KR101161070B1 - 5-ｈｔ7 수용체 길항제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 선택적 5-HT7 수용체 길항제 화합물 및 편두통의 치료에서의 그의 용도를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112010022628038-pct00053

상기 식에서, A는 -C(H)= 또는 -N=이고, R1 내지 R7은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

5-ＨＴ7 수용체 길항제 {5-HT7 RECEPTOR ANTAGONISTS}
신경전달물질인 세로토닌 (5-히드록시트립타민, 5-HT)은 14종 이상의 개별 수용체의 이종 집단에 따른 풍부한 약리학을 갖는다. 각 수용체는, 신체 전반에 걸쳐 분포가 종종 중첩되기는 하지만, 세로토닌에 대한 다양한 친화성 및 세로토닌과의 상호작용에 대한 다양한 생리학적 반응을 유도하는 개별적이고 독특한 세로토닌 결합 부위를 갖는다. 5-HT7 수용체는 체온 조절, 일주기성 리듬, 학습 및 기억, 해마 신호 전달 및 수면에서 중요한 기능적 역할을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 5-HT7 수용체는 편두통 및 불안증을 비롯한 각종 신경계 장애, 및 지속통, 보다 구체적으로 염증성 통증 및 신경병증성 통증과 연관되어 있다.
고친화성 5-HT7 수용체 길항제는 편두통 및 지속통, 특히 염증성 및 신경병증성 통증을 비롯한 앞서 언급된 5-HT7 수용체-연관 장애의 치료에 유용한 요법을 제공할 것이다. 5-HT7 수용체에 대해 선택적인 고친화성 5-HT7 수용체 길항제는, 여타 수용체 유형, 예를 들어 다른 세로토닌성 수용체 하위부류, 예컨대 5-HT1A, 5-HT1B 및 5-HT1D 또는 알파 아드레날린 수용체의 조절과 연관된 바람직하지 않은 유해 사건 없이 치료적 이점을 제공할 것이다. 5-HT7 길항제를 고안하는 데 있어서, 다른 5-HT 수용체 아형들에 비해 5-HT7 수용체에 대한 선택성을 달성하는 것은 어려운 것으로 입증되었다. 5-HT1A 수용체 효능제는 세로토닌 증후군과 연관이 있다. 5-HT1B 및 5-HT1D 수용체 효능제는 흉부 통증과 같은 유해 사건과 연관이 있다.
문헌 [Leopoldo, M. (2004) "Serotonin(7) receptors (5-HT(7)Rs) and their ligands" Curr. Med. Chem. 11, 629-661]에는 5-HT7 수용체 리간드를 얻기 위한 각종 선행 접근법이 기재되어 있다. WO 2004/067703에는 특정 2-(피페라진-1-일)-3-페닐-피라진 및 피리딘을 비롯한 5-HT7 길항제가 기재되어 있다.
본 발명은 효력있는 신규 5-HT7 수용체 길항제를 제공한다. 본 발명의 특정 화합물은 다른 세로토닌 수용체에 비해 5-HT7 수용체에 대해 선택적이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 선택적 5-HT7 수용체 길항제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112010022628038-pct00001
상기 식에서,
A는 -C(H)= 또는 -N=이고;
R1은 i) 수소, ii) 메틸, iii) 에틸, iv) 히드록시메틸, v) 히드록시에틸, vi) 1 내지 3개의 플루오로 기로 임의로 치환된 페닐, vii) 1 내지 3개의 플루오로 기로 임의로 치환된 벤질, 및 viii) 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이고;
R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R3은 수소, 메틸 또는 클로로이고;
R4는 i) 수소, ii) 플루오로, iii) 메틸, iv) 히드록시, v) 히드록시메틸, vi) 히드록시에틸, vii) 메톡시메틸, viii) 시아노메틸, 및 ix) 메틸술포닐아미노메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 플루오로이되, R5가 플루오로인 경우에 R4는 플루오로이고;
R6 및 R7은 동일하며 수소, 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 함께 선택되되, R6 및 R7이 수소가 아닌 경우에 R4 및 R5는 둘 다 수소이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 치료에 사용하기 위한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염(들)이 제공된다. 상기 측면은 약제로서 사용하기 위한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염(들)을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 상기 측면은 포유동물, 특히 인간에서 편두통의 치료 및/또는 포유동물, 특히 인간에서 편두통의 예방적 처치 및/또는 포유동물, 특히 인간에서 지속통, 특히 염증성 또는 신경병증성 통증의 치료에 사용하기 위한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염(들)을 제공한다.
본 발명의 상기 측면의 한 실시양태는 편두통의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 편두통을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 측면의 또다른 실시양태는 편두통의 예방적 처치가 필요한 포유동물, 즉 편두통을 앓기 쉬운 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 편두통을 예방적 처치하는 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 측면의 또다른 실시양태는 지속통의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 지속통을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태는 염증성 통증 및/또는 신경병증성 통증의 치료이다.
본 발명의 상기 측면의 또다른 실시양태는 불안증의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 불안증을 치료하는 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용한 상기 치료 방법의 바람직한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 편두통의 치료 및/또는 예방적 처치를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 지속통, 특히 염증성 및/또는 신경병증성 통증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 불안증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 편두통의 치료 및/또는 편두통의 예방적 처치에 적합한 제약 제제를 제공한다.
마찬가지로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 지속통, 특히 염증성 및/또는 신경병증성 통증의 치료에 적합한 제약 제제를 제공한다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 불안증의 치료에 적합한 제약 제제를 제공한다.
명세서 전반에 걸쳐 사용된 일반 화학 용어들은 통상적인 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아미노 보호기"는 화합물 상의 다른 관능기가 반응하는 동안 아미노 관능기를 차단 또는 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 유도체화된 아미노 기가 분자의 다른 위치에서의 후속 반응 조건에 대해 안정적이면서 분자의 나머지 부분의 파괴 없이 적절한 시점에 제거될 수 있는 한, 사용되는 아미노 보호기의 종은 중요하지 않다. 아미노 보호기의 선택 및 사용 (첨가 및 후속의 제거)는 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 용어에 의해 지칭되는 기의 추가적인 예는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, John Wiley and Sons, New York, NY, 1999, chapter 7] (이후 "그린"으로 언급됨)에 기재되어 있다.
용어 "제약상" 또는 "제약상 허용되는"은 본원에서 형용사로 사용시, 수용자에게 실질적으로 무독성이며 실질적으로 유해하지 않음을 의미한다.
"제약 조성물"은, 담체, 용매, 부형제 및/또는 염이 조성물의 활성 성분 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)과 상용성이어야 함을 추가로 의미한다. 당업자는, 용어 "제약 제제" 및 "제약 조성물"이 일반적으로 상호교환가능하며, 이들이 본 출원의 목적을 위해 그렇게 사용되는 것으로 이해한다.
용어 "유효량"은 5-HT7 수용체를 길항하고/거나 주어진 약리학적 효과를 유도할 수 있는 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다.
용어 "적합한 용매"는, 반응물을 충분히 가용화하여 목적하는 반응을 수행하기 위한 매질을 제공하되 목적하는 반응을 방해하지 않는 임의의 용매 또는 용매들의 혼합물을 지칭한다.
제약 조성물에 사용되는 화합물은, 가능하고 보장되는 경우에 취급 특성, 안정성, 약동학 및/또는 생체이용률 등과 같은 특성을 최적화하기 위해 염 형태로 전환될 수 있다. 어떤 화합물에서, 반대이온이 의도된 사용을 위한 최적의 특성 조합을 갖는 염 형태 (예를 들어, 결정질 염 형태)를 생성할 것이라는 점은 예측할 수 없다. 화합물을 주어진 염 형태로 전환하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다 (예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)]; [Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, (1977)] 참조). 이러한 염들도 본 발명의 실시양태이다. 산과의 다양한 몰 비율로 염이 형성되어, 예를 들어 헤미-산, 1산, 2산 염 등을 제공할 수 있다는 점은 잘 알려져 있다. 염 형성 절차에서 산이 특정 화학량론적 비율로 첨가되는 경우, 달리 확인을 위해 분석되지 않는다면, 그러한 몰 비율로 염이 형성되는 것으로 가정된다.
본원에서 사용된 약어는 다음과 같이 정의된다.
"DCM"은 디클로로메탄을 의미한다.
"MS(ES)"는 전자분무 이온화를 이용한 질량 분석법을 의미한다.
"SCX 크로마토그래피"는 SCX 컬럼 또는 카트리지 상에서의 크로마토그래피를 의미한다.
본원에서 사용된 "SCX 컬럼" 또는 "SCX 카트리지"는 배리안 (Varian) 본드 일루트® (Bond Elute®) 실리카-기재 강력한 양이온 교환 수지 컬럼 또는 일회용 카트리지 또는 동등물 (예를 들어, SCX-2 카트리지)을 지칭한다.
본 발명의 모든 화합물이 5-HT7 길항제로서 유용하지만, 특정 부류, 예를 들어 다음 열거된 치환기 선택 중 임의의 것을 갖는 화합물이 바람직하다.
1) R1은 메틸, 에틸, 1 또는 2개의 플루오로 기로 임의로 치환된 페닐, 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
2) R1은 메틸, 에틸, 및 1 또는 2개의 플루오로 기로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
3) R1은 메틸 또는 에틸이다.
4) R1은 페닐이다.
5) R1은 페닐이고, R2는 수소이고, R3은 클로로이고, R4는 히드록시, 히드록시메틸 또는 메톡시메틸이다.
6) R4는 히드록시, 히드록시메틸 또는 메톡시메틸이다.
7) R4는 히드록시이다.
8) R4는 히드록시메틸이다.
9) R4는 메톡시메틸이다.
10) R1은 메틸, 에틸, 및 1 또는 2개의 플루오로 기로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4는 히드록시, 히드록시메틸 또는 메톡시메틸이다.
일반적으로, 피라지닐 화합물이 피리딜 화합물에 비해 바람직하다. 피라지닐 화합물 중에서, 바람직한 것은 상기 항목 1) 내지 10) 중 어느 하나에 따른 치환기 선택을 갖는 것들이다. 마찬가지로, 피리딜 화합물 중에서, 바람직한 화합물은 상기 항목 1) 내지 10) 중 어느 하나에 따른 치환기 선택을 갖는 것들이다.
본 발명의 특정 바람직한 화합물 (그의 유리 염기 및 제약상 허용되는 염 포함)은 본원 실시예에 기재된 것들이다. 하나의 특히 바람직한 화합물은 3'-[4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피페라진-1-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-올 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 실시예 1의 화합물이다.
본 발명의 화합물은, 당업계에 잘 알려져 있으며 인정된 방법에 의해 다음과 같은 합성 반응식에 따라 제조될 수 있다. 이들 반응식의 단계들에 적합한 반응 조건은 당업계에 잘 알려져 있고, 용매 및 보조시약의 적절한 대체물은 당업계 기술의 범주 내에 있다. 마찬가지로, 당업자는 필요에 따라 또는 원하는 대로, 합성 중간체를 잘 알려져 있는 다양한 기술에 의해 단리 및/또는 정제할 수 있으며, 빈번하게는 다양한 중간체를 정제가 거의 또는 전혀 없이 후속의 합성 단계에서 바로 사용하는 것이 가능할 것임을 알 것이다. 또한, 당업자는 일부 경우에서 잔기가 도입되는 순서는 중요하지 않음을 당업자는 알 것이다. 화학식 I의 화합물을 생성하는 데 필요한 단계들의 특정 순서는, 합성될 특정 화합물, 출발 화합물, 및 치환된 잔기의 상대적인 불안정성에 따라 달라지며, 이는 숙련된 화학자가 잘 알고 있는 바와 같다. 달리 명시되지 않는다면, 모든 치환기는 앞서 정의된 바와 같고, 모든 시약은 당업계에 잘 알려져 있으며 인정되었다.
하기 반응식 I은 본 발명의 화합물을 얻기 위한 하나의 일반 합성 경로를 나타낸다.
<반응식 I>
Figure 112010022628038-pct00002
상기 반응식에서, A가 질소인 화학식 VII의 화합물의 경우, Hal은 통상적으로 클로로일 것이다. 디-할로 피페라진은 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 중에서 N-보호 피페라진 및 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨과 승온에서 반응하여 A가 질소인 화학식 VI의 화합물을 제공한다. A가 -CH=인 화학식 VII의 화합물의 경우, Hal은 통상적으로 브로모 또는 요오도이다. 디-할로 피리딜은 당업계에 잘 알려져 있는 적합한 촉매적 커플링 조건 하에 (문헌 [John P. Wolfe and Stephen L. Buchwald. Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.423 (2004); Vol. 78, p.23 (2002)]) N-보호 피페라진과 커플링되어 화학식 VI의 화합물 (A는 CH임)을 제공한다.
화학식 VI의 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있는 조건 하에 (예를 들어, 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, 1999, Chapters 2 and 7, John Wiley and Sons Inc.] 참조) 탈보호되어 화학식 III의 아민을 제공할 수 있다. 이 아민은 당업자에게 잘 알려져 있는 환원성 아미노화 조건 하에 (문헌 [Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, Page 835-846, Wiley and Sons Inc.]) 적절한 피라졸 알데히드와 추가로 반응하여 화학식 II의 화합물을 제공한다. 이후, 화학식 II의 화합물은, 시판중이거나 당업계에 잘 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있는 적절하게 치환된 피페리딘과 반응하여 목적하는 유리 염기 (I)을 제공할 수 있다. 필요한 경우, 유리 염기는 당업계에 잘 알려져 있는 수단, 예를 들어 제약상 허용되는 산과의 반응에 의해 염 형태로 전환될 수 있다.
별법으로, 화학식 VI의 중간체는 승온에서 피페리딘 (VIII)과 반응하여 화학식 V의 중간체를 제공할 수 있다. 이후, 중간체 (V)는 당업자에게 잘 알려져 있는 조건 하에 탈보호되어 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 이후, 생성된 아민은 당업자에게 잘 알려져 있는 환원성 아미노화 조건 하에 적절한 피라졸 알데히드와 반응하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<반응식 II>
Figure 112010022628038-pct00003
치환된 피라졸은 시판중이거나, 일반적으로 알려져 있는 절차, 예를 들어 반응식 II (변수 R1, R2 및 R3은 앞서 정의된 바와 같음)에 제시된 절차에 의해 합성될 수 있는 화합물이다. R2가 R3과 동일하지 않은 경우, 고리화로부터의 위치이성질체 생성물이 통상적인 크로마토그래피 기술에 의해 분리되어야 한다. 화합물 (XII)가 불안정한 알데히드인 경우, 화합물 (XII)는 통상적으로 아세탈의 형태일 것이다. 화학식 XII의 화합물은 적합한 히드라진과 반응하여 화학식 XI의 화합물을 제공한다. 이후, 중간체 (XI)은 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 POCl3과 승온에서 반응하여 목적하는 화학식 IX의 중간체를 제공한다.
<반응식 III>
Figure 112010022628038-pct00004
상기 반응식 III에 제시된 바와 같이 알데히드 전구체가 고리화 전구체에 도입되는 변형된 화학이 이용될 수 있다. 화학식 XIV의 화합물은 적합한 히드라진과 반응하여 화학식 XIII의 피라졸 에스테르를 제공하고, 이는 적합한 환원제, 예컨대 LiAlH4에 의해 환원되어 화학식 XII의 피라졸 알콜을 제공한다. 이 알콜은 당업자에게 잘 알려져 있는 방법에 의해 산화되어 목적하는 화학식 IX의 피라졸 알데히드를 제공할 수 있다.
하기 제법 및 실시예는 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 방법을 예시한다. 제법 및 실시예에 예시된 화합물들 중 대다수의 명칭은 켐드로우®(ChemDraw®) 버전 7.0 소프트웨어 또는 오토놈 (Autonom) 2000 (ISIS/Draw)에 의해 그려진 구조로부터 제공되었다.
제법 1: 3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112010022628038-pct00005
2 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 2,3-디클로로피라진 (78.7 g, 0.532 mol), 피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (100 g, 0.537 mol), 탄산칼륨 (88.2 g, 0.638 mol)을 도입한 후에 N,N-디메틸아세트아미드 (0.780 L)를 도입하고, 생성된 슬러리를 질소 하에 110 ℃로 가열하면서 강력 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 물 (0.390 L) 및 메틸 t-부틸 에테르 (0.390 L)를 첨가하고, 혼합물을 60분간 교반하였다. 교반을 중단하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 물 (2 x 200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 145 g의 3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (91％ 수율)를 황색 시럽으로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.40 (n, 4H), 1.48 (s, 9H).
제법 2: 3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐
Figure 112010022628038-pct00006
4 M HCl (1,4-디옥산 중, 10 mL)을 3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (6.80 g, 22.76 mmol)에 첨가하였다. 1,4-디옥산 (40 mL)을 첨가하고, 반응물을 초음파 처리한 후에 3시간 동안 질소 하에 실온에서 교반하였다. 추가량의 HCl (1,4-디옥산 중, 40 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 클로로포름 (400 mL)을 첨가하고, 2 N 수산화나트륨 (200 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (100 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축하여 3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐을 황색 오일로서 얻었고, 이는 방치시에 결정화되어 고체 (4.0 g, 88％)를 생성하였다. MS (m/z): 199.1 (M+1).
제법 3: 4-(2-클로로-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112010022628038-pct00007
2-클로로-3-브로모피리딘 (5.00 g, 26.0 mmol) 및 피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (3.73 g, 20.0 mmol)를 실온에서 질소 하에 무수 톨루엔 (200 mL) 중에서 교반하였다. 나트륨 t-부톡시드 (2.88 g, 30.0 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.366 g, 0.40 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.694 g, 1.20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 탈기시키고, 3시간 동안 100 ℃ (오일 배스 온도)로 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 100 mL 물을 첨가하고, 2 x 200 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 진공에서 농축하고, 정제하고 (실리카 겔 크로마토그래피, 30:70 에틸 아세테이트:이소헥산으로 용리시킴), 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜 4-(2-클로로-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (3.01 g, 51％)를 베이지색 분말로서 얻었다. MS (m/z): 298 (M+1).
제법 4: 1-(2-클로로-피리딘-3-일)-피페라진
Figure 112010022628038-pct00008
실온에서 4-(2-클로로-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (2.00 g, 6.72 mmol)를 DCM (50 mL) 중에서 교반한 후, 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 진공에서 용매를 제거한 후, SCX-2® 크로마토그래피 (메탄올로 세척한 후에 약 3 M 암모니아 (메탄올 중)로 용리시킴)를 이용하여 유리 염기를 형성하였다. 이를 진공에서 농축하여 1-(2-클로로-피리딘-3-일)-피페라진 (1.47 g, 110％ 수율)을 갈색 오일로서 얻었다. MS (m/z): 198 (M+1).
제법 5: 1-(3-플루오로-페닐)-3-메틸-1H-피라졸
Figure 112010022628038-pct00009
염산 (5 M, 12 mL, 60 mmol)을 에탄올 (50 mL) 중 4,4-디메톡시부타-2-온 (6.61 g, 6.67 mL, 50 mmol) 및 3-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (8.13 g, 50 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이를 7.5시간 동안 환류 및 질소 하에 가열 및 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 60시간 동안 방치하였다. 진공에서 에탄올을 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (DCM으로 용리시킴)에 의해 처리하였다. 디클로로메탄을 증발시켜 1-(3-플루오로-페닐)-3-메틸-1H-피라졸 (4.38 g, 49％)을 액체로서 얻었다. MS (m/z): 171.1 (M+1).
제법 6: 1-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸
Figure 112010022628038-pct00010
1,1,3,3-테트라메톡시프로판 (8.2 g, 50 mmol)을 에탄올 (50 mL) 중 2,5-디플루오로페닐히드라진 (9.022 g, 62.6 mmol) 및 염산 (5 M, 5 mL, 25 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 17시간 동안 환류 및 질소 하에 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에탄올을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 DCM (80 mL) 중에 현탁시키고, DCM 용액을 여과하고, SCX-2 컬럼에 통과시켰다. 용리액을 수집하고, 또다른 SCX2 컬럼에 통과시키고, 용리액을 증발시켜 1-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸 (8.79 g, 97％)을 액체로서 얻었다. MS (m/z): 181 (M+1).
제법 7: 1-(3-플루오로-페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드
Figure 112010022628038-pct00011
질소 하에 95 ℃에서 인 옥시클로라이드 (20.8 mL, 34.3 g, 223.7 mmol)를 디메틸포름아미드 (19.2 mL, 18.17 g, 248.6 mmol) 중의 1-(3-플루오로-페닐)-3-메틸-1H-피라졸 (4.38 g, 24.86 mmol)에 적가하면서 교반하였다. 이를 15시간 동안 95 ℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고, 탄산수소나트륨으로 중화시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고, SCX-2 컬럼에 통과시켰다. 용매를 증발시켜 1-(3-플루오로-페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (4.22 g, 83％)를 고체로서 얻었다. MS (m/z): 205.1 (M+1).
제법 8: 1-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드
Figure 112010022628038-pct00012
제법 7의 방법과 유사한 방법을 이용하되 1-(2,5-디-플루오로-페닐)-1H-피라졸을 사용하여 표제 중간체를 제조하였다. MS (ES) [M+H] 209.1.
제법 9: 5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르브알데히드
Figure 112010022628038-pct00013
2-디메틸아미노메틸렌-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르
에틸 아세토아세테이트 (15 mL, 0.118 mol)를 디메톡시메틸-디메틸-아민 (19 mL, 0.142 mol)에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시켜 2-디메틸아미노메틸렌-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (21.7 g, 99％)를 얻었다.
5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
2-디메틸아미노메틸렌-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (0.662 g, 3.57 mmol) 및 피리딘-2-일-히드라진 (0.410 g, 3.75 mmol)을 에탄올 (15 mL)에 용해시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시킨 후에 포화 중탄산나트륨으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 용액을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (50:50 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (0.700 g, 85％)를 백색 고체로서 얻었다. MS (m/z): 232 (M+1).
(5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-메탄올
0 ℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.225 g, 5.92 mmol)를 테트라히드로푸란 (15 mL)에 첨가한 후, 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (0.685 g, 2.96 mmol)를 서서히 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 후, 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 포화 수성 황산나트륨 (0.5 mL)을 첨가하고, 실온으로 가온한 후에 2시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과 분리한 후, 용액을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하여 (5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-메탄올 (0.501 g, 89％)을 백색 고체로서 얻었다.
5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르브알데히드
디메틸 술폭시드 (0.751 mL, 10.6 mmol)를 DCM (20 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. DCM (8 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (0.577 mL, 6.62 mmol)를 적가하고, 15분간 교반하였다. DCM (20 mL) 중의 (5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-메탄올 (0.501 g, 2.65 mmol)을 적가하고, -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (1.85 mL, 13.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 희석시키고, DCM으로 3회 추출하였다. 용액을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하여 5-메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.496 g, 100％)를 백색 고체로서 얻었다. MS (m/z): 188 (M+1).
제법 10: 3-에틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드
Figure 112010022628038-pct00014
N-[1-메틸-프로프-(E)-일리덴]-N'-페닐-히드라진
실온에서 아세트산 (1.00 mL, 17.45 mmol) 및 페닐 히드라진 (1.98 mL, 20.00 mmol)을 에탄올 (90 mL) 중 2-부탄온 (2.15 mL, 24.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 N-[1-메틸-프로프-(E)-일리덴]-N'-페닐-히드라진 (3.21 g, 99％)을 조질의 오렌지 오일로서 얻었다. MS (m/z): 163 (M+1).
3-에틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드
N,N-디메틸포름아미드 (4.59 mL, 59.36 mmol) 및 포스포릴 클로라이드 (5.52 mL, 59.36 mmol)의 빙냉 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 N-[1-메틸-프로프-(E)-일리덴]-N'-페닐-히드라진 (3.21 g, 19.79 mmol)의 용액을 적가하였다. 이를 실온으로 가온한 후에 5시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산칼륨의 빙냉 용액에 부었다. 이를 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, IST 상 분리기 프릿®에 통과시키고, 농축하였다. 이를 정제하여 (실리카 겔 크로마토그래피, 0:100 → 20:80 에틸 아세테이트:이소헥산으로 용리시킴) 3-에틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (600 mg, 15％)를 갈색 고체로서 얻었다. MS (m/z): 201 (M+1).
제법 11: 3,5-디메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르브알데히드
Figure 112010022628038-pct00015
3,5-디메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
2-아세틸-3-옥소부티르산 에틸 에스테르 (20.74 g, 0.120 mol) 및 2-피리딜히드라진 (14.5 mL, 0.133 mol)을 아세트산 (160 mL)에 용해시키고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이를 농축하고, DCM으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 농축하여 3,5-디메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (28.6 g, 97％)를 오일로서 얻었다. MS (m/z): 246 (M+1).
(3,5-디메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-메탄올
-10 ℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.359 g, 9.46 mmol)를 테트라히드로푸란 (25 mL) 중에 현탁시키고, 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 3,5-디메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.160 g, 4.73 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후, 포화 황산나트륨 용액 (1 mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 침전물을 여과 분리하고, 용액을 건조시키고, 농축하여 (3,5-디메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-메탄올 (0.821 g, 86％)을 황색 고체로서 얻었다.
3,5-디메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르브알데히드
디메틸술폭시드 (0.324 mL, 4.56 mmol)를 DCM (10 mL)에 용해시키고, 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.239 mL, 2.74 mmol)를 혼합물에 적가하고, 20분간 -78 ℃에서 교반하였다. DCM (10 mL) 중의 (3,5-디메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-메탄올 (0.369 g, 1.82 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 트리에틸아민 (1.27 mL, 9.12 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 실온으로 가온한 후에 18시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 수성 부분을 DCM으로 3회 추출하고, 유기 용액을 건조시킨 후에 여과하고, 농축하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (20:80 헥산:에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 3,5-디메틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.358 g, 97％)를 황색 고체로서 얻었다. MS (m/z): 202 (M+1).
제법 12: 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드
Figure 112010022628038-pct00016
1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.110 g, 1.14 mmol), 2-브로모에탄올 (0.172 g, 1.37 mmol) 및 탄산칼륨 (0.236 g, 1.71 mmol)을 아세토니트릴 (2 mL) 중에서 합했다. 이를 마이크로웨이브 내에서 20분간 150 ℃에서 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 농축하여 1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (0.155 g, 97％)를 얻었다. GC-MS (m/z): 140 (M+).
제법 13: N-피페리딘-4-일메틸-메탄술폰아미드
Figure 112010022628038-pct00017
DCM (무수) (20 mL) 중 t-부틸 4-(아미노메틸)테트라히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.50 g, 7.0 mmol, 1 eq)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (569 ㎕, 7.35 mmol, 1.05 eq)를 첨가하였다. 여기에 트리에틸아민 (2.05 mL, 14.7 mmol, 2.1 eq)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이를 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 (20 mL)을 첨가하면서 교반하였다. 유기 상을 단리한 후, 2 M 수성 염산 (20 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (황산마그네슘), 농축하여 4-(메탄술포닐-아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (2.1 g, 102％)를 얻었다. MS (ES): m/z = 315.1 [M+Na]+. 1,4-디옥산 (25 mL) 중 상기 화합물 (2.1 g, 7.2 mmol, 1 eq)의 용액에 4 M 염화수소 (디옥산 중, 17.95 mL, 72 mmol, 10 eq)를 첨가하였다. 이를 29시간 동안 실온에서 교반하고, 2 M 수성 수산화나트륨으로 염기성화시킨 후, DCM (20 mL)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 부분을 DCM (20 mL)으로 2회 추출하고, 합한 유기 물질을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 수성 층을 3:1 클로로포름:이소프로판올 (25 mL)로 4회 더 추출하였다. 수성 층을 10 mL 미만의 부피로 농축하고, 다시 3:1 클로로포름:이소프로판올 (25 mL)로 4회 추출하였다. 모든 유기 추출물을 합하여 N-피페리딘-4-일메틸-메탄술폰아미드 (703 mg, 50％)를 얻었다. MS (m/z): 193 (M+1).
제법 14: 피페리딘-4-일-아세토니트릴
Figure 112010022628038-pct00018
4-시아노메틸렌피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
디에틸 시아노메틸포스포네이트 (5.33 g, 4.88 mL, 30.11 mmol)를 무수 THF (10 mL) 중의 탄산칼륨 (3.47 g, 25.09 mmol)에 첨가하고, 이를 15분간 실온에서 교반한 후에 15분간 환류 하에 가열하였다. 이 혼합물에 4-옥소피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (5.00 , 25.09 mmol)를 첨가하고, 24시간 동안 환류 및 질소 하에 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 탄산칼륨 수용액 (10％, 80 mL)에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 물질들을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜 4-시아노메틸렌피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 액체로서 얻었고, 이는 방치시에 고체화되었다 (5.39 g, 96.6％). NMR (δ-CDCl3) 1.5 (s, 9H), 2.4 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.5 (m, 4H), 5.2 (s, 1H).
4-시아노메틸피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
에탄올 (160 mL) 중의 4-시아노메틸렌피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (5.39 g, 24.25 mmol)를 에탄올 (20 mL) 중 5％ 팔라듐 (탄소상, 0.69 g)의 현탁액에 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 60 psi에서 수소화시키면서 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 4-시아노메틸피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 오일로서 얻었고, 이는 방치시에 고체화되었다 (5.43 g, 99.8％). MS (m/z): 247 (M+Na).
피페리딘-4-일아세토니트릴
트리플루오로아세트산 (23 mL, 34.7 g, 304 mmol)을 DCM (25 mL) 중의 4-시아노메틸피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (5.43 g, 24.21 mmol)에 첨가하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 메탄올 (50 mL)에 용해시키고, SCX-2 컬럼에 부었다. 이를 2 M 암모니아 (메탄올 중)로 용리시키고, 용리액을 증발시켜 피페리딘-4-일아세토니트릴을 오일로서 얻었고, 이는 방치시에 고체화되었다 (2.78 g, 92％). MS (m/z): 125.1 (M+1).
제법 15: 3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐
Figure 112010022628038-pct00019
2 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 3'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (39 g, 0.196 mol), 1,2-디클로로에탄 (780 mL)을 도입한 후에 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (25.5 g, 0.206 mol)를 도입하고, 질소 하에 15분간 교반하면서 강력 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (45.77 g, 215 mmol)를 10분에 걸쳐 3부분으로 나누어 첨가하였다. 메탄올 (100 mL)을 서서히 첨가하고, 20분간 교반하고, 백색 포말로 농축하였다. 포말을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 1 kg 실리카 플러그에 첨가하였다. 생성물을 5-10％ 이소프로필 알콜/DCM으로 용리시키고, 생성물을 함유하는 분획을 농축하여 3'-클로로-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (37 g, 60％)을 황색 오일로서 얻었다. MS (m/z): 307 (M+1).
본질적으로 제법 15의 방법에 의해 다음 화합물을 제조하되, 적절한 2-클로로-3-(피페라진-1-일)피라진 또는 1-(2-클로로-피리딘-3-일)피페라진, 및 치환-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 사용하였다.
Figure 112010022628038-pct00020
Figure 112010022628038-pct00021
제법 28: 3'-피페리딘-1-일-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐
Figure 112010022628038-pct00022
3'-피페리딘-1-일-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르
3'-클로로-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.34 mmol, 1 eq) 및 피페리딘 (662 ㎕, 6.69 mmol, 5 eq)을 마이크로웨이브 바이알에 넣고, 밀폐시키고, CEM™ 마이크로웨이브 (300 와트 이하의 전력)에서 1시간 동안 180 ℃로 가열하였다 (주의 - 압력 상승). 2 M 수산화나트륨 수용액 (5 mL) 및 DCM (5 mL)을 첨가한 후, 소수성 프릿에 통과시켜 분리하였다. 수성 층을 DCM (5 mL)으로 2회 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 농축하여 3'-피페리딘-1-일-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.46 g, 99％)를 얻었다. MS (m/z): 348.3 (M+1).
3'-피페리딘-1-일-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐
트리플루오로아세트산 (1.00 mL, 13.24 mmol, 10 eq)을 DCM (10 mL) 중 3'-피페리딘-1-일-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.46 g, 1.32 mmol, 1 eq)의 용액에 첨가한 후, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 메탄올에 용해시키고, 10 g SCX-2 이온 교환 카트리지 (메탄올로 사전 세척됨) 상에 로딩하였다. 이를 1 컬럼 부피의 메탄올로 세척한 후, 1 컬럼 부피의 3.5 M 암모니아 (메탄올 중)로 용리시켰다. 이를 농축하여 3'-피페리딘-1-일-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (0.317 g, 97％)을 얻었다. MS (m/z): 248.2 (M+1).
본질적으로 제법 28의 방법에 의해 다음 화합물을 제조하되, tert-부틸 4-(2-클로로피리딘-3-일)피페리진-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 4-(3-클로로피라진-2-일)피페리진-1-카르복실레이트, 및 치환 피페리딘을 사용하였다.
Figure 112010022628038-pct00023
제법 34: 톨루엔-4-술폰산 1-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르
Figure 112010022628038-pct00024
0 ℃에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (272 mg, 1.43 mmol, 1.1 eq)를 DCM (3 mL) 중 {1-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-피페리딘-4-일}-메탄올 (0.5 g, 1.30 mmol, 1 eq, 유리 염기) 및 트리에틸아민 (1.43 mL, 10.24 mmol, 1.1 eq)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20.5 시간 동안 질소 하에 교반하였다. 추가량의 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.13 g, 0.682 mmol, 0.5 eq)를 반응 혼합물에 첨가하고, 4.5 시간 더 교반을 계속하였다. 반을물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 mL)으로 켄칭한 후, 소수성 프릿에 통과시켜 분리하였다. 수성 층을 DCM (20 mL)으로 2회 세척하고, 유기 추출물을 합하고, 농축하였다. 이를 40 g 실리카 겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피 (0-10％ 메탄올 (DCM 중)로 용리시킴)에 의해 정제하여 톨루엔-4-술폰산 1-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르 (0.36 g, 51％)를 얻었다. MS (m/z): 540.2 (M+1).
실시예 1: 3'-[4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피페라진-1-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-올 히드로클로라이드
Figure 112010022628038-pct00025
1-(2-클로로-피리딘-3-일)-4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피페라진 (0.155 mg, 0.484 mmol, 1 eq) 및 4-히드록시피페리딘 (245.09 mg, 2.42 mmol, 5 eq)을 마이크로웨이브 바이알에 넣고, 밀폐시키고, CEM™ 마이크로웨이브 (300 와트 이하의 전력)에서 1시간 동안 180 ℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 동일한 조건 하에 1시간 더 반응시켰다. 물 (5 mL) 및 DCM (5 mL)을 냉각된 반응 혼합물에 첨가한 후, 소수성 프릿에 통과시켜 분리하였다. 수성 층을 DCM (5 mL)으로 2회 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 농축하였다. 이를 40 g 실리카 겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피 (4-8％ 메탄올 (DCM 중)로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 이 물질 (101 mg, 0.26 mmol)을 최소량의 50％ 수성 아세토니트릴에 용해시켰다. 2 M 수성 염화수소 (130 ㎕, 0.26 mmol)를 첨가하고, 동결건조시켜 3'-[4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피페라진-1-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-올 히드로클로라이드 (111 mg, 54％)를 얻었다. MS (m/z): 385.2 (M+1).
본질적으로 실시예 1의 방법에 의해 다음 화합물을 제조하되, 적절한 4-(치환-1H-피라졸-4-일메틸)-1-(2-클로로-피리딘-3-일) 피페라진 또는 4-(치환-1H-피라졸-4-일메틸)-1-(2-클로로-피라진-3-일) 피페라진, 및 치환 피페리딘을 사용하였다.
Figure 112010022628038-pct00026
Figure 112010022628038-pct00027
Figure 112010022628038-pct00028
Figure 112010022628038-pct00029
Figure 112010022628038-pct00030
실시예 24: {3'-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피페라진-1-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일}-메탄올 히드로클로라이드
Figure 112010022628038-pct00031
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 (3'-피페라진-1-일-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-메탄올 (0.145 g, 0.524 mmol, 1 eq) 및 1-에틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (97.69 mg, 0.787 mmol, 1.5 eq)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (166.79 mg, 0.787 mmol, 1.5 eq)를 고체로서 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 실온에서 질소 하에 교반하였다. 2 M 수산화나트륨 수용액 (20 mL) 및 DCM (20 mL)을 첨가하였다. 이를 상 분리기를 이용하여 분리하고, 수성 층을 DCM (10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축하고, 고pH 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 이 물질 (120 mg, 0.31 mmol)을 최소량의 50％ 수성 아세토니트릴에 용해시켰다. 2 M 수성 염화수소 (155 ㎕, 0.31 mmol)를 첨가하고, 동결건조시켜 표제 화합물 (127 mg, 58％)을 얻었다. MS (m/z): 385.2 (M+1).
본질적으로 실시예 24의 방법에 의해 다음 화합물을 제조하되, 적절한 1-(2-(치환-피페리딘-1-일)피리딘-3-일) 피페라진 또는 2-(치환-피페리딘-1-일)-3-(피페라진-1-일)피라진, 및 치환-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 사용하였다.
Figure 112010022628038-pct00032
Figure 112010022628038-pct00033
Figure 112010022628038-pct00034
Figure 112010022628038-pct00035
Figure 112010022628038-pct00036
Figure 112010022628038-pct00037
실시예 51: {1-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴 히드로클로라이드
Figure 112010022628038-pct00038
나트륨 시아니드 (78.46 mg, 1.60 mmol, 2.4 eq)를 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중 톨루엔-4-술폰산 1-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-피페리딘-4-일메틸 에스테르 (0.36 g, 0.667 mmol, 1 eq)의 용액에 첨가하였다. 용액을 50 ℃로 가열하면서 5.75 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 수성 층을 DCM (20 mL)으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 이를 40 g 실리카 겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피 (2-10％ 메탄올 (DCM 중)의 구배로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 이를 고pH 역상 HPLC (UV 유도)에 의해 추가로 정제하였다. 이 물질 (148 mg, 0.38 mmol)을 최소량의 50％ 수성 아세토니트릴에 용해시켰다. 2 M 수성 염화수소 (190 ㎕, 0.38 mmol)를 첨가하고, 동결건조시켜 {1-[4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일]-피페리딘-4-일}-아세토니트릴 히드로클로라이드 (166 mg, 58％)를 얻었다. MS (m/z): 395.2 (M+1).
실시예 52: 3'-[4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피페라진-1-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-올 디히드로클로라이드
Figure 112010022628038-pct00039
4-(2-클로로-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112010022628038-pct00040
3-브로모-2-클로로피리딘 (460 g, 2.39 mol)을 톨루엔 (2.3 L) 중에서 교반하였다. N-t-부톡시카르보닐 피페라진 (445.2 g, 2.39 mol)을 첨가하고, 15분간 질소로 퍼징하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) (43.78 g, 47.8 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (82.99 g, 143 mmol)을 첨가하고, 15분간 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 1 갤런 오토클레이브에 옮기고, 질소 하에 유지시켰다. 나트륨 t-부톡시드 (252.69 g, 2.63 mol)를 첨가하였다 (약간의 발열반응이 관찰됨). 오토클레이브를 질소와 함께 40 psi (275.6 KPa)로 가압하고, 압력을 방출한 후 (3회), 질소와 함께 20-40 psi (137.8-275.6 Kpa)로 가압하고, 혼합물을 110 ℃로 신속하게 가열하였다. 발열 반응에 의해 온도가 약 113 ℃로 상승하였다. 반응물을 110 ℃ 및 20-40 psi (137.8-275.6 Kpa)에서 2.75시간 동안 질소 하에 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 반응 완료 여부에 대해 시험하였다 (HPLC 분석). 혼합물을 유리 섬유지 상에서 여과하고, 톨루엔으로 세척하였다.
여과된 혼합물을 분리 플라스크에 옮기고, 물 (2 L)로 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 L, 이어서 2 L)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 15％ NaCl 용액 (4 L, 이어서 2 L)으로 2회 세척하였다. 유기 물질을 황산나트륨 및 탈색 탄소 (100 g)와 함께 30분간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 회전식 증발기 상에서 증발시켜 암색 오일 (831 g)을 얻었다.
조질의 생성물을 에틸 아세테이트 (3 L)에 용해시키고, 실리카 겔이 패킹된 (6 Kg, 헵탄을 이용하여 패킹됨) 소결 유리 깔때기 상에 로딩하였다. 컬럼을 95％ 헵탄:5％ 에틸 아세테이트 (8 L)로 세척한 후, 70％ 헵탄:30％ 에틸 아세테이트로 용리시켜 조질의 생성물을 함유하는 분획을 수집하였다. 합한 생성물-함유 분획을 실리카 겔 크로마토그래피 (5％ 메틸 t-부틸 에테르 (DCM 중))에 의해 추가로 정제하여 4-(2-클로로-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (331 g, 46.5％)를 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112010022628038-pct00041
tert-부틸 4-(2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112010022628038-pct00042
2 L 플라스크에 교반기, 열전쌍, 및 표면하 첨가를 위한 질소 라인을 장착시키고, 30분간 질소 분위기 하에 퍼징하였다. 4-(2-클로로-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (100 g, 0.336 mol), 4-히드록시피페리딘 (37.36 g, 0.369 mol), 나트륨 t-부톡시드 (80.68 g, 0.839 mol) 및 아세테이토(2'-디-t-부틸포스피노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐 (II) (2.33 g. 5.04 mmol)를 첨가하였다. 고체들의 혼합물을 15분간 질소 분위기 하에 놓았다. 다른 플라스크에서, 톨루엔 (933 mL)에 질소를 30분간 버블링하였다. 톨루엔을 고체들의 혼합물에 첨가하고, 28시간 동안 교반하고, 반응 혼합물에 질소를 서서히 버블링하고, 물 배스를 이용하여 16 내지 20 ℃의 온도로 제어하였다. 물 (1 L)을 적가하였다 (온도는 25 ℃ 미만으로 유지시킴). 상들을 분리하고, 수성 층을 톨루엔 (500 mL)으로 추출하였다. 유기 물질을 합하고, 15％ 수성 NaCl로 2회 세척하였다. 유기 상을 회전식 증발기 상에서 증발시켜 오일을 얻었다. 톨루엔 (250 mL)을 첨가하고, 2회 증발시켜 127.7 g의 오일을 얻었다. 오일을 에틸 아세테이트 (255 mL, 2 부피)에 용해시키고, 65 내지 70 ℃로 가열하였다. 헵탄 (1277 mL, 10 부피)을 65 내지 70 ℃에서 첨가하였다. 용액을 상온으로 냉각시키고, 16 내지 18시간 동안 방치하였다. 황색의 혼합물을 1시간 동안 0 내지 5 ℃로 냉각시킨 후에 여과하였다. 고체를 0 내지 5 ℃에서 헵탄 중 20％ 에틸 아세테이트의 용액으로 세척하였다. 진공 오븐 내에서 고체를 45 내지 50 ℃에서 건조시켜 t-부틸 4-(2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (66.6 g, 54.7％)를 얻었다.
Figure 112010022628038-pct00043
1-(3-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올 디히드로클로라이드
Figure 112010022628038-pct00044
얼음 배스로 냉각된 2 L 플라스크에서, HCl 기체를 메탄올 (900 mL)에 첨가하여 7.31 M 용액을 얻었다 (온도는 20 ℃ 미만으로 유지시킴). t-부틸 4-(2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (306.5 g, 0.846 mol)를 12 리터 플라스크에 첨가한 후에 메탄올 (613 mL) 및 톨루엔 (3.06 L)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 용액을 얻은 후, 메탄올성 HCl 용액 (579 mL)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 35 ℃로 가열한 후에 상온에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 결정질 생성물을 여과 분리하고, 결정을 톨루엔으로 세척한 후에 진공 오븐 내에서 40 내지 45 ℃에서 건조시켜 1-(3-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올 디히드로클로라이드 (283.5 g, 99.47％)를 결정질 고체로서 얻었다.
Figure 112010022628038-pct00045
1-(3-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올
Figure 112010022628038-pct00046
1-(3-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올 디히드로클로라이드 (281.0, 0.838 mol)를 포화 염화나트륨 수용액 (2.45 L)에 용해시켰다. 2 M NaOH (약 1 L)를 첨가하여 pH를 11.3으로 만들었다. 혼합물을 DCM (3 x 2.04 L)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전식 증발기 상에서 질소 블리딩과 함께 증발시켜 포말을 얻었다. 포말이 안정되었을 때, 물질을 50 ℃에서 2 내지 3시간 동안 진공 하에 추가로 건조시켜 1-(3-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올 (207.5 g, 94.1％)을 얻었다.
Figure 112010022628038-pct00047
3'-[4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피페라진-1-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-올
Figure 112010022628038-pct00048
1-(3-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올 (207 g, 0.789 mol) 및 1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (130.8 g, 0.947 mol)를 디클로로에탄 (4.55 L)에 용해시켰다. 이를 -5 ℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (334.5 g, 1.578 mol)를 나누어 첨가하기 시작하였다 (온도는 약 5 ℃ 미만으로 유지시킴). 얼음 배스를 제거하고, 반응물을 약 1시간에 걸쳐 10 ℃로 가온하였다. 반응물을 18 내지 20 ℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 15 ℃로 냉각시키고, 2 N NaOH (2 L)를 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 1.3 L)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 유리 섬유지 상에서 여과하였다. 유기 물질을 1 N HCl (1 x 2.5 L 1회, 2 x 1 L)로 추출하였다. 생성물을 함유하는 합한 수성 층에 50％ NaOH (400 mL)를 첨가하여 pH를 11.6으로 만들었다. 생성된 우유색의 수성 층을 DCM (1 x 3 L, 2 x 1.5 L)으로 추출하였다. 합한 유기 물질을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 탈색 탄소 (G-60, 44 g)를 첨가하고, 혼합물을 20분간 상온에서 교반하였다. 이를 유리 섬유지 상에서 여과하고, DCM (1 L)으로 세정하고, 용매를 증발시켜 3'-[4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피페라진-1-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-올 (330 g, 109％)을 오일로서 얻었다.
Figure 112010022628038-pct00049
3'-[4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피페라진-1-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-올 디히드로클로라이드
3'-[4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피페라진-1-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-올 (415 g, 1.079 mol)을 에탄올 (5.5 L) 및 메틸 t-부틸 에테르 (6.23 L)에 용해시켰다. 용액을 질소 분위기 하에 교반하고, 50 내지 55 ℃로 가열하였다. 2.96 M HCl 용액 (에탄올 중, 0.729 L)을 50분에 걸쳐 50 내지 55 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 90분에 걸쳐 약 40.1 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 20분에 걸쳐 20 ℃로 냉각시킨 후, 30분간 20 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 메틸 t-부틸 에테르 (3 x 500 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 내에서 24시간 동안 진공 하에 50 내지 55 ℃에서 약간의 질소 스위핑과 함께 건조시켜 3'-[4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피페라진-1-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-올 디히드로클로라이드 (416 g, 84.3％)를 얻었다.
Figure 112010022628038-pct00050
본 발명의 5-HT7 수용체 길항제는 5-HT7 수용체에 대해 상대적으로 선택적이다. 특히, 본 발명의 화합물은 다른 5-HT 수용체 아형, 구체적으로 5-HT1A, 5-HT1B 및 5-HT1D 수용체에 비하여, 5-HT7 수용체에 대해 상대적으로 선택적이다. 이러한 선택성은 하기 수용체 결합 분석 및 수용체 길항제 활성 분석에서 입증된다.
막 제조:
친화성 및 길항제 활성 분석을 위한 막은 본질적으로 다음과 같이 제조한다. 5 x T-150 플라스크에서, 5-HT7 수용체를 안정적으로 발현하는 AV-12 세포를 DMEM/F12 (3:1) 5％ FBS, 20 mM HEPES, 400 mg/mL 게네티신, 50 mg/mL 토브라마이신 중에서 단층으로 성장시킨다. 90％ 전면배양률로 성장 후, 배지를 제거하고, 2％ 말 혈청, 100 mg/mL 덱스트란 술페이트, 1 mg/mL 뉴셀린, 1 mg/mL 인간 트랜스페린 (부분적으로 철-포화), 50 mg/mL 토브라마이신, 20 mM HEPES, 100 mg/mL 게네티신, 0.04％ 플루로닉 F68을 함유하는 하이브리테크 (Hybritech) 배지로 대체한다. (하이브리테크 배지는, 다음 조성을 갖는 현탁액에서의 세포 성장을 지원하기 위한 저칼슘 변형 DMEM/F12 배지이다: 바이오틴 7.3 ㎍/L, 염화칼슘 무수물 11 mg/L, 콜린 클로라이드 8.98 mg/L, 황산구리 5*H2O 3.75 ㎍/L, D 글루코스 (덱스트로스) 6.00 g/L, DL 리포산 (티옥트산) 0.21 mg/L, 타놀라민 HCL 10 mg/L, 질산철 9*H2O 50 ㎍/L, 황산철 7*H2O 0.42 mg/L, 엽산 4 mg/L, 글리신 30 mg/L, I 이노시톨 12.6 mg/L, L 알라닌 8.9 mg/L, L 아르기닌 HCL 211 mg/L, L 아스파라긴 H2O 15 mg/L, L 아스파르트산 13.3 mg/L, L 시스틴 2*HCl 62.6 mg/L, L 글루탐산 7.35 mg/L, L 글루타민 1.46 g/L, L 히스티딘 HCl H2O 42 mg/L, L 이소류신, 105 mg/L, L 류신 105 mg/L, L 라이신 HCl 146 mg/L, L 메티오닌 30 mg/L, L 페닐알라닌 66 mg/L, L 프롤린 17.25 mg/L, L 세린 42 mg/L, L 트레오닌 95 mg/L, L 트립토판 16 mg/L, L 티로신 2나트륨 염 104 mg/L, L 발린 94 mg/L, 염화마그네슘 무수물 28.64 mg/L, 황산마그네슘 무수물 48.84 mg/L, 니아신아미드 4 mg/L, KCl 311.8 mg/L, 퓨레신 2*HCl 0.08 mg/L, 피리독살 HCl 4 mg/L, 피리독신 HCl 30 ㎍/L, 리보플라빈 0.4 mg/L, NaCl 5.50 g/L, 나트륨 히포크산틴 4.77 mg/L, 나트륨 판토테네이트 4 mg/L, 인산나트륨 2염기성 무수물 71.2 mg/L, 인산나트륨 1염기성 62.5 mg/L, 나트륨 피루베이트 220 mg/L, 나트륨 셀레나이트 5.00 ㎍/L, 티아민 HCl 4 mg/L, 티미딘 0.73 mg/L, 비타민 B-12 0.68 mg/L, 황화아연 7*H2O 0.43 mg/L.) 세포를 밤새 성장시켜 배지를 조건화한다. 다음날 오전, 조건화 배지 (총 약 150 mL)를 제거하고, 멸균 용기 내에 둔다. 세포를 트립신으로 처리하고, 조건화 배지에서 수집한다. 새로운 현탁 배지를 첨가하여 총 부피 500 mL 및 5 x 105 개 세포/mL의 세포 밀도로 만든다. 수거시까지, 현탁 배양물 부피를 다음 3주에 걸쳐 목적하는 부피 및 밀도로 반복적으로 증가시킨다 (대략 3.5 내지 4.0 x 106 개 세포/mL 목표 세포 밀도). 이를 30분간 4 ℃에서 원심분리 (1,500 g)하여 세포를 수거한다. 상층액을 경사 분리하고, 세포 펠렛을 빙냉 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중에 재현탁시킨다. 세포 현탁액을 50 mL 원심분리 튜브에 등분하고, 15분간 4 ℃에서 원심분리 (1,500 g)한다. 상층액을 분리하고, 펠렛을 칭량한 후, 드라이아이스 상에서 냉동시킨다.
막의 제조를 위해, 상기 펠렛을 빙냉 Tris 완충액 (20 mM Tris HCl, 23 ℃에서 pH 7.4, 5 mM EDTA) 중에 재현탁시키고, 휘톤 (Wheaton) 조직 분쇄기로 균질화한다. 후속적으로, 용해물을 4 ℃에서 5분간 200 x g로 원심분리하여 큰 분획을 펠렛화시키고, 이를 폐기한다. 상층액을 수집하고, 4 ℃에서 60분간 40,000 x g로 원심분리한다. 생성된 펠렛을 50 mM Tris HCl 및 0.5 mM EDTA (pH 7.4)를 함유하는 최종 완충액 중에 재현탁시킨다. 막 제조물을 드라이아이스 상에서 순간-냉동시키고, -80 ℃에서 저장한다. 문헌 [Bradford. Anal. Biochem., 72:248-254, 1976]의 방법에 의해 단백질 농도를 측정한다.
cAMP 기능성 분석을 위해, 앞서 얻어진 5-HT7-발현 세포를 150 cm2 플라스크 내에서 성장시키고, 본질적으로 다음과 같이 처리한다. 플라스크로부터 배지를 흡인하고, 세포를 1 mL PBS로 세척한다. 효소-무함유 세포 해리 용액 (스페셜티 (Specialty) 배지 (www.chemicon.com) CAT#S-004-B)을 사용하여 플라스크 표면으로부터 세포를 분리하고, 완전 배지에 재현탁시킨다. 세포의 샘플을 계수하고, 나머지를 상기와 같이 3분간 원심분리한다. 생성된 세포 펠렛을 PBS 중에 1 x 106 개 세포/mL의 농도로 재현탁시키고, 기술된 바와 같은 cAMP 분석에서 바로 사용한다.
5-HT 7 수용체 친화성: 방사성리간드 결합 분석:
문헌 [Kahl et al., J. Biomol. Screen, 2: 33-40 (1997)]에 보고된 분석 조건을 변형하여, 본질적으로 다음과 같이 [3H]5-HT 결합을 수행한다. 96-웰 마이크로티터 플레이트에서, 다음과 같은 반응 완충액을 함유하는 125 ㎕의 총 부피로 방사성리간드 결합 분석을 수행한다: 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.2 mM EDTA, 10 mM 파르길린, 0.1％ 아스코르베이트 (실온에서 pH 7.4). 1 nM [3H]5-HT의 존재 하에 0.1 내지 10,000 nM 범위의 11개 시험 화합물 농도를 이용하여 경쟁 결합을 수행한다. 비특이적 결합은 표지되지 않은 5-HT (10 μM)를 이용하여 정의한다. 0.15 ㎍의 막 균질화물 (2.31 ng/㎕, 65 ㎕/웰) 및 0.5 mg의 섬광 근접 분석 형광미세구체를 첨가함으로써 결합 반응을 개시한다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 트릴룩스 (Trilux) 마이크로베타™ (Microbeta™) 섬광 계수기에서 계수하여 수용체-결합 방사성리간드를 검출한다. 컴퓨터-기반 4 파라미터 피트 분석 (ID 비지니스 솔루션즈 리미티드 (ID Business Solutions Ltd), 영국 서리 길드포드)에 의해 결합 데이타를 분석한다. 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 방정식을 이용하여 IC50 값을 Ki 값으로 전환시킨다 (문헌 [Biochem. Pharmacol., 22:3099-3108 (1973)]).
예시된 화합물을, 본질적으로 기술된 바와 같이 시험하였고, 이들 화합물은 50 nM 이하의 Ki 값을 갖는 것으로 나타났다. 실시예 1의 화합물을, 본질적으로 기술된 바와 같이 시험하였고, 이 화합물은 약 16.2 nM의 Ki 값을 갖는 것으로 나타났다.
알파 1 ＆ 2 아드레날린 수용체뿐만 아니라 다른 세로토닌 수용체 아형에 대한 친화성은 상기 방사성리간드 수용체 결합 분석을 변형하여, 5-HT1A, 5-HT1B 및 5-HT1D 아형, 및 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT5 및 5-HT6 수용체 아형을 비롯한 목적하는 수용체 아형을 안정적으로 발현하는 세포로부터 유래된 막을 이용하여 용이하게 측정할 수 있다. Ki-x/Ki-5HT7 (여기서, Ki-x는 비교 수용체에 대한 Ki임)의 선택성 비율은 5-HT7 수용체에 대한 화합물의 상대 친화성을 나타낸다. 예시된 화합물을 시험하였고, 이들은 다른 세로토닌 수용체에 대해 4 이상의 선택성 비율 및 아드레날린 수용체에 대해 4 이상의 선택성 비율을 갖는 것으로 나타났다. 실시예 1의 화합물을, 본질적으로 기술된 바와 같이 시험하였고, 이 화합물은 다음과 같은 선택성 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌다.
　　　
Figure 112010022628038-pct00051
기능성 길항제 분석: cAMP 형성의 측정:
5-HT7 수용체는 G-단백질과 기능적으로 커플링된다 (세로토닌 및 세로토닌성 약물이 5-HT7 수용체로 형질감염된 CHO 세포에서 cAMP 생성을 자극하는 능력에 의해 측정됨) (문헌 [Ruat, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 90:8547-8551, 1993]). 이에 따라, 시판중인 세포-기재 동종 시간-분해 형광 분석 키트, 예를 들어 시스바이오-US, 인크. (Cisbio-US, Inc.) (미국 메사추세츠주 베드포드)에 의해 제조된 키트를 이용하여 아데닐레이트 시클라제 활성을 측정함으로써 기능성 수용체 활성이 측정될 수 있다. 본질적으로, 제조업체에 의해 제공된 프로토콜 및 시약을 이용하여, 대략 20,000개의 인간 5-HT7 수용체-발현 AV-12 세포 (앞서 기재된 바와 같음)를 결합 분석에 대해 기술된 범위의 시험 화합물 용량 농도와 함께 사용한다. 5-HT에 대한 EC-90 용량-반응 곡선을 측정하여 경쟁적 길항작용을 동시에 입증한다. 또한, 매 실험마다 cAMP 표준 곡선을 수행한다. 분석 플레이트를 엔비전™ (Envision™) 기기 (퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer, 미국 메사추세츠주 웰슬리)에서 판독한 후, 데이타를 표준 곡선에 대해 표준화하고, 수용체 결합 분석 결과에 대해 앞서 기재된 바와 같이 데이터 분석을 위한 억제율 (％)로 전환시킨다. 화합물의 길항제 효력의 척도로서 Kb (nM)를 계산한다. 바람직한 화합물은 75％ 초과의 억제율 (％)을 갖는 것들이다. 다른 바람직한 화합물은 50 nM 미만의 Kb를 갖는 것들이다. 실시예 1의 화합물을, 본질적으로 기술된 바와 같이 시험하였고, 이 화합물은 약 2.97 nM의 Kb 값을 갖는 완전한 길항제인 것으로 나타났다 (억제 = 약 108％).
경질막 (dural) 혈장 단백질 유출 (PPE)의 동물 모델
경질막 혈장 단백질 유출 모델은 편두통에 대한 확립된 모델이다. 분석 조건 하에서 혈장 단백질이 경질막으로 유출되는 것을 감소시키는 시험 화합물의 능력은, 편두통의 증상인 것으로 여겨지는 경질막 염증을 감소 또는 예방하는 화합물의 능력을 나타내는 것으로 판단된다 (문헌 [Johnson, K.W., et al., Neuroreport, 8 (1997) 2237-2240] 참조).
경질막 혈장 단백질 유출을 감소 또는 예방하는 능력에 대해 화합물을 분석하기 위해, 수컷 할란 스프라그-돌리 (Harlan Sprague-Dawley) 래트 (250 내지 350 g)를 나트륨 펜토바르비탈 (65 mg/kg, i.p.)로 마취시키고, -2.5 mm로 설정된 절개 막대와 함께 정위 (stereotaxic) 프레임 (데이비드 콥프 인스트루먼츠 (David Kopf Instruments))에 놓는다. 정중앙 세로 두피 절개 후, 두개골을 통해 2쌍의 양측 구멍을 천공한다 (후면 3.2 mm, 측면 1.8 및 3.8 mm, 모든 좌표는 브레그마를 기준으로 함). 스테인레스 스틸 자극 전극쌍 (말단을 제외하고는 절연됨) (로즈 메디칼 시스템즈, 인크. (Rhodes Medical Systems, Inc.))을 양측 반구의 구멍을 통해 9.2 mm의 깊이로 낮춘다.
시험 화합물을 대퇴부 정맥에 1 mL/kg의 투여 부피로 정맥내 (i.v.) 투여한다. 주사로부터 대략 8분 후, 동물에게 플루오레세인 이소티오시아네이트-소 혈청 알부민 (FITC-BSA) (20 mg/kg, i.v.)을 투여한다. FITC-BSA가 단백질 유출에 대한 마커로서 기능한다. 시험 화합물 주사로부터 10분 후, PSIU6 광전자 단리 장치를 갖는 모델 S48 그래스 인스트루먼트 자극기 (그래스-텔레팩터 (Grass-Telefactor))를 이용하여 좌측의 삼차신경절 (trigeminal ganglion)을 5분간 1.0 mA의 전류 강도로 전기적으로 자극한다 (5 Hz, 200 msec마다 5 msec 펄스).
별법으로, 밤새 금식시킨 래트에게 시험 화합물을 2 mL/kg의 부피로 경구 위관 투여한다. 투여로부터 대략 50분 후, 동물을 마취시키고, 앞서 기재된 바와 같이 정위 프레임에 놓는다. 경구 투여로부터 58분 후, 동물에게 FITC-BSA (20 mg/kg, i.v.)를 투여한다. 화합물 투여로부터 60분 후, 동물을 앞서 기재된 바와 같이 전기적으로 자극한다.
자극의 종결 5분 후, 동물을 40 mL의 염수를 이용한 방혈에 의해 희생시킨다. 두개골의 상부를 분리하고, 경질막 샘플을 양측 반구로부터 분리하고, 물로 세정하고, 현미경 슬라이드 상에 편평하게 스프레딩한다. 건조되었을 때, 조직을 70％ 글리세롤/물 용액과 함께 커버글래스로 덮는다.
격자 단색발광기, 분광광도계 및 컴퓨터 구동 스테이지가 장착된 형광 현미경 (짜이스 (Zeiss))을 이용하여, 각 샘플에서 FITC-BSA의 양을 정량한다. 형광 측정값은 대략 490 nm의 여기 파장 및 대략 535 nm에서 측정된 방출 강도로, 각 경질막 샘플 상에서 500 ㎛ 눈금의 5 x 5 격자 내 25개 지점에서 취한다. 25개 측정값의 평균 및 표준 편차를 결정한다.
삼차신경절의 전기적 자극에 의해 유도된 유출은 동측 (ipsilateral) 효과이다 (즉, 삼차신경절이 자극된 경질막의 면에서만 발생함). 이는 대조군으로서 경질막의 다른 (자극되지 않은) 절반의 사용을 가능하게 한다. 자극되지 않은 면에서의 유출량에 대한, 자극된 면으로부터의 경질막내 유출량의 비율을 계산한다. 염수만을 투여한 대조군 동물은 대략 2.0의 비율을 나타낸다. 대조적으로, 자극된 면으로부터 경질막내 유출을 효과적으로 방지하는 화합물은 대략 1.0의 비율을 나타낼 것이다.
바람직한 화합물은 유출을 효과적으로 방지하는 것들이다. 실시예 1의 화합물을, 본질적으로 기재된 바와 같이 분석하였고, 이 화합물은 약 1.15의 비율을 제공하는 0.1 mg/Kg의 ID100을 갖는 것으로 나타났다.
본 발명의 방법에서 사용되는 화합물을 임의의 제제화 없이 직접 투여하는 것이 가능하지만, 이들 화합물은 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 형태로 통상적으로 투여된다. 이러한 조성물은 경구, 설하, 구강내, 비내, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 폐내를 비롯한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (University of the Sciences in Philadelphia, ed., 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins Co., 2005)]를 참조한다.
상기 조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제제화되고, 각 투여량은 약 0.1 내지 약 200 mg, 보다 일반적으로 약 1.0 내지 약 30 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여량 형태"는 인간 대상체 및 여타 포유동물에 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 목적하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 하나 이상의 적합한 제약상 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 함유한다.
상기 화합물은 일반적으로, 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 일일 투여량은 일반적으로, 단일 또는 분할 용량으로 약 0.01 내지 약 30 mg/kg의 범위, 예를 들어 약 0.1 내지 약 15 mg/kg/일의 범위 내에 있을 것이다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은, 의사가 치료할 상태, 선택되는 투여 경로, 투여되는 실제 화합물(들), 개인 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자의 증상의 중증도를 비롯한 관련 상황을 고려하여 결정할 것이며, 따라서 상기 투여량 범위는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않을 것임을 알 것이다. 일부 경우에서는 상기 하한보다 낮은 투여량 수준이 적절할 수 있으며, 다른 경우에 보다 많은 투여량이 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 화합물의 투여를 위해 이용되는 제제의 유형은 사용되는 특정 화합물, 선택되는 투여 경로로부터 목적하는 약동학적 프로파일의 유형, 및 환자의 상태에 따라 결정될 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112010022628038-pct00052

    상기 식에서,
    A는 -C(H)= 또는 -N=이고;
    R1은 i) 수소, ii) 메틸, iii) 에틸, iv) 히드록시메틸, v) 히드록시에틸, vi) 1 내지 3개의 플루오로 기로 임의로 치환된 페닐, vii) 1 내지 3개의 플루오로 기로 임의로 치환된 벤질, 및 viii) 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이고;
    R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R3은 수소, 메틸 또는 클로로이고;
    R4는 i) 수소, ii) 플루오로, iii) 메틸, iv) 히드록시, v) 히드록시메틸, vi) 히드록시에틸, vii) 메톡시메틸, viii) 시아노메틸, 및 ix) 메틸술포닐아미노메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소 또는 플루오로이되, R5가 플루오로인 경우에 R4는 플루오로이고;
    R6 및 R7은 동일하며 수소, 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 함께 선택되되, R6 및 R7이 수소가 아닌 경우에 R4 및 R5는 둘 다 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 또는 1 또는 2개의 플루오로 기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 또는 1 또는 2개의 플루오로 기로 임의로 치환된 페닐이고, R4가 히드록시, 히드록시메틸 또는 메톡시메틸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 3'-[4-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피페라진-1-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-올 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  5. 활성 성분으로서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 편두통의 치료를 위한 제약 조성물.
  6. 활성 성분으로서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 편두통의 예방적 처치를 위한 제약 조성물.
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