BRPI0906804B1 - Método para liofilizar partículas, e, acondicionamento farmacêutico - Google Patents

Método para liofilizar partículas, e, acondicionamento farmacêutico Download PDF

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Abstract

método para liofilizar partículas, e, acondicionamento farmacêutico a presente invenção diz respeito a um método para liofilizar partículas compreendendo líquido congelado tendo um composto farmacêutico contido nele, compreendendo fornecer um recipiente que conduz calor tendo uma base e paredes laterais, preenchendo o recipiente com um leito das partículas, o leito compreendendo múltiplas camadas das partículas e tendo uma razão de aspecto de não menos que 1, fornecendo uma fonte de calor acima de uma camada do topo das partículas, a fonte de calor tendo uma superficie direcionada para uma camada do topo do leito, cuja superficie tem um coeficiente de emissividade de pelo menos 0,4, submetendo as partículas carregadas no recipiente a uma pressão reduzida, aquecendo pelo menos a base do recipiente e a dita superficie para fornecer calor às partículas para suportar sublimação do líquido congelado na pressão reduzida, e depois que o líquido congelado é sublimado, interromper o fornecimento de calor às partículas. a invenção também diz respeito a um acondicionamento farmacêutico compreendendo um recipiente tendo contido nele pelo menos uma partícula obtida por meio deste método.

Description

“MÉTODO PARA LIOFILIZAR PARTÍCULAS, E, ACONDICIONAMENTO FARMACÊUTICO”
A presente invenção diz respeito a um método para liofilizar partículas compreendendo líquido congelado tendo um composto farmacêutico contido nele. A invenção também diz respeito a um acondicionamento farmacêutico compreendendo um recipiente tendo contido nele pelo menos uma partícula obtida por um método como este.
A partir de EP 799613 um método e acondicionamento como estes são conhecidos. Em particular um método é descrito para obter partículas congeladas com um tamanho típico de cerca de 0,2 mm a cerca de 10 mm, cujas partículas contêm como um composto farmacêutico um ou mais antígenos que originam de microrganismos, em particular os microrganismos como um todo, tanto vivos quanto mortos, ou subunidades derivadas destes microrganismos. Estas partículas podem ser secas por congelamento (“liofilizadas”) para obter partículas que podem ser armazenadas por longos períodos em temperaturas acima de 0 °C sem nenhuma perda significativa da eficácia. A desvantagem do método conhecido, entretanto, é que secagem por congelamento de um lote de partículas frequentemente resulta em um espalhamento relativamente grande de conteúdo efetivo das partículas, mesmo se as partículas congeladas, diretamente antes da etapa de secagem, forem muito homogêneas com relação ao conteúdo efetivo. Depois disto, aglomeração das partículas pode acontecer durante a etapa de secagem.
A partir de WO 2006/008006 um método de secagem por congelamento de partículas contendo um composto farmacêutico também é conhecido. De maneira a alcançar condições de secagem homogêneas e evitar aglomeração de partículas, vibração contínua dos recipientes que mantêm as partículas para ser secas é recomendada. Entretanto, uma vez que a estabilidade mecânica de partículas liofilizadas tipicamente não é muito alta, propõe-se vibrar os recipientes da partícula em intervalos regulares. Uma desvantagem importante deste método é que as partículas em si tendem a ser quebradas e lotes de material particulado fino são fornecidos. Este material particulado fino é difícil de manusear. Além disso, para ser capaz e vibrar os recipientes que mantêm as partículas durante a secagem, o equipamento de secagem por congelamento como um todo vibra. Por esta razão, equipamento padrão não pode ser usado que toma o método economicamente não muito atrativo.
r
E um objetivo da presente invenção superar ou pelo menos diminuir as desvantagens do método da técnica anterior. Com esta finalidade, um método foi desenvolvido compreendendo o fornecimento de um recipiente que conduz calor tendo uma base e paredes laterais, preenchimento do recipiente com um leito das partículas, o leito compreendendo múltiplas camadas das partículas e tendo uma razão de aspecto de não menos que 1, fornecimento de uma fonte de calor acima de uma camada do topo das partículas, o fonte de calor tendo uma superfície direcionada para uma camada do topo do leito, cuja superfície tem um coeficiente de emissividade de pelo menos 0,4, submissão das partículas carregadas no recipiente a uma pressão reduzida, aquecimento pelo menos da base do recipiente e da dita superfície para fornecer calor às partículas para suportar sublimação do líquido congelado na pressão reduzida, e depois que o líquido congelado é sublimado, interrupção do fornecimento de calor às partículas.
No presente método, partículas congeladas são secas por congelamento. O termo “partícula congelada” neste sentido significa que um constituinte da partícula que é líquido a temperatura ambiente é levado a um estado não líquido e pode assim se relacionado ao líquido congelado. Um estado como este pode ser um cristalino, um amorfo ou uma mistura de ambos. As partículas congeladas são levadas a um recipiente que conduz calor, por exemplo, um tipo de recipiente que não tem uma tampa, mas aberto no topo. As partículas formam um leito no recipiente, o leito compreendendo múltiplas camadas de partículas, tipicamente (mas não necessariamente) 2 a 10 camadas. Uma razão de aspecto do leito, isto é, a razão de uma largura do leito e a altura do leito não deve ser menos que um. Isto parece melhorar o desempenho de secagem (especialmente eficiência) do presente método. As partículas são então submetidas a uma pressão reduzida a partir daí calor é fornecido às partículas aquecendo pelo menos a base do recipiente (cujo recipiente transfere calor às partículas pelo menos por meio de condução) e uma superfície que é fornecida acima do recipiente (cuja superfície fornece calor às partículas por meio de irradiação). Esta superfície tem um coeficiente de emissividade de pelo menos 0,4, preferivelmente ainda 0,7 ou mais. O coeficiente de emissividade (normalmente denotado como ε) com relação a isto é a razão de energia radiada pela superfície para a energia radiada por um r
corpo negro verdadeiro da mesma temperatura. E uma medida da capacidade de absorver e radiar energia. Um corpo negro verdadeiro pode ter um ε = 1, enquanto que qualquer superfície ou objeto real pode ter ε < 1. Emissividade é um valor numérico e não tem unidades. Tendo um coeficiente de emissividade de pelo menos 0,4, a superfície aquecida radia quantidades relativamente altas de calor às partículas. Fornecendo calor suficiente, o líquido congelado mantém sublimação na pressão reduzida (conforme é comumente conhecido na técnica) e as partículas são secas (isto é, elas perdem uma parte substancial de seu líquido congelado). Tipicamente um teor de umidade residual menor que 5 %, preferivelmente menor que 3 % e ainda mais preferivelmente menor que 1,5 % pode ser obtido. Entretanto, um maior teor pode ser satisfatório dependendo do composto farmacêutico e do uso pretendido das partículas. Assim que um nível adequado de teor de umidade residual é alcançado, o processo pode ser tido como acabado. O fornecimento de calor às partículas pode então ser interrompido para prevenir o aumento da temperatura das partículas. Neste estágio diz-se que o líquido congelado foi sublimado no sentido da presente invenção, embora o material residual do líquido congelado ainda deva estar contido nas partículas. O presente método parece ser eficiente, simples e economicamente atrativo, e ainda fornece propriedades de secagem muito homogênea. Partículas secas por congelamento podem ser obtidas sem ou pelo menos relativamente com poucos aglomerados sendo formados durante o processo de secagem.
A presente invenção pode ser vantajosamente usada com vários compostos farmacêuticos. Tais compostos podem, por exemplo, ser um microrganismo (por exemplo, bactéria, vírus, riquétsia, protozoário etc) ou subunidade derivada deste, tanto obtido da natureza em si quanto preparado por meio de técnicas recombinantes, mas o composto também pode ser um medicamento, por exemplo, um medicamento sintetizado. Exemplos de medicamentos que foram formulados em partículas congeladas são conhecidos i.a. de EP 0 695 171 e US 3.932.943. Em cada caso, as vantagens obteníveis, que em particular pertencem às características físicas do processo de secagem, são importantes para obtenção de produtos finais de alta qualidade.
Observa-se que a aplicação da radiação como tal em um processo de secagem por congelamento é conhecida na técnica. Por exemplo, em Drying Technology, Vol. 21, No. 2, pp. 249-263, 2003, é descrito que radiação pode ser usada para aquecer suficientemente um composto para ser seco. Entretanto, a partir desta referência fica claro que radiação é um mero substituto para condução e fornece os mesmos resultados de secagem. Desta forma, é uma surpresa para o requerente que o uso combinado de condução (isto é, fornecimento de calor às partículas por contato com a base aquecida do recipiente) e radiação nas circunstâncias definidas na reivindicação 1 forneceu um resultado substancialmente diferente para secar material particulado, viz. menos ou nenhum aglomerado apareceu e um teor efetivo homogêneo pode ser fornecido.
Em uma modalidade a razão de aspecto do leito não é menor que 5, em particular não menos que 10. Parece que fornecendo estas razões preferidas a possibilidade de obter um resultado superior com o método atual sem perda da qualidade de secagem.
Em uma outra modalidade do presente método, em cuja modalidade a base e paredes laterais do recipiente cada um têm uma superfície direcionada para o leito das partículas, cada uma destas superfícies tem um coeficiente de emissividade de pelo menos 0,4, em particular pelo menos 0,7. Desta maneira, o recipiente não pode somente fornecer quantidades de calor às partículas por condução, mas também por irradiação. Parece que usando um recipiente deste tipo, resultados de secagem muito bons podem ser obtidos. Preferivelmente, o coeficiente de emissividade da fonte de calor tem o mesmo valor ou superior que o coeficiente de emissividade da base e paredes laterais do recipiente.
Em uma modalidade em que a base do recipiente é aquecida usando uma primeira placa de aquecimento, como a fonte de calor acima da camada do topo das partículas uma segunda placa de aquecimento é usada. Isto leva a uma simples construção do equipamento de secagem por congelamento sem ter que perder nenhuma desvantagem da presente invenção. Além disso, uma placa tem a vantagem, em particular quando aquecida igualmente, de ser capaz de radiar muito homogeneamente calor para suas redondezas. Usando, por exemplo, fita ou bobina de aquecimento como elemento de aquecimento por irradiação, deve ser mais fácil fornecer uma fonte de radiação que radia aproximadamente a mesma quantidade de radiação em cada sítio do leito da partícula.
Em uma modalidade adicional em que a segunda placa de aquecimento tem em essência a mesma constituição que a primeira placa de aquecimento, o lado da segunda placa direcionado para a camada do topo é fornecido com um material que tem o coeficiente de emissividade de pelo menos 0,4. Desta maneira, as vantagens da presente invenção podem ser obtidas usando equipamento de secagem por congelamento padrão. Em uma modalidade o lado inferior da segunda placa de aquecimento é fornecido com um revestimento fornecendo o dito coeficiente de emissividade. Altemativamente o lado inferior da segunda placa de aquecimento é fornecido com uma placa adicional, cuja placa tem o dito coeficiente de emissividade. É auto-evidente que o revestimento ou placa adicional deve estar em bom contato térmico com a segunda placa de aquecimento. Para um revestimento isto pode ser inerente. No caso de uma placa adicional deve-se garantir que haja um bom contato térmico, por exemplo, usando qualquer técnica conhecida na técnica usando uma cola condutora térmica, usando um meio mecânico muito curto de aderir as superfícies, tal como fundição, ou qualquer outra técnica.
No caso de uma placa adicional ser usada, prefere-se que esta placa seja feita de um fluoropolímero, em particular politetrafluoretileno (PTFE). Usando um fluoropolímero para constituir a placa, uma placa pode ser fornecida que é relativamente barata, mas ainda tem propriedades de limpeza muito boas, que é uma importante vantagem especialmente no caso de produto farmacêutico contendo partículas serem secos por congelamento.
Em uma modalidade o calor é fornecido às partículas aquecendo a primeira placa de aquecimento na mesma temperatura que a segunda placa de aquecimento. Isto simplifica o controle do processo de secagem por congelamento. Além disso, a segunda placa de aquecimento pode ser usada como uma fonte de calor para aquecer a base de um segundo recipiente na mesma temperatura que a base do primeiro recipiente.
Nota-se que a invenção também diz respeito a um acondicionamento farmacêutico compreendendo um recipiente, por exemplo, um frasco, tubo, seringa, ampola etc., tendo contido nele pelo menos uma partícula obtida por um método de acordo com a presente invenção. Em particular, a presente invenção diz respeito a um recipiente tendo contido nele uma ou mais partículas secas por congelamento contendo antígeno (i.a. uma substância que inicia e medeia a formação do corpo imune correspondente, normalmente um microrganismo e/ou uma subunidade derivada deste, obtido tanto por técnicas essencialmente biológicas quando pelo uso de técnicas 5 recombinantes), que pode ser reconstituído como parte de uma vacina para administração oral ou parenteral.
A invenção será agora ainda explicada usando os seguintes exemplos e figuras.
Exemplo 1 descreve vários métodos para obter partículas 10 congeladas contendo um ou mais produtos farmacêuticos.
Exemplo 2 em conjunto com as figuras 1 (liofilizador, esquematicamente apresentado) e 2 (recipiente, esquematicamente apresentado) descreve um aparelho de secagem por congelamento para uso na presente invenção.
Exemplo 3 descreve um método adequado para secagem por congelamento de partículas congeladas e os resultados obteníveis.
Exemplo 4 descreve métodos para medir os coeficientes de emissividade para várias superfícies.
Exemplo 1
Comumente sabe-se na técnica como produzir partículas congeladas contendo um conteúdo farmacêutico. Isto é descrito i.a. em EP 799613 (projetado por AKZO Nobel NV), JP 09248177 (projetado por Snow Brand Milk Corp) e WO 2006/008006 (projetado por Bayer Technology Services GmbH). Também sabe-se a partir destas referências que tais partículas podem ser liofilizadas para obter partículas “secas” e estáveis. Na última referência inúmeros métodos alternativos para produzir partículas congeladas são mencionados. Estes são somados, começando na página 4, linha 23 (“Existem muitos métodos conhecidos para os versados na técnica....”) e terminando na página 8, linha 13 (“...O processo é adequado para congelar grânulos ou precipitados.”). Depois destes métodos conhecidos inúmeros outros métodos são conhecidos para obter precipitados congelados com um composto farmacêutico contido nele, levando tanto a partículas esféricas ou de outra maneira modeladas. No presente caso, foi usada uma técnica conhecida de JP 09248177 para obter precipitados esféricos congelados com um diâmetro médio de aproximadamente 6 mm. Um tamanho entre 1 e 15 mm é acima de tudo comumente usado, em particular um tamanho entre 2 e 10 mm. Nota-se que o líquido pode, em princípio, ser qualquer líquido. Em muitos casos, o principal constituinte do líquido é água. Geralmente, o líquido é um carreador para o composto farmacêutico no processo de produção do composto. Entretanto, ele também pode ser adicionado como um meio ao composto para obter uma constituição que pode ser facilmente processada para obter partículas congeladas. No caso do composto farmacêutico ser um microrganismo ou subunidade deste, o líquido frequentemente consiste substancialmente em caldo de fermentação ou uma fração deste, tais como sobrenadante (por exemplo, no caso do composto surgir de um fermentador industrial) ou fluido de alantoína (por exemplo, no caso do composto surgir da fermentação em ovos), opcionalmente compreendendo fluidos adicionais e/ou outros constituintes para fornecer, por exemplo, bom processamento ou propriedades de produto final desejadas, tal como estabilidade no armazenamento.
Exemplo 2
Na figura 1 um liofilizador (aparelho de secagem por congelamento) é esquematicamente apresentado. Um liofilizador como este pode, por exemplo, ser o Christ Epsilon 2-12D disponível da Salm en Kipp,
Breukelen, The Netherlands. O liofilizador 1 compreende um alojamento 2 e múltiplas prateleiras 3. O Epsilon 2-12D compreende 4 + 1 prateleiras, por conveniência três destas prateleiras (viz. prateleiras 3a, 3b e 3c) são mostradas na figura 1. Cada uma destas prateleiras é fornecida com um elemento de aquecimento 5 (referido com numerais 5a, 5b e 5c respectivamente) para aquecimento adicional das prateleiras 3. O aquecimento é controlado fazendo uso da unidade de processamento 10. O alojamento é conectado a uma unidade da bomba 11 para fornecer pressão baixa adequada no alojamento 2. O interior do alojamento pode ser resfriado a uma temperatura de até -60 °C usando a unidade de resfriamento 12, em particular contendo um condensador. Prateleiras 3a e 3b são fornecidas com placas de PTFE pretas 8 e 8' fixadas na sua base. O coeficiente de emissividade destas placas é 0,78. Por contato íntimo entre estas placas pretas e as prateleiras, estas placas podem ser aquecidas virtualmente na mesma temperatura que as prateleiras em si. Desta maneira, as placas 8 podem ser relacionadas à fonte de calor além das prateleiras 3 em si.
Colocados nas prateleiras estão os recipiente 15 e 15'. Estes recipientes são feitos de um material que conduz calor, neste caso polietilenotereftalato preenchido com negro de fumo. Os recipientes estão em um contato que conduz calor com as prateleiras nas quais eles repousam. Os recipientes são preenchidos com partículas congeladas 30 que assim formam um leito 29 de partículas recheado em cada recipiente. Aquecendo as prateleiras, as partículas podem receber calor por meio da base e paredes laterais aquecidas dos recipientes e por irradiação das placas aquecidas 8 e 8' respectivamente. A figura 2 dá uma vista dos recipientes 15 em si. Cada recipiente compreende uma base 21 e paredes laterais 20. Tipicamente, o recipiente tem uma largura e comprimento de cerca de 20 a 30 cm e uma altura de cerca de 4 cm. A altura do leito recheado depois do preenchimento do recipiente é tipicamente 1,5 a 3 cm. Isto leva a valores típicos para uma razão de aspecto do leito entre 20/3 ~ 7 a cerca de 30/1,5 = 20.
Neste exemplo, a fonte de calor com o coeficiente de emissividade alto é a placa de PTFE 8 (e 8'). Altemativamente, as prateleiras podem ser fornecidas com uma tinta preta para fornecer um coeficiente de emissividade de 0,4 ou maior. Uma outra possibilidade pode ser mudar química (por exemplo, por ataque químico) e/ou mecanicamente (por exemplo, lixamento ou jateamento de areia) a superfície das prateleiras 3 (que no caso de Epsilon 2-12D são feitas de aço inoxidável) para fornecer um coeficiente de emissividade adequado.
Em um liofilizador alternativo os recipientes 15 são aquecidos por radiação. Embora a condução seja preferida em virtude de conveniência e velocidade, o aquecimento dos recipientes por um elemento aquecedor por radiação embaixo de cada um dos recipientes também é uma opção útil. O mesmo aquecedor pode então ser usado para fornecer calor a uma camada do topo de um leito recheado de partículas congeladas que caem embaixo do elemento aquecedor.
O recipiente pode ser feito de vários materiais que conduzem calor, tais como plástico, vidro, metal ou mesmo materiais compósitos. Prefere-se que o recipiente seja aberto no topo, de maneira tal que gás sublimado possa facilmente escapar do leito recheado. Entretanto, descreveuse que líquido carreador sublimado também pode ser removido com êxito de um recipiente quanto este recipiente é essencialmente fechado e somente contém furos na tampa para liberar o material sublimado. A vantagem de um recipiente com uma tampa é que a tampa em si pode servir como uma fonte de calor por radiação.
Exemplo 3
Para obter partículas liofilizadas usou-se o método mencionado no exemplo 1 e o liofilizador Christ Epsilon 2-12D, tendo o fontes de calor com uma superfície de alto coeficiente de emissividade descritas no exemplo 2. Para obter as partículas congeladas, neste exemplo vírus vivos foram coletados de ovos. Em alguns casos (viz. para vírus IB e
ND, ver tabela 2) o fluido de alantoína contendo o vírus, misturado com estabilizante, foi congelado em precipitados esféricos, em outros casos fluido de embrião de galinha homogeneizado (viz. para vírus tipo Gumboro, ver tabela 2), depois ele foi filtrado e um estabilizante foi adicionado, foi congelado em precipitados esféricos. As partículas congeladas (tendo uma temperatura de cerca de menos 60 °C) foram colocadas no recipientes (da forma descrita no exemplo 2) para obter um leito recheado com uma razão de aspecto de cerca de 15. Os recipientes foram então colocados no liofilizador que já estava a uma temperatura de cerca de -35 °C. O liofilizador foi submetido ao seguinte ciclo de secagem por congelamento (Tabela 1).
Tabela 1
fase Tempo [h:m] Temperatura [°C] Vácuo [mbar]
congelamento 00:30 -35 1000
preparação 00:20 -35 1000
sublimação inicial 00:10 -35 0,370
sublimação 1 03:00 40 0,370
sublimação 2 16:00 40 0,370
etapa de fechamento 00:01 4 0,021
Conforme pode-se ver na tabela 1, depois do carregamento das prateleiras com os recipientes preenchidos as prateleiras são primeiramente mantidas em uma temperatura de -35 °C por 30 minutos (a fase de “congelamento”). Deste modo as partículas são levadas a uma temperatura de -35 °C. A pressão é mantida atmosférica. Então, a temperatura das prateleiras é estabilizada a -35 °C durante 20 minutos, pressão ainda é atmosférica (“Preparação”). Então, a pressão é abaixada para 0,370 mbar em um período de dez minutos, a temperatura das prateleiras é mantida a -35 °C (“sublimação inicial”). Nestas condições, o líquido congelado já sublima e calor é fornecido às partículas pelas fontes de calor. Entretanto, a velocidade de sublimação nestas condições é relativamente baixa. Para aumentar a velocidade de sublimação, as prateleiras são levadas a uma temperatura de 40 °C em um período de 3 horas (“Sublimação 1”), e mantidas nesta temperatura por 16 horas (“Sublimação 2”). A pressão é mantida no valor baixo de 0,370 mbar. Daí em diante, a pressão é ainda reduzida para 0,021 mbar, enquanto que a temperatura das prateleiras é levada a 4 °C. Esta última etapa leva 1 minuto (“etapa de fechamento”). Depois desta, o processo de sublimação é completo e cerca de 98 % do líquido congelado deixou as partículas. Então, gás nitrogênio seco com uma temperatura de cerca de 20 °C é tampado no liofilizador até que a pressão seja cerca de atmosférica. Isto leva cerca de 2 minutos. Então a porta pode ser aberta para retirar as partículas secas. Usando o presente método, pode-se ver que um resultado de liofilização homogênea pode ser obtido, visível como um leito homogêneo de partículas liofilizadas. Depois da abertura do liofilizador, as partículas não são submetidas a uma ambiente úmido para tentar e prevenir condensação de água nas partículas. Em particular, as partículas são carregadas em pequenos recipientes em um quarto com uma atmosfera de ar seco. Depois de preencher os recipientes, eles são fechados e armazenados em um lugar frio (4-8 °C) até uso adicional.
Desta maneira, esferas liofilizadas foram obtidas com um diâmetro médio de aproximadamente 6 mm e tendo contido nelas um composto farmacêutico mostrado na tabela 2. A composição global destas partículas secas por congelamento, em particular os compostos que formam o material carreador para o ingrediente farmacêutico, é em essência a mesma que dos precipitados secos por congelamento das vacinas correspondentes que podem ser obtidas da Intervet Nederland b.v., Boxmeer, The Netherlands (nomes de produto correspondentes são indicados igualmente na tabela 2).
Tabela 2
Componente farmacêutico Produto Intervet correspondente dose de componente ativo por partícula [log10 EID50]
vírus da bronquite infecciosa vivos Nobilis IB 4/91 6,6
vírus da bronquite infecciosa vivos, sorotipo Massachusetts, MA5 Nobilis IB Ma5 6,5
vírus da bronquite infecciosa vivos, sorotipo H120 Nobilis IB H120 6,0
vírus da doença de Newcastle vivo Nobilis ND Clone 30 8,5
vírus da doença de Newcastle vivo Nobilis ND LaSota 9,0
vírus da doença da bursa vivo Nobilis Gumboro 228E 4,2
vírus da doença da bursa vivo Nobilis Gumboro D78 6,7
Embora o método de acordo com a presente invenção tenha sido especificamente exemplificado usando vírus vivos como o composto farmacêutico contido nas partículas secas por congelamento, pode ficar claro para o versado na técnica que as vantagens da presente invenção, em particular o resultado de secagem homogênea, pode ser obtido também quando um outro tipo de composto farmacêutico está contido nas partículas, tal como um outro microrganismo, uma molécula ativa, uma subunidade de um microrganismo, ou qualquer outro composto farmacêutico.
As partículas liofilizadas são usadas para fornecer um acondicionamento farmacêutico. Este acondicionamento consiste em um recipiente (tal como um frasco de vidro ou plástico) contendo uma ou mais das partículas liofilizadas e opcionalmente outros constituintes. O composto farmacêutico na partícula liofilizada pode ser administrado a um paciente, por exemplo, por absorção oral direta da partícula em si, mas também é possível reconstituir a partícula, por exemplo, com um líquido, de maneira tal que uma composição seja obtida que é adequada para beber ou administração parenteral (tais como administração subcutânea, intramuscular, submucosal e intradérmica) por meio de injeção do fluido.
Exemplo 4
Emissividade no sentido da presente invenção é a emissividade média estabelecida em quatro temperaturas diferentes da superfície, viz. 55, 60, 65 e 70 °C. A emissividade pode ser medida usando equipamento de medição da emissividade dedicado comercialmente disponível, tal como o Modelo 205WB da Advanced Fuel Research Inc., East Hartford, CT USA. Tal equipamento, entretanto, é muito caro. Alternativamente, conforme comumente se sabe, uma maneira muito simples de medir a emissividade é aquecer a superfície e uma superfície com uma emissividade conhecida na mesma temperatura determinada por um termopar. Então ler a temperatura das duas superfícies com um pirômetro infravermelho padrão. A diferença nas duas medições de temperatura por infravermelho é devido à diferença nas emissividades das superfícies (ver também Applied Optics, Vol. 13, No 9,
Setembro de 1974). Este método foi escolhido para obter o coeficiente de emissividade de vários tipos de superfícies para uso nestes experimentos. Os resultados que podem ser obtidos são dados a seguir na tabela 2.
Tabela 2. Coeficientes de emissividade de várias superfícies
superfície coeficiente de emissividade
gelo 0,96
vidro 0,92
tinta preta de carbono 0,88
aço inoxidável 0,22
aço inoxidável polido 0,11
aço inoxidável de ataque químico 0,25
aço inoxidável j ateado com areia 0,40
aço inoxidável de ataque químico ej ateado com areia 0,49
PTFE (superfície lisa) 0,78
Parece que as vantagens do presente método podem ser obtidas usando uma superfície tendo um coeficiente de emissividade de 0,4 ou maior.
De fato, gelo não é uma opção muito prática, uma vez que este material sublima ou mesmo se funde nas temperaturas normalmente usadas para as 10 placas em um secador por congelamento.

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para liofilizar partículas compreendendo líquido congelado tendo um composto farmacêutico contido nele, caracterizado pelo fato de que compreende:
    - fornecer um recipiente que conduz calor tendo uma base e paredes laterais,
    - preencher o recipiente com um leito das partículas, o leito compreendendo múltiplas camadas das partículas e tendo uma razão de aspecto de 1 a 20,
    - fornecer uma fonte de calor acima de uma camada do topo das partículas, a fonte de calor tendo uma superfície direcionada para uma camada do topo do leito, cuja superfície tem um coeficiente de emissividade de 0,4 a 1,
    - submeter as partículas carregadas no recipiente a uma pressão reduzida,
    - aquecer pelo menos a base do recipiente e a dita superfície para fornecer calor às partículas para suportar a sublimação do líquido congelado na pressão reduzida,
    - depois que o líquido congelado é sublimado, interromper o fornecimento de calor às partículas.
  2. 2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que uma fonte de calor é fornecida da qual a superfície tem um coeficiente de emissividade de 0,7 a 1.
  3. 3. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a razão de aspecto do leito é de 5 a 20, em particular de 10 a 20.
  4. 4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a base e paredes laterais do recipiente cada uma têm uma superfície direcionada para o leito de partículas,
    Petição 870190028780, de 26/03/2019, pág. 11/13 em que cada uma destas superfícies tem um coeficiente de emissividade de 0,4 a 1, em particular de 0,7 a 1.
  5. 5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a base do recipiente é aquecida usando uma primeira placa de aquecimento, em que fornecendo a fonte de calor acima da camada do topo das partículas uma segunda placa de aquecimento é usada.
  6. 6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a segunda placa de aquecimento tem em essência a mesma constituição que a primeira placa de aquecimento, em que o lado da segunda placa direcionado para a camada do topo é fornecido com um material que tem o coeficiente de emissividade de 0,4 a 1.
  7. 7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o lado inferior da segunda placa de aquecimento é fornecido com um revestimento fornecendo o dito coeficiente de emissividade.
  8. 8. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o lado inferior da segunda placa de aquecimento é fornecido com uma placa adicional, cuja placa tem o dito coeficiente de emissividade.
  9. 9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a placa adicional é feita de um fluoropolímero, em particular politetrafluoretileno.
  10. 10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 9, caracterizado pelo fato de que para o fornecimento de calor às partículas, a primeira placa de aquecimento é aquecida na mesma temperatura que a segunda placa de aquecimento.
  11. 11. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o recipiente é fechado com uma tampa contendo orifícios para liberar o material sublimado.
  12. 12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado
    Petição 870190028780, de 26/03/2019, pág. 12/13 pelo fato de que a tampa serve como a dita fonte de calor.
  13. 13. Acondicionamento farmacêutico, caracterizado pelo fato de que compreende um recipiente tendo contido nele pelo menos uma partícula obtida por um método, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI436789B (zh) * 2008-01-21 2014-05-11 Intervet Int Bv 含有藥學化合物的顆粒之冷凍乾燥方法及含有此顆粒的藥學包
JP5530327B2 (ja) * 2010-10-06 2014-06-25 中村科学工業株式会社 プラスチック材料の水分除去方法
EP2578976A1 (en) * 2011-10-06 2013-04-10 Sanofi Pasteur Sa Rotary drum for use in a vacuum freeze-dryer
US10183968B2 (en) 2011-10-31 2019-01-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of preparing lyophilized spherical-shaped pellets of biological materials
US20140017318A1 (en) * 2012-07-10 2014-01-16 Kevin O'Connell Method to produce a medicinal product comprising a biologically active protein and the resulting product
WO2014029783A1 (en) * 2012-08-20 2014-02-27 Chr. Hansen A/S Method for freeze drying a bacteria-containing concentrate
US9314519B2 (en) 2012-08-21 2016-04-19 Intervet Inc. Liquid stable virus vaccines
US9393298B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Intervet Inc. Liquid stable bovine virus vaccines
US9480739B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Intervet Inc. Bovine virus vaccines that are liquid stable
JP6025649B2 (ja) * 2013-04-26 2016-11-16 共和真空技術株式会社 凍結乾燥用の棚及びその棚を用いた凍結乾燥装置
US9121637B2 (en) * 2013-06-25 2015-09-01 Millrock Technology Inc. Using surface heat flux measurement to monitor and control a freeze drying process
AR097762A1 (es) 2013-09-27 2016-04-13 Intervet Int Bv Formulaciones secas de vacunas que son estables a temperatura ambiente
WO2015057540A1 (en) 2013-10-16 2015-04-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of microwave vacuum drying spherical-shaped pellets of biological materials
AR099470A1 (es) 2014-02-17 2016-07-27 Intervet Int Bv Vacunas de virus de aves de corral líquidas
TWI670085B (zh) 2014-02-19 2019-09-01 荷蘭商英特威國際公司 液體穩定之豬病毒疫苗
WO2015162273A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Bv A method to dry multiple individual frozen bodies and a system for applying this method
JP6659591B2 (ja) 2014-06-09 2020-03-04 テルモ ビーシーティー、インコーポレーテッド 凍結乾燥
EP3009354A1 (en) * 2014-10-15 2016-04-20 F. Hoffmann-La Roche AG Method for providing in a primary packaging container a dried solid product containing an active pharmaceutical ingredient
US10331650B2 (en) * 2014-12-31 2019-06-25 International Business Machines Corporation Updating web files based on detected legacy model file changes
US10605527B2 (en) 2015-09-22 2020-03-31 Millrock Technology, Inc. Apparatus and method for developing freeze drying protocols using small batches of product
JP2019533995A (ja) 2016-10-05 2019-11-28 ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー 強力な生ワクチンとして使用するための安定に脱水された原生動物を提供する凍結乾燥方法
CN106440672A (zh) * 2016-11-23 2017-02-22 重庆市万盛区军均林业开发有限公司 一种柠檬速冻烘干系统
CN110476031A (zh) * 2017-04-04 2019-11-19 日东电工株式会社 冷冻干燥体的制造方法及其制造装置
JP2019002652A (ja) * 2017-06-19 2019-01-10 株式会社島川製作所 真空加熱炉
US10793327B2 (en) 2017-10-09 2020-10-06 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization container and method of using same
JP7071582B2 (ja) * 2018-04-05 2022-05-19 ペヒナッツ・トルステン 凍結乾燥システム及びそのための方法
US11828535B2 (en) * 2018-06-29 2023-11-28 Universiteit Gent Freezing, drying and/or freeze-drying of product dose units
BR112021006668A2 (pt) 2018-10-15 2021-07-06 Aprecia Pharmaceuticals LLC método e sistema para formar uma forma de dosagem dentro de uma embalagem
CA3130700A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization container fill fixture, system and method of use
US10786428B1 (en) * 2019-04-02 2020-09-29 Automated Assembly Corporation Method of making a blister package lid
CN110332772A (zh) * 2019-07-14 2019-10-15 安徽欧瑞达电器科技有限公司 一种高温热水无循环风机烘干房
US11047621B2 (en) * 2019-10-22 2021-06-29 Harvey Rideout Heated outdoor storage assembly
US11732964B2 (en) * 2020-04-15 2023-08-22 Navinta Iii Inc Lyophilization promoting element
US20230122361A1 (en) * 2021-10-20 2023-04-20 DSM Sales & Manufacturing, Inc. Freeze-drying systems and methods

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2441730A (en) * 1944-05-30 1948-05-18 Us Director Of The Office Of S Method and means for preservation of blood plasma and the like by freezing and drying
USRE28965E (en) * 1962-03-08 1976-09-21 Pennwalt Corporation Flow through type drying apparatus
GB1195363A (en) * 1966-06-17 1970-06-17 Struthers Scientific Int Corp Freeze Drying
US3313032A (en) * 1966-07-28 1967-04-11 George J Malecki Freeze-drying process and apparatus
US3486907A (en) * 1966-12-15 1969-12-30 Procter & Gamble Method of freeze drying coffee extracts
CH468606A (fr) * 1966-12-23 1969-02-15 Nestle Sa Appareil de cryodessiccation
US3462849A (en) * 1967-10-09 1969-08-26 Pillsbury Co Freeze-drying of porous materials during storage
US3545097A (en) * 1968-12-09 1970-12-08 Pennwalt Corp High thermal conductivity plastic tray for freeze drying of products
US3932943A (en) * 1970-08-14 1976-01-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method of preparation of lyophilized biological products
US3731392A (en) * 1971-02-25 1973-05-08 H Gottfried Continuous freeze dryer
US4096283A (en) * 1976-11-08 1978-06-20 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Method of compacting freeze-dried particulate foods
NZ226170A (en) 1987-09-18 1990-07-26 Ethicon Inc Stable freeze-dried pharmaceutical composition containing epidermal growth factor
JPH01176221A (ja) * 1987-12-29 1989-07-12 Furukawa Electric Co Ltd:The 酸化物系超電導粉体の製造方法
US5230162A (en) * 1992-06-26 1993-07-27 Oyler Jr James R Systems and methods for the deliquification of liquid-containing substances by flash sublimation
SE9202196D0 (sv) * 1992-07-17 1992-07-17 Sandvik Ab Method of manufacturing whiskerreinforced ceramics
JPH06172177A (ja) * 1992-12-10 1994-06-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd トリメトレキセートの凍結乾燥製剤
JPH0739907B2 (ja) * 1993-03-04 1995-05-01 幸雄 佐原 凍結乾燥装置
DK0695171T3 (da) 1993-04-28 1997-06-02 Akzo Nobel Nv Lyosfærer indeholdende gonadotropin
IL120202A (en) * 1996-03-07 2001-03-19 Akzo Nobel Nv Container with freeze-dried vaccine components
JPH09248177A (ja) 1996-03-18 1997-09-22 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 乾燥微生物菌体の製造法
US5937536A (en) * 1997-10-06 1999-08-17 Pharmacopeia, Inc. Rapid drying oven for providing rapid drying of multiple samples
JP2001012856A (ja) 1999-06-28 2001-01-19 Hitachi Chemical Techno-Plant Co Ltd 熱処理装置
EP1257772B1 (de) * 2000-02-25 2018-10-10 Glatt Gmbh Verfahren zur herstellung eines teilchenförmigen gutes
US20020120228A1 (en) * 2000-06-08 2002-08-29 Yuh-Fun Maa Powder compositions
AU2002366267B2 (en) * 2001-11-19 2007-05-10 Becton, Dickinson And Company Pharmaceutical compositions in particulate form
US7089681B2 (en) * 2002-11-26 2006-08-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method and apparatus for filtering and drying a product
JP2006515320A (ja) * 2002-12-31 2006-05-25 ラリー エル オーグスバーガー 活性クッション性成分を含有する医薬品剤形の製造方法
EP1794524B1 (en) * 2004-07-23 2012-01-18 Bayer Technology Services GmbH Sterile freezing, drying, storing, assaying and filling process (sfd-saf process) (pellet freeze-drying process for parenteral biopharmaceuticals)
JP2006177640A (ja) * 2004-12-24 2006-07-06 Ulvac Japan Ltd 凍結真空乾燥装置
TWI436789B (zh) * 2008-01-21 2014-05-11 Intervet Int Bv 含有藥學化合物的顆粒之冷凍乾燥方法及含有此顆粒的藥學包
TWI471127B (zh) * 2009-04-29 2015-02-01 Intervet Int Bv 供人類使用之口服崩解錠劑的製備方法、所製得之口服崩解錠劑、以及含有該口服崩解錠劑的包裝物

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Pandhare et al. REVIEW ON: LYOPHILIZATION PROCESS OF PHARMACEUTICALS.

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