KR20100102663A - 약학적 화합물이 함유된 입자의 동결 건조 방법 및 그러한 입자를 포함하는 의약품 팩 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약학적 화합물이 함유된 동결액을 포함하는 입자를 동결 건조하는 방법으로서, 바닥과 측벽을 구비한 열 전도성 용기를 제공하는 단계, 다층 입자를 포함하고 종횡비가 1 이상인 입자상으로 상기 용기를 충전하는 단계, 입자의 상층 위에 열원을 제공하는 단계로서, 상기 열원은 입자상의 상층을 향하는 표면을 가지고 이 표면의 복사 계수는 0.4 이상인 단계, 용기 중에 충전된 입자를 감압 하에 두는 단계, 적어도 용기 바닥과 상기 표면을 가열시켜 입자에 열을 공급하여 감압 하에 동결액의 승화를 지원하는 단계, 및 동결액이 승화된 후에 입자에의 열 공급을 중단하는 단계를 포함하는 동결 건조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 방법으로 얻은 하나 이상의 입자를 포함하는 용기를 포함하는 의약품 팩에 관한 것이다.

Description

약학적 화합물이 함유된 입자의 동결 건조 방법 및 그러한 입자를 포함하는 의약품 팩{METHOD FOR LYOPHILISING PARTICLES HAVING A PHARMACEUTICAL COMPOUND CONTAINED THEREIN AND A PHARMACEUTICAL PACK CONTAINING SUCH PARTICLES}
본 발명은 약학적 화합물이 함유된 동결액을 포함하는 입자를 동결 건조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 방법에 의해 얻은 하나 이상의 입자가 포함된 용기를 포함하는 의약품 팩에 관한 것이다.
EP 799613호로부터 그러한 방법 및 팩이 알려졌다. 특히, 전형적인 크기가 약 0.2 mm 내지 약 10 mm인 동결 입자를 얻는 방법이 개시되어 있으며, 입자들은 미생물로부터 유래한 하나 이상의 항원, 특히 전체로서의 생미생물 또는 사미생물, 또는 이들 미생물로부터 유도된 서브유닛을 약학적 화합물로서 포함한다. 이들 입자를, 임의의 유의적인 효능 손실 없이 0℃ 이상의 온도에서 장시간 동안 저장할 수 있는 입자를 얻기 위해 동결-건조("동결 건조")시킬 수 있다. 그러나, 기존 방법의 단점은, 입자 배취를 동결 건조하면 건조 단계 직전에 동결된 입자가 유효 함량과 관련하여 매우 균질하다고 하더라도, 종종 입자의 유효 함량이 비교적 넓게 분포하게 된다는 것이다. 이 외에도, 건조 단계 과정에서 입자 응집이 일어날 수 있다.
WO 2006/008006호로부터 약학적 화합물을 함유하는 입자의 동결 건조 방법이 알려져 있다. 균일한 건조 조건을 실현하고 입자 응집을 방지하기 위해서 건조할 입자를 유지하는 용기의 연속 진동이 권장된다. 그러나, 동결 건조된 입자의 기계적 안정성은 통상적으로 매우 높지 않기 때문에, 규칙적인 간격으로 입자 용기를 진동시킬 것을 제안한다. 이 방법의 중요한 단점은 입자 자체가 깨질 우려가 있으며 많은 미립자 물질이 생긴다는 것이다. 이 미립자 물질은 취급이 어렵다. 또한, 건조 과정에서 입자를 유지하는 용기를 진동시키기 위해서, 전체 동결 건조 장치를 진동시킨다. 이러한 이유로, 표준 장치를 사용할 수 없어서 이 방법은 경제적 측면에서 아주 매력적이지 않다.
본 발명의 목적은 종래 방법의 단점을 해소하거나 또는 적어도 감소시키는 것이다. 이를 위해서, 바닥과 측벽을 구비한 열 전도성 용기를 제공하는 단계, 다층 입자를 포함하고 종횡비가 1 이상인 입자상으로 상기 용기를 충전하는 단계, 입자의 상층 위에 열원을 제공하는 단계로서, 상기 열원은 입자상의 상층을 향하는 표면을 가지고 이 표면의 복사 계수는 0.4 이상인 단계, 용기 중에 충전된 입자를 감압 하에 두는 단계, 적어도 용기 바닥과 상기 표면을 가열시켜 입자에 열을 공급하여 감압 하에 동결액의 승화를 지원하는 단계, 및 동결액이 승화된 후에 입자에의 열 공급을 중단하는 단계를 포함하는 방법이 고안되었다.
본 발명에서, 동결 입자는 동결 건조된다. 이러한 의미에서 용어 "동결 입자"는 실온에서 액체인 입자 구성성분이 비액체 상태로 되고 따라서 동결액으로서 간주될 수 있다는 것을 의미한다. 그러한 상태는 결정질 상태, 비정질 상태 또는 이 둘의 혼합 상태일 수 있다. 동결 입자를 열전도성 용기, 예컨대 뚜껑은 없지만 상부가 열려있는 유형의 용기로 넣는다. 입자는 용기 중에서 입자의 다층, 통상적으로(반드시 필요한 것은 아니지만) 2-10층을 포함하는 상을 형성한다. 상의 종횡비, 즉 상의 폭과 상의 높이의 비는 1 미만이어서는 안된다. 이는 본 발명의 방법의 건조 성능(특히 효율)을 향상시키는 것으로 보인다. 그 다음 입자를 감압 하에 두고, 이후 적어도 용기의 바닥(용기는 적어도 전도를 통해서 입자에 열을 전달함)과 용기 위에 제공된 표면(표면은 복사를 통해서 입자에 열을 제공함)을 가열하여 입자에 열을 공급한다. 이 표면은 복사 계수가 0.4 이상, 바람직하게는 심지어 0.7 이상이다. 이 측면에서의 복사 계수(일반적으로 ε으로 표시됨)는 동일한 온도에서 완전흑체에 의해서 복사되는 에너지에 대한 표면에 의해 복사되는 에너지의 비이다. 이는 에너지를 흡수 및 복사하는 능력의 척도이다. 완전흑체는 ε = 1인 반면, 임의의 실제 표면 또는 사물의 ε는 < 1이다. 복사율은 수치값이며 단위를 가지지 않는다. 복사 계수가 0.4 이상이면, 가열된 표면이 비교적 다량의 열을 입자에 복사한다. 충분한 열을 제공하여, 동결액이 (당업계에 일반적으로 알려진 바와 같이) 감압 하에 승화되도록 한 다음, 입자를 건조한다(즉, 동결액의 상당 부분이 소실된다). 통상적으로 5% 미만, 바람직하게는 3% 미만, 더욱 더 바람직하게는 1.5% 미만의 잔여 수분 함량을 얻을 수 있다. 그러나, 약학적 화합물 및 입자의 목적하는 용도에 따라서 더 높은 함량이 만족스러울 수 있다. 잔여 수분 함량이 적당한 수준에 도달하면, 공정은 끝난 것으로 간주될 수 있다. 그 다음 입자의 온도 증가를 방지하기 위해서 입자에의 열 공급을 중단할 수 있다. 이 단계에서 동결액은 본 발명의 의미에서 승화된 것이라고 할 수 있지만, 동결액의 잔여 물질이 입자 중에 함유될 수 있다. 본 발명의 방법은 효과적이고 간단하며 경제적으로 매력적인 방법으로 생각되며, 매우 균일한 건조 성질을 제공한다. 건조 공정 과정에서 전혀 응집체가 형성되지 않거나, 또는 적어도 비교적 소량으로 응집체가 형성되는 동결 건조 입자를 얻을 수 있다.
본 발명은 각종 약학적 화합물과 함께 유리하게 사용될 수 있다. 그러한 화합물은, 예컨대 자연 자체로부터 얻어지거나 또는 재조합 기법을 통해 제조된, 미생물(예, 박테리아, 바이러스, 리케차, 원생동물 등) 또는 이로부터 유도된 서브유닛일 수 있지만, 이 화합물은 약물(예, 합성 약물)일 수도 있다. 동결 입자로 제제화되는 약물의 예는 특히 EP 0 695 171호 및 US 3,932,943호에서 잘 알려져 있다. 각 경우에, 특히 건조 과정의 물리적 특징에 속하는, 취득가능한 장점은 고 품질의 최종 생성물을 얻는데 중요하다.
동결 건조 과정에서의 복사선의 적용이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Drying Technology, Vol. 21 , No. 2, pp. 249-263, 2003]에는 건조할 화합물을 충분히 가열하기 위해 복사선을 사용할 수 있다고 개시되어 있다. 그러나, 이 문헌으로부터 복사선은 단지 전도의 대안이며 동일한 건조 결과를 제공한다는 것이 분명하다. 따라서, 청구항 1에 정의된 바와 같은 환경에서 전도(즉, 용기의 가열된 바닥과의 접촉을 통해 입자에 열을 제공)와 복사선의 병용이 미립자 물질을 건조하는데 있어서 실질적으로 다른 결과를 제공한다는 것, 즉, 응집체가 거의 또는 전혀 나타나지 않고 균일한 유효 함량을 제공할 수 있다 것은 출원인에게 놀라웠다.
구체예에서, 상기 상의 종횡비는 5 이상, 특히 10 이상이다. 이들 바람직한 비의 제공이 건조 품질의 손실 없이 현행 방법을 이용하여 더 높은 산출량을 얻을 수 있는 가능성을 제공하는 것으로 보인다.
용기의 바닥 및 측벽이 각각 입자상을 향하는 표면을 가지는 본 발명의 또 다른 구체예에서, 이들 표면 각각은 복사 계수가 0.4 이상, 특히 0.7 이상이다. 이렇게 하여, 용기가 전도를 통해서 뿐 아니라 복사를 통해서도 충분한 양의 열을 입자에 제공할 수 있다. 이러한 종류의 용기를 사용하면 매우 좋은 건조 결과를 얻을 수 있을 것으로 보인다. 바람직하게는, 열원의 복사 계수는 용기 바닥 및 측벽의 복사 계수와 같거나 또는 더 높다.
제1 가열판을 사용하여 용기 바닥을 가열하는 구체예에서, 입자의 상층 위에 열원으로서 제2 가열판을 사용한다. 이로 인해 본 발명의 어떤 장점도 잃지 않고 동결-건조 장치를 간단히 구성할 수 있다. 또한, 판은 고르게 가열되면 그 주변에 매우 균일하게 열을 복사할 수 있다는 점에서 유리하다. 예컨대 가열 테이프 또는 코일을 복사 가열 부재로서 사용하는 경우, 입자상의 각 부위에서 대략 동량의 복사선을 복사하는 복사원을 제공하는 것이 덜 쉽다.
제2 가열판이 본질적으로 제1 가열판과 동일한 구성을 가지는 추가의 구체예에서, 상층으로 향하는 제2 판의 측면에는 복사 계수가 0.4 이상인 재료를 구비한다. 이러한 방식으로, 표준 동결-건조 장치를 사용하여 본 발명의 장점을 얻을 수 있다. 일 구체예에서, 제2 가열판의 하면에 상기 복사 계수를 제공하는 코팅을 제공할 수 있다. 대안적으로, 제2 가열판의 하면에 상기 복사 계수를 가지는 추가 판을 제공할 수 있다. 코팅 또는 추가 판이 제2 가열판과 양호하게 열 접촉해야 함은 자명하다. 코팅의 경우 이는 내재된 것일 수 있다. 추가 판의 경우, 예컨대 열 전도성 아교의 사용, 용접과 같은 표면을 접합시키는 매우 치밀한 기계적 수단의 사용, 또는 임의의 다른 방법과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법을 이용하여, 양호하게 열 접촉시킬 수 있다.
추가 판이 사용되는 경우, 판을 플루오로중합체, 특히 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)으로 제조하는 것이 바람직하다. 판을 구성하기 위해 플루오로중합체를 사용하여, 비교적 싸지만 세척성이 매우 양호한 판을 제공할 수 있는데, 이는 약학물을 함유하는 입자를 동결 건조시키는 경우에 특히 유리하다.
일 구체예에서, 제2 가열판과 동일한 온도로 제1 가열판을 가열하여 입자에 열을 제공한다. 이는 동결 건조 공정을 쉽게 제어할 수 있게 한다. 또한, 제1 용기의 바닥과 동일한 온도로 제2 용기의 바닥을 가열하는 가열원으로서 제2 가열판을 사용할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 방법으로 얻어지는 하나 이상의 입자를 포함하는, 예컨대 바이얼, 관, 주사기, 블리스터 등의 용기를 포함하는 의약품 팩에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 항원(즉, 상응하는 면역체의 형성을 개시 및 매개하는 물질, 일반적으로, 본질적으로 생물학적 기술을 통해 얻거나 재조합 기법을 사용하여 얻어지는 미생물 및/또는 이로부터 유도가능한 서브유닛)을 함유하는 하나 이상의 동결 건조 입자를 내부에 포함하는 용기에 관한 것으로서, 이는 경구 또는 비경구 투여용 백신의 일부로서 재구성할 수 있다.
도 1은 개략적으로 도시된 동결 건조기이다.
도 2는 개략적으로 도시된 용기이다.
이하, 본 발명은 하기 실시예 및 도면을 사용하여 추가로 설명될 것이다.
실시예 1은 하나 이상의 의약물을 함유하는 동결 입자를 얻는 각종 방법을 개시한다.
실시예 2는 도 1(동결 건조기, 개략적으로 도시됨) 및 2(용기, 개략적으로 도시됨)과 함께 본 발명에 사용하기 위한 동결 건조 장치를 개시한다.
실시예 3은 동결 입자를 동결 건조하기에 적합한 방법과 얻을 수 있는 결과를 개시한다.
실시예 4는 각종 표면에 대한 복사 계수를 측정하기 위한 방법을 개시한다.
실시예 1
의약물을 포함하는 동결 입자를 제조하는 방법은 일반적으로 당업계에 알려져 있다. 이는, 특히 EP 799613호(AKZO Nobel NV에 양도), JP 09248177호(Snow Brand Milk Corp에 양도) 및 WO 2006/008006호(Bayer Technology Services GmbH에 양도)에 개시되어 있다. 또한, 그러한 입자를 동결 건조하여 "건조"된 안정한 입자를 얻을 수 있다는 것을 이들 문헌으로부터 알 수 있다. 나중에 제시한 참조 문헌에는 동결 입자를 제조하는 대안법이 언급되어 있다. 이들은 4면 23라인("당업계에 공지된 많은 방법이 있다…")에서부터 8면 13 라인("이 공정은 동결 과립 또는 펠릿을 제조하는데 적합하다")에 요약되어 있다. 이들 기존 방법 외에도, 약학적 화합물을 내부에 함유하는 동결 펠릿을 얻기 위한 여러가지 다른 방법이 알려져있으며, 이에 의해 구형 또는 다른 모양의 입자를 얻을 수 있다. 본 경우에, 본 발명자들은 JP 09248177호에 알려진 기법을 사용하여 평균 직경이 약 6 mm인 동결된 구형 펠릿을 얻었다. 1 내지 15 mm 크기, 특히 2 내지 10 mm 크기가 가장 일반적으로 사용된다. 액체는 원칙적으로 임의의 액체일 수 있다. 여러 경우에, 주요 액체 구성성분은 물이다. 일반적으로, 액체는 화합물의 제조 과정에서 약학적 화합물을 위한 담체이다. 그러나, 액체는 동결 입자를 얻기 위해 용이하게 처리될 수 있는 구성을 얻기 위한 매체로서 화합물에 또한 첨가될 수 있다. 약학적 화합물이 미생물 또는 이의 서브유닛인 경우, 액체는 종종 발효 브로스 또는 이의 일부, 예컨대 상청액(예, 화합물이 공업적 발효기로부터 생기는 경우) 또는 요막액(예, 화합물이 알에서의 발효로부터 생기는 경우)으로 실질적으로 이루어지고, 임의적으로, 예컨대 양호한 가공, 또는 저장 안정성과 같은 목적하는 궁극의 생성물 성질을 제공하기 위한 추가의 유체 및/또는 다른 구성성분을 포함한다.
실시예 2
도 1에 동결 건조기(동결 건조 장치)가 개략적으로 도시되어 있다. 그러한 동결 건조기는 예를 들어 Salm en Kipp(Breukelen, The Netherlands)로부터 입수가능한 Christ Epsilon 2-12D일 수 있다. 동결 건조기(1)는 하우징(2)과 복수의 선반(3)을 포함한다. Epsilon 2-12D는 4 + 1 선반을 포함하며, 편의상 이들 선반 중 3개(즉, 선반 3a, 3b 및 3c)를 도 1에 도시한다. 이들 각각의 선반에는 선반(3)의 고른 가열을 위한 가열 부재(5) (각각 도면 부호 5a, 5b 및 5c로 표시됨)가 구비되어 있다. 프로세싱 유닛(10)을 이용하여 가열을 조절한다. 하우징은, 하우징(2) 내에 적당히 낮은 압력을 제공하는 펌프 유닛(11)에 연결되어 있다. 특히 콘덴서를 포함하는, 냉각 유닛(12)을 사용하여 -60℃ 정도로 낮은 온도로 하우징 내부를 냉각시킬 수 있다. 선반(3a 및 3b)에는 그 바닥에 고정된 흑색 PTFE 판(8 및 8')이 구비되어 있다. 이들 판들의 복사 계수는 0.78이다. 흑색판과 선반을 긴밀히 접촉시켜, 이들 판을 사실상 선반 자체와 동일한 온도로 가온시킬 수 있다. 이런 방식으로, 판(8)은 선반(3) 이외의 가열원으로 할 수 있다.
선반 위에 용기(15 및 15')를 둔다. 이들 용기는 열전도성 재료, 이 경우 카본 블랙 충전된 폴리에틸렌테레프탈레이트로 이루어진다. 용기는 이들이 놓어젼 선반과 열 전도성 접촉한다. 용기는 동결 입자(30)로 충전되며, 따라서 각 용기 중에 팩킹된 입자상(29)을 형성한다. 선반을 가열하면, 용기의 가열된 바닥 및 측벽을 통해 그리고 각각 가열판(8 및 8')으로부터 복사에 의해 입자는 열을 수용할 수 있다. 도 2는 용기(15) 자체를 나타낸다. 각 용기는 바닥(21) 및 측벽(20)을 포함한다. 통상적으로, 용기는 폭과 길이가 약 20 내지 30 cm이고 높이가 약 4 cm이다. 용기 충전 후의 팩킹상의 높이는 통상 1.5 내지 3 cm이다. 이는 20/3
Figure pct00001
7 내지 약30/1.5 = 20의 상의 종횡비에 대한 전형적인 값을 유도한다.
본 실시예에서, 복사 계수가 높은 열원은 PTFE판 (8 및 8')이다. 대안적으로, 선반에 흑색 도료를 공급하여 복사 계수를 0.4 이상으로 할 수 있다. 또 다른 가능성은 선반(3) 표면(Epsilon 2-12D의 경우 스테인리스강으로 제조됨)을 화학적(예, 에칭) 및/또는 기계적(예, 샌딩 또는 샌드블라스팅)으로 개질시켜 적당한 복사 계수를 제공하는 것이다.
대안적인 동결 건조기에서 복사선을 통해서 용기(15)를 가열한다. 편리성과 속도로 인해 전도가 바람직하지만, 각 용기 아래의 복사 가열 부재를 통한 용기의 가열도 이용가능한 선택사항이다. 이 후, 가열 부재 아래 놓인 팩킹된 동결 입자상의 상층에 열을 제공하기 위해 동일한 가열기를 이용할 수 있다.
용기는 각종 열 전도성 재료, 예컨대 플라스틱, 유리, 금속 또는 심지어 복합재로 이루어질 수 있다. 용기는 상부가 열려 있어서 승화 기체가 팩킹상으로부터 쉽게 빠져나올 수 있는 것이 바람직하다. 그러나, 용기가 실질적으로 닫혀있고 오직 승화 물질을 방출시키기 위한 구멍을 덮개에 포함하는 경우에도 승화된 담체 액체를 용기로부터 성공적으로 제거할 수 있는 것으로 개시된다. 덮개를 구비한 용기의 장점은 덮게 자체가 복사성 열원으로서 작용할 수 있다는 것이다.
실시예 3
동결 건조된 입자를 얻기 위해서, 본 발명자들은 실시예 1에 언급된 방법과 실시예 2에 개시된 높은 복사 계수 표면을 가지는 열원을 구비한 Christ Epsilon 2-12D 동결 건조기를 사용하였다. 동결 입자를 얻기 위해서, 본 실시예에서는 생바이러스를 난으로부터 수거하였다. 일부 경우(즉, IB 및 ND 바이러스의 경우, 표 2 참조) 안정화제와 혼합된 바이러스를 함유하는 요막액을 구형 펠릿으로 동결시키고, 다른 경우(즉, 감보로 유형 바이러스, 표 2 참조) 균질화된 닭 배아 유체를, 여과 및 안정화제 첨가 후에, 구형 펠릿으로 동결시켰다. (온도가 약 -60℃인) 동결된 입자를 (실시예 2에 개시된 바와 같은) 용기에 넣어 종횡비가 약 15인 팩킹된 상을 얻었다. 그 다음 용기를 이미 약 -35℃의 온도로 만든 동결 건조기에 넣었다. 동결 건조기에서 다음의 동결-건조 사이클을 실시하였다(표 1).
단계 시간[h:m] 온도[℃] 진공[mbar]
동결 00:30 -35 1000
준비 00:20 -35 1000
초기 승화 00:10 -35 0.370
승화 1 03:00 40 0.370
승화 2 16:00 40 0.370
마감 단계 00:01 4 0.021
표 1에서 확인되는 바와 같이, 선반에 충전된 용기를 적재한 후에 먼저 선반을 30분 동안 -35℃의 온도에서 유지한다("동결" 단계). 이와 함께 입자를 -35℃의 온도로 한다. 압력은 대기압을 유지한다. 이 후, 선반 온도를 20분 동안 -35℃에서 안정화시키고, 압력은 여전히 대기압이다("준비"). 이 후, 압력을 10분 내에 0.370 mbar로 낮추고, 선반 온도는 -35℃로 유지한다("초기 승화"). 이들 조건 하에서, 동결액은 이미 승화하며 열원을 통해서 열을 입자에 공급한다. 그러나, 이들 조건 하의 승화 속도는 비교적 낮다. 승화 속도를 증가시키기 위해서, 선반을 3 시간 내에 40℃의 온도로 하고("승화 1") 16 시간 동안 그 온도를 유지한다("승화 2"). 압력을 0.370 mbar의 낮은 값으로 유지한다. 이후, 압력을 0.021 mbar로 추가로 감소시키면서 선반 온도를 4℃로 한다. 나중 단계는 1분이 걸린다("마감 단계") 이 후, 승화 공정이 완료되고 동결액의 약 98%가 입자로 남는다. 그 다음, 약 20℃의 온도의 건조 질소 가스를 압력이 대략 대기압이 될 때까지 동결 건조기에 넣는다. 이는 약 2 분이 소요된다. 그 다음, 출입구를 개방하여 건조 입자를 꺼낼 수 있다. 본 발명의 방법을 사용하면, 균질한 동결 건조 입자상과 같이 보일 수 있는 균질한 동결 건조 결과물을 얻을 수 있는 것을 확인할 수 있다. 동결 건조기를 개방한 후에, 입자 상에서 물이 응축되는 것을 방지하기 위해서 입자를 습한 환경에 두지 않는다. 특히, 건조 공기 대기의 수납실에서 입자를 작은 용기에 충전한다. 용기 충전 후에, 용기를 밀봉하고 추가 사용시까지 시원한 곳(4-8℃)에서 보관한다.
이러한 방식으로, 평균 직경이 약 6 mm이고 내부에 표 2에 제시된 바와 같은 약학적 화합물이 함유한 동결 건조된 구를 얻었다. 이들 동결 건조된 입자의 전체 조성, 특히 약학적 성분에 대한 담체 물질을 형성하는 화합물은 본질적으로 Intervet Nederland b.v.(Boxmeer, The Netherlands) (또한, 상응하는 생성물 명칭이 표 2에 제시되어 있음)로부터 얻을 수 있는 상응하는 백신의 동결 건조된 펠릿과 동일하다.
약학적 화합물 해당 인터벳 제품 입자당 활성 성분 용량
[log10 EID50]
전염성 기관지염 생바이러스, 균주 4-91 Nobilis IB 4/91 6.6
전염성 기관지염 생바이러스, 혈청형
매사츄세츠, Ma5		 Nobilis IB Ma5 6.5
전염성 기관지염 생바이러스, 혈청형
매사츄세츠, H120		 Nobilis IB H120 6.0
뉴캐슬병 생바이러스 Nobilis ND Clone 30 8.5
뉴캐슬병 생바이러스 Nobilis ND LaSota 9.0
전염성 낭병 생바이러스 Nobilis Gumboro 228E 4.2
전염성 낭병 생바이러스 Nobilis Gumboro D78 6.7
본 발명에 따른 방법은 동결 건조된 입자 중에 함유된 약학적 화합물로서 생바이러스를 사용하여 구체적으로 예시하였지만, 또 다른 미생물, 활성 분자, 미생물 서브유닛 또는 임의의 다른 약학적 화합물과 같은 또 다른 종류의 약학적 화합물을 입자 내에 함유하는 경우에도 본 발명의 장점, 특히 균일한 건조 결과를 얻을 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다.
동결 건조된 입자를 사용하여 의약품 팩을 제공한다. 이 팩은 하나 이상의 동결 건조된 입자 및 경우에 따라 다른 구성성분을 함유하는 용기(예, 유리 또는 플라스틱 바이얼)로 이루어진다. 동결 건조된 입자 중의 약학적 화합물은, 예컨대 입자 자체의 직접적인 경구 섭취에 의해 환자에게 투여될 수 있지만, 음용 또는 유체의 주사를 통한 비경구 투여(예, 피하, 근육내, 점막하 및 피내 투여)에 적합한 조성물이 얻어지도록 예를 들어 액체로 입자를 재구성할 수도 있다.
실시예 4
본 발명에서 복사율은 상이한 4가지 표면 온도, 즉 55, 60, 65 및 70℃에서 확립되는 평균 복사율이다. Advanced Fuel Research Inc.(East Hartford, CT, USA)의 모델 205WB와 같이 입수가능한 전용 복사율 측정 장비를 사용하여 복사율을 측정하였다. 그러나, 상기 장비는 매우 비싸다. 대안적으로, 일반적으로 알려진 바와 같이 복사율을 측정하는 매우 간단한 방법은 상기 표면과 복사율이 알려진 표면을 열전쌍으로 측정시 동일한 온도로 가열하는 것이다. 그 다음, 표준 적외선 고온계를 이용하여 2 표면의 온도를 읽는다. 2개의 적외선 온도 측정값의 차이는 표면 복사율의 차이에 기인한다(또한 문헌[Applied Optics, Vol. 13, No 9, September 1974] 참조). 본 발명자들은 실험에 사용하기 위한 각종 유형의 표면의 복사 계수를 얻기 위해 이 방법을 선택한다. 얻을 수 있는 결과는 표 3에 제시되어 있다.
각종 표면의 복사 계수
표면 복사 계수[-]
얼음 0.96
유리 0.92
카본 블랙 도료 0.88
스테인리스강 0.22
연마 스테인리스강 0.11
에칭 스테인리스강 0.25
샌드블라스팅 스테인리스강 0.40
샌드블라스팅 및 에칭 스테인리스강 0.49
PTFE(평활 표면) 0.78
복사 계수가 0.4 이상인 표면을 이용하면 본 발명의 방법의 장점을 얻을 수 있을 것으로 보인다. 실제로, 얼음은 일반적으로 동결 건조기의 판에 사용되는 온도에서 승화하거나 또는 심지어 녹기 때문에 매우 실용적인 선택사항은 아니다.

Claims (11)

  1. 약학적 화합물이 함유된 동결액을 포함하는 입자를 동결 건조시키는 방법으로서,
    - 바닥과 측벽을 구비한 열 전도성 용기를 제공하는 단계,
    - 다층 입자를 포함하고 종횡비가 1 이상인 입자상으로 상기 용기를 충전하는 단계,
    - 입자의 상층 위에 열원을 제공하는 단계로서, 상기 열원은 입자상의 상층을 향하는 표면을 가지고 이 표면의 복사 계수는 0.4 이상인 단계,
    - 용기 중에 충전된 입자를 감압 하에 두는 단계,
    - 적어도 용기 바닥과 상기 표면을 가열시켜 입자에 열을 공급하여 감압 하에 동결액의 승화를 지원하는 단계,
    - 동결액이 승화된 후에 입자에의 열 공급을 중단하는 단계를 포함하는 동결 건조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 표면의 복사 계수가 0.7 이상인 열원이 제공되는 것이 특징인 동결 건조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 입자상의 종횡비는 5 이상, 특히 10 이상인 것이 특징인 동결 건조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 용기의 바닥 및 측벽이 각각 입자상을 향하는 표면을 구비하며, 이들 표면 각각은 복사 계수가 0.4 이상, 특히 0.7 이상인 것이 특징인 동결 건조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 용기 바닥은 제1 가열판을 사용하여 가열하고, 입자의 상층 위에 열원을 제공하기 위해 제2 가열판을 사용하는 것이 특징인 동결 건조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 제2 가열판이 본질적으로 제1 가열판과 동일한 구성을 가지며, 상층을 향하는 제2 가열판의 측면에는 복사 계수가 0.4 이상인 재료가 구비되어 있는 것이 특징인 동결 건조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 제2 가열판의 하면에는 상기 복사 계수를 제공하는 코팅이 구비되어 있는 것이 특징인 동결 건조 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 제2 가열판의 하면에는 상기 복사 계수를 가지는 추가의 판이 구비되어 있는 것이 특징인 동결 건조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 추가의 판은 플루오로중합체, 특히 폴리테트라플루오로에틸렌으로 제조되는 것이 특징인 동결 건조 방법.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 입자에 열을 공급하기 위해서 상기 제1 가열판을 제2 가열판과 동일한 온도로 가열하는 것이 특징인 동결 건조 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 방법에 의해 얻어지는 하나 이상의 입자를 함유하는 용기를 포함하는 의약품 팩.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI436789B (zh) * 2008-01-21 2014-05-11 Intervet Int Bv 含有藥學化合物的顆粒之冷凍乾燥方法及含有此顆粒的藥學包
JP5530327B2 (ja) * 2010-10-06 2014-06-25 中村科学工業株式会社 プラスチック材料の水分除去方法
EP2578976A1 (en) * 2011-10-06 2013-04-10 Sanofi Pasteur Sa Rotary drum for use in a vacuum freeze-dryer
US10183968B2 (en) 2011-10-31 2019-01-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of preparing lyophilized spherical-shaped pellets of biological materials
US20140017318A1 (en) * 2012-07-10 2014-01-16 Kevin O'Connell Method to produce a medicinal product comprising a biologically active protein and the resulting product
WO2014029783A1 (en) * 2012-08-20 2014-02-27 Chr. Hansen A/S Method for freeze drying a bacteria-containing concentrate
US9314519B2 (en) 2012-08-21 2016-04-19 Intervet Inc. Liquid stable virus vaccines
US9393298B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Intervet Inc. Liquid stable bovine virus vaccines
US9480739B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Intervet Inc. Bovine virus vaccines that are liquid stable
JP6025649B2 (ja) * 2013-04-26 2016-11-16 共和真空技術株式会社 凍結乾燥用の棚及びその棚を用いた凍結乾燥装置
US9121637B2 (en) * 2013-06-25 2015-09-01 Millrock Technology Inc. Using surface heat flux measurement to monitor and control a freeze drying process
AR097762A1 (es) 2013-09-27 2016-04-13 Intervet Int Bv Formulaciones secas de vacunas que son estables a temperatura ambiente
WO2015057540A1 (en) 2013-10-16 2015-04-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of microwave vacuum drying spherical-shaped pellets of biological materials
AR099470A1 (es) 2014-02-17 2016-07-27 Intervet Int Bv Vacunas de virus de aves de corral líquidas
TWI670085B (zh) 2014-02-19 2019-09-01 荷蘭商英特威國際公司 液體穩定之豬病毒疫苗
WO2015162273A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Bv A method to dry multiple individual frozen bodies and a system for applying this method
JP6659591B2 (ja) 2014-06-09 2020-03-04 テルモ ビーシーティー、インコーポレーテッド 凍結乾燥
EP3009354A1 (en) * 2014-10-15 2016-04-20 F. Hoffmann-La Roche AG Method for providing in a primary packaging container a dried solid product containing an active pharmaceutical ingredient
US10331650B2 (en) * 2014-12-31 2019-06-25 International Business Machines Corporation Updating web files based on detected legacy model file changes
US10605527B2 (en) 2015-09-22 2020-03-31 Millrock Technology, Inc. Apparatus and method for developing freeze drying protocols using small batches of product
JP2019533995A (ja) 2016-10-05 2019-11-28 ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー 強力な生ワクチンとして使用するための安定に脱水された原生動物を提供する凍結乾燥方法
CN106440672A (zh) * 2016-11-23 2017-02-22 重庆市万盛区军均林业开发有限公司 一种柠檬速冻烘干系统
CN110476031A (zh) * 2017-04-04 2019-11-19 日东电工株式会社 冷冻干燥体的制造方法及其制造装置
JP2019002652A (ja) * 2017-06-19 2019-01-10 株式会社島川製作所 真空加熱炉
US10793327B2 (en) 2017-10-09 2020-10-06 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization container and method of using same
JP7071582B2 (ja) * 2018-04-05 2022-05-19 ペヒナッツ・トルステン 凍結乾燥システム及びそのための方法
US11828535B2 (en) * 2018-06-29 2023-11-28 Universiteit Gent Freezing, drying and/or freeze-drying of product dose units
BR112021006668A2 (pt) 2018-10-15 2021-07-06 Aprecia Pharmaceuticals LLC método e sistema para formar uma forma de dosagem dentro de uma embalagem
CA3130700A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization container fill fixture, system and method of use
US10786428B1 (en) * 2019-04-02 2020-09-29 Automated Assembly Corporation Method of making a blister package lid
CN110332772A (zh) * 2019-07-14 2019-10-15 安徽欧瑞达电器科技有限公司 一种高温热水无循环风机烘干房
US11047621B2 (en) * 2019-10-22 2021-06-29 Harvey Rideout Heated outdoor storage assembly
US11732964B2 (en) * 2020-04-15 2023-08-22 Navinta Iii Inc Lyophilization promoting element
US20230122361A1 (en) * 2021-10-20 2023-04-20 DSM Sales & Manufacturing, Inc. Freeze-drying systems and methods

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2441730A (en) * 1944-05-30 1948-05-18 Us Director Of The Office Of S Method and means for preservation of blood plasma and the like by freezing and drying
USRE28965E (en) * 1962-03-08 1976-09-21 Pennwalt Corporation Flow through type drying apparatus
GB1195363A (en) * 1966-06-17 1970-06-17 Struthers Scientific Int Corp Freeze Drying
US3313032A (en) * 1966-07-28 1967-04-11 George J Malecki Freeze-drying process and apparatus
US3486907A (en) * 1966-12-15 1969-12-30 Procter & Gamble Method of freeze drying coffee extracts
CH468606A (fr) * 1966-12-23 1969-02-15 Nestle Sa Appareil de cryodessiccation
US3462849A (en) * 1967-10-09 1969-08-26 Pillsbury Co Freeze-drying of porous materials during storage
US3545097A (en) * 1968-12-09 1970-12-08 Pennwalt Corp High thermal conductivity plastic tray for freeze drying of products
US3932943A (en) * 1970-08-14 1976-01-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method of preparation of lyophilized biological products
US3731392A (en) * 1971-02-25 1973-05-08 H Gottfried Continuous freeze dryer
US4096283A (en) * 1976-11-08 1978-06-20 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Method of compacting freeze-dried particulate foods
NZ226170A (en) 1987-09-18 1990-07-26 Ethicon Inc Stable freeze-dried pharmaceutical composition containing epidermal growth factor
JPH01176221A (ja) * 1987-12-29 1989-07-12 Furukawa Electric Co Ltd:The 酸化物系超電導粉体の製造方法
US5230162A (en) * 1992-06-26 1993-07-27 Oyler Jr James R Systems and methods for the deliquification of liquid-containing substances by flash sublimation
SE9202196D0 (sv) * 1992-07-17 1992-07-17 Sandvik Ab Method of manufacturing whiskerreinforced ceramics
JPH06172177A (ja) * 1992-12-10 1994-06-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd トリメトレキセートの凍結乾燥製剤
JPH0739907B2 (ja) * 1993-03-04 1995-05-01 幸雄 佐原 凍結乾燥装置
DK0695171T3 (da) 1993-04-28 1997-06-02 Akzo Nobel Nv Lyosfærer indeholdende gonadotropin
IL120202A (en) * 1996-03-07 2001-03-19 Akzo Nobel Nv Container with freeze-dried vaccine components
JPH09248177A (ja) 1996-03-18 1997-09-22 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 乾燥微生物菌体の製造法
US5937536A (en) * 1997-10-06 1999-08-17 Pharmacopeia, Inc. Rapid drying oven for providing rapid drying of multiple samples
JP2001012856A (ja) 1999-06-28 2001-01-19 Hitachi Chemical Techno-Plant Co Ltd 熱処理装置
EP1257772B1 (de) * 2000-02-25 2018-10-10 Glatt Gmbh Verfahren zur herstellung eines teilchenförmigen gutes
US20020120228A1 (en) * 2000-06-08 2002-08-29 Yuh-Fun Maa Powder compositions
AU2002366267B2 (en) * 2001-11-19 2007-05-10 Becton, Dickinson And Company Pharmaceutical compositions in particulate form
US7089681B2 (en) * 2002-11-26 2006-08-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method and apparatus for filtering and drying a product
JP2006515320A (ja) * 2002-12-31 2006-05-25 ラリー エル オーグスバーガー 活性クッション性成分を含有する医薬品剤形の製造方法
EP1794524B1 (en) * 2004-07-23 2012-01-18 Bayer Technology Services GmbH Sterile freezing, drying, storing, assaying and filling process (sfd-saf process) (pellet freeze-drying process for parenteral biopharmaceuticals)
JP2006177640A (ja) * 2004-12-24 2006-07-06 Ulvac Japan Ltd 凍結真空乾燥装置
TWI436789B (zh) * 2008-01-21 2014-05-11 Intervet Int Bv 含有藥學化合物的顆粒之冷凍乾燥方法及含有此顆粒的藥學包
TWI471127B (zh) * 2009-04-29 2015-02-01 Intervet Int Bv 供人類使用之口服崩解錠劑的製備方法、所製得之口服崩解錠劑、以及含有該口服崩解錠劑的包裝物

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Publication number Publication date
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