CN101821257A - 5-ht7受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通式I的选择性5-HT7受体拮抗剂化合物和它们在偏头痛的治疗中的用途：
Figure 200880110760.0_AB_0
；其中A是-C(H)＝或-N＝，R1-7如这里所定义。

Description

5-HT7受体拮抗剂
神经传递质血清素(5-羟色胺，5-HT)具有来源于至少14种不同受体的异源群体中的丰富药理学内涵。各受体具有在整个身体中的不同、虽然常常重叠的分布以及独特的血清素结合部位，后者导致对血清素的不同的亲合性和对于与血清素相互作用的不同生理响应。5-HT7受体已经表明在体温调节，昼夜节律，学习和记忆，海马信号传导，和睡眠上具有重要的功能性作用。该5-HT7受体还与包括偏头痛和忧虑症在内的各种神经系统紊乱有关，并且与持续性疼痛(更具体地说炎症性疼痛和神经性疼痛)有关。
高亲合性5-HT7受体拮抗剂为包括偏头痛和持续性疼痛(具体地说炎症性和神经性疼痛)在内的上述与5-HT7受体相关的病症的治疗提供有用的治疗途径。对于5-HT7受体也有选择性的高亲合性5-HT7受体拮抗剂将提供此类治疗益处，但没有与其它受体类型例如其它血清素能性受体小类(如5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D或α肾上腺素能受体)的调节相关的不利事件。对于5-HT7受体获得超过其它5-HT受体亚型的选择性已证明在设计5-HT7拮抗剂时遇到困难。5-HT1A受体激动剂与血清素综合症相关。5-HT1B和5-HT1D受体激动剂已经证明与不利的事件如胸痛相关。
Leopoldo，M.(2004)“Serotonin(7)receptors(5-HT(7)Rs)and theirligands”Curr.Med.Chem.11，629-661，描述了获得5-HT7受体配体的各种现有技术方法。WO 2004/067703描述5-HT7拮抗剂，包括某些2-(哌嗪-1-基)-3-苯基-吡嗪和吡啶。
本发明提供新型的有效5-HT7受体拮抗剂。与其它血清素受体相比较，本发明的某些化合物对于5-HT7受体是选择性的。
本发明提供通式I的选择性5-HT7受体拮抗剂化合物：
Figure GPA00001087503700021
式中：
A是-C(H)＝或-N＝，
R1是取代基，它选自于i)氢，ii)甲基，iii)乙基，iv)羟甲基，v)羟乙基，vi)任选被1-3个氟基团取代的苯基，vii)任选被1到3个氟基团取代的苄基，和viii)吡啶基；
R2是氢，甲基或乙基；
R3是氢，甲基或氯；
R4选自i)氢，ii)氟，iii)甲基，iv)羟基，v)羟甲基，vi)羟乙基，vii)甲氧基甲基，viii)氰基甲基，和ix)甲基磺酰基氨基甲基；
R5是氢或氟，前提条件是当R5是氟时，R4是氟；
R6和R7是相同的且一起选自于氢，甲基和氟，前提条件是当R6和R7不是氢时，R4和R5两者都是氢；
或该化合物的药物学上可接受的盐。
本发明还提供药物组合物，其包括通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐，以及药物学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
在本发明的另一个方面中，提供通式I的一种或多种化合物或其药物学上可接受的盐用于治疗中的用途。这一方面包括用作药物的通式I的一种或多种化合物或其药物学上可接受的盐。同样地，本发明的这一方面提供通式I的一种或多种化合物或其药物学上可接受的盐用于哺乳动物(特别是人)的偏头痛的治疗中，用于哺乳动物(特别是人)的偏头痛的预防性治疗中，和/或用于哺乳动物(特别是人)的持续性疼痛，特别是炎症性或神经性疼痛的治疗中的用途。
本发明的这一方面的一个实施方案提供治疗哺乳动物中的偏头痛的方法，该方法包括对需要该治疗的哺乳动物施用有效量的通式I的化合物或其药物学上可接受的盐。
本发明的这一方面的另一个实施方案提供哺乳动物的偏头痛的预防性治疗方法，该方法包括对需要该治疗的哺乳动物即容易发生偏头痛的哺乳动物施用有效量的通式I的化合物或其药物学上可接受的盐。
本发明的这一方面的又一个实施方案提供治疗哺乳动物中的持续性疼痛的方法，该方法包括对需要该治疗的哺乳动物施用有效量的通式I的化合物或其药物学上可接受的盐。这一方面的特殊的实施方案是炎症性疼痛和/或神经性疼痛的治疗。
本发明的这一方面的又一个实施方案提供治疗哺乳动物中的忧虑症的方法，该方法包括对需要该治疗的哺乳动物施用有效量的通式I的化合物或其药物学上可接受的盐。
在采用通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐类的以上治疗方法的优选实施方案中，该哺乳动物是人。
在本发明的另一个方面中，提供通式I的化合物或其药物学上可接受的盐类在制造用于偏头痛的治疗和/或预防性治疗的药物中的用途。
在本发明的另一个方面中，提供通式I的化合物或其药物学上可接受的盐类在制造用于持续性疼痛、特别是炎症性和/或神经性疼痛的治疗的药物中的用途。
在本发明的另一个方面中，提供通式I的化合物或其药物学上可接受的盐在制造用于忧虑症的治疗的药物中的用途。
另外，本发明提供适合于偏头痛的治疗和/或适合于偏头痛的预防性治疗的药物配制剂，其包括通式I的化合物，或它的药物学上可接受的盐，以及药物学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
同样地，本发明提供适合于持续性疼痛，特别是炎症性和/或神经性疼痛，的治疗的药物配制剂，其包括通式I的化合物，或它的药物学上可接受的盐，以及药物学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
另外，本发明提供适合于忧虑症的治疗的药物配制剂，其包括通式I的化合物，或它的药物学上可接受的盐，以及药物学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
自始至终使用的一般化学术语具有它们的通常意义。
在本说明书中使用的术语“氨基保护基团”是指在使化合物上的其它官能团进行反应的同时，通常用于封闭或保护氨基官能团的取代基。所使用的氨基保护基团的种类不是关键的，只要衍生的氨基对于在该分子的其它位置上的后续反应的条件是稳定的并且能够在没有干扰该分子的剩余部分的情况下在合适的时间点被除去。氨基保护基团的选择和使用(加成和后续除去)是现有技术中的普通技术人员所熟知的。在以上术语所提及的基团的其它例子已经由T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd edition，John Wiley and Sons，New York，NY，1999，chapter 7(下面称作“Greene”)描述。
当这里用作形容词时术语“药物”或“药物学上可接受的”是指对于接受者基本上无毒的和基本上无害的。
至于“药物组合物”，其进一步指载体，溶剂，赋形剂和/或盐必须与组合物的活性成分(例如通式I的化合物)相容。本领域中的那些普通技术人员可以理解的是，术语“药物配制剂”和“药物组合物”一般是可互换的，并且它们也这样用于本申请的目的。
术语“有效量”意指能够拮抗5-HT7受体和/或引起所给定的药理效果的通式I化合物的量。
术语“合适的溶剂”指充分地溶解反应物以获得介质(在该介质内进行所希望的反应)并且不干涉所希望的反应的任何溶剂或溶剂混合物。
如果可行和被批准的话，预期用于药物组合物中的化合物可以转化成盐形式，以便努力优化诸如处置(handling)性能，稳定性，药物动力学，和/或生物利用率等等之类的特性。对于任何化合物，哪些抗衡离子将产生具有预期用途所需的性能的最优组合的盐形式例如结晶盐形式是不可预料的。将化合物转化成给定的盐形式的方法是现有技术中众所周知的(参见，例如，P.Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；Berge，S.M，Bighley，L.D.，and Monkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，66：1，(1977))。此类盐也是本发明的实施方案。众所周知的是，能够以与酸的各种摩尔比率形成盐，以得到，例如，半酸盐，单酸盐，二酸盐，等等。在盐形成程序中以特定的化学计量比添加酸时，除非经另外分析得到证实，否则假定(但不是已知)该盐按照该摩尔比率形成。
在这里使用的缩写被定义如下：
“DCM”指二氯甲烷。
“MS(ES)”指使用电喷射离子化的质谱分析。
“SCX色谱法”指在SCX柱或盒上的色谱法。
在这里使用的“SCX柱”或“SCX盒”指Varian Bond
Figure GPA00001087503700051
硅石型强阳离子交换树脂柱或一次性盒或等同物(作为例如SCX-2盒)。
尽管全部的本发明化合物可用作5-HT7拮抗剂，但是某些种类是优选的，例如具有任何一种下面列举的取代基的选择的化合物：
1)R1选自甲基，乙基，任选被1到2个氟基团取代的苯基，或苄基；
2)R1选自甲基，乙基，和任选被1到2个氟基团取代的苯基；
3)R1是甲基或乙基；
4)R1是苯基；
5)R1是苯基，R2是氢，R3是氯和R4是羟基，羟甲基或甲氧基甲基；
6)R4是羟基，羟甲基，或甲氧基甲基；
7)R4是羟基；
8)R4是羟甲基；
9)R4是甲氧基甲基；
10)R1选自甲基，乙基，和任选被1到2个氟基团取代的苯基和R4是羟基，羟甲基，或甲氧基甲基。
通常，吡嗪基化合物比吡啶基化合物更优选。在吡嗪基化合物当中，优选的化合物是具有根据以上段落1至10中任何一项的取代基选项的那些化合物。同样地在吡啶基化合物当中，优选的化合物是具有根据以上段落1至10中任何一项的取代基选项的那些化合物。
本发明的特定的优选化合物是描述在实施例中的那些，其中包括它们的游离碱和药物学上可接受的盐类。一种特别优选的化合物是3’-[4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-醇或它的药物学上可接受的盐，例如实施例1的化合物。
本发明的化合物能够根据以下合成反应路线，通过现有技术中众所周知的和了解的方法来制备。这些反应路线的各个步骤的合适反应条件是现有技术中已知的并且溶剂和辅助试剂的合适替代是在本领域中技术人员的能力范围之内。同样地，本领域中的那些技术人员可以理解的是，合成中间体可以按需要或希望通过各种众所周知的技术来分离和/或提纯，并且常常有可能在没有或几乎没有提纯的情况下将各种中间体直接用于后续的合成步骤中。此外，本领域中技术人员将会认识到，在一些情况下，结构部分引入的顺序不是关键的。生产通式I的化合物所需要的各步骤的具体顺序取决于所要合成的具体化合物，起始化合物和被取代的结构部分的相对不稳定性，这是本领域中技术人员所充分理解的。全部的取代基，除非另有说明，否则都按照前面所定义，并且全部的试剂是现有技术中众所周知的和了解的。
下面的反应路线I显示了用于获得本发明的化合物的一个一般性合成路线。
Figure GPA00001087503700061
在该反应路线中，对于其中A是氮的通式VII的化合物，Hal典型地是氯。二卤化哌嗪与N-保护的哌嗪和合适的碱如碳酸钾在合适的溶剂如N，N-二甲基乙酰胺中在升高的温度下进行反应，得到其中A是氮的通式VI的化合物。对于其中A是-CH＝的通式VII的化合物，Hal典型地是溴或碘。二卤化吡啶基与N-保护的哌嗪在现有技术中众所周知的合适催化偶合条件下(John P.Wolfe and Stephen L.Buchwald.Organic Syntheses，Coll.Vol.10，pp.423(2004)；Vol.78，p.23(2002))进行偶合，得到通式VI的化合物(A是CH)。
通式VI的化合物能够在本领域中技术人员已知的条件下进行去保护(例如参见：Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，1999，第2和第7章，John Wiley and Sons Inc.，)得到通式III的胺。该胺进一步与合适的吡唑醛在本领域中技术人员已知的还原胺化条件下进行反应(Richard C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，Second Edition，1999，第835-846页，Wiley and SonsInc.，)得到通式II的化合物。通式II的化合物然后与可商购的或能够通过现有技术中众所周知的方法制备的适当取代的哌啶进行反应，得到所需游离碱I。如果需要的话，该游离碱通过现有技术中已知的方式例如通过与药物学上可接受的酸反应而转化成盐形式。
或者，通式VI的中间体能够与哌啶VIII在升高的温度下进行反应，得到通式V的中间体。该中间体V然后在现有技术中众所周知的条件下进行去保护，得到通式IV的化合物。所得胺然后与合适的吡唑醛在本领域中技术人员已知的还原胺化条件下进行反应，得到通式I的化合物。
Figure GPA00001087503700071
取代的吡唑是可商购的或可通过一般已知的程序来合成，例如在反应路线II中所示的程序，其中变量R1、R2和R3如前面所定义。当R2不等于R3时，必须使用通常的色谱技术分离出从环化所形成的区域异构体产物。如果XII是不稳定的醛，则XII典型地呈现缩醛的形式。通式XII的化合物与合适的肼进行反应，得到通式XI的化合物。中间体XI然后与POCl3在合适溶剂如二甲基甲酰胺中在升高的温度下进行反应，得到通式IX的所需中间体。
Figure GPA00001087503700081
能够使用化学方法的变化形式，其中醛前体被引入到环化前体中，如反应路线III中所示。通式XIV的化合物与合适的肼进行反应得到通式XIII的吡唑酯，后者然后与合适的还原剂如LiAlH4进行反应，得到通式XII的吡唑醇。醇能够用本领域技术人员众所周知的方法氧化，得到通式IX的所需吡唑醛。
下列制备例和实施例是用于本发明的化合物的合成的方法示例。在制备例和实施例中举例说明的许多化合物的名称是从用7.0版软件或ISIS/Draw的Autonom 2000描绘的结构所提供的。
制备例1：3’-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2’]联吡嗪-4-羧酸叔丁酯
Figure GPA00001087503700083
在2L的三颈圆底烧瓶中加入2，3-二氯吡嗪(78.7g，0.532mol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100g，0.537mol)，碳酸钾(88.2g，0.638mol)，随后添加N，N-二甲基乙酰胺(0.780L)，然后将所得淤浆在氮气氛围下在强烈搅拌下加热至110℃。冷却到室温，添加水(0.390L)和甲基叔丁基醚(0.390L)，然后搅拌混合物60分钟。停止搅拌和分离两层。有机层用水(2×200mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和浓缩得到145g的3′-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2’]联吡嗪-4-羧酸叔丁酯，为黄色糖浆状物(91％产率)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.10(s，1H)，7.91(s，1H)，3.59(m，4H)，3.40(n，4H)，1.48(s，9H)。
制备例2：3’-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡嗪
Figure GPA00001087503700091
将在1，4-二噁烷(10mL)中的4M HCl添加到3’-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2’]联吡嗪-4-羧酸叔丁基酯(6.80g，22.76mmol)中。添加1，4-二噁烷(40mL)，然后反应混合物接受超声波处理，然后在室温下在氮气氛围中搅拌3小时。将在1，4-二噁烷中的附加HCl(40mL)添加进去，搅拌1小时。添加氯仿(400mL)，用2N氢氧化钠(200mL)、饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩得到黄色油形式的3’-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡嗪，它在静置时结晶而得到固体(4.0g，88％)。MS(m/z)：199.1(M+1)。
制备例3：4-(2-氯-吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure GPA00001087503700092
将2-氯-3-溴吡啶(5.00g，26.0mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.73g，20.0mmol)在干燥甲苯(200mL)中在室温下在氮气中进行搅拌。添加叔丁醇钠(2.88g，30.0mmol)，三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(0.366g，0.40mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.694g，1.20mmol)，进行脱气反应和加热到100℃(油浴温度)3小时。冷却到室温，添加100mL水，用2×200mL乙酸乙酯萃取。在真空中浓缩有机层，提纯(硅胶色谱法，用30∶70乙酸乙酯∶异己烷洗脱)并在真空烘箱中干燥一夜，得到4-(2-氯-吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为米色粉末(3.01g，51％)。MS(m/z)：298(M+1)。
制备例4：1-(2-氯-吡啶-3-基)-哌嗪
将4-(2-氯-吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.00g，6.72mmol)在DCM(50mL)中在室温下搅拌，然后添加三氟乙酸(5mL)。搅拌反应2小时和在真空中除去溶剂，然后通过使用色谱仪，用甲醇洗涤，然后用在甲醇中约3M氨水洗脱，从而形成游离碱。在真空中浓缩，得到1-(2-氯-吡啶-3-基)-哌嗪，为棕色油(1.47g，110％产率)。MS(m/z)：198(M+1)。
制备例5：1-(3-氟-苯基)-3-甲基-1H-吡唑
Figure GPA00001087503700103
将盐酸(5M，12mL，60mmol)添加到4，4-二甲氧基丁-2-酮(6.61g，6.67mL，50mmol)和3-氟苯基肼盐酸盐(8.13g，50mmol)在乙醇(50mL)中的混合物中。加热和在回流下在氮气氛围中搅拌7.5小时，冷却到室温，让其静置60小时。在真空中蒸发乙醇，残留物在硅石上进行色层分离，用DCM洗脱。蒸发二氯甲烷，得到液体形式的1-(3-氟-苯基)-3-甲基-1H-吡唑(4.38g，49％)。MS(m/z)：171.1(M+1)。
制备例6：1-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡唑
将1，1，3，3-四甲氧基丙烷(8.2g，50mmol)添加到2，5-二氟苯基肼(9.022g，62.6mmol)和盐酸(5M，5mL，25mmol)在乙醇(50mL)中的混合物中，然后加热和在回流下在氮气氛围中搅拌17小时。冷却混合物，在真空中蒸发乙醇，将残留物悬浮在DCM(80mL)中，过滤该DCM溶液和通过SCX-2柱。收集洗脱液和通过第二个SCX2柱，蒸发该洗脱液得到液体形式的1-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡唑(8.79g，97％)。MS(m/z)：181(M+1)。
制备例7：1-(3-氟-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
Figure GPA00001087503700111
在搅拌下在95℃下在氮气氛围中将三氯氧化磷(20.8mL，34.3g，223.7mmol)滴加到在二甲基甲酰胺(19.2mL，18.17g，248.6mmol)中的1-(3-氟-苯基)-3-甲基-1H-吡唑(4.38g，24.86mmol)中。在95℃下加热15小时，冷却到室温，倾倒在冰上，然后用碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯(2×150mL)萃取水溶液，干燥(硫酸镁)，过滤，和通过SCX-2柱。蒸发溶剂得到固体形式的1-(3-氟-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛。(4.22g，83％)。MS(m/z)：205.1(M+1)。
制备例8：1-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure GPA00001087503700112
通过使用1-(2，5-二-氟-苯基)-1H-吡唑，使用与制备例7的那些方法类似的方法来制备标题中间体。MS(ES)[M+H]209.1。
制备例9：5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛
Figure GPA00001087503700121
2-二甲基氨基亚甲基-3-丁酮酸乙酯
将乙酰乙酸乙酯(15mL，0.118mol)添加到二甲氧基甲基-二甲基-胺(19mL，0.142mol)中和让混合物回流1小时。蒸发混合物得到2-二甲基氨基亚甲基-3-丁酮酸乙酯(21.7g，99％)。
5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将2-二甲基氨基亚甲基-3-丁酮酸乙酯(0.662g，3.57mmol)和吡啶-2-基-肼(0.410g，3.75mmol)溶解在乙醇(15mL)中和回流2小时。蒸发混合物，然后用饱和碳酸氢钠稀释，然后用乙酸乙酯萃取三次。干燥溶液(硫酸钠)，过滤和浓缩。使用硅胶色谱法提纯，用50∶50乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，为白色固体(0.700g，85％)。MS(m/z)：232(M+1)。
(5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-甲醇
将氢化锂铝(0.225g，5.92mmol)添加到0℃的四氢呋喃(15mL)中，然后将在四氢呋喃(5mL)中的5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.685g，2.96mmol)慢慢地滴加进去。将混合物升温至室温，搅拌两个小时，然后冷却溶液至0℃。添加饱和硫酸钠水溶液(0.5mL)，升至室温，然后搅拌2小时。滤出固体物质，然后干燥溶液(硫酸钠)，过滤和浓缩得到白色固体形式的(5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-甲醇(0.501g，89％)。
5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛
将二甲亚砜(0.751mL，10.6mmol)溶解在DCM(20mL)中和冷却到-78℃。将在DCM(8mL)中的草酰氯(0.577mL，6.62mmol)滴加进去，然后搅拌15分钟。将在DCM(20mL)中的(5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-甲醇(0.501g，2.65mmol)滴加进去，然后在-78℃下搅拌1小时。添加三乙胺(1.85mL，13.2mmol)，将混合物升至室温保持1小时。混合物用饱和碳酸氢钠稀释，然后用DCM萃取三次。干燥(硫酸钠)溶液，过滤和浓缩得到白色固体形式的5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛(0.496g，100％)。MS(m/z)：188(M+1)。
制备例10：3-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛
Figure GPA00001087503700131
N-[1-甲基-丙-(E)-叉基]-N’-苯基-肼
将乙酸(1.00mL，17.45mmol)和苯基肼(1.98mL，20.00mmol)在室温下添加到2-丁酮(2.15mL，24.00mmol)在乙醇(90mL)中的溶液中。搅拌反应1小时，然后在真空中除去溶剂，得到粗橙色油形式的N-[1-甲基-丙-(E)-叉基]-N’-苯基-肼(3.21g，99％)。MS(m/z)：163(M+1)。
3-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛
向N，N-二甲基甲酰胺(4.59mL，59.36mmol)和磷酰氯(5.52mL，59.36mmol)的冰冷溶液中滴加N-[1-甲基-丙-(E)-叉基]-N’-苯基-肼(3.21g，19.79mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。升至室温，然后加热至75℃保持5小时。冷却到室温和倾倒在饱和碳酸钾的冰冷溶液中。用DCM(3×20mL)萃取，通过IST Phase Separator
Figure GPA00001087503700132
和进行浓缩。提纯(硅胶色谱法，用0∶100到20∶80乙酸乙酯∶异己烷)提纯，得到棕色固体形式的3-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(600mg，15％)。MS(m/z)：201(M+1)。
制备例11：3，5-二甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛
Figure GPA00001087503700141
3，5-二甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将2-乙酰基-3-氧代丁酸乙酯(20.74g，0.120mol)和2-吡啶基肼(14.5mL，0.133mol)溶解在乙酸(160mL)中，然后搅拌混合物18小时。浓缩，用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩，得到油形式的3，5-二甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(28.6g，97％)。MS(m/z)：246(M+1)。
(3，5-二甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-甲醇
将氢化锂铝(0.359g，9.46mmol)悬浮在-10℃的四氢呋喃(25mL)中，然后将四氢呋喃(5mL)中的3，5-二甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.160g，4.73mmol)滴加进去。让混合物升至25℃和搅拌4小时。冷却混合物到0℃，然后小心地用饱和硫酸钠溶液(1mL)淬灭。让混合物在室温下搅拌2小时。然后滤出沉淀物，干燥溶液和浓缩得到黄色固体形式的(3，5-二甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-甲醇(0.821g，86％)。
3，5-二甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛
将二甲亚砜(0.324mL，4.56mmol)溶解在DCM(10mL)中，冷却该溶液到-78℃。将草酰氯(0.239mL，2.74mmol)滴加到混合物中，然后在-78℃下搅拌20分钟。将(3，5-二甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-甲醇(0.369g，1.82mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加进去，在-78℃下搅拌混合物1小时。将三乙胺(1.27mL，9.12mmol)添加到混合物中，然后升至室温，然后搅拌18小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，用DCM萃取水相3次，干燥有机溶液，然后过滤和浓缩。使用硅胶色谱法，用20∶80己烷∶乙酸乙酯洗脱进行提纯，得到黄色固体形式的3，5-二甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛(0.358g，97％)。MS(m/z)：202(M+1)。
制备例12：1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure GPA00001087503700151
将1H-吡唑-4-甲醛(0.110g，1.14mmol)，2-溴乙醇(0.172g，1.37mmol)，和碳酸钾(0.236g，1.71mmol)在乙腈(2mL)中掺混。在微波中在150℃下加热20分钟。冷却到室温和过滤，用乙腈洗涤。浓缩滤液，得到1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-甲醛(0.155g，97％)。GC-MS(m/z)：140(M+)。
制备例13：N-哌啶-4-基甲基-甲烷磺酰胺
Figure GPA00001087503700152
向4-(氨基甲基)四氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.50g，7.0mmol，1当量)在DCM(无水)(20mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(569μL，7.35mmol，1.05当量)。经过15分钟向其中滴加三乙胺(2.05mL，14.7mmol，2.1当量)。在室温下搅拌3小时，然后在搅拌的同时添加水(20mL)。有机相被分离，然后用2M盐酸水溶液(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。干燥有机层(硫酸镁)和浓缩得到4-(甲磺酰基-氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.1g，102％)。MS(ES)：m/z＝315.1[M+Na]+。向这一化合物(2.1g，7.2mmol，1当量)在1，4-二噁烷(25mL)中的溶液中添加在二噁烷(17.95mL，72mmol，10当量)中的4M氯化氢溶液。在室温下搅拌29小时，用2M氢氧化钠水溶液碱化，然后添加DCM(20mL)。分离两层，用DCM(20mL)萃取水相两次，在硫酸镁上干燥合并的有机相，过滤和浓缩。用3∶1氯仿∶异丙醇(25mL)萃取水层另外4次。浓缩水层到低于10mL体积，然后再次用3∶1氯仿∶异丙醇(25mL)萃取4次。与全部前面的有机萃取物合并，得到N-哌啶-4-基甲基-甲烷磺酰胺(703mg，50％)。MS(m/z)：193(M+1)。
制备例14：哌啶-4-基-乙腈
Figure GPA00001087503700161
4-氰基亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
将氰基亚甲基膦酸二乙酯(5.33g，4.88mL，30.11mmol)添加到碳酸钾(3.47g，25.09mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌15分钟，然后回流加热15分钟。向该混合物中添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.00，25.09mmol)和在回流下在氮气氛围中加热24小时，然后冷却至室温和静置一夜。将反应混合物倾倒在碳酸钾水溶液(10％，80mL)中，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取所得混合物。合并有机层，干燥(MgSO4)和在真空中蒸发，得到液体形式的4-氰基亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，它在静置时固化(5.39g，96.6％)。NMR(-CDCl3)1.5(s，9H)，2.4(m，2H)，2.6(m，2H)，3.5(m，4H)，5.2(s，1H)。
4-氰基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-氰基亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.39g，24.25mmol)在乙醇(160mL)中的溶液添加到5％钯/活性炭(0.69g)在乙醇(20mL)中的悬浮液中，然后在室温下在60psi下搅拌氢化6小时。通过赛力特硅藻土过滤混合物，和在真空中蒸发溶剂，得到油形式的4-氰基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，它在静置时得到固体(5.43g，99.8％)。MS(m/z)：247(M+Na)。
哌啶-4-基乙腈
将三氟乙酸(23mL，34.7g，304mmol)添加到已溶于DCM(25mL)中的4-氰基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.43g，24.21mmol)中，然后在室温下搅拌18小时。在真空中除去溶剂，溶于甲醇(50mL)中，然后倾倒在SCX-2柱上。用在甲醇中的2M氨溶液洗脱，然后蒸发洗脱液，得到油形式的哌啶-4-基乙腈，它在静置时固化(2.78g，92％)。MS(m/z)：125.1(M+1)。
制备例15：3，-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡嗪
在2L三颈圆底烧瓶中加入3’-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡嗪(39g，0.196mol)，1，2-二氯乙烷(780mL)，随后添加1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(25.5g，0.206mol)，然后在强烈搅拌下在氮气氛围中搅拌15分钟。将三乙酰氧基硼氢化钠(45.77g，215mmol)分成三部分添加进去，每部分相隔10分钟。慢慢地添加甲醇(100mL)和搅拌20分钟，然后浓缩得到白色泡沫。将该泡沫溶解在二氯甲烷中，然后添加到1kg硅石栓塞中。该产物用5-10％异丙醇/DCM洗脱，浓缩含有产物的级分，得到黄色油形式的3’-氯-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡嗪(37g，60％)。MS(m/z)：307(M+1)。
基本上按照制备例15的方法，使用合适的2-氯-3-(哌嗪-1-基)吡嗪或1-(2-氯-吡啶-3-基)哌嗪，和取代-1H-吡唑-4-甲醛，制备下列化合物。
Figure GPA00001087503700172
Figure GPA00001087503700181
制备例28：3’-哌啶-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡嗪
Figure GPA00001087503700192
3’-哌啶-1-基-2，3，5，6-四氢-[1，2’]联吡嗪-4-羧酸叔丁酯
将3’-氯-2，3，5，6-四氢-[1，2’]联吡嗪-4-羧酸叔丁酯(0.4g，1.34mmol，1当量)和哌啶(662μL，6.69mmol，5当量)加入到微波管形瓶中，密封和在
Figure GPA00001087503700193
微波炉中用最高达300瓦特功率加热至180℃保持1小时(注意压力增大)。添加2M氢氧化钠水溶液(5mL)和DCM(5mL)，然后通过疏水性熔结玻璃料(frit)进行分离。水层用DCM(5mL)萃取两次，合并有机萃取物和浓缩，得到3’-哌啶-1-基-2，3，5，6-四氢-[1，2’]联吡嗪-4-羧酸叔丁酯(0.46g，99％)。MS(m/z)：348.3(M+1)。
3’-哌啶-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡嗪
将三氟乙酸(1.00mL，13.24mmol，10当量)添加到由3’-哌啶-1-基-2，3，5，6-四氢-[1，2’]联吡嗪-4-羧酸叔丁酯(0.46g，1.32mmol，1当量)在DCM(10mL)中形成的溶液中，然后在室温下搅拌混合物4小时。浓缩反应混合物，然后溶于甲醇中，然后加载到10g SCX-2离子交换盒(用甲醇预洗涤)上。用一个柱体积的甲醇洗涤，然后用一个柱体积的在甲醇中的3.5M氨溶液洗脱。浓缩得到3’-哌啶-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡嗪(0.317g，97％)。MS(m/z)：248.2(M+1)。
基本上按照制备例28的方法，使用4-(2-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯或4-(3-氯吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和取代哌啶，制备下列化合物。
Figure GPA00001087503700201
*这些中间体不需要制备例27的去保护步骤，因为在微波条件下除去N-保护用Boc基团。
制备例34：甲苯-4-磺酸1-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡嗪-3’-基]-哌啶-4-基甲酯
Figure GPA00001087503700211
在0℃下将对甲苯磺酰氯(272mg，1.43mmol，1.1当量)添加到由{1-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡嗪-3’-基]-哌啶-4-基}-甲醇(0.5g，1.30mmol，1当量，游离碱和三乙胺(1.43mL，10.24mmol，1.1当量)在DCM(3mL)中形成的溶液中。在氮气氛围中搅拌混合物20.5小时。将另外部分的对甲苯磺酰氯(0.13g，0.682mmol，0.5当量)添加到反应混合物中，继续搅拌另外4.5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，然后通过疏水性熔结玻璃料进行分离。水层用DCM(20mL)洗涤两次，合并有机萃取物和进行浓缩。在40g硅胶柱上由快速色层分离法提纯，用在DCM中的0-10％甲醇洗脱，得到甲苯-4-磺酸1-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡嗪-3’-基]-哌啶-4-基甲酯(0.36g，51％)。MS(m/z)：540.2(M+1)。
实施例1：3’-[4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]双吡啶-4-醇 盐酸盐
Figure GPA00001087503700212
将1-(2-氯-吡啶-3-基)-4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-哌嗪(0.155mg，0.484mmol，1当量)和4-羟基哌啶(245.09mg，2.42mmol，5当量)加入到微波管形瓶中、密封和在CEMTM微波炉中用最高达300瓦特功率加热至180℃保持1小时。将冷却了的混合物再加入其中，在相同的条件下进一步反应1小时。将水(5mL)和DCM(5mL)添加到该冷却了的反应混合物中，然后通过疏水性熔结玻璃料进行分离。水层用DCM(5mL)萃取两次，合并有机萃取物和进行浓缩。在40g硅胶柱上由快速色层分离法提纯，其中用在DCM中的4-8％甲醇洗脱。将该材料(101mg，0.26mmol)溶解在最低量的50％乙腈水溶液中。添加2M氯化氢水溶液(130μL，0.26mmol)和冻干，得到3’-[4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-醇 盐酸盐(111mg，54％)。MS(m/z)：385.2(M+1)。
基本上按照实施例1的方法，使用合适的4-(取代-1H-吡唑-4-基甲基)-1-(2-氯-吡啶-3-基)哌嗪或4-(取代-1H-吡唑-4-基甲基)-1-(2-氯-吡嗪-3-基)哌嗪，和取代哌啶，制备下列化合物。
Figure GPA00001087503700221
Figure GPA00001087503700231
Figure GPA00001087503700241
Figure GPA00001087503700251
Figure GPA00001087503700261
*在密封管中在通常的加热条件下进行反应，而不是在实施例1中的微波条件下进行反应。
**合适的取代哌啶以它的HCl盐形式使用，并且添加二异丙基乙胺以防止分解。
***使用合适的溶剂，如1，4-二噁烷或吡啶。
实施例24：{3’-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基}-甲醇盐酸盐
Figure GPA00001087503700271
将三乙酰氧基硼氢化钠(166.79mg，0.787mmol，1.5当量)作为固体以一份添加到由(3’-哌嗪-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基)-甲醇(0.145g，0.524mmol，1当量)和1-乙基-1H-吡唑-4-甲醛(97.69mg，0.787mmol，1.5当量)在1，2-二氯乙烷(10mL)中形成的溶液中。在氮气氛围中在室温下搅拌混合物20小时。添加2M氢氧化钠水溶液(20ml)和DCM(20ml)。使用相分离器进行分离，然后用DCM(10ml)萃取水层。浓缩合并的有机萃取物，然后由高pH反相HPLC提纯。将该材料(120mg，0.31mmol)溶解在最低量的50％乙腈水溶液中。添加2M氯化氢水溶液(155μL，0.31mmol)和冻干，得到标题化合物(127mg，58％)。MS(m/z)：385.2(M+1)。
基本上按照实施例24的方法，使用合适的1-(2-(取代-哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌嗪或2-(取代-哌啶-1-基)-3-(哌嗪-1-基)吡嗪，和取代-1H-吡唑-4-甲醛，制备下列化合物。
Figure GPA00001087503700281
Figure GPA00001087503700291
Figure GPA00001087503700301
Figure GPA00001087503700311
Figure GPA00001087503700321
实施例51：{1-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡嗪-3’-基]-哌啶-4-基}-乙腈 盐酸盐
将氰化钠(78.46mg，1.60mmol，2.4当量)添加到由甲苯-4-磺酸1-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡嗪-3’-基]-哌啶-4-基甲酯(0.36g，0.667mmol，1当量)在二甲亚砜(5mL)中形成的溶液中。在搅拌下将溶液加热至50℃保持5.75小时，然后冷却到室温。添加水(20mL)，然后用DCM(20mL)萃取水层三次。合并有机萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。通过在40g硅胶柱上快速色层分离法提纯，其中用在DCM中的2-10％甲醇的梯度进行洗脱。进一步用高pH反相HPLC提纯(UV引导)。将该材料(148mg，0.38mmol)溶解在最低量的50％乙腈水溶液中。添加2M氯化氢水溶液(190μL，0.38mmol)和冻干，得到{1-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡嗪-3’-基]-哌啶-4-基}-乙腈 盐酸盐(166mg，58％)。MS(m/z)：395.2(M+1)。
实施例52：3’-[4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-醇 二盐酸化物
Figure GPA00001087503700331
4-(2-氯-吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure GPA00001087503700332
将3-溴-2-氯吡啶(460g，2.39摩尔)在甲苯(2.3升)中搅拌。添加N-叔丁氧基羰基哌嗪(445.2g，2.39摩尔)，然后用氮气吹扫15分钟。添加三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(43.78g，47.8mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(82.99g，143mmol)，然后用氮气吹扫15分钟。将混合物转移到1加仑的高压釜中并维持在氮气氛围中。添加叔丁醇钠(252.69g，2.63摩尔)(观察到轻微的放热)。用氮气将高压釜增压到40psi(275.6KPa)和然后解除该压力，共三次，然后用氮气增压到20-40psi(137.8-275.6KPa)和迅速加热混合物到110℃。由放热反应引起温度升高到约113℃。在氮气氛围中在110℃和20-40psi(137.8-275.6KPa)下搅拌反应2.75小时。冷却混合物，测试反应完成(HPLC分析)。在玻璃纤维滤纸上过滤混合物，用甲苯洗涤。
将过滤的混合物转移到分离烧瓶中，用水(2升)萃取。水相用乙酸乙酯(3L，然后2L)萃取两次。合并的有机相用15％NaCl溶液(4L，然后2L)洗涤两次。将有机相与硫酸钠和脱色炭(100g)搅拌30分钟。过滤混合物和在旋转蒸发器上蒸发滤液，获得深色油(831g)。
将以上粗产物溶解在乙酸乙酯(3L)中，然后装载到填充了硅胶(6Kg，使用庚烷填充)的烧结玻璃漏斗上。用95％庚烷：5％乙酸乙酯(8L)洗涤该柱，然后用70％庚烷：30％乙酸乙酯洗脱，收集含有粗产物的级分。通过使用在DCM中的5％的甲基叔丁基醚，由硅胶色谱法进一步提纯合并的含产物的级分，得到黄色固体形式的4-(2-氯-吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(331g，46.5％)。1H NMR 500MHz(CDCl3)8.078(dd，J＝3.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝6.5Hz，1H)，7.201(m，1H)，3.616(m，4H)，3.018(m，4H)，1.485(s，9H)。
4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure GPA00001087503700341
在2L烧瓶上安装搅拌器，热电偶，和用于液面下添加的氮气管，然后在氮气氛下吹扫30分钟。添加4-(2-氯-吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100g，0.336摩尔)，4-羟基哌啶(37.36g，0.369mol)，叔丁醇钠(80.68g，0.839mol)，和乙酸根(2’-二叔丁基膦基-1，1’-联苯-2-基)钯(II)(2.33g，5.04mmol)。固体的混合物在氮气氛中放置15分钟。在分离烧瓶中，将氮气鼓泡通入到甲苯(933mL)持续30分钟。将该甲苯加添加到固体的混合物中并搅拌28小时，将氮气慢慢地鼓泡通入到反应混合物中并用水浴控制温度在16℃到20℃之间。滴加水(1L)，保持温度低于25℃。分离两相，水层用甲苯(500mL)萃取。合并有机相和用15％NaCl水溶液洗涤两次。在旋转蒸发器上蒸发有机相获得油。添加甲苯(250mL)和蒸发两次，得到127.7g的油。将该油溶解在乙酸乙酯(255mL，分2个体积)中，然后加热到65-70℃。在65-70℃下添加庚烷(1277mL，分10个体积)。让溶液冷却到环境温度，然后静置16到18小时。冷却黄色混合物到0-5℃保持1小时，然后过滤。在0-5℃下用在庚烷中的20％乙酸乙酯溶液洗涤该固体。在真空烘箱中在45℃到50℃下干燥固体，得到4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(66.6g，54.7％)。1H NMR 500MHz(CDCl3)7.958(dd，J＝3.3Hz，1H)，7.10(d，J＝7.1Hz，1H)，6.834(m，1H)，4.01(d，J＝3.2，2H)，3.865(m，1H)，3.578(m，4H)，3.041(m，4H)，2.945(m，2H)，1.643(m，2H)，1.487(s，9H)。
1-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇二盐酸化物
Figure GPA00001087503700351
在冰浴冷却了的2L烧瓶中，将HCl气体加入到甲醇(900ml)中，制备7.31M溶液，保持温度低于20℃。
将4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(306.5g，0.846mol)添加到12升烧瓶中，随后添加甲醇(613ml)和甲苯(3.06L)。搅拌混合物得到溶液，然后添加HCl甲醇溶液(579mL)。将溶液加热到35℃保持2小时，随后在环境温度下保持4小时。滤出所得结晶产物，用甲苯洗涤晶体，然后在真空烘箱中在40-45℃下干燥，得到结晶固体形式的1-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇二盐酸化物(283.5g，99.47％)。1H NMR 300MHz(DMSO)δ9.624(bs，2H)7.890(dd，J＝6.4Hz，1H)，7.633(d，J＝7.75Hz，1H)，7.137(m，1H)，3.916(bm，2H)，3.727(bm，1H)，3.236(bs，9H)，1.877(bm，2H)，1.515(bm，2H)。
1-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇
将1-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇二盐酸化物(281.0，0.838mol)溶解在饱和氯化钠水溶液(2.45升)中。添加2M NaOH(～1L)使pH达到11.3。用DCM(3×2.04L)萃取混合物三次。在硫酸钠上干燥合并的有机相，过滤，和在旋转蒸发器上蒸发溶剂，有氮气析出，获得泡沫物。当该泡沫稳定时，进一步在真空下在50℃下干燥该物质2-3小时，得到1-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇(207.5g，94.1％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.923(dd，J＝3.1Hz，1H)，7.10(d，J＝6.3Hz，1H)，6.815(m，1H)，4.040(m，2H)，3.840(m，1H)，3.048(bs，8H)，2.898(m，2H)，2.028(m，2H)，1.862(s，2H？？)，1.634(m，2H)。
3’-[4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2’]联吡啶-4-醇
Figure GPA00001087503700361
将1-(3-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇(207g，0.789mol)和1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(130.8g，0.947mol)溶解在二氯乙烷(4.55L)中。冷却到-5℃和开始将三乙酰氧基硼氢化钠(334.5g，1.578mol)分成几个部分添加进去，维持温度低于约5℃。移走冰浴和让反应经过约1小时升至10℃。让反应升至18-20℃和搅拌3小时。
将反应混合物冷却到15℃和添加2N NaOH(2L)。分离两相，然后水相用DCM(2×1.3L)萃取。在玻璃纤维滤纸上过滤所合并的有机层。有机相用1N HCl(1×2.5L一次，2×1L)萃取。向含有产物的合并的水层添加50％NaOH(400mL)以使pH达到11.6。所得乳状水层用DCM(1×3L，2×1.5L)萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥。添加脱色炭(G-60，44g)，在环境温度下搅拌混合物20分钟。在玻璃纤维滤纸上过滤，用DCM(1L)漂洗，和蒸发溶剂，得到油形式的3’-[4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-醇(330g，109％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)(E29-H70357-031)7.87(dd，J＝3.3Hz，1H)，7.37(s，1H)7.05(dd，J＝6.26Hz，1H)，6.77(m，1H)，4.065(q，J＝7.35Hz，2H)，3.99(bm，2H)，3.802(bm，1H)，3.365(s，2H)，2.658(bm，2H)，2.551(bm，3H)，2.236(s，3H)，1.985(bm，2H)，1.615(bm，2H)，1.381(t，J＝7.26Hz，3H)。
3’-[4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2’]联吡啶-4-醇二盐酸化物
将3’-[4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-醇(415g，1.079mol))溶解在乙醇(5.5升)和甲基叔丁基醚(6.23升)中。在氮气氛中搅拌溶液并加热到50-55℃。在50-55℃下经过50分钟将在乙醇(0.729L)中的2.96M HCl溶液添加进去。经过90分钟让混合物冷却到约40.1℃。经过20分钟让混合物冷却到20℃，然后在20℃下搅拌30分钟。过滤混合物和用甲基叔丁基醚(3×500mL)洗涤。在真空烘箱中在50-55℃和真空条件下，在有轻微的氮气吹扫下，干燥固体物24小时，得到3’-[4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-醇二盐酸化物(416g，84.3％)。1H NMR 500MHz(CD3OD)7.89(dd，J＝6.0Hz，2H)，7.828(s，1H)，7.275(dd，J＝6.0Hz，1H)，4.86(CD3OH)，4.385(s，2H)，4.220(q，J＝7.1Hz，2H)，4.04(bm，2H)，3.976(bm，1H)，3.70(bm，4H)，3.511(bm，2H)，3.410(bt，2H)，3.145(t，J＝8.1，2H)，2.467(s，3H)，2.082(bm，2H)，1.716(bm，2H)，1.416(t，J＝7.5Hz，3H)。由ICP/MS获得氯化物分析结果(15.6％)。
本发明的5-HT7受体拮抗剂对于5-HT7受体是相对选择性的。与其它5-HT受体亚型和具体地说5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D受体相比，本发明的化合物对于5-HT7受体是特别相对选择性的。这一选择性在下面的受体结合分析和受体拮抗剂活性分析中得到说明。
膜制备：
用于亲合性和拮抗剂活性分析的膜基本上按照以下方式制备。稳定地表达5-HT7受体的AV-12细胞是作为单层在5×T-150烧瓶内在DMEM/F12(3∶1)5％FBS，20mM HEPES，400mg/mL遗传霉素，50mg/mL托普霉素中生长。在生长到90％汇合之后，该介质被除去并用含有2％马血清，100mg/mL葡聚糖硫酸酯，1mg/mL nucellin，1mg/mL人输铁蛋白(部分地铁饱和)，50mg/mL托普霉素，20mM HEPES，100mg/mL遗传霉素，0.04％ Pluronic F68的Hybritech介质置换。(Hybritech介质是具有以下配方的用于支持在悬浮液中细胞生长的低钙改性DMEM/F12介质：生物素7.3μg/L，氯化钙酸酐11mg/l，氯化胆碱8.98mg/l，硫酸铜5H2O 3.75μg/L，D葡萄糖(右旋糖)6.00g/l，DL硫辛酸(lipoic thioctic acid)0.21mg/l，乙醇胺(thanolamine)HCl 10mg/l，硝酸铁9*H2O 50μg/L，硫酸亚铁7*H2O 0.42mg/l，叶酸4mg/l，甘氨酸30mg/l，I肌醇12.6mg/l，L丙氨酸8.9mg/l，L精氨酸211mg/l，L天门冬酰胺H2O 15mg/l，L天冬氨酸13.3mg/l，L胱氨酸2*HCl 62.6mg/l，L谷氨酸7.35mg/l，L谷氨酰胺1.46g/l，L组氨酸HCl H2O 42mg/l，L异亮氨酸，105mg/l，L亮氨酸105mg/l，L赖氨酸HCl 146mg/l，L蛋氨酸30mg/l，L苯基丙氨酸66mg/l，L脯氨酸17.25mg/l，L丝氨酸42mg/l，L苏氨酸95mg/l，L色氨酸16mg/l，L酪氨酸二钠盐104mg/l，L缬氨酸94mg/l，无水氯化镁28.64mg/l，无水硫酸镁48.84mg/l，烟酰胺4mg/l，KCl 311.8mg/l，purescine 2*HC l 0.08mg/l，吡哆醛HCl 4mg/l，吡哆醇HCl 30μg/L，核黄素0.4mg/l，NaCl 5.50g/l，6-羟基嘌呤钠4.77mg/l，泛酸钠4mg/l，无水磷酸二氢钠71.2mg/l，磷酸氢二钠62.5mg/l，丙酮酸钠220mg/l，亚硒酸钠5.00μg/L，硫胺HCl 4mg/l，胸苷0.73mg/l，维生素B-12 0.68mg/l，硫酸锌7*H2O 0.43mg/l。)这些细胞生长一夜以调理该介质。次日早晨，调理过的介质(总共～150mL)被分出，并放置在无菌容器中。细胞进行胰蛋白酶化，然后收集在调理过的介质中。添加新鲜的悬浮介质来达到500mL的总体积以及5×105细胞/mL的细胞密度。悬浮培养物体积经过接下来的3个星期反复增加到直到采集为止的所希望的体积和密度(约3.5-4.0×106细胞/mL的目标细胞密度)。通过在4℃下在1500g下离心处理30分钟来采集细胞。上层清液被滗析出来，然后将细胞微粒再悬浮在冰冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。细胞悬液被等分到50mL离心管中，然后在1500g下和在4℃下离心处理15分钟。除去上层清液，微粒被称量，然后在干冰上冻干。
为了制备膜，将以上微粒再悬浮在冰冷的Tris(三羟甲基氨基甲烷)缓冲液(20mM Tris HCl，在23℃下pH 7.4，5mM EDTA)和用惠顿(Wheaton)组织研磨器均匀化。溶胞产物随后在4℃下在200×g下离心处理5分钟得到微粒状大碎片，后者被废弃。收集上层清液，然后在4℃下在40000×g下离心处理60分钟。将所得微粒再悬浮在含有50mM TrisHCl和0.5mM EDTA，pH 7.4的最终缓冲液中。膜制剂在干冰上快速冻干(snap-frozen)，然后在-80℃下贮存。蛋白质浓度是由Bradford的方法测定：Anal.Biochem.，72：248-254，1976。
对于cAMP功能性分析，使来自以上的5-HT7-表达用细胞在150cm2烧瓶中生长，并且基本上如下进行处理。介质从烧瓶中抽出，细胞用1mLPBS洗涤。利用酶游离细胞离解溶液(Specialty media(www.chemicon.com)CAT#S-004-B)从烧瓶表面释放出细胞，然后再悬浮在完全介质中。对细胞的样品进行计数，剩余物如上进行离心处理3分钟。所得细胞微粒以1×106细胞/mL的浓度再悬浮在PBS中，然后直接用于所述的cAMP分析中。
5-HT 7 受体亲合性：放射性配体结合分析：
[3H]5-HT结合是通过使用由Kahl等人(J.Biomo.l Screen，2：33-40(1997))报道的分析条件的改进来进行，基本上如下进行。放射性配体结合分析是在96-孔微量滴定板中，在室温下在含有下列反应缓冲液的总共125μL体积中进行的：50mM Tris，10mM MgCl2，0.2mM EDTA，10mM优降宁，0.1％抗坏血酸，pH 7.4。竞争结合是在1nM[3H]5-HT存在下，通过使用在0.1-10000nM范围内的十一种试验化合物浓度来进行的。未标记的5-HT(10μM)用来定义非特异性的结合。结合反应是通过添加0.15μg的膜组织匀浆(2.31ng/mL，65μL/孔)和0.5mg的闪烁邻近分析荧光微球来引发的。反应在室温下培养3小时，然后在TriluxMicrobetaTM闪烁计数器中计数以检测受体结合的放射性配体。结合数据是通过计算机辅助的4参数拟合分析法来分析的(ID Business SolutionsLtd，Guildford，Surrey，UK)。IC50值通过使用Cheng-Prusoff方程式换算成Ki值。Biochem.Pharmacol.，22：3099-3108(1973)。
对实施例化合物基本上按照所述方法进行试验并且发现具有≤55nM的Ki值。实施例1的化合物基本上按照所述方法试验并且测得具有约16.2nM的Ki值。
对于其它血清素受体亚型以及对于α1&2肾上腺素能受体的亲合性能够容易地通过使用从稳定地表达所需受体亚型的细胞派生的膜，由上述放射性配体受体结合分析法的改进来测定，所述亚型包括5-HT1A，5-HT1B，和5-HT1D亚型，以及5-HT2A，5-HT2B，5-HT2C，5-HT4，5-HT5，和5-HT6受体亚型。Ki-x/Ki-5HT7的选择性比(其中Ki-x是所要比较的受体的Ki)是化合物对于5-HT7受体的相对亲合性的指标。对实施例化合物进行试验并测得具有≥4的对于其它血清素能受体的选择性比和≥4的对于andronergic受体的选择性比。对实施例1的化合物基本上按照所述方法进行试验并且测得具有下列选择性分布：
  受体   实施例1Ki(nM)
  5-HT1A   213
  5-HT1B   ＞3580
  5-HT1D   1840
  5-HT2A   ＞7470
  5-HT2B   ＞6810
  5-HT2C   ＞8360
  5-HT4   (未试验)
  受体   实施例1Ki(nM)
  5-HT5   4550
  5-HT6   ＞5830
  5-HT7   16.2
  α1肾上腺素能   1380
  α2肾上腺素能   ＞2670
功能性拮抗剂分析：cAMP形成的测量：
该5-HT7受体以官能方式偶合于G-蛋白上，这可通过血清素和血清素能性药物在转染5-HT7受体的CHO细胞中刺激cAMP生产的能力来测量。(Ruat等人，Proceedings of the National Academy of Sciences(USA)，90：8547-8551，1993)。因此，功能性受体活性能够通过使用商购的细胞型的、均匀的、时间分辨的荧光分析试剂盒，例如由Cisbio-US，Inc(Bedford，MA)生产的试剂盒，测量腺苷酸环化酶活性来进行测量。基本上，并且使用由厂家提供的规程和试剂，约20000个的人5-HT7受体表达用AV-12细胞(如上所述)与在对于结合分析所述的范围内的试验化合物剂量浓度一起使用。5-HT的EC-90剂量响应曲线是平行测量的以揭示竞争性拮抗作用。还在每一个实验中给出了cAMP标准曲线。在EnvisionTM仪器(Perkin-Elmer，Wellesley MA)中读取分析板之后，该数据被标称化成标准曲线并被换算成％抑制率以便进行以上对于受体结合分析结果所述的数据分析。计算Kb(nM)作为化合物的拮抗效力的量度。优选的化合物是具有％抑制率＞75％的那些。仍然其它优选的化合物是具有Kb＜50nM的那些。实施例1的化合物基本上按照所述方法进行试验并且发现是具有约2.97nM(抑制率＝约108％)的Kb值的全拮抗剂。
硬脑膜(Dural)血浆蛋白质外渗(PPE)的动物模型。
硬脑膜血浆蛋白质外渗模型是成熟的偏头痛模型。试验化合物在分析条件下减少血浆蛋白质外渗到硬脑膜中的能力被认为是化合物减少或防止硬脑膜炎(认为显示症状为偏头痛)的能力的指标。(参见Johnson，K.W.等人，Neuroreport，8(1997)2237-2240)。
为了分析化合物减少或防止硬脑膜血浆蛋白质外渗的能力，雄性Harlan Sprague-Dawley大鼠(250-350g)用戊巴比要钠(65mg/kg，i.p.)麻醉并放置在具有设定在-2.5mm的门牙托架的立体定位框架(David KopfInstruments)中。在中间线前后向头皮切开之后，2对的双侧孔钻穿颅骨(3.2mm后面，1.8和3.8mm侧向，全部坐标参照于前囟点)。不锈钢刺激电极对，除尖头之外都绝缘(Rhodes Medical Systems，Inc.)，通过在两个大脑半球中的孔下降到9.2mm的深度。
试验化合物以1mL/kg的剂量体积经过静脉内途径(i.v.)给药于股静脉。在注射后的约8分钟，这些动物按照剂量给予异硫氰酸荧光素-牛血清清蛋白(FITC-BSA)(20mg/kg，i.v.)。FITC-BSA用作蛋白质外渗的标记物。在试验化合物的注射后的十分钟，左侧三叉神经节用具有PSIU6光电分离单元的S48型Grass Instrument Stimulator(Grass-Telefactor)，在1.0mA(5Hz，5毫秒脉冲每200毫秒)的电流强度下电刺激5分钟。
或者，禁食一夜的大鼠以2mL/kg的体积，经由填喂法按剂量口服试验化合物。在剂量给药后的约50分钟，动物被麻醉和被放入在如上所述的立体定位框架中。在p.o.剂量给药后的58分钟，这些动物按剂量给予FITC-BSA(20mg/kg，i.v.)。在化合物按剂量给药后的六十分钟，对这些动物按照以上所述方法进行电刺激。
在刺激结束后的五分钟，这些动物通过用40mL的盐水放血被杀死。去掉颅骨的顶部，从两个大脑半球中取出硬脑膜样品，用水漂洗，然后平直地铺展在载玻片上。一旦干燥，这些组织用70％甘油/水溶液覆盖。
各样品的FITC-BSA的量用装有光栅单色仪、分光光度计和计算机激励级的荧光显微镜(Zeiss)定量分析。荧光测量值是以大约490nm的激发波长和在约535nm下测量的发射强度，在各硬脑膜样品上以500μm步长在5×5格栅中的25个点上取得。测定25个测量值的平均和标准偏差。
通过三叉神经节的电刺激所诱导的外渗是同侧效果(即，仅仅在刺激三叉神经节的硬脑膜的那一侧上发生)。这允许硬脑膜的另一(未刺激)半用作对照。计算在硬脑膜中从刺激侧外渗的量与在未刺激侧外渗的量的比率。对照动物仅仅按剂量给予盐水，得到约2.0的比率。相反，有效地防止在硬脑膜中从刺激侧外渗的化合物将得到约1.0的比率。
优选的化合物是有效地防止外渗的那些化合物。对实施例1的化合物基本上按照所述方法进行分析并且测得具有0.1mg/Kg的ID100，提供约1.15的比率。
尽管有可能在没有任何配制剂的情况下直接施用在本发明的方法中使用的化合物，但是这些化合物常常是以药物组合物的形式施用，该组合物包括作为活性成分的通式I的至少一种化合物或该化合物的药物学上可接受的盐，和至少一种药物学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。这些组合物能够通过各种途径给药，其中包括口服，舌下，面颊，鼻内，透皮，皮下，静脉内，肌内，和经肺部。此类药物组合物和制备它们的方法是现有技术中所熟知的。参见例如，Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy(University of the Sciences in Philadelphia，ed.，21st ed.，Lippincott Williams&Wilkins Co.，2005)。
组合物优选是以单位剂型配制，各剂量含有约0.1到约200mg，更通常约1.0到约30mg的所述活性成分。术语“单元剂型”指适合作为受试验的人和其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单元，各个单元含有预定量的经过计算可产生所需治疗效果的活性材料，和与其相结合的至少一种合适的药物学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
化合物一般在宽的剂量范围内是有效的。例如，每天的剂量通常是在约0.01到约30mg/kg的范围内，例如在约0.1到约15mg/kg/天的范围内，按单剂量或分剂量。然而，将会理解，实际上给药的化合物的量将由医生根据有关的情形来确定，其中包括所要治疗的症状，所选择的给药途径，给药的实际化合物，各患者的年龄、体重和响应程度，以及患者症状的严重程度，所以以上剂量范围无论如何不希望限制本发明的范围。在有些情况下低于以上的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下可以使用仍然更大的剂量。
为了在本发明的方法中使用的化合物的给药所使用的配制剂的类型是由所使用的具体化合物，从所选择的给药途径预期的药物动力学分布的类型，以及患者的状况决定的。

Claims (12)

1.下式的化合物或该化合物的药物学上可接受的盐：
Figure FPA00001087503600011
式中：
A是-C(H)＝或-N＝，
R1是取代基，它选自于i)氢，ii)甲基，iii)乙基，iv)羟甲基，v)羟乙基，vi)任选被1-3个氟基团取代的苯基，vii)任选被1到3个氟基团取代的苄基，和viii)吡啶基；
R2是氢，甲基或乙基；
R3是氢，甲基或氯；
R4选自i)氢，ii)氟，iii)甲基，iv)羟基，v)羟甲基，vi)羟乙基，vii)甲氧基甲基，viii)氰基甲基，和ix)甲基磺酰基氨基甲基；
R5是氢或氟，前提条件是当R5是氟时，R4是氟；
R6和R7是相同的且一起选自于氢，甲基和氟，前提条件是当R6和R7不是氢时，R4和R5两者都是氢。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是甲基，乙基，或任选被1到2个氟基团取代的苯基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是甲基，乙基，或任选被1到2个氟基团取代的苯基，以及R4是羟基，羟甲基，或甲氧基甲基。
4.根据权利要求1的化合物或其药物学上可接受的盐，所述化合物是3’-[4-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-醇。
5.药物组合物，它包括根据权利要求1到4中任何一项的化合物作为活性成分以及药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
6.根据权利要求1到4中任何一项的化合物用于治疗。
7.治疗人偏头痛的方法，该方法包括对需要该治疗的人施用有效量的根据权利要求1的化合物。
8.预防性治疗人偏头痛的方法，该方法包括对需要该治疗的人施用有效量的根据权利要求1的化合物。
9.根据权利要求1到4中任何一项的化合物用于治疗人偏头痛。
10.根据权利要求1到4中任何一项的化合物用于人偏头痛的预防性治疗。
11.根据权利要求1到4中任何一项的化合物在制造用于治疗偏头痛的药物中的用途。
12.根据权利要求1到4中任何一项的化合物在制造用于预防性治疗偏头痛的药物中的用途。
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