CN101910135A - 喹啉衍生物和它们作为杀真菌剂的用途 - Google Patents

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Abstract

下述通式的化合物，其中取代基如权利要求1中所定义，用作杀真菌剂。

Description

喹啉衍生物和它们作为杀真菌剂的用途
本发明涉及新颖的喹啉基氧基链烷酸酰胺，制备它们的方法，涉及包含它们的组合物，还涉及使用它们来抗击真菌，特别是植物的真菌侵染的方法。
某些喹啉基氧基链烷酸酰胺衍生物和它们作为农业用和园艺用杀菌剂的用途公开于例如WO 04/047538中。
本发明涉及提供特定的经取代的喹啉-6-基氧基链烷酸酰胺，主要用作植物杀真菌剂。
因此，根据本发明提供通式I的化合物
Figure BPA00001182276500011
其中
Q1是氢、C1-4烷基、三-C1-4烷基甲硅烷基、羟基-C1-6烷基、烷氧基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基或卤素，
Q2和Q3，相互独立地是氢、C1-3烷基、卤代-C1-3烷基或卤素，
R1是C1-4烷基、卤代(C1-4)烷基、C3-4环烷基、C1-4烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、C3-4-环烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、卤代(C1-4)烷硫基、卤代(C1-4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-4)烷基磺酰基、C3-4环烷硫基、C3-4环烷基亚磺酰基或C3-4环烷基磺酰基，
R2是氢、C1-6烷基、C3-4环烷基、C2-8烯基、氰基、羟基、C1-4烷氧基、卤代(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基或苄氧基(C1-4)烷基，其中所述苯基环任选用C1-4烷氧基取代，
R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf，相互独立地是氢、C1-6烷基、卤素、卤代(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、C3-5烯氧基(C1-4)烷基、C3-5炔氧基-C1-4-烷基、C2-5烯基或C2-5炔基、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C3-5烯氧基、C3-5炔氧基或C1-4烷氧羰基，或者
RaRb、RcRd或ReRf可以一起形成3至8元的碳环或含有选自硫、氧和NRo的杂原子的杂环，其中Ro是氢或任选经取代的C1-6烷基，其中所述碳环或杂环任选用卤代或C1-4烷基取代，
X是(CO)、(CO)O、O(CO)、O或S(O)t，其中t是0、1或2，或X是NH或N(C1-6)烷基，
p、r和s，相互独立地是0或1，
q是0、1或2，
R4是氢、任选经取代的C1-6烷基、甲酰基、氰基、任选经取代的C2-6烯基，或-C≡C-R5，其中
R5是氢，C1-8烷基，其任选用下述基团取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷氧基、氰基、C1-4烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、一-或二(C1-4)烷基氨基羰基氧基、三(C1-4)烷基甲硅烷基氧基或-S(O)g(C1-6)烷基，其中g是0、1或2，或
R5是C3-6环烷基，其任选用下述基团取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷氧基、氰基、C1-4烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、一-或二(C1-4)烷基氨基羰基氧基、三(C1-4)烷基甲硅烷基氧基或-S(O)g(C1-6)烷基，其中g是0、1或2，或
R5是C3-6环烷基(C1-4)烷基，其中所述烷基和/或环烷基部分任选用下述基团取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷氧基、氰基、C1-4烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、一-或二(C1-4)烷基氨基羰基氧基、三(C1-4)烷基甲硅烷基氧基或-S(O)g(C1-6)烷基，其中g是0、1或2，或
R5是任选经取代的芳基、任选经取代的芳基(C1-4)烷基、任选经取代的芳氧基(C1-4)烷基、任选经取代的杂芳基或任选经取代的杂芳基(C1-4)烷基或任选经取代的杂芳氧基(C1-4)烷基，其中这些杂芳基含有选自硫、氧或NR000的杂原子，其中R000是氢或任选经取代的C1-6烷基，或
R4是任选经取代的C3-6环烷基、任选经取代的C5-6环烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基或任选经取代的5-至8-元环，其任选地含有选自硫、氧或NR0的杂原子，其中Ro是氢或任选经取代的C1-6烷基，或
R2和R3可以一起形成5-或6-元环，其任选用下述基团取代：卤素、C1-4烷基、一-或二-(C1-4)烷基氨基羰基，和任选地含有选自硫、氧和NR00的杂原子，其中R00是C1-4烷基，其任选用下述基团取代：卤素、C1-6烷氧基或氰基，或R00是苯基，其任选用下述基团取代：硝基、C1-4烷基、卤代(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基或杂芳基，或
R2和R3可以一起形成任选经取代的6，6-元双环，
L是硫或氧，和
所述式I的化合物的盐和N-氧化物。
本发明的化合物含有至少一个不对称碳原子并可以作为对映异构体(或作为非对映异构体的对)或作为它们的混合物存在。所以，通式(I)的化合物能够作为外消旋体、非对映异构体或单个对映异构体存在，并且本发明包括所有比例的所有可能的异构体或异构体混合物。可以预期的是：对任意给定化合物，一种异构体可以比另一种异构体更具杀真菌活性。
所述式I的化合物的N-氧化物优选是指由喹啉部分形成的N-氧化物。
所述式I的化合物能够形成的盐优选是这些化合物与酸相互作用所形成的那些。术语“酸”包括无机酸比如氢卤酸、硫酸、磷酸等以及有机酸，优选常用的链烷酸，例如甲酸、乙酸和丙酸。
除非另有说明，烷氧基、烷硫基等的烷基和烷基部分，适宜地含有1至8个，一般的1至3个，直链或支链形式的碳原子。实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基和正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。在烷基部分含有5或6个碳原子的情况下，实例是正戊基和己基。烷基和烷基部分的适宜可选取代基的实例包括卤代、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基(C1-4)烷氧基、C3-5烯基和C3-5炔基、氰基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基。在所述可选取代基是卤代的情况下，该卤代烷基或卤代烷基部分一般是一氯甲基、一氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氯甲基或三氟甲基。
优选地，除非另有说明，烷氧基、烷硫基等的烷基和烷基部分，适宜地含有1至8个，一般的1至3个，直链或支链形式的碳原子。实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基和正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。在烷基部分含有5或6个碳原子的情况下，实例是正戊基和己基。烷基和烷基部分的适宜可选取代基包括卤代、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基(C1-4)烷氧基、C3-5烯基和C3-5炔基和氰基。
除非另有说明，烯基和炔基部分还适宜地含有2至6个，一般的2至4个，直链或支链形式的碳原子。实例是烯丙基、乙炔基和炔丙基。可选取代基包括卤代、烷氧基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基。
卤代包括氟、氯、溴和碘。
优选地，除非另有说明，烯基和炔基部分还适宜地含有2至6个，一般的2至4个，直链或支链形式的碳原子。实例是烯丙基、乙炔基和炔丙基。可选取代基包括卤代和烷氧基。
芳基通常是苯基，但是还包括萘基、蒽基和菲基。杂芳基一般是含有一个或多个硫、氧或NR部分作为杂原子的5-至8-元芳族环，其可以稠合至一个或多个其它芳族或杂芳族环，比如苯环。实例是噻吩基、呋喃基、吡咯基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噻唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基和喹喔啉基和，在合适的情况下，其N-氧化物和盐。碳环一般地含有3至8个碳原子，并且包含优选含有3至6个，或更优选3或4个碳原子的环烷基，和具有5或6个碳原子的环烯基。这些环烯基环可以含有1或2个双键。该碳环还可以含有比如氧、氮或硫的杂原子。实例是吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、二噁烷基、呋喃基、吡喃基、噻吩基和噻喃基。
任意的芳基、杂芳基、碳环和杂环含义都是任选经取代的。除非另有说明，可以存在的取代基包括一个或多个下述基团：卤代，羟基，巯基，C1-6烷基(特别是甲基和乙基)，C2-6烯基(特别是烯丙基)，C2-6炔基(特别是炔丙基)，C1-6烷氧基(特别是甲氧基)，C2-6烯氧基(特别是烯丙基氧基)，C2-6炔氧基(特别是炔丙基氧基)，卤代(C1-6)烷基(特别是三氟甲基)，卤代(C1-6)烷氧基(特别是三氟甲氧基)，-S(O)m(C1-6)烷基，其中m是0、1或2和该烷基任选用卤代取代，羟基(C1-6)烷基，C1-4烷氧基(C1-4)烷基，C1-4烷氧基(C1-4)烷氧基，C3-6环烷基，C3-6环烷基(C1-4)烷基，任选经取代的芳基(特别是任选经取代的苯基)，任选经取代的杂芳基(特别是任选经取代的吡啶基或嘧啶基)，任选经取代的芳氧基(特别是任选经取代的苯氧基)，任选经取代的杂芳氧基(特别是任选经取代的吡啶基氧基或嘧啶基氧基)，任选经取代的-S(O)m芳基，其中m是0、1或2(特别是任选经取代的苯硫基)，任选经取代的-S(O)m杂芳基，其中m是0、1或2(特别是任选经取代的吡啶基硫基或嘧啶基硫基)，任选经取代的芳基(C1-4)烷基(特别是任选经取代的苄基，任选经取代的苯乙基和任选经取代的苯基正丙基)其中该烷基部分任选用羟基取代，任选经取代的杂芳基(C1-4)烷基(特别是任选经取代的吡啶基-或嘧啶基(C1-4)烷基)，任选经取代的芳基(C2-4)烯基(特别是任选经取代的苯基乙烯基)，任选经取代的杂芳基(C2-4)烯基(特别是任选经取代的吡啶基乙烯基或嘧啶基乙烯基)，任选经取代的芳基(C1-4)烷氧基(特别是任选经取代的苄氧基和苯乙基氧基)，任选经取代的杂芳基(C1-4)烷氧基(特别是任选经取代的吡啶基(C1-4)烷氧基或嘧啶基(C1-4)烷氧基)，任选经取代的芳氧基(C1-4)烷基(特别是苯氧基甲基)，任选经取代的杂芳氧基-(C1-4)烷基(特别是任选经取代的吡啶基氧基-或嘧啶基氧基(C1-4)烷基)，任选经取代的-S(O)m(C1-4)烷基芳基，其中m是0、1或2(特别是任选经取代的苄基硫基和苯乙基硫基)，任选经取代的-S(O)m(C1-4)烷基杂芳基，其中m是0、1或2(特别是任选经取代的吡啶基(C1-4)烷硫基或嘧啶基(C1-4)烷硫基)，任选经取代的-(C1-4)烷基S(O)m芳基，其中m是0、1或2(特别是苯硫基甲基)，任选经取代的-(C1-4)烷基S(O)m杂芳基，其中m是0、1或2(特别是任选经取代的吡啶基硫基(C1-4)烷基或嘧啶基硫基(C1-4)烷基)，酰氧基，包括C1-4烷酰氧基(特别是乙酰氧基)和苯甲酰氧基，氰基，异氰基，氰硫基，异硫氰基，硝基，NRgRh，-NHCORg，-NHCONRgRh，-CONRgRh，-CO2Rg，-SO2Ri，-OSO2Ri，-CORg，-CRg＝NRh或-N＝CRgRh，其中Ri是C1-4烷基、卤代(C1-4)烷基、C1-4烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、C3-6环烷基(C1-4)烷基、苯基或苄基，该苯基和苄基任选用卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，而Rg和Rh独立地是氢、C1-4烷基、卤代(C1-4)烷基、C1-4烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、C3-6环烷基(C1-4)烷基、苯基或苄基，该苯基和苄基任选用卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。
优选，在所述式(1)的化合物中，Q1是氢，C1-4烷基，卤代(C1-4)烷基，羟基(C1-4)烷基或三-C1-3烷基甲硅烷基，Q2和Q3相互独立地是氢，C1-3烷基或卤素，R1是C1-4烷基，(C1-4)烷氧基或(C1-4)烷硫基，R2是氢，R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf，相互独立地是氢，C1-6烷基，卤代(C1-6)烷基，羟基(C1-6)烷基，C2-4烯基或C2-4炔基，卤素，氰基，羟基或(C1-4)烷氧基，C3-5烯氧基或C3-5炔氧基，或Ra和Rb可以一起形成3至8元碳环，X是(CO)或O，p、r和s，相互独立地是0或1，q是0、1或2，R4是氢，C1-6烷基，C1-6烷基，其被如下基团取代：卤代，羟基，C1-4烷氧基，C3-5烯氧基或C3-5炔氧基，C1-4烷氧基(C1-4)烷氧基，C3-5烯基，C3-5炔基或氰基，或R4是甲酰基，氰基或-C ≡C-R5，其中R5是氢或C1-4烷基或C1-4烷基，其被如下基团取代：卤代，羟基，C1-4烷氧基，C3-5烯氧基或C3-5炔氧基，C1-4烷氧基(C1-4)烷氧基或氰基，和L是氧。
更优选，Q1是氢，甲基，乙基，氟甲基，羟基甲基，或三甲基甲硅烷基，Q2和Q3相互独立地是氢，甲基，氟，氯或溴，R1是乙基，甲氧基或甲硫基，R2是氢，R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf，相互独立地是氢，C1-4烷基，卤代(C1-4)烷基，羟基(C1-4)烷基，C2-3炔基，C3-5烯氧基或C3-5炔氧基，氰基或(C1-3)烷氧基，或Ra和Rb可以一起形成3或4元碳环，X是(CO)或O，p、r和s，相互独立地是0或1，q是0、1或2，R4是氢，C1-6烷基，卤代(C1-4)烷基，羟基(C1-4)烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C3-5烯氧基或C3-5炔氧基，甲酰基，氰基或-C≡CR5，其中R5是氢、甲基、乙基、甲氧基甲基、烯丙基氧基甲基或炔丙基氧基甲基和L是氧。
甚至更优选，Q1是氢，甲基，氟甲基，羟基甲基或三甲基甲硅烷基，Q2和Q3相互独立地是氢，甲基，氟，氯或溴，R1是乙基，甲氧基或甲硫基，R2是氢，R3是(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf，相互独立地是氢，C1-3烷基，卤代(C1-3)烷基，羟基(C1-3)烷基，C2-3炔基，甲氧基，烯丙基氧基，炔丙基氧基或氰基，或Ra和Rb可以一起形成3或4元碳环，X是O，p，q、r和s，相互独立地是0或1，R4是氢，C1-4烷基，特别是甲基，氟(C1-3)烷基，特别是氟甲基，羟基(C1-3)烷基，C1-3烷氧基-C1-3烷基，特别是甲氧基甲基和乙氧基甲基，C3-5烯氧基，特别是烯丙基氧基，或C3-5炔氧基，特别是炔丙基氧基，甲酰基，氰基或-C≡CR5，其中R5是氢、甲基、甲氧基甲基、烯丙基氧基甲基或炔丙基氧基甲基和L是氧。
在所述式(1)的化合物的一个优选组中，RaRb、RcRd或ReRf可以一起形成3至8元的碳环或含有选自硫或氧的杂原子的杂环。
在所述式(1)的化合物的一个优选组中，R4是C3-6环烷基或C3-6环烷基，其被下述基团取代：C1-3烷基、羟基甲基、甲酰基、氰基、C2-4烯基或C2-4炔基。
更优选，R4是环丁基或环丁基，其被下述基团取代：C1-3烷基，特别是甲基，羟基甲基，甲酰基，氰基，C2-4烯基，特别是乙烯基，或C2-4炔基，特别是乙炔基。
在所述式(1)的化合物的一个优选组中，Q1是氢、甲基、羟基甲基、氟甲基或三甲基甲硅烷基。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1、Q2和Q3是氢。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢和Q2是氟、氯或溴。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是氟、氯或溴和Q3是氢。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是氟和Q3是氟。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是氟或氯和Q3是氢。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是氟和Q3是甲基。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是氯和Q3是氢。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是氟和Q3是氢。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢和Q3是氟。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q3是氟和Q2是氢。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢和Q2是甲基。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是甲基和Q3是氢。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是甲基和Q3是氟。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢和R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中p、q和r是0，s是1，Re和Rf是甲基或乙基，和R4是乙炔基、丙炔基、甲氧基甲基乙炔基、乙氧基甲基乙炔基、甲氧基乙基乙炔基、烯丙基氧基甲基乙炔基或炔丙基氧基甲基乙炔基。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢和R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf相互独立地是氢、甲基或氰基，X是O，p、r和s是0或1，q是0、1或2和R4是氢、甲基、甲氧基甲基、甲酰基、氰基、乙烯基或乙炔基，或Ra和Rb可以一起形成亚丙基链，从而与它们所联接的碳原子一起完成环丁基环。
更优选，Q1是氢和R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra和Rb是甲基，p是1，q是0，r是0，s是1，Re和Rf是氢和R4是氢。
更优选，Q1是氢和R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra和Rb一起形成亚丙基链，从而与它们所联接的碳原子一起完成环丁基环，p是1，q是0，r是0，s是1，Re和Rf是氢和R4是氢。
更优选，Q1是氢和R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra和Rb一起形成亚丙基链，从而与它们所联接的碳原子一起完成环丁基环，p是1，q是0，r是0，s是0，和
R4是氢、C1-4烷基、氟(C1-3)烷基、羟基(C1-3)烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C3-5烯氧基或C3-5炔氧基、甲酰基、氰基或-C≡CR5，其中R5是氢。
甚至更优选，Q1是氢和R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra和Rb一起形成亚丙基链，从而与它们所联接的碳原子一起完成环丁基环，p是1，q是0，r是0，s是0，和R4是氢、甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、烯丙基氧基甲基或炔丙基氧基甲基、甲酰基、氰基或-C≡CR5，其中R5是氢。
更优选，Q1是氢和R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra是甲基，Rb是氰基，p是1，Rc和Rd是氢，q是1，X是O，r是1，Re和Rf是氢，s是1，和R4是氢、甲基、乙烯基或乙炔基。
更优选，Q1是氢和R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra是甲基，Rb是氰基，p是1，Rc和Rd是氢，q是1，X是O，r是1，s是0，和R4是氢、甲基。
更优选，Q1是氢和R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra是甲基，Rb是乙炔基，p是1，Rc和Rd是氢，q是1，X是O，r是1，Re和Rf是氢，s是1，和R4是氢、甲基、乙烯基或乙炔基。
更优选，Q1是氢和R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra是甲基，Rb是乙炔基，p是1，Rc和Rd是氢，q是1，X是O，r是1，s是0，和R4是氢、甲基。
更优选，Q1是氢和R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra是甲基，Rb是乙炔基，p是1，Rc和Rd是氢，q是0，r是0，s是0，和R4是甲酰基或乙炔基。
更优选，Q1是氢和R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra和Rb一起形成亚丙基链，从而与它们所联接的碳原子一起完成环丁基环，p是1，Rc和Rd是氢，q是1，X是O，r是1，Re和Rf是氢，s是1，和R4是氢、甲基、乙烯基或乙炔基。
更优选，Q1是氢和R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra和Rb是乙炔基，p是1，q是0，r是0，s是1，Re和Rf是氢和R4是氢。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，p是1，r是0和s是1，q是1。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，p是1，r是0和s是0，q是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，p是1，r是0和s是0，q是1。
更优选，Q1是氢和R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra是甲基，Rb是羟基(C1-3)烷基，C1-3烷氧基(C1-3)烷基，C3-4烯氧基(C1-3)烷基，C3-4炔氧基-C1-3-烷基，p是1，Rc和Rd是氢，q是1，X是O，r是1，s是0，和R4是羟基(C1-3)烷基、C1-3烷氧基(C1-3)烷基、C3-4烯氧基(C1-3)烷基、C3-4炔氧基-C1-3-烷基。
更优选，Q1是氢和R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra是甲基，Rb是羟基甲基，C1-3烷氧基甲基，特别是甲氧基甲基，C3-4烯氧基甲基，特别是烯丙基氧基甲基，C3-4炔氧基甲基，特别是炔丙基氧基甲基，p是1，Rc和Rd是氢，q是1，r是0，s是0，和R4是羟基甲基，C1-3烷氧基甲基，特别是甲氧基甲基，C3-4烯氧基甲基，特别是烯丙基氧基甲基，C3-4炔氧基甲基，特别是炔丙基氧基甲基。
更优选，Q1是氢和R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra是甲基，Rb是甲酰基，p是1，Rc和Rd是氢，q是1，X是O，r是1，s是0，和R4是氢、C1-4烷基、C3-5烯基或C3-5炔基。
更优选，Q1是氢和R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra是甲基，Rb是甲酰基，p是1，Rc和Rd是氢，q是1，X是O，r是1，s是0，和R4是氢，甲基，乙基，C3-4烯基，特别是烯丙基，或C3-4炔基，特别是炔丙基。
更优选，Q1是氢和R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra是甲基，Rb是甲酰基，p是1，q是0，r是0，s是0，和R4是氢、甲基、乙基、乙炔基、氰基。
在所述式(1)的化合物的一个优选组中，RaRb、RcRd或ReRf可以一起形成3至8元的碳环或含有选自硫或氧的杂原子的杂环，和p是1，q是1，r是0和s是1。
在所述式(1)的化合物的一个优选组中，Q1是氢、甲基、羟基甲基、氟甲基或三甲基甲硅烷基，和p是1，q是1，r是0和s是1。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢和p是1，q是1，r是0和s是1。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1，Q2和Q3是氢和p是1，q是1，r是0和s是1。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢和Q2是氟、氯或溴和p是1，q是1，r是0和s是1。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是氟、氯或溴和Q3是氢，p是1，q是1，r是0和s是1。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是氟，Q3是氟和p是1，q是1，r是0和s是1。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是氟或氯，Q3是氢和p是1，q是1，r是0和s是1。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是甲基，Q3是氟和p是1，q是1，r是0和s是1。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是氯，Q3是氢和p是1，q是1，r是0和s是1。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是氟，Q3是氢和p是1，q是1，r是0和s是1。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q3是氟和p是1，q是1，r是0和s是1。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q3是氟，Q2是氢和p是1，q是1，r是0和s是1。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是甲基和p是1，q是1，r是0和s是1。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是甲基，Q3是氢和p是1，q是1，r是0和s是1。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是甲基，Q3是氟和p是1，q是1，r是0和s是1。
在所述式(1)的化合物的一个优选组中，RaRb、RcRd或ReRf可以一起形成3至8元的碳环或含有选自硫或氧的杂原子的杂环，和p是1，q是1，r是0和s是0。
在所述式(1)的化合物的一个优选组中，Q1是氢、甲基、羟基甲基、氟甲基或三甲基甲硅烷基，和p是1，q是1，r是0和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢和p是1，q是1，r是0和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1、Q2和Q3是氢和p是1，q是1，r是0和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢和Q2是氟，氯或溴和p是1，q是1，r是0和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是氟，氯或溴和Q3是氢，p是1，q是1，r是0和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是氟，Q3是氟和p是1，q是1，r是0和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是氟或氯，Q3是氢和p是1，q是1，r是0和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是甲基，Q3是氟和p是1，q是1，r是0和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是氟，Q3是氢和p是1，q是1，r是0和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q3是氟和p是1，q是1，r是0和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q3是氟，Q2是氢和p是1，q是1，r是0和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是甲基和p是1，q是1，r是0和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是甲基，Q3是氢和p是1，q是1，r是0和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是甲基，Q3是氟和p是1，q是1，r是0和s是0。
在所述式(1)的化合物的一个优选组中，RaRb可以一起形成3至8元的碳环或含有选自硫或氧的杂原子的杂环，和p是1，q、r和s是0。
在所述式(1)的化合物的一个优选组中，Q1是氢、甲基、羟基甲基、氟甲基或三甲基甲硅烷基，和p是1，q、r和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢和p是1，q、r和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1，Q2和Q3是氢和p是1，q、r和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢和Q2是氟、氯或溴和p是1，q、r和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是氟、氯或溴和Q3是氢，p是1，q、r和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是氟，Q3是氟和p是1，q、r和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是氟或氯，Q3是氢和p是1，q、r和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是甲基，Q3是氟和p是1，q、r和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是氯，Q3是氢和p是1，q、r和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是氟，Q3是氢和p是1，q、r和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q3是氟和p是1，q、r和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q3是氟，Q2是氢和p是1，q、r和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是甲基和p是1，q、r和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是甲基，Q3是氢和p是1，q、r和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，Q1是氢，Q2是甲基，Q3是氟和p是1，q、r和s是0。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，R1是甲硫基。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，R1是甲氧基甲基。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，R1是乙基。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，R2是氢。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，L是氧。
在所述式(1)的化合物的又一个优选组中，L是硫。
形成本发明的一部分的化合物举例说明于下述表1至1981中。
熔点(mp)和/或鉴定分子离子(例如M+，[M+1]+)值和/或光谱(1H NMR)数据提供于实施例1-13中，生物活性提供于实施例6。
表1
表1中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是氢，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有下表中所提供的含义。
Figure BPA00001182276500151
Figure BPA00001182276500161
Figure BPA00001182276500201
Figure BPA00001182276500211
Figure BPA00001182276500221
Figure BPA00001182276500231
Figure BPA00001182276500241
Figure BPA00001182276500251
表2
表2中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是氢，L是O，R1是乙基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表2的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表2的化合物中R1是乙基。类似地，表2的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表2的化合物中R1是乙基。
表3
表3中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是氢，L是O，R1是甲氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表3的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表3的化合物中R1是甲氧基。类似地，表3的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表3的化合物中R1是甲氧基。
表4
表4中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是氢，L是O，R1是乙氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表4的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表4的化合物中R1是乙氧基。类似地，表4的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表4的化合物中R1是乙氧基。
表5
表5中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是氢，L是O，R1是甲硫基(thiomethyl)，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表5的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表5的化合物中R1是甲硫基。类似地，表5的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表5的化合物中R1是甲硫基。
表6
表6中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是氢，L是O，R1是乙硫基(thioethyl)，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表6的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表6的化合物中R1是乙硫基。类似地，表6的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表6的化合物中R1是乙硫基。
表7
表7中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是甲基，Q3是氢，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表7的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表7的化合物中Q2是甲基。类似地，表7的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表7的化合物中Q2是甲基。
表8
表8中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是甲基，Q3是氢，L是O，R1是乙基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表8的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表8的化合物中R1是乙基和Q2是甲基。类似地，表8的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表8的化合物中R1是乙基和Q2是甲基。
表9
表9中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是甲基，Q3是氢，L是O，R1是甲氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表9的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表9的化合物中R1是甲氧基和Q2是甲基。类似地，表9的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表9的化合物中R1是甲氧基和Q2是甲基。
表10
表10中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是甲基，Q3是氢，L是O，R1是乙氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表10的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表10的化合物1中R1是乙氧基和Q2是甲基。类似地，表10的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表10的化合物中R1是乙氧基和Q2是甲基。
表11
表11中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是甲基，Q3是氢，L是O，R1是甲硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表11的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表11的化合物1中R1是甲硫基和Q2是甲基。类似地，表11的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表11的化合物中R1是甲硫基和Q2是甲基。
表12
表12中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是甲基，Q3是氢，L是O，R1是乙硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表12的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表12的化合物1中R1是乙硫基和Q2是甲基。类似地，表12的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表12的化合物中R1是乙硫基和Q2是甲基。
表13
表13中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氟，Q3是氢，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表13的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表13的化合物1中Q2是氟。类似地，表13的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表13的化合物中Q2是氟。
表14
表14中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氟，Q3是氢，L是O，R1是乙基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表14的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表14的化合物1中Q2是氟和R1是乙基。类似地，表14的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表14的化合物中Q2是氟和R1是乙基。
表15
表15中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氟，Q3是氢，L是O，R1是甲氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表15的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表15的化合物1中Q2是氟和R1是甲氧基。类似地，表15的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表15的化合物中Q2是氟和R1是甲氧基。
表16
表16中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氟，Q3是氢，L是O，R1是乙氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表16的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表16的化合物1中Q2是氟和R1是乙氧基。类似地，表16的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表16的化合物中Q2是氟和R1是乙氧基。
表17
表17中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氟，Q3是氢，L是O，R1是甲硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表17的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表17的化合物1中Q2是氟和R1是甲硫基。类似地，表17的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表17的化合物中Q2是氟和R1是甲硫基。
表18
表18中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氟，Q3是氢，L是O，R1是乙硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表18的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表18的化合物1中Q2是氟和R1是乙硫基。类似地，表18的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表18的化合物中Q2是氟和R1是乙硫基。
表19
表19中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氯，Q3是氢，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表19的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表19的化合物1中Q2是氯。类似地，表19的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表19的化合物中Q2是氯。
表20
表20中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氯，Q3是氢，L是O，R1是乙基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表20的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表20的化合物1中Q2是氯和R1是乙基。类似地，表20的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表20的化合物中Q2是氯和R1是乙基。
表21
表21中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氯，Q3是氢，L是O，R1是甲氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表21的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表21的化合物1中Q2是氯和R1是甲氧基。类似地，表21的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表21的化合物中Q2是氯和R1是甲氧基。
表22
表22中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氯，Q3是氢，L是O，R1是乙氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表22的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表22的化合物1中Q2是氯和R1是乙氧基。类似地，表22的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表22的化合物中Q2是氯和R1是乙氧基。
表23
表23中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氯，Q3是氢，L是O，R1是甲硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表23的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表23的化合物1中Q2是氯和R1是甲硫基。类似地，表23的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表23的化合物中Q2是氯和R1是甲硫基。
表24
表24中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氯，Q3是氢，L是O，R1是乙硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表24的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表24的化合物1中Q2是氯和R1是乙硫基。类似地，表24的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表24的化合物中Q2是氯和R1是乙硫基。
表25
表25中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是溴，Q3是氢，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表25的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表25的化合物1中Q2是溴。类似地，表25的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表25的化合物中Q2是溴。
表26
表26中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是溴，Q3是氢，L是O，R1是乙基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表26的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表26的化合物1中Q2是溴和R1是乙基。类似地，表26的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表26的化合物中R Q2是溴和R1是乙基。
表27
表27中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是溴，Q3是氢，L是O，R1是甲氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表27的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表27的化合物1中Q2是溴和R1是甲氧基。类似地，表27的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表27的化合物中Q2是溴和R1是甲氧基。
表28
表28中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是溴，Q3是氢，L是O，R1是乙氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表28的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表28的化合物1中Q2是溴和R1是乙氧基。类似地，表28的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表28的化合物中Q2是溴和R1是乙氧基。
表29
表29中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是溴，Q3是氢，L是O，R1是甲硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表29的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表29的化合物1中Q2是溴和R1是甲硫基。类似地，表29的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表29的化合物中Q2是溴和R1是甲硫基。
表30
表30中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是溴，Q3是氢，L是O，R1是乙硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表30的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表30的化合物1中Q2是溴和R1是乙硫基。类似地，表30的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表30的化合物中Q2是溴和R1是乙硫基。
表31
表31中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是碘，Q3是氢，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表31的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表31的化合物1中Q2是碘。类似地，表31的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表31的化合物中Q2是碘。
表32
表32中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是碘，Q3是氢，L是O，R1是乙基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表32的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表32的化合物1中Q2是碘和R1是乙基。类似地，表32的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表32的化合物中Q2是碘和R1是乙基。
表33
表33中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是碘，Q3是氢，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表33的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表33的化合物1中Q2是碘和R1是甲氧基。类似地，表33的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表33的化合物中Q2是碘和R1是甲氧基。
表34
表34中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是碘，Q3是氢，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表34的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表34的化合物1中Q2是碘和R1是乙氧基。类似地，表34的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表34的化合物中Q2是碘和R1是乙氧基。
表35
表35中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是碘，Q3是氢，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表35的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表35的化合物1中Q2是碘和R1是甲硫基。类似地，表35的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表35的化合物中Q2是碘和R1是甲硫基。
表36
表36中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是碘，Q3是氢，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表36的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表36的化合物1中Q2是碘和R1是乙硫基。类似地，表36的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表36的化合物中Q2是碘和R1是乙硫基。
表37
表37中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是甲基，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表37的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表37的化合物1中Q3是甲基。类似地，表37的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表37的化合物中Q3是甲基。
表38
表38中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是甲基，L是O，R1是乙基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表38的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表38的化合物1中Q3是甲基和R1是乙基。类似地，表38的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表38的化合物中Q3是甲基和R1是乙基。
表39
表39中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是甲基，L是O，R1是甲氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表39的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表39的化合物1中Q3是甲基和R1是甲氧基。类似地，表39的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表39的化合物中Q3是甲基和R1是甲氧基。
表40
表40中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是甲基，L是O，R1是乙氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表40的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表40的化合物1中Q3是甲基和R1是乙氧基。类似地，表40的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表40的化合物中Q3是甲基和R1是乙氧基。
表41
表41中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是甲基，L是O，R1是甲硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表41的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表41的化合物1中Q3是甲基和R1是甲硫基。类似地，表41的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表41的化合物中Q3是甲基和R1是甲硫基。
表42
表42中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是甲基，L是O，R1是乙硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表42的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表42的化合物1中Q3是甲基和R1是乙硫基。类似地，表42的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表42的化合物中Q3是甲基和R1是乙硫基。
表43
表43中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是氟，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表43的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表43的化合物1中Q3是氟。类似地，表43的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表43的化合物中Q3是氟。
表44
表44中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是氟，L是O，R1是乙基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表44的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表44的化合物1中Q3是氟和R1是乙基。类似地，表44的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表44的化合物中Q3是氟和R1是乙基。
表45
表45中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是氟，L是O，R1是甲氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表45的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表45的化合物1中Q 3是氟和R1是甲氧基。类似地，表45的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表45的化合物中Q3是氟和R1是甲氧基。
表46
表46中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是氟，L是O，R1是乙氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表46的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表46的化合物1中Q3是氟和R1是乙氧基。类似地，表46的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表46的化合物中Q3是氟和R1是乙氧基。
表47
表47中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是氟，L是O，R1是甲硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表47的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表47的化合物1中Q3是氟和R1是甲硫基。类似地，表47的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表47的化合物中Q3是氟和R1是甲硫基。
表48
表48中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是氟，L是O，R1是乙硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表48的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表48的化合物1中Q3是氟和R1是乙硫基。类似地，表48的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表48的化合物中Q3是氟和R1是乙硫基。
表49
表49中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是氯，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表49的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表49的化合物1中Q3是氯。类似地，表49的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表49的化合物中Q3是氯。
表50
表50中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是氯，L是O，R1是乙基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表50的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表50的化合物1中Q3是氯和R1是乙基。类似地，表50的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表50的化合物中Q3是氯和R1是乙基。
表51
表51中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是氯，L是O，R1是甲氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表51的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表51的化合物1中Q3是氯和R1是甲氧基。类似地，表51的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表51的化合物中Q3是氯和R1是甲氧基。
表52
表52中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是氯，L是O，R1是乙氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表52的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表52的化合物1中Q3是氯和R1是乙氧基。类似地，表52的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表52的化合物中Q3是氯和R1是乙氧基。
表53
表53中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是氯，L是O，R1是甲硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表53的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表53的化合物1中Q3是氯和R1是甲硫基。类似地，表53的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表53的化合物中Q3是氯和R1是甲硫基。
表54
表54中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氢，Q3是氯，L是O，R1是乙硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表54的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表54的化合物1中Q3是氯和R1是乙硫基。类似地，表54的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表54的化合物中Q3是氯和R1是乙硫基。
表55
表55中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是甲基，Q3是氟，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表55的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表55的化合物1中Q2是甲基和Q3是氟。类似地，表55的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表55的化合物中Q2是甲基和Q3是氟。
表56
表56中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是甲基，Q3是氟，L是O，R1是乙基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表56的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表56的化合物1中Q2是甲基，Q3是氟和R1是乙基。类似地，表56的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表56的化合物中Q2是甲基，Q3是氟和R1是乙基。
表57
表57中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是甲基，Q3是氟，L是O，R1是甲氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表57的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表57的化合物1中Q2是甲基，Q3是氟和R1是甲氧基。类似地，表57的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表57的化合物中Q2是甲基，Q3是氟和R1是甲氧基。
表58
表58中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是甲基，Q3是氟，L是O，R1是乙氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表58的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表58的化合物1中Q2是甲基，Q3是氟和R1是乙氧基。类似地，表58的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表58的化合物中Q2是甲基，Q3是氟和R1是乙氧基。
表59
表59中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是甲基，Q3是氟，L是O，R1是甲硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表59的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表59的化合物1中Q2是甲基，Q3是氟和R1是甲硫基。类似地，表59的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表59的化合物中Q2是甲基，Q3是氟和R1是甲硫基。
表60
表60中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是甲基，Q3是氟，L是O，R1是乙硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表60的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表60的化合物1中Q2是甲基，Q3是氟和R1是乙硫基。类似地，表60的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表60的化合物中Q2是甲基，Q3是氟和R1是乙硫基。
表61
表61中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氟，Q3是氟，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表61的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表61的化合物1中Q2是氟和Q3是氟。类似地，表61的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表61的化合物中Q2是氟和Q3是氟。
表62
表62中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氟，Q3是氟，L是O，R1是乙基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表62的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表62的化合物1中Q2是氟，Q3是氟和R1是乙基。类似地，表62的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表62的化合物中Q2是氟，Q3是氟和R1是乙基。
表63
表63中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氟，Q3是氟，L是O，R1是甲氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表63的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表63的化合物1中Q2是氟，Q3是氟和R1是甲氧基。类似地，表63的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表63的化合物中Q2是氟，Q3是氟和R1是甲氧基。
表64
表64中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氟，Q3是氟，L是O，R1是乙氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表64的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表64的化合物1中Q2是氟，Q3是氟和R1是乙氧基。类似地，表64的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表64的化合物中Q2是氟，Q3是氟和R1是乙氧基。
表65
表65中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氟，Q3是氟，L是O，R1是甲硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表65的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表65的化合物1中Q2是氟，Q3是氟和R1是甲硫基。类似地，表65的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表65的化合物中Q2是氟，Q3是氟和R1是甲硫基。
表66
表66中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氟，Q3是氟，L是O，R1是乙硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表66的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表66的化合物1中Q2是氟，Q3是氟和R1是乙硫基。类似地，表66的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表66的化合物中Q2是氟，Q3是氟和R1是乙硫基。
表67
表67中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氯，Q3是氟，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表67的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表67的化合物1中Q2是氯和Q3是氟。类似地，表67的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表67的化合物中Q2是氯和Q3是氟。
表68
表68中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氯，Q3是氟，L是O，R1是乙基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表68的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表68的化合物1中Q2是氯，Q3是氟和R1是乙基。类似地，表68的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表68的化合物中Q2是氯，Q3是氟和R1是乙基。
表69
表69中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氯，Q3是氟，L是O，R1是甲氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表69的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表69的化合物1中Q2是氯，Q3是氟和R1是甲氧基。类似地，表69的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表69的化合物中Q2是氯，Q3是氟和R1是甲氧基。
表70
表70中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氯，Q3是氟，L是O，R1是乙氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表70的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表70的化合物1中Q2是氯，Q3是氟和R1是乙氧基。类似地，表70的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表70的化合物中Q2是氯，Q3是氟和R1是乙氧基。
表71
表71中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氯，Q3是氟，L是O，R1是甲硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表71的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表71的化合物1中Q2是氯，Q3是氟和R1是甲硫基。类似地，表71的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表71的化合物中Q2是氯，Q3是氟和R1是甲硫基。
表72
表72中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氯，Q3是氟，L是O，R1是乙硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表72的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表72的化合物1中Q2是氯，Q3是氟和R1是乙硫基。类似地，表72的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表72的化合物中Q2是氯，Q3是氟和R1是乙硫基。
表73
表73中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是溴，Q3是氟，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表73的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表73的化合物1中Q2是溴和Q3是氟。类似地，表73的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表73的化合物中Q2是溴和Q3是氟。
表74
表74中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是溴，Q3是氟，L是O，R1是乙基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表74的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表74的化合物1中Q2是溴，Q3是氟和R1是乙基。类似地，表74的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表74的化合物中Q2是溴，Q3是氟和R1是乙基。
表75
表75中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是溴，Q3是氟，L是O，R1是甲氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表75的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表75的化合物1中Q2是溴，Q3是氟和R1是甲氧基。类似地，表75的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表75的化合物中Q2是溴，Q3是氟和R1是甲氧基。
表76
表76中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是溴，Q3是氟，L是O，R1是乙氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表76的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表76的化合物1中Q2是溴，Q3是氟和R1是乙氧基。类似地，表76的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表76的化合物中Q2是溴，Q3是氟和R1是乙氧基。
表77
表77中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是溴，Q3是氟，L是O，R1是甲硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表77的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表77的化合物1中Q2是溴，Q3是氟和R1是甲硫基。类似地，表77的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表77的化合物中Q2是溴，Q3是氟和R1是甲硫基。
表78
表78中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是溴，Q3是氟，L是O，R1是乙硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表78的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表78的化合物1中Q2是溴，Q3是氟和R1是乙硫基。类似地，表78的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表78的化合物中Q2是溴，Q3是氟和R1是乙硫基。
表79
表79中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是碘，Q3是氟，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表79的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表79的化合物1中Q2是碘和Q3是氟。类似地，表79的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表79的化合物中Q2是碘和Q3是氟。
表80
表80中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是碘，Q3是氟，L是O，R1是乙基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表80的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表80的化合物1中Q2是碘，Q3是氟和R1是乙基。类似地，表80的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表80的化合物中Q2是碘，Q3是氟和R1是乙基。
表81
表81中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是碘，Q3是氟，L是O，R1是甲氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表81的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表81的化合物1中Q2是碘，Q3是氟和R1是甲氧基。类似地，表81的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表81的化合物中Q2是碘，Q3是氟和R1是甲氧基。
表82
表82中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是碘，Q3是氟，L是O，R1是乙氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表82的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表82的化合物1中Q2是碘，Q3是氟和R1是乙氧基。类似地，表82的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表82的化合物中Q2是碘，Q3是氟和R1是乙氧基。
表83
表83中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是碘，Q3是氟，L是O，R1是甲硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表83的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表83的化合物1中Q2是碘，Q3是氟和R1是甲硫基。类似地，表83的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表83的化合物中Q2是碘，Q3是氟和R1是甲硫基。
表84
表84中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是碘，Q3是氟，L是O，R1是乙硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表84的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表84的化合物1中Q2是碘，Q3是氟和R1是乙硫基。类似地，表84的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表84的化合物中Q2是碘，Q3是氟和R1是乙硫基。
表85
表85中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是甲基，Q3是甲基，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表85的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表85的化合物1中Q2是甲基和Q3是甲基。类似地，表85的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表85的化合物中Q2是甲基和Q3是甲基。
表86
表86中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是甲基，Q3是甲基，L是O，R1是乙基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表86的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表86的化合物1中Q2是甲基，Q3是甲基和R1是乙基。类似地，表86的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表86的化合物中Q2是甲基，Q3是甲基和R1是乙基。
表87
表87中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是甲基，Q3是甲基，L是O，R1是甲氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表87的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表87的化合物1中Q2是甲基，Q3是甲基和R1是甲氧基。类似地，表87的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表87的化合物中Q2是甲基，Q3是甲基和R1是甲氧基。
表88
表88中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是甲基，Q3是甲基，L是O，R1是乙氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表88的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表88的化合物1中Q2是甲基，Q3是甲基和R1是乙氧基。类似地，表88的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表88的化合物中Q2是甲基，Q3是甲基和R1是乙氧基。
表89
表89中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是甲基，Q3是甲基，L是O，R1是甲硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表89的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表89的化合物1中Q2是甲基，Q3是甲基和R1是甲硫基。类似地，表89的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表89的化合物中Q2是甲基，Q3是甲基和R1是甲硫基。
表90
表90中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是甲基，Q3是甲基，L是O，R1是乙硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表90的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表90的化合物1中Q2是甲基，Q3是甲基和R1是乙硫基。类似地，表90的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表90的化合物中Q2是甲基，Q3是甲基和R1是乙硫基。
表91
表91中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氟，Q3是甲基，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表91的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表91的化合物1中Q2是氟和Q3是甲基。类似地，表91的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表91的化合物中Q2是氟和Q3是甲基。
表92
表92中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氟，Q3是甲基，L是O，R1是乙基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表92的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表92的化合物1中Q2是氟，Q3是甲基和R1是乙基。类似地，表92的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表92的化合物中Q2是氟，Q3是甲基和R1是乙基。
表93
表93中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氟，Q3是甲基，L是O，R1是甲氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表93的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表93的化合物1中Q2是氟，Q3是甲基和R1是甲氧基。类似地，表93的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表93的化合物中Q2是氟，Q3是甲基和R1是甲氧基。
表94
表94中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氟，Q3是甲基，L是O，R1是乙氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表94的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表94的化合物1中Q2是氟，Q3是甲基和R1是乙氧基。类似地，表94的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表94的化合物中Q2是氟，Q3是甲基和R1是乙氧基。
表95
表95中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氟，Q3是甲基，L是O，R1是甲硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表95的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表95的化合物1中Q2是氟，Q3是甲基和R1是甲硫基。类似地，表95的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表95的化合物中Q2是氟，Q3是甲基和R1是甲硫基。
表96
表96中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氟，Q3是甲基，L是O，R1是乙硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表96的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表96的化合物1中Q2是氟，Q3是甲基和R1是乙硫基。类似地，表96的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表96的化合物中Q2是氟，Q3是甲基和R1是乙硫基。
表97
表97中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氯，Q3是甲基，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表97的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表97的化合物1中Q2是氯和Q3是甲基。类似地，表97的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表97的化合物中Q2是氯和Q3是甲基。
表98
表98中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氯，Q3是甲基，L是O，R1是乙基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表98的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表98的化合物1中Q2是氯，Q3是甲基和R1是乙基。类似地，表98的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表98的化合物中Q2是氯，Q3是甲基和R1是乙基。
表99
表99中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氯，Q3是甲基，L是O，R1是甲氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表99的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表99的化合物1中Q2是氯，Q3是甲基和R1是甲氧基。类似地，表99的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表99的化合物中Q2是氯，Q3是甲基和R1是甲氧基。
表100
表100中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氯，Q3是甲基，L是O，R1是乙氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表100的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表100的化合物1中Q2是氯，Q3是甲基和R1是乙氧基。类似地，表100的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表100的化合物中Q2是氯，Q3是甲基和R1是乙氧基。
表101
表101中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氯，Q3是甲基，L是O，R1是甲硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表101的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表101的化合物1中Q2是氯，Q3是甲基和R1是甲硫基。类似地，表101的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表101的化合物中Q2是氯，Q3是甲基和R1是甲硫基。
表102
表102中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是氯，Q3是甲基，L是O，R1是乙硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表102的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表102的化合物1中Q2是氯，Q3是甲基和R1是乙硫基。类似地，表102的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表102的化合物中Q2是氯，Q3是甲基和R1是乙硫基。
表103
表103中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是溴，Q3是甲基，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表103的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表103的化合物1中Q2是溴和Q3是甲基。类似地，表103的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表103的化合物中Q2是溴和Q3是甲基。
表104
表104中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是溴，Q3是甲基，L是O，R1是乙基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表104的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表104的化合物1中Q2是溴，Q3是甲基和R1是乙基。类似地，表104的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表104的化合物中Q2是溴，Q3是甲基和R1是乙基。
表105
表105中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是溴，Q3是甲基，L是O，R1是甲氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表105的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表105的化合物1中Q2是溴，Q3是甲基和R1是甲氧基。类似地，表105的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表105的化合物中Q2是溴，Q3是甲基和R1是甲氧基。
表106
表106中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是溴，Q3是甲基，L是O，R1是乙氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表106的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表106的化合物1中Q2是溴，Q3是甲基和R1是乙氧基。类似地，表106的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表106的化合物中Q2是溴，Q3是甲基和R1是乙氧基。
表107
表107中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是溴，Q3是甲基，L是O，R1是甲硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表107的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表107的化合物1中Q2是溴，Q3是甲基和R1是甲硫基。类似地，表107的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表107的化合物中Q2是溴，Q3是甲基和R1是甲硫基。
表108
表108中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是溴，Q3是甲基，L是O，R1是乙硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表108的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表108的化合物1中Q2是溴，Q3是甲基和R1是乙硫基。类似地，表108的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表108的化合物中Q2是溴，Q3是甲基和R1是乙硫基。
表109
表109中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是碘，Q3是甲基，L是O，R1是甲基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表109的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表109的化合物1中Q2是碘和Q3是甲基。类似地，表109的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表109的化合物中Q2是碘和Q3是甲基。
表110
表110中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是碘，Q3是甲基，L是O，R1是乙基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表110的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表110的化合物1中Q2是碘，Q3是甲基和R1是乙基。类似地，表110的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表110的化合物中Q2是碘，Q3是甲基和R1是乙基。
表111
表111中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是碘，Q3是甲基，L是O，R1是甲氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表111的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表111的化合物1中Q2是碘，Q3是甲基和R1是甲氧基。类似地，表111的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表111的化合物中Q2是碘，Q3是甲基和R1是甲氧基。
表112
表112中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是碘，Q3是甲基，L是O，R1是乙氧基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表112的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表112的化合物1中Q2是碘，Q3是甲基和R1是乙氧基。类似地，表112的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表112的化合物中Q2是碘，Q3是甲基和R1是乙氧基。
表113
表113中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是碘，Q3是甲基，L是O，R1是甲硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表113的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表113的化合物1中Q2是碘，Q3是甲基和R1是甲硫基。类似地，表113的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表113的化合物中Q2是碘，Q3是甲基和R1是甲硫基。
表114
表114中的化合物是通式(I)，其中Q1是甲基，Q2是碘，Q3是甲基，L是O，R1是乙硫基，和R2和R3具有表1中所提供的含义。因此，表114的化合物1与表1的化合物1相同，除了在表114的化合物1中Q2是碘，Q3是甲基和R1是乙硫基。类似地，表114的化合物2至379分别与表1的化合物2至379相同，除了在表114的化合物中Q2是碘，Q3是甲基和R1是乙硫基。
表115至120
表115至120确切地对应于表37至42(也即表115确切地对应于表37，表116确切地对应于表38，以此类推)仅有的区别在于在表115至120的每个中，Q3是溴而不是甲基。
表121至150
表121至150确切地对应于表55至84(也即表121确切地对应于表55，表122确切地对应于表56，以此类推)仅有的区别在于在表121至150的每个中，Q3是氯而不是氟。
表151至180
表151至180确切地对应于表55至84(也即表151确切地对应于表55，表152确切地对应于表56，以此类推)仅有的区别在于在表151至180的每个中，Q3是溴而不是氟。
表181至360
表181至360确切地对应于表1至180(也即表181确切地对应于表1，表182确切地对应于表2，以此类推)仅有的区别在于在表181至360的每个中，Q1是羟基甲基而不是甲基。
表361至540
表361至540确切地对应于表1至180(也即表361确切地对应于表1，表362确切地对应于表2，以此类推)仅有的区别在于在表361至540的每个中，Q1是甲氧基甲基而不是甲基。
表541至720
表541至720确切地对应于表1至180(也即表541确切地对应于表1，表542确切地对应于表2，以此类推)仅有的区别在于在表541至720的每个中，Q1是氟甲基而不是甲基。
表721至900
表721至900确切地对应于表1至180(也即表721确切地对应于表1，表722确切地对应于表2，以此类推)仅有的区别在于在表721至900的每个中，Q1是三甲基甲硅烷基而不是甲基。
表901至1080
表901至1080确切地对应于表1至180(也即表901确切地对应于表1，表902确切地对应于表2，以此类推)仅有的区别在于在表901至1080的每个中，Q1是氢而不是甲基。
表1081至1260
表1081至1260确切地对应于表1至180(也即表1081确切地对应于表1，表1082确切地对应于表2，以此类推)仅有的区别在于在表1081至1260的每个中，Q1是三异丙基甲硅烷基而不是甲基。
表1261至1440
表1261至1440确切地对应于表1至180(也即表1261确切地对应于表1，表1262确切地对应于表2，以此类推)仅有的区别在于在表1261至1440的每个中，Q1是1-羟基-1-甲基-乙-1-基而不是甲基。
表1441至1620
表1441至1620确切地对应于表1至180(也即表1441确切地对应于表1，表1442确切地对应于表2，以此类推)仅有的区别在于在表1441至1620的每个中，Q1是溴而不是甲基。
表1621至1800
表1621至1800确切地对应于表1至180(也即表1621确切地对应于表1，表1622确切地对应于表2，以此类推)仅有的区别在于在表1621至1800的每个中，Q1是氯甲基而不是甲基。
表1801至1980
表1801至1980确切地对应于表1至180(也即表1801确切地对应于表1，表1802确切地对应于表2，以此类推)仅有的区别在于在表1801至1980的每个中，Q1是CH3OCH2OCH2-而不是甲基。
所述式(1)的化合物可以按照下述方案1至8、16和18-24中的描述来制备，其中Q1、Q2、Q3、R1、R2、R3具有前文所提供的含义而L是O，除非文中另有规定。如方案1中所示，所述通式(1)的化合物可以通过本领域技术人员已知的Sonogashira反应来制备：通过在过渡金属催化剂、铜盐和碱存在下，在适宜的溶剂中将所述通式(2)的化合物(卤代＝Cl、Br、I)与所述通式(3)的化合物反应。典型的溶剂包括THF、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、甲苯、苯、烷基胺类(也即三乙胺、异丙胺、二乙胺)、乙腈。适宜的碱包括胺类，比如三乙胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、哌啶、吡咯烷，或者碳酸钾。典型的催化剂是均质或异质的具有适宜配体的钯(0)或钯(II)催化剂。典型的铜盐是碘化亚铜(copper iodide)和溴化亚铜(copper bromide)并且通常以亚化学计量的量来应用。
值得注意的是，代表每一次转化的各个箭头上的简述仅仅出于举例说明的目的，并不应将其看作关于流程或各单独步骤的限制。
在提供了典型或优选的操作条件(反应温度、时间、溶剂、反应物的摩尔比)的情况下，除非另有说明，还可以使用其它操作条件。最佳反应条件可以随所用具体反应物或溶剂而变化，但是这样的条件能够由本领域技术人员通过常规优化方法来确定。
方案1
Figure BPA00001182276500521
另选地如方案2中所示，所述通式(1)的化合物可以通过在适宜的无机或有机碱，比如碳酸钾或二异丙基乙基胺存在下，在溶剂比如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中将通式(4)的胺与通式(5)的酸衍生物比如酰卤或相应的酸酐反应来制备。
方案2
另选地，如方案3中所示，所述通式(1)的化合物可以通过使用适宜的活化试剂将通式(6)的羧酸与通式(4)的胺缩合来制备，所述适宜的活化试剂是比如1-羟基苯并三唑(HOBt)、(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-磷鎓-六-氟磷酸盐(BOP)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)、N-(3-二甲基氨基-丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。
方案3
Figure BPA00001182276500532
通式(6)或(8)的化合物能够根据方案4来制备：在碱金属氢氧化物M+OH-(也即NaOH或LiOH)存在下，在适宜的溶剂比如含水的甲醇、乙醇或THF(四氢呋喃)中，在环境温度至回流下水解其中R10是C1-4烷基的酯(9)，随后酸化。另选地，通式(6)的酸能够使用适宜的催化剂、碱和溶剂(如前文在方案1中的描述)通过具有通式(8)的化合物的Sonogashira反应来制备。
方案4
Figure BPA00001182276500541
通式(9)的化合物能够通过将Sonogashira偶联的适宜反应条件应用至通式(7)的酯来制备，如方案4中所示。另选地，如方案5中所示，通式(9)的酯和通式(6)的酸可以通过在适宜的碱，比如碳酸钾、氢氧化钙、金属醇盐或氢化钠存在下，在适宜的溶剂，比如N，N-二甲基甲酰胺或THF(四氢呋喃)中，将所述通式(10)的化合物分别与通式(11a)或(11b)的酯或酸反应来制备。
方案5
Figure BPA00001182276500542
另选地，如方案6中所示，通式(9)的化合物可以在Mitsunobu条件下制备：通过使用膦，比如三苯基膦和偶氮酯，比如偶氮二羧酸二乙基酯或偶氮二羧酸二异丙基酯将所述通式(10)的化合物与其中R20是(等于R10)C1-4烷基的所述通式(11c)的化合物反应。
方案6
Figure BPA00001182276500543
在方案7中示出用于制备所述通式(1)的化合物的又一途径：可以在Mitsunobu条件下使用膦，比如三苯基膦，和偶氮酯，比如偶氮二羧酸二乙基酯将通式(11d)的化合物与所述通式(10)的化合物反应。通式(11d)的化合物可以使用适宜的活化试剂比如1-羟基苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐制备自其中R20是氢的通式(11c)的化合物和通式(4)的胺。
方案7
Figure BPA00001182276500551
在方案8中示出用于制备所述通式(1)的化合物的又一途径：可以在碱存在下在适宜的溶剂中将其中LG是离去基团(也即卤素，尤其是Br和C1)的通式(11e)的化合物与所述通式(10)的化合物反应。典型的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、THF(四氢呋喃)。适宜的碱包括碳酸钾、氢化钠、金属醇盐、吡啶或二异丙胺。通式(11e)的化合物可以通过在适宜的无机或有机碱，比如碳酸钾或二异丙胺存在下，在溶剂比如二氯甲烷、THF(四氢呋喃)或N，N-二甲基甲酰胺中将通式(4)的胺与通式(11f)的经活化的羧酸比如酰卤或相应的酸酐反应来制备。
方案8
Figure BPA00001182276500552
通式(10)的化合物能够使用Sonogashira偶联的适宜反应条件(如方案1或方案4)起始自通式(12)的3-卤代喹啉-6-醇衍生物来制备。
方案9
Figure BPA00001182276500561
通式(2)和(7)的化合物可以根据方案5至方案8，在与上文描述的那些相似的反应条件下使用通式(12b)作原料来制备。
经取代的6-羟基喹啉是可以获得的，或者可以使用直接的有机化学技术来制备。在化合物不能商购的情况下，它们可以使用本领域熟知的直接转化方法制备自可获得的前体，所述直接转化方法在杂环化学的标准教材中有详尽描述。例如，使用合适的亲电试剂，比如2，2，3-三溴丙醛可以方便地将经取代的芳族胺转化为经取代的喹啉-6-醇。
化合物(11a)、(11b)和(11c)是已知化合物或可以由本领域技术人员制备自可商购的化合物和/或已知化合物。
此外，其中R1如权利要求1中所定义的所述通式(9)的化合物，可以如方案10中所示来制备。
因此，在适宜的溶剂比如四氯化碳中，在环境温度至溶剂的回流温度下通过用适宜的卤化剂，比如N-溴琥珀酰亚胺来处理，可以卤化式(13)的酯以提供通式(14)的卤代酯。在0℃至60℃下，优选在环境温度下，在例如作为溶剂的醇R1OH或硫醇R1SH中，通式(9)的卤代酯能够与其中M适宜地是钠或钾的碱金属化合物M+OR1或M+SR1反应，以提供所述通式(9)的化合物。
相同程序可以应用于在喹啉环的3位带有卤素取代基而不是通式结构13的炔基残基的化合物。
方案10
Figure BPA00001182276500571
其中Q1是H的通式(1)的化合物可以根据方案11通过通式(2)的化合物与乙炔的Sonogashira反应来制备。另选地，其中Q1是H的化合物(1)可以在环境温度至回流的温度下，在适宜的溶剂，比如甲醇或四氢呋喃中，使用适宜的碱，比如碳酸钾、金属氢氧化物或金属氟化物，起始自通式(15b)的化合物通过脱甲硅烷基化反应来制备。或者，其中Q1是H的化合物(1)可以在环境温度至回流的温度下，在适宜的溶剂，比如醇(也即异丙醇或乙醇)或甲苯中，通过用适宜的碱，比如金属氢氧化物处理通式(15a)的化合物来制备。
方案11
Figure BPA00001182276500572
可以将方案11中所描述的程序应用至根据方案4和9的通式(12a)和(12b)、(8)或(7)的化合物，随后进行所述先前方案中所描述的转化以产生最终的通式(1)的化合物。如方案12中所示，在合成其中Q1是H的通式(1)的化合物的具体途径中，起始自通式(7)的化合物使用Sonogashira反应条件制得化合物(16)，随后在适宜的溶剂中(也即EtOH和H2O)用适宜的碱(也即NaOH)处理，以获得其中Q1是H的通式(6)的化合物。最终的其中Q1是H的通式(1)的化合物可以通过使用适宜的活化试剂将其中Q1是H的通式(6)的羧酸与通式(4)的胺缩合来获得，所述适宜的活化试剂是比如1-羟基苯并三唑(HOBt)、(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)-磷鎓-六-氟磷酸盐(BOP)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)、N-(3-二甲基氨基-丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。这种反应的实例提供于实施例1-12中。
方案12
Figure BPA00001182276500581
本领域技术人员应认识到，通式(2)、(7)和(8)的化合物可以通过将方案2至3和方案5至8中所描述的相似反应条件应用至在喹啉环的3位带有卤素原子而不是炔基残基的喹啉基衍生物来制备。
喹啉环的3位的取代基是卤素的通式(2)、(7)和(8)的化合物是新颖的，并且经特别设计由本领域技术人员用来作为所述通式(1)的化合物的前体，其中喹啉环的3位的取代基是Q1-C≡C，而Q1如前文所定义。
如方案13中所示，通式(18)或(20)的胺，其是R2是H的通式(4)的胺的实例，可以这样制备：使用适宜的碱，比如正丁基锂或氢化钠，随后与适宜的烷基化试剂R11LG，比如碘代烷，例如碘甲烷反应来烷基化通式(17)或(19)的氨基醇，以分别形成经烷基化的所述通式(18)或(20)的化合物。羰基衍生物RaCORb(21)，例如甲醛，能够与通常为氯化铵形式的氨水，和方便地为氰化钠水溶液的氰化物反应，以提供α-氨基炔(22)(Strecker合成)。
方案13
如方案14中所示，通式(24)的经甲硅烷基-保护的氨基炔可以通过在适宜的碱，比如有机叔胺碱，例如三乙胺存在下将通式(23)的胺与1，2-二-(氯二甲基甲硅烷基)乙烷反应而获得。通式(26)的胺，其是R2是H和R3是-(CRaRb)C≡CR5的通式(4)的胺的实例，可以这样制备：使用适宜的碱，比如正丁基锂，随后与适宜的烷基化试剂R5LG，比如碘甲烷，例如碘甲烷反应来烷基化经甲硅烷基保护的通式(24)的氨基炔，以形成经烷基化的所述通式(25)的化合物。然后，可以用例如酸的水溶液从所述通式(25)的化合物除去甲硅烷基保护基团，以形成通式(26)的氨基炔。
方案14
Figure BPA00001182276500601
在相似的过程中，使用适宜的碱，比如正丁基锂，经甲硅烷基保护的通式(24)的氨基炔可以与羰基衍生物RXCORY，例如甲醛反应，以提供含有羟基烷基部分的氨基炔(27)。所述通式(27)的化合物可以首先用碱，比如氢化钠或二(三甲基甲硅烷基)胺化钾处理，随后用化合物RwLG，例如碘乙烷处理，以提供所述通式(29)的化合物，其中LG代表离去基团比如卤素，或磺酸酯比如OSO2Me或OSO2-4-甲苯基。除去甲硅烷基保护基团之后，获得通式(30)的化合物。另选地，可以首先除去甲硅烷基保护基团以产生所述通式(28)的化合物。通式(28)的氨基炔可以通过与甲硅烷基化试剂，例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物反应进一步衍生化，以提供在通式(31)的氧上经甲硅烷基化的衍生物。
方案15
如方案15中所示，通式(32)的经甲硅烷基保护的氨基炔可以这样获得：在适宜的碱，比如氨化钠或氨化锂类的碱例如二(三甲基甲硅烷基)胺化钠或氨化钠存在下，将通式(24)的经甲硅烷基保护的胺与带有适宜的离去基团例如溴或碘的氯代烷烃反应。通式(34)的胺，其是R2是H和R3是-(CRaRb)C≡CR5的通式(4)的胺的实例，可以这样制备：用氰化物代替氯阴离子，随后用例如酸的水溶液除去甲硅烷基保护基团，以形成所述通式(34)的氰基化合物。
在相似的过程中，通式(35)的酰胺可以与例如氰化钾反应，产生通式(36)的氰基酰胺基炔。
如方案16中所示，其中R5是H的所述通式(1)的化合物，可以在Sonogashira条件下与例如，任选经取代的芳基或杂芳基的氯化物、溴化物、碘化物或三氟甲磺酸化物反应以形成通式(37)的经取代的芳基或杂芳基化合物，其是R5是任选经取代的芳基或杂芳基的所述通式(1)的化合物的实例。适宜的钯催化剂是氯化二(三苯基膦)合钯(II)。
方案16
Figure BPA00001182276500612
如方案17中所示，其中R6是C1-4烷基、C3-5烯基、C3-5炔基的通式(42)的烷氧基-、烯氧基-、炔氧基-和羟基-烷基胺类，其是通式(4)的胺的实例，可以使用本领域技术人员熟知的方法经由保护、烷基化和脱保护程序来制备。
方案17
Figure BPA00001182276500621
如方案18反应式1中所示，通式(41)的胺可经由与通式(10)的酸反应用于制备通式(42)的羟基酰胺。使(42)的羟基官能烷基化(方案18，反应式2)提供所述式(43)的化合物。化合物(42)和(43)是其中L是氧而R3的定义如前文所提供(R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4)的所述通式(1)的化合物的实例，其中p是1，Rb是羟基-(C1-4)-烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、C3-5烯氧基(C1-4)烷基或C3-5炔氧基-C1-4-烷基，r是0，s是1，Re是羟基、C1-4烷氧基、C3-5烯氧基或C3-5炔氧基，Rf是氢而R4是氢。
方案18
Figure BPA00001182276500631
通式(42)和(43)的酰胺还可以通过应用方案18和方案1中所描述的途径起始自喹啉环的3位带有卤素的通式(8)来制备。因此，在用通式(41)的胺来胺化化合物(8)之后，随后的Sonogashira反应能够提供通式(42)的酰胺，而酰胺化、烷基化和Sonogashira步骤的程序能够提供通式(43)的酰胺。
如方案19反应式1中所示，通式(42)的羟基酰胺的氧化提供通式(44)的醛，根据本领域技术人员熟知的方法可以将其转化为所述通式(45)的带有末端炔基官能的化合物。
方案19
Figure BPA00001182276500632
化合物(44)和(45)是其中L是氧而R3的定义如前文所提供(R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4)的所述通式(1)的化合物的实例，其中p是1，Rb是羟基-(C1-4)-烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、C3-5烯氧基(C1-4)烷基或C3-5炔氧基-C1-4-烷基，r是0，s是1，Re是羟基、C1-4烷氧基、C3-5烯氧基或C3-5炔氧基，Rf是氢和R4是甲酰基或乙炔基。
另选地，如方案20反应式6中所示，化合物(45)还能够通过将通式(10)的羧酸与通式(51)的胺偶联来直接制备。胺(51)，其是R2是氢而R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4)的通式(4)的胺的实例，能够按照方案20反应式1-5中的总结来制备，其中p是1，Ra如前文所定义，Rb是C1-4烷氧基(C1-4)烷基、C3-5烯氧基(C1-4)烷基或C3-5炔氧基-C1-4-烷基，r是0，s是0，而R4是乙炔基。
方案20
Figure BPA00001182276500641
如方案21所示，所述通式(58)的化合物，其是L是氧，R3是(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4)的所述通式(1)的化合物的实例，可以在本领域技术人员熟知的六个合成步骤中制备自通式(10)的酸，其中p是1，Ra、Rc和Rd如前文所定义，Rb是乙炔基，q如前文所定义(0、1或2)，r和s是0，R4是乙炔基。
方案21
另选地，如方案22反应式7中所示，所述通式(58)的化合物能够通过将通式(10)的羧酸与通式(65)的胺偶联来直接制备。如方案22反应式1-6中所总结，胺(65)，其是R2是氢而R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4)的通式(4)的胺的实例，能够由本领域技术人员来制备，其中p是1，Ra如前文所定义，Rb是乙炔基，r和s是0，q如前文所定义(0、1或2)，Rc和Rd如前文所定义和R4是乙炔基。
方案22
Figure BPA00001182276500661
如方案23中所示，通式(67)和(68)的化合物，其是L是氧而R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4)的所述通式(1)的化合物的实例，可以根据方案23使用本领域技术人员已知的方法来制备，其中p是1，Ra和Rb可以一起形成3至8元碳环，q是0、1或2，r是0，s是1和Re和Rf相互独立地是氢、羟基、C1-4烷氧基、C3-5烯氧基或C3-5炔氧基和R4是氢。
方案23
Figure BPA00001182276500671
另外，如方案24中所示，通式(69)和(70)的化合物，其是L是氧而R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4)的所述通式(1)的化合物的实例，可以使用本领域技术人员已知的方法来制备，其中p是1，Ra和Rb可以一起形成3至8元碳环，q是0、1或2，r是0和R4是甲酰基或乙炔基。
方案24
Figure BPA00001182276500672
通式(4)的其它胺是可商购的、在文献出版物中有所报导或者可以通过标准文献方法或标准变化来制备。
硫代酰胺(所述通式(1)的化合物其中L＝S)可以用硫基化试剂比如五硫化二磷(phosphous pentasulphide)、Lawesson试剂或Davy试剂来制备自相应的酰胺或使用标准文献方法或标准变化制备自相应的硫羰酸或硫羰酯。
方案1、2、3、4、8、11、17反应式3、18反应式2、19反应式2、20反应式6、21反应式6和22反应式7是合成所述式(1)的化合物中的优选操作步骤。
所述式(I)的化合物是活性杀真菌剂并可以用来防治一种或多种下述病原菌：稻和小麦上的稻瘟梨孢霉(Pyricularia oryzae)(稻瘟梨孢霉(Magnaporthe grisea))和其它寄主上的其它梨孢属(Pyriculariaspp.)；小麦上的小麦柄锈菌(Puccinia triticina)(或隐匿柄锈菌(Puccinia recondita))，条形柄锈菌(Puccinia striiformis)和其它锈病，大麦上的大麦柄锈菌(Puccinia hordei)，条形柄锈菌(Pucciniastriiformis)和其它锈病，以及其它寄主(例如草坪，黑麦，咖啡，梨，苹果，花生，糖用甜菜，蔬菜和观赏植物)上的锈病；大豆上的豆薯层锈(Phakopsora pachyrhizi)，葫芦科植物(例如甜瓜)上的二孢白粉菌(Erysiphe cichoracearum)；大麦，小麦，黑麦和草坪上的布氏白粉菌(Blumeria graminis)(或禾白粉菌(Erysiphe graminis))(白粉菌(Powdery mildew))和不同的寄主上的其它白粉菌(Powdery mildew)，比如啤酒花上的斑点单囊壳(Sphaerotheca macularis)，葫芦科植物(例如黄瓜)上的棕丝单囊壳(Sphaerotheca fusca)(单囊壳(Sphaerothecafuliginea))，番茄，茄子和青椒上的鞑靼内丝白粉菌(Leveillulataurica)，苹果上的白叉丝单囊壳菌(Podosphaera leucotricha)和藤本植物上的葡萄钩丝壳(Uncinula necator)；谷物(例如小麦，大麦，黑麦)，草坪和其它寄主上的弯孢霉属(Cochliobolus spp.)，长蠕孢属(Helminthosporium spp.)，中国内脐蠕孢属(Drechslera spp.)(核腔菌属(Pyrenophora spp.))，喙孢属(Rhynchosporium spp.)，禾生球腔菌(Mycosphaerella graminicola)(小麦壳针孢(Septoria tritici))和颖枯暗球壳(Phaeosphaeria nodorum)(颖枯壳多孢(Stagonosporanodorum)或颖枯壳针孢(Septoria nodorum))，小麦基腐病菌(Pseudocercosporella herpotrichoides)和禾顶囊壳菌(Gaeumannomyces graminis)；花生上的落花生尾孢(Cercosporaarachidicola)和假面尾孢(Cercosporidium personatum)和其它寄主，例如糖用甜菜，香蕉，大豆和稻上的其它尾孢属(Cercospora spp.)；番茄，草莓，蔬菜，藤本植物和其它寄主上的灰葡萄孢(Botrytiscinerea)(灰霉)和其它寄主上的其它葡萄孢属(Botrytis spp.)；蔬菜(例如胡萝卜)，油籽油菜，苹果，番茄，马铃薯，谷物(例如小麦)和其它寄主上的链格孢属(Alternaria spp.)；苹果，梨，核果，树木坚果和其它寄主上的黑星菌属(Venturia spp.)(包括苹果黑星菌(Venturiainaequalis)(疮痂病))；一系列寄主包括谷物(例如小麦)和番茄上的枝孢属(Cladosporium spp.)；核果，树木坚果和其它寄主上的链核盘菌属(Monilinia spp.)；番茄，草坪，小麦，葫芦科植物和其它寄主上的亚隔孢壳属(Didymella spp.)；油籽油菜，草坪，稻，马铃薯，小麦和其它寄主上的茎点霉属(Phoma spp.)；小麦，木材和其它寄主上的曲霉属(Aspergillus spp.)和短梗霉属(Aureobasidium spp.)；豌豆，小麦，大麦和其它寄主上的壳二孢属(Ascochyta spp.)；苹果，梨，洋葱和其它寄主上的匍柄霉属(Stemphylium spp.)(格孢腔菌属(Pleosporaspp.))；苹果和梨上的夏季病害(例如苦腐病(围小丛壳(Glomerellacingulata))，黑腐病或蛙眼叶斑(Botryosphaeria obtusa)，Brooks果点病(仁果球腔菌(Mycosphaerella pomi)，胶锈菌瘿(Cedar applerust)(Gymnosporangium juniperi-virginianae)，煤斑病(仁果粘壳孢(Gloeodes pomigena))，蝇点病(Schizothyrium pomi)和白腐病(葡萄座腔菌(Botryosphaeria dothidea)))；藤本植物上的葡萄生单轴霉(Plasmopara viticola)；向日葵上的霍尔斯单轴霉(Plasmoparahalstedii)；其它霜霉病，比如莴苣上的莴苣盘梗霉(Bremia lactucae)，大豆，烟草，洋葱和其它寄主上的霜霉属(Peronospora spp.)，啤酒花上的葎草假霜霉(Pseudoperonospora humuli)；玉米，高粱和其它寄主上的玉米霜指霉(Peronosclerospora maydis)，菲律宾霜指霉(P.philippinensis)和高粱霜指霉(P.sorghi)和葫芦科植物上的古巴假霜霉菌(Pseudoperonospora cubensis)；棉花，玉米，大豆，糖用甜菜，蔬菜，草坪和其它寄主上的腐霉属(Pythium spp.)(包括终极腐霉(Pythium ultimum))；马铃薯和番茄上的致病疫霉(Phytophthorainfestans)和蔬菜，草莓，鳄梨，胡椒，观赏植物，烟草，可可和其它寄主上的其它疫霉属(Phytophthora spp.)；糖用甜菜和其它寄主上的丝囊霉属(Aphanomyces spp.)；稻，小麦，棉花，大豆，玉米，糖用甜菜和草坪和其它寄主上的瓜亡革菌(Thanatephorus cucumeris)；不同的寄主比如小麦和大麦，花生，蔬菜，棉花和草坪上的丝核菌属(Rhizoctonia spp.)；草坪，花生，马铃薯，油籽油菜和其它寄主上的核盘菌属(Sclerotinia spp.)；草坪，花生和其它寄主上的小核菌属(Sclerotium spp.)；稻上的藤仓赤霉(Gibberella fujikuroi)；包括草坪，咖啡和蔬菜的一系列寄主上的刺盘孢属(Colletotrichum spp.)；草坪上的Laetisaria fuciformis；香蕉，花生，柑桔，核桃，番木瓜和其它寄主上的球腔菌属(Mycosphaerella spp.)；柑桔，大豆，甜瓜，梨，羽扇豆和其它寄主上的间座壳属(Diaporthe spp.)；柑桔，藤本植物，橄榄，核桃，玫瑰和其它寄主上的痂囊腔菌属(Elsinoe spp.)；包括啤酒花，马铃薯和番茄的一系列寄主上的轮枝孢属(Verticillium spp.)；油籽油菜和其它寄主上的埋核盘菌属(Pyrenopeziza spp.)；可可上的引起维管条纹顶枯病(vascular streak dieback)的Oncobasidiumtheobromae；小麦，大麦，黑麦，燕麦，玉米，棉花，大豆，糖用甜菜和其它寄主上的镰孢属(Fusarium spp.)，所述镰孢属包括黄色镰孢(Fusarium culmorum)，禾谷镰孢(F.graminearum)，F.langsethiae，稻恶苗镰孢(F.moniliforme)，增生镰孢(F.proliferatum)，微胶镰孢(F.subglutinans)，茄病镰孢(F.solani)和尖孢镰孢(F.oxysporum)；多种寄主，但尤其是小麦，大麦，草坪和玉米上的核瑚菌属(Typhulaspp.)，雪腐微托菌(Microdochium nivale)，黑粉菌属(Ustilago spp.)，条黑粉菌属(Urocystis spp.)，腥黑粉菌属(Tilletia spp.)和麦角菌(Claviceps purpurea)；糖用甜菜，大麦和其它寄主上的隔柱孢属(Ramularia spp.)；棉花，蔬菜和其它寄主上的根串珠霉(Thielaviopsisbasicola)；棉花，蔬菜和其它寄主上的轮枝孢属(Verticillium spp.)；收获后病害，尤其是果实的收获后病害(例如橙上的指状青霉(Penicillium digitatum)，意大利青霉(Penicillium italicum)和绿色木霉(Trichoderma viride)，香蕉上的芭蕉刺盘孢(Colletotrichummusae)和香蕉盘长孢(Gloeosporium musarum)和葡萄上的灰葡萄孢(Botrytis cinerea))；藤本植物上的其它病原菌，尤其是Eutypa lata，葡萄球座菌(Guignardia bidwellii)，Phellinus igniarus，葡萄拟茎点霉菌(Phomopsis viticola)，维管束假盘菌(Pseudopezizatracheiphila)和毛韧革菌(Stereum hirsutum)；树木上的其它病原菌(例如松针散斑壳(Lophodermium seditiosum))或木材上的其它病原菌，尤其是Cephaloascus fragrans，长喙壳属(Ceratocystis spp.)，Ophiostoma piceae，青霉属(Penicillium spp.)，假康宁木霉(Trichoderma pseudokoningii)，绿色木霉(Trichoderma viride)，哈茨木霉(Trichoderma harzianum)，黑曲霉(Aspergillus niger)，Leptographium lindbergi和出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)；和病毒病害的真菌媒介(例如谷物上的多粘霉(Polymyxa graminis)，作为大麦黄化叶病毒(BYMV)的媒介和糖用甜菜上的Polymyxa betae，作为甜菜丛根病(rhizomania)的媒介)。
优选，防治下述病原菌：稻和小麦上的稻瘟梨孢霉(Pyriculariaoryzae)(稻瘟梨孢霉(Magnaporthe grisea))和其它寄主上的其它梨孢属(Pyricularia spp.)；葫芦科植物(例如甜瓜)上的二孢白粉菌(Erysiphe cichoracearum)；大麦、小麦、黑麦和草坪上的布氏白粉菌(Blumeria graminis)(或禾白粉菌(Erysiphe graminis))(白粉菌(Powdery mildew))和不同的寄主上的其它白粉菌(Powdery mildew)，比如啤酒花上的斑点单囊壳(Sphaerotheca macularis)，葫芦科植物(例如黄瓜)上的棕丝单囊壳(Sphaerotheca fusca)(单囊壳(Sphaerothecafuliginea))，番茄、茄子和青椒上的鞑靼内丝白粉菌(Leveillulataurica)，苹果上的白叉丝单囊壳菌(Podosphaera leucotricha)和藤本植物上的葡萄钩丝壳(Uncinula necator)；谷物(例如小麦、大麦、黑麦)、草坪和其它寄主上的长蠕孢属(Helminthosporium spp.)、中国内脐蠕孢属(Drechslera spp.)、核腔菌属(Pyrenophora spp.)、喙孢属(Rhynchosporium spp.)、禾生球腔菌(Mycosphaerellagraminicola)(小麦壳针孢(Septoria tritici))和颖枯暗球壳(Phaeosphaeria nodorum)(颖枯壳多孢(Stagonospora nodorum)或颖枯壳针孢(Septoria nodorum))、小麦基腐病菌(Pseudocercosporellaherpotrichoides)和禾顶囊壳菌(Gaeumannomyces graminis)；花生上的落花生尾孢(Cercospora arachidicola)和假面尾孢(Cercosporidiumpersonatum)和其它寄主，例如糖用甜菜、香蕉、大豆和稻上的其它尾孢属(Cercospora spp.)；番茄、草莓、蔬菜、藤本植物和其它寄主上的灰葡萄孢(Botrytis cinerea)(灰霉)和其它寄主上的其它葡萄孢属(Botrytis spp.)；蔬菜(例如胡萝卜)、油籽油菜、苹果、番茄、马铃薯、谷物(例如小麦)和其它寄主上的链格孢属(Alternaria spp.)；苹果、梨、核果、树木坚果和其它寄主上的黑星菌属(Venturia spp.)(包括苹果黑星菌(Venturia inaequalis)(疮痂病))；一系列寄主包括谷物(例如小麦)和番茄上的枝孢属(Cladosporium spp.)；核果、树木坚果和其它寄主上的链核盘菌属(Monilinia spp.)；番茄、草坪、小麦、葫芦科植物和其它寄主上的亚隔孢壳属(Didymella spp.)；油籽油菜、草坪、稻、马铃薯、小麦和其它寄主上的茎点霉属(Phoma spp.)；小麦、木材和其它寄主上的曲霉属(Aspergillus spp.)和短梗霉属(Aureobasidium spp.)；豌豆、小麦、大麦和其它寄主上的壳二孢属(Ascochyta spp.)；苹果、梨、洋葱和其它寄主上的匍柄霉属(Stemphylium spp.)(格孢腔菌属(Pleospora spp.))；苹果和梨上的夏季病害(例如苦腐病(围小丛壳(Glomerella cingulata))、黑腐病或蛙眼叶斑(Botryosphaeria obtusa)、Brooks果点病(仁果球腔菌(Mycosphaerella pomi)、胶锈菌瘿(Cedar applerust)(Gymnosporangium juniperi-virginianae)、煤斑病(仁果粘壳孢(Gloeodes pomigena))、蝇点病(Schizothyrium pomi)和白腐病(葡萄座腔菌(Botryosphaeria dothidea)))；藤本植物上的葡萄生单轴霉(Plasmopara viticola)；向日葵上的霍尔斯单轴霉(Plasmoparahalstedii)；其它霜霉病，比如莴苣上的莴苣盘梗霉(Bremia lactucae)，大豆、烟草、洋葱和其它寄主上的霜霉属(Peronospora spp.)，啤酒花上的葎草假霜霉(Pseudoperonospora humuii)；玉米、高粱和其它寄主上的玉米霜指霉(Peronosclerospora maydis)、菲律宾霜指霉(P.philippinensis)和高粱霜指霉(P.sorghi)和葫芦科植物上的古巴假霜霉菌(Pseudoperonospora cubensis)；棉花、玉米、大豆、糖用甜菜、蔬菜、草坪和其它寄主上的腐霉属(Pythium spp.)(包括终极腐霉(Pythium ultimum))；马铃薯和番茄上的致病疫霉(Phytophthorainfestans)和蔬菜、草莓、鳄梨、胡椒、观赏植物、烟草、可可和其它寄主上的其它疫霉属(Phytophthora spp.)；糖用甜菜和其它寄主上的丝囊霉属(Aphanomyces spp.)；稻、小麦、棉花、大豆、玉米、糖用甜菜和草坪和其它寄主上的瓜亡革菌(Thanatephorus cucumeris)；不同的寄主比如小麦和大麦、花生、蔬菜、棉花和草坪上的丝核菌属(Rhizoctonia spp.)；草坪、花生、马铃薯、油籽油菜和其它寄主上的核盘菌属(Sclerotinia spp.)；草坪、花生和其它寄主上的小核菌属(Sclerotium spp.)；稻上的藤仓赤霉(Gibberella fujikuroi)；包括草坪、咖啡和蔬菜的一系列寄主上的刺盘孢属(Colletotrichum spp.)；草坪上的Laetisaria fuciformis；香蕉、花生、柑桔、核桃、番木瓜和其它寄主上的球腔菌属(Mycosphaerella spp.)；小麦、大麦、黑麦、燕麦、玉米、棉花、大豆、糖用甜菜和其它寄主上的镰孢属(Fusariumspp.)，所述镰孢属包括黄色镰孢(Fusarium culmorum)、禾谷镰孢(F.graminearum)、F.langsethiae、稻恶苗镰孢(F.moniliforme)、增生镰孢(F.proliferatum)、微胶镰孢(F.subglutinans)、茄病镰孢(F.solani)和尖孢镰孢(F.oxysporum)；多种寄主，但尤其是小麦、大麦、草坪和玉米上的雪腐微托菌(Microdochium nivale)、黑粉菌属(Ustilago spp.)、条黑粉菌属(Urocystis spp.)、腥黑粉菌属(Tilletiaspp.)和麦角菌(Claviceps purpurea)；糖用甜菜、大麦和其它寄主上的隔柱孢属(Ramularia spp.)；棉花、蔬菜和其它寄主上的根串珠霉(Thielaviopsis basicola)；棉花、蔬菜和其它寄主上的轮枝孢属(Verticillium spp.)；收获后病害，尤其是果实的收获后病害(例如橙上的指状青霉(Penicillium digitatum)、意大利青霉(Penicilliumitalicum)和绿色木霉(Trichoderma viride)，香蕉上的芭蕉刺盘孢(Colletotrichum musae)和香蕉盘长孢(Gloeosporium musarum)和葡萄上的灰葡萄孢(Botrytis cinerea))；藤本植物上的其它病原菌，尤其是Eutypa lata、葡萄球座菌(Guignardia bidwellii)、Phellinusigniarus、葡萄拟茎点霉菌(Phomopsis viticola)、维管束假盘菌(Pseudopeziza tracheiphila)和毛韧革菌(Stereum hirsutum)；树木上的其它病原菌(例如松针散斑壳(Lophodermium seditiosum))或木材上的其它病原菌，尤其是Cephaloascus fragrans、长喙壳属(Ceratocystis spp.)、Ophiostoma piceae、青霉属(Penicilliumspp.)、假康宁木霉(Trichoderma pseudokoningii)、绿色木霉(Trichoderma viride)、哈茨木霉(Trichoderma harzianum)、黑曲霉(Aspergillus niger)、Leptographium lindbergi和出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)。
更优选，防治下述病原菌：稻和小麦上的稻瘟梨孢霉(Pyriculariaoryzae)(稻瘟梨孢霉(Magnaporthe grisea))和其它寄主上的其它梨孢属(Pyricularia spp.)；葫芦科植物(例如甜瓜)上的二孢白粉菌(Erysiphe cichoracearum)；大麦、小麦、黑麦和草坪上的布氏白粉菌(Blumeria graminis)(或禾白粉菌(Erysiphe graminis))(白粉菌(Powdery mildew))和不同的寄主上的其它白粉菌(Powdery mildew)，比如啤酒花上的斑点单囊壳(Sphaerotheca macularis)，葫芦科植物(例如黄瓜)上的棕丝单囊壳(Sphaerotheca fusca)(单囊壳(Sphaerothecafuliginea))，番茄、茄子和青椒上的鞑靼内丝白粉菌(Leveillulataurica)，苹果上的白叉丝单囊壳菌(Podosphaera leucotricha)和藤本植物上的葡萄钩丝壳(Uncinula necator)；谷物(例如小麦、大麦、黑麦)、草坪和其它寄主上的禾生球腔菌(Mycosphaerellagraminicola)(小麦壳针孢(Septoria tritici))和颖枯暗球壳(Phaeosphaeria nodorum)(颖枯壳多孢(Stagonospora nodorum)或颖枯壳针孢(Septoria nodorum))、小麦基腐病菌(Pseudocercosporellaherpotrichoides)和禾顶囊壳菌(Gaeumannomyces graminis)；花生上的落花生尾孢(Cercospora arachidicola)和假面尾孢(Cercosporidiumpersonatum)和其它寄主，例如糖用甜菜、香蕉、大豆和稻上的其它尾孢属(Cercospora spp.)；番茄、草莓、蔬菜、藤本植物和其它寄主上的灰葡萄孢(Botrytis cinerea)(灰霉)和其它寄主上的其它葡萄孢属(Botrytis spp.)；蔬菜(例如胡萝卜)、油籽油菜、苹果、番茄、马铃薯、谷物(例如小麦)和其它寄主上的链格孢属(Alternaria spp.)；苹果、梨、核果、树木坚果和其它寄主上的黑星菌属(Venturia spp.)(包括苹果黑星菌(Venturia inaequalis)(疮痂病))；一系列寄主包括谷物(例如小麦)和番茄上的枝孢属(Cladosporium spp.)；核果、树木坚果和其它寄主上的链核盘菌属(Monilinia spp.)；番茄、草坪、小麦、葫芦科植物和其它寄主上的亚隔孢壳属(Didymella spp.)；油籽油菜、草坪、稻、马铃薯、小麦和其它寄主上的茎点霉属(Phoma spp.)；藤本植物上的葡萄生单轴霉(Plasmopara viticola)；；向日葵上的霍尔斯单轴霉(Plasmopara halstedii)；其它霜霉病，比如莴苣上的莴苣盘梗霉(Bremia lactucae)，大豆、烟草、洋葱和其它寄主上的霜霉属(Peronospora spp.)，啤酒花上的葎草假霜霉(Pseudoperonosporahumuli)；玉米、高粱和其它寄主上的玉米霜指霉(Peronosclerosporamaydis)、菲律宾霜指霉(P.philippinensis)和高粱霜指霉(P.sorghi)和葫芦科植物上的古巴假霜霉菌(Pseudoperonospora cubensis)；棉花、玉米、大豆、糖用甜菜、蔬菜、草坪和其它寄主上的腐霉属(Pythiumspp.)(包括终极腐霉(Pythium ultimum))；马铃薯和番茄上的致病疫霉(Phytophthora infestans)和蔬菜、草莓、鳄梨、胡椒、观赏植物、烟草、可可和其它寄主上的其它疫霉属(Phytophthora spp.)；糖用甜菜和其它寄主上的丝囊霉属(Aphanomyces spp.)；稻、小麦、棉花、大豆、玉米、糖用甜菜和草坪和其它寄主上的瓜亡革菌(Thanatephoruscucumeris)；不同的寄主比如小麦和大麦、花生、蔬菜、棉花和草坪上的丝核菌属(Rhizoctonia spp.)；草坪、花生、马铃薯、油籽油菜和其它寄主上的核盘菌属(Sclerotinia spp.)；草坪、花生和其它寄主上的小核菌属(Sclerotium spp.)；稻上的藤仓赤霉(Gibberellafujikuroi)；包括草坪、咖啡和蔬菜的一系列寄主上的刺盘孢属(Colletotrichum spp.)；草坪上的Laetisaria fuciformis；香蕉、花生、柑桔、核桃、番木瓜和其它寄主上的球腔菌属(Mycosphaerellaspp.)；小麦、大麦、黑麦、燕麦、玉米、棉花、大豆、糖用甜菜和其它寄主上的镰孢属(Fusarium spp.)，所述镰孢属包括黄色镰孢(Fusarium culmorum)、禾谷镰孢(F.graminearum)、F.langsethiae、稻恶苗镰孢(F.moniliforme)、增生镰孢(F.proliferatum)、微胶镰孢(F.subglutinans)、茄病镰孢(F.solani)和尖孢镰孢(F.oxysporum)；和雪腐微托菌(Microdochium nivale)。
式(I)化合物可以在植物组织中从下往上、从上往下或在局部移动从而有效对抗一种或多种真菌。此外，式(I)化合物可以是足够挥发性的从而在蒸气相中有效对抗一种或多种植物上的真菌。
因此本发明提供抗击或防治致植物病性真菌的方法，其包括将杀真菌有效量的式(I)化合物，或含有式(I)的化合物的组合物，施用至植物、至植物的种子、至植物或种子的处所、至土壤或任何其它的植物生长培养基如营养液。
文中所用的术语“植物”包括幼苗、灌木和树。另外，本发明的杀真菌方法包括保护性、治疗性、内吸性、铲除性和抗孢子性(antisporulant)的处理。
式(I)化合物优选以组合物形式用于农业、园艺和草坪草目的。
为将式(I)化合物施用至植物、植物的种子、植物或种子的处所、土壤或其它任何生长培养基，通常将式(I)化合物制剂为组合物，其除式(I)化合物外包括适宜的惰性稀释剂或载体，以及任选的表面活性剂(SFA)。SFA是可以通过降低界面张力并由此引起其它性质(例如分散、乳化和湿润)的改变从而改变界面(例如，液/固、液/气或者液/液界面)特性的化学品。优选全部组合物(固体和液体制剂两者)包含0.0001到95％重量，更优选1到85％重量，例如5到60％重量的式(I)化合物。该组合物一般这样用于防治真菌：以0.1g到10kg每公顷，优选1g到6kg每公顷，更优选1g到1kg每公顷的比率施用式(I)化合物。
在用于拌种的情况下，以每公斤种子0.0001g到10g(例如0.001g或0.05g)，优选0.005g到10g，更优选0.005g到4g的比率施用式(I)化合物。
在本发明的另一方面中提供杀真菌组合物，其包含杀真菌有效量的式(I)化合物和对其适宜的载体或稀释剂。
在本发明的又一个方面中提供抗击和防治在一定处所的真菌的方法，其包括用包含式(I)化合物的杀真菌有效量的组合物处理所述真菌或所述真菌的处所。
该组合物可以选自多种配制剂类型，包括粉剂(DP)、可溶性粉剂(SP)、可溶粒剂(SG)、水分散粒剂(WG)、可湿性粉剂(WP)、颗粒剂(GR)(缓慢或快速释放)、可溶液剂(SL)、油剂(OL)、超低容量液剂(UL)、乳油(EC)、可分散液剂(DC)、乳剂(水乳剂(EW)和油乳剂(EO))、微乳剂(ME)、浓悬浮剂(SC)、气雾剂、发雾/发烟配制剂、微囊悬浮剂(CS)和种子处理配制剂。任何情况下选择的制剂类型将取决于希望的具体目的和所述式(I)化合物的物理、化学和生物学性质。
粉剂(DP)可以这样制备：将式(I)化合物与一种或多种固体稀释剂(例如天然粘土、高岭土、叶蜡石、斑脱土、矾土、蒙脱石、硅藻土(kieselguhr)、白垩、硅藻土(diatomaceous earths)、磷酸钙、碳酸钙和碳酸镁、硫、石灰、粉状物、滑石以及其它有机和无机固体载体)混合并将该混合物机械研磨成细粉。
可溶性粉剂(SP)可以这样制备：将式(I)化合物与一种或多种水溶性无机盐(比如碳酸氢钠、碳酸钠或硫酸镁)或者一种或多种水溶性有机固体(比如多糖)，以及任选地，一种或多种润湿剂、一种或多种分散剂或者用来改善水分散度/溶解度的所述试剂的混合物混合。然后将该混合物磨成细粉。也可以使类似的组合物颗粒化以形成可溶粒剂(SG)。
可湿性粉剂(WP)可以这样制备：将式I化合物与一种或多种固体稀释剂或载体，一种或多种润湿剂，以及优选地，一种或多种分散剂，以及任选地，一种或多种用来促进在液体中分散的助悬剂混合。然后将该混合物磨成细粉。也可以使类似的组合物颗粒化以形成水分散粒剂(WG)。
颗粒剂(GR)可以这样制备：使式I化合物与一种或多种粉状固体稀释剂或载体的混合物颗粒化；或者自预形成的坯料颗粒：使式(I)的化合物(或其在适宜试剂中的溶液)吸收于多孔颗粒材料(比如浮石、绿坡缕石粘土、漂白土、硅藻土(kieselguhr)、硅藻土(diatomaceous earths)或玉米芯粉)中或使式(I)的化合物(或其在适宜试剂中的溶液)吸附至硬核材料(比如沙、硅酸盐、碳酸矿物质盐、硫酸盐或磷酸盐)上并视需要干燥。通常用来帮助吸收或吸附的试剂包括溶剂(比如脂族和芳族石油溶剂、醇类、醚类、酮类和酯类)和粘着剂(比如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、糊精、糖类和植物油)。一种或多种其它添加剂也可以包括在颗粒剂(例如乳化剂、润湿剂或分散剂)中。
可分散液剂(DC)可以这样制备：将式(I)化合物溶于水或如酮、醇或乙二醇醚的有机溶剂中。这些溶剂可以包含表面活性试剂(例如用来在喷雾槽中防止结晶或改善水稀释性)。
乳油(EC)或水乳剂(EW)可以这样制备：将式(I)的化合物溶于有机溶剂(任选地含有一种或多种润湿剂、一种或多种乳化剂或者所述试剂的混合物)中。适宜用于EC的有机溶剂包括芳族烃类(比如烷基苯或烷基萘，例如SOLVESSO 100、SOLVESSO 150和SOLVESSO 200；SOLVESSO是注册商标)、酮类(比如环己酮或甲基环己酮)、醇类(比如苄基醇、糠基醇或丁醇)、N-烷基吡咯烷酮(比如N-甲基吡咯烷酮或N-辛基吡咯烷酮)、脂肪酸的二甲基酰胺(比如C8-C10脂肪酸二甲基酰胺)和氯化烃。EC产品可以在加入水中时自发乳化，产生具有足够稳定性以允许通过合适设备喷雾施用的乳液。EW的制备牵涉以液体(如果其在环境温度下不是液体，则可以在通常低于70℃的合理温度下熔化)形式或以溶液(通过将其溶于合适的溶剂)形式得到式(I)化合物，然后在高剪切下将所得液体或溶液在包含一种或多种SFA的水中乳化，产生乳剂。适宜用于EW的溶剂包括植物油、氯化烃(比如氯苯)、芳族溶剂(比如烷基苯或烷基萘)以及其它在水中具有低溶解度的合适有机溶剂。
微乳剂(ME)可以这样制备：将水与一种或多种溶剂和一种或多种SFA的掺合物混合以自发产生热力学稳定的各向同性的液体配制剂。式(I)的化合物一开始就存在于所述水中或所述溶剂/SFA掺合物中。适宜用于ME的溶剂包括本文前述用于EC和EW中的那些。ME可以是水包油体系或油包水体系(可以通过电导率测试测定该体系的存在)，因此可以适用于在同一配制剂中混合水溶性的和油溶性的农药。ME适于在水中稀释，此时其仍是微乳剂或者形成常规水包油乳液。
浓悬浮剂(SC)可以包含式(I)化合物的细分不溶固体颗粒的水性或非水性悬浮液。SC可以这样制备：在适宜介质中球磨或珠磨固体式I化合物，任选地使用一种或多种分散剂，以产生所述化合物的细颗粒悬浮液。组合物中可以包括一种或多种润湿剂，还可以包括助悬剂以降低颗粒沉降速率。另选地，可以干磨式(I)的化合物并将其加入包含本文前述试剂的水中，产生希望的最终产品。
气雾配制剂包含式(I)的化合物和适宜的推进剂(例如正丁烷)。可以将式(I)的化合物溶于或分散于适宜介质(例如水或可与水混溶的液体，如正丙醇)中以提供在不加压的、手动的喷雾泵中使用的组合物。
可以将式(I)化合物在干燥状态下与烟火混合物混合以形成适于在封闭空间中产生包含所述化合物的烟雾的组合物。
微囊悬浮剂(CS)可以按与制备EW配制剂类似但有一个增加的聚合阶段的方式制备，如此得到油滴的含水分散体，其中每个油滴被聚合物壳层包囊并且包含式(I)化合物以及任选的对此的载体或稀释剂。可以通过界面缩聚反应或通过凝聚过程产生上述聚合物壳层。该组合物可以提供式(I)化合物的控制释放，并且其可以被用于种子处理。式(I)化合物可以被制剂于生物可降解的聚合物基质中以提供所述化合物的缓慢的、受控的释放。
组合物可以包括一种或多种添加剂以改善该组合物的生物学性能(例如通过改善表面上的湿润、保持或分布；在经处理表面上对雨水的抗性；式(I)化合物的吸收和移动)。这样的添加剂包括表面活性试剂，基于油的喷雾添加剂，例如某些矿物质油或天然植物油(比如大豆或油菜籽油)，以及这些试剂与其它生物-增强助剂(可以辅助或改变式(I)化合物的作用的成分)的掺合物。
还可以制剂式(I)的化合物以用作种子处理剂，例如作为粉末组合物，其包括种子处理干粉剂(DS)、种子处理可溶粉剂(SS)或种子处理可分散粉剂(WS)，或作为液态组合物，其包括种子处理悬浮剂(FS)、种子处理液剂(LS)或微囊悬浮剂(CS)。DS、SS、WS、FS和LS组合物的制备分别与上述DP、SP、WP、SC和DC组合物的制备非常类似。用来处理种子的组合物可以包括帮助所述组合物粘着于种子的试剂(例如矿物质油或成膜屏障)。润湿剂、分散剂和乳化剂可以是阳离子、阴离子、两性或非离子型的SFA。
适宜的阳离子型SFA包括季铵化合物(例如十六烷基三甲基溴化铵)、咪唑啉类和胺的盐。适宜的阴离子型SFA包括脂肪酸的碱金属盐、硫酸的脂族单酯的盐(例如十二烷基硫酸钠)、磺化芳族化合物的盐(例如十二烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钙、丁基萘磺酸盐和二异丙基萘磺酸钠与三异丙基萘磺酸钠的混合物)、醚硫酸盐、醇醚硫酸盐(例如月桂醇聚醚-3-硫酸钠)、醚羧酸盐(例如月桂醇聚醚-3-羧酸钠)、磷酸酯的盐(由一种或多种脂肪醇与磷酸反应的产物(主要是单酯)或者与五氧化二磷反应的产物(主要是二酯)，例如十二烷醇与四磷酸反应；此外这些产物可以是乙氧化的)、磺基琥珀酰胺酸盐、烷烃或烯烃磺酸盐、牛磺酸盐和木质素磺酸盐。适宜的两性型SFA包括甜菜碱、丙酸类和甘氨酸类。适宜的非离子型SFA包括环氧烷烃如环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或它们的混合物与脂肪醇(如油醇或鲸蜡醇)或者与烷基酚类(如辛基酚、壬基酚或辛基甲酚)的缩合产物；衍生自长链脂肪酸或己糖醇酐的偏酯；所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物；嵌段聚合物(包含环氧乙烷和环氧丙烷)；烷醇酰胺；简单酯类(例如脂肪酸聚乙二醇酯)；氧化胺(例如月桂基二甲基氧化胺)；和卵磷脂。
适宜的助悬剂包括亲水胶体(如多糖类、聚乙烯基吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠)和膨胀性粘土(如斑脱土或绿坡缕石)。
式(I)化合物可以通过任何施用杀真菌化合物的已知方法来施用。例如，其可以经制剂或未经制剂地直接施用至包括叶、茎干、枝杈或根，在种植前施用到种子或其中植物生长或待种植的其它介质(如根周围的土壤、一般性土壤、水田用水或溶液栽培体系)中或者可以喷雾、喷粉、通过浸渍施用、作为霜剂或糊剂配制剂施用、作为蒸汽施用或通过将组合物(如粒状组合物或装入水溶性袋的组合物)分布或引入土壤或水环境中施用。
式(I)的化合物还可以注入植物中或用电动喷雾技术或其它低容量方法喷雾到植被上或通过土地灌溉或空中灌溉系统施用。
用作含水制剂(水溶液或分散液)的组合物通常以浓缩物的形式提供，所述浓缩物包含高比例的活性成分，所述浓缩物在使用前加入水中。这些可包括DC、SC、EC、EW、ME、SG、SP、WP、WG和CS的浓缩物经常被要求能经受住旷日持久的储存，并且在这样的储存后能够加入水中以形成保持均质足够时间的含水制剂以使得它们能够通过传统的喷雾设备施用。取决于它们待使用的目的，这样的含水制剂可以包含变化量的式(I)化合物(例如0.0001-10重量％)。
式(I)化合物可以在与肥料(例如含氮、钾或磷的肥料)的混合物中使用。适宜的配制剂类型包括肥料的颗粒剂。所述混合物适宜地包含直至25重量％的所述式(I)的化合物。
因此本发明还提供包含肥料和式(I)化合物的肥料组合物。
本发明的所述组合物可以包含具有生物活性的其它化合物，例如微量营养素或具有类似或补充杀真菌活性的化合物或者具有植物生长调节的、除草的、杀昆虫的、杀线虫的或杀螨虫的活性的化合物。
通过包括其它杀真菌剂，所得组合物可以具有比单独的式(I)化合物更宽的活性谱或更高的固有活性水平。此外，该其它杀真菌剂可以对所述式(I)化合物的杀真菌活性起到协同效果。
所述式(I)的化合物可以是所述组合物的唯一活性成分或者适当时可以与一种或多种额外的活性成分如杀虫剂、杀真菌剂、增效剂、除草剂或植物生长调节剂相混合。额外的活性成分可以：提供具有较宽活性谱或增加在处所的持久性的组合物；增效或补充所述式(I)化合物活性(例如通过增加起效速度或克服排斥性)；或者协助克服或防止对单个组分的抗性发展。具体的额外活性成分将取决于所述组合物的目标用途。
可以包括于本发明的组合物中的杀真菌的化合物的实例是AC382042(N-(1-氰基-1，2-二甲基丙基)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酰胺)、活化酯、棉铃威、aldimorph、敌菌灵、氧环唑、唑啶草酮、嘧菌酯、苯霜灵、苯菌灵、苯噻菌胺(benthiavalicarb)、biloxazol、联苯三唑醇、灭瘟素、啶酰菌胺(nicobifen的新名称)、糠菌唑、乙嘧酚磺酸酯、敌菌丹、克菌丹、多菌灵、多菌灵盐酸化物、萎锈灵、carpropamid、香芹酮、CGA 41396、CGA 41397、灭螨猛、氯苯噻酮(chlorbenzthiazone)、百菌清、乙菌利(chlorozolinate)、clozylacon、含铜化合物比如王铜、羟基喹啉酸铜、硫酸铜、妥尔铜、和波尔多液、cyamidazosulfamid、氰霜唑(IKF-916)、环氟苄酰胺、霜脲氰、环丙唑醇、嘧菌环胺、咪菌威、二-2-吡啶基二硫醚1，1′-二氧化物、苯氟磺胺、双氯氰菌胺、哒菌酮、氯硝胺、乙霉威、苯醚甲环唑、野燕枯、氟嘧菌胺、O，O-二-异-丙基-S-苄基硫代磷酸酯、dimefluazole、dimetconazole、二甲嘧酚、烯酰吗啉、二甲苯氧菌胺、烯唑醇、二硝基巴豆酸酯、二氰蒽醌、十二烷基二甲基氯化铝、十二环吗啉、多果定、多果定(doguadine)、敌瘟磷、氟环唑、噻唑菌胺、乙嘧酚、乙基(Z)-N-苄基-N([甲基(甲基-硫基亚乙基氨基氧基羰基)氨基]硫基)-β-丙氨酸盐、土菌灵、噁唑菌酮、咪唑菌酮、氯苯嘧啶醇、腈苯唑、甲呋酰胺、环酰菌胺、稻瘟酰胺(AC 382042)、拌种咯、苯锈啶、丁苯吗啉、三苯基乙酸锡、三苯基氢氧化锡、福美铁、嘧菌腙、氟啶胺、咯菌腈、氟酰菌胺、氟吗啉、氟氯菌核利、fluoxastrobin、氟喹唑、氟硅唑、磺菌胺、氟酰胺、粉唑醇、灭菌丹、三乙膦酸铝、麦穗宁、呋霜灵、furametpyr、双胍辛、己唑醇、羟基异噁唑、噁霉灵(hymexazole)、抑霉唑、亚胺唑、双胍辛胺、双胍辛胺乙酸盐、种菌唑、异稻瘟净、异菌脲、缬霉威、异丙烷基丁基氨基甲酸酯、稻瘟灵、春雷霉素、醚菌酯、LY186054、LY211795、LY 248908、代森锰锌、代森锰、mefenoxam、嘧菌胺、灭锈胺、甲霜灵、精甲霜灵、叶菌唑、代森联、代森联-锌、苯氧菌胺、metrafenone、MON65500(N-烯丙基-4，5-二甲基-2-三甲基甲硅烷基噻吩-3-甲酰胺)、腈菌唑、NTN0301、neoasozin、二甲基二硫代氨基甲酸镍、酞菌酯(nitrothale-isopropyl)、氟苯嘧啶醇、呋酰胺、有机汞化合物、orysastrobin、噁霜灵、环氧嘧磺隆、喹菌酮、噁咪唑(oxpoconazole)、氧化萎锈灵、稻瘟酯、戊菌唑、戊菌隆、叶枯净(phenazin oxide)、含磷的酸类(phosphorus acids)、四氯苯酞、啶氧菌酯、多抗霉素D、polyram、烯丙苯噻唑、咪鲜胺、腐霉利、霜霉威、霜霉威盐酸盐、丙环唑、丙森锌、丙酸、proquinazid、prothioconazole、吡唑醚菌酯、吡菌磷、啶斑肟、嘧霉胺、咯喹酮、氯吡呋醚、硝吡咯菌素、季铵化合物、quinomethionate、苯氧喹啉(quinoxyfen)、五氯硝基苯、硅噻菌胺(MON 65500)、S-抑霉唑、硅氟唑、sipconazole、五氯酚钠、螺环菌胺、链霉素、硫、戊唑醇、叶枯酞、四氯硝基苯、四氟醚唑、噻菌灵、噻呋酰胺、2-(硫基氰基甲硫基)苯并噻唑、甲基硫菌灵、福美双、噻唑菌酰胺、timibenconazole、甲基立枯磷、甲苯氟磺胺、三唑酮、三唑醇、triazbutil、咪唑嗪、三环唑、十三吗啉、肟菌酯、氟菌唑、嗪氨灵、灭菌唑、有效霉素A、vapam、乙烯菌核利、XRD-563、代森锌、福美锌、苯酰菌胺和下述各式的化合物：
Figure BPA00001182276500831
可以将所述式(I)的化合物与土壤、泥炭或其它生根介质混合以保护植物对抗种子传播的、土壤传播的或叶片真菌的病害。某些混合物可以包含具有显著不同物理、化学或生物学性质的活性成分，以致它们不易用在同一常规配制剂类型中。在这种情况下，可以制备其它配制剂类型。例如，当一种活性成分是水溶性固体而另一种活性成分是水不溶性液体时，通过将所述固体活性成分作为悬浮液分散(使用与SC类似的制备方法)并将所述液体活性成分作为乳液分散(使用与EW类似的制备方法)仍然可以将每种活性成分分散在同一连续水相中。所得组合物是悬乳剂(SE)配制剂。
本发明由下述实施例举例说明，其中使用下面的缩写：
ml＝毫升                m.p.＝熔点(未经校正)
g＝克                   b.p.＝沸点
THF＝四氢呋喃           DMSO＝二甲亚砜
M+＝分子离子            DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
s＝单峰                 d＝二重峰
HOBT＝1-羟基苯并三唑    HOAT＝7-氮杂-1-羟基苯并三唑
bs＝宽单峰              NMR＝核磁共振
t＝三重峰               HPLC ＝高效液相色谱
q＝四重峰               TLC＝薄层色谱
m＝多重峰               glc＝气-液色谱
ppm＝百万分之一         EDC＝1-基-3-N，N-二甲基氨
M＝摩尔浓度基丙         基碳二亚胺盐酸盐
实施例1
程序1
将C3溴-喹啉基酰胺与TMS-乙炔经由Sonogashira反应偶联，并如下所示使所得乙炔单元脱甲硅烷基化：
程序1.i.TMSC≡CH[A]，Pd(II)，CuI，iPr2N，二噁烷；ii.TBAF，THF，室温或K2CO3，MeOH，室温。
步骤1：N-叔丁基-2-甲硫基-2-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-喹啉-6- 基氧基)-乙酰胺
将2-(3-溴-喹啉-6-基氧基)-N-叔丁基-2-甲硫基-乙酰胺(400mg)、二氯化二(钯(II)三苯基膦)(36mg)、碘化亚铜(8mg)和二异丙胺(176μl)溶于THF(5ml)并用氮气除氧。在10分钟期间将三甲基甲硅烷基乙炔(179μl)滴加至反应混合物。反应混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用2×40ml NaCl饱和水溶液洗涤。水层用2×100ml乙酸乙酯萃取。合并全部有机相，在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发。通过柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯7∶3)来纯化残余物，提供N-叔丁基-2-甲硫基-2-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-喹啉-6-基氧基)-乙酰胺，是棕色固体(326mg)。
1H NMR(CDCl3)δppm：8.82(1H，d)；8.17(1H，d)；8.04(1H，d)；7.44(1H，dd)；7.19(1H，d)；6.42(1H，s br)；5.57(1H，s)；2.20(3H，s)；1.42(9H，s)；0.3(9H，s)
步骤2：N-叔丁基-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺
在室温下用碳酸钾(18mg)处理N-叔丁基-2-甲硫基-2-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-喹啉-6-基氧基)-乙酰胺(215mg)的甲醇(5ml)溶液。反应混合物搅拌1h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用30ml碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。水层用3×50ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发。通过柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯6∶4)来纯化残余物，提供N-叔丁基-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺(125mg)，是棕色固体。
1H NMR(CDCl3)δppm：8.85(1H，d)；8.20(1H，d)；8.06(1H，d)；7.46(1H，dd)；7.22(1H，d)；6.43(1H，s br)；5.59(1H，s)；3.29(1H，s)；2.20(3H，s)；1.42(9H，s)
程序2
经由TMS-乙炔与C3-卤代喹啉基-酯的Sonogashira偶联反应，随后用一锅法使乙炔单元脱甲硅烷基化并水解酯官能。如下所示，随后的C3乙炔基-喹啉基酸[A]的酰胺化提供C3-乙炔基喹啉基-酰胺。
Figure BPA00001182276500851
程序2.i.R′C ≡CH，Pd(II)，CuI，iPr2N，二噁烷；ii.NaOH，EtOH/H2O，室温；iii.HOAT，EDCI，Et3N，DMF。
步骤1：甲硫基-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-喹啉-6-基氧基)-乙酸 甲基酯：
将(3-溴-喹啉-6-基氧基)-甲硫基-乙酸甲基酯(9.5g)、二氯化二(钯(II)三苯基膦)(877mg)、碘化亚铜(200mg)和二异丙基胺(17.5ml)溶于THF(150ml)并用氮气除氧。在10分钟期间滴加三甲基甲硅烷基乙炔(7.1ml)。将反应混合物加热至45℃并在此温度下搅拌36小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用2×200ml NaCl饱和水溶液洗涤。水层用2×500ml乙酸乙酯萃取。合并全部有机相，在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发。通过柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯4∶1)来纯化残余物，提供甲硫基-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-喹啉-6-基氧基)-乙酸甲基酯(7.6g)，是淡黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δppm：8.81(1H，d)；8.16(1H，d)；8.03(1H，d)；7.48(1H，dd)；7.17(1H，d)；5.73(1H，s)；3.88(3H，s)；2.24(3H，s)；0.29(9H，s)
步骤2：(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-甲硫基-乙酸
向甲硫基-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-喹啉-6-基氧基)-乙酸甲基酯(5g)的乙醇(50ml)溶液加入2M的氢氧化钠的水(9.74ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾入至冰水(200ml)，用2M的盐酸的水(9.74ml)溶液酸化。滤出沉淀，用水洗涤，提供(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-甲硫基-乙酸，是淡黄色固体(3.53g)。
1H NMR(DMSO)δppm：13.45(1H，s)；8.73(1H，d)；8.37(1H，d)；7.93(1H，d)；7.51(1H，dd)；7.47(1H，d)；6.03(1H，s)；4.45(1H，s)；2.11(3H，s)
步骤3：N-叔丁基-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺
在环境温度下，将无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-甲硫基-乙酸(1.1g)、N-叔丁基胺(0.467ml)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)(0.602mg)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)(849mg)和三乙胺(0.84ml)搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，倾至60ml碳酸氢钠饱和水溶液。水相用3×150ml乙酸乙酯萃取。合并全部有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发。通过柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯13∶7)来纯化残余物，提供N-叔丁基-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺(1.11g)，是淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δppm：8.85(1H，d)；8.20(1H，d)；8.06(1H，d)；7.46(1H，dd)；7.22(1H，d)；6.43(1H，s br)；5.59(1H，s)；3.29(1H，s)；2.20(3H，s)；1.42(9H，s)
实施例2
N-(1-氰基-2-氟-1-甲基-乙基)-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2- 甲硫基-乙酰胺
Figure BPA00001182276500871
向2-氨基-3-氟-2-甲基丙腈(168mg)的无水二甲基甲酰胺(12mL)溶液加入三乙胺(0.22mL)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(224mg)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺·HCl(316mg)，然后是(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-甲硫基-乙酸(450mg)。反应混合物在室温下搅拌2小时。混合物倾至盐水中，用乙酸乙酯萃取两次(三次)。有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗产品用色谱法纯化，用环己烷/乙酸乙酯(3∶2体积)洗脱，提供N-(1-氰基-2-氟-1-甲基-乙基)-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺(483mg)，是油状物。
1H NMR(CDCl3)δppm：8.88(1H，d)；8.21(1H，s)；8.09(1H，d)；7.48(1H，dd)；7.25(1H，m)；6.92，6.87(1H，s br，2种异构体)；5.73，5.74(1H，s，2种异构体)；4.53至4.98(2H，m，2种异构体)；3.30(1H，s)；2.21，2.20(3H，s，2种异构体)；1.96(3H，m，2种异构体)。
实施例3
N-(1-氰基-2-氟-1-甲基-乙基)-2-(3-乙炔基-8-甲基-喹啉-6-基 氧基)-2-甲硫基-乙酰胺
步骤1：制备N-(1-氰基-2-氟-1-甲基-乙基)-2-(3-碘-8-甲基-喹啉 -6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺
Figure BPA00001182276500881
向2-氨基-3-氟-2-甲基丙腈(315mg)的无水二甲基甲酰胺(20mL)溶液加入三乙胺(0.43mL)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(420mg)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺·HCl(591mg)，然后是(3-碘-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-甲硫基-乙酸(1.2g)。反应混合物在室温下搅拌18小时。混合物倾至盐水，用乙酸乙酯萃取两次(三次)。有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗产品通过色谱法纯化，用环己烷/乙酸乙酯(3∶2体积)洗脱，提供N-(1-氰基-2-氟-1-甲基-乙基)-2-(3-碘-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺(906mg)，是固体。
1H NMR(CDCl3)δppm：8.99(1H，d)；8.48(1H，d)；7.31(1H，d)；7.01(1H，d)；6.90，6.84(1H，s br，2种异构体)；5.61，5.60(1H，s，2种异构体)；4.54至4.99(2H，m，2种异构体)；2.78(3H，s)；2.21，2.19(3H，s，2种异构体)；1.87(3H，m)；mp：70-79℃。
步骤2：制备N-(1-氰基-2-氟-1-甲基-乙基)-2-甲硫基-2-(8-甲基 -3-三甲基甲硅烷基乙炔基-喹啉-6-基氧基)-乙酰胺
Figure BPA00001182276500882
将N-(1-氰基-2-氟-1-甲基-乙基)-2-(3-碘-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺(830mg)、碘化亚铜(17mg)、二氯化二(三苯基膦)合钯(II)(62mg)、二异丙胺(0.29mL)的无水二噁烷(17mL)溶液用氩气除氧。然后滴加乙炔基三甲基硅烷(0.30mL)。反应混合物在室温下搅拌18小时。混合物倾至盐水，加入乙酸乙酯，两层分离。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗产品用色谱法纯化用环己烷/乙酸乙酯(7∶3体积)洗脱，提供N-(1-氰基-2-氟-1-甲基-乙基)-2-甲硫基-2-(8-甲基-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-喹啉-6-基氧基)-乙酰胺(727mg)，是橙色油状物。
1H NMR(CDCl3)δppm：8.83(1H，d)；8.13(1H，d)；7.30(1H，d)；7.05(1H，d)；6.92，6.88(1H，s br，2种异构体)；5.62，5.61(1H，s，2种异构体)；4.56至4.98(2H，m，2种异构体)；2.78(3H，s)；2.22，2.19(3H，s，2种异构体)；1.85(3H，m)；0.30(9H，m)。
步骤3：制备N-(1-氰基-2-氟-1-甲基-乙基)-2-(3-乙炔基-8-甲基- 喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺
Figure BPA00001182276500891
向N-(1-氰基-2-氟-1-甲基-乙基)-2-甲硫基-2-(8-甲基-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-喹啉-6-基氧基)-乙酰胺(685mg)的甲醇(20mL)溶液加入碳酸钾(107mg)。反应混合物在室温下搅拌15分钟。混合物倾至碳酸氢钠饱和溶液，用乙酸乙酯萃取(三次)，在硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗产品通过色谱法纯化，用环己烷/乙酸乙酯(7∶3体积)洗脱，提供N-(1-氰基-2-氟-1-甲基-乙基)-2-(3-乙炔基-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺(476mg)，是白色固体。
1H NMR(CDCl3)δppm：8.89(1H，d)；8.20(1H，s)；7.32(1H，m)；7.19(1H，s)，6.92，6.88(1H，s br，2种异构体)；5.74，5.72(1H，s，2种异构体)；4.58至4.98(m，2H，2种异构体)；3.3(1H，s)；2.80(3H，s)；2.22，2.20(3H，s，2种异构体)；1.87(3H，dd)；mp：180-182℃。
实施例4
2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲氧基-N-(2-甲氧基-1，1-二甲 基-乙基)-乙酰胺
步骤1：(3-碘-喹啉-6-基氧基)-甲氧基-乙酸甲基酯
Figure BPA00001182276500892
向叔丁醇钾(1.36g)的叔丁醇(50mL)溶液加入3-碘-喹啉-6-醇(3g)的叔丁醇(5mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入溴-甲氧基-乙酸甲基酯(4.0g)和碘化钾(催化量)的叔丁醇(5mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倾至水中，加入氯仿。搅拌混合物。两层分离，水层用氯仿萃取(两次)。合并有机层，用盐水洗涤(两次)，在硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗产品(4.3g)不加纯化直接用于后续步骤。
1H NMR(CDCl3)δppm：8.80(1H，d)，8.68(1H，d)；8.05(1H，d)；7.56(1H，dd)；7.48(1H，d)；5.72(1H，s)；3.82(3H，s)；3.51(3H，s)。
步骤2：甲氧基-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-喹啉-6-基氧基)-乙酸 甲基酯
Figure BPA00001182276500901
将(3-碘-喹啉-6-基氧基)-甲氧基-乙酸甲基酯(3.48g)、碘化亚铜(89mg)、二氯化二(三苯基膦)合钯(II)(327mg)、二异丙胺(1.57mL)的无水四氢呋喃(80mL)溶液用氩气除氧。然后，滴加乙炔基三甲基硅烷(1.6mL)。反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倾至盐水，加入乙酸乙酯，两层分离。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗产品用色谱法纯化，用环己烷/乙酸乙酯(4∶1体积)洗脱，提供甲氧基-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-喹啉-6-基氧基)-乙酸甲基酯(2.14g)是橙色油状物。
1H NMR(CDCl3)δppm：8.81(1H，d)；8.18(1H，d)；8.02(1H，d)；7.50(1H，dd)；7.32(1H，d)；5.61(1H，s)；3.88(3H，s)；3.53(3H，s)；0.30(9H，s)。
步骤3：(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-甲氧基-乙酸
Figure BPA00001182276500902
在0℃下，向甲氧基-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-喹啉-6-基氧基)-乙酸甲基酯(1.99g)的乙醇(14mL)溶液加入氢氧化钠的2N溶液(4mL)。反应混合物在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯和水。搅拌混合物。两层分离。水层用2N的HCl酸化至pH 1。然后用乙酸乙酯萃取(两次)。有机层在硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，提供(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-甲氧基-乙酸(1.15g)，是橙色固体。
1H NMR((CD3)2CO)δppm：8.81(1H，d)；8.42(1H，d)；8.04(1H，d)；7.02至7.52(2H，m)；5.82(1H，s)；3.99(1H，s)；3.57(3H，s)。
步骤4：2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲氧基-N-(2-甲氧基 -1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺
Figure BPA00001182276500911
向(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-甲氧基-乙酸(150mg)的无水二甲基甲酰胺(7mL)溶液加入2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基胺盐酸盐(81mg)、N-乙基二异丙胺(0.25mL)、二甲基氨基吡啶(催化量)和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(297mg)。反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倾至盐水，用乙酸乙酯萃取两次(三次)。有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗产品用色谱法纯化，用环己烷/乙酸乙酯(7∶3体积)洗脱，提供2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲氧基-N-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺(172mg)，是油状物。
1H NMR(CDCl3)δppm：8.83(1H，d)；8.20(1H，d)；8.02(1H，d)；7.52(1H，dd)；7.42(1H，d)；6.77(1H，s br)；5.41(1H，s)；4.18(2H，s)；3.54(3H，s)；3.34(3H，s)；3.28(1H，s)；1.70(6H，s)。
实施例5
2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(2-羟基-1-甲氧基甲基-1-甲基- 乙基)-2-甲硫基-乙酰胺
在环境温度下，将无水CH3CN(20ml)中的(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-甲硫基-乙酸(413mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)(267mg)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(630mg)、2-氨基-3-甲氧基-2-甲基-丙烷-1-醇(180mg)和三乙胺(0.75ml)搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，倾至NH4Cl饱和水溶液。水相用乙酸乙酯萃取3次。经合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发。通过柱色谱法来纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯1∶1)，作为淡黄色油状物提供2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(2-羟基-1-甲氧基甲基-1-甲基-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺(200mg)，是非对映异构体的混合物。
1H NMR(CDCl3)δppm：8.80(1H，d)；8.20(1H，d)；8.05(1H，d)；7.45(1H，dd)；7.30(1H，br s，异构体A)；7.25(1H，br s，异构体B)；7.22(1H，d)；5.67(1H，s)；3.76-3.40(4H，m)；3.36(3H，s，异构体A)；3.34(3H，s，异构体B)；3.30(1H，s)；2.19(3H，s，异构体A)；2.18(3H，s，异构体B)；1.36(3H，s，异构体A)；1.34(3H，s，异构体B)。
实施例6
2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲氧基甲基-1-甲基-2-氧代- 乙基)-2-甲硫基-乙酰胺
将2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(2-羟基-1-甲氧基甲基-1-甲基-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺(200mg)的无水CH2Cl2(15ml)溶液用Dess-Martin高碘试剂(periodinane)(295mg)处理。混合物于室温下在1小时期间搅拌，然后倾至NaHCO3饱和水溶液。分离之后水相用CH2Cl2洗涤两次。经合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发。粗残余物通过柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化，作为淡黄色油状物提供(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲氧基甲基-1-甲基-2-氧代-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺(120mg)，是非对映异构体的混合物。
1H NMR(CDCl3)δppm：9.50(1H，s，异构体A)；9.48(1H，s，异构体B)；8.85(1H，d)；8.20(1H，m)；8.06(1H，d)；7.55(1H，br s，异构体A)；7.51(1H，m)；7.50(1H，br s，异构体B)；7.25(1H，m)；5.72(1H，s)；3.94(1H，d，异构体A)；3.81(1H，d，异构体B)；3.70(1H，m)；3.33(3H，s，异构体A)；3.32(3H，s，异构体B)；3.30(1H，s)；2.20(3H，s，异构体A)；2.19(3H，s，异构体B)；1.51(3H，s，异构体A)；1.50(3H，s，异构体B)。
实施例7
2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲氧基甲基-1-甲基-丙-2-炔 基)-2-甲硫基-乙酰胺
将(1-重氮-2-氧代-丙基)-膦酸二甲基酯(Bestmann试剂)(43mg)和2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲氧基甲基-1-甲基-2-氧代-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺(60mg)在MeOH(6ml)中的混合物冷却至0℃。加入固体K2CO3(40mg)，混合物在16小时期间搅拌使得温度上升至25℃。反应混合物用乙酸乙酯稀释，倾至盐水。水相用乙酸乙酯萃取两次，经合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发。粗残余物通过柱色谱法纯化，作为浅褐色油状物提供2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲氧基甲基-1-甲基-丙-2-炔基)-2-甲硫基-乙酰胺(52mg)，是非对映异构体的混合物。
1H NMR(CDCl3)δppm：8.86(1H，d)；8.21(1H，d)；8.06(1H，d)；7.48(1H，d)；7.24(1H，d)；7.05(1H，br s)；5.68(1H，s，异构体B)；5.67(1H，s，异构体A)；3.74(1H，d，异构体A)；3.68(2H，s，异构体B)；3.60(1H，d，异构体A)；3.48(3H，s，异构体B)；3.46(3H，s，异构体A)；3.30(1H，s)；2.47(1H，s，异构体A)；2.46(1H，s，异构体B)；2.21(3H，s，异构体B)；2.20(3H，s，异构体A)；1.72(3H，s，异构体A)；1.70(3H，s，异构体B)。
实施例8
2-(3-乙炔基-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-N-(2-羟基-1-甲氧基甲基-1-甲基-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺
步骤1：N-(2-羟基-1-甲氧基甲基-1-甲基-乙基)-2-甲硫基-2-(8- 甲基-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-喹啉-6-基氧基)-乙酰胺
将2-(3-溴-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-N-(2-羟基-1-甲氧基甲基-1-甲基乙基)-2-甲硫基-乙酰胺(800mg)、四(三苯基膦)合钯(100mg)和碘化亚铜(14mg)加至三乙胺(20ml)并在5分钟期间用氮气除氧。将三甲基甲硅烷基乙炔(0.370ml)加至反应混合物。在50℃下搅拌反应混合物1天。然后，将三甲基甲硅烷基乙炔(0.370ml)与少量碘化亚铜和钯催化剂一起加至反应混合物。在48℃下搅拌一天之后，蒸发反应混合物。粗残余物通过柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1∶1)纯化，作为浅褐色固体提供N-(2-羟基-1-甲氧基甲基-1-甲基-乙基)-2-甲硫基-2-(8-甲基-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-喹啉-6-基氧基)-乙酰胺(600mg)，是非对映异构体的混合物。
1H NMR(CDCl3)δppm：8.82(1H，d)；8.15(1H，d)；7.31(1H，d)；7.25(1H，br s)；7.02(1H，d)；5.66(1H，s)；4.0(1H，m)；3.78-3.43(4H，m)；3.35(3H，s，异构体A)；3.34(3H，s，异构体B)；2.78(3H，s)；2.20(3H，s，异构体A)；2.19(3H，s，异构体B)；1.36(3H，s，异构体A)；1.32(3H，s，异构体B)；0.32(9H，s)。
步骤2：2-(3-乙炔基-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-N-(2-羟基-1-甲氧 基甲基-1-甲基-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺
在室温下用碳酸钾(97mg)处理N-(2-羟基-1-甲氧基甲基-1-甲基-乙基)-2-甲硫基-2-(8-甲基-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-喹啉-6-基氧基)-乙酰胺(650mg)的甲醇(16ml)溶液。反应混合物搅拌1h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发。通过柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷2∶2∶1)来纯化残余物，作为白色固体提供2-(3-乙炔基-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-N-(2-羟基-1-甲氧基甲基-1-甲基-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺(480mg)，是非对映异构体的混合物。
1H NMR(CDCl3)δppm：8.85(1H，d)；8.19(1H，d)；7.32(1H，d)；7.27(1H，br s)；7.06(1H，d)；5.66(1H，s)；4.0(1H，m)；3.81-3.42(4H，m)；3.39(3H，s，异构体A)；3.37(3H，s，异构体B)；3.28(1H，s)；2.79(3H，s)；2.20(3H，s，异构体A)；2.19(3H，s，异构体B)；1.35(3H，s，异构体A)；1.33(3H，s，异构体B)。
实施例9
2-(3-乙炔基-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲氧基甲基-1-甲基 -2-氧 代-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺
将2-(3-乙炔基-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-N-(2-羟基-1-甲氧基甲基-1-甲基-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺(240mg)的无水CH2Cl2(15ml)溶液用Dess-Martin高碘试剂(periodinane)(341mg)处理。混合物于室温下在1小时期间搅拌，然后倾至NaHCO3饱和水溶液。分离之后水相用洗涤CH2Cl2两次。经合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发。粗残余物通过柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化，作为淡黄色油状物提供(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲氧基甲基-1-甲基-2-氧代-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺(215mg)，是非对映异构体的混合物。
1H NMR(CDCl3)δppm：9.49(1H，s，异构体A)；9.46(1H，s，异构体B)；8.86(1H，d)；8.18(1H，m)；7.60(1H，br s，异构体A)；7.50(1H，br s，异构体B)；7.37(1H，m)；7.08(1H，m)；5.72(1H，s)；3.95(1H，d，异构体A)；3.82(1H，d，异构体B)；3.70(1H，m)；3.35(3H，s，异构体A)；3.34(3H，s，异构体B)；3.30(1H，s)；2.22(3H，s，异构体A)；2.21(3H，s，异构体B)；1.51(3H，s)。
实施例10
2-(3-乙炔基-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲氧基甲基-1-甲基- 丙-2-炔基)-2-甲硫基-乙酰胺
将(1-重氮-2-氧代-丙基)-膦酸二甲基酯(Bestmann试剂)(77mg)和2-(3-乙炔基-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲氧基甲基-1-甲基-2-氧代-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺(110mg)在MeOH(10ml)中的混合物冷却至0℃。加入固体K2CO3(71mg)，混合物在16小时期间搅拌，使得温度升高至25℃。反应混合物用乙酸乙酯稀释，倾至盐水。水相用乙酸乙酯萃取两次，经合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发。粗残余物通过柱色谱法纯化，作为浅褐色固体提供2-(3-乙炔基-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲氧基甲基-1-甲基-丙-2-炔基)-2-甲硫基-乙酰胺(60mg)，是非对映异构体的混合物。
1H NMR(CDCl3)δppm：8.85(1H，d)；8.19(1H，d)；7.32(1H，d)；7.06(1H，d)；7.03(1H，br s，异构体A)；7.02(1H，br s，异构体B)；5.66(1H，s，异构体B)；5.65(1H，s，异构体A)；3.76(1H，d，异构体A)；3.69(2H，s，异构体B)；3.61(1H，d，异构体A)；3.48(3H，s，异构体B)；3.47(3H，s，异构体A)；3.30(1H，s)；2.79(3H，s)；2.44(1H，s，异构体A)；2.43(1H，s，异构体B)；2.20(3H，s，异构体B)；2.20(3H，s，异构体A)；1.72(3H，s，异构体A)；1.70(3H，s，异构体B)；mp108-109℃。
实施例11
2-(3-乙炔基-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-N-(2-甲氧基-1-甲氧基甲 基-1-甲基-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺
在室温下，于氮气氛下，向2-(3-乙炔基-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-N-(2-羟基-1-甲氧基甲基-1-甲基-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺(120mg)的无水THF(7ml)溶液，加入NaH(19mg，60％在油中)。30分钟之后，将碘甲烷(30μl)加至反应混合物。在5小时期间搅拌之后，加入1当量的NaH和1当量的碘甲烷。混合物在室温下搅拌过夜，然后用水淬灭，用乙酸乙酯稀释。水相用乙酸乙酯萃取两次，经合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发。粗残余物通过柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷，1∶1∶1)纯化，提供2-(3-乙炔基-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-N-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-1-甲基-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺(46mg)，是浅褐色油状物。
1H NMR(CDCl3)δppm：8.85(1H，d)；8.18(1H，d)；7.31(1H，d)；7.05(1H，d)；6.97(1H，br  s)；5.60(1H，s)；3.62-3.44(4H，m)；3.38(3H，m)；3.28(1H，s)；2.78(3H，s)；2.20(3H，s)；1.45(3H，s)。
实施例12
2-(3-乙炔基-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-N-(2-甲氧基-1-甲基-1-丙 -2-炔氧基甲基-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺
在室温下，于氮气氛下，向2-(3-乙炔基-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-N-(2-羟基-1-甲氧基甲基-1-甲基-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺(120mg)的无水THF(10ml)溶液加入NaH(27mg，60％在油中)。30分钟之后，将炔丙基溴(115mg)加至反应混合物。在5小时期间搅拌之后，加入1当量的NaH和1当量的炔丙基溴。在55℃下于4小时期间搅拌混合物，然后用水淬灭，用乙酸乙酯稀释。水相用乙酸乙酯萃取两次，经合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发。粗残余物通过柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯，3∶2)纯化，作为浅褐色油状物提供2-(3-乙炔基-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-N-(2-甲氧基-1-甲基-1-丙-2-炔氧基甲基-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺(66mg)，是非对映异构体的混合物。
1H NMR(CDCl3)δppm：8.86(1H，d)；8.19(1H，d)；7.32(1H，d)；7.06(1H，d)；6.98(1H，br s)；5.61(1H，s)；4.20(2H，m)；3.80-3.48(4H，m)；3.39(3H，m，异构体A)；3.38(3H，s，异构体B)；3.29(1H，s)；2.79(3H，s)；2.48(1H，m)；2.21(3H，s)；1.47(3H，s)。
实施例12a
该实施例举例说明N-(1-乙炔基-1-甲基-丙-2-炔基)-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺的制备
Figure BPA00001182276500971
阶段1：制备2-氨基-3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2-甲基-丙 烷-1-醇
Figure BPA00001182276500972
在0℃下，将氢化钠(55％的分散液，在油中)(1.141g)分批加入至2-氨基-2-甲基-丙烷-1，3-二醇(2.50g)的无水THF(35ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下，滴加叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物(6.54g)的无水THF(10ml)溶液，反应混合物在室温下搅拌17小时。反应混合物用水(18ml)淬灭，用乙醚萃取三次。两层分离，有机层用水洗涤一次，然后在硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，产生8.94g的2-氨基-3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2-甲基-丙烷-1-醇，是粗产品，将其原样用于下述阶段2。1H NMR(CDCl3)δppm：7.68-7.62(4H，m)；7.47-7.37(6H)；3.52(2H，dd)；3.39(2H，dd)；1.09(9H，s)；1.02(3H，s)。
阶段2：制备N-[1-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基甲基)-2-羟基-1- 甲基-乙基]-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺
Figure BPA00001182276500981
在室温下，向(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-甲硫基-乙酸(1.525g)和三乙胺(2.72ml)的无水乙腈(15ml)溶液，依次加入在无水乙腈(15ml)中的1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.911g)和O-(1H苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(2.15g)，和阶段1的粗产品2-氨基-3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2-甲基-丙烷-1-醇(2.30g)的无水乙腈(23ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌16小时，倾至饱和NaHCO3、乙酸乙酯与盐水的混合物。两层分离，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用饱和NaHCO3洗涤，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。过滤并减压浓缩之后，分离出粗产品混合物，是深橙色油状物，将其溶于40ml的THF/H2O(1/1)，在室温下用LiOH一水合物处理2小时。粗产品混合物用乙酸乙酯萃取(pH＝11)三次。合并有机层，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。过滤并减压浓缩之后，获得粗产品N-[1-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基甲基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺(1.94g)，是黄色油状物，不加任何进一步纯化用于后续步骤。1H NMR(CDCl3)δppm：8.88(1H，d)；8.19-8.16(1H，m)，8.00(1H，t)；7.66-7.52(5H，m)；7.48-7.26(7H，m)；7.21-7.18(1H，m)；[{5.69(s)，5.66(s)1H}，异构体A和异构体B]；4.32-4.11(1H，dm)；3.78-3.52(4H，m)；3.30(1H，s)；[{2.21(s)，2.19(s)3H}，异构体A和异构体B]；[{1.49(s)，1.34(s)3H}，异构体A和异构体B]；[{1.11(s)，1.08(s)9H}，异构体A和异构体B]。
阶段3：制备N-[1-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基甲基)-1-甲基-2- 氧代-乙基]-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺
Figure BPA00001182276500991
用Dess-Martin高碘试剂(periodinane)(1.615g)处理二氯甲烷(55ml)中的上述阶段2的N-[1-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基甲基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺(1.90g)。反应混合物在室温搅拌1小时30分钟，然后用NaHCO3饱和水溶液和硫代硫酸钠饱和水溶液处理。有机层用NaHCO3饱和水溶液洗涤三次。分离有机相，在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发，产生1.694g的N-[1-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基甲基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺，将其原样用于下述阶段4。1H NMR(CDCl3)δppm：[{9.51(s)，9.49(s)1H}，异构体A和异构体B]；8.88(1H，d)；8.19(1H，d)；8.02(1H，d)；7.66-7.54(5H，m)；7.48-7.30(7H，m)；7.26-7.21(1H，dd)；[{5.70(s)，5.66(s)1H}，异构体A和异构体B]；4.01-3.88(2H，m)；3.30(1H，s)；[{2.22(s)，2.20(s)3H}，异构体A和异构体B]；[{1.50(s)，1.48(s)3H}，异构体A和异构体B]；[{1.02(s)，0.99(s)9H}，异构体A和异构体B]。
阶段4：制备N-[1-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基甲基)-1-甲基-丙 -2-炔基]-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺
Figure BPA00001182276500992
在室温下，将二甲基-1-重氮-2-氧代丙基膦酸酯(0.86g)的无水甲醇(20ml)溶液加至阶段3的粗产品N-[1-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基甲基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺的无水甲醇(40ml)溶液。将反应介质冷却低至0℃，与额外的无水甲醇(10ml)一起分批加入碳酸钾(0.773g)。使反应混合物温热至室温，搅拌16小时，然后倾至乙酸乙酯与盐水的混合物。两层分离，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤一次，然后在硫酸钠上干燥。过滤并减压浓缩之后，分离出1.84g的粗产品混合物，是深橙色油状物，其通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯)在硅胶上纯化，提供所希望的N-[1-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基甲基)-1-甲基-丙-2-炔基]-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺，是黄色油状物(1.52g)。1H NMR(CDCl3)δppm：8.88(1H，d)；8.19(1H，d)；8.01(1H，dd)；7.70-7.62(4H，m)；7.46-7.30(8H，m)；7.21-7.19，(1H，m)；[{5.69(s)，5.66(s)1H}，异构体A和异构体B]；3.93-3.72(2H，dm)；3.30(1H，s)；2.39(1H，d)；[{2.23(s)，2.21(s)3H}，异构体A和异构体B]；1.71(3H，d)；[{1.10(s)，1.08(s)9H}，异构体A和异构体B]。
阶段5：制备2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-羟基甲基-1-甲基 丙-2-炔基)-2-甲硫基-乙酰胺
Figure BPA00001182276501001
在0℃下，将氟化四丁基铵(1M)的THF溶液滴加至N-[1-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基甲基)-1-甲基-丙-2-炔基]-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺(1.49g)的溶液。使反应混合物温热至室温，搅拌1.5h，然后倾至乙酸乙酯与盐水的混合物。两层分离，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤一次，然后在硫酸钠上干燥。过滤并减压浓缩之后，分离出2.47g的粗物质，是黄色油状物，将其通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯)在硅胶上纯化，提供2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-羟基甲基-1-甲基丙-2-炔基)-2-甲硫基乙酰胺，是白色固体(0.646g，m.p.＝149-150℃)，将其直接用于下述阶段6。
阶段6：制备2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲酰基-1-甲基- 丙-2-炔基)-2-甲硫基乙酰胺
Figure BPA00001182276501002
用Dess-Martin高碘试剂(periodinane)(0.737g)处理二氯甲烷(25ml)中的2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-羟基甲基-1-甲基丙-2-炔基)-2-甲硫基乙酰胺(0.513g)。反应混合物在0.646g下搅拌2小时，然后用NaHCO3饱和水溶液和硫代硫酸钠饱和水溶液处理。有机层用NaHCO3洗涤三次。分离之后，有机相在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发，产生粗产品2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲酰基-1-甲基-丙-2-炔基)-2-甲硫基乙酰胺，将其原样用于阶段6中。1H NMR(CDCl3)δppm：9.40(1H，s)；8.86(1H，d)；8.22(1H，d)；8.07(1H，d)；7.52-7.49(1H，m)；[{7.49(s br)，7.44(s br)1H}，异构体A和异构体B]；7.26(1H，m)；[{5.74(s)，5.72(s)1H}，异构体A和异构体B]；3.29(1H，s)；2.54(1H，s)；[{2.23(s)，2.21(s)3H}，异构体A和异构体B]；1.79(3H，s)。
阶段6：制备N-(1-乙炔基-1-甲基-丙-2-炔基)-2-(3-乙炔基-喹啉 -6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺
Figure BPA00001182276501011
在室温下，将二甲基-1-重氮-2-氧代丙基膦酸酯(0.109g)的无水甲醇(2ml)溶液加至阶段5的粗产品2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲酰基-1-甲基-丙-2-炔基)-2-甲硫基-乙酰胺(0.125g)的甲醇(5ml)溶液。反应介质冷却低至0℃，分批加入碳酸钾(0.098g)。使反应混合物温热至室温，搅拌5.5小时，然后倾至乙酸乙酯与盐水的混合物。两层分离，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤一次，然后在硫酸钠上干燥。过滤并减压浓缩之后，所得粗产品混合物通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯)在硅胶上纯化，得到N-(1-乙炔基-1-甲基-丙-2-炔基)-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺，是白色固体(m.p.：148-154℃)。
实施例12b
该实施例举例说明2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲基-1-丙-2-炔氧基甲基-丙-2-炔基)-2-甲硫基-乙酰胺的制备。
Figure BPA00001182276501021
阶段1：制备3-甲基-3-丙-2-炔氧基甲基-1-氧杂-4-氮杂-螺[4.5] 癸烷
Figure BPA00001182276501022
在0℃下，将氢化钠(55％的分散液，在油中)(0.636g)分批加入(3-甲基-1-氧杂-4-氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-甲醇(2.0g)的无水THF(30ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌1h。在0℃下，滴加炔丙基溴(0.972ml)，所得混合物在室温下搅拌2.5h。反应混合物用乙醇(4ml)处理，用二乙醚稀释，过滤混合物。滤液真空浓缩，提供粗残余物，将其通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化，提供2.33g的3-甲基-3-丙-2-炔氧基甲基-1-氧杂-4-氮杂-螺[4.5]癸烷，是橙色液体。1H NMR(CDCl3)δppm：4.18(2H，d)；3.82(1H，d)；3.53(1H，d)；3.43(1H，d)；3.38(1H，d)；2.42(1H，t)；1.7-1.2(10H，m)；1.25(1H，s)。
阶段2：制备2-氨基-2-甲基-3-丙-2-炔氧基-丙烷-1-醇盐酸盐
Figure BPA00001182276501023
将HCl水溶液(6N)(2.73ml)中的3-甲基-3-丙-2-炔氧基甲基-1-氧杂-4-氮杂-螺[4.5]癸烷(1.83g)回流1小时。反应混合物冷却低至室温，用水稀释，用乙醚萃取三次。两层分离。水层减压浓缩，产生2-氨基-2-甲基-3-丙-2-炔氧基-丙烷-1-醇盐酸盐(1.205g)，是米白色固体，将其原样用于下述阶段3。1H NMR(DMSO)δppm：8.02(3H，s br)；5.47(1H，s br)；4.21(2H，s)；3.54-3.49(5H，m)；1.15(3H，s)。
阶段3：制备2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(2-羟基-1-甲基-1- 丙-2-炔氧基甲基-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺
Figure BPA00001182276501024
在室温下，将1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.717g)、O-(1H苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓四氟硼酸盐(1.692g)和2-氨基-2-甲基-3-丙-2-炔氧基-丙烷-1-醇盐酸盐(0.947g)加至三乙胺(2.14ml)和(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-甲硫基-乙酸(1.20g)的DMF溶液。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后倾至乙酸乙酯与盐水的混合物。两层分离，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用饱和碳酸氢钠洗涤，用水和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并减压浓缩之后，纯化粗残余物，将其溶于24ml的THF/H2O(1/1)，在室温下用LiOH一水合物处理1小时45分钟。粗混合物用乙酸乙酯萃取(pH＝11)三次。合并有机层，用水和盐水洗涤，分离之后在硫酸钠上干燥。过滤并减压浓缩，提供粗产品2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(2-羟基-1-甲基-1-丙-2-炔氧基甲基-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺，是黄色油状物，将其不加进一步纯化用于后续步骤，也即阶段4。1H NMR(CDCl3)δppm：8.88(1H，d)；8.22(1H，d)；8.07(1H，d)；7.49(1H，dd)；7.39(1H，s br)；7.22(1H，m)；5.68(1H，s)；4.22-4.16(2H，m)；3.90(1H，s br)；3.81-3.60(4H，m)；3.30(1H，s)；2.45(1H，dt)；[{2.22(s)，2.20(s)3H}，异构体A和异构体B]；[{1.40(s)，1.34(s)3H}，异构体A和异构体B]。
阶段4：制备2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲基-2-氧代-1- 丙-2-炔氧基甲基-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺
Figure BPA00001182276501031
用Dess-Martin高碘试剂(periodinane)(1.277g)处理二氯甲烷(40ml)中的上述阶段3的2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(2-羟基-1-甲基-1-丙-2-炔氧基甲基-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺(1.0g)。反应混合物在室温下搅拌2.5，然后用NaHCO3饱和水溶液和硫代硫酸钠饱和水溶液处理。有机层用NaHCO3饱和水溶液洗涤。分离之后，有机相在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发，产生1.10g的2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲基-2-氧代-1-丙-2-炔氧基甲基-乙基)-2-甲硫基乙酰胺，是粗产品，将其用于后续步骤(阶段5，描述如下)，不加进一步纯化。1HNMR(CDCl3)δppm：[{9.51(s)，9.49(s)1H}，异构体A和异构体B]；8.86(1H，d)；8.22(1H，d)；8.07(1H，d)；7.53-7.50(1H，m)；[{7.58(sbr)，7.48(s br)1H}，异构体A和异构体B]；7.26(1H，m)；5.72(1H，s)；4.16-3.87(4H，m)；3.28(1H，s)；2.48(1H，m)；[{2.22(s)，2.20(s)3H}，异构体A和异构体B]；1.52(3H，s)。
阶段5：制备2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲基-1-丙-2-炔 氧基-甲基-丙-2-炔基)-2-甲硫基-乙酰胺
Figure BPA00001182276501041
在室温下，将二甲基-1-重氮-2-氧代丙基膦酸酯(0.291g)的无水甲醇(8ml)溶液加至上述阶段4的粗2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲基-2-氧代-1-丙-2-炔氧基甲基-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺(0.400g)的无水甲醇(12ml)溶液。反应介质冷却低至0℃，加入碳酸钾(0.195g)。使反应混合物温热至室温，搅拌18小时，然后倾至乙酸乙酯与盐水的混合物。两层分离，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤一次，然后在硫酸钠上干燥。过滤并减压浓缩之后，分离出粗残余物，是黄色油状物，将其通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯4∶2，4∶3，1∶1)在硅胶上纯化，提供0.229g的2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲基-1-丙-2-炔氧基甲基-丙-2-炔基)-2-甲硫基-乙酰胺。1HNMR(CDCl3)δppm：8.87(1H，d)；8.22(1H，d)；8.04(1H，d)；7.49(1H，dd)；7.21(1H，d)；7.02(1H，s br)；[{5.56(s)，5.54(s)1H}，异构体A和异构体B]；4.38-4.23(2H，m)；3.92-3.73(2H，m)；3.29(1H，s)；2.49-2.47(1H，m)；[{2.44(s)，2.42(s)1H}，异构体A和异构体B]；[{2.21(s)，2.20(s)3H}，异构体A和异构体B]；[{1.73(s)，1.71(s)3H}，异构体A和异构体B]。
实施例12c
该实施例举例说明2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲基-2-丙-2-炔氧基-1-丙-2-炔氧基甲基-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺的制备。
Figure BPA00001182276501042
在0℃下，将氢化钠(55％的分散液，在油中)(0.097g)分批加至上述实施例12b阶段3的2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(2-羟基-1-甲基-1-丙-2-炔氧基甲基-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺(0.4g)的无水THF(20ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌0.5h。在0℃下滴加炔丙基溴(0.166ml)，所得混合物在室温下搅拌23小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，滴加水。两相分离，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤一次，在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发，提供深橙色油状物，将其通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯4∶2，1∶1)纯化，产生2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲基-2-丙-2-炔氧基-1-丙-2-炔氧基甲基-乙基)-2-甲硫基-乙酰胺，是白色固体(m.p.：95-100℃)。1H NMR(CDCl3)δppm：8.84(1H，d)；8.22(1H，d)；8.04(1H，d)；7.49(1H，dd)；7.21(1H，d)；6.98(1H，s br)；5.61(1H，s)；4.19-4.16(4H，m)；3.82-3.61(2H，dd)；3.73(2H，s)；3.29(1H，s)；2.47-2.43(2H，m)；2.21(3H，s)；1.46(3H，s)。
实施例12d
该实施例举例说明N-(1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基)-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺的制备。
Figure BPA00001182276501051
在室温下，向(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-甲硫基-乙酸(4.0g)和三乙胺(6ml)的无水乙腈(50ml)溶液依次加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(2.39g)和O-(1H苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(5.64g)和2-氨基-3-羟基-2-甲基-丙腈(1.76g)的无水乙腈(20ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后倾至乙酸乙酯与盐水的混合物。两层分离，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤一次，然后在硫酸钠上干燥。过滤并减压浓缩之后，将粗残余物溶于50ml的THF/H2O(1/1)，在室温下用260mg的LiOH一水合物处理1小时。粗混合物用乙酸乙酯萃取(pH＝11)三次。合并有机层，用水洗涤，用盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并减压浓缩之后，粗残余物通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯1∶4，0∶1)在硅胶上纯化，提供2.02g的N-(1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基)-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺，是白色固体(m.p.78-80℃)。
实施例12e
该实施例举例说明N-叔丁基-2-(3-乙炔基-7-氟-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺的制备
Figure BPA00001182276501061
步骤1：制备2-溴-3-氟-4-甲氧基-1-硝基-苯
在室温下，于氮气氛下，将NaOMe(9.5g)分批加入2-溴-3，4-二氟-1-硝基-苯(21.0g)溶于DMSO(250ml)的溶液。混合物搅拌3小时，然后倾至水，用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水萃取，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗产品，也即2-溴-3-氟-4-甲氧基-1-硝基-苯，原样用于描述如下的步骤2。1H NMR(CDCl3)δppm：7.85(1H，dd)；6.99(1H，dd)；3.99(3H，s)。
步骤2：制备2-氟-1-甲氧基-3-甲基-4-硝基-苯
在40℃下，将二甲基锌(67ml，2M，在甲苯中)缓慢加至2-溴-3-氟-4-甲氧基-1-硝基-苯(12.0g)和钯-(二苯基膦基二茂铁基)-二氯化物-二氯甲烷复合物(1.65g)在二噁烷(300ml)中的混合物。在55℃下，于2小时期间搅拌混合物。冷却至室温后，缓慢加入MeOH(80ml)，随后加入NH4Cl水溶液。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗油状物通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯，9/1)在硅胶上纯化，提供2-氟-1-甲氧基-3-甲基-4-硝基-苯(10.5g，90％纯度)，是浅黄色固体，原样用于步骤3中。1HNMR(CDCl3)δppm：7.89(1H，dd)；6.86(1H，dd)；3.96(3H，s)；2.53(3H，d)。
步骤3：制备3-氟-4-甲氧基-2-甲基-苯胺
在室温下，将铁粉(14.25g)分批加至2-氟-1-甲氧基-3-甲基-4-硝基-苯(10.5g，90％纯度)的乙酸(350ml)溶液。在室温下，于2小时期间搅拌所得褐色悬浮液。反应混合物用浓NaOH水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，获得3-氟-4-甲氧基-2-甲基-苯基胺，是橙色油状物(8.50g，90％纯度)，将其用于步骤4，不加进一步纯化。1H NMR(CDCl3)δppm：6.66(1H，dd)；6.38(1H，dd)；3.80(3H，s)；3.34(2H，br s)；2.08(3H，d)。
步骤4：制备3-溴-7-氟-6-甲氧基-8-甲基-喹啉
在0℃下，于氮气氛下将2，2，3-三溴丙醛(570mg)缓慢加至3-氟-4-甲氧基-2-甲基-苯基胺(200mg)的乙酸(3ml)溶液。在0-10℃下，于1小时期间搅拌所得深色混合物，用NH4OH水溶液(pH 7)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3X)。有机相用硫代硫酸盐水溶液、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗油状物通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯，随后MeOH/CH2Cl2)在硅胶上纯化，提供3-溴-7-氟-6-甲氧基-8-甲基-喹啉(355mg，85％纯)，是浅褐色固体。1H NMR(CDCl3)δppm：8.77(1H，d)；8.15(1H，d)；6.89(1H，d)；3.98(3H，s)；2.66(3H，d)。
步骤5：制备3-溴-7-氟-8-甲基-喹啉-6-醇
在0℃下，于氮气氛下将三溴化硼(80ml的1M的CH2Cl2溶液)缓慢加至3-溴-7-氟-6-甲氧基-8-甲基-喹啉(5.40g)的CH2Cl2(300ml)溶液。在温热至室温的情况下，搅拌所得褐色混合物24小时，然后用MeOH(100ml)处理，搅拌1小时，然后减压浓缩。将粗产品混合物溶于乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，获得3-溴-7-氟-8-甲基-喹啉-6-醇，是褐色固体(5.01g)，将其不加任何进一步纯化用于后续步骤。1H NMR(DMSO-d6)δppm：10.75(1H，s)；8.75(1H，d)；8.52(1H，d)；7.18(1H，d)；3.32(3H，s)；2.56(3H，d)。
步骤6：制备(3-溴-7-氟-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-甲硫基-乙酸乙 基酯
在室温下，于氮气氛下将氯-甲硫基-乙酸(6.19g)缓慢加至步骤5的3-溴-7-氟-8-甲基-喹啉-6-醇(5.01g)与无水K2CO3(8.10g)在二甲基甲酰胺(80ml)中的混合物。在1小时期间搅拌所得褐色混合物，倾至水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗残余物通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯，15/1)在硅胶上纯化，提供(3-溴-7-氟-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-甲硫基-乙酸乙基酯(6.80g，85％纯)，是浅褐色油状物。1H NMR(CDCl3)δppm：8.82(1H，d)；8.16(1H，d)；7.08(1H，d)；5.71(1H，s)；4.37-4.27(2H，m)；2.67(3H，d)；2.26(3H，s)；1.34(3H，t)。
步骤7：制备(7-氟-8-甲基-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-喹啉-6-基氧 基)-甲硫基-乙酸乙基酯
在室温下，于氮气氛下将碘化亚铜(410mg)加至步骤6的(3-溴-7-氟-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-甲硫基-乙酸乙基酯(4.90g)和二异丙胺(4.50ml)的二噁烷(200ml)溶液，随后加入二氯化二(三苯基膦)合钯(1.51g)。在10分钟期间将氩气鼓泡入混合物中。缓慢加入乙炔基三甲基硅烷(4.50ml)，所得混合物在室温下于3小时期间搅拌。在C盐上过滤之后减压浓缩母液。粗残余物通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯，10/1)在硅胶上纯化，提供(7-氟-8-甲基-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-喹啉-6-基氧基)-甲硫基-乙酸乙基酯(3.35g，90％纯度)，是褐色油状物。1H NMR(CDCl3)δppm：8.82(1H，d)；8.10(1H，d)；7.10(1H，d)；5.70(1H，s)；4.37-4.27(2H，m)；2.68(3H，d)；2.26(3H，s)；1.34(3H，t)；0.28(9H，s)。
步骤8：制备(3-乙炔基-7-氟-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-甲硫基-乙 酸
在0℃下，向步骤7的(7-氟-8-甲基-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-喹啉-6-基氧基)-甲硫基-乙酸乙基酯(3.35g，90％纯度)的THF(100ml)溶液缓慢加入0.5M的NaOH水溶液(19.5ml)。在0-10℃下，于2小时期间搅拌浅黄色混合物，然后加入2M HCl溶液(pH 1)。混合物用乙酸乙酯萃取(2X)。经合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩，产生(3-乙炔基-7-氟-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-甲硫基-乙酸，将其原样用于后续步骤。1H NMR(DMSO-d6)δppm：13.60(1H，br s)；8.85(1H，d)；8.40(1H，d)；7.560(1H，d)；6.11(1H，s)；4.50(1H，s)；2.59(3H，d)；2.17(3H，s)。
步骤9：制备N-叔丁基-2-(3-乙炔基-7-氟-8-甲基-喹啉-6-基氧 基)-2-甲硫基-乙酰胺
在室温下，于氮气氛下向含有步骤8的(3-乙炔基-7-氟-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-甲硫基-乙酸(250mg)、氮杂-HOBT(116mg)、TBTU(273mg)和Et3N(0.32ml)的在CH3CN(12ml)中的混合物加入叔丁基胺。在室温下，搅拌所得褐色悬浮液1小时，然后倾入至NH4Cl水溶液，用乙酸乙酯萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗残余物通过在硅胶上的色谱法(环己烷/乙酸乙酯)纯化，提供N-叔丁基-2-(3-乙炔基-7-氟-8-甲基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺(201mg)，是白色固体。1H NMR(CDCl3)δppm：8.88(1H，d)；8.17 1H，d)；7.17(1H，d)；6.64(1H，br s)；5.59(1H，s)；3.27(1H，s)；2.69(3H，d)；2.18(3H，s)；1.44(9H，s)。
实施例12f
该实施例举例说明N-(1-乙炔基-环丁基)-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺的制备
Figure BPA00001182276501091
步骤1：制备2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-羟基甲基-环丁 基)-2-甲硫基-乙酰胺
Figure BPA00001182276501092
在室温下，于氮气氛下向含有(1-氨基-环丁基)-甲醇(其制备描述于JP 08134044)(860mg)、氮杂-HOBT(600mg)、TBTU(1.41g)和Et3N(1ml)的在CH3CN(30ml)中的混合物，在1小时内加入溶于Et3N(1ml)和CH3CN(30ml)的(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-甲硫基-乙酸。所得褐色悬浮液在室温下搅拌过夜，然后倾入至NH4Cl水溶液，用乙酸乙酯萃取。经合并的有机层用水、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗残余物通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯，1/3)在硅胶上纯化，提供2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-羟基甲基-环丁基)-2-甲硫基-乙酰胺(1.09g)，是稍带黄色的固体。
1H NMR(CDCl3)δppm：8.85(1H，d)；8.22(1H，d)；8.06(1H，d)；7.47(1H，dd)；7.23(1H，d)；6.94(1H，br s)；5.66(1H，s)；3.86(2H，s)；3.30(1H，s)；2.38-2.16(4H，m)；2.21(3H，s)；2.00-1.82(2H，m)。
步骤2：制备2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲酰基-环丁 基)-2-甲硫基-乙酰胺
Figure BPA00001182276501101
在室温下，于氮气氛下将Dess-Martin高碘试剂(periodinane)(424mg)加至2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-羟基甲基-环丁基)-2-甲硫基-乙酰胺(360mg)的CH2Cl2溶液。在1小时期间搅拌黄色混合物，然后倾入至NaHCO3水溶液和用CH2Cl2萃取。经合并的有机层用硫代硫酸盐水溶液、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗残余物将其通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯，1/1)在硅胶上纯化，提供2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲酰基-环丁基)-2-甲硫基-乙酰胺(260mg)，是稍带绿色的油状物，将其原样用于后续步骤。
1H NMR(CDCl3)δppm：9.69(1H，s)；8.84(1H，d)；8.20(1H，d)；8.05(1H，d)；7.47(1H，dd)；7.42(1H，br s)；7.26(1H，d)；5.72(1H，s)；3.29(1H，s)；2.73-2.64(2H，m)；2.57-2.49(2H，m)；2.20(3H，s)；2.16-1.97(2H，m)。
步骤3：制备N-(1-乙炔基-环丁基)-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧 基)-2-甲硫基-乙酰胺
Figure BPA00001182276501102
于氮气氛下，将Bestmann试剂((1-重氮-2-氧代-丙基)-膦酸二甲基酯)(123mg)加至上述步骤2的2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲酰基-环丁基)-2-甲硫基-乙酰胺(180mg)的MeOH(15ml)溶液。冷却至0℃之后，加入碳酸钾(114mg)，混合物在0℃至室温的温度下搅拌过夜，然后倾入至盐水，用乙酸乙酯萃取(2X)。经合并的有机层用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗残余物通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯/CH2Cl2，1/1/3)在硅胶上纯化，提供N-(1-乙炔基-环丁基)-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺(106mg)，是白色固体。
1H NMR(CDCl3)δppm：8.81(1H，s)；8.19(1H，d)；8.04(1H，d)；7.45(1H，dd)；7.21(1H，d)；6.93(1H，br s)；5.66(1H，s)；3.28(1H，s)；2.63-2.48(4H，m)；2.21(3H，s)；2.16-1.93(2H，m)。
实施例12g
该实施例举例说明2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-N-(1-丙-2-炔氧基甲基-环丁基)-乙酰胺的制备
Figure BPA00001182276501111
在室温下，于氮气氛下将NaH(172mg，60％，在油中)加至2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-羟基甲基-环丁基)-2-甲硫基-乙酰胺(850mg)的THF(50ml)溶液。搅拌混合物直到气体产生停止(30分钟)。加入炔丙基溴(638mg，80％甲苯溶液)，在40℃下，于3小时期间搅拌混合物，然后在冷却至室温后倾至水中，用乙酸乙酯萃取。经合并的有机层用水、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗残余物通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯/CH2Cl2，1/1/1)在硅胶上纯化，提供2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2-甲硫基-N-(1-丙-2-炔氧基甲基-环丁基)-乙酰胺(146mg)是稍带褐色油状物。1H NMR(CDCl3)δppm：8.82(1H，d)；8.18(1H，d)；8.03(1H，d)；7.44(1H，dd)；7.21(1H，d)；6.88(1H，br s)；5.62(1H，s)；4.14(2H，s)；3.84-3.74(2H，dd，AB体系)；3.28(1H，s)；2.49-2.13(4H，m)；2.42(1H，s)；2.19(3H，s)；2.01-1.79(2H，m)。
实施例12h
该实施例举例说明N-(1-二甲氧基甲基-环丁基)-2-(3-乙炔基-喹 啉-6-基氧基)-2-甲硫基-乙酰胺的制备
Figure BPA00001182276501112
在室温下，向上述实施例12f步骤2的2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-N-(1-甲酰基-环丁基)-2-甲硫基-乙酰胺(180mg)的甲苯/THF(11ml)10/1混合物中的溶液加入对-甲苯磺酸(4mg)，随后是MeOH(1.10ml)。混合物在50℃下搅拌过夜，在60℃下于6小时期间搅拌，然后在冷却至室温后倾入至NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。粗残余物通过色谱法(环己烷/乙酸乙酯)在硅胶上纯化，提供N-(1-二甲氧基甲基-环丁基)-2-(3-乙炔基-喹啉-6-基氧基)-2甲硫基-乙酰胺，是白色固体。1HNMR(CDCl3)δppm：8.84(1H，d)；8.19(1H，d)；8.05(1H，d)；7.46(1H，dd)；7.23(1H，d)；6.86(1H，br s)；5.62(1H，s)；4.57(1H，s)；3.51(3H，s)；3.47(3H，s)；3.28(1H，s)；2.47-2.21(4H，m)；2.21(3H，s)；2.01-1.73(2H，m)。
实施例13
表1981
所述通式(I)的经表征的化合物
Figure BPA00001182276501121
Figure BPA00001182276501131
Figure BPA00001182276501141
Figure BPA00001182276501151
Figure BPA00001182276501161
Figure BPA00001182276501171
Figure BPA00001182276501181
Figure BPA00001182276501191
Figure BPA00001182276501211
Figure BPA00001182276501221
Figure BPA00001182276501231
Figure BPA00001182276501251
Figure BPA00001182276501271
Figure BPA00001182276501281
Figure BPA00001182276501291
Figure BPA00001182276501311
Figure BPA00001182276501321
Figure BPA00001182276501331
Figure BPA00001182276501341
Figure BPA00001182276501361
Figure BPA00001182276501381
Figure BPA00001182276501391
Figure BPA00001182276501411
Figure BPA00001182276501421
Figure BPA00001182276501431
Figure BPA00001182276501441
Figure BPA00001182276501451
Figure BPA00001182276501461
Figure BPA00001182276501471
Figure BPA00001182276501481
Figure BPA00001182276501491
Figure BPA00001182276501501
Figure BPA00001182276501511
Figure BPA00001182276501531
Figure BPA00001182276501541
Figure BPA00001182276501551
Figure BPA00001182276501561
Figure BPA00001182276501571
Figure BPA00001182276501581
Figure BPA00001182276501591
Figure BPA00001182276501601
Figure BPA00001182276501611
Figure BPA00001182276501631
Figure BPA00001182276501641
Figure BPA00001182276501651
Figure BPA00001182276501661
Figure BPA00001182276501671
Figure BPA00001182276501681
Figure BPA00001182276501691
筛选方法土壤浇灌施用：
布氏白粉菌(Blumeria graminis)(禾白粉菌(Erysiphegraminis))/小麦/土壤浇灌法(小麦上的白粉菌(Powdery mildew))：
将具有1周龄小麦植株栽培种Arina的各个盆(土壤体积：40ml)用4ml化合物溶液浇注。施用之后4天，通过在接种室中将白粉菌孢子散布至测试植株上来接种小麦植株。在温室中20℃/18℃(白天/夜晚)和60％相对湿度下温育6天后，评价被病害覆盖的叶片面积百分比。
致病疫霉(Phytophthora infestans)/番茄/土壤浇灌法(番茄上的番茄晚疫病)：将具有3周龄番茄植株栽培种Roter Gnom的各个盆(土壤体积：40ml)用4ml化合物溶液浇注。施用4天后，通过将孢子囊悬浮液喷雾至测试植株上来接种所述植株。在生长室中18℃和100％相对湿度下温育4天后，评价被病害覆盖的叶片面积百分比。
致病疫霉(Phytophthora infestans)/马铃薯/土壤浇灌法(马铃薯上的番茄晚疫病)：将具有2周龄马铃薯植株栽培种Bintje的各个盆(土壤体积：40ml)用4ml化合物溶液浇注。施用4天后，通过将孢子囊悬浮液喷雾至测试植株上来接种所述植株。在生长室中18℃和100％相对湿度下温育4天后，评价被病害覆盖的叶片面积百分比。
葡萄生单轴霉(Plasmopara viticola)/葡萄/土壤浇灌法(葡萄霜霉病)：将具有5周龄葡萄苗植株栽培种Gutedel的各个盆(土壤体积：40ml)用4ml化合物溶液浇注。施用之后3天，通过将孢子囊悬浮液喷雾至所述测试植株的叶下侧来接种葡萄植株。在温室中22℃和100％相对湿度下温育6天后，评价被病害覆盖的叶片面积百分比。
隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)/小麦/土壤浇灌法(小麦上的褐锈病)：将具有1周龄小麦植株栽培种Arina的各个盆(土壤体积：40ml)用4ml化合物溶液浇注。施用3天后通过将孢子悬浮剂(1×105夏孢子/ml)喷雾至测试植株上来接种小麦植株。在20℃和95％相对湿度下温育1天后，在温室中将植株在20℃/18℃(白天/夜晚)和60％相对湿度下保持10天。接种之后11天，评价被病害覆盖的叶片面积百分比。
稻瘟梨孢霉(Magnaporthe grisea)(稻瘟梨孢霉(Pyriculariaoryzae))/稻/土壤浇灌法(稻瘟病)：将具有3周龄稻植株栽培种Koshihikari的各个盆(土壤体积：40ml)用4ml化合物溶液浇注。施用4天后通过在测试植株上喷雾孢子悬浮剂(1×105分生孢子/ml)来接种稻植株。在25℃和95％相对湿度下温育6天后，评价被病害覆盖的叶片面积百分比。
筛选方法种子处理施用：
终极腐霉(Pythium ultimum)/棉花(棉花上的猝倒病)：将经定义的量的终极腐霉(P.ultimum)的菌丝体与经预先消毒的土壤混合。在将经制剂的种子处理剂施用至棉花种子(栽培种Sure Grow 747)之后，将该种子播种至被侵染的土壤中2cm深。在18℃下温育测试物，直到幼苗确实出现。从此时开始，将测试物保持在22℃和14小时的光照期下。通过评测出苗以及枯萎和死亡的植株数目来进行评价。
霍尔斯单轴霉(Plasmopara halstedii)/向日葵(向日葵的霜霉病)：在施用经制剂的种子处理剂之后，将向日葵种子播种至无菌的土壤中1.5cm深。将测试物保持在22℃和14小时的光照期下。2天之后，将霍尔斯单轴霉(Plasmopara halstedii)的孢子悬浮液(1×105游动孢子/ml)吸移至邻近萌芽种子的土壤表面上。16天之后，在高湿度下温育测试物，并且在2天之后评测被侵染的植物的数目。
实施例14
此实施例举例说明式(I)化合物的杀真菌性质。
使用下文描述的方法在叶碟试验中来测试化合物。将测试化合物溶于DMSO并在水中稀释至200ppm。在针对终极腐霉(Pythium ultimum)的测试的情况下，将测试化合物溶于DMSO并在水中稀释至20ppm。
禾白粉菌小麦专化型(Erysiphe graminis f.sp.tritici)(小麦白粉病)：将小麦叶节置于24-孔板中的琼脂上，用测试化合物的溶液喷雾。使之完全干燥之后，用上述真菌的孢子悬浮液接种叶碟，持续12到24小时。经过适当温育，在接种四天后按预防性的杀真菌活性来评价化合物的活性。
隐匿柄锈菌小麦专化型(Puccinia recondita f.sp.tritici)(小麦褐锈病)：将小麦叶节置于24-孔板中的琼脂上，用测试化合物的溶液喷雾。使之完全干燥之后，用上述真菌的孢子悬浮液接种叶碟，持续12到24小时。经过适当温育，在接种九天后按预防性的杀真菌活性来评价化合物的活性。
颖枯壳针孢(Septoria nodorum)(小麦颖枯病)：将小麦叶节置于24-孔板中的琼脂上，用测试化合物的溶液喷雾。使之完全干燥之后，将叶碟用上述真菌的孢子悬浮液接种，持续12到24小时。经过适当温育，在接种四天后按预防性的杀真菌活性来评价化合物的活性。
圆核腔菌(Pyrenophora teres)(大麦网斑病)：将大麦叶节置于24-孔板中的琼脂上，用测试化合物的溶液喷雾。使之完全干燥之后，将叶碟用上述真菌的孢子悬浮液接种，持续12到24小时。经过适当温育，在接种四天后按预防性的杀真菌活性来评价化合物的活性。
稻瘟梨孢霉(Pyricularia oryzae)(稻瘟病)：将稻叶节置于24-孔板中的琼脂上，用测试化合物的溶液喷雾。使之完全干燥之后，将叶碟用上述真菌的孢子悬浮液接种，持续12到24小时。经过适当温育，在接种四天后按预防性的杀真菌活性来评价化合物的活性。
灰葡萄孢(Botrytis cinerea)(灰霉)：将菜豆叶节置于24-孔板中的琼脂上，用测试化合物的溶液喷雾。使之完全干燥之后，将叶碟用上述真菌的孢子悬浮液接种，持续12到24小时。经过适当温育，在接种四天后按预防性的杀真菌活性来评价化合物的活性。
致病疫霉(Phytophthora infestans)(番茄上的马铃薯晚疫病)：将番茄叶节置于24-孔板中的琼脂上，用测试化合物的溶液喷雾。使之完全干燥之后，将叶碟用上述真菌的孢子悬浮液接种，持续12到24小时。经过适当温育，在接种四天后按预防性的杀真菌活性来评价化合物的活性。
葡萄生单轴霉(Plasmopara viticola)(葡萄藤的霜霉病)：将葡萄藤叶节置于24-孔板中的琼脂上，用测试化合物的溶液喷雾。使之完全干燥之后，将叶碟用上述真菌的孢子悬浮液接种，持续12到24小时。经过适当温育，在接种七天后按预防性的杀真菌活性来评价化合物的活性。
小麦壳针孢(Septoria tritici)(叶斑枯病)：将来自冷冻贮藏系统的该真菌的分生孢子直接混入营养肉汤中(PDB马铃薯葡萄糖肉汤)。将测试化合物的(DMSO)溶液置于微滴定板(96-孔规格)中后，加入含有真菌孢子的营养肉汤。在24℃下温育测试板，72小时后用光度法测定生长抑制。
黄色镰孢(Fusarium culmorum)(根腐病)：将来自冷冻贮藏系统的该真菌的分生孢子直接混入营养肉汤中(PDB马铃薯葡萄糖肉汤)。将测试化合物的(DMSO)溶液置于微滴定板(96-孔规格)中后，加入含有真菌孢子的营养肉汤。在24℃下温育测试板，48小时后用光度法测定生长抑制。
终极腐霉(Pythium ultimum)(猝倒病)：将制备自新鲜液体培养物的上述真菌的菌丝体碎片混入马铃薯葡萄糖肉汤中。将测试化合物的二甲亚砜溶液用水稀释至20ppm，随后置入96-孔微滴定板中，加入含有真菌孢子的营养肉汤。在24℃下温育测试板，48小时后用光度法测定生长抑制。
下述来自表1981的化合物在200ppm下对下述真菌侵染提供至少60％的防治：
致病疫霉(Phytophthora infestans)，化合物2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、28、29、30、31、33、34、39、42、43、44、45、46、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、59、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、72、73、74、75、76、78、79、80、81、82、83、85、86、87、88、92、93、94、95、96、97、98、99、100、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、144、148、150、152、153、159、161、165、173、181、187、188、189、190、191、192、193、194、196、197、198、199、200、201、202、222、203、204、205、206、207、208、212、213、214、215、218、219、220、221、227，
葡萄生单轴霉(Plasmopara viticola)，化合物2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、27、29、30、31、34、35、39、42、44、45、48、49、50、51、54、55、56、57、61、62、63、64、66、67、68、69、70、72、73、74、75、76、78、79、80、82、83、85、86、87、88、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、102、103、104、105、106、107、108、109、111、112、113、114、115、116、117、119、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、144、148、150、152、153、159、161、165、173、181、187、188、189、190、191、192、193、194、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、210、212、213、214、215、216、218、219、220、221、222、227，
灰葡萄孢(Botrytis cinerea)，化合物3、8、13、14、17、20、28、30、31、44、45、56、63、66、70、72、73、75、79。
禾白粉菌小麦专化型(Erysiphe graminis f.sp.tritici)，化合物2、3、4、5、6、9、10、12、13、14、16、18、19、20、21、22、23、24、25、27、29、30、31、38、42、43、44、45、46、54、55、56、58、61、62、63、64、66、67、68、70、72、73、74、75、76、78、79、80、82、83、85、86、87、88、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、144、148、150、152、153、155、159、165、173、181、187、188、189、191、196、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、210、212、213、214、215、216、218、219、220、221、222、227，
稻瘟梨孢霉(Pyricularia oryzae)，化合物2、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16。
隐匿柄锈菌小麦专化型(Puccinia recondita f.sp.tritici)，化合物2、4、6、9、11、12、13、14、16、18、19、20、21、22、23、24、25、29、30、31、42、49、55、61、62、63、64、66、67、68、70、72、74、75、76、82、83、85、86、87、88、92、93、94、95、97、98、99、102、103、104、105、106、107、108、109、112、113、114、115、117、122、123、126、127、129、130、131、132、133、134、135、136、143、148、155、159、165、181、187、188、189、191、198、199、200、202、203、204、206、207、208、210、212、213、214、215、218、219、222，
圆核腔菌(Pyrenophora teres)，化合物2、4、7、8、13、14、16、18、19、20、21、22、23、24、29、30、31、62、63、66、68、70、72、73、74、75、76、82、93、94、95、99、102、104、106，108、109、113、114、115、117、122、129、130、131、132、133、135、144、202、203、219，
颖枯壳针孢(Septoria nodorum)，化合物2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、19、20、21、22、23、24、25、29、30、31、53、54、55、56、57、62、63、64、66、68、70、72、73、74、75、76、78、81、82、83、85、86、87、88、92、93、94、95、96、97、98、99、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、117、121、122、123、124、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、143、144、150、152、153、155、159、165、173、181、187、188、189、191、194、196、198、199、200、201、202、203、204、206、208、210、212、213、214、218、219、222，
下述化合物在60ppm下对下述真菌侵染提供至少60％的防治：小麦壳针孢(Septoria tritici)，化合物2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、20、21、22、23、24、25、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、44、45、46、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、72、73、74、75、76、78、79、80、81、82、83、85、86、87、88、89、91、93、94、95、96、97、98、99、100、101、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、143、144、148、152、153、159、165、181、187、188、189、191、196、198、199、200、201、202、203、204、206、208、210、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、224，
黄色镰孢(Fusarium culmorum)，化合物4、7、8、9、10、13、14、16、18、20、21、22、23、24、29、30、31、42、54、57、61、66、69、75、87、93、94、97、98、99、104、106、107、108、109、110、111、114、115、117、124、125、127、130、131、132、143、144、159、181、187、188、189、190、191、192、193、196、197、198、199、200、201、204、206、205、207、208、210、212、213、214、218、219、222，
下述化合物在20ppm下对下述真菌侵染提供至少60％的防治：终极腐霉(Pythium ultimum)，化合物4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、20、21、22、23、24、25、27、28、29、30、31、33、34、36、38、42、43、44、45、46、48、49、50、51、52、53、54、55、56、61、63、64、66、67、69、70、72、73、74、75、76、82、85、88、92、93、94、95、96、97、98、100、104、106、110、111、117、121、122、124、125、127、128、129、130、131、132、135、136、143、144、153、154、159、161、165、173、181、187、188、189、190、191、192、193、194、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、210、212、213、214、215、218、219、220、221、222、224。

Claims (14)

1.下述通式I的化合物
Figure FPA00001182276400011
其中
Q1是氢、C1-4烷基、三-C1-4烷基甲硅烷基、羟基-C1-6烷基、烷氧基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基或卤素，
Q2和Q3相互独立地是氢、C1-3烷基、卤代-C1-3烷基或卤素，
R1是C1-4烷基、卤代(C1-4)烷基、C3-4环烷基、C1-4烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、C3-4-环烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、卤代(C1-4)烷硫基、卤代(C1-4)烷基亚磺酰基、卤代(C1-4)烷基磺酰基、C3-4环烷硫基、C3-4环烷基亚磺酰基或C3-4环烷基磺酰基，
R2是氢、C1-6烷基、C3-4环烷基、C2-8烯基、氰基、羟基、C1-4烷氧基、卤代(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基或苄氧基(C1-4)烷基，其中所述苯基环任选用C1-4烷氧基取代，
R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf，相互独立地是氢、C1-6烷基、卤素、卤代(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、C3-5烯氧基(C1-4)烷基、C3-5炔氧基-C1-4-烷基、C2-5烯基或C2-5炔基、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C3-5烯氧基、C3-5炔氧基或C1-4烷氧羰基，或
RaRb、RcRd或ReRf可以一起形成3至8元的碳环或含有选自硫、氧和NRo的杂原子的杂环，其中Ro是氢或任选经取代的C1-6烷基，其中所述碳环或杂环任选用卤代或C1-4烷基取代，
X是(CO)、(CO)O、O(CO)、O或S(O)t，其中t是0、1或2，或X是NH或N(C1-6)烷基，
p、r和s相互独立地是0或1，
q是0、1或2，
R4是氢、任选经取代的C1-6烷基、甲酰基、氰基、任选经取代的C2-6烯基，或-C≡C-R5，其中
R5是氢，C1-8烷基，其任选用下述基团取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷氧基、氰基、C1-4烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、一-或二(C1-4)烷基氨基羰基氧基、三(C1-4)烷基甲硅烷基氧基或-S(O)g(C1-6)烷基，其中g是0、1或2，或
R5是C3-6环烷基，其任选用下述基团取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷氧基、氰基、C1-4烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、一-或二(C1-4)烷基氨基羰基氧基、三(C1-4)烷基甲硅烷基氧基或-S(O)g(C1-6)烷基，其中g是0、1或2，或
R5是C3-6环烷基(C1-4)烷基，其中所述烷基和/或环烷基部分任选用下述基团取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基(C1-3)烷氧基、氰基、C1-4烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、一-或二(C1-4)烷基氨基羰基氧基、三(C1-4)烷基甲硅烷基氧基或-S(O)g(C1-6)烷基，其中g是0、1或2，或
R5是任选经取代的芳基、任选经取代的芳基(C1-4)烷基、任选经取代的芳氧基(C1-4)烷基、任选经取代的杂芳基或任选经取代的杂芳基(C1-4)烷基或任选经取代的杂芳氧基(C1-4)烷基，其中这些杂芳基含有选自硫、氧或NR000的杂原子，其中R000是氢或任选经取代的C1-6烷基，或
R4是任选经取代的C3-6环烷基、任选经取代的C5-6环烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基或任选经取代的5-至8-元环，其任选地含有选自硫、氧或NR0的杂原子，其中Ro是氢或任选经取代的C1-6烷基，或
R2和R3可以一起形成5-或6-元环，其任选用下述基团取代：卤素、C1-4烷基、一-或二-(C1-4)烷基氨基羰基，和任选地含有选自硫、氧和NR00的杂原子，其中R00是C1-4烷基，其任选用下述基团取代：卤素、C1-6烷氧基或氰基，或R00是苯基，其任选用下述基团取代：硝基、C1-4烷基、卤代(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基或杂芳基，或
R2和R3可以一起形成任选经取代的6，6-元双环，
L是硫或氧，和
所述式I的化合物的盐和N-氧化物。
2.根据权利要求1的化合物，其中
Q1是氢，C1-4烷基，卤代(C1-4)烷基，羟基(C1-4)烷基或三-C1-3烷基甲硅烷基，Q2和Q3相互独立地是氢，C1-3烷基或卤素，R1是C1-4烷基，(C1-4)烷氧基或(C1-4)烷硫基，R2是氢，R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf，相互独立地是氢，C1-6烷基，卤代(C1-6)烷基，羟基(C1-6)烷基，C2-3烯基或C2-3炔基，卤素，氰基，羟基或(C1-4)烷氧基，C3-5烯氧基或C3-5炔氧基，或Ra和Rb可以一起形成3至8元碳环，X是(CO)或O，p、r和s，相互独立地是0或1，q是0、1或2，R4是氢，C1-6烷基，C1-6烷基，其被如下基团取代：卤代，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基(C1-4)烷氧基，C3-5烯基，C3-5炔基或氰基，或R4是甲酰基，氰基或-C≡C-R5，其中R5是氢或C1-4烷基或C1-4烷基，其被如下基团取代：卤代，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基(C1-4)烷氧基，C3-5烯基，C3-5炔基或氰基，和
L是氧。
3.根据权利要求2的化合物，其中
Q1是氢，甲基，乙基，氟甲基，羟基甲基，或三甲基甲硅烷基，Q2和Q3相互独立地是氢，甲基，氟，氯或溴，R1是乙基，甲氧基或甲硫基，R2是氢，R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf，相互独立地是氢，C1-4烷基，卤代(C1-4)烷基，羟基(C1-4)烷基，C2-3炔基，C3-5烯氧基或C3-5炔氧基，氰基或(C1-3)烷氧基，或Ra和Rb可以一起形成3或4元碳环，X是(CO)或O，p、r和s，相互独立地是0或1，q是0、1或2，R4是氢，C1-6烷基，卤代(C1-4)烷基，羟基(C1-4)烷基，C1-4烷氧基-C1-6烷基，甲酰基，氰基或-C≡CR5，其中R5是氢，甲基，乙基，甲氧基甲基，烯丙基氧基甲基或炔丙基氧基甲基和L是氧。
4.根据权利要求1的化合物，其中Q1是氢、甲基、羟基甲基、氟甲基或三甲基甲硅烷基。
5.根据权利要求1的化合物，其中Q1是氢而R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中p、q和r是0，s是1，Re和Rf是甲基和R4是乙炔基、丙炔基、甲氧基甲基乙炔基或炔丙基氧基甲基乙炔基。
6.根据权利要求1的化合物，其中Q1是氢而R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf，相互独立地是氢、甲基或氰基，X是O，p、r和s是0或1，q是0、1或2而R4是氢、甲基、甲氧基甲基、甲酰基、氰基、乙烯基或乙炔基，或
Ra和Rb可以一起形成环丁基环。
7.根据权利要求6的化合物，其中Q1是氢而R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra和Rb是甲基，p是1，q是0，r是0，s是1，Re和Rf是氢而R4是氢。
8.根据权利要求6的化合物，其中
Q1是氢而R3是-(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4，其中Ra是甲基，Rb是氰基，p是1，Rc和Rd是氢，q是1，X是O，r是1，Re和Rf是氢，s是1，而R4是氢、甲基、乙烯基或乙炔基。
9.根据权利要求1的化合物，其中R1是甲硫基。
10.根据权利要求1的化合物，其中R2是氢。
11.根据权利要求1的化合物，其中L是氧。
12.制备根据权利要求1的所述式I的化合物的方法，其包括在催化剂、碱和溶剂存在下使所述式(2)的化合物
Figure FPA00001182276400041
其中R1、R2、R3、Q2和Q3如权利要求1中所定义而卤代是氯、溴或碘，与所述式(3)的化合物
Figure FPA00001182276400042
其中Q1如权利要求1中所定义，进行反应。
13.一种杀真菌的组合物，其包含杀真菌有效量的根据权利要求1的化合物和对此适宜的载体或稀释剂。
14.一种抗击或防治致植物病性真菌的方法，其包括将杀真菌有效量的根据权利要求1的化合物施用至植物、至植物的种子、至植物或种子的处所、至土壤或任何其它的植物生长培养基。
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