方法の制御を単純にする。更に、第２の加熱板を熱源として使用して、第２容器の底部を第１容器の底部と同じ温度に加熱することができる。

本発明は、また、本発明の方法により得られる少なくとも１つの粒子を含有している容器、例えばバイアル、チューブ、シリンジ、ブリスターなどを含む医薬パックに関することに留意されたい。特に、本発明は、経口または非経口投与用のワクチンの一部として再構成することができる、抗原（すなわち、対応する免疫体の形成を開始および仲介する物質、通常、微生物および／または本質的には生物学的技術を介してまたは組換え技術の使用を介して得られる、それから誘導されるサブユニット）を含有する１つまたは複数のフリーズドライ粒子を含有している容器に関する。

ここで本発明を、以下の実施例および図面を使用して更に説明する。
（実施例）

実施例１は、１つまたは複数の医薬を含有する凍結粒子を得る多様な方法を記載する。

実施例２は、図１（凍結乾燥機、概略的に描かれている）および図２（容器、概略的に描かれている）と共に、本発明に使用されるフリーズドライ装置を記載する。

実施例３は、凍結粒子をフリーズドライするのに適した方法および得られた結果を記載する。

実施例４は、多様な表面の放射率係数を測定する方法を記載する。

医薬含有物を含有する凍結粒子をどのように製造するかは、当技術分野において一般に知られている。これは記載されており、すなわち、ＥＰ７９９６１３（ＡＫＺＯ Ｎｏｂｅｌ ＮＶに譲渡）、ＪＰ０９２４８１７７（Ｓｎｏｗ Ｂｒａｎｄ Ｍｉｌｋ Ｃｏｒｐに譲渡）およびＷＯ２００６／００８００６（Ｂａｙｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ＧｍｂＨに譲渡）に記載されている。また、そのような粒子を凍結乾燥して、「乾燥」および安定した粒子を得ることができることが、これらの参考文献から知られている。後者の参考文献において、凍結粒子を製造する多数の代替的方法が記述されている。これらは要約されており、４頁２３行目（「当業者に知られている多くの方法が存在し…」）から始まり、８頁１３行目（「…方法は凍結顆粒またはペレットに適している。」）で終わっている。これらの既知の方法と別に、球状またはそうではない形状の粒子をもたらす、医薬化合物を含有している凍結ペレットを得る多数の他の方法が知られている。本発明の場合では、ＪＰ０９２４８１７７によって知られている技術を使用して、およそ６ｍｍの平均直径を有する凍結球状ペレットを得た。１から１５ｍｍの間の大きさが、最も一般的に使用され、特に２から１０ｍｍの間の大きさである。

液体は原則として任意の液体でありうることに留意されたい。多くの場合において、液体の主な構成成分は水である。一般に、液体は、化合物の生成過程において医薬化合物の担体である。しかし、液体は、容易に処理して凍結粒子を得ることができる構成成分を得るため、化合物に媒質として加えることもできる。医薬化合物が微生物またはこのサブユニットである場合、液体は、多くの場合に、例えば良好な加工特性または保存安定性などの所望の最終生成物特性をもたらす追加の流体および／または他の構成成分を場合により含む、上澄み（例えば、化合物が産業用発酵槽から生じる場合）または尿膜液（例えば、化合物が卵の発酵から生じる場合）などの、発酵ブロスまたはこの画分から実質的に成る。

図１において、凍結乾燥機（フリーズドライ装置）が概略的に描かれている。そのような凍結乾燥機は、例えば、Ｓａｌｍ ｅｎ Ｋｉｐｐ、Ｂｒｅｕｋｅｌｅｎ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから入手可能なＣｈｒｉｓｔ Ｅｐｓｉｌｏｎ ２−１２Ｄであることができる。凍結乾燥機１は、ハウジング２および多段棚３を含む。Ｅｐｓｉｌｏｎ ２−１２Ｄは、４＋１段の棚を含み、便宜上、これらの棚のうちの３段（すなわち、棚３ａ、３ｂおよび３ｃ）が図１に示されている。これらの棚は、それぞれ、棚３の均等加熱のために、加熱要素５（それぞれ数字５ａ、５ｂおよび５ｃにより参照されている）を備えている。加熱は、処理装置１０を使用することによって制御される。ハウジングは、ハウジング２内に適切な低い圧力を供給するポンプユニット１１に連結されている。ハウジングの内部を、特に冷却器を含有している冷却ユニット１２の使用により、−６０℃までの低い温度に冷却することができる。棚３ａおよび３ｂは、底部に固定された黒色ＰＴＦＥ板８および８’を備えている。これらの板の放射率係数は０．７８である。これらの黒色板と棚の密着によって、これらの板を棚自体と実質的に同じ温度に温めることができる。このように、板８を、棚３自体に加えて、熱源とみなすことができる。

棚上に置かれているものは、容器１５および１５’である。これらの容器は、熱伝導性材料から作製されており、この場合は、カーボンブラック充填ポリエチレンテレフタレートである。容器は、それらが置かれている棚と熱伝導接触している。容器には、凍結粒子３０が充填されており、これらの凍結粒子がこのようにして、それぞれの容器中で充填粒子の床２９を形成する。棚を加熱することによって、粒子は、容器の加熱された底部および側壁を介してならびに加熱された板８および８’それぞれからの照射により、熱を受け取ることができる。図２は、容器１５それ自体の図を示す。容器は、それぞれ、底部２１および側壁２０を含む。典型的には、容器は、約２０から３０ｃｍの幅および長さならびに約４ｃｍの高さを有する。容器を充填した後の充填床の高さは、典型的には１．５から３ｃｍである。これは、２０／３≒７から約３０／１．５＝２０の間の典型的な値の床のアスペクト比をもたらす。

この実施例において、高い放射率係数を有する熱源は、ＰＴＦＥ板８（および８’）である。あるいは、棚は黒色塗料を施されたら、０．４以上の放射率係数をもたらすことができる。別の可能性は、棚３（Ｅｐｓｉｌｏｎ ２−１２Ｄの場合は、ステンレススチール製）の表面を化学的に（例えば、エッチングにより）および／または機械的に（例えば、研磨もしくはサンドブラストにより）変化させて、適切な放射率係数をもたらすことである。

代替的な凍結乾燥機において、容器１５は、放射により加熱される。便利さおよび速度のために伝導が好ましいが、それぞれの容器の下にある放射加熱器要素により容器を加熱することも、使用可能な選択肢である。次に同じ加熱器を使用して、加熱器要素の下にある凍結粒子の充填床の最上層に熱を供給することができる。

容器を、プラスチック、ガラス、金属、更には複合材のような多様な熱伝導性材料から作製することができる。容器は、昇華ガスが充填床から容易に漏れ出ることができるように、最上部が開放されていることが好ましい。しかし、この容器が本質的に閉じられ、蓋に孔を含有して昇華物質を放出するとき、昇華した担体液体は容器から成功裏に除去されうることが記載されている。蓋を有する容器の利点は、蓋それ自体が放射熱源として機能しうることである。

凍結乾燥粒子を得るために、実施例１に記述された方法および実施例２に記載された高い放射率係数の熱源を有するＣｈｒｉｓｔ Ｅｐｓｉｌｏｎ ２−１２Ｄ凍結乾燥機を使用した。凍結粒子を得るために、この実施例において、生きたウイルスを卵から採集した。幾つかの場合において（すなわち、ＩＢおよびＮＤウイルス、表２を参照のこと）、安定剤と混合した、ウイルスを含有する尿膜液を、球状ペレットに凍結し、他の場合において（すなわち、ガンボロ型ウイルス、表２を参照のこと）、濾過し、安定剤を添加した後、均質化ニワトリ胚液を球状ペレットに凍結した。凍結粒子（約−６０℃の温度を有する）を容器（実施例２に記載された）中に入れて、アスペクト比約１５の充填床を得た。次に容器を、既に約−３５℃の温度にした凍結乾燥機中に入れた。凍結乾燥機を以下のフリーズドライサイクル（表１）に付した。

表１から分かるように、充填容器を棚に載せた後、棚は最初に−３５℃の温度で３０分間保持される（「凍結」段階）。このようにして、粒子は−３５℃の温度になる。圧力は大気圧に保持される。次に棚の温度は−３５℃で２０分間安定化され、圧力は依然として大気圧である（「調製」）。次に、圧力を０．３７０ｍｂａｒに１０分間下げ、棚の温度は−３５℃に保持される（「初期昇華」）。これらの条件下、凍結液体は既に昇華し、熱は熱源を介して粒子に供給される。しかし、これらの条件下での昇華速度は比較的遅い。昇華速度を上げるために、棚を３時間４０℃の温度にし（「昇華１」）、４０℃の温度で１６時間保持する（「昇華２」）。圧力は、０．３７０ｍｂａｒの低い値に保持される。その後、圧力は、０．０２１ｍｂａｒに更に低減され、一方、棚の温度を、４℃にする。この後者のステップは１分間かかる（「終了ステップ」）。その後、昇華過程が完了し、約９８％の凍結液体が粒子から離脱した。次に、温度が約２０℃の乾燥窒素ガスを、圧力が約大気圧になるまで、凍結乾燥機の中に導く。これは約２分間かかる。次に扉を開放して、乾燥粒子を取り出すことができる。本発明の方法を使用する場合、凍結乾燥粒子の均一な床が見えるので、均一な凍結乾燥の結果が得られることが分かる。凍結乾燥機を開放した後、粒子は、粒子上の水分凝縮の防止を試みるため、湿潤環境に付されない。具体的には、粒子は、乾燥空気の雰囲気の小部屋において、小型容器に充填される。容器を充填した後、これらは閉じられ、更なる使用まで冷所（４−８℃）に保存される。

このように、表２に示されているように、平均直径がおよそ６ｍｍであり、医薬化合物を含有している凍結乾燥粒子を得た。これらのフリーズドライ粒子の全体的な組成、特に医薬成分の担体材料を形成する化合物は、Ｉｎｔｅｒｖｅｔ Ｎｅｄｅｒｌａｎｄ ｂ．ｖ．、Ｂｏｘｍｅｅｒ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから得られる対応するワクチンのフリーズドライペレットと本質的に同じである（対応する製品名も表２に示されている）。

本発明の方法は、フリーズドライ粒子に含有された医薬化合物として生きたウイルスを使用して具体的に例示してきたが、本発明の利点、特に均一な乾燥の結果を、別の微生物、活性分子、微生物のサブユニットまたは他の任意の医薬化合物のような別の種類の医薬化合物が粒子に含有されたときも得られることは、当業者にとって明白でありうる。

凍結乾燥粒子は医薬パックを提供するために使用される。このパックは、１つまたは複数の凍結乾燥粒子および場合により他の構成成分を含有する容器（例えば、ガラスまたはプラスチックバイアル）から成る。凍結乾燥粒子中の医薬化合物は、例えば粒子自体の直接経口摂取により患者に投与することができるが、飲用または流体の注射による非経口投与（例えば、皮下、筋肉内、粘膜下および皮内投与）に適した組成物が得られるように、粒子を例えば液体により再構成することも可能である。

本発明の意味における放射率は、表面の４つの異なる温度、すなわち、５５、６０、６５および７０℃により確立された平均放射率である。放射率は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｆｕｅｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．、Ｅａｓｔ Ｈａｒｔｆｏｒｄ、ＣＴ ＵＳＡのＭｏｄｅｌ ２０５ＷＢのような市販の専用放射率測定装置を使用して、測定することができる。しかし、そのような装置は非常に高価である。あるいは、一般に知られているように、放射率を測定する非常に簡単な方法は、表面および熱電対により決定された同じ温度で既知の放射率を有する表面を加熱することである。次に、２つの表面の温度を標準的な赤外高温計により読み取る。２つの赤外線温度測定値の差は、表面の放射率の差に起因する（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｏｐｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．１３、Ｎｏ ９、１９７４年９月も参照すること）。この方法を選択して、本実験に使用した多様な種類の表面の放射率係数を得た。得られた結果を下記の表２に示す。

本発明の方法の利点は、０．４以上の放射率係数を有する表面を使用したときに得ることができると思われる。事実、氷は、この物質がフリーズドライヤーの板で通常使用される温度で昇華または溶融さえするので、あまり実用的な選択肢ではない。

Claims (11)

1. −底部および側壁を有する熱伝導性容器を準備するステップ、
   −容器を粒子床により充填するステップ（床は粒子の多層を含み、１以上のアスペクト比を有する。）、
   −粒子の最上層の上方に熱源を設けるステップ（熱源は床の最上層に向けられた表面を有し、この表面は少なくとも０．４の放射率係数を有する。）、
   −容器に充填された粒子を減圧に付すステップ、
   −容器の少なくとも底部および前記表面を加熱して粒子に熱を供給し、凍結液体が減圧下で昇華するのを支援するステップ、
   −凍結液体が昇華した後、粒子への熱の供給を停止するステップ
   を含む、医薬化合物を含有している凍結液体を含む粒子を凍結乾燥する方法。
2. 表面が少なくとも０．７の放射率係数を有する熱源が設けられることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 床のアスペクト比が、５以上、特に１０以上であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
4. 容器の底部および側壁がそれぞれ粒子床に向けられた表面を有し、これらの表面が、それぞれ少なくとも０．４、特に少なくとも０．７の放射率係数を有することを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
5. 容器の底部が第１の加熱板を使用して加熱され、粒子の最上層の上方に熱源を設けるために、第２の加熱板が使用されることを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
6. 第２の加熱板が第１の加熱板と本質的に同じ構成を有し、最上層に向けられた第２の加熱板の側面が、少なくとも０．４の放射率係数を有する物質を備えていることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
7. 第２の加熱板の下部が、前記放射率係数をもたらす被覆を備えていることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
8. 第２の加熱板の下部が、追加の板を備えており、この板が前記放射率係数を有することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
9. 追加の板が、フルオロポリマー、特にポリテトラフルオロエチレン製であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
10. 粒子への熱の供給のために、第１の加熱板が第２の加熱板と同じ温度に加熱されることを特徴とする、請求項５から９のいずれかに記載の方法。
11. 請求項１から１０のいずれかに記載の方法により得られる少なくとも１つの粒子を含有している容器を含む医薬パック。

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