CN116115554A - 在包装内形成剂型的方法和系统 - Google Patents

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Abstract

一种在泡罩包装的一部分内形成药物剂型的方法和系统。该方法包括提供具有凹部的用于剂型的泡罩包装的步骤。将预定量的包含含药颗粒的含药粉末材料沉积成凹部内的基本均匀的粉末层。然后在凹部内的粉末层上以一图案形式沉积粘结液体，以粘结粉末层的颗粒并形成增量润湿层。可以去除粘结材料中多余的溶剂以形成增量粘结层。依次重复这些步骤至少一次或多次，以在泡罩包装内形成药物剂型。

Description

在包装内形成剂型的方法和系统
本申请是2019年10月15日提交的申请号为“201980068020.3”、发明名称为“在包装内形成剂型的方法和系统”的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及药物或其他活性成分的剂型或片剂形式的制造领域。
背景技术
近年来，药品生产商已将泡罩包装用于药品片剂的形成和分配。这些泡罩包装通常由泡罩片材或泡罩膜和封盖片材组成。泡罩片材包含用于盛纳单体剂量的空间凹部，包括片剂，胶囊剂，丸剂等。
在用于制造冻干片剂的标准方法中，将液体形式的单剂引入泡罩片材的每个凹部中。然后将泡罩片材和液体制剂一起放入冷藏环境中，在该环境中使制剂经受低温以使其冷冻。然后将泡罩片材转移到冷冻干燥器中，在其中通过升华除去冰。冷冻干燥完成后，将薄片从干燥室中取出并盖上粘性封盖片材，该封盖片材将固体剂封入各自的单个凹部中。通过引用方式将国际公开WO/1994/012142并入本文作为教导，尤其是用于制造泡罩包装中的冻干片剂的已知方法。
尽管如此，冷冻干燥或冻干方法可能会对产品活性、货架稳定性以及批次一致性和可重复性产生重大的负面影响。就能量和人力资源而言，该过程本质上是昂贵的，并且质量控制和法规要求提出了另外的挑战。在某些情况下，冷冻干燥或冻干方法根本不适合特定的药物或药品。
快速原型描述了用于从对象的计算机模型制造对象的三维原型的各种技术。一种技术是三维打印，其中使用打印机从多个二维层制造3-D原型。特别地，将3-D对象的数字表示存储在计算机存储器中。计算机软件将对象的表示划分为多个不同的2-D层。可替代地，可以直接输入用于每个增量层的指令流(顺序序列)，例如图像序列。然后，3-D打印机为软件划分的每个2-D图像层制作一层薄薄的粘结材料。将这些层一起一层一层地打印并彼此粘附以形成所需的原型。
粉末-液体三维打印技术已用于制备物品，例如药物剂型，机械原型和概念模型，用于铸造机械零件的模具，促进骨生长的植入物，电子电路板，用于组织工程的支架，响应性生物医学复合材料，促进组织生长的植入物，牙齿修复物，珠宝，液体过滤器和其他此类物品。
三维打印可以包括固体自由形式制造技术/快速成型技术，其中粉末薄层被散布到表面上，并且粉末的选定区域通过液体的受控沉积(“打印”)结合在一起。逐层重复此基本操作，每个新层都形成在先前打印的层之上并粘附到该层上，以最终在未结合粉末床体中制成三维物体(object)。当打印的物体具有足够的内聚力时，它们可以与未结合的粉末分离。
用于物品的三维打印的系统和设备组件可以从市场上买到，也可以由其他人使用，例如：麻省理工学院的Three-Dimensional Printing Laboratory(马萨诸塞州剑桥市)，Z Corporation(现在是3D Systems的一部分)的3DP和HD3DPTM系统(马萨诸塞州伯灵顿)，The Ex One Company，L.L.C.(宾夕法尼亚州欧文)，Soligen(加利福尼亚州北岭)，Specific Surface Corporation(马萨诸塞州富兰克林)，TDK Corporation(日本千叶县)，Therics L.L.C.(俄亥俄州阿克伦市，现已成为Integra Lifesciences的一部分)，PhoenixAnalysis&Design Technologie(亚利桑那州坦佩)，Stratasys，Inc.的DimensionTM系统(明尼苏达州的Eden Prairie)，Objet Geometries(马萨诸塞州比勒里卡或以色列里霍沃特))，Xpress 3D(明尼苏达州明尼阿波利斯)和3D Systems的InvisionTM系统(加利福尼亚州巴伦西亚)。
采用粉末和粘结液体的三维打印系统通常通过将粘结液体沉积到各个依次施加的粉末层上来形成物品。将粘结液体以图案的形式施加到每个粉末层中粉末的预定区域，以使未结合的粉末材料保留在图案的外部周围上。未结合的粉末通常围绕正在形成的打印物品。然后将包含粘结粉末的打印物品与大量的未结合粉末分离。这样的过程不合需要地浪费或回收了未结合的粉末。提供实质上减少或消除浪费或再循环未结合粉末的需要的设备组件、系统和方法将是本领域的巨大改进。
美国专利公开2018/0141275(其公开内容被通过引用方式并入本文)描述了制造系统、设备组件及其在通过腔三维打印制备物品中的用途。腔可以是机器上的构建模块的一部分，在该模块内形成近似腔的周围(periphery)的物品。所述物品通过在腔内形成的连续的多个增量层而形成。完成后，将3DP物品从腔中排出。3DP物品可选地被干燥，可选地被除尘，和/或可选地被包装。
因此，仍然需要改进和更方便的药物剂型及其制备方法。
发明内容
本发明提供了一种用于在包装材料的一定容积的凹部内形成粘结粉末或粘结颗粒物品的方法和系统，以及一种用于在其包装的凹部内原位形成的制造物品的方法和系统。在一些实施例中，物品是剂型，其可以是药剂(medicament)，药物(drug)，或药片或丸剂，包括固体口服处方药。本文所述的方法也称为凹版三维打印或凹版3DP。包装可以包括一个或多个凹部，并且在一些实施例中为以一定图案布置的多个凹部。该方法和系统可用于高产量连续、半连续或批量的生产，产品损失最少，效率高且产品可重复性高。
本文所述的实施例和特征提供了一种直接在包装、比如泡罩包装内形成含药品和药物的片剂的方法，并且在特定的实施例中，提供了一种制备在一次性单剂量泡罩包装中的速崩药片的方法。
与其他三维打印(3DP)工艺相比，本文所述的实施例可以提供废物或可回收的未粘结粉末的显著减少或消除。凹部3DP将进入凹部的大部分、基本上所有或所有颗粒材料包含在相应的单一3-D打印剂型中。
本文描述的实施例提供了一种在用于剂型的包装的一部分内形成剂型的方法。该方法包括以下步骤：1)提供用于剂型的包装的一部分，该包装的一部分包括至少一个凹部；2)将预定量的包括颗粒的粉末材料沉积成所述至少一个凹部内的粉末层；3)在所述至少一个凹部内的粉末层上以一图案形式沉积粘结液体，以粘结粉末层的颗粒的至少一部分以形成增量粘结层；4)至少一次或多次地依次重复步骤2)和3)，从而在该用于剂型的包装的该部分内形成剂型。
本文所述的实施例还提供了一种在用于剂型的包装的一部分内形成剂型的方法，包括以下步骤：1)提供用于该剂型的包装的一部分，包括至少一个空间凹部；2)将预定量的包括颗粒的粉末材料沉积成所述至少一个凹部内的粉末层；3)在所述至少一个凹部内的粉末层上以一图案形式沉积粘结液体，以粘结粉末层的颗粒的至少一部分以形成增量润湿层；4)至少一次或多次地依次重复步骤2)和3)，从而在该用于剂型的包装的该部分内形成剂型。
在一些实施例中，沉积的粉末层是基本均匀的粉末层。
在以上两种方法中的一种或两种中，粉末材料可以沉积到装置或系统组件的粉末沉积区域(或系统)中的至少一个凹部中，并且粉末材料可以分层，或形成粉末材料的增量层，在装置或系统组件的粉末沉积区域(或系统)中或专用的粉末整平区域(或系统)中。当容器在装置或系统组件的粘结液体施加区域(或系统)中时，可以将粘结液体施加到增量粉末层上。粉末材料或润湿材料层的成形或夯实可以在装置或系统组件的粉末沉积区域(或系统)或粉末整平区域(或系统)中、或在装置或系统组件的专用成形区域(或系统)中完成。
包含一个或多个凹部的剂型包装可以任意顺序在上述区域(或系统)的任何两个或更多个之间移动。在一些非限制性实施例中，接收器移：a)从粉末沉积区域反复地移动到粘结液体施加区域，然后可选地移动到成形区域；b)从粉末分层区域移动到成形区域，然后到粘结液体施加区域；c)从粉末分层区域移动到粘结液体施加区域，然后回到粉末分层区域，再回到成形区域；或d)从粉末分层区域移动到整平区域，再到粘结液体施加区域，再到干燥区域。可以在粉末分层区域、粘结液体施加区域、成形区域和/或干燥区域后面放置排出区域。
制成品的包装可包括其中具有一个或多个凹部的膜材料，所述一个或多个凹部包含形成在所述一个或多个凹部内的成形的粘结粉末剂型，以及被粘附至该膜材料的可剥离或可除去的遮盖片材，以将剂型包封在所述一个或多个凹部内。
在一实施例中，剂型是通过用粘结液体粘结沉积在所述一个或多个凹部内的粉末而在所述一个或多个凹部内形成的粘结粉末基质。
在一实施例中，成形的粘结粉末基质的一部分与所述一个或多个凹部的内表面相吻合。
实施例还可以提供一种包装，该包装包括其中具有一个或多个凹部的膜材料，所述一个或多个凹部包含形成在所述一个或多个凹部内的成形的粘结粉末基质，以及被粘附至该膜材料的可剥离或可除去的遮盖片材，以将粘结粉末基质包封在所述一个或多个凹部内。
在一实施例中，通过用粘结液体粘结沉积在所述一个或多个凹部内的粉末而在所述一个或多个凹部内形成所述粘结粉末基质。所述成形的粘结粉末基质的一部分可以与所述一个或多个凹部的内表面相吻合。与所述一个或多个凹部的内表面相面对的粘结粉末基质的外围部分可包含附加量的粘结液体。
在一实施例中，粘结粉末基质包括3D打印的快崩剂量，并且可以通过用粘结液体粘结沉积在所述一个或多个凹部内的粉末而在一个或多个凹部内形成。
在一实施例中，粘结粉末基质包含活性药物成分(APT)。
在另一实施例中，粘结粉末基质的面对着所述一个或多个凹部的内表面的外围部分包括附加量的粘结液体。
在一实施例中，所述至少一个凹部具有固定的形状和容积，其在包装的通常使用和处理下不会改变或变化。
在一实施例中，包装包括一个或多个泡罩，杯，舱或其他容器。
在一实施例中，包装在剂型形成过程之前被预先形成和/或被预先切割。
在一实施例中，包装包括片材，该片材包括形成在片材中的多个凹部，并且其中凹部包括从片材延伸到封闭端的侧壁。
在一实施例中，步骤4)被重复至少三次。
在一实施例中，粉末材料的一部分包括粘结剂材料的颗粒，并且粘结液体粘结粘结剂材料的颗粒。
在一实施例中，该方法可以包括在步骤2)之前至少在凹部的封闭端上沉积粘结液体的步骤。
在一实施例中，所述至少一个凹部包括内表面，该内表面包括脱模剂。
在一实施例中，粘结液体包括挥发性溶剂，并且该方法可以包括从增量粘结层中蒸发地除去挥发性溶剂的一部分的步骤。
在一实施例中，侧壁具有凹部深度，并且每个粉末层的厚度为凹部深度的至少5％，并且高达约100％，并且在一些实施例中，高达约50％。
在一些实施例中，沉积到凹部中并形成为增量粘结粉末层的粉末层的数量可以是一层或多层，包括两层或更多层，三层或更多层，四层或更多层，五层或更多层，六层或更多层，七层或更多层，或八层或更多层，以及高达五十层或更少的层，四十层或更少的层，三十层或更少的层，二十层或更少的层，十八层或更少的层，十六层或更少的层，十四层或更少的层，十二层或更少的层，十层或更少的层，八层或更少的层，六层或更少的层，或四层或更少的层，以任何组合。
增量粉末层可具有预定厚度(垂直高度)的目标或重量平均厚度(weight averagethickness)。在一些实施例中，预定厚度可以从0.005至0.015英寸变化，从0.008至0.012英寸变化，从0.009至0.011英寸变化，约0.01英寸，100-300μm，100-500μm，约200μm或约250μm。在一些实施例中，增量粉末层的厚度在100-400微米，150-300微米或200-250微米的范围内。在一实施例中，粉末层的厚度为200微米。在另一个实施例中，粉末层的厚度为250微米。
在一些实施例中，预定厚度是至少0.05英寸，至少0.008英寸，至少0.010英寸，至少0.012英寸，至少0.014英寸或至少0.016英寸，以及高达0.020英寸，高达0.018英寸，高达0.016英寸，高达0.014英寸，高达0.012英寸或高达0.010英寸。随着使用越厚的增量层，越来越多的打印流体被沉积在该层上，以确保在层的平面内以及在层与层之间都具有足够的粘结力。相反，对于较薄的增量层，将沉积较少量的打印液体以获得相同程度的粘结力。对于每层沉积给定量的打印液体，使用较大的层厚将降低(恶化)剂型可操作性并缩短(改善)分散时间。如果对于给定量的流体来说使用太厚的层，则可能形成层状缺陷，从而导致剂型容易沿着层的平面碎裂(分层)，或者剂型本身可能根本没有足够的强度来处理。
通过本文所述的3DP方法生产的剂型的直径(非圆形区域的等效直径)的范围可以从约13-14mm变化至约20-25mm，并且高度(总厚度)可以从约5-6mm变化至约8-10毫米。
在一实施例中，沉积在粉末层上的粘结液体的图案具有与包装的侧壁抵靠或接触地布置的外围。
在一实施例中，沉积在粉末层上的粘结液体的图案具有选自由环形圈和圆组成的组的形状。
在一实施例中，该方法可以包括以下步骤：在剂型和至少一个凹部上施加封盖层以形成用于剂型的密封包装。
在一实施例中，通过喷墨打印沉积粘结液体以形成润湿的或粘结的粉末层。
在一实施例中，将预定量的包括颗粒的粉末材料沉积成所述至少一个凹部内的基本均匀的粉末层的步骤2)包括：1)将预定量的包括颗粒的粉末材料沉积到所述至少一个凹部中，和2)在所述至少一个凹部内将沉积的预定量的粉末材料制成基本均匀的粉末层。
在一实施例中，形成步骤包括将沉积的预定量的粉末材料成形和/或夯实成具有上表面的形成的粉末层中。在另一个实施例中，形成步骤包括将最后沉积的预定量的粉末材料夯实成具有上表面的最新形成的粉末层。
在一实施例中，该方法包括在至少一个凹部内的粉末层上以一图案形式沉积粘结液体的步骤之后：将增量湿润层成形和/或夯实成成形的或夯实的湿润层的步骤。所形成的润湿层具有上表面，在一个实施例中该上表面是平坦的或平面的，并且在另一实施例中是凸的或凹的。
在一实施例中，该方法包括在将多个增量润湿层形成为包括多个润湿层的润湿结构之后的以下步骤：将所述多个润湿层成形和/或夯实为成形或夯实的润湿结构。
在一实施例中，成形和/或夯实的步骤采用夯实机或夯实器。在一些实施例中，夯实机具有下凹表面。
在一实施例中，粉末材料可包含一种或多种类型的含药颗粒。
本发明还可以提供一种3DP设备系统和组件，用于例如与剂型包装相关地提供和定位凹部或以一图案形式布置的凹部，并用于在凹部内形成3DP剂型。所述设备系统和组件可以包括、但不限于：布置在粉末沉积区域中的粉末沉积系统，布置在粉末整平区域中的粉末整平系统，布置在粘结液体施加区域中的粘结液体施加系统，布置在成形区域中的成形系统，和布置在成形区域中的干燥系统。
在一些实施例中，3DP设备组件可以包括控制系统，该控制系统包括一个或多个计算机化的控制器，一个或多个计算机，以及用于一个或多个计算机的一个或多个用户界面。在一些实施例中，设备组件的一个或多个部件是计算机控制的。在一些实施例中，3DP构建系统的一个或多个部件是计算机控制的。在一些实施例中，粉末沉积系统，粉末整平系统，粘结液体施加系统，设置在成形区域中的成形系统，以及干燥系统是计算机控制的。
在一些实施例中，3DP设备组件还可包括一个或多个收获系统，一个或多个除液系统，一个或多个粉末回收系统，一个或多个物品转移系统，一个或多个检查系统。3DP设备组件，装置或系统可以包括上述系统中的一些或全部。例如，在腔3DP设备组件，装置或系统的某些实施例中，没有必要具有收集系统，因为进入凹部的基本上所有粉末材料都被包含到在凹部内形成的相应剂型中，很少或没有多余的粉末要分离。
附图说明
图1示出泡罩包装，其中封盖片材的一部分被剥离开，示出位于凹部内的剂型。
图2示出凹部内的剂型用封盖片材遮盖的剖视图。
图3示出在凹部内的剂型的剖视图，其中封盖片材已被移除。
图4示出已经移除了剂型的凹部的剖视图。
图5示出粘结液体被沉积在凹部的封闭端上。
图6示出将来自粉末源的一堆粉末材料沉积到凹部中。
图7示出可以在泡罩型包装的凹部内递送预定量的粉末材料的定量装置的示例，包括、但不限于按预定的质量重量和按预定的体积。
图8示出图7的定量装置的剖视图，该定量装置定位成将预定量的粉末材料沉积到泡罩型包装的凹部中的粘结粉末层上。
图9示出图7的定量装置，其中包含预定量的粉末材料的填充腔与粉末供应源隔离。
图10示出图7的定量装置，其中预定量的粉末材料正被沉积到凹部中。
图11示出用于将粉末材料分配到泡罩片材2中的凹部中的旋转定量装置。
图12A示出通过图11的旋转定量装置和泡罩片材的正视剖视图。
图12B示出通过旋转定量装置和泡罩片材的另一实施例的正视剖视图。
图13示出用于填充定量包装中的多个凹部的→动定量装置，包括容积分配凹口。
图14示出通过图13的自动定量装置和容积分配凹口的正视剖视图。
图15示出通过图14的自动定量装置和容积分配凹口的正视剖视图，其中粉末箱和填充凹口填充有粉末材料。
图16示出图15的自动定量装置，其中，被填充凹口从填充位置朝向分配位置移动，并且被填充凹口部分地与分配开口重叠。
图17示出图16的自动定量装置，其中粉末材料从填充凹口中排放并分配到对准的凹部中。
图18示出图17的自动定量装置，其中泡罩片材的空的凹部被移动到与分配开口对准的位置。
图19示出用于填充定量包装中的多个凹部的自动定量装置的另一实施例，包括容积分配凹口和夯实器。
图20示出通过图19的自动定量装置和容积分配凹口的正视剖视图。
图21示出通过图20的自动定量装置和容积分配凹口的正视剖视图，其中粉末箱和填充凹口填充有粉末材料。
图22示出图21的自动定量装置，其中粉末材料基本上从填充凹口中排空并分配到对准的凹部中。
图23示出图22的自动定量装置，其中夯实器延伸穿过填充腔和分配开口。
图24示出图23的自动定量装置，其中夯实器缩回并且泡罩片材的空的凹部被移动到与分配开口对准。
图25示出用于通过摇动和/或振荡凹部而将一堆粉末材料散布成基本均匀的层的各种手段。
图26示出支撑板，该支撑板具有与泡罩包装的凹部图案对准的开口。
图27示出支撑板，该支撑板具有与泡罩包装的凹部图案对准的开口，以及用于将泡罩片材固定到支撑板上的真空装置。
图28示出侧向振荡的振动装置，以使泡罩片材的凹部中的粉末材料变平。
图29示出用于使图28的凹部内的粉末堆变平的刷子组件。
图30示出图29的刷子组件被降低到粉末堆中。
图31示出图29的刷子组件，其将粉末的颗粒径向向外朝着凹部的壁抛出。
图32示出在粉末堆已经形成为基本均匀的粉末层之后刷子组件被从凹部内移除。
图33示出被定位成从粉末料斗收集一定量的粉末材料的层沉积装置。
图34示出真空被施加到图33的层沉积装置内，以用来自粉末料斗的一定体积的粉末填充入口端。
图35示出被施加的真空在将层沉积装置从粉末料斗中升起之后将所述一定体积的粉末保持在层沉积装置的入口内。
图36示出位于凹部上方时保持所述一定体积的粉末的层沉积装置。
图37示出一定体积的粉末被保持在入口中的层沉积装置被定位于凹部内。
图38示出在去除真空并且将层沉积装置从凹部中升起之后所述一定体积的粉末被沉积在凹部中成为均匀的粉末层。
图39示出层沉积装置的替代实施例，该层沉积装置在粉末吸收容积空间的外围处提供附加的粉末体积。
图40示出位于凹部内的图39的层沉积装置。
图41示出在去除真空并且将层沉积装置从凹部中提升出之后所述体积的粉末和附加外围体积的粉末被沉积在凹部中成为均匀的粉末层。
图42示出将粘结液体施加到均匀的粉末层上以形成润湿粉末层。
图43示出用于对润湿粉末层施加热量以去除多余的溶剂液体，干燥润湿粉末层并形成粘结粉末层的若干种手段。
图44示出用于从润湿粉末层中蒸发水分和溶剂的热空气干燥器。
图45示出将粉末材料沉积到凹部中以在第一粘结粉末层上形成第二基本均匀的粉末层。
图46示出将粘结液体施加到第二基本均匀的粉末层上以形成第二润湿粉末层。
图47示出在先前沉积的、润湿的和干燥的增量粘结粉末层上形成最上层的基本均匀的粉末层。
图48示出将粘结液体施加到最上层的基本均匀的粉末层上以形成最上层的润湿粉末层。
图49示出已经将最上层的润湿粉末层干燥成最上层粘结层，并且已经在凹部内的完成的剂型上施加并密封了封盖片材。
图50示出替代实施例，其中仅在第二基本均匀的粉末层的外围部分处施加粘结液体，而留下未润湿的/未粘结的粉末的中央部分。
图51示出在图50所示的具有未润湿的和未粘结的粉末中心部分的第二层上施加第三基本均匀的粉末层。
图52示出在第三基本均匀的粉末层上施加粘结液体以在具有未润湿的和未粘结粉末的中央部分的第二层上形成第三润湿粉末层。
图53示出已经将第三最上层润湿粉末层干燥成第三粘结层。
图54示出替代实施例，其中仅在第一粉末层的外围部分处施加粘结液体，以在第一粉末层的外围或边缘部分处形成外部涂层。
图55示出将粘结液体施加到第一粉末层的中央部分上以形成第一润湿粉末部分，该第一润湿粉末部分在第一粉末层的外围或边缘部分处被涂层围绕。
图56示出在最上层的基本均匀的粉末层的外围部分处施加粘结液体，以在最上层粉末层的外围或边缘部分处形成外部涂层。
图57示出将粘结液体施加在最上层的基本均匀的粉末层的顶部分上，以形成具有外围外部涂层的最上层润湿粉末层。
图58示出已经将最上层的润湿粉末层干燥成最上层粘结层，并且将粘结液体施加到最上层粉末层的顶部分上以形成润湿涂层。
图59示出在干燥或固化最上层粉末层的顶部分上的润湿涂层以形成包围增量粘结粉末层的外部涂层之后的最终剂型。
图60示出具有凹形底表面的夯实器，其被定位于凹部中的粉末材料的顶层上方。
图61示出夯实器被定位在凹部中并向下压在粉末层的上表面上。
图62示出最上层粉末层的凸的上表面，其由夯实器成形。
图63示出将粘结液体沉积到凸形粉末材料上以形成最后的、成形的润湿粉末层。
图64示出最上层润湿粉末层以形成最上层润湿粉末层。
图65示出用于成形图64的最上层润湿粉末层的夯实器。
图66示出具有夯实器的旋转夯实装置，所述夯实器用于夯实泡罩片材的以一图案形式布置的凹部中的粉末层。
图67示出穿过图66的旋转夯实装置和泡罩片材的正视剖视图。
图68示意出线性3DP设备组件，其包括粉末箱和旋转计量装置，粉末整平装置，打印装置以及干燥装置。
图69示出具有两个串联的组件的3DP设备组件，每个组件布置成包括粉末箱和旋转定量装置，粉末整平装置，打印装置和干燥装置的连续回路。
图70示出具有连续回路传送器的3DP设备组件，由粉末箱和旋转定量装置，粉末整平装置，打印装置以及在环形传送器的不同部分上的干燥装置组成。
图71示出具有第一和第二连续回路的3DP设备组件，该第一和第二连续回路具有包括粉末箱和旋转定量装置以及打印装置的公共传送器部分。粉末整平装置和干燥装置沿着相应的第一和第二连续回路的外部回路定位。
图72示出具有共用公共传送器部分的第一连续回路的3DP设备组件50。第一连续回路包括沿着外部部分的粉末分配装置和整平装置，第二连续回路包括打印装置和一对干燥装置。
具体实施方式
定义：
如本文所用，术语“凹部”是指形成在用于剂型的包装的一部分中的空间腔。包装的凹部部分的非限制性示例包括泡罩、杯、舱或其他能够收纳和容纳可流动材料(例如粉末或液体)的包装容器。
如本文所用，“3DP”是指三维打印，被三维打印的或其他诸如此类。
如本文所用，术语“夯实”涉及在减小一团粉末的体积的力下减小该一团粉末的体积内的孔隙率或孔体积的动作。夯实可以通过夯实器系统来实现，由此在凹部内形成的一个或多个增量形成的粉末层的体积被成形和/或减小。
如本文所用，“成形”是指改变材料的增量层的一个或多个表面的形状或多个一层或多层的形状的动作。形状的改变可以是整个表面或表面的仅一部分的形状的改变，并且通常在成形步骤中是上表面。改变的形状可以是平坦的或平面的，凸形的，凹形的或期望的任何其他形状。上表面的改变的形状可以与下表面的形状不同。
本发明的过程可以包括一个或多个夯实步骤，一个或多个成形步骤，和/或一个或多个标记步骤。
如本文所用，“三维打印构建系统”或“3DP构建系统”通常包括粉末分层系统(区域)，其中粉末材料被沉积和/或分层成凹部内的增量粉末层，以及打印系统(区域)，其中根据预定图案将粘结液体施加到增量粉末层上，从而形成部分或完全粘结的粉末层(增量打印层)。
图1示出包括泡罩片材2的泡罩包装1，其中通过常规的冷成型在期望的膜或层压材料的片材6中形成期望数量的凹部4。示出封盖片材8不密封到片材6上，包括在包含剂型10的凹部处的位置3处(也在图2的剖视图中示出)。泡罩包装1的前面部分示出了从片材6上方折回的封盖片材8，以显示暴露出设置在凹部4内的剂型10(如图3的剖视图所示)或从凹部4中移出剂型10(如图4的剖视图所示)。凹部4的尺寸和形状是可以选择的，可以由待形成的片剂的尺寸和性质以及本领域技术人员公知的其他因素决定。泡罩片材2中的凹部4的数量和布置是抉择或选择的问题，其可以基于片剂的剂量和施用时间，经济性以及在药物或药片的情况下API活性剂的类型，以及本领域技术人员众所周知的其他考虑因素。膜或层压片材6包括可成形材料，可在其中形成所述一个或多个凹部。在一个实施例中，膜或层压片材6可以包括可热成型的塑料层，例如，包括聚酰胺，聚氯乙烯，聚丙烯或其他此类物质的聚合物。在另一个实施例中，膜或层压片材6可以包括可冷成形的金属箔，例如铝膜。层压材料可以包括可以由相同或不同材料以及相同或不同厚度制成的两层或更多层。膜或层压材料的厚度可以在25至100微米(μm)之间。
图4示出用于剂型的泡罩型包装的单一部分，其由形成于片材6中的凹部4组成，并且具有封闭端7和在该凹部4内限定空间5的外壁9。在非限制性实施例中示出泡罩片材2中的凹部4具有圆形的平面形状和外壁，该外壁从片材朝向封闭端7向内逐渐渐缩。泡罩片材包装中的凹部的一些实施例具有细长的形状或复杂的形状。一些实施例具有圆形的，弓形的，或与包装片材垂直的外壁。本领域普通技术人员将认识并理解，包装材料的任何实施例或任何类型、形状或大小的凹部都可以与和本文所述的发明相关的任何其他实施例直接且明确地组合。
图5示出初始(但在一些实施例中是可选的)步骤，其将粘结液体的初始层31沉积到凹部4的底部或封闭端7上，以提供对被沉积到凹部4中的初始粉末材料20的粘结。可以通过例如从喷墨打印喷嘴组件33的打印喷嘴32喷射粘结液体的液滴30来沉积粘结液体的初始层31。粘结液体的初始层或膜确保剂型10的底表面沿底表面12牢固地粘结颗粒。在一些实施例中，使用过量的粘结液体，多于至少足以将粉末材料的颗粒粘结在一起的量，以形成润湿涂层，该润湿涂层在被干燥或固化时形成硬的、有弹性的底涂层。在一些实施例中，用于形成润湿涂层的粘结液体是与用于形成粘结粉末层的粘结液体不同的液体。
图6至图24示出用于将粉末材料沉积到泡罩型包装的一个或多个凹部中的方法和装置。
图6示出在凹部4内或在多个凹部4的每一个内沉积第一预定量的包括颗粒的粉末材料20的步骤40。粉末20通过粉末定量装置24从进料容器或料斗22中排出。粉末定量装置24被设计和构造成从进料容器22分配预定体积量的粉末40，其可以包括预定体积量的粉末或预定质量量的粉末。在所示的实施例中，预定量的粉末40以粉末堆40的形式沉积在凹部4的封闭端7上。粉末20的第一沉积堆40的底部被如图5所示的可选的粘结液体的初始层31润湿，以在剂型的底部12上形成涂层50。
在一实施例中，所述预定量的粉末40可以是预定体积的粉末材料，粉末材料具有大致均匀的粉末密度，使得所述预定体积交付基本上固定的质量重量的粉末材料。粉末材料沉积量的准确的、且可重现的质量重量对于确保由两种或更多种粉末材料沉积物组成的最终剂型具有一致、准确的总粉末材料量非常重要。在粉末材料包含颗粒形式的活性成分(例如颗粒药品或药物)并且粉末材料包括一种或多种其他颗粒材料的实施例中，优选的是颗粒活性成分不与其他颗粒材料分离开。
在另一个实施例中，预定量的粉末可以是预定质量重量的粉末材料。同样，假设基本均匀的粉末密度，预定的质量重量交付基本上固定体积的粉末材料。在所示的实施例中，预定质量重量的粉末材料在凹部4内可用空间的底部内提供的粉末材料体积足以形成固定体积的基本均匀的粉末层。根据凹部4内可用空间的底部部分的大小和形状，形成由预定深度的基本均匀的粉末层构成的第一粉末层。
定量装置24的代表性示例在图7中被示出为手动定量装置75。手动定量装置75包括盛纳大量粉末材料20的进料容器或料斗71，被安装在料斗71的底部并具有与料斗71连通的上开口以及下开口173的外筒体73，如图7中的旋转箭头R-R所示在外筒体73内轴向旋转的内筒体79。内筒体79构造成在外筒体73内在图8所示的填充旋转位置和图10所示的分配旋转位置之间旋转。内筒体79具有形成在内筒体79的圆柱形壁中的筒形填充腔77，该筒形填充腔体77在旋转至填充旋转位置时敞开到进料料斗71的容积空间，如图8所示，并在旋转到分配旋转位置时敞开到外筒体73的下开口173，如图10所示。
图8示出沿着图7的手动定量装置75的线8-8的剖视图。在填充位置，内筒体79的填充腔77与料斗71的内部空间连通，以允许粉末20通过重力流入填充腔77的容积空间内并且以预定体积的粉末177完全填充填充腔77的容积空间。填充腔77的容积空间是预定的容积，用于容纳沉积一层粉末所需的必要数量的粉末材料。在一些实施例中，内筒体79及其填充腔77可以用具有不同尺寸的填充腔的另一个内筒体代替，用于沉积不同预定体积的粉末。在本发明的另一个实施例中，该系统可以包括第二(或更多个)手动计量装置，其具有不同容积尺寸的填充腔，以适应形成不同预定体积的粉末初始层和增量层，或用于容纳具有不同比密度的粉末材料，以实现目标质量量的粉末材料。
图9示出内筒体79处于填充旋转位置和分配旋转位置之间的隔离旋转位置，其中填充腔77中的粉末材料177与料斗71隔离。图10示出内筒体79旋转到分配旋转位置，以通过重力从填充腔77通过外筒体73的底部中的开口173排出预定体积的粉末177(虚线)，排放到凹部4的空间5的底部内，成为粉末材料堆40。此后，通过将内筒体79和排空的填充腔77旋转回到隔离旋转位置，然后返回到图8所示的填充旋转位置，以用粉末20重新装填填充腔77，可以重新定位手动定量装置75。如图6所示，通过重力将粉末沉积到凹部4内，在第一粘结粉末层61的顶表面上方形成粉末堆40，通常但不一定是以一致的且可复制的形状，并且通常具有锥形形状，取决于粉末材料的休止角。粉末材料堆40的峰部通常在粉末定量装置24的排出口173的下方，并且粉末的表面朝向凹部4的外壁9逐渐渐缩。
用于填充定量包装中的多个凹部的自动定量装置的示例是图11所示的旋转定量装置。旋转定量装置224包括供应粉末材料20的料斗271和具有外表面276的旋转滚筒275，在其中形成有多个填充腔277，其数量足以填充泡罩片材2中的凹部4的数量。具有期望数量的凹部4的泡罩片材2以与旋转滚筒275的旋转同步的速度在旋转定量装置224的下方移动(箭头)，同时端口277与凹部4对准。
箱271包括多个分配端口，图示为三个分配端口，所述分配端口将粉末材料供给到填充腔277中。图12A示出通过料斗271和旋转滚筒275的剖视图，示出了分配门278。滑动门279通过布置在装置224的填充点272处的分配门278分配粉末材料。当旋转滚筒275旋转时，每个填充腔277向填充点272旋转。当填充腔277接近填充点272时，滑动门279在分配门278的狭槽内被拉开(小箭头)，以允许一部分粉末材料通过并填充填充腔277。滑动门279可定向成被横向于旋转滚筒275的旋转轴线100(如图所示)地拉开，或者与泡罩片材2的运动方向相反(或沿其方向)，或者定向成被平行于旋转轴线100拉开。
旋转定量装置224还包括外壳274，该外壳274具有弧形内表面，该弧形内表面与滑动门279和装置224的排出点273之间的外圆柱形表面276相对，遮盖填充腔277f(填充有粉末材料20的填充腔277)，以防止粉末材料溢出。外壳274的前边缘提供了用于清除被分配到填充腔277中的过量粉末并整平在填充腔277f内的粉末表面的手段。
在旋转定量装置的一些实施例中，可以包括真空系统，该真空系统在填充腔277的内表面上施加真空以帮助保持填充到填充腔277中的粉末材料。
在一些实施例中，每个填充腔的大小和深度足以将粉末材料层20保持并分配到泡罩片材2的每个凹部4中，以形成粉末层61。图12B示出旋转定量装置375，其中每个填充腔377的尺寸容纳的粉末的体积足以超过在凹部中形成粉末层所需的粉末量。在这样的实施例中，装置224还包括容积分配凹口，以将预定体积的粉末材料计量到超大尺寸的填充腔中。容积分配凹口的示例在图13-18中示出，并且在下文中进行讨论。
在一些实施例中，可以使用滑动门或其他公知手段来限制粉末材料进入填充腔377中的体积比，以限制粉末材料从箱271的流出。限制手段的非限制性示例是分配门279。
在每个填充腔277f(或377f)将其粉末材料沉积到泡罩片材2的空的凹部4中之后，旋转滚筒275和泡罩片材2的填充腔277(或377)以相同的线速度对准地前进。一旦被清空，填充腔便朝向填充点272前进。在一些实施例中，旋转滚筒275的旋转和泡罩片材2的前进恒定地进行，并且在一些实施例中，当填充腔到达填充点和/或排放点时，旋转滚筒275的旋转和泡罩片材2的前进暂时停止。
图13-18示出用于填充定量包装中的多个凹部的自动定量装置225的另一实施方式。图13示出盛纳粉末材料20的细长箱271。箱271被沿着泡罩片材2的宽度定向，横向于泡罩片材2在定量装置225下方的移动方向。图14示出具有底部分配开口的空箱271，该底部分配开口向容积分配凹口282供料。容积分配凹口282包括支撑框架283，该支撑框架283具有细长腔285和在远端处的分配开口284。凹口门286设置在细长腔285内，并且在远侧部分中具有凹口孔287，以及从近侧部分延伸的操纵装置，其被示出为延伸穿过支撑框架283中的后部开口的轴288。凹口门286可通过操纵装置在细长腔285内在图15所示的填充位置和图17所示的分配位置之间移动。在图15中，粉末材料20在重力作用下流动以完全充满凹口孔287。同时，泡罩片材2被定位于容积分配凹口282的下方，以将空的凹部4对准在支撑框架283的细长腔284下方。
在图16中，操纵装置被示出为施加在轴288上的力，该操纵装置向远侧移动(滑动)凹口门286和被填充的凹口孔287。随着凹口门286向远侧移动，凹口门286的本体的近侧部分的上表面遮盖并封闭细长箱271的底部分配开口。随着凹口门286继续向远侧移动，凹口门286的被填充凹口孔287向着与分配开口284对准的方向移动。如图16所示，当被填充的凹口287开始重叠并与框架的分配开口284对准时，凹口孔287内的粉末材料开始通过分配开口284倒空，并进入对准的凹部4中。一旦凹口门286移动到与分配口284对准，如图17所示，则基本上所有粉末材料都已经从凹口孔287落下，通过分配口284进入凹部4中。一旦凹口孔287被排空，泡罩片材2就前进以将下一个空的凹部4移动到分配开口284下方进行对准处，如图18所示。同时或同一时间地，被示出为施加在轴288上的力的操纵装置向近侧移动(滑动)凹口门286和排空的凹口孔287，并使它们返回到图15中所示的填充位置。
应当理解的是，凹部的对准和填充以及凹口孔在填充位置和分配位置之间的移动在沿细长箱271侧向放置的其他凹部和容积分配凹口282中同时或同一时间发生。
图19-24示出用于填充定量包装中的多个凹部的→动定量装置226的另一实施例。在图19中，与图13中所示的实施例类似，盛纳有粉末材料20的细长箱271被沿着泡罩片材2的宽度定向，垂直于泡罩片材2在定量装置226下方的移动方向。与图14中所示的实施例相似，图20示出空箱271具有向容积分配凹口292(类似于容积分配凹口282)供料的底部分配开口。容积分配凹口292包括支撑框架293，该支撑框架293具有细长腔295和在远端处的分配开口294。凹口门296设置在细长腔295内，并且在远侧部分中具有凹口孔297，以及从近侧部分延伸的操纵装置，其被示出为延伸通过支撑框架293中的后部开口的轴298。凹口门296可通过操纵装置在细长腔295内在图21所示的填充位置和图22所示的分配位置之间移动。在图21中，粉末材料20在重力作用下流动以完全充满凹口孔297。同时，泡罩片材2被定位于容积分配凹口292的下方，以将空的凹部4对准在支撑框架293的腔294下方。
在图22中，被示出为施加在轴298上的力的操纵装置向远侧并朝向分配开口294移动(滑动)凹口门296和已填充的凹口孔297，以与分配开口294对准。随着凹口门296向远侧移动，凹口门296的本体的近侧部分的上表面遮盖并封闭细长箱271的底部分配开口。如图22所示，一旦凹口门296移动到与分配开口294对准，通常所有的粉末材料都已经从凹口孔297落下，通过分配口284进入凹部4中。在一些实施例和情况下，排空的凹口孔297内的一部分粉末材料可以保留，附着或粘附到凹口孔297的边沿。为了确保所有粉末材料都被分配到凹部中，设置了夯实器88，该夯实器88具有边沿89和下表面87，竖直地设置在分配开口294上方并与分配开口294轴向对准。当夯实器88通过凹口孔297和分配开口294对准地下降时，边沿89和下表面87从凹口孔297内清除所有粉末材料到凹部4内，如图23所示。在一些实施例中，夯实器88的边沿89充分延伸以使下表面87延伸到凹部4内并与粉末层61接触。在一些实施例中，夯实器88足以整平和/或夯实粉末层，如下面在本文中进一步详细描述的。
一旦凹口孔297被排空，泡罩片材2就前进以将下一个空的凹部4移动到分配开口294下方对准，如图24所示。同时地或同一时间地，操纵装置被显示为施加在轴298上的力，该操纵装置向近侧移动(滑动)凹口门296和排空的凹口孔297，并返回到图21所示的填充位置。
在一些实施例中，3DP系统和装置可以包括第二或更多个定量装置，用于将第二粉末材料(包括不同的第二粉末材料)分配到凹部中，以形成包含粉末材料的两种(或更多种)来源、类型和组成的剂型。
机械定量和/或计量装置的其他非限制性示例在美国专利9,409,699和9,828,119，以及美国专利公开2017/0322068和2018/0031410中进行了描述，其公开内容都被通过引用方式整体合并到本文中。压电针分配装置分配通过使用压电致动器驱动的驻波将粉末材料沿不锈钢管输送而致动的粉末。在针的分配尖端，驻波用于喷射粉末材料。这些装置在输送少量和固定量的粉末材料方面是有效的，并精确地输送。
机械定量和/或计量装置的其他非限制性示例可以包括重量分析粉末分配/粉末定量装置，可从ChemSpeed Technologies (https://www.chemspeed.com/flex- powderdose/)获得，其公开内容被全文以引用方式并入本文。
在一些实施例中，该方法和系统包括用于整平凹部内的粉末材料堆的手段。图25示出将凹部4内的预定量的粉末材料20堆40整平成基本均匀的粉末层41的步骤。使用整平手段将粉末材料20的堆40或其他形状的沉积物变成基本均匀的粉末层41。在图25所示的实施例中，整平手段包括包含下述的方法：以侧向地、轨道地和垂直地中任一种或组合形式振荡凹部4以及其中所容纳的粉末堆40，频率和速度足以使粉末堆40在凹部4的空间5的整个底部区域上向外散布和分散，并且在一些实施例中，散布和分散成基本均匀的粉末层41。该方法形成具有可预定层厚度或高度“h”的粉末的第一基本均匀层41。在手动系统中，包装及其凹部部分可以手动摇动或用振动台摇动。机械振动台、传送器的非限制性示例可从Tinsley Equipment Company获得，网址为：https://www.tinsleycompany.com/bulk-process-equipment/vibratory-process-equipment/vibrating-tables/，其公开内容被以引用方式并入。
在一些实施例中，在凹部内制备的粉末材料层具有与凹部的基部平行的平坦表面。在一些实施例中，在凹部内制备的粉末材料层可具有带有一公差的均匀厚度。在这样的实施例中，厚度稍微不均匀但是在公差范围内的粉末材料层可以用粘结液体粘结成粘结粉末剂型。在一些实施例中，粉末材料层的水平的不均匀性可以通过粉末层厚度与重量平均值或目标厚度的差异(variance)来定义。粉末层中的最小厚度和粉末层中的最大厚度可以相对于重量平均厚度具有一定差异，其中该差异高达约25％的差异。在一些实施例中，该差异高达约20％的差异，高达约15％的差异，并且在一些实施例中，高达约10％的差异，并且该差异可以为至少5％，至少10％，至少15％，或至少20％的差异。例如，重量平均(目标)厚度为0.50mm的粉末材料层可以具有20％公差的厚度，其中粉末层的最小和最大厚度为0.40mm至0.6mm，同时粉末材料与粘结液体的粘结仍然有效。在另一个实例中，重量平均(目标)厚度为1.0mm的粉末材料层可以具有15％公差的厚度，其中粉末层的最小和最大厚度为0.85mm至1.15mm，而粉末材料与粘结液体的粘结仍然有效。图26示出支撑板15，其可用于固定和支撑泡罩包装1的一个或多个凹部4，包括、但不限于，在粉末沉积和成层期间，在粘结液体沉积期间，在溶剂去除期间以及在本方法和系统的任何其他过程步骤期间。支撑板15中的端口或开口16提供了用于在支撑板15的上表面17上接收和支撑凹部4和泡罩包装1的接收器。在一些实施例中，以一图案形式布置的凹部可以与支撑板15中以一图案形式布置的开口16对准。在一些实施例中，以该图案形式布置的开口16包括多行和多列。在一些实施例中，开口16延伸进入并穿过支撑板15的整个厚度。在一些实施例中，开口16延伸到支撑板15的厚度中并且仅部分地穿过支撑板15的厚度，以提供盲孔。
图27示出支撑板115的实施例，该支撑板115包括穿过上表面117的以一图案形式布置的开口116，从而形成到支撑板115内的盲孔。支撑板115具有三列和四行盲孔116，以及一系列从支撑板115的端部边缘114延伸的纵向进入孔118，以及中间孔119，中间孔119沿着四个盲孔的列延伸穿过厚度，穿过相邻的孔116中每一个之间的材料，从而使进入孔118和中间孔119与列中的每个盲孔116连通。向进入孔118施加真空通过中间孔119与每个盲孔116连通，以将泡罩包装1抽拉并固定到支撑板115的上表面117。
图28示出粉末整平手段的非限制性示例，作为用于向泡罩片材1内的凹部4提供侧向振荡(oscillate)的振动装置230。在所示的实施例中，泡罩片材1被支撑在支撑板15内。该装置有敲击臂232，该敲击臂232具有U形形状并且近端附接到绕着轴线“a”振荡的枢转柱231，导致U形敲击臂232的基部233侧向“b”地振荡到支撑板15的侧边缘内。侧向敲击可提供整平，并改善粉末材料在凹部内形成的粉末层的均匀性。控制枢转柱231的旋转振荡“a”的频率和程度以提供基部233抵靠着支撑板15振荡的频率和冲击力，以提供粉末层的有效整平，同时不会将粉末从凹部喷出，或使粉末在凹部内不均匀地漂移。
在图29-32中示出用于将一堆粉末整平成凹部内的基本均匀的粉末层的替代装置。
图29至图32示出用于将粉末20堆40整平成凹部4内的基本均匀的粉末层的替代整平装置。图中示出整平装置80设置在端部开口的凹部4上方的位置中，其中预定量的粉末材料20的堆40已经沉积在第一粘结粉末层61的中心上。采用整平装置80以由不均匀放置的粉末材料堆40形成基本均匀的粉末材料层。分层装置80包括竖直转子轴82，该竖直转子轴由电动旋转装置(未示出)驱动。这种电动旋转装置的非限制性示例包括伺服电机。粉末水平构件从转子轴82的底部水平且径向地延伸到基本上是凹部4的半径的远端。粉末水平构件在下降到粉末材料堆40中的同时绕转子轴82的轴线旋转，以在凹部4内形成基本均匀的粉末层。
如图29所示，粉末水平构件可以包括刷子组件，该刷子组件包括圆盘84，该圆盘在其中心处附接到转子轴82的下端，并配置为绕转子轴82的轴线旋转。在一个非限制性实施例中，圆盘84包括附接到圆盘84的下表面81并从圆盘84的下表面81向下延伸的多个刷子86。多个刷子86通常以一定的图案定位，以将圆盘84的重心保持在其与转子轴82的附接点处。在替代实施例中，单一圆形垫可被附接到圆形盘84的下表面81。多个分层刷子86由避免粉末材料颗粒粘附的材料制成，以避免在操作过程中发生粘附。在一个实施例中，由多个分层刷子86规定的平面图直径是与凹部4内的空间5底部的平面图区域相同或基本相同的直径尺寸。
转子轴82也可以整体地组装在壳体或护罩(未示出)内，所述壳体或护罩围绕圆盘84的外围延伸，以在粉末材料的整平过程中形成防尘屏障。
如图30和图31所示，当刷子组件旋转并下降到凹部4中时，旋转的圆盘84的中心区域85中的所述多个刷子或桨状体86接触堆40的峰部和上部分。然后，将粉末20的颗粒部分地并径向向外地朝着凹部4的壁9甩出。一旦旋转的圆盘84朝着图31所示的终点高度下降，在凹部4中心中的粉末材料堆40的任何升高部分都被抛向壁9或朝壁9散开，并且堆40中的粉末材料的顶表面基本上变平为一个平面，以形成基本均匀的粉末层42。接触粉末颗粒的刷子或其它材料的类型和弹性，旋转的圆盘84的旋转速度，以及整平装置80向下进入到凹部内的下降速率，都应选择和控制，以避免将过多的颗粒甩到凹部的壁9的内表面，这可能导致粉末沿壁9过多堆积。一旦形成了基本均匀的粉末材料层42，就可以将分层装置80从凹部4内的空间5中抬起，如图32所示。
在替代实施例中，粉末水平构件可包括单一粉末水平构件，包括使用刀片材或棒。
在另一个实施例中，粉末水平构件可以在旋转平面内具有曲率。
在另一个实施例中，粉末水平构件可以具有弯曲的和非线性的下边缘，例如凹的或凸的，以便将粉末材料堆的表面扫掠成具有相同表面轮廓的粉末材料层。
在一些实施例中，定量装置24可以包括既分配预定量的粉末材料又将粉末形成为在凹部内的基本均匀的粉末层的装置。这种装置的一个例子在图33-41中示出。
图33至图38示出既分配预定量的粉末材料20、又将粉末形成为凹部4内的基本均匀的粉末层的可替代装置。所示的层沉积装置90可以同时执行分配预定量的粉末材料20的步骤，以及将粉末形成为在凹部4内的基本均匀的粉末层的步骤。在美国专利10，071，372和美国专利公开2017/0312179中描述了层沉积装置的示例，其全部公开内容被通过引用方式合并于此。
层沉积装置90在图33中被示出为处于适当位置，以从填充有粉末的粉末料斗91中收集必要体积量的粉末材料。层沉积装置90包括抽吸筒形本体92，其具有出口抽吸端93和带有入口边沿96的入口粉末端94。被定位在本体92内粉末端94处的是多孔板95，其横跨本体92内部的整个横截面延伸。多孔板95可以是织造或非织造的筛网材料，或者是这样的材料：具有多孔性，具有从其面对着入口的表面通向其面对着真空的表面的多个通道，以形成空气多孔介质。通道的尺寸足够小以允许空气自由流动，同时防止粉末材料20在操作期间进入其中。
多孔板95的面向着入口的表面被定位成在轴向上与入口边沿96相距一定距离或深度“h”处，以限定筒形粉末吸收容积空间97。在一个实施例中，可将多孔板95的轴向位置朝向或远离入口边沿96移动，以预定地改变筒形粉末吸收容积空间97，从而获得预定量的粉末材料，用于形成基本均匀的粉末层。
还如图34所示，通过远程真空源将抽吸作用施加到本体92的内部，如带有词语“真空”的箭头所示的。真空源可以由本领域中任何可以提供可控制量的真空的装置来调节。本体92中的真空导致空气通过穿过多孔板95的入口端94进入。
图34示出通过将入口端94放置在粉末料斗91中而用粉末20填充粉末吸收容积空间97的步骤。真空使进入的空气将粉末材料20的颗粒从料斗91吸入入口端94，在此处它们被抽吸并堆积在粉末吸收容积空间97中。只要保持真空，当层沉积装置90从粉末料斗91中移出(如图35所示)并移至凹部4上方的位置(如图36所示)时，粉末吸收容积空间97内的粉末体积140保持被进入的空气朝向多孔板95吸引着。
图36-38示出填充装置90，其将粉末材料20的体积140沉积到凹部4的空间5中。在所示的实施例中，本体92的入口端94构造成在粉末沉积和成层期间向下插入凹部4中。在一个实施例中，如图37所示，在粉末沉积和成层期间，本体92的入口端94被放置在凹部4内的最新粘结粉末层(此处为粘结粉末层61)的正上方。随着入口端94朝向此最新粘结粉末层61降低，对真空的施加进行了仔细的控制并降低了真空度，以降低进入空气流损坏或干扰粘结粉末层61的粉末和粘结剂的基质的风险。当除去向本体92施加的真空时，粉末吸收容积空间97内的粉末20的量140由于重力而“降落”到此最新、第一粘结粉末层61的上表面上，从而当填充装置90被向上并远离凹部4拉动时形成如图38中所示的第二粉末层42。
本体92可构造成在入口端94处具有薄的和/或锥形的壁，以最小化该壁在粉末的沉积量42和凹部4的壁9的内侧之间占据的空间。否则，入口端92处的壁厚度过大会导致沉积的粉末层42的侧向直径(宽度)小于凹部内壁9的直径(宽度)，这可能导致粉末沉积层42的外周壁掉落到它们之间的间隙中，如图38所示。
在替代实施例中，粉末吸收容积空间97的内径可以匹配至与凹部4的内壁9在空间5的底部处的直径相同的直径。在该实施例中，尽管未示出，但是本体92的入口端94被定位于凹部4内的最新粘结粉末层61的上方。当除去对本体92施加的真空时，粉末吸收容积空间97内的粉末20的量140将由于重力而降落短距离、至最新粘结粉末层61的上表面上，同时粉末区域匹配最新粘结粉末层61的顶部表面区域。尽管该实施例避免了前述实施例的间隙，但是粉末体积自由下落通过空气空间会产生湍流，该湍流会影响所得粉末沉积层的均匀性。
图39-41所示的替代实施例是为了解决前一实施例中的间隙问题，同时避免由于粉末体积自由下落到最新粘结粉末层42的顶表面上而引起的问题。在另一个实施例中，图39所示的多孔板195被构造成具有上翘的环形外围沉积，其在粉末吸收容积空间97的外围创建了附加的环形粉末容积空间197，并允许在粉末吸收容积空间197内的粉末240吸收包括在容积空间197内的附加的环形量的粉末297。如图40所示，在入口端194刚好放置在凹部4内最新粘结粉末层61的上方的情况下，垂直的虚线198显示了在附加的环形粉末容积空间197内的附加粉末的外径，该垂直的虚线198位于虚线199所示的凹部4壁9的直径的内侧。然而，由于环形粉末297在附加的环形粉末容积空间197内，直径198和199之间的环形间隙被充分填充，所以使得沉积了基本均匀的粉末层42，如图41所示。
图42示出将粘结液体施加到空间5上和第一粉末层41上的步骤(图25)。在一个优选的实施例中，使用3D打印方法和技术施加粘结液体，例如美国专利6,471,992、6,945,638、7,300,668、7,875,290和8,088,415中所述的那些，其公开内容都被通过引用方式合并到本文中。在所示的实施例中，通过从喷墨打印喷嘴组件33的打印喷嘴32喷射液体的液滴30来沉积第一预定量的粘结液体。粘结液体的液滴30将粉末材料的颗粒粘结到有结合力的粉末-液体基质中，从而将第一润湿粉末层51形成为基本均匀的层。
在典型的实施例中，粘结液体包括过量地残留在所得的润湿粉末层51中的一定量的溶剂，其优选被除去以形成最终的粘结粉末层。图43示出在从润湿粉末层去除溶剂的过程中设置在支撑板15的端口或开口16内的凹部4。
提供了一种除液系统，该系统适于接收在凹部内包含一个或多个润湿粉末层或完整的3DP剂型的一个或多个泡罩片材，以从中去除液体。除液系统可以是一个或多个泡罩片材被引导通过的处理区域。例如，除液系统可以从过程中3DP形式的递增打印层中去除或减少液体。可选地，除液系统可以是与三维打印系统不直接相关的另一个处理区域，例如临时的保留或存储区域，在这里在环境条件下放置并干燥三维打印的泡罩片材。在一些实施例中，除液系统是一个或多个干燥器。
图43示出用于加热形成在凹部4内的润湿粉末层51或对其施加热量以去除多余的溶剂液体的几种手段，通常是通过将多余的液体溶剂蒸发到从干燥粉末层带走的气体或蒸气中来去除的。所示的用于去除液体溶剂的手段可以包括加热润湿粉末层中的过量溶剂以将过量的溶剂液体蒸发成气体或蒸气V的各种形式。所示的手段可以选自下述的一种或多种：使用向上或向下朝向润湿粉末层51传递的热空气35进行的对流热传递；在凹部4的底侧上使用诸如被加热的液体36之类的热液体或热空气进行的传导热传递，用于使热量38传导通过凹部4的片材材料并进入润湿粉末层51；以及使用来自合适的红外光源的红外辐射39进行的辐射加热，红外辐射被向下传递到凹部内和/或穿过凹部4的片材材料并进入润湿粉末层51，例如，如美国专利6,990,748、6,047,484和4,631，837中所述的，它们的公开内容被通过引用方式整体并入本文。
在一些实施例中，干燥装置包括以一图案形式布置的多个红外发光源，用于向泡罩片材1的上表面发射红外能量。将包括沉积在凹部内的润湿粉末材料的泡罩片材1传递到壳体内并定位在确定的坐标处。在一些实施例中，检测润湿粉末材料的上表面的图案形式和坐标并映射以形成干燥轮廓。红外(IR)光源被点亮并控制为以排外的方式在润湿粉末材料的上表面处发射IR光。维持发射的红外光的时间和强度，以加热和蒸发上表面并从润湿粉末材料的体积中蒸发水分和其他溶剂。在一些实施例中，使用具有以一图案形式布置的成形开口的掩模来控制发射到润湿粉末上的IR光，所述成形开口用于允许IR能量通过。在一些实施例中，使用例如透镜的折射材料聚焦发射透过掩模的光。在一些实施例中，IR光源包括高分辨率IR发光器，其被控制以发射一图案形式的IR光。
图44示出适合作为除液系统的干燥器415的实施例。干燥器包括壳体416，在壳体416内容纳有多个加热元件417和传送器系统418。壳体包括入口420和出口419，3DP泡罩片材422以及可选地它们各自的支撑板被通过传送器引导通过入口420和出口419。在一些实施例中，干燥器包括用于入口和/或出口的一个或多个盖421。干燥器可选地包括用于去除蒸汽的排气系统423和/或向干燥器提供加热空气的加热空气源424。
图45至图49示出另外的预定量的粉末20的沉积，该粉末被沉积为或形成为基本均匀的粉末层。图45示出第二基本均匀的粉末层42，其布置在凹部4内的第一粘结粉末层61上，而图47示出第五基本均匀的粉末层45，其沉积在四个先前形成的粘结粉末层61、62、63和64上。将粘结液体的液滴30或流沉积在粉末层上，以形成另外的润湿粉末层，包括图46所示的第二润湿粉末层52和设置在四个先前形成的粘结粉末层61、62、63和64之上的第五润湿粉末层55，如图48所示。
在凹部内形成每个连续的润湿粉末层之后，如上所述，可以从所述润湿粉末层中除去来自粘结液体的任何过量溶剂。图49显示了从最上层润湿粉末层55去除多余溶剂后的第五、最上层粘结粉末层65。一旦已经打印了最终剂型10，该剂型被用封盖片材8遮盖并被密封在包装的凹部4中以形成剂型泡罩1a，也如图49所示。
在一些实施例中，一些或所有的润湿粉末层可以依次形成，并且可以对一些或所有的润湿粉末层执行单一干燥步骤以去除溶剂。在某些实施例中，多余溶剂的去除可以在材料沉积期间连续地或同时地执行。
在图49中，包括由五个粘结粉末层61-65组成的粘结粉末基质10的最终剂型具有基本上符合凹部4的内部空间的形状和大小。
在本发明的一实施例中，形成凹部4的包装片材6内表面可包括脱模剂。脱模剂为剂型10的外壁11和底表面12(见图1)提供了从这些内表面容易释放或避免粘附到这些内表面的手段，所述外壁11和底表面12分别面对凹部4的壁9的内表面和封闭端7。脱模剂可以是在剂量打印之前施加到凹部的内表面上的化合物。一个非限制性示例是
Figure BDA0004140365130000261
的涂层，其释放剂型同时在凹部4上没有残留化合物。脱模剂还可以是包装片材6的塑料材料的化合物，固有特性或应用特征，例如被层压到该片材的内表面上的具有抗粘附性的塑料膜。
在某些实施例中，当与沉积液体的表面张力相比较时，脱模剂的特征在于低表面能，从而限制或调解凹部的内表面上的润湿程度，并抑制粘结液体沿着剂型的外围的移动。
在一些实施方式中，为了沉积表面张力在40至50mN/m范围内的粘结液体，凹部的内部表面期望具有小于40mN/m、并且更特别地小于35mN/m的表面能。在一些实施例中，为了沉积表面张力在30至40mN/m范围内的粘结液体，凹部的内部表面期望具有29mN/m或更小、更特别地小于25mN/m的表面能。如果使用多层腔体材料，例如选择聚氯乙烯/聚三氟氯乙烯(PVC/PCTrFE)，则理想的是将PCTrFE薄片材(30.9mN/m)放置在凹部的内部表面上，将PVC薄片(41.5mN/m)放置在凹部的外部。
通常，脱模剂(或塑料)的表面能理想地比沉积流体的表面张力低1mN/m至5mN/m，或5mN/m至10mN/m，或10mN/m或更高。表1示出常见聚合物的列表以及它们的固体表面能的数据(来源：http://surface-tension.de/solid-surface-energy.htm)。
如果脱模剂是施加到形成凹部的包装片材上的其他材料，当使用水基粘结液体时，该脱模剂适合食用并且可以选自由油、蜡或脂肪酸、脂肪酸的金属盐、或脂肪酸酯形成的组。可以从下述中选择合适的脱模剂：诸如USP/NF相关药典中列出的材料，赋形剂指南，GRAS(通常公认安全)材料列表，或食品添加剂法规。示例性脱模剂可包括、但不限于硬脂酸镁，硬脂酸，甘油二硬脂酸酯(glyceryl dipalmitostearate)，二硬脂酸甘油酯(glyceryldistearate)，硬脂酸棕榈酸甘油酯，甘油二山崳酸酯，单和二甘油酯混合物，硬脂酸甘油酯，蜂蜡(beeswax)，巴西棕榈蜡(carrnuba wax)，十六烷基酯蜡(cetyl esters wax)或其组合。
尽管已经示出在单一凹部4内形成单一剂型10，但是本文所述的方法和装置可用于在包装材料、例如如图1所示的泡罩片材的相应凹部内形成多个剂型。如本领域所公知的，泡罩型凹部的阵列可以包括凹部4的任何布置或图案。
Figure BDA0004140365130000281
在另一个实施例中，如图50-53所示，可将3D打印组件的打印头和喷嘴配置为将粘结液体的液滴30施加到基本均匀的粉末层的任何特定部分上。在图50中，仅在第二(或随后的或任何)粉末材料层42的侧部分48处施加粘结液体，以形成润湿粉末58的外围部分，并留下未润湿、未粘结的粉末的中心部分71。在将润湿的粉末58干燥到粘结粉末68的外围部分之后，可以施加附加的粉末层。图51示出将第三粉末层53施加在其下面的、侧部分68包括粘结粉末材料但是其粉末中央部分49不具有任何粘结液体的层上。如图52所示，粘结液体的液滴30被沉积到第三粉末层53上，形成润湿粉末层53，而不施加可能向下渗透并进入第二粉末材料层42中的未润湿、未粘结的粉末中心部分49中的大量液体。在这样的实施例中，第二粘结粉末层62的外围部分68中的粘结粉末部分和/或其上方的被润湿(或粘结的)粉末层53以及其下面的第一粘结粉末层61，在图53中示出的，提供了一种弹性结构，该结构足以容纳仅粉末体积，例如粉末中央部分49，同时保持所得剂型10的结构完整性。
图54-59示出在泡罩型包装1的凹部4内形成剂型的方法的替代实施例，其包括成形的粘结粉芯106，具有围绕芯106的坚硬且有弹性的粘结剂涂层120，如图59所示。
图54示出粉末材料的第一均匀层41，其被沉积在凹部4内、凹部4的内部空间5的封闭端处的粘结液体的下涂层上方，从而形成遮盖封闭端7的内表面的润湿粉末基层50，以及上述粉末层41的剩余部分。3D打印组件33的选定喷嘴132配置为在第一粉末层41的外围边缘处选择性地施加粘结液体的液滴或流34，从而润湿在粉末层41的外围边缘处的粉末以形成润湿的外围涂层151。在所示的实施例中，粉末层41的中央部分没有被第二粘结液体的液滴34润湿。第二粘结液体可以与前述用于润湿均匀粉末层的粘结液体相同，或者可以不同。通常，被施加在外围部分151上的第二粘结液体的浓度大于被施加用于润湿粉末层的粘结液体的浓度。在一个实施例中，粘结液体的量足以涂覆和遮盖基本上所有的粉末颗粒，以形成液体连续的润湿粉末。
在一个实施例中，使用喷墨打印系统33来施加液滴34，在该喷墨打印系统中，多个打印喷嘴132排列成一阵列，通常是一排或多排线性的喷嘴132。包含粉末层41的凹部4和喷嘴132阵列相对于彼此移动，凹部4水平地在喷嘴132阵列下方通过，而液滴34以定时的预定图案沉积，使得粘结液体的液滴34仅仅施加在粉末层41的外围部分处。在一个实施例中，喷嘴132阵列是固定不动的，而一个或多个凹部4在喷嘴132下方水平地移动。在替代实施例中，凹部4是固定不动的，而喷嘴132阵列在凹部4上方水平地通过。当凹部4在喷嘴132阵列下方通过时，沿着阵列33的喷嘴中的选定的一些喷嘴被激活，以仅在粉末层41的相应部分在下方通过时才表现液滴34，液滴34的最终表现形成在粉末层41的外围部分上的环形图案的液体粘结剂151。
在另一个未示出的实施方式中，液滴34以固定的且均匀的方式从液体喷嘴施加，而包含粉末层41的凹部4放置在喷嘴下方。凹部4和喷嘴通常都是固定不动的，尽管在替代实施例中它们可以同时且同步地移动。在典型的实施例中，喷嘴发射作为空心锥体的环形图案的液滴。
在另一个实施例中，使用液体流动喷嘴施加液滴34，该液体流动喷嘴构造成在不精确控制喷墨喷嘴的液滴尺寸的情况下沉积一定体积的第二粘结液体。通常，这样的液体流动喷嘴的液滴的喷射速度明显比喷墨喷射系统的速度慢。液体流动喷嘴的非限制性示例是超声沉积喷嘴，其可以从纽约州米尔顿的Sonotek Corporation以AccuMistTM系统获得。这些喷嘴导致低速的液滴，致使对粉末材料的干扰较小，具有最少的过量喷射和宽范围的容积率和中值液滴尺寸(直径)。喷射模式有多种模式可用，包括宽和窄锥形模式，以及聚焦的线性流。
图55示出将如上所述的第一粘结液体的液滴30施加到第一粉末层41的中央部分，从而形成第一润湿粉末层51。润湿的外围部分151通常围绕并包裹润湿粉末层51的中央润湿部分。在一些实施例中，可以通过以下方式颠倒施加粘结液体的顺序：首先将粘结液体施加到粉末层41的中央部分以形成润湿粉末部分，然后施加第二粘结液体以形成润湿的外围部分151。
一旦干燥，润湿的外围部分151就形成为稳定的固化或弹性外围涂层部分161，内部具有粘结粉末层部分61，如图56所示。重复该循环以沉积三种另外的均匀粉末，它们中的每一种在各自的第二，第三和第四粉末层的外围边缘上用第二粘结液体的液滴或流34润湿，并在粉末层的相应中央部分内润湿，以形成润湿粉末层。可以分别处理每一层，或者以两层或多层的组的形式处理每一层，以去除过量的粘结剂溶剂，从而形成分别具有固化的或弹性的外围涂层部分162，163和164的第二，第三和第四粘结粉末层62、63和64，如图56所示。同样如图56所示，在沉积了第五均匀粉末层45之后，配置3D打印组件33的选定喷嘴132，以在最上层第五粉末层45的外围边缘处施加第二粘结液体的液滴或流34，润湿在外围边缘处的粉末，以形成润湿的外围涂层155。在图57中，使最上层的均匀粉末层45的其余部分与第一粘结溶液的液滴30接触，以形成具有润湿外围涂层155的润湿粉末层中央部分55。
在替代实施例中，在用粘结液体润湿第五均匀粉末层45的剩余未润湿部分之前，可以首先处理润湿的外围涂层155以从润湿的外围涂层155去除过量的粘结剂溶剂并形成固化的或有弹性的外围涂层部分165。
如图58所示，第二粘结液体的液滴或流34被沉积在最上层的第五粉末层55的顶部中央部分上，接触并重叠被固化的或有弹性的外围涂层部分165，并形成润湿的涂层158。图59示出最终剂型110，在将润湿的涂层158干燥或固化在最上层的粘结粉末层65的顶部分上之后，具有顶部弹性涂层168，该顶部弹性涂层168完成了围绕被成形的粘结剂芯106的外部涂层120的形成。
在另一个实施例中，图60示出夯实器88的剖视图，该夯实器88具有限定腔的下表面87和相应的边沿89，其准备与凹部4中的粉末材料的顶层45对准。夯实器88的横截面形状以及因此腔的下表面87的形状被配置为与正制备的所需剂型的横截面形状相匹配。夯实器的非限制性示例在国际公开WO2017/034951中进行了描述，其公开内容被通过引用方式整体合并于此。在所示的实施例中，腔的形状是凹的圆形，但是在其他实施例中，可以是凹的椭圆形，正方形，矩形或任何其他几何形状。边沿89被构造成当如箭头所示抵靠着顶部粉末层45的上表面放置时在凹部4的内壁9内对准，如图61所示，将被成形的顶部粉末层46的上表面形成为对应的凸的反形状，如图62所示。可以将夯实器88降低(图61的向下箭头)到松散的沉积粉末上，以使其表面光滑化、整形或改变该表面。在一些实施例中，夯实器88被降低一次并升高，或者可以降低两次或更多次至相同或不同的深度，以实现一个或一系列夯实步骤。在一些实施例中，夯实器可降低至与粉末接触并基于线性(垂直)行进距离而向下推进，行进的线性距离的程度影响沉积粉末层的夯实和/或整平度。
夯实的水平或程度可导致粉末材料或润湿的粉末材料的区域密度增加。在一些实施例中，可以通过夯实粉末材料来将粉末材料的密度增加多达约33％。在一些实施例中，通过夯实粉末材料而实现的密度增加高达约30％，或高达约25％，或高达约20％，并且可以为至少约5％，或至少约10％，或至少约15％，或至少约20％。可以基于粉末材料的组成和/或被夯实的粉末材料形成的剂型部分来改变或选择密度的期望的或实际的增加。在一些实施例中，夯实可以使粉末材料的沉积层的密度增加至少0.05克/立方厘米(g/cc)，包括至少1.0g/cc，并且高达大约1.5g/cc，包括高达约1.0g/cc。在一些实施例中，夯实可以使润湿的粉末材料的密度增加至少0.03克/立方厘米(g/cc)，包括至少0.05g/cc，至少1.0g/cc，以及高达约1.5g/cc，包括高达约1.0g/cc。
在一些实施例中，夯实器可被降低到与粉末接触，并基于检测到或测得的夯实器上的线性力或压力前进，此线性力或压力的程度影响沉积粉末的夯实程度和/或整平程度。在一些实施例中，随着夯实器的降低，夯实器88如图61所示在一个旋转方向上旋转。夯实器88在降低的同时旋转提高了粉末层的深度的均匀性以及粉末的区域夯实的均匀性。夯实器88的移动可以通过本领域中已知的任何控制系统来控制。如图63所示，在夯实器88被升高之后，包含粘结粉末层和被成形的顶部粉末层46的凹部4可以被移动到打印区域，在这里可以将粘结液体施加到凸形粉末材料层46上，以形成最终的最上层粘结粉末层157。
尽管与过程中的3DP物品接触的夯实器88的下表面被描绘为凹的圆形形状，但是夯实器的下表面可以是平坦的或其他非平坦的形状，意思是根据需要成形(或轮廓化)。
在如图64和65所示的替代实施例中，可以使用夯实器来成形最上层的润湿粉末层。在沉积第五均匀粉末层45之后，将3D打印组件33的选定喷嘴配置为将粘结液体的液滴30施加到最上层的第五粉末层45上，润湿粉末以形成最上层润湿粉末层46，如图64所示。在一些实施例中，可以使用夯实器对最上层润湿粉末层46进行成形，夯实或标记。如图65所示，可将夯实器88降低并放置成抵靠最上层润湿粉末层64的上表面，以形成最上层的粘结粉层157。
在一些实施例中，夯实器和夯实器系统可用于在凹部内形成一个或多个，例如一系列夯实的粉末层或夯实的润湿粉末层。所述一个或多个被夯实的粉末层可以被均匀或不均匀地夯实，产生一个或多个均匀或不均匀的致密粉末层，或一个或多个均匀或不均匀的致密的润湿粉末层。
在一些实施例中，可以在一个或多个粉末层或润湿粉末层上使用一种类型或形状的夯实器，并且可以在不同的一个或多个粉末层或润湿粉末层上使用不同类型或形状的第二夯实器，以为所得剂型提供不同的美学或性能效果或特性。
在一些实施例中，旋转夯实装置可包括侧向延伸的圆柱形外表面，其中以一图案形式布置的夯实器从该圆柱形表面径向向外延伸。夯实器的定位可以轴向移动以调节每个夯实器从该外表面延伸的距离，以允许夯实器向下延伸到凹部内不同的距离。
可以提供自动夯实装置，用于夯实凹部内的多个分配粉末层。一个例子是图66中所示的旋转夯实装置，其在图67中的泡罩片材2上以剖视图形式显示。旋转夯实装置284包括具有外表面286的旋转滚筒285，在其中布置有多个夯实器287，夯实器287的数量足以夯实泡罩片材2中的多个凹部4中的每一个。具有期望数量的凹部4的泡罩片材2在旋转夯实装置下方移动(侧向箭头)，与旋转滚筒285的旋转同步，其中夯实器287与凹部4对对准。夯实器的大小和形状足以延伸到每个凹部中，以夯实每个凹部4中的粉末材料层41，从而形成夯实的粉末层47。
可以设想各种尺寸、形状和轮廓的其他夯实器面。夯实器面可以包括凸起的(或可能凹进的)字母、数字或其他符号，以便在3DP物品的外部或内部增量层中提供刻印，以反向地反映出夯实器面的轮廓(即，夯实器面上的凸起特征在增量层上创建降低的特征，反之亦然)。夯实器面可以包括特定的图案或纹理，其具有类似的目的，即创建并压印到3DP物品的内部或外部增量层中。在某些实施例中，夯实器面上的特征的图案或纹理允许来自一个以上增量层的粉末混杂到3DP物品的相同水平薄层内。例如，在存在具有各→不同粉末的两个连续的增量层的情况下，当被具有凸起或凹进的特征的非光滑夯实器面的动作移位时，并非每种粉末都基本上保留在其各自的层中，而是一种或两种粉末可能向上或向下移位到相邻的增量层中。在某些实施例中，这可以包括在由第一粉末构成的瞬时增量层中创建的凹部随后在下一粉末散布步骤中被第二粉末填充，或者这可以包括在由第一粉末构成的瞬时增量层中的、但延伸到被分配给具有第二相应粉末的下一个增量层的空间内的凸起区域，或两者的组合。
在一些实施例中，夯实系统由以一图案形式布置的夯实器组成，该图案形式布置的夯实器被定位在以对应图案形式布置的凹部上方对准。在一些实施例中，以该图案形式布置的夯实器在垂直方向上、正交于凹部的基部移动。在一些实施例中，以该图案形式布置的夯实器作为组件一致地移动，但是在一些实施例中，每个夯实器独立于其他夯实器移动。在一些实施例中，以该图案形式布置的夯实器在侧向位置上是固定的，并且与以该图案形式布置的凹部的对准通过操纵以该图案形式布置的凹部(例如，泡罩型包装片材具有以一图案形式布置的凹部4)来提供。在一些实施例中，以该图案形式布置的凹部在侧向位置上是固定的，并且与以该图案形式布置的夯实器的对准通过操纵以该图案形式布置的夯实器来提供。在一些实施例中，以该图案形式布置的夯实器和以该图案形式布置的凹部都可以独立地操纵成彼此对准。
通常，3DP设备组件和/或装置可以包括各种子系统，包括一个或多个三维打印构建系统，以及可选地一个或多个除液系统。该系统可以包括一个或多个三维打印构建系统，一个或多个除液(干燥)系统以及可选的一个或多个其他系统。在一些实施例中，设备组件可以包括选自由下述构成的组中的一个或多个(子)系统：一个或多个上部夯实系统，一个或多个控制系统，以及一个或多个检查系统。例如，在凹部3DP系统的某些实施例中，由于基本上所有进入凹部的粉末材料都被包含在凹部内的相应剂型中，因此不必具有收获系统。类似地，在凹部3DP系统的某些实施例中，由于片剂是在包装中原位形成的，因此没有必要排出所形成的片剂，运输它们，和/或将它们送入单独的包装中。
图68示出3DP设备组件的第一非限制性实施例，由线性设备组件501组成。传送器系统511构造成使通常被支撑在支撑板上的泡罩片材移动。传送器的非限制性示例在美国公开2014/0065194(Aprecia Pharmaceuticals Company)中进行了描述，其公开内容被通过引用方式整体并入本文，其中所描述的构建模块可以包括支撑板或用于运输支撑板的模块，支撑板上支撑有一个或多个泡罩片材。
设备组件501包括如本文所述的粉末箱521和旋转定量装置531，或本文公开的用于将粉末材料分配到凹部中的其他实施例。设备组件501包括整平装备或装置541，被示为振动板，或本文所述的粉末水平构件、装备或装置的其他实施方式。设备组件501包括打印装备或装置551，例如本文所述的喷墨打印系统。设备组件501包括干燥装置561，其被图示为辐射加热装置，或者如本文所述的干燥装置的其他实施方式。
图69示出3DP设备组件502的第二非限制性实施例，该3DP设备组件502由串联布置的至少两个组件551和552组成。组件551和552中的每一个布置成连续的回路，被支撑的泡罩片材215可被传导到其上和从其开始传导。组件551包括粉末箱521和旋转定量装置531，整平装置541，打印装置551和干燥装置561。组件552包括粉末箱522和旋转定量装置532，整平装置542，打印装置552和干燥装置562。在一些实施例中，被支撑的泡罩片材215可被传递通过第一组件551一次或多次，或者被传递通过第二组件552一次或多次，或者被传递通过第一组件551和第二组件552两者一次或多次。在一些实施例中，从粉末箱521分配的粉末材料不同于从粉末箱522分配的粉末材料。在一些实施例中，粉末分配装置可以是不同的粉末分配装置，并且第一组件551的分配装置可以与第二组件552的分配装置不同。在一些实施例中，第一组件551的粉末整平装置541可以与第二组件552的粉末整平装置542不同。在一些实施例中，从打印装置551施加到粉末材料上的粘结液体与从打印装置552施加到粉末材料上的粘结液体不同。在一些实施例中，干燥装置561不同于干燥装置562。
图70示出3DP设备组件503的第三非限制性实施例，其由连续的回路512组成，被支撑的泡罩片材215可被引导到其上或从其开始引导(由绿色箭头示出)。组件553包括粉末箱521和旋转定量装置531，以及沿着环形传送器512的第一部分的粉末整平装置541，以及在环形传送器512的第二部分上的打印装置551和干燥装置561。可以将被支撑的泡罩片材215沿着环形传送器512的第一部分带入系统503中，并从系统503中取出。
图71示出3DP设备组件504的第四非限制性实施例，其由第一连续回路512和第二连续回路513组成，其中这两个回路512和513共有公共传送器部分514。组件504包括粉末箱521和旋转定量装置531，以及沿着公共传送器部分514的打印装置551。在离开打印装置551之后，可以将被支撑的泡罩片材215沿着第一连续回路的外部回路512或沿着第二连续回路513的外部回路引导。沿着第一连续回路512布置粉末整平装置541，并且沿着第二连续回路513布置干燥装置561。被支撑的泡罩片材215可以沿着公共传送器部分514穿过并且经过粉末分配装置(粉末箱521和旋转定量装置531)和打印装置551，以在凹部内形成润湿粉末层。该操作可选择将被支撑的泡罩片材215引导至整平装置541或干燥装置561。在一些实施例中，被支撑的泡罩片材215可以在不施加粘结液体的情况下通过打印装置551，由此沉积在粉末分配系统中的粉末材料堆被沿着第一连续回路512传递至整平系统541以整平粉末材料，并沿着公共传送器部分514向回传递并通过打印装置551，以在凹部内形成润湿粉末层。
图72示出3DP设备组件505的第五非限制性实施例，其由第一连续回路512和第二连续回路513组成，这两个回路512和513共用公共传送器部分514。组件505包括沿着环形传送器512的外部部分的粉末分配装置(粉末箱521和旋转定量装置531)和整平装置541，以及沿着环形传送器513的外部部分的打印装置551和一对干燥装置，由第一干燥装置561和第二干燥装置562组成。第一连续回路512用于将粉末材料分配到被支撑的泡罩片材215的凹部中并整平，而第二连续回路513用于将粘结液体分配到粉末层上，并从所形成的片剂干燥残留的粘结液体(或所形成的片剂中的溶剂)。第一干燥装置561和第二干燥装置562可自本文描述的干燥装置的任何实施例独立地选择。第一干燥装置561可以不同于第二干燥装置562。
粉末可包括一种或多种适合于药物或非药物用途的材料。在一些实施例中，粉末包含一种或多种药物赋形剂，一种或多种药物活性剂或其组合。在一些实施例中，三维打印物品是药物剂型，医疗装置，医疗植入物或所述的其他此类物品。可以包括在三维打印物品中的药物赋形剂的示例性类型包括，例如但不限于，螯合剂，防腐剂，吸附剂，酸化剂，碱化剂，消泡剂，缓冲剂，着色剂，电解质，调味剂，抛光剂，盐，稳定剂，甜味剂，张力调节剂，抗粘剂，粘结剂，稀释剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，不透明物质，抛光剂，增塑剂，其他药物赋形剂或其组合。
粘结粉末基质中可以包含一种或多种粘结剂。粘结剂可以包含在粉末材料中或包含在粘结液体中。粘结剂每次出现时都独立地选择。当粘结剂与来自打印头的粘结液体接触时，或者当粘结剂存在于粘结液体中(即可溶的)时，就会发生颗粒到粘结剂和/或被粘结剂的粘附。粘结剂优选是可水溶的，含水流体可溶的，部分可水溶的或部分含水流体可溶的。在一些实施例中，打印流体包含1-20重量％，5-15重量％或8-12重量％的粘结剂。在一些实施例中，散装粉末包含大于0.1至10重量％，5至15重量％，0至15重量％，8-14重量％或9-11重量％的粘结剂。在一些实施例中，被打印基质包含1-20重量％，5-14重量％或8-12重量％的粘结剂。在一些实施例中，打印流体中不存在粘结剂或散装材料中不存在粘结剂。合适的粘结剂包括可水溶的合成聚合物，聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)，山梨糖醇，甘露醇，木糖醇，乳糖醇，赤藓糖醇，预胶化淀粉，改性淀粉，羟丙基甲基纤维素等。优选的粘结剂是聚乙烯吡咯烷酮，例如PVP K30，改性淀粉(例如淀粉辛烯基琥珀酸钠)，甘露醇或其组合。可以使用K值不同于30的PVP，包括、但不限于PVP K25和PVP K90。
在一些实施例中，包含在一个或多个粉末层的每一个中的粉末材料是在成分上相同的粉末材料。在一些实施例中，在一个或多个粉末层中的粉末材料不同于另一粉末层中的粉末材料。在这样的实施例中，不同的组合物粉末材料可以包含不同的活性药物成分(API)或API安慰剂，或不包含API含量。
药物活性剂通常包括在动物，细胞，组织，器官，非人类和人类中产生全身或局部作用或效果的生理上或药理上的活性物质。
每当提及且除非另有说明时，术语“活性剂”包括所有形式的活性剂，包括中性，离子，盐，碱性，酸性，天然，合成，非对映体，异构体，对映纯，外消旋，水合物，溶剂化物，螯合物，衍生物，类似物，光学活性，光学富集，游离碱，游离酸，区域异构体，无定形，无水和/或结晶形式。
在一些实施例中，粉末层中的粉末材料组成可以相同。在一些实施例中，粉末层的一个区域可以包括在成分上不同于在粉末层的另一区域中包括的粉末的粉末材料。
三维打印的剂型可以包含一种，两种或更多种不同的活性剂。可以提供活性剂的特定组合。活性剂的一些组合包括：1)来自第一治疗类别的第一药物和来自相同治疗类别的不同的第二药物；2)来自第一治疗类别的第一药物和来自不同治疗类别的不同的第二药物；3)具有第一类型的生物活性的第一药物和具有大致相同的生物活性的不同的第二药物；4)具有第一类型的生物活性的第一药物和具有不同的第二类型的生物活性的不同的第二药物。本文描述了活性剂的示例性组合。
活性剂可以在每次出现时从诸如下述的活性剂中独立地选择：抗生素剂，抗组胺剂，减充血剂，抗炎剂，抗寄生虫剂，抗病毒剂，局部麻醉剂，抗真菌剂，杀菌剂(amoebicidalagent)，滴虫杀螨剂(trichomonocidal agent)，镇痛剂，抗关节炎药，抗哮喘药，抗凝血药，抗惊厥药，抗抑郁药，抗糖尿病药，抗肿瘤药，抗精神病药(anti-psychotic agent)，抗精神病药(neuroleptic agent)，抗高血压药，催眠药，镇静剂，抗焦虑增能剂(anxiolyticenergizer agent)，抗帕金森剂，肌肉松弛剂，抗疟药，激素药，避孕药，拟交感神经药，降糖药，抗血脂药，眼药，电解剂，诊断剂，促动力剂，胃酸分泌抑制剂，抗溃疡药，抗肠胃胀气药，抗失禁剂，心血管药物或其组合。这些和其他类别的有用药物的描述以及每个类别中的物种清单可以在Martindale 37th Edition(2017)，The Extra Pharmacopoeia，31ST Ed.(ThePharmaceutical Press，伦敦，1996)中找到，其公开内容被通过引用方式整体并入本文。
可以包括在粉末材料中的非药物赋形剂的示例性类型可以包括，例如但不限于，灰，粘土，陶瓷，金属，聚合物，生物材料，塑料，无机材料，盐，其他此类材料或它们的组合。
在一些实施例中，粉末包含一种或多种，两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五种或更多种，六种或更多种，七种或更多种，八种或更多种，九种或更多种，十种或更多种或复数种成分，每种成分在每次出现时都被独立选择。在一些实施例中，设备组件包括一种或多种，两种或更多种，三种或更多种，四种或更多种，五种或更多种，六种或更多种，七种或更多种，八种或更多种，九种或更多种，十种或更多种或复数种粉末(或固体成分)供应储存器。
施加到粉末上的粘结液体可以是溶液或悬浮液。液体可包含水性载体，非水性载体，有机载体或它们的组合。水性载体可以是水或水性缓冲剂，或水与一种或多种醇的组合。非水性载体可以是有机溶剂，低分子量聚合物，油，硅酮，其他合适的材料，酒精，乙醇，甲醇，丙醇，异丙醇，聚(乙二醇)，乙二醇，其他此类材料或其组合。术语液体，粘结液体，打印流体，粘结流体和液体可以可互换地使用，是指作为3DP的一部分输送的液体。
在一些实施例中，设备组件包括一个或多个，两个或更多个，三个或更多个，四个或更多个或复数个储液器。液体可以是有色的也可以是无色的。液体可以包括颜料，油漆，染料，染发剂，墨水或其组合。液体可包含溶解在其中的一种或多种溶质。粉末和/或液体可包含一种或多种粘结剂。在一实施例中，粘结液体还可包含粘结剂。在一些实施例中，液体可包含活性成分。
在一些实施例中，可以以一图案形式在粉末层的上表面上或在整个表面上沉积粘结液体。在一些实施例中，所述图案形式具有选自由环形圈，圆，多边形或任何其他期望形状组成的组的形状。在一些实施例中，以图案形式施加到粉末层的上表面的粘结液体的浓度(每单位面积的质量)是均匀的，而在其他实施例中，施加在该图案的一个或多个部分中的粘结液体的浓度大于或小于施加在其他部分中的粘结液体的浓度。在一些实施例中，粉末层的厚度在整个表面区域上有变化，可以在粉末层的具有正厚度变化(比重量平均厚度厚)的一部分上施加更高浓度的粘结液体，并且可以在粉末层的具有负厚度变化(比重量平均厚度薄)的一部分上施加较低浓度的粘结液体。本段的实施例中的任何一个可以与本文描述的任何其他实施例结合。
粉末材料和粘结液体的非限制性示例在美国专利9，339，489、9，492，380和9，314，429中描述了，其公开内容被通过引用方式并入本文。本文所述的任何实施例都可以采用包含下述的粘结液体：水(可包括蒸馏水和/或去离子水)，可选自具有1-3个碳原子的任何低级直链或支链醇的醇，可溶粘结剂，抗氧化剂，甘油和表面活性剂或乳化剂。打印液体可包含1-25重量％，5-20重量％或10-15重量％的至少一种有机溶剂，合适地为醇。合适的醇可包括乙醇，甲醇，正丙醇和异丙醇，或它们的组合。
在一些实施例中，粘结液体中甘油的含量范围为按重量计至少约0.1％，按重量计高达约20％，包括按重量计至少0.5％，至少1.0％和至少1.5％，以及按重量计高达约10％，包括高达约5％。在一些实施例中，基于剂型的最终重量，剂型中甘油的含量范围为按重量计至少约0.05％，包括至少0.1％，和至少0.5％，并且高达约5％，包括按重量计高约3％，高达约2％和高达约1.0％。
上面是本发明的特定实施例的详细描述。应当理解，尽管这里出于说明性目的已经描述了本发明的特定实施例，但是在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种修改。因此，本发明不受除所附权利要求书之外的限制，并且本领域技术人员都认识到对包含本文描述的实施例的任何要素或特征的权利要求的任何修改都直接且毫无疑义地从本文的描述得出，如申请日提交的。根据本公开在此公开和要求保护的所有实施例都可以在不过度实验的情况下进行和执行。

Claims (35)

1.一种在用于剂型的包装的一部分内形成剂型的方法，包括以下步骤：
1)提供用于剂型的包装的一部分，所述包装的所述一部分包括至少一个凹部，
2)将包括颗粒的粉末材料沉积成所述至少一个凹部内的粉末层，
3)在所述至少一个凹部内的粉末层上以一图案形式沉积粘结液体，以粘结所述粉末层的颗粒的至少一部分而形成增量润湿层；以及
4)可选地，至少一次或多次地依次重复步骤2)和3)，
由此在用于剂型的包装的所述一部分内形成所述剂型。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述至少一个凹部具有固定的形状和容积。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述包装包括片材，所述片材包括形成到所述片材内的多个所述凹部，并且其中，所述凹部包括从所述片材延伸至封闭端的侧壁。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，步骤4)被重复至少三次。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述粉末材料的一部分包括粘结剂材料的颗粒，并且所述粘结液体使所述粘结剂材料的颗粒粘结。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，在步骤2)之前还包括至少在所述凹部的所述封闭端上沉积一定量的粘结液体的步骤。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述至少一个凹部包括内表面，所述内表面包括脱模剂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述粘结液体包括挥发性溶剂。
9.根据权利要求8所述的方法，还包括以下步骤：在步骤3)之后，从所述增量润湿层蒸发地除去所述挥发性溶剂的一部分，以形成增量粘结层。
10.根据权利要求8所述的方法，还包括在步骤4)之后从至少两个或更多个增量润湿层蒸发地除去所述挥发性溶剂的一部分的步骤。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，所述侧壁具有凹部深度，并且每个粉末层的厚度为所述凹部深度的至少5％且高达50％。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，所述剂型由被沉积在凹部内并且形成为多个增量粘结粉末层的多个粉末层形成。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，所沉积的粘结液体的图案包括被施加至所述凹部的内表面处的所述粉末层的粘结液体的外围图案。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，还包括以下步骤：在所述剂型和所述至少一个凹部上施加封盖层，以形成用于所述剂型的密封包装。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中，所述粘结液体通过喷墨打印沉积以形成所述剂型。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中，将预定量的包括颗粒的粉末材料沉积成所述至少一个凹部内的基本均匀的粉末层的步骤2)包括：
1)将预定量的包括颗粒的粉末材料沉积到所述至少一个凹部内，和
2)在所述至少一个凹部内将被沉积的所述预定量的粉末材料形成为基本均匀的粉末层。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中，形成步骤包括将最新沉积的预定量的粉末材料夯实成具有上表面的最新形成的粉末层。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，夯实步骤采用夯实机，并且所述上表面是凸形的。
19.一种在用于剂型的包装的一部分内形成剂型的方法，包括以下步骤：
1)提供用于剂型的包装的一部分，包括至少一个空间凹部；
2)将预定量的包括颗粒的粉末材料沉积成所述至少一个凹部内的基本均匀的粉末层，
3)在所述至少一个凹部内的粉末层上以一图案形式沉积粘结液体，以粘结粉末层的颗粒的至少一部分而形成增量润湿层；以及
4)至少一次或多次地依次重复步骤2)和3)，
由此在用于剂型的包装的所述一部分内形成所述剂型。
20.一种包装，包括其中具有一个或多个凹部的膜材料，所述一个或多个凹部包含在所述一个或多个凹部内形成的并且与所述一个或多个凹部的内表面相吻合的成形的粘结粉末剂型，以及粘附到所述膜材料上的可剥离或可去除的遮盖片材，从而将所述粘结粉末剂型封装在所述一个或多个凹部中。
21.根据权利要求20所述的包装，其中，所述粘结粉末剂型包括粉末材料，并且所述粉末材料的一部分包括粘结材料的颗粒。
22.根据权利要求20或权利要求21所述的包装，其中，所述粘结粉末剂型包括多个增量粘结粉末层。
23.根据权利要求22所述的包装，其中，所述增量粘结粉末层中的一个或多个内的粉末材料与所述增量粘结粉末层中的另一个中的粉末材料不同。
24.根据权利要求20-23中任一项所述的包装，其中，所述粘结粉末剂型包括一种或多种类型的含药颗粒。
25.根据权利要求20-24中任一项所述的包装，其中，所述粘结粉末剂型包括一种，两种或更多种不同的活性剂。
26.根据权利要求20-25中任一项所述的包装，其中，活性剂的组合可以包括：i)来自第一治疗类别的第一药物和来自相同治疗类别的不同的第二药物；ii)来自第一治疗类别的第一药物和来自不同治疗类别的不同的第二药物；iii)具有第一类型的生物活性的第一药物和具有大致相同的生物活性的不同的第二药物；或iv)具有第一类型的生物活性的第一药物和具有不同的第二类型的生物活性的不同的第二药物。
27.根据权利要求20-26中任一项所述的包装，其中，所述粘结粉末剂型包括粉末材料的两种或更多种组成。
28.根据权利要求20-27中任一项所述的包装，其中，所述包装包括片材，所述片材包括形成在片材中的多个凹部，并且其中凹部包括从片材延伸到封闭端的侧壁。
29.根据权利要求20-28中任一项所述的包装，其中，在粉末层的一个区域中的粉末组成在成分上不同于在粉末层的另一区域中的粉末组成。
30.一种在用于剂型的包装的一部分内形成至少一个剂型的三维打印(3DP)设备和系统组件，包括：
粉末沉积系统，其被配置用于将一种或多种粉末材料沉积到包装的一个或多个凹部内；
粘结液体施加系统，其被配置用于将一种或多种粘结液体施加到包装的一个或多个凹部中的所述一种或多种粉末材料上，形成一个或多个增量润湿层；
除液系统，其被配置用于从一个或多个增量润湿层除去或减少液体；和
传送器系统，其被配置用于使包装移动通过所述3DP设备和系统组件。
31.根据权利要求30所述的3DP设备和系统组件，其中，所述粉末沉积系统设置于粉末沉积区域中，所述粘结液体施加系统设置于粘结液体施加区域中，并且所述除液系统设置于除液区域中。
32.根据权利要求30或权利要求31所述的3DP设备和系统组件，其中，在所述包装的所述一个或多个凹部中的每一个凹部中形成至少两个增量润湿层。
33.根据权利要求30-32中任一项所述的3DP设备和系统组件，还包括粉末整平系统，其被配置用于整平被沉积在所述包装的所述一个或多个凹部内的所述一种或多种粉末材料。
34.根据权利要求30-33中任一项所述的3DP设备和系统组件，还包括成形或夯实系统，其被配置用于成形所述包装的所述一个或多个凹部内的所述一个或多个增量润湿层。
35.根据权利要求30-34中任一项所述的3DP设备和系统组件，还包括包含一个或多个计算机的控制系统，其被配置用于控制所述3DP设备和系统组件。
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